JP2002513780A - ビフェニル誘導体 - Google Patents

ビフェニル誘導体

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JP2002513780A
JP2002513780A JP2000547066A JP2000547066A JP2002513780A JP 2002513780 A JP2002513780 A JP 2002513780A JP 2000547066 A JP2000547066 A JP 2000547066A JP 2000547066 A JP2000547066 A JP 2000547066A JP 2002513780 A JP2002513780 A JP 2002513780A
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acid
compound
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ドルシュ，ディーター
ジュラスツィク，ホルスト
メデルスキー，ヴェルナー
ガンテ，ヨアヒム
ヴュルツィガー，ハンス
ブッフスタラー，ハンス−ペーター
ベルノタット−ダニエロウスキー，サビーネ
メルツァー，グイド
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Merck Patent GmbH
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Abstract

(57)【要約】 本発明は、式中、X、R1、R2、R3、R4およびR5が特許請求項１に示された意味を有する式Ｉ 【化】

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明は、式Ｉで表される化合物であって、
【化３】 式中、 R1、R4は各々の場合に互いに独立して-C(=NH) -NH2であり、これがまた-COA、-CO- [C(R6)2]n-Ar、-COOA、-OHまたは通常のアミノ保護基、NH-C(=NH)NH2、 -CO-N=C(N
H2)2、
【化４】 によって単置換されてもよく、
【０００２】 R2、R3、R5は各々の場合に互いに独立してH、A、OR6、N(R6)2、NO2、CN、Hal、NHCOA、NHCO
Ar、NHSO2A、NHSO2Ar、COOR6、CON(R6)2、CONHAr、COR6、COAr、S(O)nA、S(O)nAr、-O-[C(R 6 )2]m-COOR6、-[C(R6)2]p-COOR6、-O- [C(R6)2]m-CON(R6)2、-[C(R6)2]p-CON(R6)2、
-O-[C(R6)2]m-CONHArまたは- [C(R6)2]p-CONHArであり、 Xは-[CR6)2]n-、-CR6=CR6-、-[C(R6)2]n-O-、-O-[C(R6)2]n、-COO-、-OOC-、-CONR6-ま
たは-NR6CO-であり、 R6はH、Aまたはベンジルであり、 Aは１−２０個のＣ原子を有するアルキルであって、１つまたは２つのCH2基がＯ
またはＳ原子、または-CR6=CR6-によって置換でき、および／または１−７個の
Ｈ原子がＦによって置換でき、
【０００３】 Arはフェニルまたはナフチルであり、置換されていないか、またはA、Ar´、OR6、O
Ar´、N(R6)2、NO2、CN、Hal、NHCOA、NHCOAr´、NHSO2A、NHSO2Ar´、COOR6、CON(R6)2、CO
NHAr´、COR6、CO Ar´、S(O)nAまたはS(O)nAr´によってモノ置換、ジ置換または
トリ置換され、 Ar´はフェニルまたはナフチルであり、置換されていないかまたはA、OR6、 N(R6) 2、 NO2、CN、Hal、NHCOA、COOR6、CON(R6)2、COR6またはS(O)nAによってモノ置換、ジ置
換またはトリ置換され、 HalはF、Cl、BrまたはIであり、 nは０、１または２であり、 mは１または２であり、 pは１または２である、 前記化合物及びそれらの塩に関する。
【０００４】 本発明はまた、これらの化合物の水和物及び溶媒和物に関する。 本発明は、価値ある性質を有する新規化合物、特に医薬品の製造に使用できる
ものを発見する目的に基づくものである。
【０００５】 式Ｉの化合物及びそれらの塩は、優れた耐容性と共に非常に価値ある薬理学的
性質を有することが見い出された。特に、それらは、Ｘａ因子阻害性を示し、従
って血栓症、心筋梗塞、動脈硬化症、炎症、脳卒中、狭心症、血管形成術後の再
狭窄症及び間欠性跛行の制御及び予防に用いることができる。 抗血栓作用を有する芳香族アミジン誘導体が、例えばEP 0540051 B1に開示さ
れている。血栓塞栓症の治療のための環状グアニジンが、例えばWO 97/08165に
記載されている。Ｘａ阻害活性を有する芳香族ヘテロ環類が、例えばWO 96/1002
2に開示されている。
【０００６】 本発明に記載の化合物の抗血栓効果および抗凝固効果は、名称がＸａ因子で知
られる活性化された血液凝固プロテアーゼに対する阻害作用によるものである。 Ｘａ因子は血液凝固の複雑な過程に含まれるプロテアーゼの１つである。Ｘａ
因子はプロトロンビンのトロンビンへの変換を触媒し、その部分で血栓形成に寄
与する。トロンビンの活性化が血栓塞栓症の惹起へ導くことになり得る。 Ｘａ因子の阻害は、従ってトロンビンが形成されるのを防ぎ得る。 本発明に記載の式Ｉの化合物及びそれらの塩が、Ｘａ因子の阻害によって血液
凝固過程に介在し、従って血栓の形成を阻害する。
【０００７】 本発明に記載の化合物によるＸａ因子の阻害及び抗凝固活性と抗血栓活性の測
定が通常のインビトロ法またはインビボ法によって決定できる。適当な手法が、
例えばJ. Hauptman et al., Thrombosis and Haemostasis 63, 220-223 (1990)
に記載されている。
【０００８】 Ｘａ因子の添加の測定は、例えばT. Hara et al., Thromb. and Haemostas. 7
1, 314-319 (1994)の方法によって行なうことができる。 式Ｉの化合物が、ヒトおよび動物の臨床において、特に血栓症、心筋梗塞、動
脈硬化症、炎症、脳卒中、狭心症、血管形成術後の再狭窄症および間欠性跛行等
の血栓塞栓症の制御および予防に対する医薬活性化合物として用いることができ
る。
【０００９】 本発明は、式Ｉの化合物及びそれらの塩、および請求項１に記載の式Ｉの化合
物及びそれらの塩の製造方法に関するものであって、 ａ）それらが、 ｉ）そのオキサジアゾール誘導体から水素化分解によってアミジノ基を遊離す
ること、 ｉｉ）加溶媒分解試薬または水素化分解試薬で処理することにより通常のアミ
ノ保護基を水素によって置き換えるかまたは、 通常の保護基によって保護されたアミノ基を遊離すること による加溶媒分解試薬または水素化分解試薬で処理することによってそれらの官
能基誘導体の１つから遊離されるか、
【００１０】 または、 ｂ）式Ｉの化合物において、１または２以上の基Y、R1、R2、R3、R4および／またはR 5 を１または２以上の基R1、R2、R3、R4および／またはR5へ、 例えば、 ｉ）エステル基をカルボキシル基へ加水分解すること、 ｉｉ）ヒドロキシル化アミジノ基をアミジノ基へ変換すること、 ｉｉｉ）ニトロ基を還元すること、 ｉｖ）アミノ基をアシル化すること、 によって変換すること、 および／または ｃ）式Ｉの塩基または酸をその塩の１つへ変換すること、 を特徴とする前記方法に関する。
