ES2255155T3 - Dispositivo para la administracion intracardiaca de farmacos. - Google Patents

Abstract

La invención se refiere a un aparato de administración de medicamento intracardiaco, que comprende un catéter (0, 45, 64) que se inserta en una cámara del corazón y se pone en contacto con un emplazamiento en la pared (72) del corazón. El catéter comprende al menos un detector de posición (32) que genera señales que reaccionan a la posición del catéter en el corazón y un dispositivo (24, 27) de administración de medicamentos que administra una dosis deseada de un medicamento terapéutico al emplazamiento determinado en respuesta a las señales procedentes del detector de posición.

Description

Dispositivo para la administración intracardíaca de fármacos.

Campo de la invención

La presente invención se refiere genéricamente a dispositivos para tratamiento cardíaco invasivo y, particularmente, a dispositivos para tratamiento mínimamente invasivo de isquemia cardiaca.

Antecedentes de la invención

El ataque al corazón o fallo del corazón es aún la causa principal de muerte en el mundo occidental. Una de las formas más comunes de ataque al corazón es la formación de regiones isquémicas dentro del miocardio que se deben a una poca perfusión sanguínea, bien debido a enfermedad arterial coronaria crónica o al siguiente infarto agudo de miocardio. Las células dentro de las zonas isquémicas experimentan un proceso gradual de degeneración, generalmente irreversible, que, eventualmente, las mata (véase
M. C. Fishbein, M. B. McLean y colaboradores, "Experimental miocardial infarction in the rat", Am. J. Pathol. 90: 57-70, 1978). Este proceso se expresa en una correspondiente deterioro progresivo de la viabilidad de la zona isquémica.

Los enfoques actualmente disponibles para tratar los síntomas de enfermedad coronaria arterial incluyen procedimientos de restauración del flujo sanguíneo hasta un gran segmento localizado del árbol arterial coronario epicardial (angioplastia) y de derivación completamente de la obstrucción dentro de las arterias coronarias, realizando un injerto de derivación.

La administración de fármacos, por ejemplo, administración de compuestos citoprotectores que prolongan la viabilidad anaerobia de la célula, y la revascularización miocardial láser, que mejora el suministro sanguíneo a una región miocardial afectada, son enfoques terapéuticos adicionales (algunos aún en prueba) para tratar la isquemia.

Se ha observado en algunos casos de isquemia micocardíal que nuevos vasos sanguíneos colaterales pueden crecer en el corazón para aumentar el suministro de oxígeno al tejido isquémico. Este fenómeno se conoce como angiogénesis. Los recientes avances en la comprensión de los mecanismos que gobiernan dicha angiogénesis, basados en sustancias que se producen de forma natural, conocidos domo factores de crecimiento, tales como factores de crecimiento vasculares endoteliales (VEGF) y factores de crecimiento fibroblasto (EGE), han añadido una posible forma novedosa de terapia basada en la administración de factores exógenos de crecimiento angiogenos al corazón.

Se han propuesto algunos mecanismos para explicar el beneficioso efecto observado de factores de crecimiento en aliviar la isquemia crónica y/o aguda. Estos mecanismos incluyen la angiogénesis, aumento en la viabilidad miocita y resistencia a heridas, restauración del vasomovimiento deteriorado dependiente del endotelio, y la recuperación de los vasos colaterales preexistentes (véase, J. A. Ware y M. Simons, "Angiogenesis in ischemic heart disease", Nature Medicine, 3(2): 158-164, 1997.

Harada y colaboradores ("Basic fibroblast growth factor improves myocardial function in chronically ischemic porcine hearts", J. Clin. Invest., 94:623-630, 1994 informa de que la administración periadventitial del factor de crecimiento básico de fibroblasto (bFGF) en cerdos con obstrucción coronaria gradual (inducida artificialmente) se traduce en una mejora del flujo coronario y una reducción del tamaño de infarto, así como en la prevención del deterioro hemodinámico inducido en el paso. El factor de crecimiento se administró extraluminalmente tanto a las arterias ocluidas como a las vecinas aplicando un cierto número de cuentas de sujeción de cápsulas conteniendo bFGF y afirmándolas a la arteria. Las cuentas se diseñaron para liberar lentamente su contenido de bFGF a una velocidad predecible a lo largo de un período de tiempo prolongado, con el fin de que el bFGF se absorbiera eficazmente y se transportara a zonas miocardiales afectadas.

Por comparación, la administración intravenosa de bFGF, incluyendo la infusión sistémica continua, como opuesta a la administración periadventitial, se informó de que presentaba únicamente un menor efecto angiogeno, debido principalmente al derrubio del fármaco por la corriente sanguínea resultante en disolución, y a un bajo tiempo de retención (véase E. R. Edelman y colaboradores, "Perivascular and intravenous administration of basic fibroblast growth factor: Vascular and solid organ desposition", Proc. Natl. Acad. Sci., EE.UU. 90:1513-1517, 1993; G. F. Whalen y colaboradores, "The fate of intravenously administered bFGF and the effect of heparin. Growth factors", 1:157-164, 1989; y E. F. Unger y colaboradores, "A model to assess interventions to improve collateral blood flow; continuos administration of agents into the left coronary artery in dogs", Cardiovasc. Res., 27:785-791, 1993.

En un documento posterior (K. Harada y colaboradores, "Vascular endothelial growth factor administration in chronic myocardial ischemia", Am. J. Physiol. 270 [Hearth Circ. Physiol. 39]: H1791-H1802, 1996, que se incorpora a la presente memoria por referencia), los autores informan de similares efectos benéficos angiogenos de factor de crecimiento vascular endotelial (VEGF) en cerdos. El VEGF se administró por un micro catéter situado contiguo a un constrictor ameroide (es decir, a un anillo externo de un diámetro interno adecuado, que se coloca alrededor de la arteria con el fin de inducir una obstrucción gradual en el mismo) y afirmado directamente a la musculatura distal del corazón respecto del constrictor. El miocatéter se conectó a una bomba osmótica (ALZET, de Alza, Palo Alto, CA) situada dentro de la pared del tórax, fuera de la cavidad pericárdica.

Un enfoque alternativo para estimular angiogénesis es la terapia de gen. Simons y Ware ("Food for starving heart", Nature Medicine, 2(5): 519-520, 1996 informan aún de otro factor de crecimiento, FGF-5, ya que tiene la capacidad de inducir angiogénesis miocardial in vivo al ser administrada usando un enfoque de administración de transferencia de gen que emplea vectores adenovirales como agentes de transferencia. Análogamente, J. M. Isner ("Angiogenesis for revascularization of ischaemic tissues", European Heart Journal, 18:1-2, 1997) informa de tratamiento de isquemia crítica en cordero por la administración intra-arterial de "DNA desnudo" que incluye el factor vascular de crecimiento endotelial de codificación de gen (phVEGF). La disolución de DNA plasmid se aplica al revestimiento de hidrogel de un globo angioplástico, que retiene el DNA hasta que el globo se infla en el lugar de transferencia de gen, sobre el cual el DNA se transfiere a la pared arterial.

Los resultados acumulados parecen indicar que el enfoque de administración de fármaco de elección para factores de crecimiento debe ser un enfoque local, en lugar de un enfoque de administración sistémico (intravenoso). La preferibilidad de administración local puede ser el resultado de la baja media-vida del bFGF inyectado y de su breve tiempo de retención. Se ha informado de que la administración intravenosa sistémica prolongada de bFGF se traducen en el desarrollo de toxicidad hematológica significativa, que no se resuelve completamente incluso en 4 semanas después del tratamiento, así como efectos hipotensivos. Además, los efectos de disolución asociados con el derrubio del fármaco por la corriente sanguínea hace que las cantidades de fármaco necesarias para un enfoque como éste sean prohibitivamente altas (véase J. J. López y colaboradores, "Local perivascular adminsitration of basic fibroblast growth factor: drug delivery and toxicological evaluation", Drug Metabolism and Disposition, 24(8): 922-924, 1996; y J. J. López y M. Simons, "Local extravascular growth factor delivery in myocardial ischemia", Drug Delivery, 3:143-147, 1996).

