SK282123B6 - Derivát oxazolidinónu, spôsob jeho prípravy, jeho použitie a farmaceutický prostriedok, ktorý ho obsahuje - Google Patents

Derivát oxazolidinónu, spôsob jeho prípravy, jeho použitie a farmaceutický prostriedok, ktorý ho obsahuje Download PDF

Info

Publication number
SK282123B6
SK282123B6 SK1358-95A SK135895A SK282123B6 SK 282123 B6 SK282123 B6 SK 282123B6 SK 135895 A SK135895 A SK 135895A SK 282123 B6 SK282123 B6 SK 282123B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
formula
group
compound
phenoxy
acid
Prior art date
Application number
SK1358-95A
Other languages
English (en)
Other versions
SK135895A3 (en
Inventor
Joachim Gante
Horst Juraszyk
Peter Raddatz
Hanns Wurziger
Sabine Bernotat-Danielowski
Guido Melzer
Matthias Wiesner
Claus Fittschen
Original Assignee
Merck Patent Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE19509093A external-priority patent/DE19509093A1/de
Application filed by Merck Patent Gmbh filed Critical Merck Patent Gmbh
Publication of SK135895A3 publication Critical patent/SK135895A3/sk
Publication of SK282123B6 publication Critical patent/SK282123B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/18—Oxygen atoms
    • C07D263/20—Oxygen atoms attached in position 2
    • C07D263/24—Oxygen atoms attached in position 2 with hydrocarbon radicals, substituted by oxygen atoms, attached to other ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Treatments Of Macromolecular Shaped Articles (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Adhesives Or Adhesive Processes (AREA)

Abstract

Sú opísané deriváty oxazolidinónu všeobecného vzorca (I), kde znamená R1 amidinofenyl prípadne chránený terc.butyloxykarbonylovou skupinou; R2 vodík, A, C1-10alkanoyl, C1-8alkoxykarbonyl, benzoyl, naftoyl., C1-8alkylsulfonyl, benzylsulfonyl alebo fenylsulfonyl, ktorý je prípadne monosubstituovaný C1-6alkylom, ktorý je prípadne monosubstituovaný C1-6alkylom, R3 atóm vodíka alebo C1-6alkyl, A C1-16alkyl, a jeho fyziologicky prijateľné soli ako inhibítory integrínu, ktoré predovšetkým brzdia vzájomné pôsobenie beta3- alebo beta5-integrínových receptorov s ligandmi a sú vhodné na výrobu farmaceutických prostriedkov. Ďalej je opísaný spôsob ich prípravy.ŕ