【００１１】 多数回表れる、例えばR6のようなすべての基に対して、それらの意味は互いに
独立していることになる。 水和物は、例えばヘミ水和物、モノ水和物またはジ水和物を意味すると理解さ
れ、そして溶媒和物は、例えばメタノールまたはエタノール等のアルコール付加
化合物を意味すると理解される。
【００１２】 上記式において、Aはアルキルであり、鎖状または分枝しており、１−２０個
のＣ原子、好ましくは１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または
１２個のＣ原子を有する。Aは好ましくは、メチル、さらにエチル、プロピル、
イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチル、
さらにまたペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチルまたは３−メチルブ
チル、１，１−ジメチルプロピル、１，２−ジメチルプロピルまたは２，２−ジ
メチルプロピル、１−エチルプロピル、ヘキシル、１−メチルペンチル、２−メ
チルペンチル、３−メチルペンチルまたは４−メチルペンチル、１，１−ジメチ
ルブチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチ
ルブチル、２，３−ジメチルブチルまたは３，３−ジメチルブチル、１−エチル
ブチルまたは２−エチルブチル、１−エチル−１−メチルプロピル、１−エチル
−２−メチルプロピル、１，１，２−トリメチルプロピルまたは１，２，２−ト
リメチルプロピル、ヘプチル、オクチル、ノニルまたはデシルである。 Aはさらに、例えばトリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、アリルまた
はクロチルである。
【００１３】 COR6はアシルであり、好ましくはホルミル、アセチル、プロピオニル、さらに
またブチリル、ペンタノイルまたはヘキサノイルである。 COOR6は好ましくは、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシ
カルボニルまたはブトキシカルボニルである。 Halは好ましくはF、ClまたはBr、またIである。
【００１４】 R2、R3およびR5は、各々の場合に互いに独立して、好ましくはH、フッ素、塩素
、臭素、ヨウ素、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ニトロ、ア
ミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、アセト
アミド、スルホンアミド、メチルスルホンアミド、フェニルスルホンアミド、メ
チルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メチルスル
ホニル、エチルスルホニル、フェニルスルフィニル、フェニルスルホニル、シア
ノ、カルボキシル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、カルボキシメト
キシ、メトキシカルボニルメトキシ、カルボキシメチル、メトキシカルボニルメ
チル、アミノカルボニルメトキシ、アミノカルボニルメチル、Ｎ−フェニルアミ
ノカルボニルメトキシまたはＮ−フェニルアミノカルボニルメチル、さらにまた
アシルまたはベンゾイルである。 特に、R2、R5はHである。 R3は特に、例えばH、COOAまたは-OCH2COOR6であり、式中R6はHまたは１−４個
のＣ原子を有するアルキルである。
【００１５】 R6は、H、Aまたはベンジルであるが、特にHまたは１−４個のＣ原子を有するア
ルキルである。 Xは好ましくは、例えば-CH2-、-CH=CH-、-CH2O-、-O-CH2-、-COO-、-OOC-、-CONH-ま
たは-NHCO-であり；-CH2O-、-O-CH2-または-CH2-CH2-が特別に好ましい。
【００１６】 Arは好ましくは、非置換のフェニルまたはナフチルであり、さらにまたビフェ
ニルであって、これは好ましくは、例えばA、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ヒ
ドロキシル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘ
キシルオキシ、ベンジルオキシ、フェネチルオキシ、メチルチオ、エチルチオ、
メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メチルスルホニル、エチルスルホニ
ル、フェニルスルフィニル、フェニルスルホニル、ニトロ、アミノ、メチルアミ
ノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ホルムアミド、アセトア
ミド、プロピオニルアミノ、ブチリルアミノ、メチルスルホンアミド、エチルス
ルホンアミド、プロピルスルホンアミド、ブチルスルホンアミド、フェニルスル
ホンアミド、（４−メチルフェニル）スルホンアミド、カルボキシメトキシ、カ
ルボキシエトキシ、メトキシカルボニルメトキシ、メトキシカルボニルエトキシ
、ヒドロキシメトキシ、ヒドロキシエトキシ、メトキシエトキシ、カルボキシル
、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、シアノ、フェニルアミノカルボニ
ル、アシルまたはベンゾイルによってモノ置換、ジ置換またはトリ置換されてい
る。
【００１７】 Arは従って、好ましくは例えば、ｏ−、ｍ−またはｐ−トリル、ｏ−、ｍ−ま
たはｐ−エチルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−プロピルフェニル、 ｏ−、ｍ
−またはｐ−イソプロピルフェニル、 ｏ−、ｍ−またはｐ−ｔｅｔｒ−ブチル
フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ヒドロキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ニ
トロフェニル、 ｏ−、ｍ−またはｐ−アミノフェニル、 ｏ−、ｍ−またはｐ−
（Ｎ−メチルアミノ）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−アセトアミドフェニル、
ｏ−、ｍ−またはｐ−メトキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−エトキシフェニ
ル、ｏ−、ｍ−またはｐ−カルボキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−メトキシ
カルボニルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニ
ル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（Ｎ−エチルアミノ）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ
−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−アセチルフェニ
ル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ホルミルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−フルオロフ
ェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ブロモフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−クロロフ
ェニル、
【００１８】 ｏ−、ｍ−またはｐ−メチルスルホニルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（フェ
ニルスルホンアミド）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（メチルスルホンアミド
）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−メチルチオフェニル、さらに好ましくは２，
３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−または３，５−ジフルオロフェ
ニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−または３，５−ジク
ロロフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−または３，
５−ジブロモフェニル、２，４−または２，５−ジニトロフェニル、２，５−ま
たは３，４−ジメトキシフェニル、３−ニトロ−４−クロロフェニル、３−アミ
ノ−４−クロロ−、２−アミノ−３−クロロ−、２−アミノ−４−クロロ−、２
−アミノ−５−クロロ−または２−アミノ−６−クロロフェニル、２−ニトロ−
４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−または３−ニトロ−４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ
フェニル、２，３−ジアミノフェニル、２，３，４−、２，３，５−、２，３，
６−、２，４，６−または３，４，５−トリクロロフェニル、２，４，６−トリ
メトキシフェニル、２−ヒドロキシ−３，５−ジクロロフェニル、ｐ−ヨードフ
ェニル、３，６−ジクロロ−４−アミノフェニル、４−フルオロ−３−クロロフ
ェニル、２−フルオロ−４−ブロモフェニル、２，５−ジフルオロ−４−ブロモ
フェニル、３−ブロモ−６−メトキシフェニル、３−クロロ−６−メトキシフェ
ニル、３−クロロ−４−メトキシフェニル、３−フルオロ−４−メトキシフェニ
ル、３−アミノ−６−メチルフェニル、３−クロロ−４−アセトアミドフェニル
または２，５−ジメチル−４−クロロフェニルである。
【００１９】 Ar´は、特に例えば、フェニルまたはナフチル、さらに好ましくは例えば、
ｏ−、ｍ−またはｐ−トリル、ｏ−、ｍ−またはｐ−エチルフェニル、ｏ−、ｍ
−またはｐ−プロピルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−イソプロピルフェニル、 ｏ−、ｍ−またはｐ−ｔｅｔｒ−ブチルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ヒド
ロキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ニトロフェニル、 ｏ−、ｍ−またはｐ
−アミノフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（Ｎ−メチルアミノ）フェニル、ｏ−
、ｍ−またはｐ−アセトアミドフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−メトキシフェニ
ル、ｏ−、ｍ−またはｐ−エトキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−カルボキシ
フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−メトキシカルボニルフェニル、ｏ−、ｍ−また
はｐ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（Ｎ−エチ
ルアミノ）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）フェニ
ル、 ｏ−、ｍ−またはｐ−アセチルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ホルミル
フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−フルオロフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ブロ
モフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−クロロフェニル、またはｏ−、ｍ−またはｐ
−メチルスルホニルフェニルである。
【００２０】 従って、本発明は特に、述べられた基の少なくとも１つが示された好ましい意
味の１つを有する式Ｉのそれらの化合物に関する。化合物のいくつかの好ましい
基は以下のサブ式Ｉａ−Ｉｉによって表わすことができ、これらは式Ｉに対応し
、且つより詳しく示されていない基は式Ｉに示された意味を有し、即ち Ｉａにおいて、 R1、R4は、各々の場合に互いに独立して-C(=NH) -NH2であり、
これが-OHによってモノ置換されていてもよく、または-CO-N=C(NH2)2である； Ｉｂにおいて、 R2、R5は、Hである； Ｉｃにおいて、 R1、R4は、各々の場合に互いに独立して-C(=NH) -NH2であり、
これが-OHによってモノ置換されていてもよく、または-CO-N=C(NH2)2であり、 R2、R5は、Hであり、且つ R3は、HまたはCOOR6である；
【００２１】 Ｉｄにおいて、 R1、R4は、各々の場合に互いに独立して-C(=NH) -NH2であり、
これが-OHによってモノ置換されていてもよく、または-CO-N=C(NH2)2であり、 R2、R5は、Hであり、且つ R3は、H、COOR6または-O-(CH2)COOR6である； Ｉｅにおいて、 Xは、-CH2-O-または-O-CH2-である； Ｉｆにおいて、 R1、R4は、各々の場合に互いに独立して-C(=NH) -NH2であり、
これが-OHによってモノ置換されていてもよく、または-CO-N=C(NH2)2であり、 R2、R5は、Hであり、 R3は、HまたはCOOR6であり、且つ Xは、-CH2-O-または-O-CH2-である；
【００２２】 Ｉｇにおいて、 R1、R4は、各々の場合に互いに独立して-C(=NH)- NH2であり、
これが-OHによってモノ置換されていてもよく、または-CO-N=C(NH2)2であり、 R2、R5は、Hであり、 R3は、H、COOR6または-O-(CH2)COOR6であり、且つ Xは、-CH2-O-、-O-CH2-または-CH2-CH2-である； Ｉｈにおいて、 R1、R4は、各々の場合に互いに独立して-C(=NH) -NH2であり、
これが-OHによってモノ置換されていてもよく、または-CO-N=C(NH2)2であり、 R2、R5は、Hであり、 R3は、H、COOR6、-O-CH2-COOR6、CH2-COOR6、-O-CH2-CON(R6)2、CH2- CON(R6)2、-
O- CH2-CONHArまたはCH2-CONHAr であり、 Xは、-CH2-O-、-O-CH2-または-CH2-CH2-であり、 R6は、HまたはAであり、且つ Aは、１−４個のＣ原子を有するアルキルである；
【００２３】 Ｉｉにおいて、 R1、R4は、各々の場合に互いに独立して-C(=NH)-NH2であり、こ
