MXPA04007960A - 3-fenil-5-alcoxi-1,3,4-oxadiazol-2-onas sustituidas, su produccion y su uso en medicamentos. - Google Patents

Abstract

La invencion se refiere a 3-fenil-5-alcoxi-1,3,4-oxadiazol-2-onas de la formula general (1)(ver formula 1)en la que R1 representa alquilo de C7-C22, alquilo de C2-C4 que esta sustituido con alcoxi de C4-C20, arilo de C6C10, ariloxi de C6C10, o alcoxi de C4-C12- alcoxi de C2-C4, y representa alquenilo de C7-C20; 3?-colestan-3-ilo o fenilo sustituido; R2, R3, R4 Y R5 representan hidrogeno, halogeno, nitro, alquilo de C1-C4, alquiloxi de C1-C9, trifluorometilo, trifluorometoxi o arilo de C6-C10- alquiloxi de C1-C4, ariloxi de C6-C10, arilo de C6-C10, cicloalquilo de C3-C8 u O-cicloalquilo de C3-C8, en donde todos estos pueden estar sustituidos; la invencion se refiere tambien a metodos para producir estos compuestos; los compuestos de formula (1) tienen un efecto inhibidor sobre la lipasa pancreatica y se pueden usar como ingredientes activos para el tratamiento de la obesidad.

Description

3-FENIL-5-ALCOXI-1.3.4-OXADIAZOL-2-ONAS SUSTITUIDAS. SU PRO¬ DUCCIÓN Y SU USO EN MEDICAMENTOS La invención se refiere a 3-fenil-5-alcoxi-1 ,3,4-oxadiazol-2-onas sustituidas que tienen un efecto inhibidor sobre la lipasa pancreática, PL. Ciertas 5-alcoxi-1 ,3,4-oxadiazol-2-onas con un anillo fenilo sustituido en orto como sustituyente o con anillos de cinco o seis miembros fundidos tienen una acción antelmíntica (documento DE-A 2604110) y una acción insecticida (documentos DE-A 2603877, EP-B 0048040, EP-B 0067471 ). Ciertas 5-fenoxi-1 ,3,4-oxadiazol-2-onas con un anillo fenilo sustituido en orto como sustituyente muestran una acción endoparasiticida (documento EP-A 0419918). En los documentos WO 01/17981 (HMR 1999/L 052) y WO 01/66531 (AVE-D 2000/A 015K) se describen 3-fenil-5-alcoxi-1 ,3,4-oxadiazol-2-onas sustituidas con un efecto inhibidor sobre la lipasa sensible a hormonas. El objeto de la invención fue encontrar compuestos que muestren un efecto inhibidor sobre la lipasa pancreática, PL. Esto se consiguió con las 3-fenil-5-alcoxi-1 ,3,4-oxadiazol-2-onas sustituidas de fórmula 1 1 en la que los significados son: R1 un grupo alquilo de C7-C22, un grupo alquilo de C2-C4, sustituido con los grupos alcoxi de C4-C2o, arilo de C6-C10, ariloxi de C6-C10, o alcoxi de C4- Ci2-alcoxi de C2-C4, en los que el grupo arilo puede ser un radical fenilo o naftilo que está sustituido una o más veces con un átomo de halógeno, un grupo alquilo de Ci-C , un grupo alquiloxi de Ci-C4, un grupo nitro o un grupo CF3; un grupo alquenilo de C7-C20; un grupo 3p-colestan-3-ilo; y un grupo fenilo que está sustituido con un grupo alquilo de C6-C12 o con un grupo fenoxi; R2, R3, R4 y R5 son, independientemente uno de otro, un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo nitro, un grupo alquilo de d-C4; un grupo alquiloxi de C1-C9, un grupo trifluorometilo, un grupo trifluorometoxi o un grupo arilo de C6-Ci0-alquiloxi de Ci-C , un grupo ariloxi de C6-Ci0, un grupo arilo de C6-Cio, un grupo cicloalquilo de C3-C8 o un grupo 0- cicloalquilo de C3-C8, cada uno de los cuales puede estar sustituido una, dos o tres veces con un átomo de halógeno, un grupo trifluorometilo, un grupo alquiloxi de C1 -C4 o un grupo alquilo de d-C ; y sus sales y sales de adición de ácidos farmacológicamente aceptables.