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka derivátov oxazolidinónu, ich solvátov a solí, ktoré majú pri dobrej znášanlivosti hodnotné farmakologické vlastnosti a predovšetkým pôsobia ako inhibítory integrínu, pričom zvlášť brzdia vzájomné pôsobenie β3- alebo ps-integrínových receptorov s ligandmi, ďalej sa týka spôsobov ich prípravy a farmaceutických prostriedkov, ktoré ich obsahujú.
Doterajší stav techniky
Podobné zlúčeniny ako sú podľa vynálezu známe z európskeho patentového spisu EP-A1-0 381033. Úlohou vynálezu je vyvinúť nové zlúčeniny s hodnotnými vlastnosťami, vhodné predovšetkým na výrobu liečiv.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je derivát oxazolidinónu všeobecného vzorca (I)
kde
R1 znamená amidinofenylovú skupinu prípadne chránenú terc.butyloxykarbonylovou skupinou (BOC),
R2 znamená atóm vodíka, skupinu A, alkanoylovú s 1 až 10 atómami uhlíka, alkoxykarbonylovú s 1 až 8 atómami uhlíka, benzoylovú, naftoylovú, alkylsulfonylovú s 1 až 8 atómami uhlíka, benzylsulfonylovú alebo fenylsulfonylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo je monosubstituovaná alkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka,
R3 znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, A alkylovú skupinu s 1 až 16 atómami uhlíka, a jeho fyziologicky prijateľné soli.
S prekvapením sa zistilo, že deriváty oxazolidinónu všeobecného vzorca (I), podľa vynálezu, a ich solváty a soli majú pri dobrej znášanlivosti hodnotné farmakologické vlastnosti. Predovšetkým pôsobia ako inhibítory integrínu, pričom najmä brzdia vzájomné pôsobenie β3- alebo β5-integrínových receptorov s ligandmi. Mimoriadnu účinnosť majú deriváty oxazolidinónu všeobecného vzorca (I), v prípade integrínu a^3 a^5 a arlbp3· Túto účinnosť je možné dokázať napríklad spôsobom, ktorý opísal J. H. Smith a kol. (J. Biol. Chem. 2265, str. 12 267 až 12 271, 1990). Predovšetkým brzdia väzbu medzi fibrinogénom, fibronektínom a von-Nillebrandovým faktorom na fibrinogénovom receptore krvných doštičiek (glykoproteín Ilb/IIIa), ako aj väzbu fibrinogénu, fibronektínu a von-Nillebrandovho faktora a ďalších adhezívnych proteínov, ako napríklad vitronektínu, koíagénu a laminínu na príslušných receptoroch na povrchu rôznych typov buniek. Tak ovplyvňujú zlúčeniny vzájomné pôsobenie medzi bunkami a medzi bunkou a matricou. Bránia najmä vzniku trombov krvných doštičiek a preto sa môžu používať na ošetrovanie trombóz, apoplexie, srdcového infarktu, angíny pektoris, osteolytických chorôb, predovšetkým osteoporózy, antiangiogenézy a restenózy po angioplastike, ischémií, zápalov, artériosklerózy a akútnych zlyhaní obličiek. Okrem toho pôsobia tiež na nádorové bunky a brzdia najmä ich metastazovanie. Preto sa môžu používať tiež ako protinádorové účinné látky.
Sú náznaky, že nádorové bunky sa dostávajú prostredníctvom mikrotrombov do ciev a sú tak chránené pred detekciou bunkami imunitného systému. Takisto pôsobia mikrotromby podporne na väzbu nádorových buniek na steny ciev. Keďže väzba mikrotrombami v spojení s väzbou fibrinogénu vedie k fibrinogénovému receptoru (glykoproteín Ilb/IIIa), platia inhibítory fibrinogénovej väzby takisto za inhibítory metastáz.
Okrem toho sú deriváty oxazolidinónu všeobecného vzorca (I) vhodné ako antimikrobiálne účinné látky, ktoré môžu brániť infekciám, spôsobenými napríklad baktériami, hubami a kvasinkami. Môžu sa preto používať výhodne ako sprievodné antimikrobiálne účinné látky, keď sa počíta s napadnutím mikroorganizmami, pri používaní telu cudzích látok, ako sú biomateriály, implantáty, katétre alebo stimulátory srdcového svalu. Pôsobia ako antiseptiká. Antimikrobiálnu účinnosť zlúčenín, podľa vynálezu, všeobecného vzorca (I), je možné dokázať napríklad spôsobom, ktorý opísal P. Valentin-Weigand a kol. (Infection and Immunity, str. 2851 až 2855, 1988).
Ďalšie vlastnosti derivátov oxazolidinónu, všeobecného vzorca (I), je možné dokázať spôsobom, ktorý je opísaný v európskom patentovom spise číslo EP-A1-0 462960. Brzdenie viazania fibrinogénu na flbrinogénový receptor je možné dokázať spôsobom, ktorý je opísaný v európskom patentovom spise číslo EP-A1-0 381033. Brzdenie agregácie trombocytov je možné dokázať in vitro spôsobom, ktorý opísal Bron (Náture 4832, str. 927 až 929, 1962).
Spôsob prípravy derivátov oxazolidinónu, všeobecného vzorca (I), a ich solí spočíva podľa vynálezu v tom, že
a) sa uvoľňuje zlúčenina všeobecného vzorca (I) zo svojich funkčných derivátov spracovaním solvolyzačným alebo hydrogenolyzačným činidlom,
b) necháva sa reagovať zlúčenina všeobecného vzorca (II)
(Π), kde
Z znamená atóm chlóru, brómu, jódu, hydroxylovú skupinu alebo reaktívnu esterifikovanú hydroxylovú skupinu a
R1 má uvedený význam, so zlúčeninou všeobecného vzorca (III)
COOFT (in), kde
X znamená hydroxylovú skupinu alebo od nej odvodený zvyšok soli a R2 a R3 majú uvedený význam,
c) necháva sa reagovať zlúčenina všeobecného vzorca (IV)
kde R1, R2 a R3 majú uvedený význam, s reaktívnym derivátom kyseliny uhličitej, alebo
d) sa v zlúčenine všeobecného vzorca (I) prevádza skupina R3 na inú skupinu R3 zmydelnením esteru všeobecného vzorca (I) alebo esterifikáciou karboxylovej kyseliny všeobecného vzorca (I), alebo
e) aspoň jedna skupina symbolu R1 a/alebo R2 sa prevádza na aspoň jednu inú skupinu symbolu R1 a/alebo R2 a/alebo í) sa zlúčenina všeobecného vzorca (I), kde jednotlivé symboly majú uvedený význam, prevádza spracovaním kyselinou alebo zásadou na svoju soľ.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (1) majú aspoň jedno chirálne centrum a môžu byť preto v niekoľkých enantiomérnych formách. Vynález sa týka všetkých týchto foriem (napríklad D-foriem a L-foriem) a ich zmesí (napríklad DL-foriem).
Všetky zvyšky a symboly A, R1, R2, R3, v prípade všeobecných vzorcov (1) až (VI) majú uvedený význam, pokiaľ nie je uvedené inak.
V uvedených všeobecných vzorcoch má skupina symbolu A 1 až 6 a výhodne 1, 2, 3 alebo 4 atómy uhlíka. Výhodne znamená A metylovú, etylovú, propylovú, izopropylovú, butylovú, izobutylovú, sek.-butylovú alebo terc.butylovú skupinu, ďalej tiež pentylovú, 1-, 2- alebo 3-metylbutylovú, 1,1-, 1,2- alebo 2,2-dimetylpropylovú, 1-etylpropylovú, hexylovú, 1-, 2-, 3- alebo 4-metylpentylovú skupinu.
Symbol R2 znamená výhodne atóm vodíka, metylovú, etylovú, metylsulfonylovú, etylsulfonylovú, n-propylsulfonylovú skupinu alebo n-butylsulfonylovú skupinu, toluénsulfonylovú skupinu alebo bežnú skupinu chrániacu aminoskupinu.
Symbol R3 znamená výhodne atóm vodíka, metylovú alebo etylovú skupinu.
Výhodné sú deriváty oxazolidinónu všeobecného vzorca (I), kde aspoň jeden zo symbolov, skupín a/alebo indexov má uvedený výhodný význam. Výhodné sú skupiny zlúčenín všeobecného vzorca (la) až (Ic), ktoré zodpovedajú všeobecnému vzorcu (I), pričom vo všeobecnom vzorci (la) znamená R1 amidinofenylovú skupinu, Ib znamená R1 amidinofenylovú skupinu a R2 atóm vodíka, Ic znamená R1 amidinofenylovú skupinu a R3 atóm vodíka alebo metylovú skupinu.
Deriváty oxazolidinónu všeobecného vzorca (I) a východiskové látky na ich prípravu sa pripravujú o sebe známymi spôsobmi, ktoré sú opísané v literatúre (napríklad v štandardných publikáciách, ako napríklad Huoben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme Verlag, Stuttgart; ďalej v európskych patentových spisoch číslo EP-Al-0 381033 a EP-A1-0 462960) a to pri reakčných podmienkach, ktoré sú pre uvedené reakcie známe a vhodné. Pritom sa môžu tiež používať známe, tu bližšie neopisované varianty.
Východiskové látky sa môžu prípadne vytvárať in situ, to znamená, že sa z reakčnej zmesi neizolujú, ale reakčná zmes sa ihneď používa na prípravu zlúčenín všeobecného vzorca (I).
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sa môžu pripravovať tak, že sa uvoľňujú zo svojich funkčných derivátov solvolýzou, predovšetkým hydrolýzou alebo hydrogenolýzou.
Výhodnými východiskovými látkami pre solvolýzu prípadne hydrogenolýzu sú zlúčeniny, ktoré inak zodpovedajú všeobecnému vzorcu (I), majú však namiesto jednej alebo niekoľkých voľných aminoskupín a/alebo hydroxylových skupín príslušnú chránenú aminoskupinu a/alebo hydroxylovú skupinu, výhodne zlúčeniny, ktoré majú namiesto atómu vodíka, ktorý je viazaný na atóm dusíka, skupinu chrániacu aminoskupinu, predovšetkým zlúčeniny, ktoré majú namiesto NH-skupiny skupinu R'N, kde znamená R' skupinu chrániacu aminoskupinu a/alebo zlúčeniny, ktoré majú namiesto atómu vodíka hydroxylovej skupiny skupinu chrániacu hydroxylovú skupinu, napríklad zlúčeniny všeobecného vzorca (I), ktoré majú namiesto skupiny -COOH skupinu -COOR, kde znamená R skupinu chrániacu hydroxylovú skupinu.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) môžu obsahovať niekoľko rovnakých alebo rôznych skupín chrániacich aminoskupinu a/alebo hydroxylovú skupinu v molekule východiskovej látky. Pokiaľ sú chrániace skupiny navzájom odlišné, môžu sa v mnohých prípadoch selektívne odštepovať.