La administración local sostenida, por otro lado, está libre de al menos algunos de los inconvenientes mencionados en lo que antecede y es, aparentemente, más eficaz. El principal inconveniente del enfoque de la administración local que emplea técnicas presentes disponibles, como se cita en lo que antecede, es su naturaleza extensivamente invasiva. Los procedimientos descritos en los artículos citados en lo que antecede, incluyen cirugía abierta de tórax. A pesar de las evidentes ventajas fisiológicas y terapéuticas, actualmente no se dispone de una técnica eficaz para la técnica mínimamente invasiva, de blanco local, para la administración intracardíaca de fármaco, particularmente una técnica basada en la administración con liberación controlada.

El documento EP-A-0808607 describe un aparato para perforar la pared del corazón, incluyendo opcionalmente medios para administrar un medicamento.

Las patentes de los EE.UU. 4.578.061, 4,588.295, 4.668.226, 4.871.356, 5.385.148 y 5.588.432 describen catéteres para administrar fármaco en cápsula sólida a órganos internos de un paciente, generalmente para usar conjuntamente con un endoscopio. Los catéteres comprenden típicamente una aguja o un tubo dispuesto en un extremo distal del mismo, que comunica con un fluido o dispensador sólido vía un conducto. Ninguno de los catéteres descritos, sin embargo, comprende medios para administrar fármacos terapéuticos con control exacto de la posición.

Sumario de la invención

Es un objetivo de algunos aspectos de la presente invención proporcionar un aparato preciso mínimamente invasivo para la administración intracardíaca de fármacos al miocardio.

En algunos aspectos de la presente invención, dicho aparato se usa para la colocación precisa de dispositivos de administración de fármaco con liberación controlada.

En el contexto de la presente solicitud de patente y en las reivindicaciones, el término "liberación controlada" se toma para hacer referencia a cualquiera y a todas las técnicas de administración sostenida controlada de líquido o de compuestos solubles, incluyendo todas las formas de infusiones, basadas en polímero, de liberación lenta y continua local.

Algunos aspectos de la presente invención se basan en los descubrimientos descritos en lo que antecede que, factores de crecimiento angiogenos, al ser debidamente administrados a zonas cardíacas isquémicas que presentan viabilidad marginal, inducen y/o fomentan angiogénesis en su interior, aumentando, de este modo, la perfusión sanguínea. Preferiblemente, los factores de crecimiento se administran a una profundidad conocida y predeterminada dentro del tejido del corazón.

En consecuencia, en realizaciones preferidas de la presente invención, aparato de administración de fármaco intracardiáco mínimamente invasivo (MI2D2) comprende un catéter que tiene un extremo distal para insertarse en una cámara del corazón. El catéter se usa para administrar un fármaco a una o más localizaciones predeterminadas dentro del miocardio. El catéter comprende un sensor de posición, que se usa para navegar y posicionar el catéter contiguo a cada una de la o de las localizaciones, y un fármaco de administración de fármaco, acoplado al dispensador, para administrar un fármaco en las localizaciones. El dispositivo de administración de fármaco está dispuesto en, o contiguo a, el extremo distal del catéter e inyecta, o administra, el fármaco dentro del miocardio a una profundidad apropiada.

En algunas realizaciones preferidas de la presente invención, el catéter también incluye uno o más sensores fisiológicos, para realizar la diagnosis y la identificación de los lugares en el miocardio que se necesitan para la administración de fármaco. Preferiblemente, los sensores se usan para identificar las zonas isquémicas en las que se han de administrar factores de crecimiento. Más preferiblemente, los sensores fisiológicos se usan conjuntamente con el sensor de posición, para producir un mapa de viabilidad del corazón, de acuerdo con el cual se administra el fármaco, como se describe más adelante en lo que sigue.

En algunas realizaciones preferidas de la presente invención, el catéter se opera conjuntamente con un dispensador de fármaco, el cual cuenta y dispensa cantidades predeterminadas del fármaco, y un circuito de control para controlar y disparar la operación del aparato. El dispositivo de administración de fármaco en el catéter preferiblemente se comunica con el dispensador vía un conducto adecuado, es decir, un lúmen o un tubo que se extiende a lo largo de la longitud del catéter. En realizaciones preferidas de la presente invención, el catéter y el aparato asociado de administración de fármaco se usan para administrar factores de crecimiento al miocardio, pero se apreciará que, así mismo, el aparato se puede usar similarmente para administrar con precisión agentes terapéuticos o de otros tipos.

Preferiblemente, el sensor de posición comprende un sensor de posición magnético, como se describe en la publicación de patente PCT número WO96/05768. Preferiblemente, además, el catéter incluye un mecanismo de gobierno, por ejemplo, como se describe en la solicitud de patente provisional de los Estados Unidos 60/042.872, que se concedió al cesionario de la presente solicitud de patente. Alternativamente, el mecanismo de gobierno puede ser de cualquier tipo conocido adecuado en la técnica, tales como los descritos en la solicitud de patente PCT PCT/US95/01103, o en cualesquiera de las patentes de los Estados Unidos n.º 5.404.297, 5.368.592 5.431.168, 5.382.923, 5.368.564, 4921.482 y 5.195.968.

Como se mencionó en lo que antecede, la ubicación precisa del lugar de administración de fármaco -respecto de los límites de la región isquémica y de la profundidad dentro de la pared del corazón- es importante en la culminación con éxito del tratamiento, y la presencia de cantidades excesivas del factor de crecimiento en el tejido sano puede tener efectos adversos sobre el mismo. La administración del factor de crecimiento sobre una zona que supera los límites de la región isquémica o cerca de la superficie de la pared endocardial, donde puede ser lavada por la sangre, compromete la eficacia terapéutica del tratamiento, plantea riesgos tóxicos y aumenta adversamente las cantidades de fármaco necesarias para conseguir los efectos terapéuticos deseados. Por lo tanto, es importante navegar, localizar y orientar con precisión, el catéter respecto de las regiones isquémicas designadas para la administración del fármaco y para asegurar un contacto adecuado entre la superficie de enganche del catéter y la pared del corazón.

La localización y la orientación precisas del catéter se realiza usando el sensor de posición y el mecanismo de gobierno mencionado en lo que antecede. Además, en algunas realizaciones preferidas de la presente invención, el catéter comprende uno o más sensores de contacto, para detectar y asegurar el contacto entre el catéter y la pared del corazón. En algunas de estas realizaciones preferidas, el catéter comprende al menos tres sensores de contacto sobre la superficie del extremo distal del catéter a fin de asegurar un contacto adecuado entre el catéter y la pared del corazón y, en el fondo, la penetración del fármaco inyectado a una profundidad deseada.

En algunas realizaciones preferidas de la presente invención, el catéter es navegado y situado en relación con un mapa de viabilidad, que identifica zonas del músculo del corazón que son isquémicas pero aún viables, como opuestas a zonas adecuadamente perfusadas, por una parte, e infartadas, y zonas no viables, por otra. Un mapa como éste se puede producir, por ejemplo, usando procedimientos descritos en la patente de los Estados Unidos n.º 5.568.809 o en la solicitud de Patente PCT PCT/IL97/00010, en la que se genera un mapa geométrico del corazón indicando niveles locales de viabilidad. Preferiblemente, las zonas isquémicas que se han de tratar están marcadas en el mapa con una trama de puntos en la cual el fármaco se ha de inyectar por el catéter. Preferiblemente, el mapa y la trama se determinan basándose en la actividad fisiológica del corazón indicadora de la viabilidad local del tejido, reunida conjuntamente con las coordenadas locales.

En algunas realizaciones preferidas de la presente invención, la realización del mapa de viabilidad se realiza conjuntamente con la administración del fármaco, usando el mismo catéter. En estas realizaciones, el catéter comprende un sensor para determinar la viabilidad o la inviabilidad del tejido miocardial. Dichos sensores pueden comprender uno o más detectores electro o mecano-fisiológicos, que detectan la actividad local miocardial eléctrica o mecánica, respectivamente, como se describe en la patente 5.568.809, mencionada en lo que antecede, y en la solicitud PCT 00010. Alternativa o adicionalmente, el sensor puede comprender un sensor óptico, preferiblemente acoplado a una fuente luminosa adecuada, y guías luminosas fibrópticas dentro del catéter, que detecta autofluorescencia de NADH en el tejido miocardial como una indicación de la viabilidad, como se conoce en la técnica.

Alternativamente, el mapa de viabilidad se puede generar previamente a la administración de fármaco, usando uno de los procedimientos mencionados en lo que antecede, y se alimenta a la circuitería de control del aparato MI2D2.

En algunas realizaciones preferidas de la presente invención, el dispositivo de administración de fármaco incluye una aguja hueca, preferiblemente retraíble, como se describe, pues, en las patentes de los Estados Unidos n.^{os} 4.578.061, 4.668.226 y 5.588.432, mencionadas en lo que antecede. La aguja se retrae durante la inserción del catéter en el corazón y la retirada desde el mismo, pero se extiende hacia fuera del extremo distal del catéter para administrar el fármaco dentro del corazón. Preferiblemente, la aguja se extiende fuera a través de una apertura que está sellada, usando un sello adecuado, tal como un septo de silicio, como es conocido en la técnica, a fin de impedir un retro-flujo de la sangre al interior del catéter, mientras permite que la aguja sobresalga y se retraiga múltiples veces. Opcionalmente, la propia aguja se puede sellar para impedir que componentes sanguíneos entren en su interior, usando una válvula, por ejemplo, como se describe en la patente de los Estados Unidos n.º 4.871.356, mencionada en lo que antecede.

Preferiblemente, el dispositivo de administración de fármaco comprende un mecanismo de retracción acoplado al aguja, que sobresale y retrae la aguja dentro y fuera del catéter, antes y después de la administración de fármaco, respectivamente, y es capaz de múltiples ciclos sobresalida/retracción. Por consiguiente, el mecanismo de retracción, como puede comprende un émbolo con una longitud de carrera delimitada, u otro dispositivo adecuado, como se conoce en la técnica. Preferiblemente, un sensor está acoplado al mecanismo de retracción o a la propia aguja, a fin de detectar cuando la aguja ha sobresalido del todo del catéter y dentro de la pared del corazón, antes de administrar el fármaco. Más preferiblemente, el sensor también detecta cuando la aguja se ha retraído completamente dentro del catéter, para asegurar que el catéter se puede desplazar con seguridad de un lugar a otro. Preferiblemente, la administración de fármaco se desactiva automáticamente salvo cuando el catéter está en contacto adecuado con una pared del corazón y la aguja sobresale una longitud deseada. Alternativa o adicionalmente, se informa a un usuario del aparato de la posición de la aguja, con o sin desactivación automática.

Preferiblemente, además, el dispositivo de administración de fármaco del dispensador comprende un detector de obstrucción, por ejemplo un sensor de presión, transductor ultrasónico o medidor de flujo, como se conocen en la técnica, que detectan la ocurrencia de cualquier obstrucción en la aguja u obstrucción de flujo a lo largo del conducto. Dicta detección de obstrucción impide el crecimiento de la presión, que puede causar rupturas a lo largo del recorrido del flujo del fármaco, y asegura una administración fiable del fármaco en los lugares indicados.

Típicamente, las regiones isquémicas en el miocardio se extienden por áreas de hasta 10 cm^{2}, mientras que el área típica de influencia de una inyección local de factor de crecimiento es de únicamente de unos pocos mm^{2}. Emplear una única aguja para administrar el factor de crecimiento a toda la región afectada, hace que el procedimiento sea tedioso y lleve tiempo. Por consiguiente, en realizaciones alternativas preferidas de la presente invención, el dispositivo de administración de fármaco comprende una pluralidad de agujas adecuadamente espaciadas entre sí, conectadas a un colector de alimentación de fármaco alimentado por el conducto y capaz de movimiento sobresalida-retracción colectivo o independiente.

En algunas realizaciones preferidas de la presente invención, la administración del fármaco para el catéter se realiza a través de puertas respuesta al ritmo cardiaco. Preferiblemente, el dispositivo de administración de fármaco se controla para responder al grosor de la pared del corazón, que varía cíclicamente en respuesta al ritmo cardíaco. De este modo, si el fármaco se administración en diástole-extremo, por ejemplo, cuando la pared del corazón es, generalmente, más delgada, el fármaco se dispersará generalmente, más profundamente en el miocardio.

En una de dichas realizaciones preferidas, el catéter comprende un sensor de ultrasonidos contiguos a su extremo distal, que se usa para medir el grosor local de la pared del corazón, como se describe, por ejemplo, en la solicitud PCT, mencionada en lo que antecede, PCT/US95/01103. La medida del grosor se usa para poner puertas a la liberación del fármaco, de forma que el fármaco se administra a una profundidad óptima dentro del miocardio, preferiblemente 2-3 mm, como se describe en lo que antecede. Preferiblemente, el grosor de la pared del corazón en un lugar de administración de fármaco se mide en varios puntos en el ciclo cardiaco, y las medidas de grosor se usan para determinar en qué punto del ciclo administrar el fármaco y controlar el dispositivo de administración de fármaco para liberar el fármaco, en consecuencia.

Aunque en la presente memoria se describen realizaciones preferidas de la presente invención, haciendo referencia principalmente a la administración de fármaco, se apreciará que estos procedimientos de aplicar puertas al grosor de la pared del corazón también se pueden aplicar a otros tipos de terapias cardíacas. Por ejemplo, las puertas de grosor también se pueden utilizar ventajosamente en la ablación del tejido cardiaco para tratar las arritmias o en la revascularización miocardial con láser (LMR). Procedimientos y aparatos para LMR se describen, por ejemplo, en la solicitud de patente PCT PCT/IL97/00011. En algunos de estos procedimientos, conocidos comúnmente como revascularización miocardial percutánea (PMR), se inserta un catéter dentro del corazón, y un rayo láser se transporta mediante una guía ondas en el catéter para crear canales a través del endocardio dentro del miocardio. En otros de estos procedimientos, conocidos como revascularización transmiocardial (TMR), se inserta una sonda a través de la pared del tórax y se usa para crear canales que penetran en una cámara del corazón a través del epicardio y del miocardio.

De este modo, en algunas realizaciones preferidas de la presente invención, un láser usado en LMR está compuerteado para responder al grosor de la pared del corazón. Preferiblemente, cuando se realiza el LMR usando el procedimiento PMR, el láser se compuertea para disparar durante el sístole, cuando la pared del corazón es, generalmente, más gruesa, a fin de minimizar el riesgo de que el canal láser penetre todo el camino a través de la pared del corazón y fuera del epicardio. Por otro lado, cuando se usa el procedimiento TMR, el láser se puede compuertear para disparar la diástole, a fin de penetrar a través de la pared del corazón con un gasto mínimo de energía láser.

En algunas realizaciones preferidas de la presente invención, el LMR se usa conjuntamente con la administración del factor de crecimiento para realzar los efectos angiogenos. En estas realizaciones, un catéter integrado comprende un guía ondas acoplada a una fuente láser LMR y a un conjunto de lentes adecuado en el extremo distal del catéter, junto con los elementos para la administración intracardíaca del fármaco, descrito en lo que antecede. El láser se opera para producir canales LMR en el miocardio, y una dosis del factor de crecimiento se inserta entonces en algunos, o en todos, los canales. El uso del factor de crecimiento conjuntamente con el LMR se cree que facilita adicionalmente la angiogénesis dentro de las regiones isquémicas cardiacas (véase, por ejemplo, J. A. Ware y M. Simons, citados en lo que antecede).

En estas realizaciones preferidas, el fármaco de factor de crecimiento está contenido, preferiblemente, en una cápsula de liberación lenta, fabricada de un medio de administración de fármaco sólido adecuado, como se describe, por ejemplo, en la patente de los Estados Unidos n.º 4.588.395 ó 4.578.061, mencionadas en lo que antecede. La cápsula se inserta en le canal LMR o puede, alternativamente, estar forzada dentro del miocardio sin usar el LMR. Preferentemente, la cápsula está diseñada de tal forma que sus dimensiones permanecen sustancialmente constantes a través del periodo de tratamiento, a fin de mantener sujeta la cápsula en su sitio en el lugar indicado y precluir el arrastre accidental, asegurando, de este modo, una administración localizada adecuada del fármaco a través durante toda la duración del tratamiento.

En otras realizaciones preferidas de la presente invención, el factor de crecimiento, u otro fármaco, se puede administrar conjuntamente con irradiación del tejido del corazón con otros tipos de radiación, por ejemplo, RF o irradiación de ultrasonidos.

En algunas realizaciones preferidas de la presente invención, en las cuales los factores de crecimiento u otros fármacos se inyectan en el miocardio en una forma líquida o como micro cápsulas de liberación lenta dispersas en un portador líquido, el dispensador de fármaco comprende una bomba de medición, acoplada al extremo proximal del catéter. Dichas bombas se conocen en la técnica, incluyendo, por ejemplo, las bombas de medición de émbolo giratorio y alternativo, bombas peristálticas o cualesquiera otras posibles bombas de desplazamiento positivo capaces de dispensar micro volúmenes de líquido con gran precisión. Alternativamente, el dispensador puede comprender una jeringa médica, operada manualmente por un usuario del aparato.

En otras realizaciones preferidas de la presente invención, en particular aquellas que emplean cápsulas de liberación lenta, el dispensador comprende un alimentador discreto. Preferiblemente, el alimentador incluye un depósito de cápsula, una válvula para controlar el paso de cápsulas, un detector que detecta el paso de las cápsulas a lo largo del tubo, y un suministro controlado de fluido fisiológico para transportar las cápsulas a lo largo del tubo desde el depósito hasta el extremo distal del catéter.

En realizaciones alternativas preferidas, la administración del factor de crecimiento se puede realizar implantando o afirmando, por otro medio, el catéter o una parte del mismo dentro del miocardio durante un período ampliado. El dispensador, por ejemplo una bomba osmótica, está implantado preferiblemente dentro del tórax de un paciente y está acoplado a la parte del catéter que permanece en el corazón, a fin de proporcionar tratamiento sobre el período ampliado. Opcionalmente, el dispensador se encuentra situado externo al cuerpo del paciente, y el extremo proximal del catéter está conectado extra corpóreamente al dispensador.

Se facilita, por lo tanto, de acuerdo con una realización preferida de la presente invención, un aparato para la administración intracardíaca de fármaco, que incluye un catéter que está adaptado para insertado en una cámara del corazón y ser enganchado con un lugar en la pared del corazón, incluyendo el catéter:

al menos un sensor de posición en un extremo distal del catéter para determinar las coordenadas de posición y orientación del extremo distal del catéter generando señales que actúan ante la posición del extremo distal del catéter dentro del corazón; y

un dispositivo de administración de fármaco que está adaptado para administrar una dosis deseada de un fármaco terapéutico en el lugar determinado que responde a las señales procedentes del sensor de posición.

Preferiblemente, el fármaco terapéutico incluye un factor de crecimiento. Más preferiblemente, el fármaco está contenido en una matriz de liberación lenta, que preferiblemente incluye una cápsula sólida.

En una realización preferida, el catéter incluye un sensor de contacto dispuesto sobre una superficie distal del catéter, que está adaptada para detectar el contacto de la superficie con la pared del corazón. Preferiblemente, el sensor de contacto incluye un sensor de presión.

Preferiblemente, el sensor de posición incluye un sensor magnético de posición, que está adaptado para generar señales que responden a un campo magnético aplicado externamente.

En una realización preferida, el catéter incluye al menos un sensor fisiológico, que está adaptado para generar señales indicativas de la viabilidad del tejido del corazón en el lugar. Preferiblemente, el al menos un sensor fisiológico incluye un electrodo. Además, preferiblemente el aparato está adaptado para generar un mapa de viabilidad del corazón basado en las señales y administra el fármaco en respuesta al mismo.

En otra realización preferida, el aparato incluye una fuente de radiación para irradiar el tejido miocardial, en el cual el catéter incluye una guía ondas, que comunica con la fuente de radiación. Preferiblemente, el dispositivo de administración de fármaco administra el fármaco en un canal producido en el tejido por la irradiación, más preferiblemente en forma de una cápsula sólida.

Preferiblemente, el dispositivo de administración de fármaco incluye una aguja hueca, que se extiende distalmente desde el catéter y está adaptada para penetrar el tejido del corazón para administrar la dosis del fármaco.

En una realización preferida, la aguja tiene una forma helicoidal, preferiblemente, la aguja está adaptada para ser sujetada en el lugar en la pared del corazón mediante un movimiento de rotación de la aguja.

Preferiblemente, la aguja está adaptada para retraerse dentro del catéter antes y después de que se administre la dosis de fármaco. Preferiblemente, además, la aguja se extiende desde el catéter a través de una abertura en el catéter, apertura que está cubierta por un sello realizado con punzón. Preferiblemente, el dispositivo de administración de fármaco incluye un mecanismo de desplazamiento, que extiende y retrae la aguja, en el cual el mecanismo de desplazamiento controla preferiblemente la distancia que la aguja se extiende desde el catéter, a fin de administrar el fármaco a una profundidad predeterminada dentro de la pared del corazón.

En una realización preferida, el aparato está adaptado para controlar la administración de fármaco que responde a variaciones en el grosor de la pared del corazón en el lugar. Preferiblemente, el catéter incluye un transductor de ultrasonidos que está adaptado para generar señales indicadoras del grosor de la pared del corazón, y el dispositivo de administración de fármaco dispone de puertas para administrar el fármaco cuando la pared tiene un grosor predeterminado.

Realizaciones preferidas y aspectos adicionales se expondrán en las reivindicaciones dependientes 24 a 34 que se acompañan.

La presente invención se comprenderá más completamente a partir de la detallada descripción de las realizaciones preferidas de la misma, consideradas conjuntamente con los dibujos en los cuales:

Breve descripción de los dibujos

La figura 1A es una ilustración esquemática, parcialmente en sección, de un catéter que incluye una aguja para la administración intracardiaca de fármaco, en una primera configuración retraída, de acuerdo con una realización preferida de la presente invención.

La figura 1B es una ilustración esquemática, parcialmente en sección, que muestra el catéter de la figura 1A, en el cual la aguja está en una segunda configuración extendida.

La figura 1C es una ilustración esquemática, parcialmente en sección, que incluye una aguja para la administración intracardíaca de fármaco de acuerdo con una realización preferida alternativa de la presente invención.

La figura 2 es una ilustración pictórica esquemática que muestra un sistema para la administración intracardíaca de fármaco, incluyendo el catéter de las figuras 1A y 1B, de acuerdo con una realización preferida de la presente invención.

La figura 3 es un diagrama de flujo que ilustra un procedimiento de operación del sistema de la figura 2, de acuerdo con una realización preferida de la presente invención.

La figura 4 es una ilustración esquemática, parcialmente en sección, de un catéter para usar en la administración intracardíaca de fármaco, de acuerdo con una realización preferida alternativa de la presente invención;

La figura 5 es una ilustración esquemática, en sección, de un corazón humano, en el cual el catéter de la figura 4 está insertado para administrar un fármaco al mismo, de acuerdo con una realización preferida de la presente invención.

La figura 6A es una ilustración esquemática, parcialmente en sección, de un catéter para usar durante la ejecución concurrente de la revascularización miocardial con láser (LMR) y la administración intracardíaca de fármaco, de acuerdo con una realización preferida de la presente invención.

