FI63406C - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 5-entsoyl-1,2-dihydro-3h-pyrrolo(1,2-a)pyrrol-1-karboxylsyr adrivat - Google Patents

Description

I> —---- ra1 KUULUTUSJULKAISU ,-, A n , W (11) UTLÄGGNINGSSKRIFT 63406 C Pc ten'll eyl'nnetty 10 C6 1933 (45) Patent uecdclat ^ T ^ (51) Kv.ik?/int.a.3 C 07 D 4-87/04- SUOM I—FIN LAND (21) P»^lh«k*imi«-P»Mnt«n«elB*.f 772153 (22) HakemltpUvt — Anaeknlnpdtg 11.07*77 ^ ^ (23) Alkuptlvi—GlMghutsdag 11.07.77 (41) Tullut lulkbuksi — BlhrH offwitHg 15.01. 78 tantti, ja rekisterihallitus NihtMtoipwon |. kuuL|ulk»taun pvm.-

Patent- och registerstyrelsan ' 7 Amekan uti*jd oeh utUkriftM pubUcund 28.02.83 (32)(33)(31) ivmuttjr utuolkuut —Buflrd priorltut ll*. 07.76 23.02.77 USA(US) 70^909, 771286 (71) Syntex (U.S.A.) Inc., 3^01 Hillview Avenue, Palo Alto, California 9^301+, USA (US) (72) Joseph M. Muchowski, Mexico, Meksiko-Mexico(MX),

Arthur F. Kluge, Los Altos, California, USA(US) (7M Oy Kolster Ah (5M Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 5-bentsoyyli-l,2-dihydro--3H-pyrrolo/l,2-a7pyrroli-l-karboksyylihappojohdannaisten valmistamiseksi - Förfarande för framställning av terapeutiskt användbara 5~ -hentsoyl-l,2-dihydro-3H-pyrrolo/l,2-a/pyrrol-l-karboxylsyraderivat

Keksinnön kohteena on menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten kaavan

LL Jl / COOM A

mukaisten 5-bentsoyyli-l, 2-dihydro-3H-pyrrolo/l, 2-a7pyrroli-l-karbok-syylihappojohdannaisten tai niiden optisten isomeerien erityisesti (1)-happoisomeerien valmistamiseksi, jossa kaavassa R on vety tai C^-C4~alkyyli, R3- on vety, C^-C4~alkyyli, alempi C^-C4-alkoksi, kloori, fluori tai bromi, ja M on vety, C1-C4~alkyyli tai farmaseuttisesti hyväksyttävä, myrkytön kationi, jolloin R^-substituentti on bentsoyyliryhmän orto-, meta- tai para-asemassa.

Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista, 2 63406 että suoritetaan yksi tai useampia seuraavista reaktiovaiheista: a) kondensoidaan kaavan (X) 'N—o

ö Ji /COOR2 X

LJ

2

mukainen yhdiste, jossa R merkitsee samaa kuin edellä, ja R on C^-C^ alkyyli, kaavan XIII

CON (CH3) 2 XIII

mukaisen amidin kanssa, jossa kaavassa R1 merkitsee samaa kuin edellä, kaavan (XI) β\ jl

COOR2 XI

5 M

1 . 2 mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R, R ja R merkitsevät samaa kuin edellä? b) hydrolysoidaan kaavan (XI) mukainen yhdiste kaavan (A) mukaiseksi yhdisteeksi, jossa M on vety: c) valmistetaan kaavan (A) mukaisen hapon farmaseuttisesti hyväksyttävä suola käsittelemällä kaavan (A) mukaista vapaata happoa ekvivalenttisella määrällä farmaseuttisesti hyväksyttävää emästä; d) kaavan (A) mukaisen hapon tai sen (1)- tai (d)-isomeerin karboksyylihappofunktio esteröidään C^-C4-alkanolilla, vastaavalla diatsoalkaanilla tai Cj-C^alkyylijodidilla vastaavaksi kaavan (A) mukaiseksi C^-C4~alkyyliesteriksi; e) kaavan (A) mukaisen hapon tai sen erillisten isomeerien epäorgaaniset tai orgaaniset suolat muutetaan vastaaviksi hapoiksi reaktiossa orgaanisen tai epäorgaanisen hapon kanssa, jonka pK-arvo on pienempi kuin 3; f) kaavan (A) mukainen happo jaetaan sinänsä tunnetulla tavalla optisiksi isomeereiksi; g) (d)-happoisomeeri tai sen suola rasemisoidaan vastaavaksi kaavan (A) mukaiseksi hapoksi.

3 63406

Yllä kuvatuilla ja jäljempänä lähemmin käsitellyillä keksinnön mukaisilla yhdisteillä on (d)-happoisomeeriä ja sen johdannaisia lukuunottamatta tulehduksenvastäistä, kipua lieventävää ja kuumetta alentavaa vaikutusta, ja ne ovat siten hyödyllisiä käsiteltäessä tulehduksia, kipua ja/tai kuumetta imettäväisillä, kuten jäljempänä lähemmin kuvataan. Ne ovat myös sileiden lihasten rentouttajia.

Ilmaisulla "farmaseuttisesti hyväksyttävät, myrkyttömät esterit ja suolat" tarkoitetaan tässä "alkyyliestereitä”, jotka on johdettu haarautunut- tai suoraketjuisista, 1-4 hiiliatomia sisältävistä hiilivedyistä, ja suoloja, jotka on johdettu farmaseuttisesti hyväksyttävistä, myrkyttömistä epäorgaanisista tai orgaanisista emäksistä.

Tyypillisiä alkyyliesteriryhmiä ovat esimerkiksi metyyli-, etyyli-, propyyli-, isopropyyli-, butyyli-, t-butyyli-, isoamyyli-, pentyyli-, isopentyyli-, heksyyli-, oktyyli-, nonyyli-, isodekyyli-, 6-metyylidekyyli- ja dodekyyliesterit.

Epäorgaanisista emäksistä johdettuja suoloja ovat esimerkiksi natrium-, kalium-, litium-, ammonium-, kalsium-, magnesium-, ferro-, sinkki-, kupari-, mangaani-, aluminium-, ferri-, manganisuolat jne. Erityisen edullisia ovat ammonium-, kalium-, natrium-, kalsium- ja magnesiumsuolat. Farmaseuttisesti hyväksyttävistä orgaanisista, myrkyttömistä emäksistä johdettuja suoloja ovat esimerkiksi primaaristen, sekundaaristen ja tertiääristen amiinien, substituoitujen amiinien, joihin kuuluvat luonnossa esiintyvät substituoidut amiinit, syklisten amiinien ja emäksisten ioninvaihtimien suolat, kuten isopropyyliamii-ni-, trimetyyliamiini-, dietyyliamiini-, trietyyliamiini-, tripropyy-liamiini-, etanoliamiini-, 2-dimetyyliaminoetanoli-, 2-dietyyliamino-etanolitrometamiini-, disykloheksyyliamiini, lysiini-, arginiini-, histidiini-, kofeiini-, prokaiini-, hydrabamiini-, koliini-, betaiini-, etyleenidiamiini, glukosamiini-, metyyliglukamiini-, teobromiini-, puriini-, piperatsiini-, piperidiini-, N-etyylipiperidiini-, polyamii-nihartsisuolat jne. Erityisen edullisia orgaanisia myrkyttömiä emäksiä ovat isopropyyliamiini, dietyyliamiini, etanoliamiini, piperidiini, trometamiini, disykloheksyyliamiini, koliini ja kofeiini.

Uudet, alla kaavoilla (XII) ja (XI) kuvatut yhdisteet esiintyvät optisten isomeerien (eli enantiomorfien) pareina, so. (dl)-seoksen kuuluvat tämän keksinnön piiriin.

Kun keksinnön mukaisia yhdisteitä on tarkoitus käyttää fysiologisen vaikutuksen (esim. tulehduksenvastäisen, kipua lieventävän tai kuumetta alentavan vaikutuksen) aikaansaamiseen, so. niitä käytettäessä lääkkeinä, niin kaavan (XII) mukaisten yhdisteiden edullisen ala- it 634 0 6 ryhmän muodostavat kaavan (XII) mukaiset yhdisteet ja niiden (1) -happoisomeerit ja niiden esterit ja farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat.

Vielä erään lääkkeinä käytettävien yhdisteiden alaryhmän muodostavat sellaiset kaavan (XII) mukaiset yhdisteet ja (1)-happoisomeerit ja niiden esterit ja farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat, joissa R ja R^ ovat kumpikin vety.

Kaavan (XII) mukaiset (d)-happoisomeerit ja niiden esterit ja farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat ovat käyttökelpoisia välituotteita valmistettaessa kaavan (A) mukaisia (dl)-happoja, kuten jäljempänä lähemmin kuvataan.

Keksinnön mukaisia uusia (dl)-yhdisteitä voidaan valmistaa sivulla 5 olevalla reaktiokaaviolla kuvatulla menetelmällä: (Katso selitysosan kaavasivua 5) 1 2 joissa kaavoissa R ja F. merkitsevät edellä esitettyä, ja R on 1-4 hiiliatomia sisältävä alempi alkyyli, esimerkiksi metyyli, etyyli, iso- propyyli tai n-butyyli.

Sivulla 5 esitetyssä reaktiokaaviossa sellaisen kaavan (IV) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa R on vety, ekvimolaariset määrät etanoliamiinia (I) ja dimetyyli-1,3-asetonidikarboksylaattia (II) saatetaan reagoimaan keskenään lämpötilassa noin 0°:sta noin huoneen lämpötilaan, jolloin helposti muodostuu vinyyliamiinin (III) liuos, jota sitten käsitellään, edullisesti in situ, sopivassa iner-tissä orgaanisessa liuottimessa vedettömissä olosuhteissa 2-bromi-asetaldehydillä tai 2-klooriasetaldehydillä noin 40- noin 100°C:ssa noin 0,5-16 tunnin aikana. Sopivia liuottimia tähän reaktioon ovat aproottiset liuottimet, kuten asetonitriili, tetrahydrofuraani, dime-toksietaani, kloroformi, dikloorimetaani ym. Edullisesti reaktio suoritetaan asetonitriililiuoksessa palautusjäähdytyslämpötilassa noin tunnin kuluessa. 2-bromi-(kloori)-asetaldehydireagenssit ovat tunnettuja yhdisteitä, tai niitä voidaan valmistaa vastaavien dietyyliasetaa-lien pyrolyysillä oksaalihappodihydraatin läsnäollessa.

Valmistettaessa sellaisia kaavan (IV) mukaisia yhdisteitä, joissa R on alempi alkyyli, edullisesti suoraketjuinen, 1-4 hiiliatomia sisältävä, etanoliamiinin (I) ja dimetyyli-1,3-asetonidikarboksy-laatin (II) seosta vedessä käsitellään kaavan

, 2 XIV

r-3-c-ch2x mukaisella yhdisteellä, jossa kaavassa X on bromi tai kloori, ja •63406 5 NH2 COOClI3 COOCH3 L + I R - H (| , 2 coocn, ** [I COOCII, I 3 (III) CH, 0 HN ^

I 2 'N.* r» I

' \ V* H-C-CH- 0H <”> \V. 2 I 2

X OH

(I)· COOCH3 \ R COOCH3 \^ΐ^/00ε:Η3 ^ QOcCOCH3

ch2 \ I

I & \ h2c-ch ch2 (V) \ I (IV)

I 2 \ 0H

» 0S02CH3 \ _cooch3 X _^,cooch3 v 1nA^cooch3 ?2 (VI) !VII)

IH2C

'r

R ^COOH R _^COOH

T^Xx00R2 " \NX^-C00K

L-J 1_J ' (IX) (VIII) r An R^ <X) {XI) rU^n N-, X A. coon <XII> II ,N I o I- 6 63406 on alempi alkyyli, edullisesti suoraketjuinen, 1-4 hiiliatomia sisältävä, ja edullisimmin 1-bromiasetoni, l-bromi-2-butanoni, 1-bnxni- 2-pentanoni tai l-bromi-2-heksanoni, noin 40- noin 100°C:ssa noin 0,5-noin 16 tunnin ajan. Edullisessa menetelmässä reaktio suoritetaan noin -10°C:n ja huoneen lämpötilan välisessä lämpötilassa noin 1-6 tunnin aikana. Kaavan (XIV) laukaiset reagenssit ovat tunnettuja yhdisteitä.

Yhdisteen (IV) esteröinnillä metaanisulfonyylikloridilla terti-äärisen amiinin, so. trietyyliamiinin, pyridiinin ym. läsnäollessa, mahdollisesti lisäliuottimen, kuten dikloorimetaanin läsnäollessa lämpötiloissa noin -10°C:sta noin huoneen lämpötilaan ajanjaksona noin 10 minuutista noin 2 tuntiin saadaan vastaava mesylaatti (V), joka muutetaan vastaavaksi kaavan (VI) mukaiseksi N-(2-jodietyyli)pyrrolik-si reaktiossa natriumjodidin kanssa asetonitriililiuoksessa palautus-jäähdytys lämpötilassa noin 1- noin 10 tunnin aikana.

Saatettaessa kaavan (VI) mukainen jodietyyliyhdiste reagoimaan natriumhydridin kanssa sopivassa inertissä orgaanisessa liuottimessa, kuten dimetyyliformamidissa, saadaan dimetyyli-1,2-dihydro-3H-pyrro-lo^l,2-a7pyrroli-l,7-dikarboksylaatti ja sen 6-alkyylisbstituoituja johdannaisia (VII). Tämä syklisointi suoritetaan inertissä kaasukehässä, esimerkiksi argon- tai typpikehässä, lämpötila-alueella noin 15- noin 40°C ajanjaksona noin 15 minuutista noin 4 tuntiin. R:n ollessa vety parhaat tulokset saadaan, kun reaktio suoritetaan huoneen lämpötilassa noin 30 minuutin kuluessa.

Kaavan (VII) mukaiset yhdisteet voidaan vaihtoehtoisesti valmistaa syklisoimalla suoraan mesylaatti (V) natriumhydridillä dimetyyli-formamidiliuoksessa lämpötila-alueella noin -10°C:sta noin huoneen lämpötilaan noin 0,5- noin 2 tunnin aikana.