Výraz „skupina chrániaca aminoskupinu“ je všeobecne známy a ide o skupiny, ktoré sú vhodné na ochranu (blokovanie) aminoskupiny pred chemickými reakciami, ktoré sú však ľahko odstrániteľné, keď je žiaduca reakcia na inom mieste molekuly uskutočnená. Typické pre tieto skupiny sú najmä nesubstituované alebo substituované skupiny acylové, arylové (napríklad skupina 2,4-dinitrofenylová (DNP)), aralkoxymetylové (napríklad benzyloxymetylová (BOM)) alebo aralkylové (napríklad benzylová, 4-nitrobenzylová, trifenylmetylová). Pretože sa skupiny, chrániace aminoskupinu, po žiaducej reakcii (alebo reakčnom slede) odstraňujú, nemá ich druh a veľkosť rozhodujúci význam. Výhodné sú však skupiny s 1 až 20 a najmä s 1 až 8 atómami uhlíka. Výraz „acylová skupina“ je tu vždy myslený v najširšom zmysle slova. Zahŕňa acylové skupiny odvodené od alifatických, aralifatických, aromatických alebo heterocyklických karboxylových alebo sulfónových kyselín, ako najmä skupiny alkoxykarbonylové, aryloxykarbonylové a predovšetkým aralkoxykarbonylové. Ako príklady takých acylových skupín sa uvádzajú skupiny alkanoylové ako acetylová, propionylová, butyrylová skupina; aralkanoylové ako fenylacetylová skupina; aroylové ako benzylová alebo toluylová skupina; aryloxyalkanoylové ako fenoxyacetylová skupina: alkoxykarbonylové, ako skupina metoxykarbonylová, etoxykarbonylová, 2,2,2-trichlóretoxykarbonylová; izopropoxykarbonylová; terc.-butoxykarbonylová (BOC), 2-jódetoxykarbonylová; aralkoxykarbonylové ako skupina benzyloxykarbonylová (CBZ), 4-metoxybenzyloxykarbonylová a 9-fluórenylmetoxykarbonylová (FMOC) skupina. Výhodnými skupinami, chrániacimi aminoskupinu, sú skupiny BOC, DNP a BOM, ďalej CBZ, benzylová a acetylová skupina.
Výraz „skupina chrániacu hydroxyskupinu“ je všeobecne rovnako známy a ide o skupiny, ktoré sú vhodné na ochranu (blokovanie) hydroxyskupiny pred chemickými reakciami, ktoré sú však ľahko odstrániteľné, keď je žiaduca reakcia na inom mieste molekuly vykonaná. Typické pre také skupiny sú uvedené nesubstituované alebo substituované skupiny arylové, aralkylové alebo acylové, ďalej tiež skupiny alkylové. Pretože sa skupiny, chrániace hydroxyskupinu, po žiaducej reakcii (alebo reakčnom slede) odstraňujú, nemá ich druh a veľkosť rozhodujúci význam. Výhodné sú však skupiny s 1 až 20 a najmä s 1 až 10 atómami uhlíka. Ako príklady skupín chrániacich hydroxylovú skupinu, sa uvádzajú skupina tere.-butylová, benzylová, pnitrobenzylová, p-toluénsulfonylová a acetylová, pričom sú osobitne výhodné skupiny: benzylová a acetylová.
Východiskové látky na používané funkčné deriváty zlúčenín všeobecného vzorca (I) sa môžu pripravovať známymi spôsobmi, ktoré sú napríklad opísané v uvedenej knižnej a patentovej literatúre, napríklad reakciou zlúčenín všeobecného vzorca (II) a (III), pričom aspoň jedna z týchto zlúčenín má chrániacu skupinu miesto atómu vodíka.
Uvoľňovanie zlúčenín všeobecného vzorca (I) z ich funkčných derivátov je možné, v závislosti od použitej chrániacej skupiny, napríklad silnými kyselinami, účelne kyselinou trifluóroctovou alebo chloristou avšak tiež inými silnými anorganickými kyselinami, ako kyselinou chlorovodíkovou alebo sírovou, silnými organickými karboxylovými kyselinami, ako kyselinou chlóroctovou alebo sulfónovými kyselinami, ako kyselinou benzénsulfónovou alebo p-toluénsulfónovou. Prítomnosť prídavných inertných rozpúšťadiel je možná avšak nie vždy žiaduca.
Ako inertné rozpúšťadlá sú vhodné najmä organické, napríklad karboxylové kyseliny, ako je kyselina octová, étery ako tetrahydrofurán (THF) alebo dioxán, amidy ako dimetylformamid (DMF), halogénované uhľovodíky ako dichlórmetán, sulfoxidy ako dimetylsulfoxid (DMSO) ďalej tiež alkoholy ako metanol, etanol, izopropanol ako tiež voda. Môžu sa tiež používať zmesi uvedených rozpúšťadiel. Kyselina trifluóroctová sa výhodne používa v nadbytku bez prísady ďalších rozpúšťadiel, kyselina chloristá vo forme zmesi s kyselinou octovou a 70 % kyselinou chloristou v pomere 9:1. Reakčná teplota pri štiepení je účelne približne 0 až približne 50 °C; výhodne sa pracuje pri teplote 15 až 30 °C (teplota miestnosti).
BOC-skupina sa môže napríklad výhodne odštepovať 40 % kyselinou trifluóroctovou v dichlórmetáne alebo približne 3 až 5 N kyselinou chlorovodíkovou v dioxáne pri teplote 15 až 60 °C, FMOC-skupina 5 až 20 % roztokom dimetylamínu, dietylamínu alebo piperidínu v dimetylformamide pri teplote 15 až 50 °C. Odštepovanie DNP-skupiny sa darí napríklad tiež približne 3 až 10 % roztokom 2-merkaptoetanolu v systéme dimetylforamid/voda pri teplote 15 až 30 °C.
Hydrogenolyticky odstrániteľné chrániace skupiny (napríklad skupiny BOM, CBZ alebo skupina benzylovú) sa môžu odštepovať napríklad spracovaním vodíkom v prítomnosti katalyzátora (napríklad katalyzátora na báze ušľachtilého kovu, ako paladium, účelne na nosiči, ako na aktívnom uhlí). Ako rozpúšťadlá sa hodia uvedené rozpúšťadlá, najmä napríklad alkoholy, ako metanol alebo etanol alebo amidy ako dimetylformamid. Hydrogenolýza sa spravidla vykonáva pri teplote približne 0 až 100 °C, za tlaku približne 0,1 až 20 MPa, výhodne pri teplote 20 až 30 °C, za tlaku približne 0,1 až 1 MPa. Hydrogenolýza CBZ skupiny sa darí napríklad dobre na 5 až 10 % paladiu na uhlí v metanole pri teplote 20 až 30 °C.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sa môžu tiež výhodne pripravovať reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (II) s derivátom fenolu všeobecného vzorca (III). Výhodne sa používajú známe spôsoby na prípravu éterov.
Uvoľňovanou skupinou Z je výhodne atóm chlóru, brómu, jódu, alkylsulfonyloxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka, ako metánsulfonyloxyskupina alebo etánsulfonyloxyskupina alebo arylsulfonyloxyskupina s 6 až 10 atómami uhlíka, ako benzénsulfonyloxyskupina, p-toluénfonyloxyskupina alebo 1- alebo 2-naflalénsulfonyloxyskupina.
Reakcia dobre prebieha najmä v prítomnosti prídavnej zásady, ako je napríklad hydroxid alebo uhličitan alkalického kovu alebo kovu alkalickej zeminy, ako hydroxid alebo uhličitan sodný, draselný alebo vápenatý, v inertnom rozpúšťadle, ako napríklad v halogénovanom uhľovodíku, ako v dichlórmetáne, v éteri, ako v tetrahydroíuráne alebo v dioxáne, v amide ako v dimetylformamide alebo v dimetylacetamide, v nitrile, ako v acetonitrile, pri teplote približne -10 až 200 °C, výhodne pri teplote 0 až 120 °C. Keď má uvoľňovaná skupina Z význam odlišný od jódu, doporučuje sa prísada jodidu napríklad jodidu draselného.
Východiskové látky všeobecného vzorca (II) sú spravidla nové. Môžu sa pripraviť napríklad reakciou substituovaného anilínu všeobecného vzorca R'-NH2 so zlúčeninou všeobecného vzorca R5CH2-CHR6-CH2OH (kde R5Z, R6OH alebo R5 a R6 znamenajú spolu tiež O) za získania zlúčeniny všeobecného vzorca R'-NH-CH^CHR’-CHjOH (kde znamená R8 hydroxylovú skupinu), reakciou s derivátom kyseliny uhličitej, ako s dietylkarbonátom za získania 3-R1-5-hydroxymetyl-2-oxazolidinónov a prípadne premenením hydroxymetylovej skupiny na skupinu CH2Z, napríklad reakciou s SOC12, s SOBr2, s metánsulfonylchloridom alebo s p-toluénsulfonylchloridom. Zlúčeniny všeobecného vzorca (III) sú spravidla známe, alebo sa môžu pripravovať obdobne ako známe zlúčeniny z vhodných derivátov fenolu alebo z fenolu.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sa môžu tiež získať reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (IV) (alebo jej funkčného derivátu) s reaktívnym derivátom kyseliny uhličitej.
Ako deriváty kyseliny uhličitej sú vhodné najmä dialkylkarbonáty, ako dietylkarbonát, ďalej tiež alkylestery chlórmravčej kyseliny, ako etylchlórformiát. Výhodne derivát kyseliny uhličitej, ktorý sa výhodne používa v nadbytku, slúži tiež ako rozpúšťadlo alebo ako suspenzné činidlo. Pri reakcii sa však tiež môže používať niektoré z uvedených rozpúšťadiel, pokiaľ sú za prebiehajúcej reakcie inertné. Okrem toho sa doporučuje prísada zásady, najmä alkoholátu alkalického kovu, napríklad kálium-terc.-butylátu. Reakcia sa účelne vykonáva pri teplote 0 až 150 °C, výhodne pri teplote 70 až 120 °C.
Východiskové látky všeobecného vzorca (IV) sú spravidla nové. Je možné ich pripraviť funkcionalizáciou uvedených zlúčenín všeobecného vzorca r'-NH-CH2-CH(OH)-CH2OH za získania zlúčenín všeobecného vzorca R1-NH-CH2-CH(OH)-CH2Z, kde Z má uvedený význam a reakciou so zlúčeninou všeobecného vzorca (III), už charakterizovanou.
Na prípravu zlúčenín všeobecného vzorca (I), kde znamená R1 guanidinofenylovú skupinu, sa môže zodpovedajúca aminofenylová zlúčenina nechať reagovať s amidinačným činidlom. Výhodným amidinačným činidlom je 1-amidino-3,5-dimetylpyrazol, ktorý sa používa najmä vo forme nitrátu. Reakcia sa účelne uskutočňuje za prísady zásady, ako je trietylamín alebo etyldiizopropylamín, v inertnom rozpúšťadle alebo v zmesi inertných rozpúšťadiel, ako je napríklad systém voda/dioxán, pri teplote 0 až 120 °C, výhodne pri teplote 60 až 120 °C.
Okrem toho je možné premieňať v zlúčenine všeobecného vzorca (I) jednu skupinu symbolu R3 na inú skupinu symbolu R3, pričom sa ester všeobecného vzorca (I) zmydelňuje alebo sa karboxylová kyselina všeobecného vzorca (I) esterifikuje.
Pre esterifíkáciu sa môže karboxylová kyselina všeobecného vzorca (I) (kde znamená R3 atóm vodíka) nechať reagovať s nadbytkom alkoholu všeobecného vzorca R3-OH (kde znamená R3 skupinu symbolu A alebo benzylovú skupinu), účelne v prítomnosti silnej kyseliny, ako kyseliny chlorovodíkovej alebo sírovej, pri teplote 0 až 100 °C, výhodne pri teplote 20 až 50 °C.
