HU217437B - Adhéziós receptor antagonista oxazolidinonszármazékok, az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás előállításukra - Google Patents

Adhéziós receptor antagonista oxazolidinonszármazékok, az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás előállításukra Download PDF

Info

Publication number
HU217437B
HU217437B HU9503131A HU9503131A HU217437B HU 217437 B HU217437 B HU 217437B HU 9503131 A HU9503131 A HU 9503131A HU 9503131 A HU9503131 A HU 9503131A HU 217437 B HU217437 B HU 217437B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
oxazolidin
compound
amidinophenyl
acid
Prior art date
Application number
HU9503131A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9503131D0 (en
HUT74093A (en
Inventor
Sabine Bernotat-Danielowski
Claus Fittschen
Joachim Gante
Horst Juraszyk
Guido Melzer
Peter Raddatz
Matthias Wiesner
Hanns Wurziger
Original Assignee
Merck Patent Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE19509093A external-priority patent/DE19509093A1/de
Application filed by Merck Patent Gmbh filed Critical Merck Patent Gmbh
Publication of HU9503131D0 publication Critical patent/HU9503131D0/hu
Publication of HUT74093A publication Critical patent/HUT74093A/hu
Publication of HU217437B publication Critical patent/HU217437B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/18—Oxygen atoms
    • C07D263/20—Oxygen atoms attached in position 2
    • C07D263/24—Oxygen atoms attached in position 2 with hydrocarbon radicals, substituted by oxygen atoms, attached to other ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Treatments Of Macromolecular Shaped Articles (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Adhesives Or Adhesive Processes (AREA)

Abstract

A találmány (I) általánős képletű őxazőlidinőnszármazékőkravőnatkőzik, a képletben R1 jelentése amidinő-fenil-csőpőrt, R2jelentése hidrőgénatőm, 1–8 szénatőmős alkőxi-karbőnil-csőpőrt, 1– 10szénatőmős alkanőilcsőpőrt, benzőilcsőpőrt, naftőilcsőpőrt, 1–18szénatőmős al- kilszűlfőnil-csőpőrt vagy adőtt esetben 1–7 szénatőmősalkilcsőpőrttal mőnő- vagy diszűbsztitűált fenil- vagybenzilszűlfőnil-csőpőrt, R3 jelentése hidrőgénatőm vagy 1–7 szénatőmősalkilcsőpőrt. A találmány kiterjed a fenti vegyületek előállítására ésezeket tartalmazó gyógyszerkészítményekre. ŕ