Kaavan (VII) mukaisen yhdisteen emäksisellä hydrolyysillä alka-limetallihydroksidilla tai alkalimetallikarbonaatilla, esimerkiksi natriumhydroksidilla, kaliumhydroksidilla, natriumkarbonaatilla, kaliumr karbonaatilla ym. vesipitoisessa alifaattisessa alkoholissa, esimerkiksi metanolissa tai etanolissa, lämpötila-alueella huoneen lämpötilasta palautusjäähdytyslämpötilaan noin 4- noin 24 tunnin aikana saadaan vastaava kaavan (VIII) mukainen dihappo, so. l,2-dihydro-3H-pyrrolo/l,2-a/pyrroli-l,7-dikarboksyylihappo ja sen 6-alkyyli-johdannaisia. Hydrolyysi suoritetaan edullisesti kaliumhydroksidin liuoksella vesipitoisessa metanolissa palautusjäähdytyslämpötilassa noin 10 tunnin aikana.

Tämän jälkeen yhdisteen (VIII) C-l-asemassa oleva karboksyyli-happoryhmä esteröidään selektiivisesti käsittelemällä alemmalla ali- 63406 τ faattisella alkoholilla, esimerkiksi metanolilla, etanolilla, iso-propanolilla, n-butanolilla jne., kloorivedyn läsnäollessa, jolloin saadaan vastaava kaavan (IX) mukainen alkyyli-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-/1,2-a/'pyrroli-l-karboksylaatti-7-karboksyylihappo. Reaktio suoritetaan noin 0°- noin 50°C:ssa noin 1- noin 4 tunnina aikana.

Monoesteröidyn yhdisteen (IX) dekarboksylointi vastaavaksi kaavan (X) mukaiseksi yhdisteeksi, joka on päälähtöaine keksinnön mukaisessa menetelmässä, suoritetaan kuumentamalla yhdistettä (IX) korotetussa lämpötilassa noin 230- noin 280°C riittävän kauan reaktion loppuunviemiseksi. Reaktionkulkua voidaan seurata hiilidioksidin kehittymisnopeudesta ja ohutkerroskromatografian avulla. Dekarboksylointi on yleensä päättynyt noin 45- noin 90 minuutissa. Reaktiotuote, so. alkyyli-1,2-dihydro-3H-pyrrolo^l,2-a/-pyrroli-l-karboksylaat-ti ja sen 6-alkyylijohdannaiset (X) voidaan puhdistaa kromatografises-ti. Toisena mahdollisuutena, varsinkin dekarboksyloitaessa pieniä eriä yhdistettä (IX), reaktiotuote (X) voidaan tislata suoraan reaktioas-tiasta.

Kondensoimalla yhdiste (X) ja kaavan JQ)~ CON(CH3>2 XI11 mukainen amidi, jossa kaavassa R"*" merkitsee yllä määriteltyä, saadaan vastaava alkyyli-5-bentsoyyli-l,2-dihydro-3H-pyrrolo/l,2-a/pyrroli-l-karboksylaatti (XI) . Tämä reaktio suoritetaan inertissä, aproottises-sa orgaanisessa liuottimessa fosforioksikloridin läsnäollessa palautus-jäähdy tyslämpötilassa noin 1- noin 175 tunnin aikana inertissä kaasukehässä, ja sen jälkeen keittämällä edelleen palautusjäähdyttäen natriumasetaatin kanssa noin 2- noin 10 tuntia. Fosforioksikloridin sijasta voidaan käyttää myös muita happoklorideja, kuten fosgeenia tai oksalyylikloridia.

Edullisessa toteutuksessa tämä kondensointi suoritetaan lisäämällä yhdisteen (X) liuos sopivassa liuottimessa etukäteen palautus-jäähdyttäen keitettyyn seokseen, jossa on 1,1-5 mooliekvivalenttia sekä haluttua amidia että fosforioksikloridia samassa liuottimessa, keittämällä näin saatua reaktioseosta noin 6- noin 72 tuntia argon-kehässä, lisäämällä siihen sitten noin 3- noin 10 mooliekvivalenttia natriumasetaattia ja keittämällä edelleen palautusjäähdyttäen noin 4- noin 6 tuntia.

8 ' 63406

Sopivia liuottimia tähän reaktioon ovat halogenoidut hiilivedyt, kuten dikloorimetaani, 1,2-dikloorietaani, kloroformi, hiilitetraklo-ridi jne., dimetoksietaani ja tetrahydrofuraani. Edullisin liuotin on 1,2-dikloorietaani.

Esimerkkeinä käytettäviksi sopivista N,N-dimetyylibentsami-deista ovat: N,N-dimetyyli-bentsamidi, N,N>-dimetyyli-o-toluamidi, N, N-dimetyy li -m-tolu amidi, W,H-dimetyyli-p-toluamidi N,N-dimetyyli-p-etyylibentsamidi, N,N-dimetyyli-o-propyylibentsamidi, N,N-dimetyyli-m-butyylibentsamidi, N,N-dimetyyli-o-metoksibentsamidi, Ν,Ν-dimetyyli-m-metoksibentsamidi, N,N-dimetyyli-p-etoksibentsamidi, N,N-dimetyyli-p-iropropoksibentsamidi, N,N-dimetyyli-p-klooribentsamidi, N,N-dimetyyli-m-klooribentsamidi, N,N-dimetyyli-p-klooribentsamidi N,N-dimetyyli-p-fluoribentsamidi, N,N-dimetyyli-p-fluoribentsamidi,

N,N-dimetyyli-m-bromibentsamidi ja N, N-dimetyyli -p-bromibentsamidi A

Nämä amidit ovat tunnettuja, kaupallisesti saatavissa olevia yhdisteitä, joita voidaan valmistaa tavanomaisin menetelmin vastaavista hapoista, so. muuttamalla nämä happoklorideiksi, ja käsittelemällä happokloride ja dimetyyliamiinilla.

Kaavan (XI) mukaisen yhdisteen aikyyliesteriryhmän alkaalises-sa hydrolyysissä saadaan kaavan (XII) mukainen vapaa happo. Tämä hydro-lyysi suoritetaan tavallisella tavalla alkalihydroksidilla tai alkali-metallikarbonaatilla, esimerkiksi natriumhydroksidilla, kaliumhydroksi-dilla, natriumkarbonaatilla, kaliumkarbonaatilla jne. vesipitoisessa alemmassa alifaattisessa alkoholissa, esimerkiksi metanolissa, etanolissa jne., inertissa kaasukehässä lämpötila-alueella noin huoneen lämpötilasta noin palautusjäähdytyslämpöti1 aan reaktioajnn oliossa noin 15 minuuttia - noin 2 tuntia. Edullisesti tämä hydrolyysi suoritetaan kaliumkarbonaatin vesi-metanoliliuoksessa palautusjäähdytyslämpötilassa noin 30 minuutin kuluessa.

9 63406

Kaavan (XII) mukainen yhdiste voidaan sinänsä tunnetuin menetelmin jakaa vastaaviksi eri isomeereiksi.

Kaavan (XII) mukaisten yhdisteiden (1)-happoisomeerit ja (d)-happoisomeerit voidaan saada soveltamalla tunnettua korkeapaineneste-kromatografiamenetelmää (HPLC) kaavan (XII) mukaisten yhdisteiden-fenyylietyyli-diastereoisomeerisiin estereihin ja suorittamalla sen jälkeen vapauttamalla happo. Kaavan (XII) mukaisia yhdisteitä, joissa R ja R^ ovat molemmat vetyjä, voidaan siten käsitellä edelleen seuraa-van reaktiokaavion mukaisesti: <—— (xii) useita reaktiovaiheita Φ (XII)~ (1) - happoiscmeeri-(l)-<*~ fenetyy lies terin ja \ (XII) - (d) - happoisomeeri-CD-oT-fenetyyliesterin seos ) erotus korkea- painenestekromatografialla (XII) *" (1) “happoisaneeri-^ \ (XII) ~ (d) ~ happoisoiieeri-(l)-feiietyyliesteri Ί" . ' b (XII) — (1) - happoisomeen (XII) - (_ happoisomeeri _______ Tämän menetelmän yksityiskohtainen kuvaus on esitetty jäljempänä olevassa esimerkissä 5.

10 63406

Kaavan (XII) mukaiset vapaat hapot voidaan muuttaa tavanomaisin menetelmin muiksi alkyyliestereiksi, joiden alkyylissä on 1-4 hiiliatomia, esimerkiksi käsittelemällä (a) haluttua esteriä vastaavalla alkoholilla vahvan mineraalihapon läsnäollessa, (b) diatsoalkaanin eetteri-liuoksella tai (c) halutulla alkyylijodidilla litiumkarbonaatin läsnäollessa. (1)-happoisomeerit voidaan muuttaa alkyyliestereikseen yllä olevilla menetelmillä (b) ja (c).

Kaavan (XII) mukaisten yhdisteiden ja niiden (1)-happoisomeerien suoloja valmistetaan käsittelemällä näitä vapaita happoja sopivalla määrällä farmaseuttisesti hyväksyttävää emästä. Esimerkkeinä farmaseuttisesti hyväksyttävistä emäksistä mainittakoon natriumhydroksidi, kaliumhydroksidi, ammoniumhydroksidi, kalsiumhydroksidi, magnesiumhyd-roksidi, isopropyyliamiini, dietyyliamiini, etanoliamiini, piperidiini, jne. Reaktio suoritetaan vedessä, johon mahdollisesti on lisätty inert-tiä, veden kanssa sekoittuvaa orgaanista liuotinta, lämpötiloissa noin 0- noin 100°C, edullisesti huoneen lämpötilassa. Tyypillisiä inerttejä, veden kanssa sekoittuvia, orgaanisia liuottimia ovat metanoli, etanoli, isopropanoli, butanoli, asetoni, dioksaani ja tetrahydrofuraani. Kaavan (XII) tai sen (1)-happoisomeerin ja emäksen moolisuhde valitaan sellaiseksi, että se vastaa kulloinkin haluttua suolaa. Esimerkiksi valmistettaessa yhdisteen (XII) tai sen (1)-happoisomeerin kalsium- tai magne-siumsuoloja lähtöaineena olevaa vapaata happoa voidaan neutraalin suolan saamiseksi käsitellä vähintään puolella mooliekvivalentilla farmaseuttisesti hyväksyttävää emästä. Valmistettaessa kaavan (XII) mukaisten yhdisteiden tai niiden (1)-happoisomeerien aluminiumsuoloja neutraalien suolojen saamiseksi farmaseuttisesti hyväksyttävää emästä käytetään vähintään 1/3 mooliekvivalenttia.

Edullisessa menetelmässä kaavan (XII) mukaisten yhdisteiden ja niiden (1)-happoisomeerien kalsium- ja magnesiumsuoloja valmistetaan käsittelemällä vastaavia natrium- tai kaliumsuoloja vähintään puolella mooliekvivalentilla kalsium- tai magnesiumkloridia vesiliuoksessa, jossa voi olla mukana inerttiä, veden kanssa sekoittuvaa, orgaanista liuotinta, lämpötiloissa noin 20- noin 100°C. Vastaavat aluminiumsuo-lat valmistetaan edullisesti käsittelemällä vapaita happoja 1/3 mooliekvivalentilla aluminiumalkoksidia, kuten aluminiumtrietoksidia, alumi-niumtripropoksidia ym. hiilivetyliuottimessa, kuten bentseenissä, ksy-leenissä, sykloheksaanissa jne., lämpötiloissa noin 20- noin 115°C. Vastaavanlaisia menetelmiä voidaan käyttää valmistettaessa sellaisten epäorgaanisten emästen suoloja, jotka eivät reaktion helpon suorituksen kannalta ole riittävän liukoisia.

11 63406 Tässä kuvattujen yhdisteiden eristys voidaan haluttaessa suorittaa millä tahansa sopivalla erotus- tai puhdistusmenetelmällä, kuten esim. uuttamalla, suodattamalla, haihduttamalla, tislaamalla, kiteyttämällä, ohutkerroskromatografiällä tai pylväskromatografialla, korkeapainenestekromatografiällä (HPLC) tai näiden menetelmien yhdistelmillä, Esimerkeissä on kuvattu sopivia erotus- ja eristysmenetel-miä. Myös muita sopivia erotus- ja eristysmenetelmiä voidaan kuiten-, kin käyttää.

Vaikka (d)-happoisoirieereja ei käytetäkään lääkeaineina, ne voidaan haluttaessa muuttaa farmaseuttisesti hyväksyttäviksi, myrkyttömiksi estereiksi ja suoloiksi samanlaisin menetelmin kuin yllä on kuvattu (l)-happoisomeerien muuttamisen yhteydessä farmaseuttisesti hyväksyttäviksi, myrkyttömiksi estereiksi ja suoloiksi.

Biologiset kokeet A, Hiiren analgeesiakoe (väärttelehtimisen esto)

Kokeen suoritus: Koeyhdiste annetaan kokeen alussa oraalisti pakkoruokinnalla ves.iväliaineessa 18-20 g painaville Swiss-Webster-uroshiirille. 20 minuutin kuluttua hiiriin injisoidaan intraperito-neaalisti 0,25 ml 0,02-%:ista fenyylikinoniliuosta. Tämä liuos aiheuttaa vääntelehtimistä. Eläinten vääntelehtimistä tarkkaillaan sitten seuraavien 10 minuutin aikana.

Tulosten arviointi: Todetaan vääntelehtivien hiirien kokonaislukumäärä ja vääntelyjen keskimääräinen luku hiirtä kohti.

Yllä olevalla koesuorituksella saatiin tulokseksi, että 5-bentsoyyli-1 ,2-dihydro-3H-pyrrolo/l ,2-a7pyrroli-1-karboksyylihapolla (annokset 0,001, 0,003, 0,01 ja 0,03 mg) on asetyylisalisyylihappoon (annokset 0,33, 1 ja 3 mg) verrattuna noin U30-kertainen kivunpols- toaktiivisiius, ja (1) -5- (bentsoyyli) -1,2-dihydro-3H-pyrrolo/l, 2-a/-pyrroli-1-karboksyylihapolla (annokset 0,001, 0,003, 0,01 ja 0,03 mg) on asetyylisalisyylihappoon (annokset 0,33 1 ja 3 mg) verrattuna noin 700-kertainen kivunpoistoaktiivisuus.

Lisäksi saatiin seuraavien yhdisteiden kivunpoistoaktiivisuu-delle vastaavasti arvot: 35 5-p-etoksibentsoyyli-l,2-dihydro-3H-pyrrolo/l,2-a7pyrroli-l-karboksyylihappo _ 1 5-p-isopropoksibentsyyli-l,2-aihydro-3H-pyrrolo/l,2-aJpyrroli-l .. karböksyylihappo , __ 1 '5-m-etoksibontsoyyli-l,2-dihyaro-3n-pyrrolo^,2-a/pyrroli-l- karböksyylihappo 12 63406 250 5-bentsoyyli-6-metyyli-l, 2-dihydro-3H-pyrrolo/l,2-a7pyrroli-l- karboksyy1ihappo 250 5-p-metyylibentsoyyli-6-metyyli-l,2-dihydro-3H-pyrrolo/T, 2-a7~ pyrroli-l-karboksyylihappo 130 5-p-metoksibentsoyyli-6-metyyli-l,2-dihydro-3H-pyrrolo/l,2-a?- pyrroli-l-karboksyylihappo 190 5-p-klooribentsoyyli-6-metyyli-l,2-dihydro-3H-pyrrolo/lf2-a/- pyrro1i-1-karboksyy1ihappo 80 5-bentsoyyli-6-etyyli-l,2-dihydro-3H-pyrrolo-^[ /2-a7pyrroli-l- karboksyylihappo 130 5-(4-fluoribentsoyyli)-6-etyyli-l, 2-dihydro-3H-pyrrolo/l,2-a/- pyrroli-l-karboksyylihappo.

B. Akuutti oraali myrkyllisyys (LD^q) hiirellä.

Kokeen suoritus: Koeyhdiste suspendoidaan vesipitoiseen karboksi-metyyliselluloosaan. Yhdisteen pitoisuudet valitaan sellaisiksi, että annokset ovat 10 ml/kehonpaino-kg. Käytetään 5 hiiriryhmää, joissa kussakin on Swiss-Webster-uroshiirtä. Hiirille annetaan yksi oraali-annos mahaputkea käyttäen 5-(bentsoyyli)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo/l ,2-a/-pyrroli-l-karboksyylihappoa, annoksen ollessa 200, 400, 800 tai 1 200 mg. Viides ryhmä on kontrolliryhmä. Yhdisteen antamisen jälkeen hiitiä tarkkaillaan 3 viikon ajan.

Yllä olevalla koesuorituksella saatiin 5-(bentsoyyli)-l,2-dihyd-ro-3H-pyrrolo,/l,2-a/pyrroli-l-karboksyylihapon akuutiksi oraalimyrkylli-syydeksi noin 200 mg/kg.

Lisäksi saatiin seuraavat arvot: 606 mg/kg 5-p-etoksibentsoyyli-l,2-dihydro-3H-pyrrolo/T,2-a7pyrroli-l-karboksyylihappo " 5-m-klooribentsoyyli-l,2-dihydro-3H-pyrrolo/l,2-aTpyrroli-l- karboksyylihappo.

C. Tulehduksenvastaisen aktiviteetin koekäyttäen rotan jalkaan karrageenilla aikaansaatua tulehdusta.

Kokeessa käytettiin naaraspuolisia Simonsen-rottia (80-90 g). koeyhdistettä annettiin rotille Oraalisesti 1 ml:ssa vesipitoista väliainetta ajankohtana 0. 1 tunnin kuluttua kunkin rotan oikeaan takajalkaan annettiin injektiona 0,05 ml l-%:ista karrageeniliuosta 0,9-ftjisessa NaCl-liuoksessa. Injektio aiheutti jalan tulehtumisen. 4 tunnin kuluttua lähtöäjankohdasta 0 rotat tapettiin ja molemmat takajalat punnittiin erikseen. Tulehtuneen jalan painon nousu %:eina lasketaan seuraavasti : oikean jalan paino - vasemman jalan paino χ vasemman jalan paino 13 63406 Tällä menetelmällä saatiin seuraavat suhteelliset tulehduksen-vastaiset aktiviteetit (fenyylibutatsonin aktiviteetti merkitään l:ksi): 30 5-p-etoksibentsoyyli-l, 2-dihydro-3H-pyrrolo,/l, 2-a/pyrroli-l- karboksyylihappo 1 5-p-isopropoksibentsoyyli-l,2-dihydro-3H-pyrrolo/l,2-a/pyrroli- 1-karboksyylihappo 1 5-m-etoksibentsoyyli-l,2-dihydro-3H-pyrrolo/l,2-a7pyrroli-l- karboksyy1ihappo noin 5-bentsoyyli-6-metyyli-l,2-dihydro-3H-pyrrolo(/l ,2-a7pyrroli-l- 25 karboksyylihappo noin 5-p-metyylibentsoyyli-6-metyyli-l,2-dihydro-3H-pyrrolo/l,2-a/- 35 pyrroli-l-karboksyylihappo noin 5-p-metoksibentsoyyli-6-metyyli-l,2-dihydro-3H-pyrrolo71,2-a/- 45 pyrroli-l-karboksyylihappo noin 5-p-klooribentsoyyli-6-metyyli-l, 2-dihydro-3H-pyrroloi/l, 2-a/~ 6 0 pyrroli-1-karboksyylihappo 25 5-bentsoyyli-6-etyyli-l,2-dihydro-3H-pyrrolo71,2-a/pyrroli-l- karboksyylihappo 38 5-(4-fluoribentsoyyli)-6-etyyli-l,2-dihydro-3H-pyrrolo71,2-a7~ pyrroli-l-karboksyylihappo.

Kaavan (A) mukaiset yhdisteet ja niiden (1)-happoisomeerit ovat siten hyödyllisiä tulehduksenvastaisia, kipua lieventävinä, verihiuk-kasten yhteenliittymistä estävinä, fibrinolyyttisinä aineina ja sileiden lihasten rentouttajina. Näitä yhdisteitä voidaan käyttää sekä ennaltaehkäisyyn että hoitoon.

Näitä yhdisteitä sisältäviä koostumuksia voidaan siten käyttää tulehdusten käsittelyyn ja parantamiseen, kuten lihas-luurankosystee-min, kehon nivelien ja muiden kudosten tulehdustilojen, esimerkiksi reumatismin, tärähdysten, repeämien, niveltulehdusten, luunmurtiimien, tapaturmajälkitilojen ja kihdin käsittelyyn. Sallaisissa tapauksissa, joissa yllä mainittuihin tautitiloihin liittyy kipua ja kuumeilua, yhdisteet ovat käyttökelpoisia myös näiden helpottamiseen tulehduksen ohella.

Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä.

Lyhennys t.l.c. tarkoittaa ohutkerroskromatografiaa, ja kaikki nesteiden seossuhteet tarkoittavat tilavuussuhteita. Tarvittaessa esimerkit on myös toistettu lisämateriaalin valmistamiseksi seuraavia esimerkkejä varten. Jollei muuta mainita, niin reaktiot suoritetaan huoneen lämpötilassa (20-30°C).

lit

Valmistus 1 63406

Dimetyyli-1,3-asetonidikarboksylaatti 250 ml:n 3-kaulapyöröpohjakolvi, joka on varustettu mgneetti-sekoitussauvalla ja CaCl2-täytteisellä kuivausputkella, on (yhden kaulan välityksellä) yhdistetty suoraan vastaanottoadapterin ja lyhyen (7,5 cm) vedenerottimen välityksellä asetaalipyrolyysilaitteeseen. Tänä laite käsittää 100 ml:n pyöröpohjakolvin, johon on etukäteen viety 15,6 g oksaalihappodihydraattia ja 11,82 gbromiasetaldehydidietyyliasetaalia, joka on valmistettu vinyyliasetaatista P.Z.Bedoukian'in,J. Am. Chem. Soc. 66, 651 (1944)kuvaamalla menetelmällä, päällä olevan 15 an:n Vigreux-kolon-nin, jossa on lämpömittari ja joka liittyy yllä mainittuun vedenerotin-j äähdyttä j ään.

Valmistus 2

Metyyli-N-(2-hydroksietyyli)-3-karbometoksipyrroli-2-asetaatti 3-kaulakolviin viedään 3,36 g jäillä jäähdytettyä (0-10°C) etanoli-amiinia, johon lisätään sekoittaen tipottain 8,7 g dimetyyli-1,3-aseto-nidikarboksylaattia. Tällöin muodostuu välittömästi metyyli-3-karbome-toksimetyyli-3-(2,-hydroksietyyli)aminoakrylaattia (III) . Lisäyksen päätyttyä jäähaude poistetaan ja seokseen lisätään 100 ml kuivaa asetonitriiliä. Laitteen pyrolyysiosa pannaan öljyhauteeseen, ja lämpötila kohotetaan 150-160°C:een. Muodostunut bromiasetaldehydi (kp. 80-83°C/580 nm) tislataan suoraan magneettisekoittajalla sekoitettuun vinyyliamiiniin (III) liuokseen. Tislauslämpötilan pudottua alle 80°C pyrolyysilaite irrotetaan ja korvataan palautusjäähdyttäjällä, joka on varustettu CaO^-kuivausput-kella. Liuosta kuumennetaan palautusjäähdyttäen 1 tunti, liuotin poistetaan alennetussa paineessa, ja jäännökseen lisätään200 ml metanoliaja 20 g piihappogeeliä. Tämä seos haihdutetaan kuiviin tyhjössä, ja jäännös viedään pylvään yläosaan, joka on täytetty 200 g:lla piihappogeeliä heksaa-nissa. Tämä pylväs eluoidaan sitten heksaani^etyyliasetaatilla 80:20, 500 ml) ja heksaani/etyyliasetaatilla (1:1, 9 x 500 ml).Fraktioissa 2 ja 3 on vähemmän polaarisia epäpuhtauksia ja dimetyyli-1,3-asetonidikarboksy-laattia; fraktioista 4-8 saadaan 4,1 g metyyli-N-(2-hydroksietyyli-3-karbo-metoksipyrroli-2-asetaattia (IV, R = H),jolla uudelleenkiteytettynä eette-ri/heksaanista on sp. 52-54°C.

Valmistus 3

Metyyli-N-(2-hydroksietyyli)-3-karbometoksipyrroliasetaatti 250 ml:n 3-kaulapyöröpohjakolviin, joka on varustettu magneettise-koitussauvalla ja Cad^-kuivausputkella, pannaan3,36 g etanoliamiinia ja reaktioastia jäähdytetään jäähauteessa 0-10°C:een, ja siihen lisätään tipottain samalla sekottaen 8,7 g dimetyyli-1,3- asetonidikarboksylaattia. Tällöin muodostuu välittömästi 3-karboksimetyyli-3-(2'-hydroksietyyli)- 15 63406 aminoakrylaatti-kiteitä (III). Lisäyksen päätyttyä jäähaude poistetaan ja seokseen lisätään 80 ml kuivaa asetonitriiliä. Sitten reaktioseokseen lisätään tipottain 6,75 g bromiasetaldehydiä 20 mlrssa asetonitriiliä, ja seosta kuumennetaan palautusjäähdyttäen 2 tuntia. Liuotin poistetaan alennetussa paineessa, ja jäännökseen lisätään200 ml metanoliaja 20 g pii-happogeeliä. Seos haihdutetaan kuiviin tyhjössä ja viedään 200 g piihap-pogeeliä heksaanissa sisältävän pylvään yläosaan, ja pylväs eluoidaan heksaani/etyyliasetaattiseoksilla. Heksaani/etyyliasetaattiseoksella (1;1) eluoiduista fraktioista saadaan metyyli-N-(2-hydroksietyyli)-3-karbo-metoksipyrroliasetaatti (IV, R = H), joka on identtinen valmistuksessa 2 saadun yhdisteen kanssa.

Valmistus 4

Metyyli-N-(2-hydroksietyyli)-3-karbometoksi-4-metyylipyrroli-2- asetaatti

Liuokseen, jossa on 6 ml etanoliamiinia 5 mlrssa vettä, lisätään 1,74 g dimetyyli-1,3-asetonidikarboksylaattia. Saatu seos jäähdytetään nopeasti -10°C:een ja siihen lisätään tipottain 15 minuutin aikana sekoittaen 1,67 ml 1-bromiasetonia, jolloin reaktioseoksen lämpötila ei saa kohota yli 40°C:n. Lisäyksen päätyttyä tummaa reaktioseosta sekoitetaan vielä tunnin ajan huoneen lämpötilassa, sitten seos kaadetaan kloorivetyhappo/jääseokseen, joka on kyllästetty kiinteällä natriumklo-ridilla, ja seos uutetaan etyyliasetaatilla (3 x 100 ml). Yhdistetyt orgaaniset uutteet pestään neutraaleiksi kylmällä vedellä, kuivataan vedettömällä natriumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin alennetussa paineessa. Jäännös kromatografoidaan 30 grlla piihappogeeliä aluoimalla heksaani/-etyyliasetaatilla (70:30), jolloin saadaan 890 mg kiteistä metvyli-N-(2-hydroksietyyli)-3-karbometoksi-4-metyylipyrroli-2-asetaattia (IV), joka uudelleenkiteyttettynä metyleenikloridi/heksaanista sulaa 78°C:ssa, ja jolla on analyysi.

Valmistus 5

Metyyli-N-(2-hydroksietyyli-3-karbometoksipyrroli-2-asetaatti ; 250 ml:n 10,.08 g etanoliamiinia sisältävään 3-kaulapyöröpohjakol-viin, joka on varustettu kuivan typpivirran tulo- ja poistoventtiilillä, magneettisekoittajasauvalla ja painetasatulla tiputussuppilolla, lisätään tipottain ja sekottaen 30 minuutin aikana 26,1 g dimetyyli-1,3-asetonidikarboksylaattia, jolloin lämpötila ei lisäyksen aikana saa nousta yli 30°C. Muodostunut metyyli-3-karbometoksimetyyli-3-(2'-hydroksietyy-li)-aminoakrylaatti (III) laimennetaan 20 ml :11a asetonitriiliä, ja i6 63 4 0 6 liuokseen lisätään sekoittaen 2 minuutin aikana klooriasetaldehydiä, joka on etukäteen valmistettu kuumentamalla 150-160°C:ssa seosta, jossa on 27,4 g klooriasetaldehydietyyliasetaalia ja 46,8 g oksaalihappodihyd-raattia. Reaktioseosta keitetään palautusjäähdyttäen 5-10 minuuttia, minkä jälkeen reaktio on täydellinen, kuten tlc-analyysillä käyttäen asetoni/kloroformia (10:90) eluenttina voidaan todeta. Liuotin poistetaan alennetussa paineessa, ja jäännökseen lisätään 250 ml bentseeniä ja 250 ml heptaania, sitten tislataan alennetussa paineessa. Tislaus-jäännöksenä saatu öljymäinen jäännös suspendoidaan 50 mlraan metyleeni-kloridia ja suspensioon lisätään 20 g piihappogeeliä. Metyleenikloridi-seos kaadetaan pylväälle, joka sisältää 200 g piihappogeeliä etyyliase-taatti/heksaanissa (20:80). Pylväs eluoidaan ensin 6 litralla etvyliase-taattiy/heksaania (20:80) ja sitten 4 litralla etyyliasetaatti/heksaania (50:50). Etyyliasetaatti/heksaanilla (50:50) eluoidut fraktiot yhdistetään ja haihdutetaan, jolloin saadaan 12,8 g öljyä, joka trituroidaan 20 ml:ssa petrolieetteriä (30-60°C). Poistamalla liuotin alennetussa paineessa saadaan 11,89 g (32,9 % teoreettisesta) metyyli-N-(21-hydrok-sietyyli)-3-karbometoksipyrroli~2-asetaattia (IV, R = H), sp. 51-54°C, joka on sama kuin valmistuksessa 2 saatu yhdiste.

Valmistus 6

Metyyli-N- (2-mesyylioksietyyli) -3-karbometoksipyrroli-2asetaatt.i

Sekoitettuun -10°C:een jäähdytettyyn liuokseen, jossa on 4,1 g metyyli-N-(2-hydroksietyyli)-3-karbometoksipyrroli-2-asetaattia 35 ml:ssa kuivaa dikloorimetaania, lisätään 2,65 ml trietyyliamiinia ja sen jälkeen tipottain ja pitäen seoksen lämpötilan -10 - 5°C:ssa 1,46 ml metaanisulfonyylikloridia. Reaktion kulkua seurataan tlc-analyysillä käyttäen kloroformi/asetonia (90:10). Reaktion päätyttyä (noin 30 minuuttia metaanisulfonyylikloridilisäyksen päätyttyä) seokseen lisätään hitaasti 10 ml vettä. Orgaaninen faasi erotetaan, pestään vedellä (3 x 30 ml), kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan alennetussa paineessa. Jäännös kiteytetään dikloorimetaani/heksaanista, jolloin saadaan 4,75 g (77,7 %)metyyli-N-(2-mesyylioksietyyl.i.)-3-karbometoksipyrroli-2-asetaattia R = H), 99-101°C.

Valmistus 7

Metyyli-N- (2-jodietyyl.i) - 3-karbometoksipyrroli-2-asetaatti

Liuosta, jossa on 785 mg metyyli.-N- (2-mesyylioksietyyli )-3-karbometoksipyrroli-2-asetaattia ja 1,83 g natriumjodidia 10 ml:ssa asetonitriiliä, keitetään palautusjäähdyttäen 1 tunti. Jäähdytetty reaktioseos haihdutetaan kuiviin alennetussa paineessa, ja jäännöstä trituroidaan veden kanssa. Liukenematon nine erotetaan suodattamalla 17 6340 6 ja ilmakuivataan, jolloin saadaan 840 mg (97 %) metyyli-N-(2-jodietyy-li)-3-karbometoksipyrroli-2-asetaattia (VI, R = H) , sp. 137-138°C.

Valmistus 8

Liuosta, jossa on 1 g metyyli-N-(2-jodietyyli)-3-karbometoksi-pyrroli-2-asetaattia 5 ml:ssa kuivaa dimetyyliformamidia, sekoitetaan argonkehässä yhdessä 50-%:isen natriumhydridin mineraaliöljysuspension (137 mg) kanssa. Reaktioseos saa seistä huoneen lämpötilassa 30 minuuttia, sitten se kaadettiin 100 mitään vettä. Tuote uutetaan etyyliasetaatilla (3 x 50 ml), yhdistetyt uutteet pestään vedellä, kuivataan magnesiumsulaatilla ja haihdutetaan kuiviin. Kromatografoimalla jäännös 20 g:11a piihappogeeliä käyttäen eluenttina heksaani/etyyliasetaattia (4:1) saadaan 500 mg (80 %) dimetyyli-l,2-dihydro-3H-pyrrolo^l,2-a7-pyrroli-l,7-dikarboksylaattia (VII, R = H), sp. 70-71°C.

Valmistus 9

Dimetyyll-1,2-dlhydro-3H-pyrroloZl,2-a7pyrroli-l,7-dlkarboksy- laatti 710 mg natriumhydridin 50-%:ista suspensiota mineraaliöljyssä pestään, vedettömällä heksaanilla typpikehässä ja suspendoidaan sitten 50 mitään dimetyyliformamidia. Suspensio jäähdytetään -5°C:een, ja siihen lisätään sekoittaen -5 -p(-0°C:ssa tunnin kuluessa 4,5 g metyyli-N-(2-mesyylioksimetyyli)-3-karbometoksipyrroli-2-asetaattia. Sitten reaktioseos kaadetaan NaCl-liuosjääseokseen ja uutetaan useita kertoja bentseenillä. Yhdistetyt uutteet pestään vedellä, kuivataan ja haihdutetaan kuiviin alennetussa paineessa. Kiinteä jäännös kiteytetään eetteristä, jolloin saadaan dimetyyli-l,2-dihydro-3H-pyrrolo/l,2-a7-pyrroli- 1,7-dikarboksylaatti (VII, R = H), joka on identtinen valmistuksen 8 tuotteen kanssa.

Valmistus 10 1,2-dlhydro-3H-pyrrolo/l,2-a7pyrroli-l,7-dikarboksyylihappo

Liuosta, jossa on 1,80 g dimetyyli-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-/1,2-a7~pyrroli-l,7-dikarboksylaattia 20 mltssa metanolia, käsitellään kaliumhydroksidin (4,48 g) liuoksella vedessä (20 ml) keittämällä reak-tioseosta palautusjäähdyttäen 6 tuntia. Jäähtynyt liuos haihdutetaan kuiviin, ja jäännöstä käsitellään 50 ml tila kyllästettyä natriumklori-diliuosta. Saatu liuos tehdään happameksi 6-n kloorivetyhapolla ja uutetaan etyyliasetaatilla (3 x 50 ml). Yhdistetyt uutteet kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin alennetussa paineessa, jolloin saadaan 1,51 g (95 %) 1,2-dihydro-3H-pyrrolo/l,2-a/pyrroli-l,7-dikarboksyylihappoa (VIII, R = H), sp. 220°C, hajoaa.

18 63406

Valmistus 11

Isopropyyll-1,2-dihydro~3H-pyrroloZl,2-a7pyrroll-l-karboksyy- laatti-7-karboksyylihappo Jäähauteessa jäähdytetty liuos, jossa on 1,34 g 1,2-dihydro-3H-pyrrolo/I,2-a7pyrroli-l,7-dikarboksyylihappoa 50 ml:ssa isopropanolia, kyllästetään kloorivetykaasulla, jolloin reaktioseoksen lämpötila pidetään 50°C:n alapuolella. Jäähaude poistetaan, ja reaktioseosta sekoitetaan 1,5 tuntia huoneen lämpötilassa, se haihdutetaan kuiviin alennetussa paineessa, jäännökseen lisätään 10 ml bentseeniä, ja liuos haihdutetaan jälleen kuiviin tyhjössä. Tämä toistetaan kaikkiaan 3 kertaa ylimääräisen kloorivedyn poistamiseksi täydelleen.

Näin saadaan 1,58 g (96 %) isopropyyli-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-

— — O

/1,2-a/pyrroli-l-karboksylaattl-7-karboksyylihappoa (IX, R = H, R = iC3H^), jolla kiteytettynä metanoli/etyyliasetaatista on sp. 144-145°C.

Vastaavalla tavalla, kuitenkin käyttämällä yllä olevassa menetelmässä käytetyn isopropanolin sijasta metanolia saadaan metyyli-1,2-dihydro-3H-pyrrolo/l,2-a/pyrroli-l-karboksylaatti-7-karboksyylihappo.

Valmistus 12

Isopropyyll-1,2-dihydro-3H-pyrrolo/l,2-a7pyrroll-l-karboksylaat- ti 1,054 g isopropyyli-1,2-dihydro-3H-pyrrolo/l,2-a7pyrroli-l- karboksylaatti-7-karboksyylihappoa kuumennetaan 240-250°C:ssa kuivassa 10 ml:n pyöröpohjakolvissa, ja reaktiotuote tislataan suoraan reaktio- astiasta. Tällä tavoin saadaan 745 mg (87 %) isopropyyli-1,2-dihydro- 3H-pyrrolo/l,2-a7pyrroli-l-karboksylaattia (X, R = H, R^ = iC^H^) vaaleankeltaisena öljynä, jolla on seuraavat fysikaaliset vakiot: \ MepH CHC1, , U.V.:λ mak 215 nm (c 6 020); I.R.:Y max 1 725 cm ; , CDC1,

N.M.R.: O TMS

1,22 (d, J = 7 Hz, 6 H), 2,40-2,90 (m, 2H) , 3,60-4,20 (m, 2H) . 4,65^5,2 (m, 1H) , 5,73-5,92 (m, 1H) , 6,10 (t, J = 3 Hz, 1H), 6,43-6,53 ppm. (m, 1H).

Valmistus 13

Isopropyyli-1,2-dlhydro-3H-pyrrolo/l,2-a7pyrroli-l-karboksy- laatti 100 ml:n 3-kaulakolviin, joka on varustettu jäähdyttäjällä, typen sisäänjohtoputkella ja pesupullolla, jonka lävitse poistuva kaasu kuplii, viedään 5,0 g isopropyyli-1,2-dihydro-3H-pyrrolo/l,2-a7pyrroli- l-karbpksylaatti-7-karboksyylihappoa. Laite huuhdotaan perusteellisesti typellä, sitten typpivirta pysäytetään. Laite upotetaan 19 63406 270°C öljyhauteeseen ja reaktion kulkua seurataan COj-kehitysnopeutta (pesupullo) tarkkailemalla ja tlc-analyysillä piihappogeelillä käyttäen kehitykseen bentseeni/dioksaani/etikkahappoa (90:10:1). 45 minuutin kuluttua reaktio on lähes päättynyt. Tunnin kuluttua reaktioastia poistetaan öljyhauteesta, ja astian sisältö siirretään pyöröpohjakoi-viin, jossa on 500 ml asetonia. Liuotin poistetaan alennetussa paineessa, ja jäännös puhdistetaan kromatografoimalla 100 g piihappogeeliä sisältävällä pylväällä. Heksaani/bentseenillä (70:30) ja heksaani/-bentseenillä (50:50) eluoiduista fraktioista saadaan 2,77 g (68 %) iso- propyyli-1,2-dihydro-3H-pyrroloi/l, 2-a7pyrroli-l-karboksylaattia (X, R = 2 H, R = iC3H^) öljynä, jonka fysikaaliset vakiot ovat samat kuin valmistuksessa saadulla yhdisteellä.

Valmistus 14

Etyyli-1,2-dlhydro-3H-pyrrolo/I,2-a7pyrroli-l-karboksylaatti

Noudattamalla valmistuksen 12 tai 13 menetelmää muutetaan valmistuksessa 11 saatu metyyli-1,2-dihydro-3H-pyrrolo^l,2-a/pyrroli-l-karboksylaatti-7-karboksyylihappo otsikon yhdisteeksi, joka on öljy.

Valmistus 15

Noudattaen valmistusten 6-8, 11 ja 13 menetelmiä N-(2-hydroksi-etyyli)-3-karbometoksi-4-metyylipyrroli-2-asetaatti (IV, R = CH^) muutetaan peräkkäin seuraaviksi yhdisteiksi: metyyli-N-(2-mesyylioksietyyli)-3-karbometoksi-4-metyyli-pyrro- li-2-asetaatti, sp. 81°C, metyyli-N-(2-jodietyyli)-3-karbometoksi-4-metyylipyrroli-2-asetaatti, sp. 103°C, dimetyyli-1,2-dihydro-6-metyyli-3H-pyrrolo/l,2-§7pyrroli-l,7-dikarboksylaatti, sp. 71°C, 1,2-dihydro-6-metyyli-3H-pyrroloi/l,2-a/pyrroli-l,7-dikarboksyy-lihappo, sp. 200-230°C, isopropyyli-1,2-dihydro-6-metyyli-3H-pyrrolo/l,2-a/pyrroli-l-karboksylaatti-7-karboksyylihappo, sp. 160°C, ja isopropyyli-1,2-dihydro-6-metyyli-3H-pyrrolo/l,2-a/pyrroli-l-karboksylaatti (X, R = CH3, R2 = iC3H7), öljy.

Samalla tavalla käyttäen metyyli-N-(2-hydroksietyyli)-3-karbo-metoksi-4-metyylipyrroli-2-asetaatin sijasta metyyli-N-(2-hydroksietyyli) -3-karbometoksi-4-etyylipyrroli-2-asetaattia isopropyyli-l,2-dihyd-ro-6-etyyli-3H-pyrrolo/l,2-§ypyrroli-l-karboksylaatti, öljy.