Naopak sa môže ester všeobecného vzorca (I) (kde znamená R3 skupinu symbolu A alebo benzylovú skupinu) premeniť na formu kyseliny (R3 znamená atóm vodíka) účelne solvolýzou alebo hydrogenolýzou niektorým z uvedených spôsobov, napríklad s použitím hydroxidu sodného alebo draselného v zmesi vody a dioxánu pri teplote 0 až 40 °C, výhodne pri teplote 10 až 30 °C.
Okrem toho je možné premieňať skupinu symbolu R1 a/alebo R2 na inú skupinu symbolu R1 a/alebo R2.
Obzvlášť sa môže primárna alebo sekundárna aminoskupina alkylovať, acylovať, amidinovať alebo sa do nich môže zavádzať bežná skupina chrániaca aminoskupinu alebo alkylová alebo arylová skupina, naopak sa také skupiny zo zlúčenín všeobecného vzorca (I) môžu odstraňovať.
Na prípravu amidínov všeobecného vzorca (I) (R1 znamená amidinofenylovú skupinu) sa môže nitril všeobecného vzorca (I) (R1 znamená kyánfenylovú skupinu) nechať reagovať s amoniakom. Reakcia je výhodne niekoľkostupňová, pričom sa známym spôsobom a) nitril sa premieňa sírovodíkom na tioamid, ktorý sa premieňa alkylačným prostriedkom, napríklad metyljodidom na zodpovedajúci S-alkylimidotioester, ktorý sa necháva reagovať s amoniakom za získania amidínu, b) nitril sa nechá reagovať s alkoholom, napríklad s etanolom, v prítomnosti chlorovodíka, za získania zodpovedajúceho imidoesteru, ktorý sa spracováva amoniakom, alebo c) nechá sa reagovať nitril s lítium-bis-(trimetylsilyl)amidom a získaný produkt sa hydrolyzuje.
Obdobne je možné pripraviť zodpovedajúce N-hydroxyamidíny všeobecného vzorca (I) (R1 znamená fenylovú skupinu substituovanú skupinou HO-NH-C(=NH)-) z nitrilov, keď sa postupuje podľa odseku a) alebo b), používa sa však hydroxylamín miesto amoniaku. Tieto produkty sa môžu premieňať na ďalšie deriváty napríklad redukciou vodíkom.
Zásada všeobecného vzorca (I) sa môže kyselinou premieňať na príslušnú adičnú soľ s kyselinou. Pre túto reakciu prichádzajú do úvahy najmä kyseliny, ktoré poskytujú fyziologicky nezávadné soli. Môžu sa používať anorganické kyseliny, ako sú kyselina sírová, dusičná, halogenovodíkové kyseliny, ako chlorovodíková alebo bromovodíková, fosforečné kyseliny, ako kyselina ortofosforečná, sulfamínová kyselina a organické kyseliny, najmä alifatické, alicyklické, aralifatické, aromatické alebo heterocyklické jednosýtne alebo niekoľkosýtne karboxylové, sulfónové alebo sírové kyseliny, ako sú kyselina mravčia, octová, propiónová, pivalová, diefyloctová, malónová, jantárová, pimelová, fiimarová, maleínová, mliečna, vínna, jablčná, benzoová, salicylová, 2-fenylpropiónová, alebo 3-fenylpropiónová, citrónová, glukónová, askorbová, nikotínová, izonikotinová, metánsulfónová, etánsulfónová, etándisulfónová, 2-hydroxyetánsulfónová, benzénsulfónová, p-toluénsulfónová, naftalénmonosulfónová a naftaléndisulfónová a laurylsírová kyselina. Soli s fyziologicky nevhodnými kyselinami, napríklad pikráty, sa môžu používať na izoláciu a/alebo na čistenie zlúčenín všeobecného vzorca (I).
Voľné zásady sa môžu prípadne uvoľňovať zo svojich solí spracovaním silnými zásadami, ako sú hydroxid sodný alebo draselný alebo uhličitan sodný alebo draselný.
Je tiež možné karboxylové kyseliny všeobecného vzorca (I) (R3 znamená atóm vodíka) premieňať reakciou so zodpovedajúcimi zásadami na kovové alebo amóniové soli, napríklad na sodné, draselné a vápenaté soli.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) majú jedno alebo viaceré chirálne centrá a môžu byť preto vo forme racemickej alebo vo forme opticky aktívnej. Získané racemáty sa môžu známymi spôsobmi mechanicky alebo chemicky deliť na svoje enantioméry. Výhodne sa vytvárajú diastereoizoméry z racemátu reakciou s opticky aktívnym deliacim činidlom. Ako príklady takých deliacich činidiel sa uvádzajú opticky aktívne kyseliny, ako sú D a L formy kyseliny vínnej, dibenzoylvínnej, diacetylvínnej, mandľovej, jablčnej alebo mliečnej alebo rôzne opticky aktívne gáforsulfónové kyseliny, ako je napríklad kyselina β-gáforsulfónová. Výhodne sa tiež rôzne formy enantiomérov môžu deliť v stĺpci plnenom opticky aktívnymi deliacimi prostriedkami (napríklad dinitrobenzoylfenylglycinom); ako elučné činidlo je vhodný napríklad systém hexán/izopropanol/acetonitril napríklad s objemovým pomerom 82 : 15 : 3.
Prirodzene je tiež možné opticky aktívne zlúčeniny všeobecného vzorca (I) získať známymi spôsobmi tak, že sa ako východiskové látky (napríklad všeobecného vzorca (II)) používajú už opticky aktívne zlúčeniny.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) a ich fyziologicky nezávadné soli sa môžu používať na výrobu farmaceutických prostriedkov, pričom sa spolu s aspoň jedným nosičom alebo s aspoň jednou pomocnou látkou a prípadne s aspoň jednou inou účinnou látkou spracovávajú na vhodnú dávkovaciu formu. Tieto prostriedky, podľa vynálezu, sa môžu používať ako liečivá v humánnej a vo veterinárnej medicíne. Ako nosiče prichádzajú do úvahy anorganické alebo organické látky, ktoré sú vhodné pre enterálne (napríklad orálne alebo rektálne) alebo pre parenterálne podávanie alebo pre podanie vo forme inhalačného spreja a ktoré nereagujú so zlúčeninami všeobecného vzorca (I), ako sú napríklad voda, rastlinné oleje, benzylalkoholy, polyetylénglykoly, glyceríntriacetát a iné glyceridy mastných kyselín, želatína, sójový lecitin, uhľohydráty, ako laktóza alebo škroby, stearát horečnatý, mastenec a celulóza. Na orálne použitie sa hodia najmä tablety, dražé, kapsuly, sirupy, šťavy alebo kvapky; najmä sú vhodné lakované tablety a kapsuly s povlakom odolným pred žalúdočnou kyselinou prípadne s kapsulovým puzdrom odolným pred žalúdočnou kyselinou. Na rektálne použitie sú vhodné čapíky, na parenterálne použitie roztoky, najmä olejové alebo vodné roztoky, malej suspenzie, emulzie alebo implantáty.
Pri použití vo forme inhalačného spreja sa môžu používať spreje, ktoré obsahujú účinnú látku buď rozpustenú alebo suspendovanú v zmesi hnacieho plynu. Na tento účel sa účelne používajú účinné látky všeobecného vzorca (I) v mikronizovanej forme, pričom sa môžu pridávať jedno alebo viaceré prídavné fyziologicky vhodné rozpúšťadlá, ako je etanol. Inhalačné roztoky sa môžu podávať s použitím známych inhalačných zariadení. Zlúčeniny, podľa vynálezu, sa tiež môžu lyofilizovať a získané lyofllizáty sa môžu napríklad používať na prípravu vstrekovateľných prostriedkov.
Farmaceutické prostriedky, podľa vynálezu, sa môžu sterilizovať a/alebo môžu obsahovať pomocné látky, ako sú konzervačné a stabilizačné prísady a/alebo namáčadlá, emulgátory, soli na ovplyvňovanie osmotického tlaku, tlmivé roztoky, farbivá a aromatické látky. Prípadne môžu obsahovať ďalšie účinné látky, ako sú napríklad vitamíny.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), podľa vynálezu, sa spravidla používajú v dávkach podobných ako iné známe farmaceutický účinné látky, najmä však v podobných dávkach, ktoré sa uvádzajú v európskom patentovom spise číslo EP-A-459256, výhodne v dávke približne 5 mg až 1 g, najmä 50 až 500 mg na dávkovaciu jednotku. Denná dávka je približne 0,1 až 20,0 a najmä 1 až 10 mg/kg telesnej hmotnosti. Určitá dávka pre každého jednotlivého pacienta závisi od najrôznejších faktorov, napríklad od účinnosti určitej použitej zlúčeniny, na veku, telesnej hmotnosti, všeobecného zdravotného stavu, pohlavia, potravy, od okamihu a cesty podania, od rýchlosti vylučovania, od kombiná cie liečiv a od závažnosti určitej choroby. Výhodné je orálne podávanie.
V nasledujúcich príkladoch praktickej realizácie sa teploty vždy uvádzajú v °C.
Výraz „spracovanie obvyklým spôsobom“ v nasledujúcich príkladoch praktickej realizácie znamená:
Prípadne sa pridáva voda, podľa konštitúcie konečného produktu sa hodnota pH upravuje na 2 až 8, filtruje sa stĺpcom ionexu, organická fáza sa vysuší síranom sodným, odpad sa, lyofilizuje sa a čistí chromatografiou a/alebo kryštalizáciou.
Zahrnuté sú vždy tiež deriváty s chrániacou skupinou BOC.
Vynález objasňujú, nijako však neobmedzujú, nasledujúce príklady praktickej realizácie.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Do roztoku 1,9 g metylesteru 2-N-BOC-amino-3-(4-hydroxyfenyljpropánovej kyseliny (A) [získateľného z tyrozínu esterifikáciou s metanolom a zavedením chrániacej skupiny BOC] v 20 ml dimetylformamidu sa pridá jeden ekvivalent hydridu sodného a mieša sa počas 30 minút pri teplote miestnosti. Pridá sa 1,8 g 3-p-N-BOC-amidinofenyl-5-metánsulfonyloxymetyloxazolidin-2-ónu [získateľného reakciou p-aminobenzonitrilu s 2,3-epoxypropan-lolom za získania p-(N-2,3-dihydroxypropylamino)benzonitrilu, jeho reakciou s dietylkarbonátom v prítomnosti terc.-butylátu draselného za získania 3-p-kyanfenyl-5-hydroxymetyloxazolidin-2-ónu, reakciou so sírovodíkom, s metyljodidom a amóniumacetátom za získania amidinu, zavedením chrániacej skupiny BOC na amidín a následnou esterifikáciou metánsulfonylchloridom], rozpusteného v 10 ml dimetylformamidu a mieša sa opäť 15 minút pri teplote miestnosti. Po odstránení rozpúšťadla a spracovaní obvyklým spôsobom sa získa 3-p-BOC-amidinofenyl)-5-(p-(2-metoxykarbonyl-2-N-BOC-aminoetyi)fenoxylmetyloxazolidin-2-ón.