Description

A találmány adhéziós receptor antagonistákra, közelebbről (I) általános képletű oxazolidinonszármazékokra, ezek előállítására és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítményekre vonatkozik.
A találmány tárgya közelebbről (I) általános képletű oxazolidinonszármazék vagy ennek fiziológiailag alkalmazható sója, a képletben
R1 jelentése amidino-fenil-csoport,
R2 jelentése hidrogénatom, 1-8 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, 1-10 szénatomos alkanoilcsoport, benzoilcsoport, naftoilcsoport, 1-18 szénatomos alkilszulfonil-csoport vagy adott esetben 1-7 szénatomos alkilcsoporttal mono- vagy diszubsztituált fenilvagy benzilszulfonil-csoport,
R3 jelentése hidrogénatom vagy 1-7 szénatomos alkilcsoport.
Hasonló vegyületek ismertek az EP 0.381.033 számú iratból.
A találmány feladata értékes tulajdonságokkal rendelkező új vegyületek kidolgozása, amelyek előnyösen alkalmazhatók gyógyszerkészítmények előállítására.
Azt találtuk, hogy az (I) általános képletű vegyületek, valamint ezek szolvátjai és sói jól elviselhetők, és értékes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek. Elsősorban gátolják az integrált, amelyen belül különösen a B3 vagy B5 integrin receptorok és a ligandum közötti kölcsönhatást gátolják. A fenti vegyületek különösen hatékonyak az av B3, avBv és aIIbB3 integrin esetében. Ezek a hatások vizsgálhatók például J. W. Smith és munkatársai: J. Bioi. Chem. 2265, 12267-12271 (1990) szerint. A vegyületek elsősorban a fibrinogén, fibronektin és a von-Willebrand-faktor kötődését gátolják a vérlemezkék fibrinogén receptorához (glikoprotein Ilb/IIIa), de gátolják ezek és más adhéziós fehérjék, így vitronektin, kollagén és laminin különböző sejttípusok felületén található megfelelő receptorokhoz történő kötődését is. A vegyületek ezért befolyásolják a sejt-sejt és a sejt-mátrix kölcsönhatásokat. Elsősorban vérlemezkecsomók képződését gátolják, és ezért felhasználhatók trombózis, apoplexia, szívinfarktus, angina pectoris, oszteolitikus megbetegedés, elsősorban oszteoporózis, antiangiogenézis és érműtét utáni resztenózis, iskémia, gyulladás, arteriosclerozis és akut veseelégtelenség kezelésére. Ezenkívül a vegyületek befolyásolják a tumoros sejteket, amikor is gátolják azok áttételeződését. így tumor elleni szerként is használhatók.
Egyes vizsgálatok szerint a tumorsejtek mikrotrombuszok formájában bekerülnek a keringési rendszerbe, és így elkerülik, hogy az immunrendszer sejtjei reagáljanak rá. A mikrotrombuszok elősegítik továbbá a tumorsejteknek az érfalakhoz történő kötődését. Mivel a mikrotrombuszok kötődése összefüggésben van a fibrinogén fibrinogén receptorokhoz (glikoprotein Ilb/IIIa) történő kötődésével, a fibrinogén kötődését gátló anyagok gátolják az áttételeződést is.
A vegyületek ezenkívül mikrobaellenes szerként használhatók, amelyek gátolják a fertőzéseket, például baktériumok, gombák és élesztők által okozott fertőzéseket. A vegyületek ezért kiegészítő mikrobaellenes szerként alkalmazhatók olyan esetekben, amikor az organizmusok testidegen anyagokon, például bioanyagokon, implantátumokon, katétereken vagy szívritmusszabályozón fordulhatnak elő. Használhatók továbbá antiszeptikumként. A vegyületek mikrobaellenes hatása mérhető például P. Valentin-Weigand és munkatársai : Infection andImmunity 2851-2855 (1988) szerint.
A vegyületek többi tulajdonsága mérhető az EP 0.462.960 számú iratban ismertetett módszerekkel. A fibrin fibrinogén receptorhoz történő kötődésének gátlása vizsgálható az EP 0.381.033 számú iratban ismertetett módszerrel. A trombocitaaggregáció-gátló hatás in vitro vizsgálható Bőm: Natúré 4832, 927-929 (1962) szerint.
A találmány tárgya továbbá eljárás az (I) általános képletű vegyületek, valamint ezek sói előállítására oly módon, hogy
a) egy (I) általános képletű vegyületet funkcionális származékából szolvolizálószerrel vagy hidrogenolizálószerrel kezelve felszabadítunk, vagy
b) egy (II) általános képletű vegyületet, a képletben R1 jelentése az 1. igénypontban megadott,
Z jelentése klóratom, brómatom, jódatom, hidroxilcsoport vagy reakcióképesen észterezett hidroxilcsoport, egy (III) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, a képletben
R2 és R3 jelentése a fenti,
X jelentése hidroxilcsoport vagy hidroxilcsoportból levezethető, sószerű csoport, vagy
c) R1 helyén cián-fenil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű nitrilszármazékra ammóniát addicionálunk, vagy
d) R1 helyén (5-oxo-l,2,4-oxadiazolin-3-il)-fenil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet hidrogénezünk, vagy
e) R3 helyén álló csoportot más, R3 jelentésébe eső csoportra cserélünk, amelyhez egy (I) általános képletű észtert elszappanosítunk, vagy egy (I) általános képletű karbonsavat észterezünk, vagy
f) egy (I) általános képletű vegyületet savval vagy bázissal kezelve sóvá alakítunk.
Az (I) általános képletű vegyületek legalább egy királis centrumot tartalmaznak, és ezért különböző enantiomer formákban fordulhatnak elő. Az (I) általános képlet felöleli az összes lehetséges formát (például D és L formát), valamint ezek elegyeit (például DL formát).
A fenti képletek értelmezésében az alkilcsoport előnyösen 1-6 szénatomos, elsősorban 1-4 szénatomos alkilcsoport, amely lehet például metilcsoport, etilcsoport, propilcsoport, izopropilcsoport, butilcsoport, izobutilcsoport, szek-butilcsoport vagy tere-butilcsoport, valamint pentilcsoport, 1-, 2- vagy 3-metil-butil-csoport, 1,1-, 1,2vagy 2,2-dimetil-propil-csoport, 1-etil-propil-csoport, hexilcsoport, 1-, 2-, 3- vagy 4-metil-pentil-csoport.
R1 jelentése előnyösen 4-helyzetben vagy 2- vagy 3-helyzetben a megadott módon szubsztituált fenilcsoport, vagyis 2-, 3- vagy előnyösen 4-amidino-fenilcsoport.
HU 217 437 Β
R2 előnyös jelentése hidrogénatom, metilszulfonilcsoport, etilszulfonil-csoport, n-propilszulfonil-csoport, n-butilszulfonil-csoport, toluolszulfonil-csoport valamint 1 -6 szénatomos alkanoilcsoport, így formilcsoport, acetilcsoport, propionilcsoport, butirilcsoport, izobutiri le söpört, valerilcsoport, vagy kaproilcsoport, valamint benzoilcsoport, toluilcsoport, 1 vagy 2-naftoilcsoport vagy fenil-acetil-csoport.
R3 előnyös jelentése hidrogénatom, metilcsoport vagy etilcsoport.
Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, ahol a szubsztituensek és/vagy paraméterek közül legalább egy a fent megadott előnyös jelentéssel bír. Az előnyös (I) általános képletű vegyületek a következő (Ib)-(Ic) csoportokba sorolhatók:
(lb) csoport R1 jelentése amidino-fenil-csoport és
R2 jelentése hidrogénatom;
(lc) csoport R1 jelentése amidino-fenil-csoport és
R3 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport.
Az (I) általános képletű vegyületek és az előállításukhoz használt kiindulási anyagok a szokásos módon és az irodalomból ismert módszerekkel (például HoubenWeyl: Methoden dér Organischen Chemie, GeorgThieme Verlag, Stuttgart, valamint EP 0.381.033 és EP 0.462.960 számú irat) előállíthatók, amelynek során az ilyen típusú reakcióknál ismert és szokásos reakciókörülményeket alkalmazzuk. Felhasználhatók természetesen ismert, a leírásban közelebbről nem említett változatok is.
A kiindulási anyagok kívánt esetben in situ is előállíthatók, amelyek során ezeket a reakcióelegyből nem izoláljuk, hanem azonnal (I) általános képletű vegyületté alakítjuk.
Az (I) általános képletű vegyületek előállíthatók továbbá funkcionális származékukból szolvolízissel, előnyösen hidrolízissel, valamint hidrogénezéssel.
A szolvolízishez és a hidrogénezéshez kiindulási anyagként előnyösen alkalmazhatók azok a vegyületek, amelyek az (I) általános képletnek felelnek meg, de egy vagy több szabad aminocsoport és/vagy hidroxilcsoport helyett a megfelelő védett aminocsoportot és/vagy hidroxilcsoportot tartalmazzák. Ennek során előnyösek azok a vegyületek, amelyek egy nitrogénatomhoz kapcsolódó hidrogénatom helyett amino-védőcsoportot tartalmaznak, így például azok, amelyek az NH-csoport helyett N-R’-csoportot hordoznak, ahol R’ jelentése amino-védőcsoport, és/vagy azok a vegyületek, amelyek egy hidroxilcsoport hidrogénatomja helyett hidroxil-védőcsoportot tartalmaznak, így például az olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyek -COOH-csoport helyett -COOR”-csoportot tartalmaznak, ahol R” jelentése hidroxil-védőcsoport.