れが-OHによってモノ置換されていてもよく、または-CO-N=C(NH2)2であり、 R2、R5は、Hであり、 R3は、H、COOR6、-O-(CH2)COOR6、CH2-COOR6、-O- CH2-CON(R6)2またはCH2- CON(R6)2 であり、 Xは、-CH2-O-、-O-CH2-または-CH2-CH2-であり、 R6は、HまたはAであり、且つ Aは、１−４個のＣ原子を有するアルキルである。
【００２４】 式Ｉの化合物且つまたそれらの製造のための出発物質は、あるいは文献（例え
ば、Houben-Weyl, Methoden der organishen Chemie [Methods of Organic Chem
istry], Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart）のような標準的な出版物］に記載さ
れているそれ自体公知の方法により、即ち公知且つ述べられた反応に対して適当
な反応条件下に製造される。それ自体公知でここでより詳しくは述べられていな
い変法の使用をこの場合にすることもできる。 所望により、出発物質はまた、それらが反応混合物から単離されずにその場で
生成でき、さらに式Ｉの化合物を与えるよう直ちに反応に付することができる。
【００２５】 式Ｉの化合物は好ましくは、それらの官能基誘導体の１つを加溶媒分解剤また
は水素化分解剤で処理することによって式Ｉの化合物を遊離することにより得る
ことができる。
【００２６】 加溶媒分解または水素化分解の好ましい出発物質は、式Ｉの化合物にあるいは
対応するが、１または２以上の遊離アミノ基および／またはヒドロキシル基の代
りに対応する保護されたアミノ基および／またはヒドロキシル基、好ましくはＮ
原子に結合するＨ原子の代りにアミノ保護基をもつもの、特にＮＨ基の代りにR
´がアミノ保護基であるR´-N基をもつもの、および／またはヒドロキシル基の
Ｈ原子の代りにヒドロキシル保護基、例えば式Ｉの化合物に対応するが、基-COO
Hの代りにR´´がヒドロキシル保護基である基-COO R´´をもつものである。 好ましい出発物質はまた、対応するアミジノ化合物へ変換できるオキサジアゾ
ール誘導体である。
【００２７】 オキサジアゾール基の導入は、例えばシアノ化合物のヒドロキルアミンとの反
応およびホスゲン、炭酸ジアルキル、クロロギ酸エステル、N,N´-カルボニルイ
ミダゾールまたは無水酢酸との反応によって行なわれる。 多数の、同じまたは異なる保護されたアミノ基および／またはヒドロキシル基
が、出発物質の分子中に存在することもできる。存在する保護基が互いに異なる
ならば、多くの場合、それらは選択的に脱離できる。
【００２８】 “アミノ保護基”なる表現は、一般に知られていて、化学反応からアミノ基を
保護（ブロッキング）することに適するが、所望の化学反応が分子中の他の位置
で行われた後、容易に除去される基に関する。このタイプの典型的な基は、特に
、非置換または置換のアシル、アリール、アルアルコキシメチルまたはアルアル
キル基である。アミノ保護基は、所望の反応（または反応の続き）後に除去され
るので、それらの性質および大きさはそれほど厳密ではないが、１−２０個、特
に１−８個の炭素原子を有するものが好ましい。
【００２９】 “アシル基”なる表現は、本製造方法に関して最も広い意味に解釈されるべき
である。それは、脂肪族、芳香族脂式、芳香族または複素環式のカルボン酸また
はスルホン酸から誘導されるアシル基、そして、特に、アルコキシカルボニル、
アリールオキシカルビニル、そして特に、アルアルコキシカルボニル基を含む。
このタイプのアシル基の例は、アセチル、プロピオニル、ブチリル等のアルカノ
イル；フェニルアセチル等のアルアルカノイル；ベンゾイルまたはトルイル等の
アロイル；POA等のアリールオキシアルカノイル；メトキシカルボニル、エトキ
シカルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、BOC（tert-ブトキ
シカルボニル）、２−ヨードエトキシカルボニル等のアルコキシカルボニル；CB
Z（“カルボベンゾキシ”）、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、FMOC等
のアルアルキルオキシカルボニル；Mtr等のアリールスルホニルである。好まし
いアミノ保護基は、 BOCおよびMtr、さらにCBZ、Fmoc、ベンジルおよびアセチル
である。
【００３０】 “ヒドロキシル保護基”なる表現は、同様に一般に知られていて、化学反応か
らヒドロキシル基を保護することに適するが、所望の化学反応が分子中の他の部
位で行われた後、容易に除去される基に関する。このような基の典型的なものは
、上記の非置換または置換のアリール基、アルアルキル基またはアシル基、さら
にまたアルキル基である。所望の化学反応または反応の続きの後に除去されるか
ら、ヒドロキシル保護基の性質および大きさはそれほど厳密ではない；１−２０
個、特に１−１０個の炭素原子を有する基が好ましい。ヒドロキシル保護基の例
は、就中ベンジル、ｐ−ニトロベンゾイル、 ｐ−トルエンスルホニル、tert-ブ
チルおよびアセチルであり、ベンジルおよびtert-ブチルが特に好ましい。
【００３１】 式１の化合物のそれらの官能基誘導体からの遊離は、使用される保護基によっ
て、例えば強酸、好都合にはＴＦＡまたは過塩素酸を用いるばかりでなく、塩酸
または硫酸等の他の無機強酸、トリクロロ酢酸等の強有機カルボン酸、またはベ
ンゼンスルホン酸またはｐ−トルエンスルホン酸等のスルホン酸を用いて行なわ
れる。追加的な不活性溶媒を存在させることは可能であるが、常には必要でない
。適当な不活性溶媒は、好ましくは、有機の、例えば酢酸等のカルボン酸、テト
ラヒドロフランまたはジオキサン等のエーテル、DMF等のアミド、ジクロロメタ
ン等のハロゲン化炭化水素、およびメタノール、エタノールまたはイソプロパノ
ール等のアルコール、そしてまた水である。さらに、上述した溶媒の混合物は可
能である。TFAは好ましくは、さらなる溶媒を加えることなく過剰にして、過塩
素酸は、酢酸と７０％過塩素酸の９：１の比の混合物の形で使用される。開裂に
対する反応温度は、約０℃と約５０℃の間であり；好適には１５と３０℃（室温
）の間で行われる。
【００３２】 基BOC、OButおよびMtrは好ましくは、例えば、ジクロロメタン中TFAを使用する
か、または１５−３０℃でジオキサン中の約３−５Ｎ塩酸を使用して除去でき、
FMOC基は、１５−３０℃でDMF中のジメチルアミン、ジエチルアミンまたはピペ
リジンの約５−５０％溶液を使用して除去できる。
【００３３】 水素化分解的に除去できる保護基（例えばCBZ、ベンジル、またはオキサジア
ゾール誘導体からアミジノ基の遊離）は、例えば触媒（例えばパラジウム、好都
合には炭素のような担体上で、または例えば酢酸の添加された湿潤ラネーニッケ
ル等の貴金属触媒）の存在下、水素で処理することにより除去できる。この場合
の適当な溶媒は、上述したもの、特に例えばメタノールまたはエタノール等のア
ルコール、またはDMF等のアミドである。概して、水素化分解は、約０−１００
゜の温度、そして約１−２００バールの間の圧力、好ましくは２０−３０゜およ
び１−１０バールで行われる。CBZ基の水素化分解は、例えばメタノール中、５
−１０％ Pd/C上で、または２０−３０゜でメタノール／DMF中、 Pd/C上ギ酸ア
ンモニウム（水素の代り）を使用してよく進む。
【００３４】 R1およびR4が-C(=NH) -NH2である式Ｉの化合物は好ましくは、対応するシアノ
化合物から得ることができる。
【００３５】 シアノ基のアミジノ基への変換は、例えばヒドロキシルアミンとの反応、そし
て例えばPd/Cまたはラネーニッケル等の触媒の存在下水素を使用してN-ヒドロキ
シアミジンの続く還元によって行なわれる。式Ｉのアミジン（ R1=-C(=NH) -NH2 ）の製造には、アンモニアがまた、式Ｉのニトリル（ R1=CN）へ付加できる。付
加は好ましくは、それ自体公知の方法で、即ち ａ）ニトリルをH2Sを使用してチオアミドへ変換し、アルキル化剤、例えばCH3I
を使用して対応するS-アルキルイミドチオエステルへ変換し、その部分に対して
NH3と反応してアミジンを与える、 ｂ）ニトリルをアルコール、例えばHCl存在下のエタノールを使用して対応する
イミドエステルへ変換し、そしてこれをアンモニアと処理することによるか、ま
たは ｃ）ニトリルをリチウムビス（トリメチルシリル）アミドと反応し、次いで生成
物を加水分解すること、 によるいくつか段階で行なわれる。 シアノ化合物の製造はそれ自体公知の方法に従って行なわれる。
【００３６】 R1およびR4が-C(=NH) -NH2である式Ｉの化合物は好ましくは、対応するアル
コキシカルボニル化合物からグアニジンと反応することによって得ることができ
る。
【００３７】 さらに、式Ｉの化合物を、１または２以上の基R1、R2、R3、R4および／またはR5 を１または２以上の基R1、R2、R3、R4および／またはR5へ、例えばアミノ基をアシ
ル化するか、またはニトロ基を（例えば、メタノールまたはエタノール等の不活
性溶媒中ラネーニッケルまたはPd-炭素上での水素化によって）アミノ基へ還元
することによって、式Ｉの別の化合物へ変換ことが可能である。
【００３８】 エステルは、例えば、水、水−THFまたは水−ジオキサン中、０−１００゜の
温度で酢酸を使用するか、またはNaOHまたはKOHを使用して加水分解できる。 さらに、遊離アミノ基を通常の方法で、酸塩化物または無水物を使用してアシ
ル化でき、または好都合にはジクロロメタンまたはTHF等の不活性溶媒中、およ
び／またはトリエチルアミンまたはピリジン等の塩基の存在下−６０゜から＋３
０゜の間の温度で非置換または置換アルキルハロゲン化物を使用してアルキル化
できる。
【００３９】 概して、反応は不活性溶媒中、酸結合剤、好ましくはアルカリ金属またはアル
カリ土類金属の水酸化物、炭酸塩または重炭酸塩、またはアルカリ金属またはア
ルカリ土類金属、好ましくはカリウム、ナトリウム、カルシウムまたはセシウム
の別の弱酸塩の存在下に行われる。トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ピリ
ジン、またはキノリン等の有機塩基、または式ＩＩの過剰なアミノ成分、または
式ＩＩＩのアルキル化誘導体の添加がまた好都合であろう。用いられる条件によ
って、反応時間は数分から１４日の間であり、反応温度は、約０°と１５０°の
間であり、普通２０°と１３０°の間である。
【００４０】 適当な不活性溶媒は、例えば、ヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエン
またはキシレン等の炭化水素、トリクロロエチレン、1,2-ジクロロエタン、四塩
化炭素、クロロホルムまたはジクロロメタン等の塩素化炭化水素；メタノール、
エタノール、イソプロパノール、ｎ-プロパノール、ｎ−ブタノールまたはtert-
ブタノール等のアルコール；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テト
ラヒドロフラン（THF）またはジオキサン等のエーテル；エチレングリコールモ
ノメチルエーテルまたはエチレングリコールモノエチルエーテル（メチルグリコ
ールまたはエチルグリコール）等のグリコールエーテル、エチレングリコールジ
メチルエーテル（ジグリーム）；アセトンまたはブタノン等のケトン；アセトア
ミド、ジメチルアセトアミド、N-メチルピロリドン（NMP）またはジメチルホル
ムアミド（DMF）等のアミド；アセトニトリル等のニトリル；ジメチルスルホキ
シド（DMSO）等のスルホキシド；二硫化炭素；ギ酸または酢酸等のカルボン酸；
ニトロメタンまたはニトロベンゼン等のニトロ化合物；酢酸エチル等のエステル
、または上記溶媒の混合物である。
【００４１】 式Ｉの塩基を、酸を用いて、例えば、エタノールのような不活性溶媒中、塩基
と酸の当量の反応および続く蒸発によって会合酸付加塩に変換できる。特に、生
理学的に許容される塩を生成する酸が、この反応に対して適当である。従って、
無機酸例えば硫酸、硝酸、塩酸または臭化水素酸のようなハロゲン化水素酸、オ
ルトリン酸等のリン酸またはスルファミン酸等が用いられ、さらに有機酸、特に
脂肪族、脂環式、芳香族脂式、芳香族または複素環式のモノまたは多塩基性カル
ボン酸、スルホン酸またはスルフリル酸、例えば蟻酸、酢酸、プロピオン酸、ピ
バル酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コハク酸、ピメリン酸、フマール酸、マレイ
ン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、ニコ
チン酸、イソニコチン酸、メタンスルホン酸またはエタンスルホン酸、エタンジ
スルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トル
エンスルホン酸、ナフタレンモノスルホン酸およびナフタレンジスルホン酸、お
よびラウリルスルホン酸を用いることができる。生理学的に許容されない塩、例
えばピクリン酸塩は、式Ｉの化合物の単離および／または精製のために使用でき
る。
【００４２】 他方において、式Ｉの化合物は、塩基（例えば、水酸化ナトリウムまたは水酸
化カリウム、または炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウム）を使用して、対応する
金属塩、特にアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩、または対応するアンモ
ニウム塩へ変換できる。 例えば、エタノールアミン等の生理学的に許容される有機塩基がまた使用でき
る。
【００４３】 本発明はさらに、特に非化学的方法における医薬製剤の製造のための式Ｉの化
合物およびそれらの生理学的に許容される塩の使用に関する。これに関連して、
少なくとも１つ固体、液体および／または半液体の賦形剤または補助剤、および
適宜１または２以上のさらなる活性成分と組み合わせて、それらを適当な投与形
態にすることができる。
【００４４】 本発明はさらに、式Ｉの少なくとも１つの化合物および／またはその生理学的
に許容される塩を含む医薬製剤に関する。
【００４５】 これらの製剤は、ヒトまたは動物の臨床における薬剤として使用できる。適当
な賦形剤は、経腸（例えば経口）または非経腸投与、または局所適用に適し、そ
して新規化合物と反応しない有機または無機の物質、例えば水、植物油、ベンジ
ルアルコール、アルキレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロール
トリアセテート、ゼラチン、乳糖またはデンプンのような炭水化物、ステアリン
酸マグネシウム、タルク、ワセリンである。、特に、錠剤、ピル剤、被覆錠剤、
カプセル剤、粉剤、顆粒剤、シロップ剤、ジュース剤またはドロップ剤が経口投
与に使用され、座剤は直腸投与に使用され、溶液剤、好ましくは油性または水性
溶液剤、さらに懸濁剤、乳剤または埋め込み剤が非経腸投与に使用され、軟膏剤
、クリーム剤または粉剤が局所適用に使用される。新規化合物はまた、凍結乾燥
され、得られた該凍結乾燥体は、例えば注射剤の製造に使用できる。挙げられた
製剤は、滅菌することができ、および／または滑沢剤、保存剤、安定剤および／
または湿潤剤、乳化剤、浸透圧に影響する塩、緩衝物質、着色料、矯味剤等の補
助剤、および／または１または２以上のさらなる活性化合物、例えば１または２
以上のビタミンを含むことができる。
【００４６】 式Ｉの化合物およびそれらの生理学的に許容される塩は、血栓症、心筋梗塞、
動脈硬化症、炎症、脳卒中、狭心症、血管形成術後の再狭窄症及び間欠性跛行の
制御及び予防に使用できる。
【００４７】 これに関連して、概して、本発明による物質は好ましくは、単位用量あたり約
１−５００ｍｇ、特に約５−１００ｍｇの投与量で投与される。１日用量は好ま
しくは、約０．０２−１０ｍｇ／ｋｇ体重である。しかし、個々の患者に対する
特定の用量は、あらゆる種類の因子、例えば使用される特定の化合物の有効性、
年齢、体重、一般健康状態、性、食事、投与の時間および経路、そして排泄速度
、薬剤の組み合わせ、および治療の対象である特定の疾患の重症度による。経口
投与が好ましい。
【００４８】 前記および後記において、すべての温度は摂氏（℃）で示される。以下の実施
例において、“通常の処理”は、必要であれば水を加え、最終生成物の構成によ
って、混合物をｐＨ２から１０の間に調節し、そして酢酸エチルまたはジクロロ
メタンで抽出し、有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、留去し、そして残
渣をシリカゲルクロマトグラフィーおよび／または結晶化により精製する。 質量分析（MS）：EI（電子衝撃イオン化）M+ FAB（高速原子衝撃 ）（M+H)+
【００４９】例１ ジメトキシエタン50 ml中の3-ブロモベンゾニトリル2.06 gおよび3-トリルホ
ウ酸1.50 gの溶液を、酢酸パラジウム（ＩＩ）247 mg、トリ−ｏ−トリルホスフ
ィン335 mg、水20 mlおよび無水炭酸ナトリウム954 mgで処理し、撹拌しながら
１００℃で１８時間加熱する。混合物を通常の方法で処理し、残渣を石油エーテ
ル／酢酸エチル９：１を使用してシリカゲルカラムでクロマトグラフィーをし、
3´-メチルビフェニル-3-カルボニトリルが無色固体（“Ａ”)、EI 195として得
られる。
【００５０】 四塩化炭素10 ml 中の“Ａ”1.17 gの溶液をN-ブロモスクシンイミド（NBS）1
.09 gおよびアゾビスイソブチロニトリル60 mgで処理し、７０℃で１８時間加熱
する。混合物を通常の方法で処理し、残渣を石油エーテル／酢酸エチル９：１を
使用してシリカゲルカラムでクロマトグラフィーをし、3´-ブロモメチルビフェ
ニル-3-カルボニトリルが無色固体（“Ｂ”)として得られる。
【００５１】 アセトニトリル10 ml 中の“Ｂ”500 mgおよび3-ヒドロキシベンゾニトリル23
8 mgの溶液を炭酸セシウム652 mgで処理し、室温で４０時間撹拌する。通常の処
理後、残渣をアセトニトリル／水６５：３５を使用して逆相カラムでクロマトグ
ラフィーをし、3´-(3-シアノフェノキシメチル）ビフェニル-3-カルボニトリル
（“Ｃ”)FAB311が無色固体として得られる。 エタノール10 ml 中の“Ｃ”90 mgおよび塩化ヒドロキシルアンモニウム125 m
gの溶液を、高分子結合したジメチルアミノピリジン(DMAP)1.2 gで処理し、室温
で１８時間撹拌する。固体を濾過し、溶媒を除き、 N-ヒドロキシ-3´-[3-(N-ヒ
ドロキシカルバミミドイル)フェノキシメチル]ビフェニル-3-カルボキシアミジ
ン（“Ｄ”)FAB377が無色固体として得られる。
【００５２】 メタノール10 ml 中の“Ｄ”76 mgの溶液を、水湿潤ラネーニッケル100 mgお
よび酢酸30 mgで処理し、室温および外気圧で１８時間還元する。固体を濾過し
、溶媒を除き、3´-(3-カルバミミドイルフェノキシメチル)ビフェニル-3-カル
ボキシアミジン、酢酸塩、EI 327 (M+-NH3)、310 (M+-2NH3)が無色固体として
【化５】 が得られる。
【００５３】 化合物 3´-(3-カルバミミドイルフェノキシメチル)ビフェニル-4-カルボキシアミ
ジン、二酢酸塩、 FAB 345； 3´-(4-カルバミミドイルフェノキシメチル)ビフェニル-4-カルボキシアミ
ジン、二酢酸塩、 FAB 345； 3´-(4-カルバミミドイルフェノキシメチル)ビフェニル-3-カルボキシアミ
ジン、二酢酸塩、 FAB 345； 4´-(4-カルバミミドイルフェノキシメチル)ビフェニル-4-カルボキシアミ
ジン； 4´-(4-カルバミミドイルフェノキシメチル)ビフェニル-3-カルボキシアミ
ジン； 4´-(3-カルバミミドイルフェノキシメチル)ビフェニル-3-カルボキシアミ
ジン； 4´-(3-カルバミミドイルフェノキシメチル)ビフェニル-4-カルボキシアミ
ジン が同様にして得られる。
【００５４】例２ 例１と同様にして、3-ブロモベンゾニトリルの3-メトキシフェニルホウ酸との
反応によって、化合物3´-メトキシビフェニル-3-カルボニトリルが得られる。
アセトニトリル中三ヨウ化アルミニウムでの、続くエーテル解裂および3-ブロモ
メチルベンゾニトリルとの反応によって、3´-(3-シアノベンジルオキシ）ビフ
ェニル-3-カルボニトリルが得られる。 ヒドロキシルアミンとの反応およびラネーNi触媒下の水素での還元によって、
3´-(3-カルバミミドイルベンジルオキシ)ビフェニル-3-カルボキシアミジン
【化６】 が得られる。
【００５５】 同様にして、 4´-(4-カルバミミドイルベンジルオキシ)ビフェニル-4-カルボキシアミジ
ン、二酢酸塩、 FAB 345； 4´-(3-カルバミミドイルベンジルオキシ)ビフェニル-4-カルボキシアミジ
ン、二酢酸塩、 FAB 345 が得られる。
【００５６】例３ 例１と同様にして、3-シアノフェニルホウ酸の3-ブロモ-5-メチル安息香酸メ
チルとの反応によって、化合物3´-シアノ-5-メチルビフェニル-3-カルボン酸メ
チルが得られる。NBSでのブロム化および3-ヒドロキシベンゾニトリルとの反応
によって、3´-シアノ-5-(3-シアノフェノキシメチル）ビフェニル-3-カルボン
酸メチルが得られる。 ヒドロキシルアミンとの反応およびH2/ラネーNiを使用する還元が、化合物3´
-カルバミミルドイル-5-(3-カルバミミドイルフェノキシメチル）ビフェニル-3-
カルボン酸メチルを与える。
【００５７】 このエステルの水性NaOHでの加水分解によって、3´-カルバミミルドイル-5-(
3-カルバミミドイルフェノキシメチル）ビフェニル-3-カルボン酸
【化７】 がそれから得られる。 アセトニトリル／水／TFA混合物を使用して逆相カラムでクロマトグラフィー
をすることによって、3´-カルバミミドイル-5-(3-カルバミミルドイルフェノキ
シメチル）ビフェニル-3-カルボン酸、ビストリフルオロ酢酸塩が得られる。
【００５８】 化合物 4´-カルバミミドイル-4-(4-カルバミミルドイルフェノキシメチル）ビフェ
ニル-3-カルボン酸メチル、FAB 403； 4´-カルバミミドイル-4-(3-カルバミミルドイルフェノキシメチル）ビフェ
ニル-2-カルボン酸メチル、FAB 403； 3´-カルバミミルドイル-4-(4-カルバミミルドイルフェノキシメチル）ビフ
ェニル-2-カルボン酸メチル、FAB 403； 3´-カルバミミルドイル-4-(3-カルバミミルドイルフェノキシメチル）ビフ
ェニル-2-カルボン酸メチル、FAB 403； 4´-カルバミミルドイル-5-(3-カルバミミルドイルフェノキシメチル）ビフ
ェニル-4-カルボン酸メチル、FAB 403； 3´-カルバミミルドイル-5-(3-カルバミミルドイルフェノキシメチル）ビフ