Príklad 2
Podobne ako podľa príkladu 1 sa reakciou metylesteru 2-N-butylsulfonylamino-3-(4-hydroxyfenyl)propánovej kyseliny („B“), [získateľného z tyrozínu esterifikáciou s metanolom a reakciou s butylsulfonylchloridom] sa 3-(l-N-BOC-amino-4-piperidyl)-5-metánsulfonyloxymetyloxazolidin-2-ónom [získateľným reakciou 1-N-BOC-amidino4-amino)piperidínu s 2,3-epoxypropan-l-olom za získania l-N-BOC-amidino-4-(N-2,3-dihydroxypropylamino)piperidínu, reakciou s dietylkarbonátom v prítomností terc.butylátu draselného za získania 3-(l-N-BOC-amidinopiperidyl)-5-hydroxymetyloxazolidin-2-ónu a následnou esterifikáciou metánsulfonylchloridom] získa 3-(l-N-BOC-amidino-4-piperidyl)-5-[p-(2-metoxykarbonyl-2-N-butylsulfonylaminoetyl)fenoxy]metyloxazolidin-2-ón.
Príklad 4
Suspenduje sa 0,6 g 3-p-N-BOC-amidinofenyl-5-[p-(2-karboxy-2-N-BOC-aminoetyl)fenoxy]metyloxazolidin-2-ónu [získateľného podľa príkladu 3] v 40 ml roztoku kyseliny 2N chlorovodíkovej na dioxánovej báze a mieša sa počas troch hodín pri teplote miestnosti. Po odstránení rozpúšťadla a po spracovaní obvyklým spôsobom sa získa dihydrochlorid 3-p-amidinofenyl-5-[p-(2-karboxy-2-aminoetyl)fenoxy]metyloxyazolidin-2-ónu s teplotou topenia 165 °C (pri rozklade).
Príklad 5
Suspenduje sa 0,6 g 3-p-N-BOC-amidinofenyl-5-[p-(2-metoxykarbonyl-2-N-BOC-aminoetyl)fenoxy]metyloxazolidin-2-ónu [získateľného podľa príkladu 1] v 40 ml roztoku kyseliny 2N chlorovodíkovej na dioxánovej báze a mieša sa počas troch hodín pri teplote miestnosti. Po odstránení rozpúšťadla a po spracovaní obvyklým spôsobom sa získa dihydrochlorid 3-p-amidinofenyl-5-[p-(2-metoxykarbonyl-2-aminoetyl)fenoxy]metyloxyazolidin-2-ónu s teplotou topenia 132 až 133 °C.
Príklad 6
Do roztoku 0,6 g 3-(p-amidinofenyl)-5-[p-(2-metoxykarbonyl-2-N-BOC-aminoetyl)fenoxy]metyloxazolidin-2-ónu v 20 ml tetrahydrofúránu sa pridá 20 ml 20 % roztoku hydroxidu sodného a mieša sa počas 24 hodín pri teplote miestnosti. Po odstránení rozpúšťadla a po vymrazovanom sušení sa získa sodná soľ 3-(p-amidinofenyl)-5-[p-(karboxy-2-N-BOC-aminoetyl)fenoxy]metyloxazolidin-2-ónu s teplotou topenia 120 až 121 °C.
Príklad 7
Do roztoku 1,2 g 3-p-kyanfenyl-5-[p-(2-metoxykarbonyl-2-N-butylsulfonylaminoetyl)fenoxylmetyloxazolidin-2-ónu [získateľného spôsobom podľa príkladu 1 reakciou metylesteru 2-N-butylsulfonylamino-3-(4-hydroxyfenyl)propánovej kyseliny s 3-p-kyanfenyl-5-metánsulfonyloxymetyloxazolidin-2-ónom] v 50 ml pyridínu a 7 ml trietylamínu sa zavádza pri teplote -10 °C plynný sírovodík až do nasýtenia. Potom sa reakčná zmes mieša počas 14 hodín pri teplote miestnosti, odparí sa a zvyšok sa rozpusti v 50 ml acetónu a nechá sa reagovať s 9 ml metyljodidu. Po opätovnom šesťhodinovom miešaní sa prefiltruje, zvyšok sa premyje 5 ml acetónu, rozpustí sa v 30 ml metanolu, pridá sa 4,6 g amóniumacetátu a mieša sa 24 hodín pri teplote miestnosti. Po spracovaní obvyklým spôsobom sa získa 3-p-amidinofenyl-5-[p-(2-metoxykarbonyl-2-N-butylsulfonylaminoetyl)fenoxy]metyloxazolidin-2-ón s teplotou topenia 162 až 163 °C.
Podobne sa získa použitím 3-m-kyanfenyl-5-[p-(2-metoxykarbonyl-2-N-butylsulfonylaminoetyl)fenoxy]metyloxazolidin-2-ónu 3-m-amidinofenyl-5-[p-(2-metoxykarbonyl-2-N-butylsulfonylaminoetyl)fenoxylmetyloxazolidin-2-ón, 3-p-kyanfenyl-5-[p-(2-metoxykarbonyl-2-N-BOC-aminoetyl)fenoxy] mety loxazolidin-2-ónu 3-p-amidínofenyl-5-[p-(2-metoxykarbonyl-2-N-BOC-aminoetyl)fenoxy]metyloxazolidin-2-ón, s teplotou topenia 159 až 160 °C, 3-p-kyanfenyl-5-[p-(2-metoxykarbonyl-2-N-toluénsulfonylaminoetyl)fenoxy]metyloxazolidin-2-ónu 3-p-amidinofenyl-5-[p-(2-metoxykarbonyl-2-N-toluénsulfonylaminoetyl)fenoxy]metyloxazolidin-2-ón, 3-m-kyanfenyl-5-[p-(2-metoxykarbonyl-2-N-toluénsulfonylaminoetyl)fenoxy]metyloxazolidin-2-ónu 3-m-amidinofenyl-5-[p-(2-metoxykarbonyl-2-N-toluénsulfonylaminoetyl)fenoxy]metyloxazolidin-2-ón.
Príklad 8
Podobne ako podľa príkladu 3 pri použití 3-p-amidinofenyl-5-[p-(2-metoxykarbonyl-2-N-butylsulfonylaminoetyl)fenoxy]metyloxazolidin-2-ónu ako východiskovej zlúčeniny [získateľnej spôsobom podľa príkladu 7] sa získa zmydelnením 3-p-amidinofenyl-5-[p-(2-karboxy-2-N-butylsulfonylaminoetyl)fenoxy]metyloxazolidin-2-ón s teplotou topenia 236 až 237 °C.
SK 282123 Β6
Podobne sa získa zmydelnením 3-m-amidinofenyl-5-[p-(2-metoxykarbonyl-2-N-butylsulfonylaminoetyl)fenoxy]metyloxazolidin-2-ónu 3-m-amidinofeyl-5-[p-(2-karboxy-2-N-butylsulfonylaminoetyl)fenoxy]metyloxazolidin-2-ón, 3-p-amidinofenyl-5-[p-(2-metoxykarbonyl-2-N-toluénsulfonylaminoetyl)fenoxy]metyloxazolidin-2-ónu 3-p-amidinofenyl-5-[p-(2-karboxy-2-N-toluénsulfonylaminoetyl)fenoxy]metyloxazolidin-2-ón, 3-m-amidinofenyl-5-[p-(2-metoxykarbonyl-2-N-toluénsulfonylaminoetyl)fenoxy]metyk)xazolidin-2-ónu 3-m-amidinofenyl-5-[p-(2-karboxy-2-N-toluénsulfonylaminoetyl)fenoxy]metyloxazolidin-2-ón.
Príklad 9
Rozpustí sa 1,37 g 3-p-(5-oxo-l,2,4-oxadiazolin-3-yl)fenyl-5-(p-(2-metoxykarbonyl-2-N-etylaminoetyl)fenoxy]metyloxazolidin-2-ónu [získateľného podľa príkladu 1, reakciou metylesteru 2-N-etylamino-3-(4-hydroxyfenyl)propánovej kyseliny s 3-(p-(5-oxo-l,2,4-oxadiazolin-3-yl)fenyl]-5-metánsulfonylmetyloxazolidin-2-ónom] v 50 ml metanolu a hydrogenizuje sa na Raneyovom nikle. Reakčná zmes sa prefiltruje a filtrát sa zahustí vo vákuu. Získaný produkt sa za tepla spracuje 20 ml etylacetátu a produkt sa po vychladnutí odsaje. Získa sa 3-p-amidinofenyl-5-[p-(2-metoxykarbonyl-2-N-etylaminoetyl)fenoxy]metyloxazolidin-2-ón.
Redukčným spôsobom skupiny 5-oxo-l,2,4-oxadiazolínovej sa podobne získa použitím: 3-p-(5-oxo-l,2,4-oxadiazolin-3-yl)fenyl-5-[p-(2-metoxykarbonyl-2-N-izopropylaminoetyl)fenoxy]metyloxazolidin-2-ónu 3-p-amidinofenyl-5-[p-(2-metoxykarbonyl-2-N-izopropylaminoetyl)fenoxylmetyloxazolidin-2-ón, 3-p-(5-oxo-l,2,4-oxadiazolin-3-yl)fenyl-5-[p-(2-metoxykarbonyl-2-N-acetylaminoetyl)fenoxy]metyloxazolidin-2-ónu 3-p-amidinofenyl-5-[p-(2-metoxykarbonyl-2-N-acetylaminoetyl)fenoxylmetyloxazolidm-2-ón,
-p-(5 -oxo-1,2,4-oxadiazolin-3 -yl)fenyl-5 -[p-(2-metoxykarbonyl-2-N-propionylaminoetyl)fenoxy]mctyloxazolidín-2-ónu 3-p-amidinofenyl-5-[p-(2-metoxykarbonyl-2-N-propionylaminoetyl)fenoxy]metyloxazolidin-2-ón, 3-p-(5-oxo-l,2,4-oxadiazolin-3-yl)fenyl-5-[p-(2-metoxykarbonyl-2-N-BOC-aminoetyl)fenoxy]metyloxazolidin-2-ónu 3-p-amidinofenyl-5-[p-(2-metoxykarbonyl-2-N-BOC-aminoetyl)fenoxy]metyloxazolidin-2-ón, 3-p-(5-oxo-l,2,4-oxadiazolin-3-yl)fenyl-5-[p-(2-metoxykarbonyl-2-N-terc.butylaminoetyl)fenoxy]metyloxazolidin-2-ónu
3-p-amidinofenyl-5-[p-(2-metoxykarbony1-2-N-terc.butylaminoetyl)fenoxylmetyloxazolidin-2-ón.
Príklad 10
Podobne ako podľa príkladu 3 sa získajú zmydelnením príslušných esterov podľa príkladu 9 nasledujúce karboxylové kyseliny: 3-p-amidinofenyl-5-[p-(2-karboxy-2N-etylaminoetyl)fenoxy]metyloxazoládin-2-ón, 3-p-amidinofenyl-5-[p-(2-karboxy-2N-izopropylaminoetyl)fenoxy]metyloxazolidin-2-ón,
-p-amidinofenyl-5 - [p-(2-karboxy-2N-acetylaminoetyl)fenoxy]metyloxazolidin-2-ón,
3-p-amidinofenyl-5-[p-(2-karboxy-2N-propionylaminoetyl)fenoxy]metyloxazolidin-2-ón, 3-p-amádindfenyl-5-[p-(2-karboxy-2N-BOC-amánoetyl)fenoxy] metyloxazolidin-2-ón, 3-p-amidánofenyl-5-[p-(2-karboxy-2N-terc.butylaminoetyl)fenoxy]metyloxazolidin-2-ón,
Príkladll
Rozpusti sa 0,5 g 3-p-(5-oxo-l,2,4-oxadiazolin-3-yl)fenyl-5-[p-(2-benzyloxykarbonyl-2-aminoetyl)fenoxy]metyloxazolidin-2-ónu [získateľného reakciou benzylesteru 2-N-BOC-amino-3-(4-hydroxyfenyl)propánovej kyseliny, ktorý sa získa z tyrozínu zavedením chrániacej skupiny BOC a esterifikáciou benzylalkoholom, s 3-p-(5-oxo-1,2,4-oxadiazolin-3-yl)fenyl-5-metánsulfonylmetyloxazolidin-2-ónom za získania 3-p-(5-oxo-l,2,4-oxadiazolin-3-yl)fenyl-5-[p-(2-benzyloxykarbonyl-2-N-N-BOC-aminoetyl)fenoxy]metyloxazolidin-2-ónu a následným spracovaním kyselinou trifluóroctovou] v 10 ml dichlórmetánu a nechá sa reagovať s jedným ekvivalentom chloridu kyseliny propánsulfónovej a dvoma ekvivalentmi trietylamínu pri ochladzovaní ľadom. Po jednej hodine sa reakčný roztok premyje dvakrát zriedenou kyselinou chlorovodíkovou a vodou a organická fáza sa zahusti po vysušení síranom horečnatým. Produkt sa vyčistí kryštalizáciou zo systému etylacetát/pet-roléter a chromatografiou na silikagéli (toluén/acetón 4 : 1). Získa sa 3-p-(5-oxo-l,2,4-oxadiazolin-3-yl)fenyl-5-[p-(2-benzyloxykarbonyl-2-N-propylsulfonylaminoetyl)fenoxy]metyloxazolidin-2-ón.
FAB-MS: m/e 635 (M+H4)
Podobne sa získa reakciou 3-p-(5-oxo-l,2,4-oxadiazolin-3-yl)fenyl-5-[p-(2-benzyloxykarbonyl-2-aminoetyl)fenoxy]metyloxazolidin-2-ónu s chloridom kyseliny etánsulfónovej 3-p-(5-oxo-l,2,4-oxadiazolin-3-yl)fenyl-5-[p-(2-benzyloxykarbonyl-2-N-etylsulfonylaminoetyl)fenoxy]metyloxazolidin-2-ón, s chloridom kyseliny toluénsulfónovej 3-p-(5-oxo-1,2,4-oxadiazolin-3-yl)fenyl-5-[p-(2-benzyloxykarbonyl-2-N-toluénsulfonylaminoetyl)fenoxylmetyloxazolidin-2-ón, s chloridom kyseliny benzylsulfónovej 3-p-(5-oxo-l,2,4-oxadiazolin-3-yl)fenyl-5-[p-(2-benzyloxykarbonyl-2-N-benzylsulfonyIaminoetyl)fenoxy]metyloxazolidin-2-ón, s chloridom kyseliny hexánsulfónovej 3-p-(5-oxo-1,2,4-oxadiazolin-3-yl)fenyl-5-[p-(2-benzyloxykarbonyl-2-N-hexylsulfonylaminoetyl)fenoxy]metyloxazolidin-2-ón, s chloridom kyseliny pentánsulfónovej 3-p-(5-oxo-l,2,4-oxadiazolin-3-yl)fenyl-5-[p-(2-benzyloxykarbonyl-2-N-pentylsulfonylaminoetyl)fenoxy]metyloxazolidin-2-ón, s chloridom kyseliny hexadekánsulfónovej 3-p-(5-oxo-1,2,4-oxadiazolin-3 -yl)fenyl-5 -[p-(2-benzyloxykarbonyl-2-N-hexadekanylsulfonylaminoetyl)fenoxy]metyloxazolidin-2-ón, s chloridom kyseliny butánsulfónovej 3-p-(5-oxo-l,2,4-oxadiazolin-3-yl)fenyl-5-[p-(2-benzyloxykarbonyl-2-N-butanoylsulfonylaminoetyl)fenoxy]metyloxazolidin-2-ôn, s chloridom kyseliny pentánovej