A kiindulási anyagban egy molekulán belül több, azonos vagy különböző védett aminocsoport és/vagy hidroxilcsoport előfordulhat. Eltérő védőcsoportok alkalmazása esetén ezek sok esetben szelektív módon eltávolíthatók.
Az „amino-védőcsoport” kifejezés általánosan ismert, és olyan csoportokra vonatkozik, amelyek alkalmasak arra, hogy az aminocsoportot a kémiai átalakulástól megvédjék (blokkolják), de emellett könnyen eltávolíthatók, miután a kívánt kémiai reakció a molekula másik részén lejátszódott. Az ilyen csoportokra példaként említhetők a szubsztituálatlan vagy szubsztituált acilcsoport, arilcsoport (például 2,4-dinitro-fenil-csoport; DNP), aralkoxi-metil-csoport (például benzil-oximetil-csoport; BŐM) vagy aralkilcsoport (például benzilcsoport, 4-nitrobenzil-csoport vagy trifenil-metilcsoport). Mivel az amino védőcsoportot a kívánt reakció (vagy reakciósorozat) után eltávolítjuk, annak fajtája és mérete általában nem kritikus, előnyösen azonban
1- 20 szénatomos, elsősorban 1-8 szénatomos védőcsoportot használunk. Az „acilcsoport” kifejezés a fenti összefüggésben a legszélesebb körben értendő. Felöleli az alifás, aralifás, aromás vagy heterociklikus karbonsavakból vagy szulfonsavakból levezethető acilcsoportokat, ahol előnyös példaként említhető az alkoxi-karbonil-csoport, aril-oxi-karbonil-csoport, és elsősorban az aralkoxi-karbonil-csoport. Az ilyen acilcsoportokra példaként említhető az alkanoilcsoport, így acetilcsoport, propionilcsoport vagy butirilcsoport; aralkanoilcsoport, így fenil-acetil-csoport; aroilcsoport, így benzoilcsoport vagy toluilcsoport; aril-oxi-alkanoil-csoport, így fenoxi-acetil-csoport; alkoxi-karbonil-csoport, így metoxi-karbonil-csoport, etoxi-karbonil-csoport, 2,2,2-triklór-etoxi-karbonil-csoport, izopropoxi-karbonil-csoport, terc-butoxi-karbonil-csoport (BOC) vagy
2- jód-etoxi-karbonil-csoport; aralkil-oxi-karbonil-csoport, így benzil-oxi-karbonil-csoport (CBZ), 4-metoxibenzil-oxi-karbonil-csoport vagy 9-fluorenil-metoxikarbonil-csoport (FMOC). Amino-védőcsoportként előnyösen alkalmazható a BOC, DNP és BŐM, valamint CBZ, benzilcsoport és acetilcsoport.
A „hidroxil-védőcsoport” kifejezés szintén általánosan ismert, és olyan csoportokra vonatkozik, amelyek alkalmasak arra, hogy a hidroxilcsoportot kémiai reakciótól megvédjék, de könnyen eltávolíthatók, miután a kívánt kémiai reakció a molekula másik részén lejátszódott. Az ilyen csoportokra tipikus példaként említhető a szubsztituálatlan vagy szubsztituált arilcsoport, aralkilcsoport vagy acilcsoport, valamint alkilcsoport. A hidroxil-védőcsoport típusa és mérete nem kritikus, mivel a kívánt kémiai reakció vagy reakciósorozat után ismét eltávolítjuk. Előnyösen alkalmazhatók azonban az
1-20 szénatomos, elsősorban az 1-10 szénatomos védőcsoportok. A hidroxil-védőcsoportra példaként említhető a terc-butilcsoport, benzilcsoport, p-nitro-benzoilcsoport, p-toluolszulfonil-csoport és acetilcsoport, ezen belül előnyösen a benzilcsoport és acetilcsoport.
Az (I) általános képletű vegyületek kiindulási anyagként alkalmazott funkcionális származékai a szokásos módszerekkel előállíthatók (lásd például a fent idézett irodalmi helyeket). Előállíthatók például a (II) és (III) általános képletű vegyületek reakciójával, amelyek közül legalább egy hidrogénatom helyett védőcsoportot tartalmaz.
Az (I) általános képletű vegyületek funkcionális származékukból történő felszabadítása az alkalmazott védőcsoporttól függően megvalósítható például erős
HU 217 437 Β savval, így trifluor-ecetsawal vagy perklórsawal, valamint más erős, szervetlen savval, így sósavval vagy kénsawal, erős szerves karbonsavval, így triklór-ecetsawal vagy szulfonsawal, így benzolszulfonsawal vagy ptoluolszulfonsawal. A reakciót esetenként inért oldószerben végezzük, de ez nem mindig szükséges.
Inért oldószerként alkalmazhatók szerves oldószerek, így karbonsavak, például ecetsav, éterek, így tetrahidrofurán vagy dioxán, amidok, így dimetil-formamid (DMF), halogénezett szénhidrogének, így diklór-metán, szulfoxidok, így dimetil-szulfoxid (DMSO), alkoholok, így metanol, etanol vagy izopropanol, valamint víz. Alkalmazhatók továbbá a fent említett oldószerek elegyei. A trifluor-ecetsavat előnyösen feleslegben alkalmazzuk további oldószer hozzáadása nélkül. A perklórsavat előnyösen ecetsav és 70 tömeg%-os perklórsav 9:1 arányú elegye formájában használjuk. A hasítás során a reakcióhőmérséklet általában mintegy 0-50 °C közötti, előnyösen 15-30 °C közötti (szobahőmérséklet).
A BOC csoport eltávolítható például 40 tömeg%-os trifluor-ecetsawal diklór-metánban vagy mintegy 3-5n sósawal dioxánban 15-60 °C közötti hőmérsékleten. Az FMOC csoport eltávolítható mintegy 5-20 tömeg%-os, DMF-ben felvett dimetil-amin-, dietil-aminvagy piperidinoldattal 15-50 °C közötti hőmérsékleten. A DNP csoport eltávolítható például mintegy 3-10 tömeg%-os, DMF/víz elegyben felvett 2-merkapto-etanol oldattal 15-30 °C közötti hőmérsékleten.
A hidrogénezéssel eltávolítható védőcsoportok (például BŐM, CBZ vagy benzilcsoport) lehasítását például hidrogéngázzal végezzük katalizátor, például nemesfém katalizátor, így palládium, előnyösen szénhordozóra felvitt palládium jelenlétében. Oldószerként alkalmazható valamely fent említett oldószer, előnyösen alkohol, így metanol vagy etanol, valamint amid, így DMF. A hidrogénezést általában mintegy 0-100 °C közötti hőmérsékleten és mintegy 1-200 bar közötti nyomáson, előnyösen 20-30 °C közötti hőmérsékleten és 1-10 bar nyomáson végezzük. A CBZ hidrogénezését például 5—10 tömeg%-os Pd/C katalizátoron metanolban végezzük 20-30 °C közötti hőmérsékleten.
Az (I) általános képletű vegyületek előnyösen előállíthatok egy (II) általános képletű vegyület és egy (III) általános képletű fenolszármazék reakciójával. Ennek során előnyösen az éterek előállításánál szokásos körülmények között dolgozunk.
A Z lehasadó csoport jelentése előnyösen klór-, bróm- vagy jódatom, 1-6 szénatomos alkilszulfoniloxi-csoport, így metánszulfonil-oxi-csoport vagy etánszulfonil-oxi-csoport, vagy 6-10 szénatomos arilszulfonil-oxi-csoport, így benzolszulfonil-oxi-csoport, p-toluolszulfonil-oxi-csoport, vagy 1- vagy 2-naftalinszulfonil-oxi-csoport.
A reakciót előnyösen további bázis jelenlétében végezzük, amely lehet például alkálifém- vagy alkáliföldfém-hidroxid vagy -karbonát, így nátrium-, káliumvagy kalcium-hidroxid vagy nátrium-, kálium- vagy kalcium-karbonát. Az eljárást előnyösen inért oldószerben végezzük, amely lehet például halogénezett szénhidrogén, így diklór-metán, éter, így THF vagy dioxán, amid, így DMF vagy dimetil-acetamid, valamint nitril, így acetonitril. A reakciót mintegy -10 °C és +200 °C közötti, előnyösen 0 -120 °C közötti hőmérsékleten végezzük. Jódatomtól eltérő lehasadó csoport alkalmazása esetén segédanyagként előnyösen jodidot, így káliumjodidot használunk.
A (II) általános képletű kiindulási vegyületek általában új vegyületek. Előállíthatok például egy R'NH2 általános képletű szubsztituált anilinszármazék és egy R5CH2-CHR6-CH2OH általános képletű vegyület reakciójával, ahol
R5 jelentése Z,
R6 jelentése hidroxilcsoport, vagy
R5 és R6 együtt oxigénatomot jelentenek, majd a kapott R'-NH-CH2-CHR8-CH2OH általános képletű vegyületet, ahol R8 jelentése hidroxilcsoport, szénsavszármazékkal, így dietil-karbonáttal 3-R'-5hidroxi-metil-2-oxazolidinonná alakítjuk, és a hidroximetil-csoportot kívánt esetben CH2Z csoporttá alakítjuk, például SOC12, SOBr2, metánszulfonil-klorid vagy p-toluolszulfonil-klorid segítségével. A (III) általános képletű vegyületek általában ismertek vagy ismert eljárásokkal a megfelelő fenolszármazékokból vagy fenolból előállíthatok.
Az (I) általános képletű vegyületek előállíthatok továbbá, ha az R1 helyén cián-fenil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű nitrilszármazékra ammóniát addicionálunk. Ezt előnyösen több lépésben valósítjuk meg, amelynek során például a szokásos módon
a) a nitrilszármazékot kén-hidrogénnel tioamiddá alakítjuk, ezt alkilezőszerrel, például metil-jodiddal a megfelelő S-alkil-imido-tio-észterré alakítjuk, és ezt ammóniával kezeljük,
b) a nitrilszármazékot alkohollal, például etanollal sósav jelenlétében a megfelelő imido-észterré alakítjuk, és ezt ammóniával kezeljük, vagy
c) a nitrilszármazékot lítium-bisz(trimetil-szilil)-amiddal reagáltatjuk, és a terméket hidrolizáljuk.
Az (I) általános képletű vegyületek előállíthatok továbbá, ha az R1 helyén (5-oxo-l,2,4-oxadiazolin-3-il)fenil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet hidrogénezéssel R1 helyén amidino-fenil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületté alakítjuk. A hidrogénezés előnyösen megvalósítható katalitikus hidrogénezéssel, például Raney-nikkel vagy Pd/C katalizátor alkalmazásával.
Lehetőség van továbbá arra, hogy az (I) általános képletű vegyületben található R3 csoportot más, R3 jelentésébe eső csoporttá alakítsunk, amelynek során például az (I) általános képletű észtert elszappanosítjuk, vagy a karbonsavat észterezzük.
Az észterezéshez az R3 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű savat felesleges mennyiségű R3-OH általános képletű alkohollal kezeljük, ahol R3 jelentése 1-7 szénatomos alkilcsoport, előnyösen erős sav, így sósav vagy kénsav jelenlétében és 0-100 °C közötti, előnyösen 20-50 °C közötti hőmérsékleten.
HU 217 437 Β
Fordítva, az R3 helyén alkilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű észtert R3 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű savvá alakítunk előnyösen szolvolízissel vagy hidrogénezéssel valamely fent ismertetett módon, például nátrium-hidroxid vagy kálium-hidroxid alkalmazásával víz/dioxán elegyben és 0-40 °C közötti, előnyösen 10-30 °C közötti hőmérsékleten.
Az (I) általános képletű bázis savval a megfelelő savaddíciós sóvá alakítható. Ehhez előnyösen olyan savat használunk, amely fiziológiailag alkalmazható sót eredményez. Ezekre példaként említhetők a szervetlen savak, például kénsav, salétromsav, hidrogén-halogenid, így hidrogén-klorid vagy hidrogén-bromid, foszforsav, így ortofoszforsav vagy szulfaminsav, valamint szerves savak, így alifás, aliciklikus, aralifás, aromás vagy heterociklikus egy- vagy több-bázisú karbonsavak, szulfonsavak vagy kénsavak, például hangyasav, ecetsav, trifluor-ecetsav, propionsav, pivalinsav, dietil-ecetsav, malonsav, borostyánkősav, pimelinsav, fumársav, maleinsav, tej sav, borkősav, almasav, citromsav, glukonsav, aszkorbinsav, nikotinsav, izonikotinsav, metán- vagy etánszulfonsav, etándiszulfonsav, 2-hidroxi-etánszulfonsav, benzolszulfonsav, p-toluolszulfonsav, naftalinmono- és -diszulfonsav, vagy lauril-kénsav. Fiziológiailag nem alkalmazható savak sói, például a pikrátok felhasználhatók az (I) általános képletű vegyületek izolálására és/vagy tisztítására.
Az (I) általános képletű szabad bázisok kívánt esetben a sóból erős bázissal, így nátrium-hidroxiddal vagy kálium-hidroxiddal, nátrium-karbonáttal vagy káliumkarbonáttal felszabadíthatók.
Lehetséges továbbá, hogy az R3 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű karbonsavat megfelelő bázissal fémsóvá vagy ammóniumsóvá, előnyösen nátriumsóvá, káliumsóvá vagy kalciumsóvá alakítsuk.
Az (I) általános képletű vegyületek egy vagy több királis centrummal rendelkeznek, és ezért racém vagy optikailag aktív formában fordulhatnak elő. A kapott racemátok a szokásos mechanikai vagy kémiai eljárásokkal az enantiomerekre szétválaszthatok. A racém elegyből előnyösen optikailag aktív elválasztószerrel diasztereomert képezünk. Ehhez elválasztószerként alkalmazható például optikailag aktív sav, így D- vagy L-formájú borkősav, diacetil-borkősav, dibenzoil-borkősav, mandulasav, almasav, tej sav, vagy különböző optikailag aktív kámforszulfonsavak, így β-kámforszulfonsav. Az enantiomerek szétválasztása előnyösen megvalósítható optikailag aktív elválasztószerrel, például dinitro-benzoil-fenil-glicinnel töltött oszlopon, amelynek során futtatószerként alkalmazható például hexán/izopropanol/acetonitril elegy, előnyösen 82:15:3 térfogatarányban.
Lehetséges továbbá, hogy az (I) általános képletű, optikailag aktív vegyületet a fent ismertetett módon optikailag aktív kiindulási anyagból, például ilyen (II) általános képletű vegyületből állítjuk elő.
Az új (I) általános képletű vegyületek és fiziológiailag alkalmazható sói felhasználhatók gyógyszerkészítmények előállításához, amelynek során legalább egy hordozóanyaggal vagy segédanyaggal és kívánt esetben egy vagy több további hatóanyaggal megfelelő dózisformává alakítjuk. Az így kapott készítmény gyógyszerként használható a humán- és állatgyógyászatban. Hordozóanyagként alkalmazhatók szerves vagy szervetlen anyagok, amelyek enterálisan, például orálisan vagy rektálisan, vagy parenterálisan, illetve inhalációs spray formájában alkalmazhatók, és az új vegyületekkel nem reagálnak. Az ilyenekre példaként említhető a víz, növényi olaj, benzil-alkohol, polietilénglikol, glicerin-triacetát és más zsírsav-glicerid, zselatin, szójalecitin, szénhidrát, így laktóz vagy keményítő, valamint magnézium-sztearát, talkum vagy cellulóz. Orális adagolásra előnyösen alkalmazható a tabletta, drazsé, kapszula, szirup vagy csepp, ezen belül például a gyomorsavnak ellenálló bevonattal ellátott speciális lakktabletta vagy -kapszula. Rektálisan adagolható például a szuppozitórium, míg parenterálisan adagolható az oldat, előnyösen olajos vagy vizes oldat, valamint szuszpenzió, emulzió vagy implantátum.
Inhalációs spray formájában alkalmazhatók az olyan permetezhető készítmények, amelyek a hatóanyagot valamely hajtógázelegyben oldott vagy szuszpendált formában tartalmazzák. A hatóanyagot előnyösen mikronizált formában alkalmazzuk, amelyhez egy vagy több fiziológiailag alkalmazható oldószert, például etanolt adunk. Az inhalációs oldat a szokásos inhalálóeszközökkel adagolható. Az új vegyületek ezenkívül liofilizálhatók és a kapott liofilizátum például injekciós készítmény előállítására alkalmazható. A megadott készítmények sterilizálhatok és/vagy további komponensként segédanyagot, így konzerválószert, stabilizátort és/vagy nedvesítőszert, emulgeátort, az ozmotikus nyomást befolyásoló sót, pufferanyagot, színezéket és/vagy aromaanyagot tartalmazhatnak. Kívánt esetben egy vagy több további hatóanyagot is tartalmaznak, amire példaként említhető egy vagy több vitamin.
A találmány szerinti vegyületeket általában az ismert, kereskedelmi forgalomban kapható gyógyszerkészítményekkel analóg módon, előnyösen az EP 459.256 számú iratban ismertetett vegyületekkel analóg módon adagoljuk. A készítmény általában 5 mg és 1 g közötti, előnyösen 50-500 mg hatóanyagot tartalmaz egy dózisegységben. A napi dózis általában 0,1-20 mg/kg, előnyösen
1-10 mg/kg testtömeg. Az adott beteg kezeléséhez szükséges dózis értéke különböző faktoroktól függ. Ilyen például az alkalmazott hatóanyag hatékonysága, a kezelt beteg kora, testtömege, általános egészségi állapota, neme és diétája, valamint az adagolás időpontja és módja, a hatóanyag kiválási sebessége, az alkalmazott hatóanyagkombináció, és a kezelt betegség súlyossága. Előnyösen orális adagolást végzünk.
A találmányt közelebbről az alábbi példákkal mutatjuk be anélkül, hogy az oltalmi kör a példákra korlátozódna. A példák során a „szokásos feldolgozás” azt jelenti, hogy a reakcióelegyhez kívánt esetben vizet adunk, a végterméktől függően pH=2-8 értékre állítjuk, ioncserélő oszlopon szüljük, a szerves fázist nát5
HU 217 437 Β rium-szulfáton szárítjuk, bepároljuk, adott esetben liofilizáljuk, és Kiesel-gélen végzett kromatografálással és/vagy kristályosítással tisztítjuk. A példákban a 4-piperidil-etil-csoport pontosan 2-(4-piperidil)-etil-csoportot, a 4-piperidil-propil-csoport 3-(4-piperidil)-propilcsoportot, és a 4-piperidil-butil-csoport 4-(4-piperidil)butil-csoportot jelent. Hasonlóképpen, a 4-piperaziniletil-csoport jelentése mindig 2-(4-piperazinil)-etil-csoport, a 4-piperazinil-propil-csoport jelentése 3-(4-piperazimlj-propil-csoport és a 4-piperazinil-butil-csoport jelentése 4-(4-piperazinil)-butil-csoport. Ide beleértendők a védőcsoporttal ellátott származékok is, például a BOC csoporttal védett vegyületek.
1. példa
1,9 g 2-N-BOC-amino-3-(4-hidroxi-fenil)-propánsav-metil-észter (A vegyület) (előállítható tirozinból metanollal történő észterezéssel és a BOC védőcsoport bevitelével) 20 ml dimetil-formamidban (DMF) felvett oldatához egy ekvivalens nátrium-hidroxidot adunk, és 30 percen keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. Ezután 1,8 g 3-p-N-BOC-amidino-fenil-5-metánszulfonil-oxi-metil-oxazolidin-2-on [előállítható p-amino-benzonitril és 2,3-epoxi-propán-l-ol reakciójával, majd a kapott p-(N-2,3-dihidroxi-propil-amino)-benzonitrilt dietil-karbonáttal reagáltatjuk kálium-terc-butilát jelenlétében, a kapott 3-p-cián-fenil-5-hidroxi-metil-oxazolidin-2-ont hidrogén-szulfiddal kezeljük, majd metil-jodiddal és ammónium-acetáttal amidinná alakítjuk, végül a BOC védőcsoportot bevisszük és az amidint metánszulfonil-kloriddal észterezzük] 10 ml DMF-ben felvett oldatát adjuk hozzá, és a reakcióelegyet 15 percen keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. Az oldószer eltávolítása és a szokásos feldolgozás után 3-p-BOC-amidino-fenil-5-[p-(2-metoxi-karbonil-2-N-BOC-aminoetil)-fenoxi]-metil-oxazolidin-2-ont kapunk.
2. példa
1,2 g 3-p-amidino-fenil-5-[p-(2-metoxi-karbonil-2N-BOC-amino-etil)-fenoxi]-metil-oxazolidin-2-ont (előállítható az 1. példa szerint) 60 ml metanolban szuszpendálunk, 4 ml 2n nátrium-hidroxid-oldattal elegyítjük, és 4 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. Az oldószer eltávolítása után a maradékot vízben felvesszük, hígított sósavval pH=3 értékre állítjuk, és savas ioncserélőn szüljük. A szűrletet magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószer eltávolítása és ezt követő liofilizálás után
3-p-amidino-fenil-5-[p-(2-karboxi-2-N-BOC-amíno-etil)fenoxi]-metil-oxazolidin-2-ont kapunk.
3. példa
0,6 g 3-p-N-BOC-amidino-fenil-5-[p-(2-karboxi-2N-BOC-amino-etil)-fenoxi]-metil-oxazolidin-2-ont (előállítható a 4. példa szerint) 40 ml 2n, dioxában felvett sósavoldatban szuszpendálunk, és 3 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. Az oldószer eltávolítása és szokásos feldolgozás után 3-p-amidino-fenil-5-[p(2-karboxi-2-amino-etil)-fenoxi]-metil-oxazolidin-2-on -dihidrokloridot kapunk.
Olvadáspont: 165 °C (bomlik).
4. példa
0,6 g 3-p-N-BOC-amidino-fenil-5-[p-(2-metoxi-karbonil-2-N-BOC-amino-etil)-fenoxi]-metil-oxazolidin-2on (előállítható az 1. példa szerint) 40 ml 2n, dioxánban felvett sósavoldatban felvett szuszpenzióját 3 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. Az oldószer eltávolítása és szokásos feldolgozás után 3-p-amidinofenil-5-[p-(2-metoxi-karbonil-2-amino-etil)-fenoxi]-metil-oxazolidin-2-on-dihidrokloridot kapunk.
Olvadáspont: 132-133 °C.
5. példa
0,6 g 3-p-amidino-fenil-5-[p-(2-metoxi-karbonil-2N-BOC-amino-etil)-fenoxi]-metil-oxazolidin-2-on 20 ml THF-ben felvett oldatához 20 ml 20 tömeg%-os nátrium-hidroxid-oldatot adunk, és 24 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. Az oldószer eltávolítása után fagyasztva szárítással 3-p-amidino-fenil-5-[p-(2karboxi-2-N-BOC-amino-etil)-fenoxi]-metil-oxazolidin-2-on-nátriumsót kapunk.
Olvadáspont: 120-121 °C.
6. példa
1,2 g 3-p-cián-fenil-5-[p-(2-metoxi-karbonil-2-Nbutilszulfonil-amino-etil)-fenoxi]-metil-oxazolidin-2on (előállítható az 1. példában leírt módon 2-N-butilszulfonil-amino-3-(4-hidroxi-fenil)-propánsav-metilészter és 3-p-cián-fenil-5-metánszulfonil-oxi-metil-oxazolidin-2-on reakciójával) 50 ml piridinben és 7 ml trietil-aminban felvett oldatába -10 °C hőmérsékleten telítésig hidrogén-szulfid gázt vezetünk. Az elegyet ezután 14 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd bepároljuk, a maradékot 50 ml acetonban oldjuk, és 9 ml metil jodiddal elegyítjük. Ezután további 6 órán keresztül kevertetjük, szűrjük, a maradékot 5 ml acetonnal mossuk, 30 ml metanolban oldjuk, 4,6 g ammóniumacetáttal elegyítjük, és 24 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. A szokásos feldolgozás után 3-pamidino-fenil-5-[p-(2-metoxi-karbonil-2-N-butilszulfonil-amino-etil)-fenoxi]-metil-oxazolidin-2-ont kapunk.
Olvadáspont 162-163 °C.
A megfelelő kiindulási anyagokból analóg módon állíthatók elő a következő vegyületek: 3-m-cián-fenil-5-[p-(2-metoxi-karbonil-2-N-butilszulfonil-amino-etil)-fenoxi]-metil-oxazolidin-2-on kiindulási anyagból a 3-m-amidino-fenil-5-[p-(2-metoxikarbonil-2-N-butilszulfonil-amino-etil)-fenoxi]-metiloxazolidin-2-on;
3-p-cián-fenil-5-[p-(2-metoxi-karbonil-2-N-BOC-amino-etil)-fenoxi]-metil-oxazolidin-2-on kiindulási anyagból a 3-p-amidino-fenil-5-[p-(2-metoxi-karbonil-2-NBOC-amino-etil)-fenoxi]-metil-oxazolidin-2-on, olvadáspont: 159-160°C;
3-p-cián-fenil-5-[p-(2-metoxi-karbonil-2-N-p-toluolszulfonil-amino-etil)-fenoxi]-metil-oxazolidin-2-on kiindulási anyagból a 3-p-amidino-fenil-5-[p-(2-metoxikarbonil-2-N-p-toluolszulfonil-amino-etil)-fenoxi]metil-oxazolidin-2-on;
3-m-cián-fenil-5-[p-(2-metoxi-karbonil-2-N-p-toluolszulfonil-amino-etil)-fenoxi]-metil-oxazolidin-2-on ki6
HU 217 437 Β indulási anyagból a 3-m-amidino-fenil-5-[p-(2-metoxikarbonil-2-N-p-toluol-szulfonil-amino-etil)-fenoxi]metil-oxazolidin-2-on.
7. példa
A 2. példával analóg módon 3-p-amidino-fenil-5[p-(2-metoxi-karbonil-2-N-butil-szulfonil-amino-etil)fenoxi]-metil-oxazolidin-2-onból (előállítható a 6. példa szerint) elszappanosítással 3-p-amidino-fenil-5-[p(2-karboxi-2-N-butilszulfonil-amino-etil)-fenoxi]-metiloxazolidin-2-ont kapunk.
Olvadáspont: 236-237 °C.
A megfelelő kiindulási anyagokból elszappanosítással analóg módon állíthatók elő a következő vegyületek: 3-m-amidino-fenil-5-[p-(2-metoxi-karbonil-2-N-butilszulfonil-amino-etil)-fenoxi]-metil-oxazolidin-2-on kiindulási anyagból a 3-m-amidino-fenil-5-[p-(2-karboxi2- N-butilszulfonil-amino-etil)-fenoxi]-metil-oxazolidin-2-on;
3- p-amidino-fenil-5-[p-(2-metoxi-karbonil-2-N-p-toluolszulfonil-amino-etil)-fenoxi]-metil-oxazolidin-2-on kiindulási anyagból a 3-p-amidino-fenil-5-[p-(2-karboxi-2N-p-toluolszulfonil-amino-etil)-fenoxi]-metil-oxazolidin-2-on;
3-m-amidino-fenil-5-[p-(2-metoxi-karbonil-2-N-p-toluolszulfonil-amino-etil)-fenoxi]-metil-oxazolidin-2-on kiindulási anyagból a 3-m-amidino-fenil-5-[p-(2-karboxi-2-N-p-toluol-szulfonil-amino-etil)-fenoxi]-metil-oxazolidin-2-on.
8. példa
1,37 g 3-p-(5-oxo-l,2,4-oxadiazolin-3-il)-fenil-5-[p(2-metoxi-karbonil-2-N-etil-amino-etil)-fenoxi]-metiloxazolidin-2-on (előállítható az 1. példában leírt módon
2-N-etil-amino-3-(4-hidroxi-fenil)-propánsav-metil-észter és 3-p-(5-oxo-l,2,4-oxadiazolin-3-il)-fenil-5-metánszulfonil-metil-oxazolidin-2-on reakciójával) 50 ml metanolban felvett oldatát Raney-nikkel jelenlétében hidrogénezzük. Végül a reakcióelegyet szűrjük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A kapott terméket 20 ml etilacetáttal melegen kezeljük, és a terméket lehűlés után szűrjük. így 3-p-amidino-fenil-5-[p-(2-metoxi-karbonil2- N-etil-amino-etil)-fenoxi]-metil-oxazolidin-2-ont* kapunk.
Az 5-oxo-l,2,4-oxadiazolin-csoport reduktív hasításával a megfelelő kiindulási anyagokból állíthatók elő a következő vegyületek:
3- p-(5-oxo-1,2,4-oxadiazolin-3-il)-fenil-5-[p-(2-metoxikarbonil-2-N-izopropil-amino-etil)-fenoxi]-metil-oxazolidin-2-on kiindulási anyagból a 3-p-amidino-fenil-5-[p(2-metoxi-karbonil-2-N-izopropil-amino-etil)-fenoxi]metil-oxazolidin-2-on; *
3-p-(5-oxo-l,2,4-oxadiazolin-3-il)-fenil-5-[p-(2-metoxikarbonil-2-N-acetil-amino-etil)-fenoxi]-metil-oxazolidin-2-on kiindulási anyagból a 3-p-amidino-fenil-5-[p(2-metoxi-karbonil-2-N-acetil-amino-etil)-fenoxi]-metiloxazolidin-2-on;
3-p-(5-oxo-l,2,4-oxadiazolin-3-il)-fenil-5-[p-(2-metoxikarbonil-2-N-propionil-amino-etil)-fenoxi]-metil-oxazolidin-2-on kiindulási anyagból a 3-p-amidino-fenil-5[p-(2-metoxi-karbonil-2-N-propionil-amino-etil)-fenoxi]metil-oxazolidin-2-on;
3-p-(5-oxo-1,2,4-oxadiazolin-3-il)-fenil-5-[p-(2-metoxikarbonil-2-N-BOC-amino-etil)-fenoxi]-metil-oxazolidin-2-on kiindulási anyagból a 3-p-amidino-fenil-5-[p(2-metoxi-karbonil-2-N-BOC-amino-etil)-fenoxi]-metiloxazolidin-2-on;
3-p-(5-oxo-l,2,4-oxadiazolin-3-il)-fenil-5-[p-(2-metoxikarbonil-2-N-terc-butil-amino-etil)-fenoxi]-metil-oxazolidin-2-on kiindulási anyagból a 3-p-amidino-fenil-5[p-(2-metoxi-karbonil-2-N-terc-butil-amino-etil)-fenoxi]metíl-oxazolidin-2-on. * * oltalmi körön kívüli vegyület
9. példa
A 2. példával analóg módon a 8. példa szerinti észter elszappanosításával állíthatók elő a következő vegyületek :
3-p-amidino-fenil-5-[p-(2-karboxi-2-N-etil-amino-etil)fenoxi]-metil-oxazolidin-2-on; *
3-p-amidino-fenil-5-[p-(2-karboxi-2-N-izopropil-amino-etil)-fenoxi]-metil-oxazolidin-2-on;*
3-p-amidino-fenil-5-[p-(2-karboxi-2-N-acetil-aminoetil)-fenoxi]-metil-oxazolidin-2-on;
3-p-amidino-fenil-5-[p-(2-karboxi-2-N-propionil-amino-etil)-fenoxi]-metil-oxazolidin-2-on;
3-p-amidino-fenil-5-[p-(2-karboxi-2-N-BOC-aminoetil)-fenoxi]-metil-oxazolidin-2-on;
3-p-amidino-fenil-5-[p-(2-karboxi-2-N-terc-butil-amino-etil)-fenoxi]-metil-oxazolidin-2-on.* * oltalmi körön kívüli vegyület
10. példa
0,5 g 3-p-(5-oxo-l,2,4-oxadiazolin-3-il)-fenil-5[p-(2-benzil-oxi-karbonil-2-amino-etil)-fenoxi]-metiloxazolidin-2-on (előállítható a tirozin BOC védőcsoporttal történő védésével és benzil-alkohollal történő észterezésével kapott 2-N-BOC-amino-3-(4-hidroxifenil)-propánsav-benzil-észter és 3-p-(5-oxo-1,2,4oxadiazolin-3-il)-fenil-5-metánszulfonil-metil-oxazoIidin-2-on reakciójával, majd a kapott 3-p-(5-oxol,2,4-oxadiazolin-3-il)-fenil-5-[p-(2-benzil-oxi-karbonil-2-N-BOC-amino-etil)-fenoxi]-metil-oxazolidin2-ont trifluor-ecetsavval kezeljük) 10 ml diklórmetánban felvett oldatához jeges hűtés közben egy ekvivalens propánszulfonsav-kloridot és két ekvivalens trietil-amint adunk. Egy óra elteltével a reakcióelegyet kétszer hígított sósavval, majd vízzel mossuk, és a szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A terméket etil-acetát/petroléter elegyből kristályosítjuk, és Kiesel-gélen toluol/aceton 4:1 elegygyel eluálva kromatográfiásan tisztítjuk. így 3-p-(5oxo-l,2,4-oxadiazolin-3-il)-fenil-5-[p-(2-benzil-oxikarbonil-2-N-propilszulfonil-amino-etil)-fenoxi]-metil-oxazolidin-2-ont kapunk.
FAB-MS: m/e 635 (M+H+).
3-p-(5-oxo-l,2,4-oxadiazolin-3-il)-fenil-5-[p-(2-benzil-oxi-karbonil-2-amino-etil)-fenoxi]-metil-oxazolidin2-ont a megfelelő reagenssel reagáltatva analóg módon állíthatók elő a következő vegyületek:
HU 217 437 Β etánszulfonsav-klorídból a 3-p-(5-oxo-l,2,4-oxadiazolin-3-il)-fenil-5-[p-(2-benzil-oxi-karbonil-2-N-etilszulfonil-amino-etil)-fenoxi]-metil-oxazolidin-2-on;
toluolszulfonsav-kloridból a 3-p-(5-oxo-l,2,4-oxadiazolin-3-il)-fenil-5-[p-(2-benzil-oxi-karbonil-2-N-toluolszulfonil-amino-etil)-fenoxi]-metil-oxazolidin-2-on;
benzilszulfonsav-kloridból a 3-p-(5-oxo-l,2,4-oxadiazolin-3-il)-fenil-5-[p-(2-benzil-oxi-karbonil-2-N-benzilszulfonil-amino-etil)-fenoxi]-metil-oxazolidin-2-on;
hexánszulfonsav-kloridból a 3-p-(5-oxo-l,2,4-oxadiazolin-3-il)-fenil-5-[p-(2-benzil-oxi-karbonil-2-N-hexilszulfonil-amino-etil)-fenoxi]-metil-oxazolidin-2-on;
pentánszulfonsav-kloridból a 3-p-(5-oxo-l,2,4-oxadiazolin-3-il)-fenil-5-[p-(2-benzil-oxi-karbonil-2-N-pentilszulfonil-amino-etil)-fenoxi]-metil-oxazolidin-2-on;
hexadekánszulfonsav-kloridból a 3-p-(5-oxo-l,2,4-oxadiazolin-3-il)-fenil-5-[p-(2-benzil-oxi-karbonil-2-N-hexadekanil-szulfonil-amino-etil)-fenoxi]-metil-oxazolidm-2-on;
butánsav-kloridból a 3-p-(5-oxo-l,2,4-oxadiazolin-3il)-fenil-5-[p-(2-benzil-oxi-karbonil-2-N-butanoil-amino-etil)-fenoxi]-metil-oxazolidin-2-on;
pentánsav-kloridból a 3-p-(5-oxo-l,2,4-oxadiazolin-3il)-fenil-5-[p-(2-benzil-oxi-karbonil-2-N-pentanoil-amino-etil)-fenoxi]-metil-oxazolidin-2-on;
hexánsav-kloridból a 3-p-(5-oxo-l,2,4-oxadiazolin-3il)-fenil-5-[p-(2-benzil-oxi-karbonil-2-N-hexanoil-amino-etil)-fenoxi]-metil-oxazolidin-2-on;
benzoesav-kloridból a 3-p-(5-oxo-l,2,4-oxadiazolin-3il)-fenil-5-[p-(2-benzil-oxi-karbonil-2-N-benzoil-amino-etil)-fenoxi]-metil-oxazolidin-2-on;
1- naftalinsav-kloridból a 3-p-(5-oxo-l,2,4-oxadiazolin3-il)-fenil-5-[p-(2-benzil-oxi-karbonil-2-N-(l-naftoilamino)-etil)-fenoxi]-metil-oxazolidin-2-on;
2- naftalinsav-kloridból a 3-p-(5-oxo-l,2,4-oxadiazolin3- il)-fenil-5-[p-(2-benzil-oxi-karbonil-2-N-(2-naftoilamino)-etil)-fenoxi]-metil-oxazolidin-2-on.
11. példa
A benzil-észter és az oxadiazolingyűrű hasításához 0,4 g 3-p-(5-oxo-l,2,4-oxadiazolin-3-il)-fenil-5-[p-(2benzil-oxi-karbonil-2-N-propil-szulfonil-amino-etil)-fenoxi]-metil-oxazolidin-2-on 10 ml diklór-metánban felvett oldatához 1 ml ecetsavat, 0,5 ml vizet és 5 ml metanolt, valamint 0,1 g 10 tömeg% Pd/C katalizátort adunk, és szobahőmérsékleten hidrogénnel kezeljük. 30 perc elteltével a katalizátort kiszűijük, a reakcióoldatot bepároljuk, és így 3-p-amidino-fenil-5-[p-(2-karboxi-2-Npropilszulfonil-amino-etil)-fenoxi]-metil-oxazolidin-2ont kapunk.
Olvadáspont: 200 °C (bomlik).
A 10. példa szerinti vegyületek hidrogénezésével analóg módon állíthatók elő a következő vegyületek: 3-p-amidino-fenil-5-[p-(2-karboxi-2-N-etilszulfonilamino-etil)-fenoxi]-metil-oxazolidin-2-on, olvadáspont : 212 °C (bomlik);
3-p-amidino-fenil-5-[p-(2-karboxi-2-N-toluolszulfonil-amino-etil)-fenoxi]-metil-oxazolidin-2-on, olvadáspont: 205 °C (bomlik);
3-p-amidino-fenil-5-[p-(2-karboxi-2-N-benzilszulfonilamino-etil)-fenoxi]-metil-oxazolidin-2-on, olvadáspont: 211 °C (bomlik);
3-p-amidino-fenil-5-[p-(2-karboxi-2-N-hexilszulfonilamino-etil)-fenoxi]-metil-oxazolidin-2-on, olvadáspont: 198 °C (bomlik);
3-p-amidino-fenil-5-[p-(2-karboxi-2-N-pentilszulfonilamino-etil)-fenoxi]-metil-oxazolidin-2-on, olvadáspont: 215 °C (bomlik);
3-p-amidino-fenil-5-[p-(2-karboxi-2-N-hexadekanilszulfonil-amino-etil)-fenoxi]-metil-oxazolidin-2-on, olvadáspont: 220 °C (bomlik);
3-p-amidino-fenil-5-[p-(2-karboxi-2-N-butanoilszulfonil-amino-etil)-fenoxi]-metil-oxazolidin-2-on, olvadáspont: 190 °C (bomlik);
3-p-amidino-fenil-5-[p-(2-karboxi-2-N-pentanoil-amino-etil)-fenoxi]-metil-oxazolidin-2-on, olvadáspont: 195 °C (bomlik);
3-p-amidino-fenil-5-[p-(2-karboxi-2-N-hexanoil-amino-etil)-fenoxi]-metil-oxazolidin-2-on, olvadáspont: 188 °C (bomlik);
3-p-amidino-fenil-5-[p-(2-karboxi-2-N-benzoil-aminoetil)-fenoxi]-metil-oxazolidin-2-on, olvadáspont: 204 °C (bomlik);
3-p-amidino-fenil-5-[p-(2-karboxi-2-N-(l-naftoil-amino)-etil)-fenoxi]-metil-oxazolidin-2-on;
3-p-amidino-fenil-5-[p-(2-karboxi-2-N-(2-naftoil-amino)-etil)-fenoxi]-metil-oxazolidin-2-on, olvadáspont: 226 °C (bomlik).
A gyógyszerkészítmények előállítását a következő példákban mutatjuk be:
A) példa: injekciós oldat
100 g (I) általános képletű hatóanyag és 5 g dinátrium-hidrogén-foszfát 3 liter kétszer desztillált vízben felvett oldatát 2n sósavval pH=6,5 értékre állítjuk, sterilen szűrjük, injekciós üvegekbe töltjük, sterilen liofilizáljuk, és sterilen lezárjuk. Minden injekciós oldat 5 mg hatóanyagot tartalmaz.
B) példa: szuppozitórium g (I) általános képletű hatóanyag, 100 g szójalecitin és 1400 g kakaóvaj elegyét megolvasztjuk, formákba öntjük, és hagyjuk kihűlni. Minden szuppozitórium 20 mg hatóanyagot tartalmaz.
C) példa: oldat g (I) általános képletű vegyület, 9,38 g NaH2PO4 χ 2H2O, 28,48 g Na2HPO4xl2 H2O és 0,1 g benzalkónium-klorid 940 ml kétszer desztillált vízben felvett oldatát pH=6,8 értékre állítjuk, 1 1 térfogatra töltjük és sugárzással sterilizáljuk. Az oldatot szemcsepp formájában alkalmazzuk.
D) példa: kenőcs
500 mg (I) általános képletű vegyületet aszeptikus körülmények között elkeverünk 99,5 g vazelinnel.
E) példa: tabletta kg (I) általános képletű vegyület, 4 kg laktóz,
1,2 kg burgonyakeményítő, 0,2 kg talkum és 0,1 kg magnézium-sztearát keverékéből a szokásos módon
HU 217 437 Β tablettát préselünk. így 10 mg hatóanyagot tartalmazó tablettát kapunk.
F) példa: drazsé
Az E) példával analóg módon tablettát állítunk elő, amit a szokásos módon szacharózból, burgonyakeményítőből, talkumból, tragantból és színezékből álló bevonattal látunk el.
G) példa: kapszula kg (I) általános képletű vegyületet a szokásos módon kemény zselatinkapszulákba töltünk úgy, hogy minden kapszula 20 mg hatóanyagot tartalmazzon.
H) példa: ampulla kg (I) általános képletű vegyület 601 kétszer desztillált vízben felvett oldatát sterilen szüljük, ampullákba töltjük, sterilen liofilizáljuk és lezáijuk. Minden ampulla
10 mg hatóanyagot tartalmaz.
A találmány szerinti vegyületek biológiai hatását az alábbi táblázatban megadott IC50-értékek mutatják. Az első esetben (1) a GPIIb/IIIa fibrinogénkötődés gátlását [J. W. Smith és munkatársai: J. Bioi. Chem. 265,
12267-12271 (1990); J. W. Smith és munkatársai: J. Bioi. Chem. 263, 18726-18731 (1988)], a második esetben (2) az aV-B3 integrin gátlását [J. W. Smith és munkatársai: J. Bioi. Chem. 265,12267-12271 (1990)] mértük.
Példaszám Olvadáspont (°c) R2 COOR3 Só ICS0'> (nmol/1) ic50 2> (nmol/1)
3. 165 H -COOH x2HCl 1,9 χ 103 -
4. 132-133 H -COOCH3 x2HCl 22,0 χ 103 -
6. 159-160 BOC -COOCHj - 4,9 χ 103 -
5. 120-121 (d) BOC -COONa - 90 -
7. 236-237 -SO2-n-butil -COOH - 4 -
6. 162-163 -SO2-n-butil -COOCH3 - 1,2 χ 103 -
11. 200 (d) -SO2-n-propil -COOH - 4 190
11. 212 (d) -SO2-etil -COOH - 8 300
11. 211 (d) -SO2-n-benzil -COOH - 4 3000
11. 215 (d) -SO2-n-pentil -COOH - 2 -
11. 205 (d) -4-(SO2-tolil) -COOH - 1 -
11. 204 (d) -benzoil -COOH - 100 >10«
11. 226 (d) -2-naftoil -COOH - 40 >105
11 198 (d) -SO2-n-hexil -COOH - 20 3000
11. 190 (d) -butanoil -COOH - 110 >10«
11. 188 (d) -hexanoil -COOH - 50 >30 000
11. 195 (d) -pentanoil -COOH - 80 >10«
BOC=tere-butoxi-karbonil (d)=bomlik

Claims (6)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. (I) általános képletű oxazolidinonszármazékok és ezek fiziológiailag alkalmazható sói, a képletben R1 jelentése amidino-fenil-csoport,
    R2 jelentése hidrogénatom, 1-8 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, 1-10 szénatomos alkanoilcsoport, benzoilcsoport, naftoilcsoport, 1-18 szénatomos alkilszulfonil-csoport vagy adott esetben 1-7 szénatomos alkilcsoporttal mono- vagy diszubsztituált fenil- vagy benzilszulfonil-csoport,
    R3 jelentése hidrogénatom vagy 1-7 szénatomos alkilcsoport.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek enantiomerje vagy diasztereomerje.
    50
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti vegyületek szűkebb körét képező
    a) 3-p-amidino-fenil-5-[p-(2-amino-2-karboxi-etil)fenoxi-metil]-oxazolidin-2-on,
    b) 3-p-amidino-fenil-5-[p-(2-amino-2-metoxi55 karbonil-etil)-fenoxi-metil]-oxazolidin-2-on,
    c) 3-p-amidino-fenil-5-[p-(2-N-butilszulfonil-amino2-karboxi-etil)-fenoxi-metil]-oxazolidin-2-on,
    d) 3-p-amidino-fenil-5-[p-(2-N-p-toluolszulfonil-amino2-karboxi-etil)-fenoxi-metil]-oxazolidin-2-on,
    HU 217 437 Β
    e) 3-p-amidino-fenil-5-[p-(2-N-butilszulfonil-amino-2metoxi-karbonil-etil)-fenoxi-metil]-oxazolidin-2-on, valamint ezek fiziológiailag alkalmazható savaddíciós sói.
  4. 4. Eljárás az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy
    a) egy (I) általános képletű vegyületet funkcionális származékából szolvolizálószerrel vagy hidrogenolizálószerrel kezelve felszabadítunk, vagy
    b) egy (II) általános képletű vegyületet, a képletben R1 jelentése az 1. igénypontban megadott,
    Z jelentése klóratom, brómatom, jódatom, hidroxilcsoport vagy reakcióképesen észterezett hidroxilcsoport, egy (III) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, a képletben
    R2 és R3 jelentése a fenti,
    X jelentése hidroxilcsoport vagy hidroxilcsoportból levezethető, sószerű csoport, vagy
    c) R1 helyén cián-fenil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű nitrilszármazékra ammóniát addicionálunk, vagy
    d) R1 helyén (5-oxo-l,2,4-oxadiazolin-3-il)-fenil-cso5 portot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet hidrogénezünk, vagy
    e) R3 helyen álló csoportot más, R3 jelentésébe eső csoportra cserélünk, amelyhez egy (I) általános képletű észtert elszappanosítunk, vagy egy (I) általános kép10 letű karbonsavat észterezünk, vagy
    f) egy (I) általános képletű vegyületet savval vagy bázissal kezelve sóvá alakítunk.
  5. 5. Gyógyszerkészítmény, amely legalább egy, 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületet és/vagy
    15 annak fiziológiailag alkalmazható sóját tartalmazza.
  6. 6. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek és/vagy ezek fiziológiailag alkalmazható sói alkalmazása gyógyszerkészítmény előállítására.
HU9503131A 1994-11-02 1995-11-02 Adhéziós receptor antagonista oxazolidinonszármazékok, az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás előállításukra HU217437B (hu)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4439110 1994-11-02
DE19509093A DE19509093A1 (de) 1994-11-02 1995-03-16 Adhäsionsrezeptor-Antagonisten