ェニル-4-カルボン酸メチル、FAB 403 が同様にして得られる。
【００５９】例４ 例１と同様にして、3-ブロモ-安息香酸メチルの3-トリルホウ酸との反応によ
って、3´-メチルビフェニル-3-カルボン酸メチルが得られる。 NBSでのブロム
化および3-ヒドロキシ安息香酸メチルとの反応によって、3´- (3-メトキシカル
ボニルフェノキシメチル）ビフェニル-3-カルボン酸メチルがそれから得られる
。メタノール性ナトリウムメトキシド溶液中のグアニジン塩酸塩との反応によっ
て、N-[3´-(3-グアニジノカルボニルフェノキシメチル）ビフェニル-3-カルボ
ニル]グアニジン
【化８】 がそれから得られる。 化合物N-[4´-(4-グアニジノカルボニルフェノキシメチル）ビフェニル-4-カ
ルボニル]グアニジンが同様に得られる。
【００６０】例５ アセトニトリル100 ml 中の3-ブロモ-5-メチルフェノール7.0 gおよびブロモ
酢酸メチル5.97 gおよびまた炭酸セシウム13 gの溶液を、室温で一夜撹拌する。
通常の処理後、3-ブロモ-5-メチルフェノキシ酢酸メチル（“ＡＢ”) 9.70 gが
得られる。トルエン50 ml中の“ＡＢ”2.0 g、テトラキス（トリフェニルホスフ
ィン）パラジウム100 mgおよび炭酸ナトリウム0.85 gの懸濁液を沸騰するまで加
熱する。メタノール30 ml中の3-シアノフェニルホウ酸2.94 gの溶液を次いで滴
下し、そして混合物を１４時間加熱環流する。それを通常の方法で処理し、3´-
シアノ-5-メチルビフェニル-3-イルオキシ酢酸メチル（“ＡＣ”) 2.17 gが得ら
れる。 四塩化炭素50 ml中の“ＡＣ”1.2 gとNBS 0.765 gの溶液を室温でUV光で照射
する。通常の処理後、3´-シアノ-5-ブロモメチルビフェニル-3-イルオキシ酢酸
メチル（“ＡＤ”) 1.54 gが得られる。
【００６１】 アセトニトリル10 ml 中の“ＡＤ”185 mg、4-ヒドロキシベンゾニトリル63.1 mgおよび炭酸セシウム172.7mgの溶液を、室温で４日撹拌する。通常の処理後、
3´-シアノ-5-(4-シアノフェノキシメチル）ビフェニル-3-イルオキシ酢酸メチ
ル（“ＡＥ”)が得られる。
【００６２】 メタノール10 ml 中の“ＡＥ”60 mg、塩化ヒドロキシルアンモニウム69.5 mg
およびトリエチルアミン101 mgの溶液を、１4時間加熱環流する。溶媒の除去後
、残渣を水に取る。固体を分別し、3´-N-ヒドロキシアミジノ-5-(4- N-ヒドロ
キシアミジノフェノキシメチル）ビフェニル-3-イルオキシ酢酸メチル“ＡＦ”
が得られる。H2/ラネーニッケルでの還元によって、3´-アミジノ-5-(4-アミジ
ノフェノキシメチル）ビフェニル-3-イルオキシ酢酸メチル、FAB 433
【化９】 が得られる。
【００６３】 化合物 4´-アミジノ-5-(4-アミジノフェノキシメチル）ビフェニル-3-イルオキシ
酢酸メチル、FAB 433 3´-アミジノ-5-(3-アミジノフェノキシメチル）ビフェニル-3-イルオキシ
酢酸メチル、FAB 433 4´-アミジノ-5-(3-アミジノフェノキシメチル）ビフェニル-3-イルオキシ
酢酸メチル、FAB 433 が同様に得られる。
【００６４】 はじめの段階で、ブロモ酢酸メチルをブロモ酢酸tert-ブチルに置き換えるな
らば、最後の段階で得られるtert-ブチルエステルをトリフルオロ酢酸で解裂で
き、そして対応するカルボン酸 3´-アミジノ-5-(4-アミジノフェノキシメチル）ビフェニル-3-イルオキシ酢
酸、ビストリフルオロ酢酸塩、FAB 419； 4´-アミジノ-5-(4-アミジノフェノキシメチル）ビフェニル-3-イルオキシ酢
酸FAB 419； 3´-アミジノ-5-(3-アミジノフェノキシメチル）ビフェニル-3-イルオキシ酢
酸； 4´-アミジノ-5-(3-アミジノフェノキシメチル）ビフェニル-3-イルオキシ酢
酸 が得られる。
【００６５】例６ 3´-ブロモメチルビフェニル-3-カルボニトリル5.0 gおよびトリエチルホスフ
ァイト5 mlの溶液を混合し、ゆっくり１５０゜まで加熱する。混合物を１５０゜
で６時間撹拌し、そして通常の処理後3´シアノビフェニル-3-イルメチルリン酸
ジエチル“ＢＡ”6.05 gが得られる。 水素化ナトリウム150 mgを、エチレングリコールジメチルエーテル20 ml中の
“ＢＡ”1.0 gおよび3-シアノベンズアルデヒドの溶液へ氷冷しながらそして窒
素下加える。混合物を４時間撹拌し、通常の方法で処理し、そして3´-［2-(3-
シアノフェニル）ビニル］ ビフェニル-3-カルボニトリル（“ＢＢ”）0.93 gが
得られる。
【００６６】 メタノール中“ＢＢ”360 mgの５％Pd-Cでの水素化後、3´-［2-(3-シアノフ
ェニル）エチル］ビフェニル-3-カルボニトリル（“ＢＢ”）360 mgが得られる
。塩化ヒドロキシルアンモニウムでの反応およびラネーニッケルでの還元後、化
合物3´-［2-(3-アミジノフェニル）エチル］ ビフェニル-3-カルボキシアミジ
ン、FAB 343
【化１０】 が例１と同様にして得られる。 化合物3´-［2-(4-アミジノフェニル）エチル］ ビフェニル-3-カルボキシア
ミジン、FAB 343が同様にして得られる。
【００６７】 次の例は医薬製剤に関するものである。例Ａ ： 注射バイアル剤 ２回蒸留水３リットル中で式Ｉの活性化合物１００ｇおよび重リン酸ソーダ５
ｇの溶液を２Ｎ塩酸によりｐＨ６．５に調節し、滅菌濾過し、注射バイアルに充
填し、無菌条件下に凍結乾燥し、無菌的に閉じる。各注射バイアルは５ｍｇの活
性物質を含有する。例Ｂ ： 座剤 式Ｉの活性物質２０ｇ、大豆レシチン１００ｇおよびココアバター１４００ｇ
を混合したものを溶かし、型にながし、そして冷やす。各座剤は２０ｍｇの活性
化合物を含有する。
【００６８】例Ｃ ： 溶液剤 ２回蒸留水９４０ｍｌ中の式Ｉの活性化合物１ｇ、NaH2PO4・0;2H2O９．３８
ｇ、 Na2HPO4・0;12H2O２８．４８gおよび塩化ベンザルコニウム０．１ｇの溶液
を製造する。それをｐＨを６．８に調節し、１リットルとし、照射によって滅菌
する。この溶液は点眼剤の形態で使用できる。例Ｄ ： 軟膏剤 式Ｉの活性化合物５００ｍｇを無菌条件下にワセリン９９．５ｇと混合する。
【００６９】例Ｅ ： 錠剤 式Ｉの活性化合物１ｋｇ、ラクトース４ｋｇ、ポテト澱粉１．２ｋｇ、タルク
０．２ｋｇおよびステアリン酸マグネシウム０．１ｋｇの混合物を、各錠剤が１
０ｍｇの活性化合物を含有するような通常の方法で錠剤に圧縮する。例Ｆ ： 被覆錠剤 実施例Ｅと同様にして、錠剤を圧縮し、次いで、通常の方法でショ糖、ポテト
澱粉、タルク、トラガントおよび着色料のコーティングで被覆する。
【００７０】例Ｇ ： カプセル剤 式Ｉの活性化合物２ｋｇを、各カプセルが活性化合物２０ｍｇを含有するよう
に、通常の方法で硬質ゼラチンカプセルに充填する。例Ｈ ： アンプル剤 ２回蒸留水６０リットル中の式Ｉの活性化合物１ｋｇの溶液を、滅菌濾過し、
アンプルに充填し、無菌条件下に凍結乾燥し、滅菌的に閉じる。各アンプルは１
０ｍｇの活性化合物を含有する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 9/10 Ａ６１Ｐ 9/10 １０１ １０１ 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｃ 279/22 Ｃ０７Ｃ 279/22 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，Ｇ Ｈ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ， ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，Ｍ Ｗ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ， ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，Ｚ Ｗ (71)出願人 Ｆｒａｎｋｆｕｒｔｅｒ Ｓｔｒ． 250， Ｄ−64293 Ｄａｒｍｓｔａｄｔ，Ｆｅｄ ｅｒａｌ Ｒｅｐｕｂｌｉｃ ｏｆ Ｇｅ ｒｍａｎｙ (72)発明者 ジュラスツィク，ホルスト ドイツ連邦共和国 デー−64342 ゼーハ イム、クライナー リンク 14 (72)発明者 メデルスキー，ヴェルナー ドイツ連邦共和国 デー−64390 エルツ ハウゼン、アム オーレンベルク 29 (72)発明者 ガンテ，ヨアヒム ドイツ連邦共和国 デー−64291 ダルム シュタット、シュトルムシュトラーセ ４ (72)発明者 ヴュルツィガー，ハンス ドイツ連邦共和国 デー−64291 ダルム シュタット、グラインシュトラーセ ７ベ ー (72)発明者 ブッフスタラー，ハンス−ペーター ドイツ連邦共和国 デー−64331 ヴァイ テルシュタット、ハインリッヒシュトラー セ 54 (72)発明者 ベルノタット−ダニエロウスキー，サビー ネ ドイツ連邦共和国 デー−61231 バッド ナウハイム、リービッヒシュトラーセ ５ (72)発明者 メルツァー，グイド ドイツ連邦共和国 デー−65719 ホッフ ハイム／テーエス．メリケシュトラーセ ６ Ｆターム(参考） 4C206 AA01 AA02 AA03 AA04 HA10 MA01 MA04 NA14 ZA36 ZA45 ZA54 ZC20 4H006 AA01 AA02 AB24 AC59

Claims (9)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式Ｉで表される化合物であって、 【化１】 式中、 R1、R4は各々の場合に互いに独立して-C(=NH) -NH2であり、これがまた-COA、-CO- [C(R6)2]n-Ar、-COOA、-OHまたは通常のアミノ保護基、NH-C(=NH)NH2、 -CO-N=C(N
    H2)2、 【化２】 によって単置換されてもよく、 R2、R3、R5は各々の場合に互いに独立してH、A、OR6、N(R6)2、NO2、CN、Hal、NHCOA、NHCO
    Ar、NHSO2A、NHSO2Ar、COOR6、CON(R6)2、CONHAr、COR6、COAr、S(O)nA、S(O)nAr、-O-[C(R 6 )2]m-COOR6、-[C(R6)2]p-COOR6、-O- [C(R6)2]m-CON(R6)2、-[C(R6)2]p-CON(R6)2、
    -O-[C(R6)2]m-CONHArまたは- [C(R6)2]p-CONHArであり、 Xは-[C(R6)2]n-、-CR6=CR6-、-[C(R6)2]n-O-、-O-[C(R6)2]n、-COO-、-OOC-、-CONR6-
    または-NR6CO-であり、 R6はH、Aまたはベンジルであり、 Aは１−２０個のＣ原子を有するアルキルであって、１つまたは２つのCH2基がＯ
    またはＳ原子、または-CR6=CR6-によって置換でき、および／または１−７個の
    Ｈ原子がＦによって置換でき、 Arはフェニルまたはナフチルであり、置換されていないかまたはA、Ar´、OR6、OAr
    ´、N(R6)2、NO2、CN、Hal、NHCOA、NHCOAr´、NHSO2A、NHSO2Ar´、COOR6、CON(R6)2、CONH
    Ar´、COR6、CO Ar´、S(O)nAまたはS(O)nAr´によってモノ置換、ジ置換またはト
    リ置換され、 Ar´はフェニルまたはナフチルであり、置換されていないかまたはA、OR6、 N(R6) 2、 NO2、CN、Hal、NHCOA、COOR6、CON(R6)2、COR6またはS(O)nAによってモノ置換、ジ置
    換またはトリ置換され、 HalはF、Cl、BrまたはIであり、 nは０、１または２であり、 mは１または２であり、 pは１または２である、 前記化合物およびそれらの塩。
  2. 【請求項２】 ａ）3´-(3-カルバミミドイルフェノキシメチル)ビフェニル-４-カルボキシアミ
    ジン； ｂ）3´-(3-カルバミミドイルベンジルオキシ)ビフェニル-3-カルボキシアミジ
    ン； ｃ）3´-カルバミミルドイル-5-(3-カルバミミドイルフェノキシメチル）ビフェ
    ニル-3-カルボン酸； ｄ）N-[3´-(3-グアニジノカルボニルフェノキシメチル）−ビフェニル-3-カル
    ボニル]グアニジン； ｅ）3´-アミジノ-5-(4-アミジノフェノキシメチル）ビフェニル-3-イルオキシ
    酢酸メチル； ｆ）3´-アミジノ-5-(4-アミジノフェノキシメチル）ビフェニル-3-イルオキシ
    酢酸、 である請求項１に記載の化合物およびそれらの塩。
  3. 【請求項３】 請求項１に記載の式Ｉの化合物及びそれらの塩の製造方法で
    あって、 ａ）それらが、 ｉ）そのオキサジアゾール誘導体から水素化分解によってアミジノ基を遊離す
    ること、 ｉｉ）加溶媒分解試薬または水素化分解試薬で処理することにより通常のアミ
    ノ保護基を水素によって置き換えるかまたは、 通常の保護基によって保護されたアミノ基を遊離すること による加溶媒分解試薬または水素化分解試薬で処理することによってそれらの官
    能基誘導体の１つから遊離されるか、 または、 ｂ）式Ｉの化合物において、１または２以上の基Y、R1、R2、R3、R4および／またはR 5 を、１または２以上の基R1、R2、R3、R4および／またはR5へ、 例えば、 ｉ）エステル基をカルボキシル基へ加水分解すること、 ｉｉ）ヒドロキシル化アミジノ基をアミジノ基へ変換すること、 ｉｉｉ）ニトロ基を還元すること、 ｉｖ）アミノ基をアシル化すること、 によって変換すること、 および／または ｃ）式Ｉの塩基または酸をその塩の１つへ変換すること、 を特徴とする、前記方法。
  4. 【請求項４】 請求項１に記載の式Ｉの化合物および／又はその生理学的に
    許容される塩の１つを、少なくとも１つの固体、液体または半液体の賦形剤また
    は補助剤と一緒に適当な投与形態にすることを特徴とする、医薬製剤の製造方法
    。
  5. 【請求項５】 請求項１に記載の式Ｉの少なくとも１つの化合物および／又
    はその生理学的に許容される塩の１つを含有することを特徴とする、医薬製剤。
  6. 【請求項６】 血栓症、心筋梗塞、動脈硬化症、炎症、脳卒中、狭心症、血
    管形成術後の再狭窄症および間欠性跛行の制御のための、請求項１に記載の式Ｉ
    の化合物およびそれらの生理学的に許容される塩。
  7. 【請求項７】 Ｘａ凝固因子の阻害剤としての、請求項１に記載の式Ｉの医
    薬品およびその生理学的に許容される塩。
  8. 【請求項８】 請求項１に記載の式Ｉの化合物および／又はそれらの生理学
    的に許容される塩の、医薬品の製造のための使用。
  9. 【請求項９】 血栓症、心筋梗塞、動脈硬化症、炎症、脳卒中、狭心症、血
    管形成術後の再狭窄症および間欠性跛行の制御における、請求項１に記載の式Ｉ
    の化合物および／又はそれらの生理学的に許容される塩の使用。
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