3-p-(5-oxo-1,2,4-oxadiazolin-3-yl)fenyl-5-[p-(2-benzyloxykarbonyl-2-N-pentanoylaminoetyl)fenoxy]metyloxazolidin-2-ón, s chloridom kyseliny hexánovej 3-p-(5-oxo-l,2,4-oxadiazolin-3-yl)fenyl-5-[p-(2-benzyloxykarbonyl-2-N-hexanoylaminoetyl)fenoxy]metyIoxazolidin-2-ón, s chloridom kyseliny benzoovej 3-p-(5-oxo-l,2,4-oxadiazolin-3-yl)fenyl-5-[p-(2-benzyloxykarbonyl-2-N-benzoylaminoetyl)fenoxy]metyloxazolidin-2-ón, s chloridom kyseliny 1-naftalénovej 3-p-(5-oxo-1,2,4-oxadiazolin-3-yl)fenyl-5-[p-(2-benzyloxykarbonyl-2-Ν-1 -naftoylaminoetyl)fenoxy]metyloxazolidin-2-ón, s chloridom kyseliny 2-naflalénovej 3-p-(5-oxo-l,2,4-oxadiazolin-3-yl)fenyl-5-[p-(2-benzyloxykarbonyl-2-N-2-naftoylaminoetyl)fenoxylmetyloxazolidin-2-ón.
Príklad 12
S cieľom štiepenia benzylesteru a oxadiazolínového kruhu sa rozpustí 0,4 g 3-p-(5-oxo-l,2,4-oxadiazolin-3-yl)fenyl-5-[p-(2-benzy1oxykarbonyl-2-N-propylsulfonylaminoetyl)fenoxylmetyloxazolidin-2-ónu v 10 ml dichlórmetánu a po pridaní 1 ml kyseliny octovej, 0,5 ml vody a 5 ml metanolu a 0,1 g paládia na uhlí (10 %) sa spracuje pri teplote miestnosti vodíkom. Po 30 minútach sa katalyzátor odfiltruje. Reakčný roztok sa zahustí a získa sa 3-p-amidinofenyl-5-[p-(2-karboxy-2-N-propylsulfonylaminoetyl)fenoxy]metyloxazolidán-2-ón s teplotou topenia 200 °C (pri rozklade).
Hydrogenizáciou produktov, podľa príkladu 11, sa získa: 3-p-amidinofenyl-5-[p-(2-karboxy-2-N-etylsulfonylaminoetyl)fenoxy]metyloxazolidin-2-ón s teplotou topenia 212 °C (pri rozklade) 3-p-amidinofenyl-5-[p-(2-karboxy-2-N-toluénsulfonylaminoetyl)fenoxy]metyloxazolidin-2-ón s teplotou topenia 205 °C (pri rozklade) 3-p-amidinofenyl-5-[p-(2-karboxy-2-N-benzylsulfonylaminoetyl)fenoxy]metyloxazolidin-2-ón s teplotou topenia 211 °C (pri rozklade) 3-p-amidinofenyl-5-[p-(2-karboxy-2-N-hexylsulfonylaminoetyl)fenoxy]metyloxazolidin-2-ón s teplotou topenia 198 °C (pri rozklade) 3-p-amidinofenyl-5-[p-(2-karboxy-2-N-pentylsulfonylaminoetyl)fenoxy]metyloxazolidin-2-ón s teplotou topenia 215 °C (pri rozklade) 3-p-amidinofenyl-5-[p-(2-karboxy-2-N-hexadekanylsulfonylaminoetyl)fenoxy]metyloxazolidin-2-ón s teplotou topenia 220 °C (pri rozklade) 3-p-amidinofenyl-5-[p-(2-karboxy-2-N-butanoylaminoetyl)fenoxy]metyloxazolidin-2-ón s teplotou topenia 190 °C (pri rozklade) 3-p-amidmofenyl-5-[p-(2-karboxy-2-N-pentanoylaminoetyl)fenoxy]metyloxazolidin-2-ón s teplotou topenia 195 °C (pri rozklade) 3-p-amidinofenyl-5-[p-(2-karboxy-2-N-hexanoylaminoetyl)fenoxy]metyloxazolidin-2-ón s teplotou topenia 188 °C (pri rozklade) 3-p-amidinofenyl-5-[p-t2-karboxy-2-N-benzoylaminoetyl)fenoxy]metyloxazolidin-2-ón s teplotou topenia 204 °C (pri rozklade) 3-p-amidinofenyl-5-[p-(2-karboxy-2-N-1 -naftoylaminoetyl)fenoxy]metyloxazolidin-2-ón, 3-p-amidinofenyl-5-[p-(2-karboxy-2-N-2-naftoylaminoetyl)fenoxy]metyloxazolidin-2-ón s teplotou topenia 226 °C (pri rozklade).
Nasledujúce príklady sa týkajú farmakologických prostriedkov, ktoré obsahujú účinné látky všeobecného vzorca (I) alebo ich soli.
Príklad A Injekčné roztoky
Roztok 100 g účinnej zlúčeniny všeobecného vzorca (I) a 5 g dinátriumhydrogenfosfátu v 3 litroch dvakrát destilovanej vody sa nastaví na hodnotu pH 6,5 2N kyselinou chlorovodíkovou, sterilné sa prefiltruje a napĺňa do injekčných fiol a lyofilizuje sa pri sterilných podmienkach, fioly sa uzatvoria sterilným spôsobom. Každá injekčná fiola obsahuje 5 mg účinnej látky.
Príklad B
Čapíky
Roztaví sa 20 g účinnej zlúčeniny všeobecného vzorca (I) so 100 g sójového lecitínu a s 1400 g kakaového masla, zmes sa leje do foriem a nechá sa vychladnúť. Každý čapík obsahuje 20 mg účinnej látky.
Príklad C
Roztok
Pripraví sa roztok 1 g účinnej zlúčeniny všeobecného vzorca (I), 9,38 g dihydrátu nátriumdihydrogenfosfátu, 28,48 g dinátriumhydrogenfosfátu s 12 molekulami vody a 0,1 g benzalkóniumchloridu v 940 ml dvakrát destilovanej vode. Hodnota pH roztoku sa upraví na 6,8, doplní sa na jeden liter a sterilizuje sa ožiarením. Roztok sa používa ako očné kvapky.
Príklad D
Masť
Zmieša sa 500 mg účinnej zlúčeniny všeobecného vzorca (I) s 99,5 g vazelíny pri aseptických podmienkach.
Príklad E
Tablety
Zmes 1 kg účinnej zlúčeniny všeobecného vzorca (I), 1,4 kg laktózy, 1,2 kg zemiakového škrobu, 0,1 kg mastenca a 0,1 kg stearátu horečnatého sa lisovaním spracuje na tablety, známym spôsobom, pričom každá tableta obsahuje 10 mg účinnej látky.
Príklad F
Dražé
Podobne ako podľa príkladu E sa lisujú tablety, ktoré sa potom známym spôsobom vybavia poťahom zo sacharózy, zemiakového škrobu, mastenca, tragantu a farbiva.
Príklad G
Kapsulky
Naplnia sa známym spôsobom, 2 kg účinnej látky všeobecného vzorca (I) do tvrdých želatínových kapsuliek tak, aby každá kapsulka obsahovala 200 mg účinnej látky.
Príklad H
Ampulky
Roztok 1 kg účinnej látky všeobecného vzorca (I) v 60 litroch dvakrát destilovanej vody sa sterilné filtruje, napĺňa sa do ampuliek, pri sterilných podmienkach sa lyofilizuje a pri sterilných podmienkach sa uzatvorí. Každá ampulka obsahuje 10 mg účinnej látky.
Farmakologické testy
Farmakologickú účinnosť niektorých zlúčenín, podľa vynálezu, dokladajú výsledky testov (in vitro).
Inhibícia väzby fibrinogénu sa testuje spôsobom, ktorý popísal J. W. Smith a kol. (J. Biol. Chem. 265, str. 12 267 až 12 271, 1990: a J. Biol. Chem. 263, str. 18 726 až 18 731,1988). V nasledujúcej tabuľke sú zistené hodnoty v poslednom stĺpci ako IC50 [nm]1. Inhibícia α a ν-β integrínu sa testuje spôsobom, ktorý opísal J. W. Smith a kol. (J. Biol. Chem. 265, str. 12 267 až 12 271, 1990). V nasledujúcej tabuľke sú zistené hodnoty v poslednom stĺpci ako IC50 [nm]2.
SK 282123 Β6
Výsledky testov jasne charakterizujú zlúčeniny podľa vynálezu, ako antagonistov receptorov adhézie. Inhibujú viazanie fibrinogénu na fibrinogénový receptor GPIIb/IIIa, sú preto vhodné na predchádzanie agregácie krvných doštičiek. Okrem toho sú vhodné na ošetrovanie nádorových chorôb. Výsledky testov potvrdzujú účinnosť zlúčenín pri ošetrovaní trombóz a nádorových chorôb.
Priemyselná využiteľnosť
Derivát oxazolidinónu a jeho fyziologicky vhodné soli, ktoré ako inhibitory integrínu predovšetkým brzdia vzájomné pôsobenie β3 alebo p3-integrínových receptorov s ligandmi a sú vhodné na výrobu farmaceutických prostriedkov.
VAuobnoný vaorac
TCMfaH]** Κ24(ήϊ|*'
<í 165 H -COOH xlHCI 1,9x10*
r 132-133 B -COOCH, x 2 HC1 22,0 x iď -
í 159-140 BOC -COOCH, — S5xlď -
t 110-121 (d) BOC -COONi — $0 -
s 236-237 -SOrB-butyi -COOH — 4 -
í 142-1» -SOrD-bufyl -COOCH, 1,2 x 10* -
12 200 (d) -SOru-propyl -COOH - 4 190
AZ 212 (d) «SOrebyi -COOH — 2 soe
12. 211 (d) -SOj-a-btnzyl -COOH — JOOO
12. 215 (d) •SOj-n-pentyl -COOH — 2 -
12 ias(d) -HSOj-ttfyl) -COOH — 1 -
11 204 (d) -btnzoyl -COOH — 100 >10'
12 226 (d) -2-niftejd -COOH — 40 >10'
11 ®8 (d) -SGy-n-bnyl -COOH — 20 3000
12 BO (d) -butasoyl -COOH - 110 >10'
12 IU (d) -COOH - 54
11 195 (d) •pwtaneyl -COOH — 80 >10*
VBOC terc.buťoxykartonyl (skupín* chr«nt«c« aninoskupinul a jeho fyziologicky prijateľné soli.
2. Derivát oxazolidinónu, podľa nároku 1, všeobecného vzorca (I), kde
R1 znamená amidinofenylovú skupinu, prípadne chránenú terc.butyloxykarbonylovou skupinou
R2 znamená atóm vodíka, skupinu A, alkanoylovú s 1 až 10 atómami uhlíka, alkoxykarbonylovú s 1 až 8 atómami uhlíka, benzoylovú, naftoylovú, alkylsulfonylovú s 1 až 8 atómami uhlíka, fenylsulfonylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo je monosubstituovaná alkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka,
R3 znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, A znamená alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, a jeho fyziologicky prijateľné soli.
3. Derivát oxazolidinónu, podľa nároku 1 a 2 všeobecného vzorca (I), kde jednotlivé symboly majú v nároku 1 uvedený význam, vo forme enantiomérov alebo diastereoiaomérov.
4. Derivát oxazolidinónu, podľa nároku 1 a 2 všeobecného vzorca (I), ktorým je
a) 3-p-amidinofenyl-5-[p-(2-amino-2-karboxyetyl)fenoxymetyl]oxazolidin-2-ón,
b) 3-p-amidinofenyl-5-[p-(2-amino-2-metoxykarbonyletyl)fenoxymetyl]oxazolidin-2-ón,
c) 3-p-amidinofenyl-5-[p-(2-N-butylsulfonylamino-2-karboxyetyl)fenoxymetyl]oxazolidin-2-ón,
d) 3-p-amidinofenyl-5-[p-(2-N-p-toluénsulfonylamino-2-karboxyetyl)fenoxymetyl]oxazolidin-2-ón,
e) 3-p-amidinofenyl-5-[p-(2-N-butylsulfonylamino-2-metoxykarbonyletyl)fenoxymetylloxazolidin-2-ón, a jeho fyziologicky vhodné adičné soli s kyselinou.
5. Spôsob prípravy derivátu oxazolidinónu podľa nároku 1 všeobecného vzorca (I), kde jednotlivé symboly majú v nároku 1 uvedený význam a jeho soli, vyznačujúci sa tým, že
a) sa uvoľňuje zlúčenina všeobecného vzorca (I) zo svojich funkčných derivátov spracovaním solvolyzačným alebo hydrogenolyzačným činidlom,
b) necháva sa reagovať zlúčenina všeobecného vzorca (II)

Claims (3)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY kde (H),
    Z znamená atóm chlóru, brómu, jódu, hydroxylovú skupinu alebo reaktívnu esterifikovanú hydroxylovú skupinu a
    R1 má uvedený význam; so zlúčeninou všeobecného vzorca (III) kde
    R1 znamená amidinofenylovú skupinu, prípadne chránenú terc.butyloxykarbonylovou skupinou
    R2 znamená atóm vodíka, skupinu A, alkanoylovú s 1 až 10 atómami uhlíka, alkoxykarbonylovú s 1 až 8 atómami uhlíka, benzoylovú, naftoylovú, alkylsulfonylovú s 1 až 8 atómami uhlíka, benzylsulfonylovú alebo fenylsulfonylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo je monosubstituovaná alkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka,
    R3 znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, A znamená alkylovú skupinu s 1 až 16 atómami uhlika, kde
    COOR' (m),
    X znamená hydroxylovú skupinu alebo z nej odvodený zvyšok soli a R2 aR majú uvedený význam
    c) necháva sa reagovať zlúčenina všeobecného vzorca (IV) (IV), kde R1, R2, R3 majú uvedený význam,
    SK 282123 Β6 s reaktívnym derivátom kyseliny uhličitej, alebo
    d) sa v zlúčenine všeobecného vzorca (I) prevádza skupina R3 na inú skupinu R3 zmydelnením esteru všeobecného vzorca (I) alebo esterifikáciou karboxylovej kyseliny všeobecného vzorca (I), alebo
    e) aspoň jedna skupina symbolu R1 a/alebo R2 sa prevádza na aspoň jednu inú skupinu symbolu R1 a/alebo R2 a/alebo
    f) sa zlúčenina všeobecného vzorca (I), kde jednotlivé symboly majú uvedený význam, prevádza spracovaním kyselinou alebo zásadou na svoju soľ.
  2. 6. Spôsob prípravy derivátu oxazolidinónu všeobecného, podľa nároku 1 všeobecného vzorca (I), kde jednotlivé symboly majú v nároku 2 uvedený význam, a jeho solí, vyznačujúci sa tým, že
    a) sa uvoľňuje zlúčenina všeobecného vzorca (I) zo svojich funkčných derivátov spracovaním solvolyzačným alebo hydrogénolyzačným činidlom,
    b) necháva sa reagovať zlúčenina všeobecného vzorca (II) kde (II),
    Z znamená atóm chlóru, brómu, jódu, hydroxylovú skupinu alebo reaktívnu esterifikovanú hydroxylovú skupinu a R1 má uvedený význam, so zlúčeninou všeobecného vzorca (III)
    8. Farmaceutický prostriedok na ošetrovanie chorôb závisiacich na inhibícii integrínu ako je trombóza, apoplexia, srdcový infarkt, angína pektoris, osteolytické ochorenia, najmä osteoporóza, antiangiogenézia a restenóza po angioplastike, ischémia, zápal, artérioskleróza, akútne zlyhanie obličiek a nádorové ochorenia, vyznačujúci sa t ý m , že obsahuje aspoň jeden derivát oxazolidinónu, podľa nároku 2 všeobecného vzorca (I), kde jednotlivé symboly majú v nároku 2 uvedený význam, a/alebo jeho fyziologicky prijateľnú soľ.
    9. Použitie derivátu oxazolidinónu, podľa nároku 1 všeobecného vzorca (I), kde jednotlivé symboly majú v nároku i uvedený význam, a/alebo jeho fyziologicky prijateľné soli na výrobu farmaceutických prostriedkov na ošetrovanie chorôb závisiacich na inhibícii integrínu ako je trombóza, apoplexia, srdcový infarkf angína pektoris, osteolytické ochorenia, najmä osteoporóza, antiangiogenézia a restenóza po angioplastike, ischémia, zápal, artérioskleróza, akútne zlyhanie obličiek a nádorové ochorenia.
    10. Použitie derivátu oxazolidinónu, podľa nároku 2 všeobecného vzorca (I), kde jednotlivé symboly majú v nároku 2 uvedený význam, a/alebo jeho fyziologicky prijateľné soli na výrobu farmaceutických prostriedkov na ošetrovanie chorôb závisiacich na inhibícii integrínu ako je trombóza, apoplexia, srdcový infarkt, angína pektoris, osteolytické ochorenia, najmä osteoporóza, antiangiogenézia a restenóza po angioplastike, ischémia, zápal, artérioskleróza, akútne zlyhanie obličiek a nádorové ochorenia.
    kde
    COOR' (ni),
    Koniec dokumentu
    X znamená hydroxylovú skupinu alebo z nej odvodený zvyšok soli a R2 a R3 majú uvedený význam
    c) necháva sa reagovať zlúčenina všeobecného vzorca (IV) (IV), kde R1, R2 a R3 majú uvedený význam, s reaktívnym derivátom kyseliny uhličitej, alebo
    d) sa v zlúčenine všeobecného vzorca (I) prevádza skupina R3 na inú skupinu R3 zmydelnením esteru všeobecného vzorca (I) alebo esterifikáciou karboxylovej kyseliny všeobecného vzorca (I), alebo
    e) aspoň jedna skupina symbolu R1 a/alebo R2 sa prevádza na aspoň jednu inú skupinu symbolu R1 a/alebo R2 a/alebo
    f) sa zlúčenina všeobecného vzorca (I), kde jednotlivé symboly majú uvedený význam, prevádza spracovaním kyselinou alebo zásadou na svoju soľ.
  3. 7. Farmaceutický prostriedok na ošetrovanie chorôb závisiacich na inhibícii integrínu ako je trombóza, apoplexia, srdcový infarkt, angína pektoris, osteolytické ochorenia, najmä osteoporóza, antiangiogenézia a restenóza po angioplastike, ischémia, zápal, artérioskleróza, akútne zlyhanie obličiek a nádorové ochorenia, vyznačujúci sa t ý m , že obsahuje aspoň jeden derivát oxazolidinónu podľa nároku 1 všeobecného vzorca (I), kde jednotlivé symboly majú v nároku 1 uvedený význam, a/alebo jeho fyziologicky prijateľnú soľ.
SK1358-95A 1994-11-02 1995-10-31 Derivát oxazolidinónu, spôsob jeho prípravy, jeho použitie a farmaceutický prostriedok, ktorý ho obsahuje SK282123B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4439110 1994-11-02
DE19509093A DE19509093A1 (de) 1994-11-02 1995-03-16 Adhäsionsrezeptor-Antagonisten