Dichos radicales arilo pueden opcionalmente estar sustituidos una o más veces con un grupo alquilo de C1-C9, un grupo alquiloxi de CrC8, un átomo de halógeno, y un grupo trifluorometilo. Dichos radicales cicloalquilo pueden estar opcionalmente sustituidos una o más veces con los grupos alquilo de C C4 y arilo de C6-Ci0, y dichos radicales alquilo pueden estar sustituidos con los grupos hidroxilo, dialquilo de CrC4-amino y con un átomo de flúor. El átomo de halógeno es flúor, cloro y bromo, preferiblemente flúor y cloro. Los grupos alquilo, alquenilo, alquiloxi, etc., pueden estar ramificados o no. Los compuestos preferidos son los de fórmula 1 en la que R1 es un grupo alquilo de C7-C22, un grupo alquenilo de C7-C22, un grupo 3ß-colestan-3-ilo o un grupo fenilo que está sustituido con un grupo alquilo de C6-C12 o con un grupo fenoxi. Son más preferidos los compuestos de fórmula 1 en la que los significados son: R2 un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo de C1-C4 o un grupo alquiloxi de CrC9; y/o R3 un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de C C4, un grupo trifluorometoxi, un grupo arilo de C6-Cio-alquiloxi de C1-C4 que opcionalmente puede estar sustituido en el resto arilo con un átomo de halógeno; y/o R4 un átomo de hidrógeno, un grupo trifluorometoxi o un grupo clorofenoxi; y/o R5 un átomo de hidrógeno.

Los compuestos de fórmula 1 particularmente preferidos son aquéllos en los que R1 es un grupo alquilo de Ce-Cíe. Los compuestos muy particularmente preferidos son los de fórmula 1 en la que los significados son: R1 un grupo alquilo de Ca-Ci6, R2 un átomo de hidrógeno, R3 un átomo de hidrógeno o un grupo trifluorometiloxi, R4 un átomo de hidrógeno, un grupo trifluorometiloxi o un grupo 4-clorofenoxi, y R5 un átomo de hidrógeno Compuestos de fórmula 1 adicionales muy particularmente preferidos son los que se mencionan en los ejemplos 1 , 2, 3, 4, 5, 6 y 16. Los compuestos de fórmula 1 según la invención tienen un efecto inhibidor sobre la lipasa pancreática, PL. La invención se refiere al uso de compuestos de fórmula 1 en forma de sus racematos, mezclas racémicas y enantiomeros puros, y a sus diastereómeros y a sus mezclas. Las sales farmacéuticamente aceptables son particularmente adecuadas para aplicaciones médicas debido a su mayor solubilidad en agua en comparación con los compuestos iniciales en los que están basadas. Estas sales tienen que tener un anión o catión farmacéuticamente aceptables. Sales de adición de ácidos adecuadas farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula 1 son sales de ácidos inorgánicos tales como ácido clor-hídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido metafosfórico, ácido nítrico, ácidos sulfonicos o ácido sulfúrico, y de ácidos orgánicos tales como, por ejemplo, ácido acético, ácido bencenosulfónico, ácido benzoico, ácido cítrico, ácido etanosulfónico, ácido fumárico, ácido glucónico, ácido glicólico, ácido isetiónico, ácido láctico, ácido lactobiónico, ácido maleico, ácido málico, ácido metanosulfónico, ácido succínico, ácido p-toluenosulfónico, ácido tartárico y ácido trifluoroacético. Para fines médicos, se prefiere particularmente usar la sal de cloruro y la sal del ácido tartárico. Sales básicas adecuadas farmacéuticamente aceptables son las sales de amonio, sales de metales alcalinos (tales como las sales de sodio y de potasio) y las sales de metales alcalino-térreos (tales como las sales de calcio y de magnesio). Asimismo, las sales con un anión farmacéuticamente inaceptable caen dentro del alcance de la invención como compuestos intermedios útiles para preparar o purificar sales farmacéuticamente aceptables y/o para usar en aplicaciones no terapéuticas, por ejemplo in vitro. La expresión "derivado fisiológicamente funcional" usada en la presente invención se refiere a cualquier derivado fisiológicamente tolerado de un compuesto según la invención, por ejemplo un éster, que sea capaz de administrase a un mamífero, tal como, por ejemplo, a seres humanos, para formar (directa o indirectamente) tal compuesto o uno de sus metabolitos activos. Otro aspecto de esta invención es el uso de profármacos de compuestos de fórmula 1. Tales profármacos se pueden metabolizar in vivo en un compuesto de la fórmula 1. Estos profármacos pueden ser activos o no en sí mismos. Los compuestos de fórmula 1 también pueden existir en varias formas polimorfas, por ejemplo como formas amorfas y polimorfas cristalinas. Todas las formas polimorfas de los compuestos de fórmula 1 caen dentro del alcance de la Invención y son otro aspecto de la invención. De aquí en adelante, en la presente invención todas las referencias a "compuesto(s) de fórmula 1" se refieren a un(os) compuesto(s) de fórmula 1 como se describió(eron) anteriormente y a sus sales, solvatos y a sus derivados fisiológicamente funcionales que se describen en la presente ¡nven-ción. La cantidad de un compuesto de fórmula 1 necesaria para conseguir el efecto biológico deseado depende de varios de factores, por ejemplo el compuesto específico escogido, el uso pretendido, el modo de administración y el estado clínico del paciente. La dosis diaria está generalmente en el intervalo de 0,3 mg a 100 mg (típicamente de 3 mg a 50 mg) por día y por kilogramo de peso corporal, por ejemplo 3-10 mg/kg/día. Una dosis intravenosa puede estar, por ejemplo, en el intervalo de 0,3 mg a 1 ,0 mg/kg, que se puede adecuadamente administrar como una infusión de 10 ng a 100 ng por kilogra- mo y por minuto. Las disoluciones de infusión para estos fines pueden contener, por ejemplo, de 0,1 ng a 10 mg, típicamente de 1 ng a 10 mg, por mililitro. Las dosis únicas pueden contener, por ejemplo, de 1 mg a 10 g del ingrediente activo. Así, las ampollas para inyecciones pueden contener, por ejemplo, de 1 mg a 100 mg, y las formulaciones de una única dosis que se pueden administrar oralmente, tales como, por ejemplo, comprimidos o cápsulas, pueden contener, por ejemplo, de 1 ,0 a 1000 mg, típicamente de 10 a 600 mg. En el caso de sales farmacéuticamente aceptables, los datos de peso anteriores están basados en el peso de la sal del compuesto de fórmula 1. Los compuestos de fórmula 1 se pueden usar en sí mismos como compuesto para la profilaxis o la terapia de los estados clínicos anteriormente mencionados, pero preferiblemente en forma de una composición farmacéutica con un vehículo compatible. Desde luego, el vehículo tiene que ser compatible en el sentido de compatibilidad con otros ingredientes de la composición y no ser perjudicial para la salud del paciente. El vehículo puede ser sólido o líquido o ambos y preferiblemente se formula con el compuesto como una dosis única, por ejemplo como comprimido, que puede contener de 0,05% a 95% en peso del ingrediente activo. Asimismo, pueden estar presentes otras sustancias farmacéuticamente activas, incluyendo otros compuestos de fórmula 1. Las composicio-nes farmacéuticas según la invención se pueden producir por uno de los métodos farmacéuticos conocidos que esencialmente constan de mezclar los ingredientes con vehículos y/o excipientes farmacológicamente aceptables.

Las composiciones farmacéuticas según la invención son las adecuadas para la administración oral, rectal, tópica, peroral (por ejemplo sublingual) y parenteral (por ejemplo, subcutánea, intramuscular, intradérmica o intravenosa), aunque el modo más adecuado de administración depende en cada caso individual de la naturaleza y la gravedad del estado clínico a tratar y de la naturaleza del compuesto de fórmula 1 usado en cada caso. Las formulaciones revestidas y las formulaciones revestidas de liberación lenta también caen dentro del alcance de la invención. Se prefieren las formulaciones resistentes a los ácidos y a los fluidos gástricos. Revestimientos adecuados resis-tentes a los fluidos gástricos comprenden celulosa-acetato-ftalato, po-li(acetato-ftalato de vinilo), hidroxipropil-metil-celulosa-ftalato y polímeras amónicos del ácido metacrílico y de metacrilato de metilo. Los compuestos farmacéuticos adecuados para la administración oral pueden estar en forma de unidades separadas tales como, por ejemplo, cápsulas, sobrecillos, pastillas o comprimidos, cada una de las cuales contiene una cantidad definida del compuesto de fórmula 1 ; como polvo o gránulos; como disolución o suspensión en un líquido acuoso o no acuoso; o como una emulsión aceite en agua o agua en aceite. Como ya se mencionó, estas composiciones pueden prepararse por cualquier método farmacéutico adecuado que incluya una etapa en la que se ponen en contacto el ingrediente activo y el vehículo (que puede constar de uno o más ingredientes adicionales). En general, las composiciones se producen por mezclado uniforme y homogéneo del ingrediente activo con un líquido y/o un vehículo sólido finamente disper- sado, después de lo cual, si es necesario, se conforma el producto. Por tanto, por ejemplo, se puede producir un comprimido conformando o comprimiendo el compuesto en polvo o en gránulos con uno o más ingredientes adicionales cuando sea adecuado. Los comprimidos comprimidos se pueden producir transformando en comprimidos el compuesto en una forma que fluya libremente, tal como, por ejemplo, un polvo o gránulos, con el mezclado apropiado con un agente aglomerante, un agente lubricante, un agente diluyente inerte y/o uno (o más) agentes de dispersión/tensioactivos, en una máquina adecuada. Se pueden producir comprimidos conformados conformando, en una máquina adecuada, el compuesto que está en forma de polvo y que se ha humedecido con un agente diluyente líquido inerte. Las composiciones farmacéuticas adecuadas para la administración peroral (sublingual) comprenden comprimidos succionables que contienen un compuesto de fórmula 1 con un agente saborizante, normalmente sa-carosa, y goma arábiga o de tragacanto, y pastillas que contienen el compuesto en una base inerte tal como gelatina y glicerina o sacarosa y goma arábiga. Las composiciones farmacéuticas adecuadas para administración parenteral comprenden preferiblemente preparaciones acuosas estériles de un compuesto de fórmula 1 , que preferiblemente sean isotónicas con la sangre del receptor pretendido. Preferiblemente, estas preparaciones se administran intravenosamente, aunque la administración también se puede producir por inyección subcutánea, intramuscular o intradérmica. Preferiblemente, estas preparaciones se pueden producir mezclando el compuesto con agua y esterilizando la disolución resultante y haciéndola isotópica con la sangre. Las composiciones inyectables según la invención generalmente contienen de 0,1 a 5% en peso del compuesto activo. Las composiciones farmacéuticas adecuadas para la administra-ción rectal están preferiblemente en forma de supositorios de una única dosis. Éstas se pueden producir mezclando un compuesto de fórmula 1 con uno o más vehículos sólidos convencionales, por ejemplo mantequilla de coco, y conformando la mezcla resultante. Las composiciones farmacéuticas adecuadas para uso tópico sobre la piel están preferiblemente en forma de ungüento, crema, loción, pasta, pulverización, aerosol o aceite. Los vehículos que se pueden usar son vaselina, lanolina, polietilenglicoles, alcoholes y combinaciones de dos o más de estas sustancias. El ingrediente activo está generalmente presente en una concentración de 0,1 a 15% en peso de la composición, por ejemplo de 0,5 a 2%. También es posible la administración transdérmica. Las composiciones farmacéuticas adecuadas para aplicaciones transdérmicas pueden estar en forma de emplastos simples que son adecuados para un estrecho contacto de larga duración con la epidermis del paciente. Los emplastos de este tipo contienen convenientemente el ingrediente activo en una disolución acuosa que está tamponada cuando se considera apropiado, disuelto y/o dispersado en un adhesivo o dispersado en un polímero. Una concentración adecuada de ingrediente activo es aproximadamente 1 % a 35%, preferible- mente de aproximadamente 3% a 15%. Como opción particular, el ingrediente activo se puede liberar por electrotransporte o iontoforesis como, por ejemplo, se describe en Pharmaceutical Research, 2(6):318 (1986). Los compuestos de fórmula 1 según la invención se pueden pre-parar de varias formas por métodos conocidos per se.