20 63406

Esimerkki 1

Isopropyyli-5-0-toluoyyli-l,2-dihydro-3H-pyrroloi/l,2-a7pyrroli- 1-karboksylaatti

Liuosta, jossa on 179 mg Ν,Ν-dimetyyli-p-toluamidia ja 0,11 ml fosforioksikloridia 2 ml:ssa 1,2-dikloorietaania, keitetään palautus-jäähdyttäen 30 minuuttia. Tähän liuokseen lisätään 193 mg isopropyy- li-1,2-dihydro-3H-pyrrolo^l,2-a7pyrroli-l-karboksylaattia 2 ml:ssa 1,2-dikloorietaania. Reaktioseosta keitetään palautusjäähdyttäen argon-kehässä 8 tuntia, siihen lisätään 405 mg natriumasetaattia ja keittämistä palautusjäähdyttäen jatketaan vielä 5 tuntia. Saatu seos haihdutetaan kuiviin ja jäännös kromatografoidaan 12 g:11a piihappogeeliä ja eluoidaan heksaani/etyyliasetaatilla (3:1), jolloin saadaan 208 mg (66 %) isopropyyli-5-o-toluoyyli-l,2-dihydro-3H-pyrrolo/l,2-a7pyrroli- 1-karboksylaattia (XI, R = H, R1 = p-CH^, R2 = iC^H^) öljynä, jolla on seuraavat fysikaaliset vakiot: i MeOH filmi U.V.: A max 256, 312 nm, (t 8 700, 19 500); I.R.: max 1 735, , r CDC1.

1 620, 1 605 cm ; N.M.R.: O TMS

1,23 (d, J = 7 Hz, 6H), 2,38 (s, 3H), 2,5-3,0 (m, 2H), 3,75-4,10 (m, 1H), 4,2-4,60 (m, 2H), 4,85-5,20 (m, 1H),_ 5,95 (d, J = 4 Hz, 1H), 6,70 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,10 (d, J = 8 Hz, 2H) , 7,60 ppm.(d, J = 3 Hz, 2H) .

Kondensoimalla valmistuksessa 14 saatu yhdiste N,N-dimetyyli-p-toluamidin kanssa edellä esitetyllä menetelmällä saadaan vastaavasti metyyli-5-p-toluoyyli-l,2-dihydro-3H-pyrrolo/I,2-^/pyrroli-l-karboksy-laatti.

Noudattamalla edellä olevaa menetelmää ja käyttämällä 1,1-5 mooliekvivalenttia N,N-dimetyylibentsamidia, N,N-dimetyyli-o-toluamidia, N,N-d imetvv1i-m-toluamid ia, N,N-dimetwli-p-metoksibentsamidia, N ,N-dimetyy li-p-etoksibents amidia, N, N-dimetyy 1 i-p-i sopropoks iben t s ami d i a, N,N-dimetyyli-o-klooribentsamidia, N,N-dimetyy li-m~H4oor ibenteamidia, w,N~dimetyyli-p-klOöribenteamidia ja N,N-dimetyyli-p-f luoribentsamidia·.

N,N-dimetyyli-p-toluamidin sijasta ja seuraamalla reaktiokulkua ^ Kj tioriiä saadaan vastaavasti isopropyyl?-5-bentsoyyli-l,2-dihydro-3H- 2i 6 34 0 6 pyrrolo/1,2-a/pyrroli-l-karboksylaatti vaaleankeltaisena öljynä, jolla seuraavat fysikaaliset vakiot:

MeOH CHCl-a max 245, 311 nm (/|7 230, 17 800); I.R. L max J 1 735, -1 i CDC13

1 620 cm ; N.M.R. : o TMS J

1.24 /d, 6H, (CH3)2C§7, 2,50-3,13 (m, 2H; H-2) 3/97 (dd, 1H, .H-l), 4,18-4,70 (m, 2H, H-3) , 5,00 (sept., 1H, (CH3)2CH), 6,00 (d, 1H, H-7 ), 6,86 (d, 1H, H-7), 6,86 (d, 1H, H-6) ,7,10-7.,90 ppm fenyyliprotonit); M.S.: m/e 297 (M+), isopropyyli-5-o-toluoyyli-l,2-dihydro-3H-pyrrolo/1,2-a7pyrroli-l-karboksylaatti öljynä, jolla on seuraavat fysikaaliset .vakiot: i MeOH CHC1-.

U.V.:Λ max 252, 303 nm ( £ 4 460, 19 100); I.R.rV'max 1 735, -1 ( CDC13

1 620 cm ; N.M.R.:o TMS

1,18 /d, 6H, (CH3)2CH7, 2,28 (s, 3H-, o-CH3) , 2,50-3,13 (m, 2H, H-2), 3.92 (dd, 1H, H-l), 4,17-4,70 ön, 2H,H-3), 4.,j98 ^sept. 1H, (CH3)2CH7, 5,92 1H, H-7), 6,43 (d, 1H, H-6), 6,97-7,45 ppm (m, 4H, fenyyliprotonit).

Isopropyyli-5-m-toluoyyli-l,2-dihydro-3H-pyrrolo/l,2-a7pyrroli- 1-karboksylaatti öljynä, jolla on seuraavat fysikaaliset vakiot:

MeOH CHCl-j ϋ.V.: /* max 250-251, 310-312 nm ( £ 6 460, 17 400); I.R.:/ max . . CDC1-

1 735, 1 620 Cm" ; N.M.R.;ö TMS J

1.25 /d, 6H, (CH3)2CH/, 2,27 (s, 3H CH3) , 2,52-3,13 (m,.2H/H-2)γ 3.92 (dd, 1H, H-l), 4,13-4/70 in, 2H,H-3), 4,95 /äept. 1H, (CH3)2CH/, 5,95 (d, 1H, H-7) , 6,67 (d, 1H. H-6), 7,03-7,57 ppm. (m, 4H; fenyyliprotonit).

Isopropyyli-5-p-metoksibentsoyyli-l,2-dihydro-3H-pyrrolo,/l,2-a/- pyrroli-l-karboksylaatti, jolla on seuraavat fysikaaliset vakiot:

, MeOH

U. V. Λ max 218, 270-284 (olka), 314 nm (£.9 780, 9 320, 22 400): chc13 . . CDClo

I.R.Y max 1 730, 1 605 cm ; N.M.R.ö TMS

1,24 6H, J = 6 Hz; (CH3)2CH-^, 2,50-3,10 (m, 2H; H-2), 3,78 (s, 3H; CH,0), 3,93 (dd, 1H·, i 6 Hz, JBX 7 Iiz; H-l), 4,13-4,60 (m, 2H; H-3), 4,95 /sept. , 1H, J = 6 Hz; (0¾) jCg/, 5,95 (s, 1H, J = 4 Hz; H-7), 6,68 (d, 1H, J = 4 Hz; H-6), 6,70-7,90 ppm. (m, 4H; fenyyliprotonit); ,M.S. m/e 327 (M+). Isopropyyli-5-m-etoksibentsoyyli-l,2-dihydro-3H-pyrrolo7lr2-a7“l-karboksylaatti, sp. 50-51°c> 22 63406 isopropyyli-5-p-etoksibentsoyyli-l,2-dihydro-3H-pyrrolo-/1,2-a/pyrroli-l-karboksylaatti, sp. 94-95°C, isopropyyli-5-p-isopropoksibentsoyyli-l,2-dihydro-3H-pyrrolo-/1,2-a7pyrroli-l-karboksylaatti, öljy, isopropyyli-5-o-klooribentsoyyli-l, 2-dihydro-3H-pyrrolo/l, 2- . a7pyrroli-l-karboksylaatti öljynä, jolla on seuraavat fysikaaliset vakiot: , MeOH _ CHC1- U.V.: Λ max 251, 306 ran (t 5 750, 16 600); I.R.: max J 1 735, , r cdc1t

1 625 cm N.M.R.tö TMS

1,22 /d, 6H, (CH3)2CH7, 2,55-3,05 (m, 2H; H-2) 3,97 (dd, 1H, H-l), 4.17- 4,70 (m, 2H, H-3) , 4,97 /sept., 1H, (CH^CH?, /5,93 (d, 2/3H) 6,00 (d, 1/3H) Hrlj ^,42 (d, 2/3H) , H-6/, 7.07- 7,80 ppm. (m, 4H; fenyyliprotonit),

Isopropyyli-5-m-klooribentsoyyli-l,2-dihydro-3H-pyrrolo/l,2-a/- pyrroli-l-karboksylaatti öljynä, jolla on seuraavat fysikaaliset vakiot: , MeOH , CHClo U.V.iAmax 241, 313 nm (C 6 600, 15 100); I.R.:Ymax J 1 735, -1 { CDC^3

1 620, 1 570 cm x; N .M. R.: <>) TMS

1,27 /d, 6H, (CH3)2CH7, 2,50-3,18 (m, 2H, H-2), 3,93 (dd, lH, H-l), 4,10-4,63 (m, 2H, H-3), 4,98 /sept., 1H, (CH3)2CH/ 5,98 (d, 1H, H-7), 6,67 (d, 1H, H-6), 7.07- 7,78 ppm. (m, 4H, fenyyliprotonit); M.S.: m/3 331-333 (M+), isopropyyli-5-p-klooribentsoyyli-l,2-dihydro-3H-pyrrolo- /1,2-a7pyrroli-l-karboksylaatti, sp. 80,5-81°C, isopropyyli-5-p-fluoribentsoyyli-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-/1,2-a7pyrroli-l-karboksylaatti, sp. 72-72,5°C.

Hydrolysoimalla isopropyyliesteriryhmä jäljempänä esimerkissä 2 tai 3 kuvatulla menetelmällä saadaan vastaavat vapaat hapot: 5-bentsoyyli-l,2-dihydro-3H-pyrrolo/l,2-a7pyrroli-l-karboksyylihappo, sp. 160-161°C, 5-o-toluoyyli-l,2-dihydro-3H-pyrrolo/T,2-a/pyrroli-l- karboksyylihappo öljynä, jolla on seuraavat fysikaaliset vakiot:

MeOH CHC1, U.V.: max 253, 307 nm ( 3 310, 16 980); I.R.: max 1 720, i CDC13

1 620 cm"1; N.M.R.: TMS

2,32 (s, 3H, CH3) , 2,53-3,03 (m, 2H, H-2), 3,97 (dd, lH, H-l), 4.17- 4,67 (m, 2H, H-3), 6,92 (d, 1H, H-7), 6,40 (d, lii, H-6), 6,83-7,37 (m, 4H, fenyyliprotonit), 8,60 ppm (b.s, 1H, COOH), 5-m-toluoyyli-l, 2-dihydro-3H-pyrrolo/l, 2-ayrpyrroli-l- karboksyylihappo, sp. 144-145°C, 23 63406 5-p-metoksibentsoyyli-l, 2-dihydro-3H-pyrrolo/I,2-a7pyrroli-l-karboksyylihappo, sp. 187-187,5°C, 5-m-etoksibentsoyyli-l,2-dihydro-3H-pyrrolo-l-karboksyylihappo > sp. 155-156°C, 5-p-etoksibentsoyyli-l,2-dihydro-3H-pyrrolo/l,2-a/pyrroli-l- karboksyylihappo, sp. 169,5-170°C, 5-p-isopropoksibentsoyyli-l,2-dihydro-3H-pyrrolo/l,2-a/pyrro- li-l-karboksyylihappo, sp. 157-158°C, 5-o-klooribentsoyyli-l,2-dihydro-3H-pyrrolo/l,2-a7pyrroli-l- karboksyylihappo, jolla on seuraavat fysikaaliset vakiot: . MeOH CHC1-5 U.V.A max 250, 307,5 nra (t 4 360, 17 400); I.R.V max 1 715, -1 i cdc13

1 620 cm ? N.M.R.Ö TMS

2,60-3,15 (m, 2H; H-2) , 4,02 (dd, 1H, J^ = 6 Hz, ~ 7 Hz? H-l) , 4,20-4,70 (m, 2H; H-3), 5,98 (d, 1H, J = 4 Hz? H-7) 6,42 (d, 1H, J = 4 Hz? H-6), 7,00-7,77 (m, 4H? fenyyliprotonit) , 8,6 7 ppm [s, (br) , 1H? C00H7, 5-m-klooribentsoyyli-l, 2-dihydro-3H-pyrrolol/l, 2-a7pyrroli-l-karboksyylihappo, sp. 180-181°C, 5-p-klooribentsoyyli-l,2-dihydro-3H-pyrrolo/l,2-a/pyrroli-l-karboksyylihappo, sp. 201,5-202,5°C, 5-p-fluoribentsoyyli-1,2-dihydro-3H-pyrrolo,/l,2-a/pyrroli-l-karboksyylihappo, sp. 179,5-180,5°C.

Esimerkin 1 menetelmällä isopropyyli--l, 2-dihydro-6-metyyli-3H-pyrrolo/ϊ,2-a7pyrroli-l-karboksylaatti kondensoidaan N,N-dimetyyli-p-toluamidin kanssa, jolloin saadaan isopropyyli-5-p-toluoyyli-l,2-di-hydro-6-metyyli-3H-pyrrolo/l,2-a7pyrroli-l-karboksylaatti (XI, R = CH3, R1 = p-CH3, R2 = iC3H7), sp. 72°C.

Samalla tavalla mutta käyttäen N,N-dimetyyli-p-toluamidin sijasta esimerkissä 1 lueteltuja Ν,Ν-dimetyyliaryyliamideja, saadaan vastaavasti: isopropyyli-5-bentsoyyli-l,2-dihydro-6-metyyli-3H-pyrrolo-/1,2-a/pyrroli-l-karboksylaatti, sp. 75°C, isopropyyli-5-o-toluoyyli-l,2-dihydro-6-metyyli-3H-pyrrolo-/1,2-a7pyrroli-l-karboksulaatti, isopropyyli-5-m-toluoyyli-l,2-dihydro-6-metyyli-3H-pyrrolo-/1,2-%7pyrroli-l-karboksylaatti, isopropyyli-5-p-metoksibentsoyyli-l,2-dihydro-6-metyyli-3H-pyrrolo^l,2-a7pyrroli-l-karboksylaatti, sp. 89°C, isopropyyli-5-p-etoksibentsoyyli-l,2-dihydro-6-metyyli-3H-pyrrolo/l, 2-a7E>yrroli-l-karboksylaatti , 24 63406 isoprcpyyli-5-p-isopropoksibentsoyyli-l,2-dihydro-6-metyyli-3H-pyrrolo/l,2-a/pyrroli-l-karboksylaatti, isopropyyli-5-o-klooribentsoyyli-l,2-dihydro-6-metyyli-3H-pyrrolo/1,2-a7pyrroli-l-karboksylaatti, isopropyyli-5-m-klooribentsoyyli-l,2-dihydro-6-metyyli-3H-pyrrolo/1,2-a7pyrroli-l-karboksylaatti, isopropyyli-5-p-klooribentsoyyli-l,2-dihydro-6-metyyli-3H-pyrrolo,/!,2-a7pyrroli-l-karboksylaatti, sp. 88°C, isopropyyli-5-p-fluoribentsoyyli-1,2-dihydro-6-metyyli-3H-pyrrolo/^1,2-a7pyrroli-l-karboksylaatti , jolla on seuraavat fysikaaliset vakiot: CHCl U.V. A max 250, 315 nm (£ 6 170, 14 100); I.R.^max 3 1 734, , e CDC1,

1 605, 1 593 cm ; N.M.R.6 TMS

1,25 (d, 6H, J = 6 Hz; esteri CH^), 1,83 (ε, 3H; rengas CH^), 2,49-3,00 (m, 2H; CH2) , 3,90 (t. 1H, J=7,4 Hz; CHOO), 4,10-4,23 m, 2H; N-CH2) , 4,98 (sept., 1H, J=6 Hz; esteriCH), 7,00 (t, 2H, J orto = 8,4 Hz, JHp = 8 Hz; H-3’,5'), 7,55 (q, 2H, J orto = 8,4 Hz, = 5,5 Hz; H-2,6'); M.S. m/e 1 % 329 25 M+ 242 100 M+-C02CH(CH3)2 123 36 F-C6H4CO.

Samalla tavalla muut valmistuksessa 15 saadut yhdisteet muutetaan vastaaviksi 5-aroyylisubstituoiduiksi johdannaisiksi. Näin saadaan esimerkiksi seuraavat yhdisteet: isopropyyli-5-bentsoyyli-l,2-dihydro-6-etyyli-3H-pyrrolo-/1,2-a7pyrroli-l-karboksylaatti, öljy.

Esimerkki 2 5-p-toluoyyli-l,2-dihydro-3H-pyrrolo/l,2-a7pvrroli-l-karboksyy-lihappo

Liuokseen, jossa on 336 mg isopropyyli-5-p-toluoyyli-l,2-di-hydro-3H-pyrrolo£l,2-a7pyrroli-l-karboksylaattia 10 ml:ssa metanolia, lisätään 690 mg kaliumkarbonaattia 5 ml:ssa vettä. Reaktioseosta keitetään palautusjäähdyttäen typpikehässä 30 minuuttia, se jäähdytetään ja haihdutetaan kuiviin. Jäännökseen lisätään 10 ml 10-%:ista kloorivetyhappoa, ja saatu seos uutetaan etyyliasetaatilla (2 x 50 ml).

Yhdistetyt uutteet kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin alennetussa paineessa. Kiteyttämällä jäännös etyyliase-taatti/heksaanista saadaan 238 mg (89 %) 5-p-toluolyyli-l,2-dihydro-3H-pyrrolo/l,2-^pyrroli-l-karboksyylihappoa/(A), R = H, R1 * P-CH3/, sp. 182-183°C.

63406 25 isoprppyyli-5-p-J:lucribentsoyyli-l, 2-dihydro-6-etyyli-3H- pyrrolo/ΐ,2-a/pyrroli-l-karboksylaatti, öljy.

Esimerkki 3 5-p-toluoyyli-l,2-dihydro-3H-pyrrolo/l,2-a7pyrroli-l-karboksyy- 11happo

Liuokseen, jossa on 250 mg isopropyyli-5-p-toluoyyli-l,2-di-hydro-SH-pyrrolo^/l, 2-a7pyrroli-l-karboksylaattia 8 ml:ssa metanolia, lisätään typpikehässä 200 mg natriumhydroksidia 1 ml:ssa vettä, ja reaktioseos saa seistä huoneen lämpötilassa 1,5 tuntia. Metanoli poistetaan sitten alennetussa paineessa, ja emäksinen liuos laimennetaan 5 ml:11a vettä ja uutetaan eetterillä saippuoimattoman aineen poistamiseksi. Vesiliuos tehdään happameksi 10-%:isella kloorivetyhapolla ja uutetaan 3 kertaa etyyliasetaatilla. Yhdistetyt uutteet kuivataan ja haihdutetaan kuiviin alennetussa paineessa. Jäännös kiteytetään etyyliasetaatti/heksaanista, jolloin saadaan 5-p-toluoyyli-l,2-di-hydro-3H-pyrrolo/l,2-a7pyrroli-l-karboksyylihappoa, joka on identtinen esimerkissä 2 saadun yhdisteen kanssa.

Vastaavalla tavalla tai vaihtoehtoisesti esimerkin 3 hydro-lyysimenetelmällä esimerkissä 1 olevat muut isopropyyliesteriyhdis-teet muutetaan vastaaviksi vapaiksi hapoiksi: 5-bentsoyyli-l,2-dihydro-6-metyyli-3H-pyrrolo£l,2-a/pyrroli- 1-karboksyylihappo, sp. 169°C,

Esimerkki 4

Liuokseen, jossa on 500 mg isopropyyli-5-p-toluoyyli-l,2-di-hydro-6-metyyli-3H-pyrrolo/l,2-a7pyrroli-l-karboksylaattia 15 ml:ssa metanolia, lisätään 1,05 g kaliumkarbonaattia 8 ml:ssa vettä. Reaktio-seosta keitetään palautusjäähdyttäen typpikehässä 30 minuuttia, seos jäähdytetään ja haihdutetaan kuiviin. Jäännökseen lisätään 10 ml 10-%: ista kloorivetyhappoa vedessä ja 50 ml vettä, ja saatu seos uutetaan etyyliasetaatilla (3 x 50 ml). Yhdistetyt uutteet kuivataan magnesium-sulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin alnnetussa paineessa, jolloin saadaan 5-p-toluoyyli-l,2-dihydro-6-metyyli-3H-pyrrolo/T,2-a/pyrroli- 1-karboksyylihappoa /(A), R = CH3, R1 = p-CH^/, sp. 187°C.

Vastaavalla tavalla tai vaihtoehtoisesti esimerkin 3 hydrolyy-simenetelmällä esimerkissä 1 olevat muut isopropyyliesteriyhdisteet muutetaan vastaaviksi vapaiksi hapoiksi: 5-bentsoyyli-l,2-dihydro-6-metyyli-3H-pyrrolo/l,2-a7pyrroli-l-karboksyylihappo, sp. 169°C, 5-p-metoksibentsoyyli-l, 2-dihydro-6-metyyli-3H-pyrrolo/r,2-a7-pyrroli-l-karbokr.yylihoppo , sp. 182°C, 26 6 3 4 0 6 5-p-klooribentsoyyli-l,2-dihydro-6-metyyli-3H-pyrrolo /1,2-ä/-pyrroli-l-karboksyylihappo, sp. 204°C, 5-p-fluoribentsoyyli-1,2-dihydro-6-metyyli-3H-pyrrolo/l,2-a/-pyrroli-l-karboksyylihappo, sp. 204°C, 5-bentsoyyli-l,2-dihydro-6-etyyli-3H-pyrrolo/l,2-a7pyrroli-l-karboksyylihappo, sp. 177°C, 5-p-fluoribentsoyyli-1,2-dihydro-6-etyyli-3H-pyrrolo/l,2-a7“ pyrroli-1-karboksyylihappo, sp. 196°C.

Esimerkki 5 (1)-5-bentsoyyli-l, 2-dihydro-3H-pyrrolo/j,2-s/pyrroll-l- karboksyyllhappo

Liuokseen, jossa on 300 mg 5-bentsoyyli-l,2-dihydro-3H-pyrrolo-/1,2-a/pyrroli-l-karboksyylihappoa 25 ml:ssa kuivaa bentseeniä, lisätään 0,58 g trifluorietikkahappoanhydridiä. Seosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa 10 minuuttia, saatu liuos jäähdytetään 0-5°C:een, siihen lisätään 1,4 g kuivaa trietyyliamiinia ja välittömästi sen jälkeen 0,5 g (1)-«K-fenyylietyylialkoholia. Saatua reaktioliuosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa 15 minuuttia, sitten liuos kaadetaan 20 mitään vettä, joka sisältää 1 ml trietyyliamiinia, ja seos uutetaan etyyliasetaatilla. Etyyliasetaattiuute kuivataan natriumsulfaatilla, liuotin ja ylimääräinen (1)-o^-fenyylietyylialkoholi haihdutetaan tyhjössä, jolloin saadaan 0,42 g (1)-5-bentsoyyli-l,2-dihydro-3H-pyrrolo-/1,2-a/pyrroli-l-karboksyylihappo- (1) -c»(.-fenetyyliesterin ja (d)-5-bentsoyyli-1,2-dihydro-3H-pyrrolo,/l, 2-§7pyrroli-l-karboksyylihappo- (1)-oC-fenetyyliesterin seosta, joka jaetaan korkeapainenestekromato-grafialla 4-%:inen etyyliasetaatti/heksaani, 11 mm x 50 cm pylväs, 10

um Lichrosord Sl-60), jolloin saadaan 180 mg polaarisempaa esteriä MeOH MeCH

( D - 145,7°C) ja 178 mg vähennän polaarista esteriä ( D + 128,6°C).

148 mg polaarisempaa esteriä liuotetaan 8 mitään kuivaa bent* seeniä. Liuos jäähdytetään 15-20°Cteen, ja siihen lisätään 5 ml tri-fluorietikkahappoa, ja liuosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa 70 minuuttia. Reaktioliuos kaadetaan 60 mitään kuivaa bentseeniä, ja liuottimet haihdutetaan tyhjössä huoneen lämpötilassa. Puhdistus suoritetaan korkeapainenestekromatografiällä (sama pylväs kuin yllä, 4-%tisen etyyliasetaatti/heksaanin sijasta käytetään 35-%:ista etyyli-asetaatti/heksaania 0,5-%iisessa etikkahapossa), jolloin saadaan 63 mg (1)-5-bentsoyyli-l,2-dihydro-3H-pyrrolo£L,2-a/pyrroli-l-karboksyyli-happoa, jolla on £HCl3 - 153,7°C ja sp. 153-155°C.

Vastaavalla tavalla suoritetaan vähemmän polaarisen esterin hajotus, jolloin saadaan 85 mg (d)-5-bentsoyyli-l,2-dihydro-3H- 27 6 34 0 6

pyrrolo/1,2-a/pyrroli-l-karboksyylihappoa, jolla on ^ 3 + 155,1 C

ja sp. 154-156°C. Näin saatu (d)-happoisomeeri voidaan haluttaessa rasemisoida (ja viedä uudelleen reaktioon) sinänsä tunnetulla tavalla.

Vastaavalla tavalla voidaan muut (dl)-yhdisteet muuttaa vastaaviksi (1)-ja (d)-isomeereiksi.

Esimerkki 6

Etyyli-5-bentsoyyli-l, 2-dihydro-3H-pyrroloZ'l/ 2-a/pyrroli-l-karboksylaatti

Liuokseen, jossa on 200 mg 5-bentsoyyli-l,2-dihydro-3H-pyrro-lo^l,2-a7py^^°li~l“karboksyylihappoa 5 ml:ssa dikloorimetaania, lisätään ylimäärin diatsometaanin eetteriliuosta, ja reaktioseos saa seistä huoneen lämpötilassa 30 minuuttia. Liuottimet ja ylimääräinen reagenssi poistetaan alennetussa paineessa, ja jäännös kiteytetään etyyliasetaatti/metanolista, jolloin saadaan metyyli-5-bentsoyyli-l,2-dihydro-3H-pyrrolo/I,2-a7pyrroli-l-karboksylaatti.

Samalla tavalla käyttämällä diatsometaanin sijasta diatsoetaa-nia ja diatsopropaania saadaan vastaavasti etyyli-5-bentsoyyli-l,2-dihydro-3H-pyrrolo/T, 2-a7pyrroli-l-karboksylaatti ja propyyli-5-bent-soyyli-1,2-dihydro-3H-pyrrolo/l,2-a7pyrroli-l-karboksylaatti.

Samalla tavalla muut esimerkeissä 1, 4 ja 5 saadut vapaat hapot muutetaan estereiksi. Näistä voidaan esimerkkeinä mainita: isopropyyli-5-p-toluoyyli-l,2-dihydro-3H-pyrrolo/l,2-a/pyrro-li-l-karboksylaatti, öljy.

I tflaOH filmi U.V. : f i max 256, 312 nm, (£ 8 700, 19 500); I.R.: max 1 735, r CDC13

1 620, 1 605 cm"1; N.M.R.: O TMS

1.23 (d, J = 7 Hz, 6H), 2,38 (s, 3H), 2,5-3,0 (m, 2H) , 3,75-4,10 (m, 1H), 4,2-4,60 (m, 2H), 4,85-5,20 (m, 1H) , 5,95 (d, J = 4 Hz, 1H) , 6,70 (d/ J = 4Hz, lH) , 7 ,'10 (d, J = 8 Hz, 2H) , 7,60 ppm.(d, J = 8hz, 2«) .

isopropyyli-5-bentsoyyli-l,2-dihydro-3H-pyrroloZl,2-a/pyrroli- 1-karboksylaatti, öljy.

MeOH CHC1, max 245, 311 nm (j\ 7 230, 17 800); I.R. L max 3 1 735, , CDC1-

1 620 cm ; N.M.R.: ö TMS J

1.24 /d, 6H, (CH3)2CH7, 2,50-3,13 (m, 211; H-2) 3/97 (dd, 1H, Π-l) , 4,18-4,70 (m, 2H, H-3) , 5,00 (sept., 1H,' (Q?3) ?Ol)t 6,00 (d, 1H, M-7 ), 6,86.. (d, 1H, H-7) , 6,86 (d, 1.H, H-6) , 7,10-7,90 ppm (m, 5H, fenyyliprotonit); M.S.: m/e 297 (M+), isopropyyli-5-o-toluoyy.li-l, 2-dihydro-3H-pyrrolo/l, 2-a/pyrro- 28 63406 li-l-karboksylaatti, öljy.

* MeOH CHCl, U.V.: A max 252, 303 nm (£ 4 460, 19 100); I.R.:Vmax 1 735, ...-1 cCDC13

1 620 cm ; N.M.R. :0 TMS

1,18 /d, 6H, (CH3)2CH7, 2,28 (s, 3H-, o-CH3) , 2,50-3,13 (m, 2R, H-2), 3.92 (dd, 1H, H-l) , 4,17-4,70 (m, 2H, H-3) , 4,,98 /sept. 1H, (CH3)2GH7, 5,92 <d' lH' H-7)' 6,43 (d, 1H, H-6), 6,97-7,45 ppm (m, 4H, fenyyliprotonit).

isopropyyli-5-m-toluoyyli-l,2-dihydro-3H-pyrrolo/l,2-aTpyrro-li-l-karboksylaatti, öljy.

, MeOH ... CHC1o 0. V, : A max 250-251, 310-312 nm {£ 6 460, 17 400); t.r.;\£ max , t CDCl, 1 735, 1 620 cm“x; N.M.R.: o TMS j 1,25 /d, 6H, (CH3)2CH/, 2,27 (s, 3H CIi3) , 2,52-3,13 (m, 2H, H-2), 3.92 (dd, 1H, H-l), 4,13-4,70 fa, 2H, H-3), 4,95 /sept. 1H, (CH3)2CH/, 5,95 (d, 1H, H-7) , 6,67 (d, Ui. H-6), 7,03-7,57 ppm. (m, 4H; fenyyliprotonit).

isopropyyli-5-(p-metoksibentsoyyli)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-/l, 2-a/pyrroli-l-karboksylaatti,

, MeOH

u;v./i max 218, 270-284 (ole&e) 314 nm (£ 9 780, 9 320, 22 400): CHCl CDC1 I.R.V'max 3 1 730, 1 605 cm"1; N.M.R.S TMS 3 1,24 /3, 6H, J = 6 Hz; (CH3)2CH-;7, 2,50-3,10 (m, 2H; H-2), 3,78 (s, 3H; CH30), 3,93 (dd, 1H, JAX = 6 Hz, JBX = 7 Hz; H-l), 4,13-4,60 (m, 2Ϊ1; H-3) , 4,95 /sept.., 1H, J = 6 IIz; (CH3) 2qi/, 5,95 (s, 111, J = 4 Hz; H-7), 6,68 (d, 1H, J b 4 Hz; II-6) , 6,70-7,90 ppm. (m, 4Π; fenyyliprotonit); M.S. m/e 327 (M+).

isopropyyli-5-p-etoksibentsoyyli)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo- /l,2-^yrroli“1-karboksylaatti / SP· 94-95°C; i$opropyyli-5-(o-kloorobentsoyyli)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-/1,2-a/pyrroli-l-karboksylaatti.

. MeOH r CHCl3 U.V.:Amax 251, 306 nm (C 5 750, 16 600); I.R.: max 1 735, . f cdci3

1 625 cm"1; N.M.R. :<-> TMS

1,22 /d, 6H, (CH3)2CH7, 2,55-3;,05 (m, 2H; H-2) 3,97 (dd, HI, H-l), 4,17-4,70 (m, 2H, H-3), 4,97 /sept. , ITT, (CH3)2Ch7, /5,93 (d, 2/311) 6,00 (d, 1/311) 11-/7 6¾/42 (d, 2/3H) , 6,67 (d, 1/3H, 11-6/, 7,07-7,80 ppm. (m, 411; fenyyliprotonit) .

29 63406 isopropyyli-5-(p-klooribentsoyyli)-1,2-dihyöro-3H-pyrrolo-/1,2-a7pyrroli-l-karboksylaatti, i MeOH r , CHCI3 U.V. :A max 241, 313 nm (C 6 600, 15 100); I.R.sYmax 1 735, - _i ,cdci3

1 620, 1 570 cm j N.M.R.: ^TMS

1,27 /d, 6H, (CH3)2CH7, 2,50-3,18 (m, 2H, H-2) , 3,93 (dd, 1H, H-l), 4,10-4,63 (m, 2H, H-3), 4,98 /sept., 1H, (CH3) 2CHj7 5,98 (d, 1H, H-7) , 6,67 (d, 1H, H-6) , 7,07-7,78 ppm. (m, 4H, fenyyllprotonit); M.S.: rn/ö 331-333 (M ), isopropyyli-5-(p-klocribentsoyyli)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-/l,2-a7pyrroli-l-karboksylaatti, sp. 80,5-81°C; isopropyyli-5-(p-fluorifenyyli)-1,2-dihydrc-3H-pyrrolo/T, 2-a7~ pyrroli-l-karboksylaatti, sp. 72-72,5°C; isopropyyli-5-p-toluoyyli-6-metyyli-l,2-dihydro-3H~pyrrolo-/1,2-a/pyrroli-l-karboksylaatti, sp. 72°C; isopropyyli-5-bentsoyyli-6-metyyli-l,2-dihydro-3H-pyrrolo-/l,2-a7pyrroli-l-karboksylaatti, sp. 75°C, isopropyyli-5-(p-metoksibentsoyyli)-6-metyyli-1,2-dihydro-3H-pyrrolo/1,2-a/pyrroli-l-karboksylaatti, sp. 89°C, isopropyyli-5-(p-klooribentsoyyli)-6-metyyli-l,2-dihydro-3H-pyrrolo/l,2-a/pyrroli-l-karboksylaatti, sp. 88°C, isopropyyli-5-p-toluoyyli-6-metyyli-l,2-dibydro-3H-pyrrolo-/1,2-a/pyrroli-l-karboksylaatti, sp. 72°C, isopropyyli-5-bentsoyyli-6-etyyli-l,2-dihydro-3H-pyrrolo-/1,2-a/pyrroli-l-karboksylaatti, öljy, isopropyyli-(p-fluoribentsoyyli)-6-etyyli-l,2-dihydro-3H-pyrrolo/1,2-a/pyrroli-l-karboksylaatti, öljy.

Esimerkki 7

Isomyyll-5-p-toluoyyli-l,2-dihydro-3H-pyrrolo/T,2-a7pyrroli-i- karboksylaatti

Liuos, jossa on 300 mg 5-p-toluoyyli-l,2-dihydro-3H-pyrrolo-^1,2-a/pyrroli-l-karboksyylihappoa 5 ml:ssa isoamyylialkoholia, kyllästetään kloorivedyllä 24 tunnin kuluttua ylimääräinen alkoholi tislataan tyhjössä, ja jäännös puhdistetaan kromatografoimalla aluminiuin-oksidilla, jolloin saadaan isoamyyli-5-p-toluoyyli-l,2-dihydro-3H-pyrrolo/1,2-a/pyrroli-l-karboksylaatti.

Samalla tavalla saadaan muut 5-p-toluoyyli-l,2-dihydro-3H-pyrrolo/1,2-a/pyrroli-l-karboksyylihapon esterit, esimerkiksi pentyy-li-,.höksyyli-, oktyyli-, nonyyli-, dodekyyli- jne. eetterit käyttämällä isoamyylialkoholin sijasta muita alkoholeja, esimerkiksi pontyv- 30 6 34 0 6 li-, heksyyli-, oktyyli-, nonyyli-, dodekyylialkoholia jne.

Esimerkki 8

Natrium-o-toluoyyll-l,2-dihydro-3H-pyrrolo/l,2-a7pyrroll-l- karboksylaatti

Liuokseen, jossa on 300 mg 5-p-toluoyyli-l,2-dihydro-3H-pyrro-lo/l,2-a7pyrroli-l-karboksyylihappoa 5 ml:ssa metanolia, lisätään 1 mooliekvivalentti natriumhydroksidia 0,1-n liuoksena. Liuotin haihdutetaan sitten alennetussa paineessa, jäännökseen lisätään 2 ml metanolia, minkä jälkeen eetteriä lisäämällä saostetaan raaka natrium-5-p-toluoyyli-1,2-dihydro-3H-pyrrolo/l>2-a7pyrroli-l-karboksylaatti, joka voidaan kiteyttää etyyliasetaatti/heksaanista.·

Samalla tavalla valmistetaan muita suoloja, esimerkiksi 5-p-toluoyyli-l, 2-dihydro-3H-pyrroloZl,2-a/pyrroli-l-karboksyylihapon ammonium- ja kaliumsuolat, käyttämällä natriumhvdroksidin sijasta ammoniumhydroksidia ja kaliumhydroksidia.

Samalla tavalla voidaan esimerkeissä 1, 4 ja 5 valmistetut 5-substituoidut 1,2-dihydro-3H-pyrroloZ.l / 2-a7pyrroli-l-karboksyylihappo-yhdisteet muuttaa vastaaviksi natrium-, kalium- ja ammoniumsuoloiksi. Esimerkkejä näin valmistetuista yhdisteistä ovat: natrium-5-o-toluoyyli-l,2-dihydro-3H-pyrrolo/l,2-a7pyrroli-l-karboksylaatti, natrium-5-bentsoyyli-l, 2-dihydro-3H-pyrroloZ.l 12-a7pyrroli-l-karboksylaatti, natrium-(1)-5-bentsoyyli-l,2-dihydro-3H-pyrroloZl,2-§7pyrroli- 1-karboksylaatti, kalium-5-p-etyylibentsoyyli-l,2-dihydro-3H-pyrroloZl,2-a7pyrro-li-l-karboksylaatti, kalium-5-o-butyylibentsoyyli-l,2-dihydro-3H-pyrroloZl,2-¾7-pyrroli-l-karboksylaatti, natrium-5-p-metoksibentsoyyli-l,2-dihydro-3H-pyrrolo/l,2-a/-pyrroli-l-karboksylaatti, ammonium-5-p-klooribentsoyyli-l,2-dihydro-3H-pyrrolo/l,2-a7-pyrroli-l-karboksylaatti, ammonium-5-o-fluoribentsoyyli-1,2-dihydro-3H-pyrroloZl *2-§7-pyrroli-l-karboksylaatti, kalium-5-p-bromibentsoyyli-l,2-dihydro-3H-pyrrolo/l,2-a7pyrro-li-l-karboksylaatti, natrium-5-bentsoyyli-l,2-dihydro-6-etyyli-3H-pyrrolo/f, 2-a7-pyrroli-l-karboksylaatti, kalium-5-toluoyyli-l,2-dihydro-6-metyyli-3H-pyrrolo/l,2-a7-ov'-’-oli'-l-karboVsyl aatti - jx ϋόηϋϋ ammonium-5-o-metoksibentsoyyli-l, 2-dihydro-6-metyyli-3H-pyrrolo/1, 2-a/pyrroli-l-karboksylaatti, natrium-5-p-fluoribentsoyyli-l,2-dihydro-6-propyyli-3H-pyrro-10/1, 2-a/pyrroli-l-karboksylaatti ja kalium-5-m-klooribentsoyyli-l,2-dihydro-6-butyyli-3H-pyrrolo-/1,2-a/pyrroli-l-karboksylaatti.

Esimerkki 9

Kalsium-5-p-toluoyyli-l,2-dlhydro-3H-pyrrolo/l,2-a7pyrroli-l-karboksylaatti

Liuokseen, jossa on 175 mg 5-p-toluoyyli-l,2-dihydro-3H-pyrro-lo/l,2-a/pyrroli-l-karboksyylihappoa 5 mlrssa metanolia, lisätään 1 mooliekvivalentti kaliumhydroksidia 0,1-n liuoksena, jolloin saadaan kalium-5-p-toluoyyli-l,2-dihydro-3H-pyrrolo/l,2-a/pyrroli-l-karboksy-laattia sisältävä liuos. Liuos, joka sisältää 40 mg kalsiumkarbonaat- i

tia liuotettuna sellaiseen määrään 1-n kloorivetyhappoa, jolla vielä saadaan kalsiumkarbonaatti liukenemaan, puskuroidaan lisäämällä 100 mg kiinteätä ammoniumkloridia, sitten lisätään vielä 5 ml vettä. Näin I

i

saatu puskuroitu kalsiumliuos lisätään sitten kalium-5-p-toluoyyli- I

1,2-dihydro-3H-pyrrolo/l,2-a/pyrroli-l-karboksylaatin liuokseen, muodostunut sakka suodatetaan, pestään vedellä ja ilmakuivataan, jolloin saadaan kalsium-5-p-toluoyyli-l,2-dihydro-3H-pyrrolo/l,2-a7” pyrroli-l-karboksylaatti.

Samalla tavalla valmistetaan magnesium-5-p-toluoyyli-l,2-di-hydro-3H-pyrrolo/l,2-a7pyrroli-l-karboksylaatti käyttämällä kalsium-karbonaatin sijasta magnesiumkarbonaattia.

Vastaavasti käyttämällä 5-toluoyyli-l,2-dihydro-3H-pyrrolo-^Γ-2-a/pyrroli-l-karboksyylihapon sijasta: 5-bentsoyyli-l, 2-dihydro-3H-pyrroloi/l, 2-a/pyrroli-l-karboksyy-lihappoa, (1)-5-bentsoyyli-l,2-dihydro-3H-pyrrolo£L,2-a7pyrroli-l-karboksyylihappoa, 5-p-klooribentsoyyli-l,2-dihydro-3H-pyrrolo/l,2-a7pyrroli-l-karboksyylihappoa, 5-o-metoksibentsoyyli-l,2-dihydro-3H-pyrrolo/l,2-a7pyrroli-l-karboksyylihappoa, , i ; 5-p-metoksibentsoyyli-l,2-dihydro-3H-pyrrolo/l,2-a7pyrroli- | 1-karboksyylihappoa, 5-bentsoyyli-l,2-dihydro-6-metyyli-3H-pyrrolo/l,2-a7pyrroli- 1-karboksyylihappoa ja 5-o-fluoribentsoyyli-1,2-dihydro-6-etyyli-3H-pyrrolo/l,2-a/-pyrroli-l-karboksyylihappoa, saadaan vastaavat kalsium- ja magnesiumsuolat j — -·— ---—-——~ - - :r : - - - ' - - ' -ί 63406 32

Esimerkki 10

Kupari-5-b-toluoyyli-l,2-dihydro-3H-pyrrolo/l,2-a/pyrroli-l- karboksylaatti

Liuokseen, jossa on 200 mg 5-p-toluoyyli-l,2-dihydro-3H-pyrro-lo/l,2-a/pyrroli-l-karboksyylihappoa 5 ml:ssa metanolia, lisätään 1 mooliekvivalentti kaliumhydroksidia 0,1-n liuoksena. Näin saatu kalium-5-toluoyyli-l, 2-dihydro-3H-pyrrolo</l, 2-a/pyrroli-l-karboksylaatin vesi-liuos lisätään liuokseen, jossa on 150 mg kuprinitraattitrihydraattia 5 ml:ssa vettä. Muodostunut sakka kootaan, pestään vedellä ja ilmakui-vataan, jolloin saadaan kupari-5-p-toluoyyli-l,2-dihydro-3H-pyrrolo-IX,2-a/pyrroli-l-karboksylaatti.

Samalla tavalla esimerkeissä 1, 4 ja 5 saadut vapaat hapot voidaan muuttaa vastaavasti kuparisuoloikseen.

Esimerkki 11

Isopropyyliamiini-5-p-toluoyyli-l,2-dihydro-3H-pyrrolo/l,2-a7~ pyrroli-l-karboksylaatti

Liuosta, jossa on 200 mg 5-p-toluoyyli-l,2-dihydro-3H-pyrrolo-IX,2-a7pyrroli-l-karboksyylihappoa 15 ml:ssa kuumaa bentseeniä, käsitellään 60 mg:11a isopropyyliamiinia. Liuoksen annetaan jäähtyä huoneen lämpötilaan, tuote suodatetaan, pestään eetterillä ja kuivataan, jolloin saadaan 5-p-toluoyyli-l, 2-dihydro-3H-pyrrolo,/l, 2-a/-pyrroli-l-karboksyylihapon isopropyyliamiinisuola.

Samalla tavalla valmistetaan muita 5-p-toluoyyli-l,2-dihydro-3H-pyrrolo/l,2-a/pyrroli-l-karboksyylihapon amiinisuoloja, esimerkiksi dietyyliamiini-, etanoliamiini-, piperidiini-, trometamiini-, koliini- ja kofeiinisuolat, käyttämällä isopropyyliamiinin sijasta vastaavaa amiinia.

Samalla tavalla esimerkeissä 1, 4 ja 5 saadut vapaat hapot voidaan muuttaa vastaaviksi isopropyyliamiini-, dietyyliamiini-, etanoliamiini-, piperidiini-, trometamiini-, koliini- ja kofeiinisuoloik-si.

Esimerkki 12 5-o-toluoyyli-l,2-dlhydro-3H-pyrroloZl,2-a7pyrroll-l-karboksyy- lihapon disykloheksyyliamiinisuola

Liuosta, jossa on 770 mg 5-o-toluoyyli-l,2-dihydro-3H”Pyrrolo-IX,2-g7pyrroli-l-karboksyylihappoa 10 ml:ssa bentseeniä, käsitellään 580 mg:11a disykloheksyyliamiinia. Reaktioseosta sekoitetaan 10 minuuttia, sitten muodostunut kiinteä aine suodatetaan ja pestään vedettömällä eetterillä, jolloin saadaan 965 mg 5-o-toluoyyli-l,2-dihydro-3H-pyrrolo/l,2-a7pyrroli-l-karboksyylihapon disykloheksyyii- 33 63406 amiinisuolaa, sp. 161-163°C.

Samalla tavalla muut esimerkkien 1, 4 ja 5 vapaat hapot voidaan muuttaa vastaaviksi disykloheksyyliamiinisuoloiksi, esimerkkinä mainittakoon 5-o-klooribentsoyyli-l/2-3H-pyrrolo</l/ 2-a/pyrroli- 1-karboksyylihapon disykloheksyyliamiinisuola, sp. 173-175°C.

Esimerkki 13 5-bentsoyyli-l,2-dihydro-3H-pyrrolo^l, 2-a7pyrroll-l-karboksyy-lihappo 100 mg natrium-5-bentsoyyli-l/2-dihydro-3H-pyrrolo//l,2-a/-pyrroli-l-karboksylaattia liuotetaan 50 ml:aan vettä. Liuokseen lisätään huoneen lämpötilassa sekoittaen 10 ml väkevää kloorivetyhappoa. Vesiliuos uutetaan etyyliasetaatilla (2 x 50 ml), uutteet kuivataan ja haihdutetaan. Tuote, 5-bentsoyyli-l,2-dihydro-3H-pyrrolo/l,2-a/-pyrroli-l-karboksyylihappo kiteytetään etanoli/eetteriseoksesta, sp. 160-161°C.

Samalla tavalla muut esimerkeissä 8-12 valmistetut suolat hydrolysoidaan hapoiksi: 5-p-toluoyyli-1,2-dihydro-3H-pyrrolo/l,2-a7pyrroli-l-karbok-syylihappo, sp. 182-183°C, 5-o-toluoyyli-l,2-dihydro-3H-pyrrolo/l,2-a7pyrroli-l-karbok-syylihappo, öljy, 5-(4-metoksibentsoyyli)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo/l,2-a7pyrroli- 1-karboksyylihappo, sp. 187-187,5°C, 5-(4-etoksibentsoyyli)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo/I,2-a7pyrroli- 1-karboksyylihappo, sp. 169,5-170°C, 5-(3-klooribentsoyyli-l,2-dihydro-3H-pyrrolo/l,2-a7pyrroli-l-karboksyylihappo, sp. 180-181°C, 5-(4-klooribentsoyyli)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo/l,2-a7pyrroli-l-karboksyylihappo, sp. 201,5-202,5°C, 5-(4-fluoribentsoyyli)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo/I,2-a/pyrroli-l-karboksyylihappo, sp. 179,5-180,5°C, 5-p-toluoyyli-6-metyyli-l, 2-dihydro-3H-pyrroloi/l / 2-a/pyrroli-l-karboksyylihappo, sp. 187°C, 5-bentsoyyli-6-metyyli-l,2-dihydro-3H-pyrrolo/l,2-a/pyrroli-l-karboksyylihappo, sp. 169°C, 5-(4-metoksibentsoyyli)-6-metyyli-l,2-dihydro-3H-pyrrolo71>2-a/-pyrroli-l-karboksyylihappo, sp. 182°C, 5- (4-klooribentsoyyli)-6-metyyli-l,2-dihydro-3H-pyrrolo/I, 2-a7~ pyrroli-l-karboksyylihappo, sp. 204°C, 6- propyyli-6-metyyli-l,2-dihydro-3H-pyrrolo71,2-a7pyrroli-l-karboksyylihappo, sp. 172°C ja 34 6 34 0 6 5- (4-fluoribentsoyyli) -6-etyyli-l ,2-dihydro-3H-pyrrolo/l,2-a7·* pyrroli-1-karboksyylihappo, sp. 196°C.

Esimerkki 14 d-5-bentsoyyli-l, 2-dihydro-3H-pyrrolo/l, 2-a/pyrroll-l-kai±oksyy-lihapon rasemisointi d-5-bentsoyyli-l,2-dihydro-3H-pyrrolo/l,2-a/pyrroli-l-kaiboksyy-lihapon (200 mg) kiehuvaan liuokseen etanoli/vesiseoksessa (50 ml) lisätään 2 ml väkevää kloorivetyhappoa, ja seosta keitetään palautus-jäähdyttäen 30 minuuttia. Saatu (dl)-5-bentsoyyli-l,2-dihydro-3H-pyrrolo/1,2-a/pyrroli-l-karboksyylihappo (sp. 160-161°C) eristetään tavallisella tavalla.

Vastaavasti muut keksinnön mukaisesti valmistetut d-karboksyy-lihapot muutetaan dl-yhdisteiksi. Esimerkkeinä voidaan mainita seuraa-vat kaavan A mukaiset dl-yhdisteet: j‘ 5-p-toluoyyli-l,2-dihydro-3H-pyrrolo/’L,2-a7pyrroli-l-karbok-syylihappo, sp. 182-183°C, 5-o-toluoyyli-l,2-dihydro-3-H-pyrrolo/l,2-a7pyrroli-l-karbok-syylihappo, öljy, 5-(4-metoksibentsoyyli)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo/l,2-a/pyrroli-l-karboksyylihappo, sp. 187-187,5°C, 5-(4-etoksibentsoyyli)-l,2-dihydro-3H-pyrrolo/l,2-a7pyrroli-l-karboksyylihappo, sp. 169,5-170°C, 5-(3-klooribentsoyyli-l,2-dihydro-3H-pyrrolo/l,2-a7pyrroli-l-karboksyylihappo, sp. 180-181°C, 5- (4-klooribentsoyyli) -1,2-dihydro-3H-pyrrolo/l,2-a/pyrroli-l-karbokisyy li happo, sp. 201,5-202,5°C, 5-(4-fluoribentsoyyli)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo/l,2-a7pyrroli-l-karboksyylihappo, sp. 179,5-180,5°C, 5-p-toluoyyli-6-metyyli-l, 2-dihydro-3H-pyrroloj/l, 2-a7pyrroli-l-karboksyylihappo, sp. 187°C, 5-bentsoyyli-6-metyyli-l,2-dihvdro-3H-pyrrolo-/l,2-a/pyrroli-l-karboksyylihappo , sp. 169°C, 5-(4-metoksibentsoyyli)-6-metyyli-l,2-dihydro-3H-pyrrolo-/Ϊ,2-a/pyrroli-l-karboksyylihappo, sp. 182°C, 5- (4-klooribentsoyyli)-6-metyyli-l,2-dihydro-3H-pyrrolo- 71,2-a7pyrroli-l-karboksyylihappo, sp. 204°C, 6- propyyli-6-metyyli-l,2-dihydro-3H-pyrrolo/l,2-a7pyrroli-l-karboksyylihappo, sp. 172°C ja 5-(4-fluoribentsoyyli)-6-etyyli-l,2-dihydro-3H-pyrrolo71,2-a7-pyrroli-l-karboksyylihappo, sp. 196°C.

Claims (1)

1. 35 63406 Patenttivaatimus Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten kaavan (A) R R il Ji o co°M (A> η «I ]i O 3 1-1 2 mukaisten 5-bentsoyyli-l, 2-dihydro-3H-pyrrolo/l, 2-a/pyrroli-l-’karboksyy-lihappojohdannaisten tai niiden (1)-happoisomeerien valmistamiseksi, jossa kaavassa R on vety tai C^-C^-alkyyli, R1 on vety, (^-C^-alkyyli, C^-C^-alkoksi, kloori, fluori tai bromi, ja M on vety, C^-C^-alkyyli tai farmaseuttisesti hyväksyttävä, myrkytön kationi, jolloin R^-subs-tituentti on bentsoyyliryhmän orto-, meta- tai para-asemassa, tunnettu siitä, että suoritetaan yksi tai useampia seuraavis-ta reaktiovaiheista: a) kondensoidaan kaavan (X) OL w YY (x) 2 mukainen yhdiste, jossa R merkitsee samaa kuin edellä, ja R on C^-C^-alkyyli, kaavan (XIII) 1^yh-CON(CH3)2 (XIII) mukaisen amidin kanssa, jo<=sa kaavassa R^ merkitsee samaa kuin edellä, kaavan (XI) 63406 36 ^>,\t.ANx)\/C00R <XI) ö [__ 1 2 mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R, R ja R merkitsevät samaa kuin edellä; b) hydrolysoidaan kaavan (XI) mukainen yhdiste kaavan (A) mukaiseksi yhdisteeksi, jossa M on vety; c) valmistetaan kaavan (A) mukaisen hapon farmaseuttisesti hyväksyttävä suola käsittelemällä kaavan (A) mukaista vapaata happoa ekvivalenttisella määrällä farmaseuttisesti hyväksyttävää emästä; d) kaavan (A) mukaisen hapon tai sen (1)- tai (d)-isomeerin karboksyylihappofunktio esteröidään C^-C^-alkanolilla, vastaavalla diatsoalkaanilla tai C^-C4~alkyylijodidilla vastaavaksi kaavan (A) mukaiseksi C^-C^-alkyyliesteriksi; e) kaavan (A) mukaisen hapon tai sen erillisten isomeerien epäorgaaniset tai orgaaniset suolat muutetaan vastaaviksi hapoiksi reaktiossa orgaanisen tai epäorgaanisen hapon kanssa, jonka pK-arvo on pienempi kuin 3; f) kaavan (A) mukainen happo jaetaan sinänsä tunnetulla tavalla optisiksi isomeereiksi; g) (d)-happoisomeeri tai sen suola rasemisoidaan vastaavaksi kaavan (A) mukaiseksi yhdisteeksi. 63406 Förfarande för framställning av terapeutiskt använbara 5-bensoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo/l,2-a7pyrrol-l-karboxylsyraderivat med formeIn R'l—jl (A) (A) eller deras (1)-syraisomerer, i vilken formel R är väte eller en C^-C^-alkyl, R^ Sr väte, en C^-C4-alkyl, en C^-C^-alkoxi, klor, fluor eller brom, och M är väte, en C,-C.-alkyl eller en farmaceutiskt god-tagbar, ogiftig kation, varvid substituenten R är i bensoylgruppens orto-, meta- eller para-ställning, kännetecknat därav, att man utför en eller flera av följande reaktionssteg: a) kondenserar föreningen med formeln (X) V_ Ks coor2 I_J (x) 2 väri R har ovan nämnda betydelse, och R är en C^-C^-alkyl, med amiden med formeln (XIII) L· "y—CON (CHo) 2 R! (χιΙΙ) Väri R"*· har ovan nämnda betydelse, tili en förening med formeln (XI)