La figura 6B es una ilustración esquemática pictórica que muestra un sistema para LMR y la administración intracardíaca de fármaco, que incluye el catéter de la figura 6A, de acuerdo con una realización preferida de la presente invención; y

La figura 7 es un diagrama de tiempos que muestra señales asociadas con el tratamiento LMR que usa el sistema de la figura 6B, de acuerdo con una realización preferida de la presente invención.

Descripción detallada de realizaciones preferidas

Haciendo referencia ahora a las figuras 1A y 1B, las cuales son ilustraciones esquemáticas, parcialmente en sección, de un catéter 20 para la administración intracardíaca de fármaco mínimamente invasiva, de acuerdo con una realización preferida de la presente invención. El catéter 20 comprende una aguja 24 hueca dentro de un extremo 22 distal del catéter, para inyectar un fármaco dentro del miocardio. En la figura 1A, se muestra la aguja en una primera configuración, en la cual ésta está retraída en una funda 26 dentro del catéter 20, mientras que en la figura 1B, la aguja se extiende distalmente fuera del extremo 22 distal, para inyectar el fármaco.

Preferiblemente, el fármaco comprende un factor de crecimiento, por ejemplo VEGF o bFGF, como se describe en lo que antecede. En una realización preferida, el fármaco comprende FGF-4 o FGF-5. En otra realización preferida, el fármaco comprende un agente de terapia de gen, tal como phVEGF. La aguja 24 está conectada vía un conducto 46 a un dispensador 54 (figura 2) que contiene y el fármaco y lo dispensa en unas dosis predeterminadas a través de la aguja.

La aguja 24 tiene preferiblemente un diámetro externo del orden de 1 mm o menos. En la configuración extendida de la figura 1B, la aguja se extiende preferiblemente 2-3 mm más allá de la punta del extremo 22 distal del catéter 20. La funda 26 es ligeramente más ancha que el diámetro externo de la aguja y está cerrada completamente en su extremo distal por un sello 28 adecuado, por ejemplo un septo de silicio, que impide el retroflujo de sangre al interior de la funda y del catéter, mientras aún permite que la aguja se extienda y retraiga repetidamente distalmente del catéter. En tanto en cuanto la aguja 24 está retraída, está completamente confinada dentro de una funda 26, como se muestra en la figura 1A, de forma que cualquier contacto entre la aguja y el tejido del cuerpo está sustancialmente impedido. La aguja se mantiene en esta posición retraída durante la inserción del catéter 20 dentro del corazón y la retirada del mismo, así como mientras el catéter es navegado de un punto a otro dentro del corazón, como se describe en lo que sigue.

Un mecanismo 30 de desplazamiento acciona la aguja 24 distalmente fuera del extremo 22 distal para administrar el fármaco, en la configuración mostrada en la figura 1, y retira la aguja de nuevo hasta la posición mostrada en la figura 1A entre administraciones. El mecanismo 30 comprende, preferiblemente, un émbolo hidráulico con una longitud de carrera adecuadamente delimitada, o un dispositivo electromecánico, tal como un solenoide, o cualquier otro mecanismo adecuado accionado a distancia conocido en la técnica, por ejemplo como se describe en la patente de los Estados Unidos n.º 4.578.061, mencionada en lo que antecede.

Alternativamente, el mecanismo 30 puede comprender un mecanismo accionado por resorte que acciona la aguja 24 al interior del endocardio al ser disparado y que, a continuación, empuja la aguja de nuevo dentro de la funda 26 tras la administración del fármaco.

Un sensor 40 de aguja está acoplado, preferiblemente, al mecanismo 30 y/o a la aguja 24 o al conducto 46. El sensor 40 comprende, preferiblemente, un transductor de presión o de otro dispositivo de medida de flujo, como se conoce en la técnica, a fin de detectar cualquier obstrucción en la aguja u obstrucción al flujo en el conducto, y para asegurar que la dosificación adecuada se administra a través de la aguja. Adicional o alternativamente, el sensor 40 comprende un microconmutador u otro sensor mecánico, para verificar que la aguja 24 está completamente extendida antes de la inyección del fármaco y/o completamente retraída antes de que el catéter se desplace.

Preferiblemente, el catéter 20 comprende un mecanismo 44 de desviación de punta, para dirigir y navegar el extremo 22 distal. Preferiblemente, el mecanismo 44 está operado por uno o más cables de tracción (no mostrados en las figuras), como se describe en la solicitud de patente provisional de los Estados Unidos 60/042.872, mencionada en lo que antecede. Alternativamente, el mecanismo 44 puede ser de cualquier tipo adecuado conocido en la técnica, tal como se describió en la solicitud de patente PCT PCT/US95/01103 o en las patentes de los de los Estados Unidos n.^{os} 5.404.297, 5.368.592, 5.431.168, 5.383.923, 5.368.564, 4.921.482 y 5.195.968.

El catéter 20 comprende, además, un sensor 32 de posición, para determinar las coordenadas de posición y de orientación del extremo 22 distal. Preferiblemente, el sensor 32 comprende un sensor magnético de posición que incluye bobinas 34, que generan señales que actúan ante un campo magnético aplicado exteriormente, como se describe en la publicación PCT, mencionada en lo que antecede, WO96/05768. El catéter se navega y localiza usando el sensor de posición, a fin de administrar el fármaco, preferiblemente el factor de crecimiento escogido, en los lugares escogidos con precisión en el endocardio. De este modo, el catéter 20 permite una administración local precisa del fármaco, que se requiere para la administración efectiva de los factores de crecimiento, de una manera mínimamente invasiva que no se puede realizar usando los aparatos y los procedimientos conocidos en la técnica.

Preferiblemente, el catéter 20 también comprende uno o más sensores 36 de contacto, por ejemplo compresores de presión, que generan señales que actúan ante el contacto entre el extremo 22 distal y la pared del corazón a fin de asegurar el correcto contacto entre el catéter y la pared antes de la extensión de la aguja 24. Adicionalmente, el catéter puede comprender uno o más electrodos 38, que se usan para medir la actividad eléctrica en la pared del corazón, con el fin de evaluar y realizar un mapa de la viabilidad local del tejido del corazón. Los procedimientos para realizar un mapa de viabilidad se describen con mayor detalle, por ejemplo, en la solicitud de Patente PCT PCT/IL97/00010, y en la patente de los Estados Unidos n.º 5.568.809, mencionada en lo que antecede. Un mapa de viabilidad se puede generar bien antes o concurrentemente con la administración del fármaco, como se describe en lo que sigue

La figura 1C es una ilustración esquemática, parcialmente en sección, de un catéter 45 para la administración intracardíaca de fármaco de acuerdo con una realización alternativa preferida de la presente invención. El catéter 45 es sustancialmente similar al catéter 20, descrito en lo que antecede, salvo en que el catéter 45 incluye una aguja 24 en espiral. Una vez que el catéter se engancha con un lugar en la pared del corazón donde se ha de administrar el fármaco, la aguja 47 se rosca en la pared mediante un movimiento rotacional a modo de sacacorchos. El movimiento se puede conseguir bien por rotación de la aguja dentro del catéter o por rotación de todo el catéter. El roscado de la aguja dentro de la pared del corazón asegura que el catéter 45 permanecerá firmemente en su sito durante la administración del fármaco.

En otra realización preferida, no mostrada en las figuras, el catéter 45 tiene una cavidad helicoidal o cilíndrica en el extremo 22 distal, que permite que la aguja 47 se retraiga al interior del catéter durante al inserción del catéter dentro del corazón y, preferiblemente, durante el desplazamiento del catéter desde un lugar de administración de fármaco hasta otro lugar dentro del corazón.

La figura 2 es una ilustración pictórica esquemática que muestra un sistema 48 para la administración intracardíaca de fármaco, de acuerdo con una realización preferida de la presente invención. El sistema 48 comprende una consola 50 a la cual está conectado el catéter 20 en un extremo proximal de la misma. La consola incluye una circuitería 52 de control, que comprende preferiblemente un ordenador, al cual un dispositivo 56 de entrada de usuario y un visor 58 están, preferiblemente, acoplados, a fin de permitir a un usuario, genéricamente un médico, interactuar con el sistema y operar con el mismo. La circuitería está acoplada vía cables 42 conductores a elementos del catéter 20, incluyendo sensores 32, 36, 38 y 40, así como mecanismos 30 y 44, como se muestra en las figuras 1A y 1B.

La consola 50 también comprende un dispensador 54, que está acoplado vía un conducto 46 para dispensar el fármaco en dosis predeterminadas a través de la aguja 24. Preferiblemente, el dispensador 54 comprende un depósito en el cual se llena el fármaco, en forma líquida y una bomba de medición de fluido se comunica con el depósito. La bomba puede comprender una bomba de medida de émbolo rotativo o alternativo, una bomba peristáltica o cualquiera otra bomba adecuada de desplazamiento positivo conocida en la técnica, por ejemplo, una bomba de émbolo PiP sin válvula, fabricada por Fluid Metering, Inc. de Oyster Bay, Nueva York. Alternativamente, el dispensador 54 puede comprender un alimentador discreto, para controlar el paso de micro cápsulas desde el depósito a través del catéter, como se conoce en la técnica. Las micro cápsulas se implantan en el miocardio, por ejemplo, como se muestra en la figura 6A en lo que sigue y se describen más adelante en referencia a la misma.

Preferiblemente, la circuitería 52 genera un mapa del corazón, preferiblemente un mapa de viabilidad, que se muestra en el visor 58. Dicho mapa de viabilidad es útil para identificar zonas adecuadas de candidato para la administración de fármaco, es decir, isquémica pero zonas aún visibles del tejido del corazón, al cual la terapia de factor de crecimiento podría aplicarse más útilmente, frente a las zonas que han sufrido infarto o no viables o a zonas bien inundada y sanas, para las cuales la terapia del factor de crecimiento o bien no es útil o es tóxico. La circuitería 52 determina y marca una trama de puntos sobre el mapa, que abarca una zona candidata, con una densidad deseada (espaciado punto a punto), en la cual el fármaco se ha de administrar. El mapa de viabilidad se puede generar durante un procedimiento separado, antes de la inserción del catéter 20 para administrar el fármaco, pero se prefiere generada concurrentemente con o inmediatamente antes de la administración del fármaco, haciendo uso del sensor 32 de posición y del electrodo 38 para realizar el mapa por la actividad eléctrica del corazón.

La figura 3 es un diagrama de flujo que muestra un procedimiento para realizar concurrentemente el mapa de viabilidad y la administración de fármaco, usando el sistema 48 y el catéter 20, según una realización preferida de la presente invención. El catéter se inserta en el corazón, preferiblemente percutáneamente, y se hace navegar, bien automáticamente o bajo el control del usuario, hasta una zona candidata para administración de fármaco. Usando el sensor 32 de posición, el extremo 22 distal se sitúa contra el endocardio, generalmente perpendicular a la superficie del mismo, en una ubicación candidata para administrar el fármaco. Preferiblemente, la circuitería 52 recibe y analiza señales procedentes de sensores 36 de contacto para asegurar un contacto positivo entre el extremo distal del catéter y del endocardio. Alternativa o adicionalmente, la circuitería 52 puede recibir lecturas procedentes del sensor de posición a lo largo de varios ciclos cardíacos y hasta el punto de que las coordenadas de posición, determinadas de este modo, permanecen sustancialmente constantes (para cualquier fase dada del ciclo cardiaco), se supone que el extremo 22 distal está en contacto positivo con el endocardio.

Una vez que el extremo 22 distal está firmemente situado, la circuitería 52 evalúa la viabilidad del tejido cardiaco, en la posición del extremo distal, basada preferiblemente en la forma de onda y en la amplitud de señales de electrograma recibidas por electrodos 38. También se puede generar un perfil de movimiento de la pared del corazón en la ubicación, tomando lecturas de posición procedentes del sensor 32 en múltiples fases del ciclo del corazón y se pueden usar, así mismo, en la evaluación de la viabilidad. De este modo, la circuitería 52 verifica preferiblemente que el tejido del corazón en una vecindad de la ubicación del extremo 22 distal es isquémica, pero aún viable antes de administrar el fármaco en la ubicación. Como se destaca en lo que antecede, la administración de fármacos, tal como factores de crecimiento a zonas no isquémicas del corazón pueden tener efectos deletéreos y, hablando en general, es deseable aplicar no más que la dosis precisa requerida con el fin de evitar posible toxicidad sistémica. Por todas estas razones, la circuitería 52 previene, preferiblemente, la administración de fármaco en lugares que no cumplen los criterios de viabilidad descritos en lo que antecede, o, al menos, notifica al usuario el estatus de viabilidad de dichos lugares.

Una vez que se ha comprobado que el extremo 22 distal de catéter 20 está firmemente posicionado en un lugar isquémico, la aguja 24 se extiende fuera de la funda 26, como se muestra en la figura 1B, y se administra una dosis del fármaco. La circuitería 52 marca el lugar, el estatus de viabilidad y la información de dosificación sobre el mapa del corazón, y el catéter se desplaza hasta el punto siguiente sobre la trama. El proceso prosigue preferiblemente hasta que toda la zona candidata se ha cubierto, sobre la cual el catéter se retira del corazón. El procedimiento de realización de un mapa de viabilidad se puede repetir en una fecha posterior con el fin de evaluar la eficacia del tratamiento de fármaco y, si fuera necesario, administrar una dosis adicional del mismo.

El catéter 20 puede, adicional o alternativamente, incluir otros tipos de sensores, para usar en el control y/o monitorización de la administración de fármaco y en la realización de mapa de viabilidad del corazón. Los catéteres de realización de mapa que tienen sensores de diversos tipos descritos, por ejemplo, en la solicitud de patente PCT PCT/IL97/00010, y en la patente de los Estados Unidos n.º 5.568.809. Así mismo, se pueden emplear otros detectores fisiológicos, por ejemplo detectores de perfusión, que miden las velocidades de flujo sanguíneo de microcirculación local, o detectores ópticos, que detectan la emisión fluorescente relacionada con la perfusión sanguínea local.

La figura 4 es una ilustración esquemática, parcialmente en sección, de otro catéter 64 para la inyección intracardíaca de fármaco, de acuerdo con una realización preferida de la presente invención. El catéter 64 es genéricamente similar al catéter 20, descrito en lo que antecede, pero incluye, además, un transductor 60 de ultrasonidos que emite un rayo de radiación 62 de ultrasonidos y recibe ondas de ultrasonidos reflejadas por la pared del corazón. El transductor 60 se usa preferiblemente para medir y para realizar el mapa de grosor de la pared del corazón, como se describe en la solicitud de patente PCT PCT/US95/01103. Alternativa o adicionalmente, el transductor se puede usar para producir una imagen por ultrasonidos del endocardial y/o de la superficie endocardial. En este caso, el transductor preferiblemente comprende un conjunto ordenado de elementos transductores, de forma que una imagen detallada se pueda producir con alta resolución.

La figura 5 es una ilustración esquemática, en sección, de un corazón 70 dentro del cual el catéter 64 está insertado para administrar un fármaco al mismo. Como se describe en lo que antecede, el extremo 22 distal del catéter 64 se engancha con el endocardio 72. Las señales de ultrasonidos recibidas por el transductor 60 se usan para medir la distancia desde el endocardio hasta la superficie exterior del epicardio 74, de tal forma que el grosor W de la pared del corazón esté determinada. Suponiendo que el extremo 22 distal esté correctamente situado en un lugar adecuado y viable, para la administración de fármaco, la aguja 24 se extiende fuera del catéter dentro del miocardio 76.

Preferiblemente, la dispensación del fármaco a través de la aguja 24 se realiza a través de puertas que actúan ante cambios en el grosor de la pared. Se cree que la dispersión y la retención óptimas del fármaco dentro del miocardio 76 se consigue genéricamente cuando la aguja dispensa el fármaco aproximadamente a medio camino del miocardio. El grosor de la pared del corazón varía, sin embargo, a medida que el corazón se contrae y expande, y esta variación se puede medir usando el transductor 60. Como la longitud de la aguja se conoce, el fármaco se dispensa preferiblemente cuando el grosor W de la pared es aproximadamente igual a, al menos, dos veces la longitud de la aguja que se extiende fuera del catéter, como se muestra en la figura 5. Alternativamente, la dispensación del fármaco se puede realizar a través de puertas en cualquier grosor de pared, y el fármaco se puede dispensar, sustancialmente, a cualquier profundidad deseada dentro de la pared del corazón. Además, alternativa o adicionalmente, la profundidad de inserción de la aguja 24 se puede controlar para que actúe ante el grosor W, de tal forma que a mayor grosor, más profundamente se inserta la aguja.

La figura 6A ilustra esquemáticamente el extremo 22 distal del catéter 78 para realizar una actuación concurrente combinada de revascularización miocardial láser (LMR) y administración intracardíaca de fármaco, de acuerdo con otra realización preferida de la presente invención. La figura 6B es una ilustración esquemática pictórica de un sistema 96 para combinar LMR y terapia de fármaco, usando catéter 78. El sistema 96 comprende consola 50 de control, sustancialmente como se describe en lo que antecede en referencia a la figura 2, salvo en que en el sistema 96 la consola también incluye una fuente 94 láser para usar en el procedimiento LMR.

En la realización de las figuras 6A y 6B, el fármaco a administrar, que comprende preferiblemente un factor de crecimiento, está incorporado preferiblemente dentro de una cápsula 88 sólida de matriz polimérica. La cápsula se pasa desde el dispensador 54 dentro de un fluido portador adecuadamente presurizado a través de un canal 92 que discurre a lo largo del catéter y se inserta usando el catéter dentro de la pared del corazón. Una válvula 90 de una sola vía, cierra preferiblemente el extremo distal del canal 92, permitiendo que la cápsula 88 salga de la misma, pero evitando que restos de sangre entren y que, posiblemente, obstruyan el canal.

El catéter 78 también comprende una guía 80 de ondas conectada próximamente a la fuente 94 láser y distalmente al conjunto de lentes 82, que enfocan la radiación procedente de la fuente láser en la pared del corazón. El catéter 78 comprende, preferiblemente, sensor 32 de posición y uno o más sensores 36 de contacto y/o electrodos 38, así como un mecanismo de gobierno (no mostrado en la figura 6A), como se describe en lo que antecede. El catéter 78 se alimenta preferiblemente, percutáneamente a través de un vaso sanguíneo, tal como la aorta, al interior de una cámara del corazón, y se navegado hasta una zona isquémica del corazón usando el mecanismo de dirección y el sensor de posición.

En cada punto sobre una trama en la zona isquémica, como se determina e indica sobre un mapa del corazón mediante circuitería 52 de control, la fuente 94 láser se activa para generar un canal de revascularización dentro del miocardio, como se describe, por ejemplo, en la solicitud de patente, mencionada en lo que antecede, PCT/IL97/00011. Al generarse el canal, una cápsula 88 de liberación lenta, diseñada para encajar dentro del canal LMR, se expulsa del conducto 92, que está dotado de una porción distal adecuadamente curvada, a través de la válvula 90. Alternativamente, el fármaco se puede dispensar cuando cualquier otro tipo adecuado de sistema de administración de cápsula sólida conocido en la técnica, por ejemplo, como se describe en las patentes de los Estados Unidos n.º 4.588.395 y 4.578.061, mencionadas en lo que antecede.

Preferiblemente, la cápsula 88 está diseñada de tal forma que sus dimensiones permanecen sustancialmente constantes durante todo el período de tratamiento, a fin de afirmar la cápsula en su lugar en el lugar designado e impedir el arrastre accidental, suponiendo, de este modo, una administración localizada adecuada de fármaco durante toda la duración del tratamiento. Preferiblemente, además, el medio en el cual el factor de crecimiento está incrustado comprende una matriz polimérica biocompatible junto con otros agentes auxiliares, por ejemplo, heparina, como se describe en los artículos mencionado en lo que antecede por Harada y colaboradores y por Isner. El factor de crecimiento se extrae por lixiviación de la cápsula por circulación sanguínea miocardial, debido a un gradiente osmótico entre la cápsula y el tejido circundante, y se dispersa dentro del tejido. Preferiblemente, la cápsula está diseñada para desintegrarse al finalizar el tratamiento, empleando un mecanismo adecuado. Por ejemplo, la solubilidad de matriz se puede coordinar con la velocidad de difusión de fármaco, o se puede activar una rápida solubilidad de matriz como respuesta a un cierto nivel de concentración de un componente predeterminado. De este modo, al alcanzar el punto final del tratamiento, la cápsula se disuelve rápidamente y sus componentes se lavan.

Aunque el catéter 78 se describe en lo que antecede como que administra cápsulas de fármaco sólido concomitantemente con irradiación LMR, se comprenderá que cada uno de esos elementos se pueden usar independientemente del resto de protocolos de administración de fármaco. Por ejemplo, la cápsula 88 se puede implantar en la pared del corazón usando una aguja (análoga a la aguja 24, adecuadamente adaptada) u otra pieza insertada microquirúrgica, o por medio de una explosión de presión por todo el conducto 92.

Además, alternativamente, la terapia LMR se puede realizar conjuntamente con la administración de un fármaco, tal como un factor de crecimiento, en una matriz líquida. En este caso, una aguja, tal como una aguja 24, punzona la pared del corazón y administra el fármaco en un lugar en la vecindad del canal LMR, de tal forma que los límites del canal están dentro de un radio de influencia del factor de crecimiento, durante al menos una gran parte de la vida terapéutica del fármaco. El uso conjunto del factor de crecimiento y de LMR se cree que facilita, además, la angiogénesis, como se describe en lo que antecede.

La figura 7 es un diagrama de tiempos que ilustra esquemáticamente señales usadas en controlar la fuente 94 láser, de acuerdo con una realización preferida de la presente invención. La fuente láser se dispara en respuesta a una señal ECG, recibida bien desde electrodos de superficie corporal sobre la piel de un paciente que experimenta la terapia, o desde el electrodo 38 sobre el catéter 78. Disparar el láser de esta forma asegura que el impulso láser se dispara en el miocardio cuando la pared del corazón tiene un cierto grosor deseado, preferiblemente, en su mayor grosor, durante el sístole.

Como se muestra en al figura 7, una vez que el catéter 78 está debidamente posicionado contra el endocardio, se detecta el pico de onda ECG R, y se toma una lectura de posición desde el sensor 32 de posición dentro de un breve tiempo, preferiblemente 20-50 ms después. Se detecta la onda R y las lecturas de la posición se toman durante varios ciclos del corazón en sucesión. La circuitería 52 prueba los intervalos R-R de ciclos sucesivos, y también compara las sucesivas lecturas de posición. El fin de esta comparación es asegurar que tanto el ritmo cardíaco del paciente como el posicionamiento del extremo 22 distal son estables después de disparar el láser. Por lo tanto, la circuitería 52 habilita la fuente 94 láser únicamente si el intervalo R-R está dentro de un límite predeterminado del intervalo en dos o más ciclos precedentes, preferiblemente, dentro del \pm 12% ó 120 ms, y si la lectura de posición del sensor 32 no ha cambiado más de una distancia predeterminada, en el intervalo 0-12 mm, más preferiblemente en el intervalo de 3-6 mm.

Una vez que la circuitería 52 ha verificado el ritmo cardiaco estable y la posición del catéter, proporciona un pulso que permita al láser una vez en cada ciclo del corazón, con un retraso predeterminado tras la detección de la onda R en cada ciclo. El retraso se ajusta, bien automáticamente mediante circuitería 52 o mediante el usuario del sistema 96, de forma que el láser se disparará únicamente en un punto en el ciclo del corazón en el cual la pared del corazón tiene un grosor deseado. Cuando el usuario activa un conmutador de láser sobre la consola 50, el láser dispara un tren de uno o más impulsos de radiación en respuesta a cada impulso habilitado de láser proporcionado por la circuitería 52. Debido a los retrasos inherentes a la electrónica de alta tensión empleada para accionar la fuente 94 láser, el tren de impulsos láser generalmente se retrasará respecto del borde de elevación del impulso habilitado de láser, un retraso aleatorio insignificante, generalmente de aproximadamente 5-25 ms.

Opcionalmente un transductor de ultrasonidos, tal como un transductor 60 mostrado en la figura 4, se usa para medir el grosor, a fin de disparar fuente 94 láser en consecuencia. Alternativa o adicionalmente, se pueden usar variaciones en las lecturas de posición recibidas procedentes del sensor 32 en el transcurso de un ciclo de corazón para estimar el grosor de la pared del corazón y/o el disparador el láser. En cualquier caso, el láser está preferiblemente controlado para dispararse cuando la pared del corazón es lo más gruesa, a fin de crear un canal relativamente ancho en el miocardio mientras se reduce el riesgo de que el canal penetre a través del epicardio.

Se apreciará que las realizaciones preferidas descritas en lo que antecede se citan a modo de ejemplo, y que el ámbito completo de la invención está limitado únicamente por las reivindicaciones.

Claims (34)

1. Aparato para la administración intracardíaca de fármaco, que comprende un catéter (20; 45; 64; 78) que, durante, el uso, se inserta dentro de una cámara del corazón (20) y se engancha con un lugar en la pared del corazón (76), comprendiendo el catéter:

al menos un sensor (32) de posición en un extremo (22) distal del catéter para determinar las coordenadas de posición y de orientación del extremo distal del catéter generando señales que responden a la posición del extremo distal del catéter dentro del corazón; y

un dispositivo (24; 47) de administración de fármaco que está adaptado para administrar una dosis deseada de un fármaco terapéutico en el lugar determinado que responde a las señales procedentes del sensor (32) de posición.

2. Aparato según la reivindicación 1, además en combinación con un fármaco terapéutico, en el cual el fármaco terapéutico comprende un factor de crecimiento.

3. Aparato según la reivindicación 1, además en combinación con un fármaco terapéutico, en el cual el fármaco está contenido en una matriz de liberación lenta.

4. Aparato según la reivindicación 3, en el cual la matriz comprende una cápsula (88) sólida.

5. Aparato según la reivindicación 1, en el cual el catéter comprende un sensor (36) de contacto dispuesto sobre una superficie distal del catéter (20; 45; 64; 78), que está adaptado para detectar contacto con la superficie de la pared (72) del corazón.

6. Aparato según la reivindicación 5, en el cual sensor (36) de contacto comprende un sensor de presión.

7. Aparato según la reivindicación 1, en el cual el sensor (32) de posición comprende un sensor magnético de posición que está adaptado para generar señales que responden a un campo magnético aplicado externamente.

8. Aparato según la reivindicación 1, en el cual el catéter comprende al menos un sensor (38) fisiológico que está adaptado para generar señales indicadoras de la viabilidad del tejido cardiaco en el lugar.

9. Aparato según la reivindicación 8, en el cual al menos un sensor (38) fisiológico comprende un electrodo.

10. Aparato según la reivindicación 8, además en combinación con un fármaco terapéutico, en el cual el aparato está adaptado para generar un mapa de viabilidad del corazón basado en las señales y para administrar el fármaco en respuesta al mismo.

11. Aparato según la reivindicación 1, y que comprende una fuente (94) de radiación para realizar la irradiación del tejido (76) miocardial, en el cual el catéter comprende una guía (80) de ondas que comunica con la fuente (94) de radiación.

12. Aparato según la reivindicación 11, además en combinación con un fármaco terapéutico, en el cual el dispositivo (24) de administración de fármaco está adaptado para administrar el fármaco a un canal producido en el tejido por la irradiación.

13. Aparato según la reivindicación 12, en el cual el fármaco es una cápsula (88) sólida.

14. Aparato según la reivindicación 1, además en combinación con un fármaco terapéutico, en el cual el dispositivo de administración de fármaco comprende una aguja (24; 47) hueca que se extiende distalmente del catéter (20; 45; 64; 78) y está adaptado para penetrar el tejido (76) cardiaco para administrar la dosis de fármaco.

15. Aparato según la reivindicación 14, en el cual la aguja (47) tiene forma helicoidal.

16. Aparato según la reivindicación 15, en el cual la aguja (47) está adaptada para ser sujetada al lugar en la pared (72) del corazón mediante un movimiento rotativo de la aguja.

17. Aparato según la reivindicación 14, en el cual la aguja (47) está adaptada para retraerse al interior del catéter (20; 45; 64; 78) antes y después de que se administre la dosis de fármaco.

18. Aparato según la reivindicación 17, en el cual la aguja (47) se extiende desde el catéter (20; 45; 64; 78) a través de una abertura (26) en el catéter, abertura que está cubierta por una junta (28) perforada.

19. Aparato según la reivindicación 18, en el cual el dispositivo de administración de fármaco comprende un mecanismo (30) de desplazamiento que extiende y retrae la aguja (47).

20. Aparato según la reivindicación 19, en el cual el mecanismo (30) de desplazamiento controla la distancia por la cual la aguja (47) se extiende desde el catéter (20; 45; 64; 78) a fin de administrar el fármaco a una profundidad predeterminada dentro de la pared (76) del corazón.

21. Aparato según la reivindicación 1, en el cual el aparato está adaptado para controlar la administración de fármaco que responde a variaciones en el grosor de la pared (76) del corazón en el lugar.

22. Aparato según la reivindicación 21, en el cual el catéter (20; 45; 64; 78) comprende un transductor (60) de ultrasonidos, que está adaptado para generar señales del grosor de la pared (76) del corazón.

23. Aparato según la reivindicación 21, en el cual el dispositivo de administración de fármaco se realiza a través de puertas para administrar el fármaco cuando la pared (76) tiene un grosor predeterminado.

24. Aparato según la reivindicación 1, además en combinación con un fármaco terapéutico, en el cual el fármaco terapéutico comprende un compuesto líquido.

25. Aparato según la reivindicación 1, además en combinación con un fármaco terapéutico, en el cual el fármaco terapéutico comprende un compuesto soluble.

26. Aparato según la reivindicación 1, además en combinación con un fármaco terapéutico, en el cual el fármaco terapéutico comprende un gen que codifica un factor de crecimiento.

27. Aparato según la reivindicación 2, en el cual el factor de crecimiento comprende un factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF).

28. Aparato según la reivindicación 2, en el cual el factor de crecimiento comprende un factor de crecimiento fibroblasto (FGF).

29. Aparato según la reivindicación 4, en el cual la matriz es una matriz polimérica biocompatible.

30. Aparato según la reivindicación 29, en el cual la cápsula también incluye un agente auxiliar.

31. Aparato según la reivindicación 1, en el cual el mencionado agente comprende heparina.

32. Aparato según la reivindicación 1, en el cual el mencionado dispositivo (29; 47) está adaptado para administrar el mencionado fármaco terapéutico mediante una subida súbita de presión.

33. Aparato según la reivindicación 5, en el cual el sensor (32) de posición está adaptado para posicionar un extremo (22) distal del catéter (20; 45; 64; 78) genéricamente perpendicular al lugar en la pared (76) del corazón.

34. Aparato según la reivindicación 33, que comprende, además, la circuitería (52) de control para asegurar contacto entre el extremo (22) distal del catéter (20; 45; 64; 78) y el lugar en la pared (76) del corazón.