Por ejemplo, se pueden preparar 3-fenil-5-alcoxi-1 ,3,4-oxadiazol- 2-onas sustituidas de fórmula 1 haciendo reaccionar hidrazinas de fórmula 2 con ésteres clorofórmicos de fórmula 3 u otros derivados reactivos de ésteres carbónicos, en los que R1, R2, R3, R4 y R5 son como se definieron anteriormente, para dar compuestos de fórmula 4, que se acilan con fosgeno, carbo-nildiimidazol, difosgeno o trifosgeno, se ciclan y, cuando se considera apropiado, se convierten en compuestos de fórmula 1 , por posterior modificación química de los radicales R2-R5, tal como, por ejemplo, por reducción de radicales nitro a amino mediante procedimientos conocidos, y subsiguiente reac- ción de acilación o alquilador). Puesto que en estas reacciones usualmente se liberan ácidos, es aconsejable su separación añadiendo bases tales como pi-ridina, trietilamina, disolución de hidróxido de sodio o carbonatos de metales alcalinos. Las reacciones se pueden llevar a cabo en amplios intervalos de temperatura. En general, se ha probado que es ventajoso operar desde 0°C hasta el punto de ebullición del disolvente usado. Ejemplos de disolventes empleados son cloruro de metileno, THF, DMF, tolueno, acetato de etilo, n-heptano, dioxano y éter dietílico. Las hidrazinas de fórmula 2 se pueden preparar por métodos co-nocidos, por ejemplo por diazotación de las correspondientes anilinas y subsiguiente reducción por métodos conocidos o por sustitución nucleófila de derivados fenílicos 6 adecuadamente sustituidos (X = F, Cl, Br, I, OSO2CF3) con hidrazina hidrato. Tales derivados fenílicos adecuados puede ser halobencenos sustituidos con el grupo nitro, preferiblemente fluoro y cloronitrobencenos, a partir de los cuales se pueden preparar los compuestos de fórmula 1 por métodos conocidos en un punto adecuado de la ruta sintética por reducción y reacción con agentes acilantes o alquilantes tales como, por ejemplo, cloruros de ácido, anhídridos, isocianatos, ásteres cloroformicos, cloruros de sulfonilo o haluros de alquilo y arilalquilo, o por alquilación reductora con aldehidos. Los compuestos de fórmula 1 muestran un efecto inhibidor sobre la lipasa pancreática (PL). Como agentes inhibidores de la PL son capaces de impedir la absorción de las grasas consumidas en la dieta y por tanto conducen a una reducción de la absorción de las grasas y del peso corporal o impiden el aumento del peso corporal. Los compuestos de fórmula 1 son particularmente adecuados para tratar la obesidad, pero también pueden tener un efecto muy beneficioso en varios trastornos tales como, por ejemplo, la diabe-tes, y trastornos cardiovasculares tales como, por ejemplo, la hipertensión o el infarto de miocardio. La actividad de los compuestos se ensayó como sigue: 1. Preparación del sustrato: Se mezclaron 80 µ? de tripalmitina (85 mM en cloroformo) con 5 µ? de tri[9,10(n)-3H]oleato de glicerina (5 mCi/ml en tolueno) en un depósito de polipropileno de 12 mi. La evaporación en un rotavapor (50°C) y la adición de 4 mi de Tris/HCI (pH 7,6) 200 mM, 0,8% de TX-100, son seguidas por un tratamiento de la mezcla mediante ultrasonidos (sonificador Branson B-12, po-tencia de salida 4, 3 x 2 min con intervalos de 1 min en hielo) hasta que se produce una suspensión lechosa homogénea. 2. Ensayo: Disolución amortiguadora del pH de la lipasa: Tris/HCI (pH 7,6) 80 mM, NaCI 600 mM, CaCI2 8 mM, benzamidina 8 mM, Pefabloc 2mM (Roche Biochemicals) (los inhibidores se añaden sólo el día del ensayo). Lipasa pancreática: preparación enriquecida de páncreas de ganado porcino (n° de pedido Sigma L-0382) disuelta en la disolución amortiguadora del pH de la lipasa (100000 unidades/500 µ?). Procedimiento: Se mezclan 50 µ? de sustancia de ensayo (en DMSO 100%) o de DMSO (testigo) con 10 µ? de sustrato y 5 µ? de lipasa (en esta secuencia) y se incuban a 30°C (Termomezclador Eppendorf, 350 min"1) durante 30 min. Después de la adición de 325 µ? de metanol/cloroformo/n-heptano (10/9/7) y 105 µ? de K2C03 0,1 M, H3BO3 0,1 M (pH 10,5 ajustado con KOH 1 M) y vigoroso mezclado, las fases se separan por centrifugación (8000 rpm, centrífuga Ep-pendorf, 4°C). Se transfieren porciones de 140 µ? del sobrenadante acuoso (contiene el oleato radiomarcado liberado; 70% de recuperación) a viales de centelleo de 20 mi y se mezclan con 6 mi de cóctel de centelleo (Beckman ReadySafe). Después de mezclar vigorosamente y de incubar a temperatura ambiente durante 2 h, se mide la radioactividad en un contador de centelleo de líquidos (Beckman, L8008, canal de tritio con curva de amortiguación, tiempo de medida 20 min). Evaluación: Las sustancias se ensayaron rutinariamente a cada concentración en tres mezclas de incubación independientes cada una con determinación por duplicado después de la separación de fases (SD < 0,02). Los valores del ruido de fondo (reacción en las mismas condiciones pero sin lipasa) se restan de todos los valores (corresponde predominantemente al contenido de trioleato de glicerina o de oleato libre en la preparación de sustrato en la fase acuosa, <5% de la radioactividad empleada). La inhibición de la actividad en-zimática de la lipasa pancreática por una sustancia de ensayo se determina por comparación con una reacción del testigo no inhibido (presencia de lipasa = 0% de inhibición; ausencia de lipasa = 100% de inhibición en cada caso después de la corrección debida al ruido de fondo). La IC50 se calcula de una representación con hasta 8 concentraciones de la sustancia de ensayo. Para ajustar la curva y determinar la IC50 se usa el paquete informático GRAPHIT (Elsevier-BIOSOFT). En este ensayo, los compuestos mostraron el siguiente efecto: Compuesto del ejemplo: IC50 (µ?) 1 0,03 2 0,25 3 0,35 4 2,5 5 2,0 6 0,9 Los siguientes ejemplos ilustran con mayor detalle los métodos de preparación sin restringirlos.

Ejemplos: Ejemplo 1 : 5-Dodeciloxi-3-(4-trifluorometoxifenil)-3H-(1 ,3,4)-oxadiazol-2-ona Se añadieron cuidadosamente gota a gota 0,43 mi de clorofor-miato de dodecilo a una mezcla que constaba de 0,84 g de 4-trifluorometoxifenilhidrazina, 15 mi de NMP y 2 mi de piridina mientras se enfriaba en hielo, y a continuación la mezcla se agitó durante 2 h mientras se calentaba lentamente a temperatura ambiente. Después de diluir con 50 mi de agua, se llevó a cabo una extracción con 30 mi de cloruro de metileno con agitación sacudiendo, la fase orgánica se secó con sulfato de sodio y, mientras se agitaba y se enfriaba en hielo, se añadieron gota a gota 5 mi de piridina y 3 mi de una disolución de fosgeno en tolueno del 20% de concentración. Se permitió que esta mezcla reposara toda la noche a temperatura ambiente y se diluyó con otros 10 mi de cloruro de metileno y a continuación se lavó 3 veces con agua. Después de secar sobre sulfato de sodio, la mezcla se concentró a vacío y el producto se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, disolventes: metanohcloruro de metileno = 2:98). Rendimiento: 0,85 g; p.f.: 41 °C.

Los compuestos de los siguientes ejemplos se prepararon análogamente: Ejemplo 2: 5-Hexadeciloxi-3-(4-trifluorometox¡fen¡l)-3H-(1 ,3,4)-oxadiazol-2-ona p.f.: 56°C.

Ejemplo 3: 5-Octilox¡-3-(4-tr¡fluorometoxifenil)-3H-(1 ,3,4)-oxadiazol-2-ona p.f.: aceite.

Ejemplo 4: 5-Hexadeciloxi-3-(3-trifluorometoxifenil)-3H-(1 ,3,4)-oxadiazol-2-ona p.f.: 53°C.

Ejemplo 5: 5-Hexadeciloxi-3-(4-(4-clorofenoxi)fenil)-3H-(1 ,3,4)-oxadiazol-2-ona p.f.: 52°C.

Ejemplo 6: 5-Octiloxi-3-fenil-3H-(1,3,4)-oxad¡azol-2-ona p.f.: 38°C.

Ejemplo 7: 5-Octiloxi-3-(3-fluorofenil)-3H-(1 ,3,4)-oxadiazol-2-ona p.f.: aceite.

Ejemplo 8: 5-Hexadecilox¡-3-(3-fluorofenil)-3H-(1 ,3,4)-oxad¡azol-2-ona p.f.: 58°C.

Ejemplo 9: 5-Hexadecilox¡-3-(3-benciloxifenil)-3H-(1 ,3,4)-oxadiazol-2-ona p.f.: 65°C.

Ejemplo 10: 5-Hexadeciloxi-3-fenil-3H-(1 ,3,4)-oxad¡azol-2-ona p.f.: 63°C.

Ejemplo 11 : 5-Hexadeciloxi-3-(4-nitrofenil)-3H-(1 ,3,4)-oxadiazol-2-ona p.f.: 72°C.

Ejemplo 12: 5-Hexadec¡loxi-3-(4-metox¡fen¡l)-3H-(1 ,3,4)-oxad¡azol-2-ona p.f.: 66°C.

Ejemplo 13: 5-Hexadeciloxi-3-(4-benciloxifenil)-3H-(1 ,3,4)-oxadiazol-2-ona p.f.: 73°C.

Ejemplo 14: 5-Deciloxi-3-(4-tr¡fluorometoxifenil)-3H-(1 ,3,4)-oxad¡azol-2-ona p.f.: aceite.

Ejemplo 15: 5-Undeciloxi-3-(4-tr¡fluorometoxifenil)-3H-(1 ,3,4)-oxadiazol-2-ona p.f.: 38°C.

Ejemplo 16: 5-Tetradeciloxi-3-(4-tr¡fluorometox¡fen¡l)-3H-(1 ,3,4)-oxad¡azol-2-ona p.f.: 46°C.

Ejemplo 17: 5-Tridec¡lox¡-3-(4-trifluorometoxifenil)-3H-(1 ,3,4)-oxadiazol-2-ona p.f.: 50°C.

Ejemplo 18: 5-(2-(2-Hexilox¡etoxi)etoxi)-3-(4-trifluorometoxifenil)-3H-(1 ,3,4)-oxad¡azol-2-ona p.f.: aceite.

Ejemplo 19: 5-((Z)-Octadec-9-enilox¡)-3-(4-tr¡fluorometoxifenil)-3H-(1 ,3,4)-oxad¡azol-2-ona p.f.: aceite.

Ejemplo 20: 5-(Dodeciloxietoxi)-3-(4-trifluorometoxifenil)-3H-(1 ,3,4)-oxadiazol-2-ona p.f.: aceite.

Ejemplo 21 : 5-(2-(4-Fluorofenil)etox¡)-3-(4-trifluorometoxifenil)-3H-( ,3,4)-oxad¡azol-2-ona p.f.: 60°C.

Ejemplo 22: 5-((3p-Colestan-3-¡l)ox¡)-3-(4-tr¡fluorometoxifen¡l)-3H-(1 ,3,4)-oxad¡azol-2-ona p.f.: 127°C.

Ejemplo 23: 5-(2-Butoxietoxi)-3-(4-trifluorometoxifenil)-3H-(1 ,3,4)-oxadiazol-2-ona p.f.: resina.

Ejemplo 24: 5-(7-Fenilheptiloxi)-3-(4-trifluorometoxifenil)-3H-(1 ,3,4)-oxadiazol-2-ona p.f.: resina.

Ejemplo 25: 5-(Docos¡loxietoxi)-3-(4-tr¡fluorometoxifenil)-3H-(1 ,3,4)-oxad¡azol-2-ona p.f.: 71°C.

Ejemplo 26: 5-(2-(1-Naft¡lox¡)etox¡)-3-(4-trifluorometoxifen¡l)-3H-(1 ,3,4)-oxad¡azol-2-ona p.f.: resina.

Ejemplo 27: 5-(4-Octilfenoxi)-3-(4-trifluorometox¡fenil)-3H-(1 ,3,4)-oxad¡azol-2-ona p.f.: resina.

Ejemplo 28: 5-(3-Fenoxifenoxi)-3-(4-trifluorometoxifenil)-3H-(1 ,3,4)-oxadiazol-2-ona p.f.: resina.

Ejemplo 29: 5-(Dodeciloxi)-3-(4-trifluorometox¡fenil)-3H-(1 ,3,4)-oxadiazol-2-ona p.f.. 41°C.

Ejemplo 30: 5-(Dodeciloxi)-3-(3,4-diclorofenil)-3H-(1 ,3,4)-oxadiazol-2-ona p.f: 74°C.

Ejemplo 31 : 5-(Dodeciloxi)-3-(3,5-diclorofenil)-3H-(1 ,3,4)-oxacliazol-2-ona p.f.: 48°C.

Ejemplo 32: 5-(Dodecilox¡)-3-(3-metox¡fenil)-3H-(1 ,3,4)-oxad¡azol-2-ona p.f.: 51°C.

Ejemplo 33: 5-(Dodecilox¡)-3-(4-metoxifen¡l)-3H-(1 ,3,4)-oxadiazol-2-ona p.f.: 57°C.

Ejemplo 34: 5-(Dodeciloxi)-3-(3-n¡trofenil)-3H-(1 ,3,4)-oxadiazol-2-ona p.f.: 64°C.

Ejemplo 35: 5-(Dodeciloxi)-3-(3-tr¡fluorometilfen¡l)-3H-(1 ,3,4)-oxadiazol-2-ona p.f.: 43°C.

Ejemplo 36: 5-(Dodec¡loxi)-3-(3,5-bistr¡fluoromet¡lfenil)-3H-(1 ,3,4)-oxadiazol-2-ona p.f.: aceite.

Ejemplo 37: 5-(Dodeciloxi)-3-(4-benciloxifenil)-3H-(1 ,3,4)-oxadiazol-2-ona p.f.: 65°C.

Ejemplo 38: 5-(Dodec¡loxi)-3-(3-fluorofen¡l)-3H-(1 ,3,4)-oxad¡azol-2-ona p.f.: 44°C.

Ejemplo 39: 5-(Dodec¡loxi)-3-(3-(4-f luorobenciloxi)-4-n¡trofenil)-3H-(1 ,3,4)-oxadiazol-2-ona p.f.: 71°C.

Ejemplo 40: 5-(Dodeciloxi)-3-(2-met¡l-4-n¡trofen¡l)-3H-(1 ,3,4)-oxad¡azol-2-ona p.f.: 63°C.

Ejemplo 41 : 5-(Dodeciloxi)-3-(3-metil-4-nitrofenil)-3H-(1 ,3,4)-oxad¡azol-2-ona p.f.: 62°C.

Claims (12)

REIVINDICACIONES

1.- Un compuesto de fórmula 1 1 en la que los significados son: R1 un grupo alquilo de C7-C22, un grupo alquilo de C2-C4, sustituido con los grupos alcoxi de C4-C2o, arilo de C6-Cio, ariloxi de Ce-Cío, o alcoxi de C4- Ci2-alcoxi de C2-C4, en los que el grupo arilo puede ser un radical fenilo o naftiio que está sustituido una o más veces con un átomo de halógeno, un grupo alquilo de CrC4, un grupo alquiloxi de C1-C4, un grupo nitro o un grupo CF3; un grupo alquenilo de C7-C20; un grupo 3p-colestan-3-ilo; y un grupo fenilo que está sustituido con un grupo alquilo de C6-C12 o con un grupo fenoxi; R2, R3, R4 y R5 son, independientemente uno de otro, un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo nitro, un grupo alquilo de CrC4; un grupo alquiloxi de C-1-C9, un grupo trifluorometilo, un grupo trifluorometoxi o un grupo arilo de C6-Ci0-alquiloxi de CrC4, un grupo ariloxi de C6-Cio, un grupo arilo de C6-Cio, un grupo cicloalquilo de C3-C8 o un grupo O- cicloalquilo de C3-C8, cada uno de los cuales puede estar sustituido una, dos o tres veces con un átomo de halógeno, un grupo CF3, un grupo alqui- loxi de C1-C4 o un grupo alquilo de C1-C4; y sus sales y sales de adición de ácidos farmacológicamente aceptables.

2. - Un compuesto de fórmula 1 según la reivindicación 1 , en la que R1 es un grupo alquilo de C7-C22, un grupo alquenilo de C7-C22, un grupo 3p-colestan-3-ilo o un grupo fenilo que está sustituido con un grupo alquilo de C6-C-12 o con un grupo fenoxi.

3. - Un compuesto de fórmula 1 según las reivindicaciones 1 a 2, en la que R2 es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo de C1-C4 o un grupo alquiloxi de C1-C9.

4. - Un compuesto de fórmula 1 según las reivindicaciones 1 a 3, en la que R3 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de C1-C4, un grupo trifluorometoxi, un grupo arilo de C6-Cio-alquiloxi de Ci-C4 que opcionalmente puede estar sustituido en el resto arilo con un átomo de halógeno.

5. - Un compuesto de fórmula 1 según las reivindicaciones 1 a 4, en la que R4 es un átomo de hidrógeno, un grupo trifluorometoxi o un grupo clorofenoxi.

6.- Un compuesto de fórmula 1 según las reivindicaciones 1 a 5, en la que R5 es un átomo de hidrógeno.

7.- Un compuesto de fórmula 1 según las reivindicaciones 1 a 6, en la que R1 es un grupo alquilo de Ce-Ci6.

8. - Un compuesto de fórmula 1 según las reivindicaciones 1 a 7, en la que R un grupo alquilo de C8-Ci6, R2 es un átomo de hidrógeno, R3 es un átomo de hidrógeno o un grupo trifluorometiloxi, R4 es un átomo de hidrógeno, un grupo trifluorometiloxi o un grupo 4- clorofenoxi, y R5 es un átomo de hidrógeno

9. - Un procedimiento para preparar los compuestos de fórmula 1 según las reivindicaciones 1 a 8, que comprende hacer reaccionar hidrazinas de fórmula 2 con ésteres cloroformicos de fórmula 3 u otros derivados reactivos de ésteres carbónicos, en las que R1, R2, R3, R4 y R5 son como se definieron en las reivindicaciones 1 a 8, para dar los compuestos de fórmula 4, que se acilan con fosgeno, carbonildiimidazol, difosgeno 0 trifosgeno, se ciclan y, cuando se considera apropiado, se convierten en compuestos de fórmula 1 por posterior modificación química de los radicales R2-R5.

10. - Un medicamento, que al menos comprende un compuesto de fórmula 1 según las reivindicaciones 1 a 8.

11. - Un medicamento para el tratamiento de la obesidad, que al menos comprende un compuesto de fórmula 1 según las reivindicaciones 1 a 8.

12.- El uso como medicina, de al menos uno de los compuestos de fórmula 1 según las reivindicaciones 1 a 8. i-i ? 29 RESUMEN La invención se refiere a 3-fenil-5-alcoxi-1 ,3,4-oxadiazol-2-onas de la fórmula general (1 ) 5 10 1 en la que R1 representa alquilo de C7-C22, alquilo de C2-C4 que está sustituido con alcoxi de C4-C2o, arilo de C6-C10, ariloxi de C6-C10, o alcoxi de C4-Ci2- alcoxi de C2-C4, y representa alquenilo de C7-C20; 3p-colestan-3-ilo o fenilo 15 sustituido; R2, R3, R4 y R5 representan hidrógeno, halógeno, nitro, alquilo de Ci-C4, alquiloxi de C1-C9, trifluorometilo, trifluorometoxi o arilo de C6-C10- alquiloxi de C1-C4, ariloxi de C6-C10, arilo de Ce-Cio, cicloalquilo de C3-C8 u O- cicloalquilo de C3-C8, en donde todos estos pueden estar sustituidos; la invención se refiere también a métodos para producir estos compuestos; los com- 20 puestos de fórmula (1 ) tienen un efecto inhibidor sobre la lipasa pancreática y se pueden usar como ingredientes activos para el tratamiento de la obesidad.