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK135895A3 SK135895A3 (en) 1996-06-05
SK282123B6 true SK282123B6 (sk) 2001-11-06

Family

ID=25941621

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1358-95A SK282123B6 (sk) 1994-11-02 1995-10-31 Derivát oxazolidinónu, spôsob jeho prípravy, jeho použitie a farmaceutický prostriedok, ktorý ho obsahuje

Country Status (19)

Country Link
US (2) US6602876B1 (sk)
EP (1) EP0710657B1 (sk)
JP (1) JP3810837B2 (sk)
CN (1) CN1067384C (sk)
AT (1) ATE170179T1 (sk)
AU (1) AU698987B2 (sk)
BR (1) BR9505039A (sk)
CA (1) CA2161857C (sk)
CZ (1) CZ290658B6 (sk)
DK (1) DK0710657T3 (sk)
ES (1) ES2123889T3 (sk)
FI (1) FI955223A (sk)
HU (1) HU217437B (sk)
MX (1) MX9504630A (sk)
NO (1) NO305246B1 (sk)
PL (1) PL182291B1 (sk)
RU (1) RU2165928C2 (sk)
SK (1) SK282123B6 (sk)
TR (1) TR199501359A2 (sk)

Families Citing this family (55)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK0710657T3 (da) * 1994-11-02 1999-05-25 Merck Patent Gmbh Adhæsionsreceptor-antagonister
DE19516483A1 (de) * 1995-05-05 1996-11-07 Merck Patent Gmbh Adhäsionsrezeptor-Antagonisten
US7053041B1 (en) 1996-05-31 2006-05-30 The Scripps Research Institute Methods and compositions useful for inhibition of αvβ5mediated angiogenesis
IL125756A (en) 1996-02-15 2003-05-29 Biosense Inc Catheter for use in surgery
US6443974B1 (en) 1996-07-28 2002-09-03 Biosense, Inc. Electromagnetic cardiac biostimulation
US5900414A (en) * 1996-08-29 1999-05-04 Merck & Co., Inc. Methods for administering integrin receptor antagonists
EP0917878A4 (en) * 1997-02-26 2004-05-19 Toray Industries REMEDIES FOR HEPATITIS
DE19755268A1 (de) * 1997-12-12 1999-06-17 Merck Patent Gmbh Benzamidinderivate
US6197794B1 (en) 1998-01-08 2001-03-06 Celltech Therapeutics Limited Phenylalanine derivatives
US6329372B1 (en) 1998-01-27 2001-12-11 Celltech Therapeutics Limited Phenylalanine derivatives
ES2255155T3 (es) 1998-02-05 2006-06-16 Biosense Webster, Inc. Dispositivo para la administracion intracardiaca de farmacos.
US6555562B1 (en) 1998-02-26 2003-04-29 Celltech R&D Limited Phenylalanine derivatives
GB9805655D0 (en) 1998-03-16 1998-05-13 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
US6521626B1 (en) 1998-03-24 2003-02-18 Celltech R&D Limited Thiocarboxamide derivatives
GB9811159D0 (en) 1998-05-22 1998-07-22 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9811969D0 (en) * 1998-06-03 1998-07-29 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9812019D0 (en) * 1998-06-05 1998-07-29 Zeneca Ltd Chemical compounds
BR9910971A (pt) 1998-06-05 2001-02-13 Astrazeneca Ab Composto, processos para a preparação de um composto e para produzir um efeito antibacteriano em um animal de sangue quente, uso de um composto, e, composição farmacêutica
GB9812088D0 (en) 1998-06-05 1998-08-05 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9814414D0 (en) 1998-07-03 1998-09-02 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
DE19842415A1 (de) 1998-09-16 2000-03-23 Merck Patent Gmbh Pharmazeutische Zubereitung
GB9821061D0 (en) 1998-09-28 1998-11-18 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9821222D0 (en) 1998-09-30 1998-11-25 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9825652D0 (en) 1998-11-23 1999-01-13 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9826174D0 (en) 1998-11-30 1999-01-20 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
KR20010109275A (ko) 1998-12-23 2001-12-08 로저 에이. 윌리암스 종양치료의 병용치료로서 사이클로옥시게나제-2 억제제와기질 금속단백분해효소 억제제를 사용하는 방법
AU4112900A (en) 1999-04-13 2000-11-14 Basf Aktiengesellschaft Integrin receptor ligands
US6518283B1 (en) 1999-05-28 2003-02-11 Celltech R&D Limited Squaric acid derivatives
US6534513B1 (en) 1999-09-29 2003-03-18 Celltech R&D Limited Phenylalkanoic acid derivatives
GB9928568D0 (en) 1999-12-03 2000-02-02 Zeneca Ltd Chemical compounds
US6455539B2 (en) 1999-12-23 2002-09-24 Celltech R&D Limited Squaric acid derivates
WO2001079173A2 (en) 2000-04-17 2001-10-25 Celltech R & D Limited Enamine derivatives as cell adhesion molecules
AU2001253113B2 (en) * 2000-04-20 2005-02-03 Pharmacia & Upjohn Company Use of thioamide oxazolidinones for the treatment of bone resorption and osteoporosis
GB0009803D0 (en) 2000-04-25 2000-06-07 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US6545013B2 (en) 2000-05-30 2003-04-08 Celltech R&D Limited 2,7-naphthyridine derivatives
US6403608B1 (en) 2000-05-30 2002-06-11 Celltech R&D, Ltd. 3-Substituted isoquinolin-1-yl derivatives
JP2004502762A (ja) 2000-07-07 2004-01-29 セルテック　アール　アンド　ディ　リミテッド 二環性ヘテロ芳香環を含有するインテグリンアンタゴニストとしてのスクエア酸誘導体
EP1305291A1 (en) 2000-08-02 2003-05-02 Celltech R&amp;D Limited 3-substituted isoquinolin-1-yl derivatives
MXPA03006958A (es) * 2001-02-05 2003-11-18 Upjohn Co Composicion para administracion rectal de farmaco antibacterial de oxazolidinona.
DE10108995A1 (de) * 2001-02-23 2002-09-05 Abbott Gmbh & Co Kg Substituierte Pyrimidinon-Derivate als Liganden von Integrinrezeptoren
DE10159453A1 (de) * 2001-12-04 2003-06-18 Merck Patent Gmbh Verwendung von 1-Phenyl-oxazolidin-2-on-Verbindungen als Protease
CN105820160B (zh) * 2003-11-05 2019-02-12 萨可德生物科学公司 细胞粘着调节剂
KR101224368B1 (ko) 2004-06-04 2013-01-22 더 스크립스 리서치 인스티튜트 혈관신생 질환 치료용 조성물 및 방법
PT1881823E (pt) 2005-05-17 2015-03-02 Sarcode Bioscience Inc Composições e métodos para o tratamento de transtornos oculares
JP2009516730A (ja) * 2005-11-23 2009-04-23 アストラゼネカ アクチボラグ Ｌ−アラニン誘導体
EP2049490A1 (en) * 2006-06-09 2009-04-22 Astra Zeneca AB N-(benzoyl)-o- [2- (pyridin- 2 -ylamino) ethyl]-l-tyrosine derivatives and related compounds as a5b1 antagonists for the treatment of solid tumors
US20090062267A1 (en) * 2007-01-29 2009-03-05 Astrazeneca Ab L-ALANINE DERIVATIVES AS a5beta1 ANTAGONISTS
WO2008125811A1 (en) * 2007-04-11 2008-10-23 Astrazeneca Ab N-[HETEROARYLCARBONYL]-S-THIENYL-L-ALANINE DERIVATIVES AS α5β1 ANTAGONISTS
ES2830024T3 (es) 2007-10-19 2021-06-02 Novartis Ag Composiciones y métodos para el tratamiento del edema macular
EP3632444A3 (en) * 2008-04-15 2020-08-26 SARcode Bioscience Inc. Topical lfa-1 antagonists for use in localized treatment of immune related disorders
CN102065694A (zh) * 2008-04-15 2011-05-18 萨可德公司 用于局部治疗免疫相关疾病的雾化的lfa-1拮抗剂
US8080562B2 (en) 2008-04-15 2011-12-20 Sarcode Bioscience Inc. Crystalline pharmaceutical and methods of preparation and use thereof
CN102065893A (zh) * 2008-04-15 2011-05-18 萨可德公司 Lfa-1拮抗剂向胃肠系统的递送
US8378105B2 (en) 2009-10-21 2013-02-19 Sarcode Bioscience Inc. Crystalline pharmaceutical and methods of preparation and use thereof
KR20200108932A (ko) 2012-07-25 2020-09-21 에스에이알코드 바이오사이언스 인코포레이티드 Lfa-1 저해제 및 그의 다형체

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB834968A (en) * 1957-08-28 1960-05-18 Robins Co Inc A H 5-o-alkoxyphenoxymethyl-2-oxazolidones
DE3205457A1 (de) * 1982-02-16 1983-08-25 Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt Oxazolidin-2-one
US5053393A (en) * 1988-07-20 1991-10-01 Monsanto Company Novel platelet-aggregation inhibitor
US4948801A (en) * 1988-07-29 1990-08-14 E. I. Du Pont De Nemours And Company Aminomethyloxooxazolidinyl arylbenzene derivatives useful as antibacterial agents
US5084466A (en) 1989-01-31 1992-01-28 Hoffmann-La Roche Inc. Novel carboxamide pyridine compounds which have useful pharmaceutical utility
DE4017211A1 (de) * 1990-05-29 1991-12-05 Merck Patent Gmbh Oxazolidinone
FR2675504B1 (fr) * 1991-04-16 1995-01-27 Delalande Sa Derives d'aryl-3 oxazolidinone, leur procede de preparation et leur application en therapeutique.
US5480899A (en) * 1992-04-30 1996-01-02 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Oxazolidine derivatives and pharmaceutically acceptable salts thereof
DE4324393A1 (de) * 1993-07-21 1995-01-26 Merck Patent Gmbh 4-Aryloxy- und 4-Arylthiopiperidinderivate
DE4332384A1 (de) * 1993-09-23 1995-03-30 Merck Patent Gmbh Adhäsionsrezeptor-Antagonisten III
DK0710657T3 (da) * 1994-11-02 1999-05-25 Merck Patent Gmbh Adhæsionsreceptor-antagonister
DE4439846A1 (de) * 1994-11-08 1996-05-09 Merck Patent Gmbh Adhäsionsrezeptor-Antagonisten

Also Published As

Publication number Publication date
EP0710657B1 (de) 1998-08-26
CA2161857A1 (en) 1996-05-03
FI955223A0 (fi) 1995-11-01
HU217437B (hu) 2000-01-28
NO954366L (no) 1996-05-03
CA2161857C (en) 2007-10-09
AU698987B2 (en) 1998-11-12
PL182291B1 (pl) 2001-12-31
US6602876B1 (en) 2003-08-05
TR199501359A2 (tr) 1996-06-21
CZ290658B6 (cs) 2002-09-11
RU2165928C2 (ru) 2001-04-27
JPH08225550A (ja) 1996-09-03
CZ285895A3 (en) 1996-05-15
JP3810837B2 (ja) 2006-08-16
PL311194A1 (en) 1996-05-13
CN1130626A (zh) 1996-09-11
FI955223A (fi) 1996-05-03
SK135895A3 (en) 1996-06-05
MX9504630A (es) 1997-01-31
ATE170179T1 (de) 1998-09-15
HU9503131D0 (en) 1995-12-28
DK0710657T3 (da) 1999-05-25
AU3452395A (en) 1996-05-09
NO954366D0 (no) 1995-11-01
ES2123889T3 (es) 1999-01-16
CN1067384C (zh) 2001-06-20
BR9505039A (pt) 1997-10-21
EP0710657A1 (de) 1996-05-08
HUT74093A (en) 1996-11-28
NO305246B1 (no) 1999-04-26
US6204280B1 (en) 2001-03-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK282123B6 (sk) Derivát oxazolidinónu, spôsob jeho prípravy, jeho použitie a farmaceutický prostriedok, ktorý ho obsahuje
US5561148A (en) Adhesion receptor antagonists III
RU2162086C2 (ru) Соединения, способы их получения, фармацевтическая композиция
CZ101994A3 (en) Antagonists of adhesion receptors, process of their preparation and pharmaceutical preparations in which they are comprised
AU698412B2 (en) Adhesion receptor antagonists
RU2155762C2 (ru) Производные оксазолидина, способ их получения, фармацевтическая композиция
RU2163602C2 (ru) Производные оксазолидин-2-она, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе