UA58593C2 - Похідні біфенілу - Google Patents
Похідні біфенілу Download PDFInfo
- Publication number
- UA58593C2 UA58593C2 UA2000116686A UA00116686A UA58593C2 UA 58593 C2 UA58593 C2 UA 58593C2 UA 2000116686 A UA2000116686 A UA 2000116686A UA 00116686 A UA00116686 A UA 00116686A UA 58593 C2 UA58593 C2 UA 58593C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- group
- acid
- formula
- biphenyl
- denotes
- Prior art date
Links
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical class C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 69
- -1 3-guanidinocarbonylphenoxymethyl Chemical group 0.000 claims description 112
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 21
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 21
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 14
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 claims description 14
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 claims description 10
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 10
- XIUZVALKFSSETK-UHFFFAOYSA-N 3-phenylbenzenecarboximidamide Chemical compound NC(=N)C1=CC=CC(C=2C=CC=CC=2)=C1 XIUZVALKFSSETK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 9
- 125000000320 amidine group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 8
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 7
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 claims description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 6
- 238000003797 solvolysis reaction Methods 0.000 claims description 6
- XNLWJFYYOIRPIO-UHFFFAOYSA-N 3-phenylbenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(C=2C=CC=CC=2)=C1 XNLWJFYYOIRPIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 claims description 4
- 206010008190 Cerebrovascular accident Diseases 0.000 claims description 4
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims description 4
- 206010022562 Intermittent claudication Diseases 0.000 claims description 4
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 claims description 4
- 238000002399 angioplasty Methods 0.000 claims description 4
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims description 4
- 208000021156 intermittent vascular claudication Diseases 0.000 claims description 4
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 claims description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 4
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 claims description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 4
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 claims description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 3
- 150000004866 oxadiazoles Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 2
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims 2
- OMYRYWJJQSDEBR-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[(4-carbamimidoylphenoxy)methyl]-5-(3-carbamimidoylphenyl)phenoxy]acetic acid Chemical compound C1=CC(C(=N)N)=CC=C1OCC1=CC(OCC(O)=O)=CC(C=2C=C(C=CC=2)C(N)=N)=C1 OMYRYWJJQSDEBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000012876 topography Methods 0.000 claims 1
- 108010074860 Factor Xa Proteins 0.000 abstract description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 abstract 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 abstract 1
- 230000009424 thromboembolic effect Effects 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 22
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 16
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 15
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 14
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 11
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 8
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 7
- VHEYCTCATJSAAI-UHFFFAOYSA-N 4-phenylbenzenecarboximidamide Chemical compound C1=CC(C(=N)N)=CC=C1C1=CC=CC=C1 VHEYCTCATJSAAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 6
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 6
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 6
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol Natural products OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 6
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000001435 Thromboembolism Diseases 0.000 description 5
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 5
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 5
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 4
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ILYSAKHOYBPSPC-UHFFFAOYSA-N 2-phenylbenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ILYSAKHOYBPSPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004180 3-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(F)=C1[H] 0.000 description 3
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 description 3
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 3
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 3
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 description 3
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 description 3
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 229950005499 carbon tetrachloride Drugs 0.000 description 3
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 3
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 3
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 3
- 229960004198 guanidine Drugs 0.000 description 3
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 3
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N hydroxylamine hydrochloride Substances Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WCYJQVALWQMJGE-UHFFFAOYSA-M hydroxylammonium chloride Chemical compound [Cl-].O[NH3+] WCYJQVALWQMJGE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000000040 m-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 description 3
- BJQCPCFFYBKRLM-UHFFFAOYSA-N (3-methylphenyl)boronic acid Chemical compound CC1=CC=CC(B(O)O)=C1 BJQCPCFFYBKRLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-cyanopropan-2-yldiazenyl)-2-methylpropanenitrile Chemical compound N#CC(C)(C)N=NC(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006276 2-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Br)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000004198 2-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000006275 3-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Br)=C([H])C(*)=C1[H] 0.000 description 2
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 description 2
- IJFXRHURBJZNAO-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(O)=C1 IJFXRHURBJZNAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SGHBRHKBCLLVCI-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxybenzonitrile Chemical compound OC1=CC=CC(C#N)=C1 SGHBRHKBCLLVCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SYHJILPZUNKNHQ-UHFFFAOYSA-N 3-phenylbenzonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CC(C=2C=CC=CC=2)=C1 SYHJILPZUNKNHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004800 4-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Br 0.000 description 2
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 2
- NNJMFJSKMRYHSR-UHFFFAOYSA-N 4-phenylbenzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1C1=CC=CC=C1 NNJMFJSKMRYHSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical compound NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001409 amidines Chemical class 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 2
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 2
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N cyclohexatrienamine Chemical group NC1=CC=C=C[CH]1 UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012154 double-distilled water Substances 0.000 description 2
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N ethyl formate Chemical compound CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N isonicotinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=NC=C1 TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 2
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003261 o-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N oxadiazole Chemical group C1=CON=N1 WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 2
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 2
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 2
- WLJVNTCWHIRURA-UHFFFAOYSA-N pimelic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCC(O)=O WLJVNTCWHIRURA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 2
- XDBHWPLGGBLUHH-UHFFFAOYSA-N (3-cyanophenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC(C#N)=C1 XDBHWPLGGBLUHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLLGFYPSWCMUIV-UHFFFAOYSA-N (3-methoxyphenyl)boronic acid Chemical compound COC1=CC=CC(B(O)O)=C1 NLLGFYPSWCMUIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 125000005919 1,2,2-trimethylpropyl group Chemical group 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006218 1-ethylbutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- PZNPLUBHRSSFHT-RRHRGVEJSA-N 1-hexadecanoyl-2-octadecanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[C@@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC PZNPLUBHRSSFHT-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 1
- 125000005808 2,4,6-trimethoxyphenyl group Chemical group [H][#6]-1=[#6](-[#8]C([H])([H])[H])-[#6](-*)=[#6](-[#8]C([H])([H])[H])-[#6]([H])=[#6]-1-[#8]C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- OXQGTIUCKGYOAA-UHFFFAOYSA-N 2-Ethylbutanoic acid Chemical compound CCC(CC)C(O)=O OXQGTIUCKGYOAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxyethanol Chemical compound CCOCCO ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006176 2-ethylbutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004362 3,4,5-trichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C(Cl)C(Cl)=C(Cl)C([H])=C1* 0.000 description 1
- 125000004211 3,5-difluorophenyl group Chemical group [H]C1=C(F)C([H])=C(*)C([H])=C1F 0.000 description 1
- GQVFIMUYNIHKKV-UHFFFAOYSA-N 3-(3-methoxyphenyl)benzonitrile Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=C(C=CC=2)C#N)=C1 GQVFIMUYNIHKKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJVLFJADOVATRU-UHFFFAOYSA-N 3-(3-methylphenyl)benzoic acid Chemical compound CC1=CC=CC(C=2C=C(C=CC=2)C(O)=O)=C1 BJVLFJADOVATRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBWBEYDSNCBLBZ-UHFFFAOYSA-N 3-(3-methylphenyl)benzonitrile Chemical compound CC1=CC=CC(C=2C=C(C=CC=2)C#N)=C1 ZBWBEYDSNCBLBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CVKOOKPNCVYHNY-UHFFFAOYSA-N 3-(bromomethyl)benzonitrile Chemical compound BrCC1=CC=CC(C#N)=C1 CVKOOKPNCVYHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCLSEGXBWAWWPV-UHFFFAOYSA-N 3-[3-(bromomethyl)phenyl]benzonitrile Chemical compound BrCC1=CC=CC(C=2C=C(C=CC=2)C#N)=C1 ZCLSEGXBWAWWPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMGFDENABLOJBK-UHFFFAOYSA-N 3-[[3-(3-cyanophenyl)phenoxy]methyl]benzonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CC(COC=2C=C(C=CC=2)C=2C=C(C=CC=2)C#N)=C1 FMGFDENABLOJBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTUYBYTUBWJBLO-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-5-methylphenol Chemical compound CC1=CC(O)=CC(Br)=C1 OTUYBYTUBWJBLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STXAVEHFKAXGOX-UHFFFAOYSA-N 3-bromobenzonitrile Chemical compound BrC1=CC=CC(C#N)=C1 STXAVEHFKAXGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HGZJJKZPPMFIBU-UHFFFAOYSA-N 3-formylbenzonitrile Chemical compound O=CC1=CC=CC(C#N)=C1 HGZJJKZPPMFIBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CVNOWLNNPYYEOH-UHFFFAOYSA-N 4-cyanophenol Chemical compound OC1=CC=C(C#N)C=C1 CVNOWLNNPYYEOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006306 4-iodophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1I 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Natural products OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010039209 Blood Coagulation Factors Proteins 0.000 description 1
- 102000015081 Blood Coagulation Factors Human genes 0.000 description 1
- FGACYBWUNDBKOB-UHFFFAOYSA-N C(#N)C=1C=C(OCC2(CC(=CC=C2)C2=CC=CC=C2)C#N)C=CC1 Chemical compound C(#N)C=1C=C(OCC2(CC(=CC=C2)C2=CC=CC=C2)C#N)C=CC1 FGACYBWUNDBKOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005189 Embolism Diseases 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010094028 Prothrombin Proteins 0.000 description 1
- 102100027378 Prothrombin Human genes 0.000 description 1
- 102100037486 Reverse transcriptase/ribonuclease H Human genes 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N Trichloroethylene Chemical group ClC=C(Cl)Cl XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BYUMYPPGJBLEIS-UHFFFAOYSA-N acetic acid;propane-1,2,3-triol Chemical compound CC(O)=O.CC(O)=O.CC(O)=O.OCC(O)CO BYUMYPPGJBLEIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CECABOMBVQNBEC-UHFFFAOYSA-K aluminium iodide Chemical compound I[Al](I)I CECABOMBVQNBEC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 230000002429 anti-coagulating effect Effects 0.000 description 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005098 aryl alkoxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005161 aryl oxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 150000003938 benzyl alcohols Chemical class 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 239000003114 blood coagulation factor Substances 0.000 description 1
- 229940019700 blood coagulation factors Drugs 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052792 caesium Inorganic materials 0.000 description 1
- TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N caesium atom Chemical compound [Cs] TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N chlorocarbonic acid Chemical compound OC(Cl)=O AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N di-tert-butyl ether Chemical compound CC(C)(C)OC(C)(C)C AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 1
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- AEOCXXJPGCBFJA-UHFFFAOYSA-N ethionamide Chemical compound CCC1=CC(C(N)=S)=CC=N1 AEOCXXJPGCBFJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006125 ethylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004705 ethylthio group Chemical group C(C)S* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 229960000789 guanidine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 150000002357 guanidines Chemical class 0.000 description 1
- PJJJBBJSCAKJQF-UHFFFAOYSA-N guanidinium chloride Chemical compound [Cl-].NC(N)=[NH2+] PJJJBBJSCAKJQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003104 hexanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N l-ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(O)=C(O)C1=O TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- HRDXJKGNWSUIBT-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Chemical group [CH2]OC1=CC=CC=C1 HRDXJKGNWSUIBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YDCHPLOFQATIDS-UHFFFAOYSA-N methyl 2-bromoacetate Chemical group COC(=O)CBr YDCHPLOFQATIDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OHTFLNWYUFFYQX-UHFFFAOYSA-N methyl 3-(3-cyanophenyl)-5-methylbenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(C)=CC(C=2C=C(C=CC=2)C#N)=C1 OHTFLNWYUFFYQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006216 methylsulfinyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)=O 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 230000014508 negative regulation of coagulation Effects 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003232 p-nitrobenzoyl group Chemical group [N+](=O)([O-])C1=CC=C(C(=O)*)C=C1 0.000 description 1
- 125000006340 pentafluoro ethyl group Chemical group FC(F)(F)C(F)(F)* 0.000 description 1
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N picric acid Chemical class OC1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004742 propyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940039716 prothrombin Drugs 0.000 description 1
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003548 sec-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008347 soybean phospholipid Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 125000000542 sulfonic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UBOXGVDOUJQMTN-UHFFFAOYSA-N trichloroethylene Natural products ClCC(Cl)Cl UBOXGVDOUJQMTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N triethyl phosphite Chemical compound CCOP(OCC)OCC BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- COIOYMYWGDAQPM-UHFFFAOYSA-N tris(2-methylphenyl)phosphane Chemical compound CC1=CC=CC=C1P(C=1C(=CC=CC=1)C)C1=CC=CC=C1C COIOYMYWGDAQPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003774 valeryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C257/00—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines
- C07C257/10—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines
- C07C257/18—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines having carbon atoms of amidino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C279/20—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. acylguanidines
- C07C279/22—Y being a hydrogen or a carbon atom, e.g. benzoylguanidines
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
У заявці описуються нові сполуки формули (І) , у якій X, R1, R2, R3, R4 та R5 мають значення, вказані у п.1 формули винаходу. Запропоновані сполуки є інгібіторами фактора згортання крові (ФЗК) Ха і можуть застосовуватись для профілактики та терапії тромбоемболічних захворювань.
Description
Опис винаходу
Даний винахід стосується сполук формули І: в 2 І-й в н- (З в в: но у якій
В", 7 кожен незалежно один від одного позначає -Ф(-МН)-МН»о, який може бути однократно заміщений групою -СОА, -со-Іс(29)2Ін-Аг, -СООА, -ОнН або звичайною амінозахисною групою,
МНн-С(-МН)-МН,, -СО-МАС(МН»2)»
ВИР о нк-й м-0 в) сн. 22, ВУ, В? кожен незалежно один від одного позначає Н, А, ОБУ, М(29)», МО», СМ, Наї,
МНСОА, МНСОАГг, МНОО»А, МНЗО»гАГ, СООВ5, СОМ)», СОМНАГг, СОН, СОАГ,
В(О)нА, (ОАЄ -ОС(тсоОоВе, Яе(КУррсооВе, остов», Яе(Ув-соМщА», -045(21 5) д-СОМНАг чи -(С(859)2)р-СОМНАГ,
Х позначає -ІС(29)2Іп-, -СВ9-СВ8-, С(89)21и-О-, -О-(С(89)2|д-, -СОО-, -бОос-, -СОоМв- або -МЕЗСО-, с 2? позначає Н, А чи бензил, о
А позначає алкіл з 1-20 С-атомами, де одна або дві СНо- групи можуть бути замінені на О- чи З-атоми або на -«СЕ9-СЕ- групи та/або 1-7 Н-атомів можуть бути замінені на Е,
Аг позначає незаміщений чи одно-, дво- або тризаміщений групою А, Аг, ОК, ОАГ, со м(2)») МО», СМ, На, МНСОА, МНСОАгГ, МНЗО»гА, МНОО»Аг, СООВУ, СОМ(2У)», СОМНАГ, СОБ, СОАГ, б» (0), А, або 5(О)рАг феніл або нафтил,
Аг позначає незаміщений чи одно-, дво- або тризаміщений групою А, ОБУ, МЩ(29)», МО», СМ, На, МНСОА, о соов9, сом)», СОВ або 5(О) А феніл або нафтил, со
Наї позначає ЕК, СІ, Вг або |, 3о п позначає 0, 1 або 2, о т позначає 1 або 2, р позначає 1 або 2, а також їх солей.
Об'єктом винаходу є також гідрати і сольвати вказаних сполук. «
В основу винаходу було покладено задачу одержати нові сполуки з цінними властивостями і перш за все такі - 10 сполуки, які можна було б застосовувати для виготовлення відповідних лікарських засобів. с Як було встановлено, сполуки формули !/ та їх солі поряд з доброю сумісністю мають дуже цінні "з фармакологічні властивості. Перш за все вони виявляють інгібуючі фактор згортання крові (ФЗК) Ха властивості, завдяки чому їх можна застосовувати для боротьби та запобігання тромбоемболічних захворювань, таких як тромбоз, інфаркт міокарда, атеросклероз, запалення, апоплексія, стенокардія (Апдіпа ресіогів), рестеноз після ангіопластики та переміжне кульгання (Сіацаїісайо іпіегтіЧепв). і-й Ароматичні похідні амідину з антитромботичною дією відомі, наприклад, з заявки ЕР 0540051 В1. Циклічні (ее) гуанідини, що використовуються при лікуванні тромбоемболічних захворювань, описані, наприклад, у міжнародній заявці УМО 97/08165. Ароматичні гетероцикли з інгібуючою активністю по відношенню до ФЗК Ха і-й відомі, наприклад, з міжнародної заявки МО 96/10022. се 50 Антитромботичний та антикоагулянтний ефект сполук за винаходом зумовлений інгібуючою дією по відношенню до активованої протеази у системі згортання крові, відомою під назвою ФЗК Ха. с» Фактор Ха є однією з протеаз, що включені до комплексного процесу згортання крові. ФЗ3К Ха каталізує перетворення протромбіну у тромбін, який у свою чергу сприяє утворенню тромбів. Активація тромбіну, отже, може привести до появи тромбоемболії. 25 Інгібування ФЗК Ха може тим самим перешкоджати утворенню тромбіну. Запропоновані у винаході сполуки
ГФ) формули І, а також їх солі завдяки інгібуванню ФЗК Ха чинять ефективний вплив на процес згортання крові та кю пригнічують таким чином утворення тромбів.
Для визначення ефективності інгібування ФЗК Ха сполуками за винаходом і виявлення антикоагулянтної та антитромботичної активності можуть використовуватись звичайні іп міго- або іп мімо-методи. Один з подібних 60 методів описується, наприклад, ).Наийрітапп та ін. у Тиготровів апа Наетозіавзів 63, стор. 220-223 (1990).
Визначати ефективність інгібування ФЗК Ха можна, наприклад, за методом Т.Нага та ін., описаному у Тпготб.
Наетозвіав. 71, стор. 314-319 (1994).
Сполуки формули | можуть застосовуватись як активні речовини у лікарських засобах, призначених для використання у медицині і ветеринарії, перш за все для боротьби і запобігання тромбоемболічних захворювань, бо таких як тромбоз, інфаркт міокарду, артеріосклероз, запалення, апоплексія, стенокардія, рестеноз після ангіопластики і переміжне кульгання.
Об'єктом винаходу згідно з цим є сполуки формули І та їх солі, а також спосіб одержання сполук формули за пунктом 1 та їх солей, який відрізняється тим, що а) їх вивільняють з одного з їх функціональних похідних за рахунок обробки агентом сольволізу або гідрогенолізу, при цьому 1) амідинову групу вивільняють шляхом гідрогенолізу з її оксадіазольного похідного, 2) звичайну амінозахисну групу шляхом обробки агентом сольволізу або гідрогенолізу замінюють на гідроген або вивільняють аміногрупу, захищену звичайною захисною групою, або 70 б) у сполуці формули І один або кілька залишків М, Б", 2, ВУ, В" та/або В? перетворюють на інший, відповідно, на кілька інших залишків ВЕ", В, ВУ, В" та/або В", наприклад, 1) гідролізуючи складноефірну групу до карбоксильної групи, 2) перетворюючи гидроксиловану амідинову групу на амідинову групу,
З) відновлюючи нітрогрупу, 4) адцилюючи аміногрупу, та/або в) основу або кислоту формули І перетворюють на одну з їх солей.
Для усіх залишків, що є присутніми у сполуках неодноразово, таких, наприклад, як В У, вірно те, що їх значення не залежать одне від одного.
Під поняттям "гідрати" та "сольвати"т маються на увазі напівгідрати, моно- чи дигідрати, під поняттям "сольвати" маються на увазі, поміж інших, продукти приєднання спиртів, наприклад, з метанолом чи етанолом.
У вищенаведених формулах А позначає алкіл, лінійний чи розгалужений, і має 1-20, краще 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 чи 12 С-атомів. Кращими значеннями А є метил, крім того, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, ізобутил, втор-бутил чи трет-бутил, а також пентил, 1-, 2- чи З-метилбутил, 1,1-,.1,2- чи 2,2-диметилпроіїпл, 1-етилпропіл, гексил, 1- 2-, З3- чи 4-метилфеніл, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, с 2,3- чи 3,З-диметилбутил, 1- чи 2-етилбутил, 1-етил-1-метилпропіл, 1-етил-2-метилпропіл, 1,1,2- чи о 1,2,2-триметилпропіл, гептил, октил, ноніл або децил. Крім того, алкіл позначає, наприклад, трифторметил, пентафторетил, аліл або кротил.
СОВ є ацилом і позначає краще форміл, ацетил, пропіоніл, а також бути рил, пентаноїл чи гексаноїл.
СОоОК позначає краще метоксикарбоніл, етоксикарбоніл, пропоксикарбоніл чи бутоксикарбоніл. о
На! позначає краще Б, СІ, Вг, а також |. Ге»! 22, ВЗ та В? кожен незалежно один від одного позначає краще Н, фтор, хлор, бром, йод, гідрокси-, метокси-, етокси-, пропокси-, нітро-, аміно-,л метиламіно- диметиламіно-, етиламіно-, діетиламіно-, о ацетамідо-, сульфонамідо-, метилсульфонамідо-, метилтіо-, етилтіогрупу, метилсульфініл, етилсульфініл, 9 метилсульфоніл, етилсульфоніл, фенілсульфініл, фенілсульфоніл, ціан, карбоксигрупу, метоксикарбоніл, етоксикарбоніл, карбоксиметокси-, метоксикарбонілметоксигрупу, карбоксиметил, метоксикарбонілметил, ю амінокарбонілметоксигрупу, амінокарбонілметил, М-феніламінокарбонілметоксигрупу,
М-феніламінокарбонілметил, а також ацил чи бензоїл. Насамперед В? та Е? позначають Н.
ВЗ позначає краще, наприклад, Н, СООА чи -«ОСНЬСООРБ, де КЗ позначає Н чи алкіл з 1-4 С-атомами. « 2? позначає Н, А чи бензил, але найкраще Н чи алкіл з 1-4 С-атомами. 8 с Х позначає краще, наприклад, -СНо-, -СНАСН-, -СНЬО-, -0-СНо-, -СО0-, -000-, -СОМН- чи -МНОО.-, ц найкращими значеннями є -СНьЬО-, -0-СН»о- чи -СНЬ-СН»ь-. "» Аг позначає краще незаміщений феніл чи нафтил, а також краще, наприклад, одно-, дво- чи тризаміщений групою А, фтором, хлором, бромом, йодом, гідрокси-, метокси-, етокси- пропокси-, бутокси-, пентилокси-, гексилокси-, бензилокси-, фенетилокси-, метилтіо-, етилтіогрупою, метилсульфінілом, етилсульфінілом, ос метилсульфонілом, етилсульфонілом, фенілсульфінілом, фенілсульфонілом, нітро-, зміно-, метиламіно-, етиламіно-л диметиламіне-, діетиламіне-- формамідо-, ацетамідо-, пропіоніламіно-, бутириламіно-, со метилсульфонамідо-, етилсульфонамідо-пропілсульфонамідо-, бутилсульфонамідо-, фенілсульфонамідо-, ос (4-метилфеніл)сульфонамідо-, карбоксиметокси-, карбоксіетокси-, метоксикарбонілметокси-, метоксикарбонілетокси-, гідроксиметокси-, гідроксіетокси-, метоксіетокси-, карбоксигрупою, метоксикарбонілом, іш етоксикарбонілом, ціаном, феніламінокарбонілом, ацилом чи бензоїлом феніл чи нафтил, а також біфеніл. с» З урахуванням цього Аг позначає краще, наприклад, о-, м- чи п-толіл, о-, м- чи п-етилфеніл, о-, м- чи п-пропілфеніл, о-, м- чи п-ізопропілфеніл, о-, м- чи п-трет-бутилфеніл, о-, м- чи п-гідроксифеніл, о-, м- чи п-нітрофеніл, о-, м- чи п-амінофеніл, о-, м- чи п-(М-метиламіно)феніл, о-, м- чи п-ацетамідофеніл, о-, м- чи п-метоксифеніл, о-, м- чи п-етоксифеніл, о-, м- чи п-карбоксифеніл, о-, м- чи п-метоксикарбонілфеніл, о-, м- чи п-(М,М-диметиламіно)феніл, о- м- чи п-(М-етиламіно)феніл, о-, м- чи п-(М,М-діетиламіно)феніл, о-, м- чи
Ф, п-ацетилфеніл, о-, м- чи п-формілфеніл, о-, м- чи п-фторфеніл, о-, м- чи п-бромфеніл, о-, м- чи п-хлорфеніл, ко о-, м- чи п-метилсульфонілфеніл, о-, м- чи п-(фенілсульфонамідо)феніл, (метилсульфонамідо)феніл, о-, м- чи п-метилтіофеніл, а також краще 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- чи З,5-дифторфеніл, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, З3,4- бо Чи З,5-дихлорфеніл, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 34- чи 3З,5-дибромфеніл, 2,4- чи 2,5-динітрофеніл, 2,5- чи 3З,4-диметоксифеніл, З-нітро-4-хлорфеніл, З-аміно-4-хлор-, 2-аміно-З-хлор-, 2-аміно-4-хлор-, 2-аміно-5-хлор- чи 2-аміно-б-хлорфеніл, 2-нітро-4-ІМ,М-диметиламіно- чи З-нітро-4-М,М-диметиламінофеніл, 2,3-діамінофеніл, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- чи 3,4,5-трихлорфеніл, 2,4,6-триметоксифеніл, 2-гідрокси-3,5-дихлорфеніл, п-йодфеніл, 3.6б-дихлор-4-амінофеніл, 4-фтор-З-хлорфеніл, 2-фтор-4-бромфеніл, 2,5-дифтор-4-бромфеніл, 65 З-бром-б-метоксифеніл, З-хлор-6-метоксифеніл, З-хлор-4-ацетамідофеніл, З-фтор-4-метоксифеніл,
З-аміно-б6-метилфеніл, З-хлор-4-ацетамідофеніл чи 2,5-диметил-4-хлорфеніл.
Аг позначає насамперед феніл чи нафтил, кращими далі є і такі значення, як, наприклад, о-, м- чи п-толіл, о-, м- чи етилфеніл, о-, м- чи п-пропілфеніл, о-, м- чи п-ізопропілфеніл, о-, м- чи п-трет-бутилфеніл, о-, м- чи п-гідроксифеніл, о-, м- чи п-нітрофеніл, о-, м- чи п-амінофеніл, о-, м- чи п-(М-метиламіно)феніл, о-, м- до чи п-ацетамідофеніл, о-, м- чи п-метоксифеніл, о-, м- чи п-етоксифеніл, о-, м- чи п-карбоксифеніл, о-, м- чи п-метоксикарбонілфеніл, о-, м- чи п-(М,М- диметиламіно)феніл, о-, м- чи п-(М-етиламіно)феніл, о-, м- чи п-(М,М-діетиламіно)феніл, о-, м- чи п-ацетилфеніл, о-, м- чи п-формілфеніл, о-, м- чи п-фторфеніл, о-, м- чи п-бромфеніл, о-, м- чи п-хлорфеніл чи о-, м- чи п-метилсульфонілфеніл.
Згідно з цим об'єктом винаходу є насамперед такі сполуки формули І, у яких принаймні один з названих /о залишків має одно з вищевказаних кращих значень. Деякі кращі групи сполук можуть бути представлені такими субформулами Іа-ії, які підпадають під формулу І і у яких не розшифровані більш детально залишки мають значення, вказані у формулі І, але при цьому є деякі відмінності, а саме: у Іа В, 27 кожен незалежно один від одного позначає -С(-МН)-МН», який може бути також однозаміщеним
ОН, або позначає -СО-МАС(МН»)2, у І К2, 2? позначають Н, у Іс в, 27 кожен незалежно один від одного позначає -С(-МН)-МН»о, який може бути також однозаміщеним
ОН, або позначає -СО-МАС(МН»)»,
В2, В? позначають Н,
ВЗ позначає Н чи СООК, у та В, 27 кожен незалежно один від одного позначає -ФЩ(АМН)-МН») який може бути також однозаміщеним
ОН, або позначає -СО-МАС(МН»)», 22, В? позначають Н, і
ВЗ позначає Н, СООК чи -О-(СНО)СООК, сч у Те Х позначає -СНо»-О- чи -0-СН»е-,
У її В, 27 кожен незалежно один від одного позначає -ФЩ(-МН)-МН», який може бути також однозаміщеним о
ОН, або позначає -СО-МАС(МН»)», 22, В? позначають Н,
ВЗ позначає Н чи СООКУ, і (зе)
Х позначає -СНьЬ-О- чи -0-СНь-, Фо у Ід В, 27 кожен незалежно один від одного позначає -ФЩ(-МН)-МН», який може бути також однозаміщеним
ОН, або позначає -СО-МАС(МН»)», Щео,
В2, В? позначають Н, со
ВЗ позначає Н, СООБВ чи -0-(СНг)СООВ, і
Х позначає -СН»-0-, -0-СНо- чи «СНо-СНо-, ю
Іп В", В? кожен незалежно один від одного позначає -Ф(-МН)-МН», який може бути також однозаміщеним ОН, або позначає -«СО-МАС(МН»)»,
В2, В? позначають Н, «
ВЗ позначає Н, СООКУ, -О-СНо-СООВУ, СНо-СООВо, -о-сСнНо-сСоМ(ВУ)», СНо-СОМ(В 9)», -О-СНо-СОМНАг чи ШІ с СНо-СОМНАГ, ц Х позначає -СНь-О-, -0-СН»е- чи -СНо-СНе-, ,» 25 позначає НчиИ А,
А позначає алкіл з 1 -4 С-атомами, у Її В, 27 кожен незалежно один від одного позначає -ФЩ(-МН)-МН», який може бути також однозаміщеним о ОН, або позначає -СО-МАС(МН)», со 22, В? позначають Н,
ВЗ позначає Н, СООК, -0-СН»-СООВУ, СНо-СООВо, -о-СНь-СОоМ(В У» чи СНо-СОМ(В 9)», і-й Х позначає -СНо-О-, -О-СНо- чи «СНо-СНо-, со о ВЗ позначає Н чи А, с» А позначає алкіл з 1-4 С-атомами.
Сполуки формули І, так само як і вихідні речовини для їх одержання в іншому одержують за відомими методами, описаними у літературі (наприклад, у таких основоположних публікаціях, як Ноцреп-У/еу!, Меїподеп дег Огдапізспеп Спетіе, видавництво Сеогод- ГПпіете-Мегіад, зішндаг), а саме, за дотримання умов, відомих та придатних для здійснення вказаних реакцій. При цьому можуть використовуватись також відомі варіанти, які не
ГФ) пояснюються в даному описі більш детально. 7 Вихідні речовини при необхідності можуть бути також утворені іп зйш, що виключає можливість їх виділення з реакційної суміші та дозволяє безпосередньо використовувати їх для наступного перетворення на сполуки формули |. 60 Одна з кращих можливостей одержання сполук формули | полягає у тому, що ці сполуки формули вивільняють з одного з їх функціональних похідних шляхом обробки агентом сольволізу чи гідрогенолізу.
Кращими вихідними речовинами для здійснення сольволізу, відповідно, гідрогенолізу, є такі речовини, які у принципі підпадають під формулу І, але замість однієї чи кількох вільних зміно- та/або гідроксильних груп містять відповідні захищені аміно- та/або гідроксильні групи, краще такі, що замість Н-атома, зв'язаного з бо М-атомом, несуть амінозахисну групу, насамперед такі, які замість НМ-групи несуть К-М-групу, де К' позначає амінозахисну групу, та/або такі, що замість Н-атома гідроксильної групи несуть гідроксизахисну групу, наприклад, такі, що підпадають під формулу І, але замість групи -СООН несуть групу -«СООК", де К" позначає гідроксизахисну групу. До кращих вихідних речовин належать і похідні оксадіазолу, які можна переводити у відповідні аміносполуки. Успішно вводити оксадіазольну групу можна, наприклад, взаємодією ціаносполук з гідроксиламіном та реакцією з фосгеном, діалкілкарбонатом, ефіром хлормурашиної кислоти,
М,М'-карбонілдіїмідазолом чи ацетангідридом. В молекулі вихідної речовини може бути також кілька - ідентичних чи різних - захищених зміно та/або гідроксильних груп. При наявності захисних груп, що відрізняються одна від одної, останні можна у багатьох випадках віддеплювати селективно. 70 Поняття "амінозахисна група" є загальновідомим і стосується груп, які є здатними захищати (блокувати) аміногрупу від хімічних перетворень, але які можна легко видаляти після завершення потрібної хімічної реакції в інших місцях молекули. Типовими представниками таких груп є насамперед незаміщені чи заміщені ацильні, арильні, аралкоксиметильні чи аралкільні групи. Оскільки амінозахисні групи після завершення потрібної реакції (або відповідної стадії) видаляють, їх тип та величина в іншому не відіграють істотної ролі, але /5 кращими є групи з 1-20, насамперед, з 1-8 С-атомами.
Поняття "ацильна група" стосовно запропонованого способу трактується у найширшому сенсі. Воно включає ацильні групи, дериватизовані з аліфатичних, араліфатичних, ароматичних чи гетероциклічних карбонових кислот чи сульфокислот, а також насамперед алкоксикарбонільні, арилоксикарбонільні та у першу чергу аралкоксикарбонільні групи. Як приклади таких ацильних груп можна назвати алканоїл, такий як ацетил, пропіоніл, бутирил, аралканоїл, такий як фенілацетил, ароїл, такий як бензоїл чи толуїл, арилоксіалканоїл, такий як ФОА, алкоксикарбоніл, такий як метоксикарбоніл, етоксикарбоніл, 2,2,2-трихлоретоксикарбоніл, БОК (трет-бутоксикарбоніл), 2-йодетоксикарбоніл, аралкилоксикарбоніл, такий як БзоК ("карбобензокси"), 4-метоксибензилоксикарбоніл, Етос (9-флуоренілметоксикарбоніл), арилсульфоніл, такий як Мтр (4-метокси-2,3,6--риметилфенілсульфоніл). Кращими амінозахисними групами є БОК та Мтр, а також БзоКк, сч
Етос, бензил та ацетил.
Поняття "гідроксизахисна група" також є загальновідомим і стосується груп, які є здатними захищати і) гідроксигрупу від хімічних перетворень, але які можна легко видаляти після завершення потрібної хімічної реакції в інших місцях молекули. Типовими представниками таких груп є вказані вище незаміщені чи заміщені арильні, аралкільні чи ацильні групи, а також алкільні групи. Тип та величина гідроксизахисних груп не «93 зо Відіграють істотної ролі, оскільки їх після завершення потрібної хімічної реакції чи відповідної стадії знов видаляють, кращими є групи з 1-20, насамперед з 1-10 С-атомами. Як приклади гідроксизахисних груп можна Ме назвати поміж інших бензил, п-нітробензоїл, п-толуолсульфоніл, трет-бутил та ацетил, причому особливо ю кращими з них є бензил та трет-бутил.
Вивільнення сполук формули І! з їх функціональних похідних здійснюють - в залежності від захисної групи, со
Зв що використовується - наприклад, з використанням сильних кислот, краще трифтороцтової кислоти (ТФОК) чи ю перхлорної кислоти, а також за допомогою інших сильних неорганічних кислот, таких як соляна кислота чи сірчана кислота, сильних органічних карбонових кислот, таких як трихлороцтова кислота, або сульфокислот, таких як бензол- чи п-толуолсульфокислота. Присутність додаткового інертного розчинника можлива, але не завжди обов'язкова. Як інертні розчинники придатні краще органічні розчинники, наприклад, карбонові кислоти, « 470 такі як оцтова кислота, прості ефіри, такі як тетрагідрофурран чи діоксан, аміди, такі як ДМФ, галогеновані з с вуглеводні, такі як дихлорметан, крім того, спирти, такі як метанол, етанол чи ізопропанол, а також вода.
Можливо використання і сумішей названих розчинників. ТФОК використовують краще у надлишку без додання ;» іншого розчинника. Перхлорну кислоту використовують у вигляді суміші з оцтової кислоти та 70905-вої перхлорної кислоти у співвідношенні 9:11. Температура, потрібна для відщеплення, находиться краще в інтервалі від приблизно 0 до приблизно 50"С, доцільно працювати в інтервалі від 15 до З0"С (кімнатна температура). с Відщеплення груп БОК, Ориї та Мтр може здійснюватись, наприклад, краще за допомогою ТФОК у дихлорметані чи за допомогою приблизно Зн.-5н. НСІ у діоксані при 15-307С, Етос-групу можна відщепляти за со допомогою приблизно 5-3095-вого розчину диметиламіну, діетиламіну чи піперидину у ДМФ при 15-30. с Захисні групи, що видаляються гідрогенолітичним шляхом (наприклад, БзОК, бензил чи вивільнення амідинової групи з її оксадіазольного похідного), можуть М відщеплятись, наприклад, за рахунок обробки воднем і, у присутності каталізатора (наприклад, каталізатора на основі благородного металу, такого як паладій, краще 4) на носії, такому як вугілля чи вологий нікель Ренея з домішками, наприклад, вугільної кислоти). Як розчинники при цьому можна використовувати такі, з вказаних вище, насамперед, наприклад, спирти, такі як метанол чи етанол, або аміди, такі як ДМФ. Гідрогеноліз здійснюють, як правило, при температурах в інтервалі від приблизно О до 100"7С та тиску 1-10бар. Гідрогеноліз БзОК-групи доцільно проводити, наприклад, у присутності 5-10956-вого Ра/С у метанолі або за допомогою форміату амонію (замість водню) у присутності Ра/С у
Ф) метанолі/ДМФ при 20-3070. ко Сполуки формули І, у якій В! та КВ? позначають -СЩ(-МН)-МН»о, можуть бути краще одержані, крім того, з відповідної ціаносполуки. Перетворення ціаногрупи на амідинову групу здійснюють взаємодією, наприклад, з бо гідроксиламіном, і наступним відновленням М-гідроксіамідину за допомогою водню у присутності каталізатора, такого, зокрема, як Ра/С або нікель Ренея.
Для одержання амідину формули І (ВК позначає -С(-МН)-МН»Ї до нітрилу формули І (В! позначає СМ) можна приєднувати і аміак. Таке приєднання доцільно здійснювати у кілька стадій за відомою технологією, а саме: а) перетворювати нітрил за допомогою НьЗ на тіоамід, який під дією алкілувального агента, наприклад, СН зі, 65 переводять у відповідний 5-алкілімідотіоефір, що реагує у свою чергу з МН» з утворенням в результаті амідину, б) перетворювати нітрил за допомогою спирту, наприклад, етанолу, у присутності НСІ на відповідний імідоефір і обробляти цей імідоефір аміаком або в) піддавати нітрил взаємодії з біс(триметилсиліл)амідом літію, після чого гідролізувати одержаний продукт.
Процес одержання ціаносполук здійснюють за відомими методами.
Сполуки формули І, у яких ВЕ! та Е7 позначають -«СОМ(-МН)-МН»е, можуть бути одержані краще з відповідних алкоксикарбонільних сполук взаємодією з гуанідином.
Згідно з іншим варіантом сполуку формули | можна трансформувати на іншу сполуку формули І! за рахунок перетворення одного чи кількох залишків В", 2, КУ, В" та/або ЕЕ? на інший, відповідно, інші залишки В", В,
ВЗ, 27 та/або Р, наприклад, шляхом ацилювання аміногрупи чи відновлення нітрогруп (зокрема, гідруванням у 70 присутності нікелю Ренея чи паладію на вугіллі у інертному розчиннику, такому як метанол чи етанол) до аміногруп.
Складні ефіри можна омилювати, наприклад, оцтовою кислотою або Маон чи КОН у воді, у суміші води та
ТГФ або у суміші води та діоксану при температурах в інтервалі від 0 до 1007С.
Далі, вільні аміногрупи можна за звичайною технологією ацилювати хлорангідридом чи ангідридом кислоти або алкілувати незаміщеним чи заміщеним алкілгалогенідом, доцільно у інертному розчиннику, такому як дихлорметан чи ТГФ, та/або у присутності основи, такої як триетиламін чи піридин, при температурах в інтервалі від -60 до -30"С.
Реакцію здійснюють, як правило, у інертному розчиннику у присутності агента, що зв'язує кислоту, краще гідроксиду, карбонату чи бікарбонату лужного чи лужноземельного металу або іншої солі слабкої кислоти лужного чи лужноземельного металу, краще калію, натрію, кальцію чи цезію. Доцільним може виявитись і додання органічної основи, такої як триетиламін, диметиланілін, піридин чи хінолін, або надлишкової кількості амінового компонента формули ІІ, відповідно, алкілувального похідного формули ІІ. Тривалість реакції у залежності від умов її проведення становить від кількох хвилин до 14 днів, а температура реакції находиться у інтервалі від порядку 0"7С до 150"С, звичайно від 207С до 130"С. с
Як інертні розчинники придатні поміж інших вуглеводні, такі як гексан, петролейний ефір, бензол, толуол о чи ксилол, хлоровані вуглеводні, такі як трихлоретилен, 1,2-дихлоретан, тетрахлорметан, хлороформ чи дихлорметан, спирти, такі як метанол, етанол, ізопропанол, н-пропанол, н-бутанол чи трет-бутанол, прості ефіри, такі як діетиловий ефір, діїзопропіловий ефір, тетрагідрофуран (ТГФ) чи діоксан, прості гліколеві ефіри, такі як монометиловий чи моноетиловий ефір етиленгліколю (метилгліколь чи етилгліколь), метилові со ефіри етиленгліколю (дигліми), кетони, такі як ацетон чи бутанон, аміди, такі як ацетамід, диметилацетамід, Фо
М-метилпіролідон (М-МР) чи диметилформамід (ДМФ), нітрили, такі як ацетонітрил, сульфоксиди, такі як диметилсульфоксид (ДМСО), сірковуглець, карбонові кислоти, такі як мурашина кислота чи вугільна кислота, Іс) нітросполуки, такі як нітрометан чи нітробензол, складні ефіри, такі як етилацетат, або ж суміші вказаних со розчинників.
Основа формули | може переводитись за допомогою кислоти у відповідну кислотно-адитивну сіль, МО наприклад, взаємодією еквівалентних кількостей основи та кислоти у інертному розчиннику, такому як етанол, і наступним упарюванням. Для такої реакції придатні насамперед кислоти, які утворюють фізіологічне прийнятні солі. Так, зокрема, можна використовувати такі неорганічні кислоти, як, наприклад, сірчана кислота, азотна « кислота, галогеноводневі кислоти, такі як хлористоводнева кислота чи бромистоводнева кислота, фосфорні кислоти, такі як ортофосфорна кислота, сульфамінокислота, а також органічні кислоти, насамперед аліфатичні, т с аліциклічні, араліфатичні, ароматичні чи гетероциклічні одно- чи багатоосновні карбонові, сульфонові чи в сірчані кислоти, як, наприклад, мурашина кислота, оцтова кислота, пропіонова кислота, півалінова кислота, ни діетилоцтова кислота, малонова кислота, бурштинова кислота, пімелінова кислота, фумарова кислота, малеїнова кислота, молочна кислота, винна кислота, яблучна кислота, лимонна кислота, глюконова кислота, аскорбінова кислота, нікотинова кислота, ізонікотинова кислота, метан- чи етансульфокислота, 1 етандисульфокислота, 2-гідроксіетансульфокислота, бензолсульфокислота, п-толуолсульфокислота, о нафталінмоно- та -дисульфокислоти, лаурилсірчана кислота. Стосовно солей фізіологічне неприйнятних кислот, наприклад, пікратів, слід відзначити, що вони можуть використовуватись для виділення та/або очистки сполук о формули І. о 20 З іншого боку, сполуки формули І за допомогою основ (наприклад, гідроксиду чи карбонату натрію чи калію) можна перетворювати на відповідні солі металів, насамперед лужних чи лужноземельних металів, або на с» відповідні солі амонію. Можливо використання і фізіологічне неприйнятних органічних основ, таких, наприклад, як етаноламін.
Об'єктом винаходу є далі фармацевтичні композиції, які містять у своєму складі принаймні одну сполуку формули І та/або одну з його фізіологічне прийнятних солей. Ці композиції можуть застосовуватись як лікарські
Ге! засоби у медицині та ветеринар//. Як носії для цих композицій можуть розглядатись органічні чи неорганічні речовини, придатні для ентерального (наприклад, орального), парентерального чи місцевого введення, що не ко реагують з новими сполуками, наприклад, вода, масла рослинного походження, бензилові спирти, алкіленгліколі, поліетиленгліколі, триацетат гліцерину, желатин, вуглеводи, такі як лактоза чи крохмаль, стеарат магнію, 60 тальк, вазеліни. Для орального призначення служать насамперед таблетки, пілюлі, драже, капсули, порошки, грануляти, сиропи, мікстури чи краплі, для ректального застосування -супозиторії, для парентерального введення - розчини, краще, масляні чи водні розчини, крім того, суспензії, емульсії чи імплантати, для місцевого застосування придатні мазі, креми чи пудра. Нові сполуки можна також піддавати ліофілізації І одержані ліофілізати використовувати, наприклад, для виготовлення ін'єкційних препаратів. Вказані композиції 65 можна стерилізувати та/"або вони можуть містити у своєму складі допоміжні речовини, такі як замаслювачі, консерванти, стабілізатори та/або змочувачі, емульгатори, солі для регуляції осмотичного тиску, буферні субстанції, барвники, смакові домішки та/або одну чи кілька інших активних речовин, наприклад, один чи кілька вітамінів.
Сполуки формули І та їх фізіологічне прийнятні солі можуть застосовуватись для боротьби та попередження тромбоемболічних захворювань, таких як тромбоз, інфаркт міокарду, артеріосклероз, запалення, апоплексія, стенокардія, рестеноз після ангіопластики та переміжне кульгання.
При цьому запропоновані згідно з винаходом субстанції рекомендується вводити, як правило,, у дозуваннях від порядку 1 до 500мг, насамперед від 5 до 100г на одну уніфіковану дозу. Добова доза складає краще від порядку 0,02 до 1Омг/кг ваги тіла пацієнта. Однак при призначенні конкретно тому чи іншому пацієнту /о бпеціальної дози остання залежить від самих різних факторів, наприклад, від ефективності сполуки, що використовується, від віку та ваги тіла пацієнта, загального стану його здоров'я, статі, особливостей харчування, від часу та методу введення препарату, швидкості виділення, комбінації лікарських засобів та ступеню тяжкості відповідного захворювання, яке потребує даної терапії. Кращим є оральне застосування.
Вище та надалі усі температури вказані у градусах Цельсію. Під поняттям "звичайна переробка" що /5 Використовується у наведених нижче прикладах, мається на увазі таке: при необхідності додають воду, в залежності від структурних особливостей кінцевого продукту величину рН встановлюють при необхідності на значення у межах від 2 до 10, екстрагують етилацетатом чи дихлорметаном, фази розділяють, органічну фазу сушать над сульфатом натрію, упарюють і проводять очистку за допомогою хроматографії на силікагелі та/або шляхом кристалізації.
Мас-спектрометрія (МС): ЕЇ (іонізація електронним ударом) М"; РАВ (бомбардування прискореними атомами) (МАН).
Приклад 1
До розчину 2,06б6г 3З-бромбензонітрилу та 1,50г З-толілборонової кислоти у 5ХО0мл диметоксіетану примішують 247мг ацетату паладію(І!), ЗЗбмг три-о-толілфосфіну, 20мл води та 954мг безводного карбонату натрію і СО нагрівають при перемішуванні протягом 18 годин при 1007. Потім проводять звичайну переробку, залишок о хроматографують на силікагельній колонці петролейним ефіром/етилацетатом у співвідношенні 9:1 і у результаті одержують 3'-метилбіфеніл-3-карбонітрил у вигляді безбарвної твердої речовини (сполука "А"), Е1193.
До розчину 1,17г сполуки "А" у 1ТО0мл тетрахлорметану примішують 1,09г М-бромсукциніміду (М-БС) та бОмг азобісізобутиронітрилу і протягом 18 годин нагрівають при 70"С. Потім проводять звичайну переробку, залишок со хроматографують на силікагельній колонці петролейним ефіром/етилацетатом у співвідношенні 9:1 і в результаті одержують 3'-бромметилбіфеніл-3-карбонітрил у вигляді безбарвної твердої речовини (сполука "Б"). Ф
До розчину 50Омг сполуки "Б" та 238мг З-гідроксибензонітрилу у 1Омл ацетонітрилу примішують б652мг щ карбонату цезію і протягом 40 годин перемішують при кімнатній температурі. Після звичайної переробки залишок хроматографують на колонці з оберненою фазою ацетонітрилом/водою у співвідношенні 65:35 і в результаті со одержують 3-(3-ціанфеноксиметил)біфеніл-3-карбонітрил (сполука "В"), РЕАВЗ11. юю
До розчину У9Омг сполуки "В" та 125мг хлориду гідроксиламонію у 7Омл етанолу примішують 1,2г іммобілізованого на полімері диметиламінопіридину (ДМАП) і протягом 18 годин перемішують при кімнатній температурі. Потім відфільтровують, розчинник видаляють і одержують у результаті «
М-гідрокси-3'-(3-(М-гідроксикарбімідоїл)феноксиметилі|-біфеніл-3-карбоксамідин (сполука "ГУ у вигляді безбарвної твердої речовини, РАВ 377. - с До розчину 7бмг сполуки "Г" у Тбмл метанолу примішують 100мг безводного нікелю Ренея і ЗОмг оцтової а кислоти і протягом 18 годин гідрують при кімнатній температурі та нормальному тиску. Потім відфільтровують, "» розчинник видаляють і в результаті одержують 3'-(3-карбімідоїлфеноксиметил)біфеніл-3-карбоксамідин, ацетат,
ЕІ 327 (М -МН3), 310 (М" -2МН3) й "ер он со МН, Ф МН і-й Аналогічним шляхом одержують такі сполуки: (се) 20 3-(3-карбімідоїлфеноксиметил)біфеніл-4-карбоксамідин, діацетат, РАВ 345, 3-(4-карбімідоїлфеноксиметил)біфеніл-4-карбоксамідин, діацетат, РАВ 345, с» 3-(4-карбімідоїлфеноксиметил)біфеніл-3-карбоксамідин, діацетат, РАВ 345, 4-(4-карбімідоїлфеноксиметил)біфеніл-4-карбоксамідин, 4-(4-карбімідоїлфеноксиметил)біфеніл-3-карбоксамідин, 4-(3-карбімідоїлфеноксиметил)біфеніл-3-карбоксамідин та
ГФ) 4-(3-карбімідоїлфеноксиметил)біфеніл-4-карбоксамідин.
Приклад 2 ко А : й Й . Й й налогічно прикладу 1 взаємодією З-бромбензонітрилу з З-метоксифенілбороновою кислотою одержують сполуку 3'-метоксибіфеніл-З-карбонітрил. 60 Наступним відщепленням ефіру за допомогою трийодиду алюмінію у ацетонітрилі та взаємодією з
З-бромметилбензонітрилом одержують 3'-(3-ціанобензилокси)біфеніл-3-карбонітрил.
Взаємодією з гідроксиламіном та відновленням за допомогою водню при каталізі у присутності нікелю Ренея одержують 3'-(3-карбімідоїлбензилокси)біфеніл-3-карбоксамідин. б5
«Ж ле ХА ж
МН, Ф МН
Аналогічним шляхом одержують такі сполуки: 4-(4-карбімідоїлбензилокси)біфеніл-4-карбоксамідин, діацетат, РАВ 345, 4-(3-карбімідоїлбензилокси)біфеніл-4-карбоксамідин, діацетат, РАВ 345.
Приклад З 70 Аналогічним шляхом взаємодією З-ціанфенілборонової кислоти з метиловим ефіром
З-бром-5-метилбензойної кислоти одержують метиловий ефір 3'-ціан-5-метилбіфеніл-З-карбонової кислоти.
Бромуванням М-бромсукцинімідом та взаємодією з З-гідроксибензонітрилом одержують метиловий ефір 3-ціан-5-(3-ціанфеноксиметил)біфеніл-З-карбонової кислоти.
Реакцією з гідроксиламіном та відновленням за допомогою Н о/нікелю Ренея одержують метиловий ефір 75 З3'-карбімідоїл-5-(3-карбімідоїлфеноксиметил)біфеніл-З-карбонової кислоти.
Омиленням ефіру водним маон з вказаної сполуки одержують 3'-карбімідоїл-5-(3-карбімідоїлфеноксиметил)біфеніл-З-карбонову кислоту. у сі Ф «ХА ж
МН, МН но Ге)
Після хроматографії на колонці з оберненою фазою з використанням суміші ацетонітрилу, води та ТФОК с одержують 3'-карбімідоїл-5-(3-карбімідоїлфеноксиметил)-біфеніл-3-карбонову кислоту, бістрифторацетат. г)
Аналогічним шляхом одержують такі сполуки: метиловий ефір 4-карбімідоїл-4-(4-карбімідоїлфеноксиметил)біфеніл-3-карбонової кислоти, РАВ 403, метиловий ефір 4-карбімідоїл-4-(3-карбімідоїлфеноксиметил)біфеніл-2-карбонової кислоти, РАВ 403, метиловий ефір 3'-карбімідоїл-4-(4-карбімідоїлфеноксиметил)біфеніл-2-карбонової кислоти, РАВ 403, о метиловий ефір 3'-карбімідоїл-4-(3-карбімідоїлфеноксиметил)біфеніл-2-карбонової кислоти, РАВ 403, б метиловий ефір 4-карбімідоїл-5-(3-карбімідоїлфеноксиметил)біфеніл-4-карбонової кислоти, РАВ 403, метиловий ефір 3'-карбімідоїл-5-(3-карбімідоїлфеноксиметил)біфеніл-4-карбонової кислоти, РАВ 403. о
Приклад 4 со
Аналогічно прикладу 1 взаємодією метилового ефіру 3З-бромбензойної кислоти з З-толілбороновою кислотою
Зо одержують метиловий ефір 3'-метилбіфеніл-З-карбонової кислоти. Бромуванням М-бромсукцинімідом та о взаємодією з метиловим ефіром З-гідроксибензойної кислоти з вказаної сполуки одержують метиловий ефір 3-(3-метоксикарбонідфеноксиметил)біфеніл-З3-карбонової кислоти. Взаємодією з гідрохлоридом гуанідину У метанольному розчині метаноляту натрію Кк! вказаної сполуки одержують «
М-І3-(3-гуанідинокарбонілфеноксиметил)біфеніл-3-карбонілі|-гуанідин. - - реноннаи а ний о Мн,
Мн, сл 15 Аналогічним шляхом одержують М-(4-(4-гуанідинокарбонілфеноксиметил)-біфеніл-4-карбонілі|-гуанідин.
Приклад 5 (ее) Розчин 7,0г 3-бром-5-метилфенолу та 5,97г метилового ефіру бромоцтової кислоти, а також 1Зг карбонату сл цезію у 100мл ацетонітрилу перемішують при кімнатній температурі протягом ночі. Після звичайної переробки одержують 9,70г метилового ефіру (3-бром-5-метилфенокси)оцтової кислоти (сполука "АБ"). (Се) 20 Суспензію 2,0г сполуки "АБ", 100мг тетракис(трифенілфосфін)паладію та 0,85г карбонату натрію у БОмл с» толуолу нагрівають до кипіння. Потім по краплях додають розчин 2,94г 3-ціанфенілборонової кислоти у ЗОмл метанолу і протягом 14 годин нагрівають із зворотним холодильником. Далі проводять звичайну переробку і в результаті одержують 2,17г метилового ефіру (3'-ціан-5--метилбіфеніл-З-ілокси)оцтової кислоти (сполука "АВ").
Розчин 1,2г сполуки "АВ" та 0,765г М-БС у 5Омл тетрахлорметану піддають при кімнатній температурі
УФ-опроміненню. Після звичайної переробки одержують 1,54г метилового ефіру
ГФ) (3'-ціан-о-бромметилбіфеніл-3-ілокси)оцтової кислоти (сполука "АГ", 7 Розчин 185мг сполуки "АГ", 63,1мг 4-гідроксибензонітрилу та 172,7мг карбонату цезію у 10 мл ацетонітрилу перемішують при кімнатній температурі протягом 4 днів. Після звичайної переробки одержують метиловий ефір
ІЗ'-ціан-5-(4-ціанфеноксиметил)біфеніл-3З-ілокси|оцтової кислоти (сполука "АД". 60 Розчин бОмг сполуки "АД", 69,5мг хлориду гідроксиламонію та 101мг триетиламіну у 1Омл метанолу нагрівають протягом 14 годин із зворотним холодильником. Після видалення розчиннику розчиняють у воді, потім виділяють і у результаті одержують 7Омг метилового ефіру
ІЗ'-М-гідроксіамідино-5-(4-М-гідроксіамідинофеноксиметил)біфеніл-З-ілокси|їоцтової кислоти (сполука "АЕ").
Відновленням за допомогою Но/нікелю Ренея з вказаної сполуки одержують бо метиловий ефір ІЗ'єамідино-5-(4-амідинофеноксиметил)біфеніл-3-ілокси|оцтової кислоти, РАВ 433.
МН носі. МН о 70 Ж в) в)
Аналогічним шляхом одержують такі сполуки: метиловий ефір (4"-амідино-5-(4-амідинофеноксиметил)біфеніл-3-ілокси|оцтової кислоти, РАВ 433, метиловий ефір ІЗ'-єамідино-5-(З-амідинофеноксиметил)біфеніл-3-ілокси|оцтової кислоти, РАВ 433, т метиловий ефір (4"-амідино-5-(З-амідинофеноксиметил)біфеніл-3-ілокси|оцтової кислоти, РАВ 433.
Якщо на першій стадії метиловий ефір бромоцтової кислоти замінити на трет-бутиловий ефір бромоцтової кислоти, то одержані на останній стадії трет-бутилові ефіри можна відщеплювати за допомогою трифтороцтової кислоти, одержуючи таким чином відповідні карбонові кислоти:
ІЗ'-амідино-5-(4-амідинофеноксиметил)біфеніл-3-ілокси|оцтову кислоту, бістрифторацетат, РАВ 419,
І(4-амідино-5-(4-амідинофеноксиметил)біфеніл-3-ілокси|оцтову кислоту,
ІЗ'-амідино-5-(З-амідинофеноксиметил)біфеніл-3-ілокси|оцтову кислоту,
І(4-амідино-5-(З-амідинофеноксиметил)біфеніл-3-ілокси|оцтову кислоту.
Приклад 6
Розчин 5,0г 3''бромметилбіфеніл-3-карбонітрилу та 5мл триетилфосфіту спільно завантажують до реактора і сч повільно нагрівають до 1507С. Потім протягом б годин перемішують при цій температурі і після звичайної о переробки одержують 6,05г діетилового ефіру (3'-ціанбіфеніл-3-ілметил)фосфонової кислоти (сполука "БА").
До розчину 1,0г сполуки "БА" та З-ціанбензальдегіду у 20мл диметилового ефіру етиленгліколю при охолодженні льодом та у атмосфері азоту додають 15Омг гідриду натрію. Після перемішування протягом 4 годин проводять звичайну переробку і в результаті одержують 0,93г 3-(2-(3-ціанфеніл)вініл|біфеніл-3-карбонітрилу о 3о (сполука "ББ"). (о)
Після гідрування 360 мг о сполуки С ББ' 5бФо-вим Ра/С у метанолі одержують 360 мг 3-(2-(3-ціанфеніл)етилі|біфеніл-3-карбонітрилу (сполука "БЕЗ3"). Після взаємодії з хлоридом гідроксиламонію та й гідрування у присутності нікелю Ренея аналогічно прикладу 1 одержують (ее) 3-(2-(3-амідинофеніл)етилі|біфеніл-3-карбоксамідин, ЕАВ 343.
НМ АМН о с А ж «
Фі Мн, - с Аналогічним шляхом одержують 3'-(2-(4-амідинофеніл)етил|біфеніл-3-карбоксамідин, РАВ 343. :з» У подальших прикладах представлені фармацевтичні композиції та технологія їх приготування у відповідних дозованих формах.
Приклад А: Склянки для ін'єкційних розчинів сл 15 Розчин 100г активної речовини формули І! та 5г гідрофосфату динатрію у Зл двічі дистильованої води за допомогою 2Н соляної кислоти за допомогою 2Н соляної кислоти встановлюють на рН 6,5, стерильно (ее) фільтрують, заповнюють склянки, ліофілізують у стерильних умовах і стерильно укупорюють. Кожна склянка містить 5мг активної речовини.
Приклад Б: Супозиторії (Се) 20 Спочатку виготовляють суміш з 20г активної речовини формули І, 100г соєвого лецитину та 1400г какаової с» олії, потім розплавлюють, розливають до форм і дають застигнути. Кожен супозиторій містить 20мг активної речовини.
Приклад В: Розчин
Готують розчин з 1г активної речовини формули І, 9,38г МаньРоО,:2НьО, 28,44г Ма»НРО, 12Н50О та О0/1г 59 хлориду бензалконію у 940Омл двічі дистильованої води.
ГФ) Потім встановлюють рН 6,8, доводять до об'єму 1л та стерилізують опромінюванням Цей розчин може 7 використовуватись у вигляді очних крапель.
Приклад Г: Мазь
При дотриманні асептичних умов виготовляють суміш з 50Омг активної речовини формули І та 99,5г вазеліну. бо Приклад Д: Таблетки
Готують суміш їкг активної речовини формули І, 4кг лактози, 1,2кг картопляного крохмалю, 0,2кг тальку та
О кг стеарату магнію, яку потім таблетують за звичайною технологією з одержанням таблеток, кожна з яких містить 1Омг активної речовини.
Приклад Е: Драже бо Аналогічно прикладу Д пресують таблетки, на які потім за звичайною технологією наносять покриття з сахарози, картопляного крохмалю, тальку, траганта та барвника.
Приклад Ж: Капсули
З 2кг активної речовини формули І за звичайною технологією виготовляють капсули з твердожелатиновим покриттям таким чином, що кожна капсула містить 20мг активної речовини.
Приклад 3: Ампули
Розчин кг активної речовини у боОл двічі дистильованої води стерильно фільтрують, розливають до ампул, у стерильних умовах ліофілізують та стерильно укупорюють. Кожна ампула містить 1Омг активної речовини.
Claims (1)
- Формула винаходу1. Сполуки формули І ' (0 І Кк в? ще -0 Кк в" у якій В", 7 кожен незалежно один від одного означає -«С(-МН)-МНо, який може бути також заміщений групою сч -СОА, -со-Іс(89)5|п-Аг, -СООА, -ОН або звичайною амінозахисною групою, МН-С(-МН)-МН», -СО-МАС(МН»)», Го) -йсе йо ! Ї або НК М 9 7 о) СН. Ф В2, ВУ, ВЕ? кожен незалежно один від одного означає Н, А, ОВУ, М(В9)», МО», СМ, Наї, о МНСОА, МНСОАГг, МНЗОгА, МНЗОоАг, СООВУ, СОМ)», СОМНАГ, СОУ, СОАГ, ее) зв 8(О)пА, В(О)пАг, «0-8, с(У)2р-соово, ос сом, - ою (с(т9)2р-соМ(в 9), -О-(С(9)2)п-СОМНАг чи -ІС(29)2)р-СОМНАГ, Х означає -ІС(29)2І-, -СВЗ-СВ-, -с(89351и-О-, -О-ІС(В9)2)п-, -СОО-, -«бос-, -СЄоМ8- або -МЕЗСО-, « 25 означає Н, А чи бензил, А означає алкіл з 1-20 С-атомами, де одна або дві СНо-групи можуть бути замінені - с на О- чи З-атоми або на -СВ9-СВ5-групи та/або 1-7 Н-атомів можуть бути замінені на Е, з» Аг означає незаміщений чи одно-, дво- або тризаміщений групою А, Аг, ОК, ОАг, М(К9)», МО», СМ, Наї, МНСОА, МНСОАГг, МНЗОгА, МНЗО»Аг, СООКУ, СОМ(9)», СОМНАгГ, СОКУ, СОАг, 5(О)пА або 5(О)пАг феніл або нафтил, сл 395 Аг означає незаміщений чи одно-, дво- або тризаміщений групою А, ов, М(в9)», МО», СМ, Наї, МНООА, соов5, сСОом(е9)», СОВ або 5(О) А феніл або нафтил, На! означає Е, СІ, Вг або І, со п означає 0, 1 або 2, с т означає 1 або 2, р означає 1 або 2, а також їх солі. іс) 2. Сполука за п.1, обрана з групи, що включає: «Фо» а) 3-(3-карбімідоїлфеноксиметил)біфеніл-3-карбоксамідин, б) 3-(3-карбімідоїлбензилокси)біфеніл-3-карбоксамідин, в) 3-карбімідоїл-5-(3-карбімідоїлфеноксиметил)біфеніл-3-карбонову кислоту,г). М-І3'(3-гуанідинокарбонілфеноксиметил)біфеніл-3-карбонілігуанідин, д) метиловий ефір ІЗ'єамідино-5-(4-амідинофеноксиметил)біфеніл-З-ілокс|оцтової кислоти, (Ф) е) (З3'-амідино-5-(4-амідинофеноксиметил)біфеніл-3-ілокс|оцтову кислоту, а також їх солі. ГІ 3. Спосіб одержання сполук формули І за п.1, а також їх солей, який відрізняється тим, що а) їх вивільняють з одного з їх функціональних похідних за рахунок обробки агентом сольволізу чи во гідрогенолізу, при цьому 1) амідинову групу вивільняють шляхом гідрогенолізу з її оксадіазольного похідного, 2) звичайну амінозахисну групу шляхом обробки агентом сольволізу чи гідрогенолізу замінюють на гідроген або вивільняють аміногрупу, захищену звичайною захисною групою, або б) у сполуці формули І один чи кілька залишків У, БК!, 2, 3, БЕ" та/або В? перетворюють на інший, 65 Відповідно, на кілька інших залишків В, В, ВУ, В" та/або ВУ, наприклад, 1) гідролізуючи складноефірну групу до карбоксильної групи,2) перетворюючи гідроксильовану амідинову групу на амідинову групу, З) відновлюючи нітрогрупу, 4) адцилюючи аміногрупу та/або в) основу чи кислоту формули І переводять у одну з їх солей.4. Спосіб одержання фармацевтичних композицій, який відрізняється тим, що зі сполуки формули 1 за п.1 та/або однієї з її фізіологічно прийнятних солей спільно з принаймні одним твердим, рідким чи напіврідким носієм або допоміжною речовиною виготовляють відповідну дозовану форму.5. Фармацевтична композиція, яка відрізняється тим, що вона містить у своєму складі принаймні одну 7/0 бполуку формули І за п.1 та/або одну з її фізіологічно прийнятних солей.б. Сполуки формули І за п.1 та їх фізіологічно прийнятні солі, призначені для лікування тромбозів, інфаркту міокарда, артеріосклерозу, запалення, апоплексії, стенокардії, рестенозу після ангіопластики та переміжного кульгання. Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2003, М 8, 15.08.2003. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. с щі 6) (зе) (о) ІФ) (ее) І в) -с . и? 1 (ее) 1 се) сю» іме) 60 б5
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19819548A DE19819548A1 (de) | 1998-04-30 | 1998-04-30 | Biphenylderivate |
| PCT/EP1999/002457 WO1999057096A1 (de) | 1998-04-30 | 1999-04-12 | Biphenylderivate |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA58593C2 true UA58593C2 (uk) | 2003-08-15 |
Family
ID=7866421
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA2000116686A UA58593C2 (uk) | 1998-04-30 | 1999-12-04 | Похідні біфенілу |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6380430B1 (uk) |
| EP (1) | EP1076643A1 (uk) |
| JP (1) | JP2002513780A (uk) |
| KR (1) | KR20010052249A (uk) |
| CN (1) | CN1299343A (uk) |
| AR (1) | AR019264A1 (uk) |
| AU (1) | AU750472B2 (uk) |
| BR (1) | BR9910021A (uk) |
| CA (1) | CA2328732A1 (uk) |
| DE (1) | DE19819548A1 (uk) |
| HU (1) | HUP0102220A3 (uk) |
| ID (1) | ID27152A (uk) |
| NO (1) | NO20005435L (uk) |
| PL (1) | PL343598A1 (uk) |
| RU (1) | RU2219166C2 (uk) |
| SK (1) | SK15962000A3 (uk) |
| UA (1) | UA58593C2 (uk) |
| WO (1) | WO1999057096A1 (uk) |
| ZA (1) | ZA200007039B (uk) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6676968B1 (en) * | 1999-01-28 | 2004-01-13 | Teijin Limited | Release-regulating preparations comprising biphenyldiamine derivatives |
| DE19945302A1 (de) * | 1999-09-22 | 2001-03-29 | Merck Patent Gmbh | Biphenylderivate als NHE-3-Inhibitoren |
| DE10027024A1 (de) * | 2000-05-31 | 2001-12-06 | Merck Patent Gmbh | Carbaminsäureester |
| WO2002000647A1 (en) * | 2000-06-23 | 2002-01-03 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | Heteroaryl-phenyl substituted factor xa inhibitors |
| DE10037146A1 (de) * | 2000-07-29 | 2002-02-07 | Merck Patent Gmbh | Acetamidderivate |
| PT1569912E (pt) | 2002-12-03 | 2015-09-15 | Pharmacyclics Llc | Derivados 2-(2-hidroxibifenil-3-il)-1h-benzoimidazole-5- carboxamidina como inibidores do fator viia |
| US7534894B2 (en) | 2003-09-25 | 2009-05-19 | Wyeth | Biphenyloxy-acids |
| CN103012200B (zh) * | 2011-09-20 | 2014-12-17 | 北京大学 | 具有β-分泌酶抑制功能的化合物及其制备方法与应用 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5922697B2 (ja) | 1976-01-13 | 1984-05-28 | エーザイ株式会社 | ビス−（メタ−アミジノフエノキシ）−化合物 |
| US4086244A (en) | 1976-12-10 | 1978-04-25 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Amidines |
| DE4102024A1 (de) | 1991-01-24 | 1992-07-30 | Thomae Gmbh Dr K | Biphenylderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung |
| DE4219158A1 (de) | 1992-06-11 | 1993-12-16 | Thomae Gmbh Dr K | Biphenylderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| PL316438A1 (en) | 1995-11-20 | 1997-05-26 | Hoechst Ag | Novel substituted derivatives of benzoyloguanidine, method of obtaining them, their application in production of pharmaceutic and diagnostic agents and pharmaceutic agent as such |
| GB9600063D0 (en) | 1996-01-03 | 1996-03-06 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Guaridine derivatives |
-
1998
- 1998-04-30 DE DE19819548A patent/DE19819548A1/de not_active Withdrawn
-
1999
- 1999-04-12 EP EP99920646A patent/EP1076643A1/de not_active Withdrawn
- 1999-04-12 HU HU0102220A patent/HUP0102220A3/hu unknown
- 1999-04-12 CA CA002328732A patent/CA2328732A1/en not_active Abandoned
- 1999-04-12 BR BR9910021-5A patent/BR9910021A/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-04-12 PL PL99343598A patent/PL343598A1/xx unknown
- 1999-04-12 KR KR1020007011315A patent/KR20010052249A/ko not_active Application Discontinuation
- 1999-04-12 RU RU2000129159/04A patent/RU2219166C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-04-12 ID IDW20002341A patent/ID27152A/id unknown
- 1999-04-12 AU AU38154/99A patent/AU750472B2/en not_active Ceased
- 1999-04-12 CN CN99805661A patent/CN1299343A/zh active Pending
- 1999-04-12 WO PCT/EP1999/002457 patent/WO1999057096A1/de not_active Application Discontinuation
- 1999-04-12 JP JP2000547066A patent/JP2002513780A/ja active Pending
- 1999-04-12 US US09/674,267 patent/US6380430B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-04-12 SK SK1596-2000A patent/SK15962000A3/sk unknown
- 1999-04-30 AR ARP990102014A patent/AR019264A1/es not_active Application Discontinuation
- 1999-12-04 UA UA2000116686A patent/UA58593C2/uk unknown
-
2000
- 2000-10-27 NO NO20005435A patent/NO20005435L/no not_active Application Discontinuation
- 2000-11-29 ZA ZA200007039A patent/ZA200007039B/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP1076643A1 (de) | 2001-02-21 |
| SK15962000A3 (sk) | 2001-05-10 |
| KR20010052249A (ko) | 2001-06-25 |
| ID27152A (id) | 2001-03-08 |
| CA2328732A1 (en) | 1999-11-11 |
| NO20005435D0 (no) | 2000-10-27 |
| HUP0102220A3 (en) | 2002-11-28 |
| PL343598A1 (en) | 2001-08-27 |
| NO20005435L (no) | 2000-10-27 |
| AU3815499A (en) | 1999-11-23 |
| CN1299343A (zh) | 2001-06-13 |
| JP2002513780A (ja) | 2002-05-14 |
| BR9910021A (pt) | 2000-12-26 |
| WO1999057096A1 (de) | 1999-11-11 |
| DE19819548A1 (de) | 1999-11-04 |
| AR019264A1 (es) | 2002-02-13 |
| US6380430B1 (en) | 2002-04-30 |
| AU750472B2 (en) | 2002-07-18 |
| HUP0102220A2 (hu) | 2001-10-28 |
| RU2219166C2 (ru) | 2003-12-20 |
| ZA200007039B (en) | 2002-02-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2287354T3 (es) | Antibioticos de accion dual. | |
| SK282123B6 (sk) | Derivát oxazolidinónu, spôsob jeho prípravy, jeho použitie a farmaceutický prostriedok, ktorý ho obsahuje | |
| SK176898A3 (en) | Phenylalamine derivatives as integrin inhibitors | |
| CN104379576A (zh) | 作为因子xia抑制剂用于治疗血栓栓塞疾病的取代的吡咯烷 | |
| CZ195198A3 (cs) | Derivát tyrosinu jako inhibitor alfa-v-integrinu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje | |
| KR20020033818A (ko) | Ｎｈｅ-3 저해제로서 사용되는 비페닐 유도체 | |
| UA58593C2 (uk) | Похідні біфенілу | |
| SK284646B6 (sk) | Bicyklická aromatická aminokyselina, spôsob jej prípravy, jej použitie a farmaceutický prostriedok, ktorý ju obsahuje | |
| RU2234505C2 (ru) | Производные хроменона и хроманона в качестве ингибиторов интегринов | |
| KR20010086085A (ko) | 이미다조[４,５-ｃ]-피리딘-４-온-유도체 | |
| AU2018321152A1 (en) | Novel cystobactamide derivatives | |
| SK11732001A3 (sk) | Deriváty beta-alanínu | |
| RU2158261C2 (ru) | Производные амида фенилциклогексилкарбоновой кислоты, смесь их изомеров или отдельные изомеры и их соли, фармацевтическая композиция с антиартериосклеротической и антирестенозной активностью | |
| EP0103320B1 (en) | Acetylsalicylic acid thioesters, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| AU2004212029B2 (en) | Method for the production of bicyclic aromatic amino acids and intermediate products thereof | |
| EP1156999B1 (en) | Method for the preparation of a chiral-beta-amino ester | |
| KR100529815B1 (ko) | 피리도벤즈옥사진 유도체 및 이를 포함하는 항균제 | |
| MXPA01010294A (es) | Derivados de dibenzoazuleno para el tratamiento de la trombosis, osteoporosis, arteriosclerosis. | |
| MXPA04007960A (es) | 3-fenil-5-alcoxi-1,3,4-oxadiazol-2-onas sustituidas, su produccion y su uso en medicamentos. | |
| MXPA00010416A (en) | Biphenyl derivatives | |
| CN118084860A (zh) | 芳酰胺类化合物及其药物组合物和应用 | |
| CA2380981A1 (en) | Fluorene derivatives | |
| CN113979936A (zh) | 2-芳脲基-n-[3-(4-吗啉基)丙基]烟酰胺类化合物及其应用 | |
| ZA200102565B (en) | 2-oxo-2h-quinoline derivatives. | |
| EP0436568A1 (en) | Dihydroxyaryl 4-substituted monocarbams as antibiotics |