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU9503131D0 HU9503131D0 (en) 1995-12-28
HUT74093A HUT74093A (en) 1996-11-28
HU217437B true HU217437B (hu) 2000-01-28

Family

ID=25941621

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9503131A HU217437B (hu) 1994-11-02 1995-11-02 Adhéziós receptor antagonista oxazolidinonszármazékok, az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás előállításukra

Country Status (19)

Country Link
US (2) US6602876B1 (hu)
EP (1) EP0710657B1 (hu)
JP (1) JP3810837B2 (hu)
CN (1) CN1067384C (hu)
AT (1) ATE170179T1 (hu)
AU (1) AU698987B2 (hu)
BR (1) BR9505039A (hu)
CA (1) CA2161857C (hu)
CZ (1) CZ290658B6 (hu)
DK (1) DK0710657T3 (hu)
ES (1) ES2123889T3 (hu)
FI (1) FI955223A (hu)
HU (1) HU217437B (hu)
MX (1) MX9504630A (hu)
NO (1) NO305246B1 (hu)
PL (1) PL182291B1 (hu)
RU (1) RU2165928C2 (hu)
SK (1) SK282123B6 (hu)
TR (1) TR199501359A2 (hu)

Families Citing this family (55)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK0710657T3 (da) * 1994-11-02 1999-05-25 Merck Patent Gmbh Adhæsionsreceptor-antagonister
DE19516483A1 (de) * 1995-05-05 1996-11-07 Merck Patent Gmbh Adhäsionsrezeptor-Antagonisten
US7053041B1 (en) 1996-05-31 2006-05-30 The Scripps Research Institute Methods and compositions useful for inhibition of αvβ5mediated angiogenesis
IL125756A (en) 1996-02-15 2003-05-29 Biosense Inc Catheter for use in surgery
US6443974B1 (en) 1996-07-28 2002-09-03 Biosense, Inc. Electromagnetic cardiac biostimulation
US5900414A (en) * 1996-08-29 1999-05-04 Merck & Co., Inc. Methods for administering integrin receptor antagonists
EP0917878A4 (en) * 1997-02-26 2004-05-19 Toray Industries REMEDIES FOR HEPATITIS
DE19755268A1 (de) * 1997-12-12 1999-06-17 Merck Patent Gmbh Benzamidinderivate
US6197794B1 (en) 1998-01-08 2001-03-06 Celltech Therapeutics Limited Phenylalanine derivatives
US6329372B1 (en) 1998-01-27 2001-12-11 Celltech Therapeutics Limited Phenylalanine derivatives
ES2255155T3 (es) 1998-02-05 2006-06-16 Biosense Webster, Inc. Dispositivo para la administracion intracardiaca de farmacos.
US6555562B1 (en) 1998-02-26 2003-04-29 Celltech R&D Limited Phenylalanine derivatives
GB9805655D0 (en) 1998-03-16 1998-05-13 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
US6521626B1 (en) 1998-03-24 2003-02-18 Celltech R&D Limited Thiocarboxamide derivatives
GB9811159D0 (en) 1998-05-22 1998-07-22 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9811969D0 (en) * 1998-06-03 1998-07-29 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9812019D0 (en) * 1998-06-05 1998-07-29 Zeneca Ltd Chemical compounds
BR9910971A (pt) 1998-06-05 2001-02-13 Astrazeneca Ab Composto, processos para a preparação de um composto e para produzir um efeito antibacteriano em um animal de sangue quente, uso de um composto, e, composição farmacêutica
GB9812088D0 (en) 1998-06-05 1998-08-05 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9814414D0 (en) 1998-07-03 1998-09-02 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
DE19842415A1 (de) 1998-09-16 2000-03-23 Merck Patent Gmbh Pharmazeutische Zubereitung
GB9821061D0 (en) 1998-09-28 1998-11-18 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9821222D0 (en) 1998-09-30 1998-11-25 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9825652D0 (en) 1998-11-23 1999-01-13 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9826174D0 (en) 1998-11-30 1999-01-20 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
KR20010109275A (ko) 1998-12-23 2001-12-08 로저 에이. 윌리암스 종양치료의 병용치료로서 사이클로옥시게나제-2 억제제와기질 금속단백분해효소 억제제를 사용하는 방법
AU4112900A (en) 1999-04-13 2000-11-14 Basf Aktiengesellschaft Integrin receptor ligands
US6518283B1 (en) 1999-05-28 2003-02-11 Celltech R&D Limited Squaric acid derivatives
US6534513B1 (en) 1999-09-29 2003-03-18 Celltech R&D Limited Phenylalkanoic acid derivatives
GB9928568D0 (en) 1999-12-03 2000-02-02 Zeneca Ltd Chemical compounds
US6455539B2 (en) 1999-12-23 2002-09-24 Celltech R&D Limited Squaric acid derivates
WO2001079173A2 (en) 2000-04-17 2001-10-25 Celltech R & D Limited Enamine derivatives as cell adhesion molecules
AU2001253113B2 (en) * 2000-04-20 2005-02-03 Pharmacia & Upjohn Company Use of thioamide oxazolidinones for the treatment of bone resorption and osteoporosis
GB0009803D0 (en) 2000-04-25 2000-06-07 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US6545013B2 (en) 2000-05-30 2003-04-08 Celltech R&D Limited 2,7-naphthyridine derivatives
US6403608B1 (en) 2000-05-30 2002-06-11 Celltech R&D, Ltd. 3-Substituted isoquinolin-1-yl derivatives
JP2004502762A (ja) 2000-07-07 2004-01-29 セルテック　アール　アンド　ディ　リミテッド 二環性ヘテロ芳香環を含有するインテグリンアンタゴニストとしてのスクエア酸誘導体
EP1305291A1 (en) 2000-08-02 2003-05-02 Celltech R&D Limited 3-substituted isoquinolin-1-yl derivatives
MXPA03006958A (es) * 2001-02-05 2003-11-18 Upjohn Co Composicion para administracion rectal de farmaco antibacterial de oxazolidinona.
DE10108995A1 (de) * 2001-02-23 2002-09-05 Abbott Gmbh & Co Kg Substituierte Pyrimidinon-Derivate als Liganden von Integrinrezeptoren
DE10159453A1 (de) * 2001-12-04 2003-06-18 Merck Patent Gmbh Verwendung von 1-Phenyl-oxazolidin-2-on-Verbindungen als Protease
CN105820160B (zh) * 2003-11-05 2019-02-12 萨可德生物科学公司 细胞粘着调节剂
KR101224368B1 (ko) 2004-06-04 2013-01-22 더 스크립스 리서치 인스티튜트 혈관신생 질환 치료용 조성물 및 방법
PT1881823E (pt) 2005-05-17 2015-03-02 Sarcode Bioscience Inc Composições e métodos para o tratamento de transtornos oculares
JP2009516730A (ja) * 2005-11-23 2009-04-23 アストラゼネカ アクチボラグ Ｌ−アラニン誘導体
EP2049490A1 (en) * 2006-06-09 2009-04-22 Astra Zeneca AB N-(benzoyl)-o- [2- (pyridin- 2 -ylamino) ethyl]-l-tyrosine derivatives and related compounds as a5b1 antagonists for the treatment of solid tumors
US20090062267A1 (en) * 2007-01-29 2009-03-05 Astrazeneca Ab L-ALANINE DERIVATIVES AS a5beta1 ANTAGONISTS
WO2008125811A1 (en) * 2007-04-11 2008-10-23 Astrazeneca Ab N-[HETEROARYLCARBONYL]-S-THIENYL-L-ALANINE DERIVATIVES AS α5β1 ANTAGONISTS
ES2830024T3 (es) 2007-10-19 2021-06-02 Novartis Ag Composiciones y métodos para el tratamiento del edema macular
EP3632444A3 (en) * 2008-04-15 2020-08-26 SARcode Bioscience Inc. Topical lfa-1 antagonists for use in localized treatment of immune related disorders
CN102065694A (zh) * 2008-04-15 2011-05-18 萨可德公司 用于局部治疗免疫相关疾病的雾化的lfa-1拮抗剂
US8080562B2 (en) 2008-04-15 2011-12-20 Sarcode Bioscience Inc. Crystalline pharmaceutical and methods of preparation and use thereof
CN102065893A (zh) * 2008-04-15 2011-05-18 萨可德公司 Lfa-1拮抗剂向胃肠系统的递送
US8378105B2 (en) 2009-10-21 2013-02-19 Sarcode Bioscience Inc. Crystalline pharmaceutical and methods of preparation and use thereof
KR20200108932A (ko) 2012-07-25 2020-09-21 에스에이알코드 바이오사이언스 인코포레이티드 Lfa-1 저해제 및 그의 다형체

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB834968A (en) * 1957-08-28 1960-05-18 Robins Co Inc A H 5-o-alkoxyphenoxymethyl-2-oxazolidones
DE3205457A1 (de) * 1982-02-16 1983-08-25 Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt Oxazolidin-2-one
US5053393A (en) * 1988-07-20 1991-10-01 Monsanto Company Novel platelet-aggregation inhibitor
US4948801A (en) * 1988-07-29 1990-08-14 E. I. Du Pont De Nemours And Company Aminomethyloxooxazolidinyl arylbenzene derivatives useful as antibacterial agents
US5084466A (en) 1989-01-31 1992-01-28 Hoffmann-La Roche Inc. Novel carboxamide pyridine compounds which have useful pharmaceutical utility
DE4017211A1 (de) * 1990-05-29 1991-12-05 Merck Patent Gmbh Oxazolidinone
FR2675504B1 (fr) * 1991-04-16 1995-01-27 Delalande Sa Derives d'aryl-3 oxazolidinone, leur procede de preparation et leur application en therapeutique.
US5480899A (en) * 1992-04-30 1996-01-02 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Oxazolidine derivatives and pharmaceutically acceptable salts thereof
DE4324393A1 (de) * 1993-07-21 1995-01-26 Merck Patent Gmbh 4-Aryloxy- und 4-Arylthiopiperidinderivate
DE4332384A1 (de) * 1993-09-23 1995-03-30 Merck Patent Gmbh Adhäsionsrezeptor-Antagonisten III
DK0710657T3 (da) * 1994-11-02 1999-05-25 Merck Patent Gmbh Adhæsionsreceptor-antagonister
DE4439846A1 (de) * 1994-11-08 1996-05-09 Merck Patent Gmbh Adhäsionsrezeptor-Antagonisten

Also Published As

Publication number Publication date
EP0710657B1 (de) 1998-08-26
CA2161857A1 (en) 1996-05-03
FI955223A0 (fi) 1995-11-01
SK282123B6 (sk) 2001-11-06
NO954366L (no) 1996-05-03
CA2161857C (en) 2007-10-09
AU698987B2 (en) 1998-11-12
PL182291B1 (pl) 2001-12-31
US6602876B1 (en) 2003-08-05
TR199501359A2 (tr) 1996-06-21
CZ290658B6 (cs) 2002-09-11
RU2165928C2 (ru) 2001-04-27
JPH08225550A (ja) 1996-09-03
CZ285895A3 (en) 1996-05-15
JP3810837B2 (ja) 2006-08-16
PL311194A1 (en) 1996-05-13
CN1130626A (zh) 1996-09-11
FI955223A (fi) 1996-05-03
SK135895A3 (en) 1996-06-05
MX9504630A (es) 1997-01-31
ATE170179T1 (de) 1998-09-15
HU9503131D0 (en) 1995-12-28
DK0710657T3 (da) 1999-05-25
AU3452395A (en) 1996-05-09
NO954366D0 (no) 1995-11-01
ES2123889T3 (es) 1999-01-16
CN1067384C (zh) 2001-06-20
BR9505039A (pt) 1997-10-21
EP0710657A1 (de) 1996-05-08
HUT74093A (en) 1996-11-28
NO305246B1 (no) 1999-04-26
US6204280B1 (en) 2001-03-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU217437B (hu) Adhéziós receptor antagonista oxazolidinonszármazékok, az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás előállításukra
RU2125560C1 (ru) Производные оксазолидинона, способ их получения, фармацевтическая композиция и способ ее получения
HU224549B1 (hu) Adheziós receptor antagonisták, az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás előállításukra
KR100462176B1 (ko) 점착성수용체길항제
NO312550B1 (no) Piperazinderivater, fremgangsmåte for fremstilling derav, farmasöytiske preparater, fremgangsmåte for fremstilling derav,samt anvendelse av forbindelsene for fremstilling av et legemiddel
RU2155762C2 (ru) Производные оксазолидина, способ их получения, фармацевтическая композиция
RU2163602C2 (ru) Производные оксазолидин-2-она, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе
KR100379996B1 (ko) 점착성수용체길항제

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees