Twórca wynalazku: Uprawniony z patentu: Symtex (U.S.A.) Inc., Palo Alto '(Stany Zjednoczone Ameryki) Sposób wytwarzania nowych pochodnych kwasu pirolokarboksylowego-1 Wynalazek dotyczy zwlaszcza sposobu wytwa¬ rzania nowych kwasów 5-arylokarbonylo-l, 2-dwu- wodoro-3H-piTolo[ilj2i-a]piii^ o wzotrze 1, w którym R oznacza atom wodoru lub niizBzy rodnik alkilowy o 1—4 atomach wegla, R1 oznacza atom wodoru, nizszy rodnik alkilowy o V—4 atoimiach wegla albo atom chloru, fluoru lub broimiu, podstawione w pozycja oirto, meta luib para pierscienia podstawniika arylokarfoonyllowego oraz ich izomerów (1) i (d). No,we zwiazki* z wyjatkiem izomeru kwasu (d) i zwiazków pochoidmych, wy¬ kazuja wlasciwosci przeciwzapalne, usmierzajace i przeciwgoraczkowe i w zwiazku z tym sa uzy¬ teczne w leczeniu stanów zapalnych, bólowych i goraczkowych u ssaków, co nizej opisano szcze¬ gólowo. Znajduja one równiez zastosowanie jako sirodki rozkurczajace miesnie gladkie.Sposób wedlug wynalazku poijega na tyim, ze zwiazek o wzorze 1A, w którym R8 oznacza far¬ makologicznie dopuszczalna nietoksyczna reszte sold, a R1 i R maja wyzej podane znaczenie, prze¬ prowadza sie kwas o wzorze 1, w któirym R i R1 maja wyzej podane znaczenie.JTennki ,4armakologiczniie dopuszczalne, nietok¬ syczne estry i sole" oznacza w niniejszym opisie „estry alkilowe" pochodne weglowodorów o lan¬ cuchu rozgalezionym lub prostym, o 1—12 ato¬ mach wegla oraz sole dopuszczalnych w farmacji, nietoksycznych zasad nieorganicznych lufo orga¬ nicznych. 10 15 20 25 30 .Typowymi estrami grupy alkilowej sa np. estry metylowy, etylowy, propylowy, izopropylowy, bu- tyfljowy, Illrz.butylowy, izoaimylowy, pantylowy. izo- pentylowy, heksyliowy, oktylowy,, nonylowy, izode- cylowy, 6-metylodecylowy i dodecylowy. z Solami pochodzacymi z nieoirganiicznych zasad sa sole sodowe, potasowe,, litowe, amonowe, wapnio¬ wa, magnezowe, zelazowe, cynkowe, miedziowe, .manganowe, glinowe, zelazowe, manganowe i po¬ dobne. Szczególnie korzystne sa sole amonowe, po¬ tasowe,, sodowe, wapniowe i magnezowe. Sol£ po¬ chodne do dopuszczalnych w farmacji, nietoksycz¬ nych zasad organicznych obejmuja sole pierwszo-, d/rugo- i trzeciorzedowych amin podstawionych, w tym zwiazków pochodzenia maturalnego, amin pierscieniowych i zasadowych zywic joinitowycn, takich jak izopiropyloamina, trójmetyloaminai, dwu- etyloiaimiina, trójetyloaimtina, trójpropyloairnina, eta- noiloiamdJna, a-dwumetyloaminoetanol, z^dwuetylo- amiinoetanol, tróji/nydiToksymetyilo/aminometan, dwu- cykloheksyloamina, lizyna, arginiina, histydyna, ko¬ feina, prokaina, hydralbaimiina, cholina, betaina ety- lenodwuamdna, glufcozaimina, metyiogiukamina, teo¬ bromina, puryny, piperazyna, piperydyna, N-etylo- . piperydyna* zywice poliaiminowe i podobnie. Szcze¬ gólnie korzystnymi nietoksycznymi zasadami orga¬ nicznymi sa izopropyloamina, dweutyloarnina, eta- noloamiina, piperydyna, toój/hydiroksynietylo/aniino- nietan, dwucyMoheksyioamina, cholina i kofeina.Niowe zwiazki ó wzorach 1 wystepuja w posta- 124 711124 711 ci pary izomerów optycznych (lub enancjomernw), tj. mieszaniny (di). Jednakze kazdy optycznie czyn- ThVaiizomejr^j^~s|^nuiez ich miieisizainliiny (dl) wcho- jdza; "w* zakres ^wyrmlazku. Z uwagi na wlasciwosci ? fizjologiczne tj. Irzeciiwzapalne, usmierzajace i l pcze^iwgoracztow^ej korzystna podgrupe stanowia [zwiazki o wzofze*f i ich izomery kwasu (1). Szcze¬ gólnie "korzystna podgrupe w tej grupie stanowia zwiazki, w których obydwa R i R1 oznaczaja ato¬ my wodoru.Izormery (d) kwasów o wzorze 1 sa uzyteczne jiaiko 'zwiiaizikii pnzeljsiciioiwe w syimtezie irndesizanin ra- cemicznych kwasów (dl) o wzorze 1 która szcze¬ gólowiej opisano pooiizeij.Nawe zwiazki (dl) wytwarza sie przez przepro- wadlzenie zwiazku o wzorze 1A w kwas o iwizonze 1. W wystepujacych schemacie 1 wzorach 1—10, R i R1 maja wyzej podane znaczenia, a R2 ozna¬ cza nizszy rodnik alkilowy o 1—4 atoimach wegla, np. metylowy, etylowy, izopropylowy lub n-fouty- lowy, albo atom wodomu.Substraty stos-owane w sposobie wedlug wyna¬ lazku wytwarza sie na drodze reakcji przedsta¬ wionych na schemacie 1. W reakcjach tych naj¬ pierw etamoioamine poddaje sie dzialaniu równo- molowej ilosci estnu dwuimteyiowego kwasu ace- tonodwukarboksylowego — 1, 3 o wzorze 2, przy czyim otrzymuje sie roztwór winyloamdny o wzo¬ rze 3, która poddaje sie, korzystnie bez wyodreb- nienlia z mieszaniny reakcyjnej, dzialaniu 2-foro- moacetalaldehydu lub 2-chloroacetalaldehydu w obojetnym rozpuszczaliniku w warunkach bezwod¬ nych z wytworzeniem zwiazku o wzorze 4, w któ¬ rym R oznacza atom wodoru. Zwiazki o wzorze 4, w którym R oznacza nizszy rodnik alkilowy, wy¬ twarza sie poddajac wodna mieszanine etanolami- ny i estru dwuimetyiowego kwasu acetoniodwukar- boksyilowego-1^3 dziialaniiu znanego zwiazku o wzo¬ rze R4 COCH2X, w którym X oznacza atom bro¬ mu lub chloru, a R4 oznacza nizszy rodnik alkilo¬ wy. Nastepnie zwiazek o wzorze 4 poddaje sie estryfikacji za pomoca Chlorku metanosulfonylu w obecnosci trzeciorzedowej aminy i ewentualnie roz¬ puszczalnika wspomagajacego, np. dfwuchlorometan z wytworzeniem mezylaniu o wzorze 5, który prze¬ prowadza sie w odpowiedni N-/&-jodoetylo/Hpliirol o wzorze 6„ dzialajac jodkiem sodu w acetoniitrylu w warunkach wrzenia pod chlodnica zwrotna.(Dzialajac na zwiazek o wzorze 6 wodorkiem sodu obojetnym rozpuszczalniku otrzymuje sie zwiazki o wzorze 7.Alternatywnie, zwiazki o wzorze 7 mozna otrzy¬ mac przez bezposrednia cyklizacje mezylaniu o wzorze 5, za pomoca wodorku sodu w dwumety- lofoirmamidzie.Zasadowa hydroliza zwiazku o wzorze 7, za po¬ moca wodorotlenku lub weglanu metalu alkalicz¬ nego w wodnym nizszym alkoholu alifatycznym daje dwukwas o wzorze 8 lub jego pochodna 6- -alkilowa.?Nastepnie grupe karboksylowa w polozeniu C-l zwiazku o wzorze 8 wybiórczo estryfikuje sie dzia¬ lajac nizszyoi alkoholem alifatycznym w obecnos¬ ci chlorowodoru, otrzymujac odpowiedni kwas al- koksykarfoonylo l,2-dwuwodoro-3H^pirolo-[l,2-a]pi- rolokarfooksylowy-7 o wzorze 9.Deikarboksylacje monoestru o wzorze 9 do od¬ powiedniego zwiazku o wzorze 10, to znaczy klu- 5 czowego substratu w syntezie wedlug wynalazku przeprowadza sie ogrzewajac zwiazek o wzorze 9 w temperaturze 23i0—I2®0PC w czasie wystarczaja¬ cym do kompletnego przeprowadzania tej reakcji (okolo 4)5 godzin). 10 Kondensacja zwiazku o wzorze 10 z amideim o wzorze 12, w którym R1 ma wyzej podane znacze¬ nie, daje odpowiedni ester alkilowy kwasu 5i-arylo- karbonylo-l,2-dwuwodoro-3H-p(irolo [1,2-a] pirolo- karboksyilofwego^l o woizrze 11, w którym R2 ozma- 15 oza mizsiza girupe alkilowa. Reakcje te pnzeprdlwa- dza sie w obojetnym organicznym rozpuszczalniku bezprotonowym, w obecnosci tlenochlorku fosforu, w temperaturze wrzenia mieszaniny reakcyjnej pod chlodnica zwrotna, w ciagu okolo 1—175 godEiin, 20 w obojetnej atmosferze, z nastepnym ogrzewaniem w ciagu okolo 2—ilO godzin w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w obecnosci octanu sodu. Al¬ ternatywnie,, zamiast tlenochlorku fosforu mozna uzyc innego chlorku kwasowego^ takiego jak fos- 25 gen lufo chlorek oksalilu.W korzystnym wykonaniu powyzsza kondensacje przeprowadza sie dodajac roztwór zwiazku o wzo¬ rze 10 w odpowiednim rozpuszczalniku do utrzy¬ manej w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna 30 mieszaniny 1, 1—5 równowazników molowych ami¬ du i tlenochlorku fosforu w tym Siamym rozpusz¬ czalniku. Otrzymana mieszanine utrzymuje sie w ciagu okolo 6—7i2 godzin w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna, w atmosferze argonu, a nastepr 35 nie dodaje 3—iliO równowazników 'molowych octa¬ nu sodu i kontynuuje ogrzewanie pod chlodnica • zw,rotna w ciagu dalszych 4—6 godzin.Odpowiednimi dla tej reakcji rozpuszczalnikami sa chlorowcowane weglowodory, jak dwuchloiro- 40 metan, 1,,2-dwuchloroetan, chloroform, czterochlo¬ rek wegla i podobne, dwumetoksyetan i czterowo- dorofuran. Korzystnym rozpuszczalnikiem jest 1,2- -dwuchioroetan.Odpowiednimi NyN-dwumetyloaryloamidamii sa 45 np. N,N-.0wumetylolbenzaimiid, NyN-dwuimetylo-o-to- luamid, N,N-dwumetylo-m^toluamid, N,N-d/wume- tylo-p-toluamid, N,Njdwumetylo-p-etyiobenizamid, N,N^dwumetylo-o-propylobenzaimid, N,N-dwumety- lo-im^butylobenzamid, N^N-dwumetylo-p^etoksyfoen- 50 ziamid, N,N--dwumetylo-p-izopiropoksyibenzamid, N, N-dwumetylo-o-clhlorobienizamlidi, N,N-dwumetylo- ^m-chlorolbenzaimM, N,N^dwumetylo-p-chlorobenza- mid, N,N-dwuimetylo^o-ifluorobenzamid, N^N^dwu- metylonp-fluorobenzamid, N,N^dwumetylo-ioHbromo- 55 benzamid i N^-idwunietyio-p-ibromobenzamdd. Po¬ wyzsze amidy sa zwiazkami znanymi, dostepnymii w handlu lub dajacymi sie otrzymac konwencjo¬ nalnymi sposobami z odpowiednich kwasów, np. przez konwersje kwasu w chlorek kwasowy i na- oo stepnie dziaSanie dwuimetyloamiina.(Po zasadowej hydrolizie grupy estrowej w zwiaz¬ ku o wzorze 11 otrzymuje sie odpowiedni wolny kwas o wzorze 1. Powyzsza hydrolize przepro¬ wadza sie konwencjonalnym sposobem, za pomoca 65 wodorotlenku lufo weglanu metalu alkalicznego, np.124 711 6 wodorotlenku sodu, wodorotlenku potasu, weglanu sodu, weglanu potasu i podobnych- w wodnym nizszym alifatycznym alkoholu, np. metanolu, eta¬ nolu i podobnych, w temperaturze od pokojowej do temperatury wrzenia pod chlodnica zwrotna.Reakcje prowadzi sie w ciagu Okolo 15 iminut do okolo 2 godzlin w obojetnej atmosferze. Hydrolize przeprowadza sie korzystnie za pomoca wodno- -metanolowego roztworu wegilami potasu, w tem¬ peraturze wrzenia pod Chlodnica zwrotna, w cia¬ gu okolo 30 minut.'Zwliaizki o wzorze 1 mozna znanymi sposobami rozidizJiiellic ma indywidualne izomery optyczne.IzOimery kwoasu (1) i kwasu (d) o wzoirze 1 mozna otrzymac znana technika wysokocisnienio¬ wej chromatogirafii cieczowej (HPLC) i ich dia- stereolizometryicznych estrów a-fenetylowych, z na¬ stepnym kwasowym odszczepieniem. Przykladowo zwiazki o wzorze 1, w którym R i R1 oznaczaja atomy wodoru, mozna poddac dalszej obróbce we¬ dlug schematu 2.Wolne kwasy o wzorze 1 mozna przeprowadzac w inne estry alklilowe, z rodnikiem alkilowym o 1—12 atomach wegla. Stosuje sie w tym celu sposoby konwencjonalne, np. (ia) dzialanie alko¬ holem odpowiadajacym zadanemu estrowi w obec¬ nosci mocnego kwasu nieorganicznego, (b) dzia¬ lanie eterowym roztworem dwuaizoialkaniu lub (c) dzialanie jodkiem alitoiliu w obecnosci weglanu litu.Izomery kwasów (1) moga byc przeprowadzane w estry alkilowe okreslonymi wyzeij sposobami (b) i (c).Sole zwiazków o wzorze 1, oraz ich izomery kwasów (1) otrzymuje sie dzialajac na wolne kwa¬ sy odpowiednia iloscia dopuszczalnej w farmacji zalsady, takiej jak wodorotlenek sodu, wodorotlenek potasu, wodorotlenek wapniia, wodorotlenek mag¬ nezu, wodorotlenek potasu, wodorotlenek wapnia, wodoirotienek magnezu, wodorotlenek litu, wodo¬ rotlenek amonu, wodorotlenek zelazowy, wodoro¬ tlenek cynku, wodorotlenek miedzia wodorotlenek mainganawy, wodorotlenek glinu, wodorotlenek ze¬ lazowy, wodorotlenek manganowy, izopropyloami- na, trójimetyloamina, dwuetyloamiina, trójetyloami- na, trójpropyloamdna, etanoioamina., 2-dwiumetylo- aminoetanoi, 2-idwuimetyloamijnoetanol, trójhydrok- symetylo/amiinometan, lizyna, orginina, histydyna, kofeina, prokaina,, hydrabamina, cholina, betaina, etylendwuiamina, glukozamina, metyloglukamina, teobromina,, puryny, piperazyna, piperydyna, N- -etyiopuperydyna, zywice poliaminowe i podobne.Reakcje przeprowadza sie w wodzie, czystej lub zmieszanej z obojetnym, mieszajacym sie z woda organicznyim rozpuszczalnikiem, w temperaturze okolo (T^lO0°C, korzystnie w temperaturze poko¬ jowej. Typowe, mieszajace sie z woda rozpuszczal- niiki organiczne obejimuja metanole etanol, izopro- panol, butanol, aceton, diaksan i czterowodorofu- ran. Stosunek molowy zwiazku o wzorze 1 lub jego izomeru kwasu (1) do zasady dobiera sie tak, by uzyskac wartosc odpowiadajaca udzialowi obu skladników w pozadanej soli. W celu uzyskania np. soli wapniowej lub magnezowej zwiazku o wzorze 1 lub jego izomerów kiwasu (1) material wyjsciowy w postaci wolnego kwasu poddaje sie dzialaniu co najmniej polowy równowaznika mo¬ lowego dopuszczalnej w farmacji zasady, uzysku¬ jac obojetna sól. W celu uzyskania obojetnej soli glinowej, na wyjsciowy kwas dziala sie co naj- 5 mniej 1/3 równowaznika molowego dopuszczalnej w farmacji zasady.W korzystnym wykonaniu sposobu, wedlug wy¬ nalazku sole magnezowe lub Wiapmiowe zwiazków o wzorze 1 lub ich izomerów kwasu (1) otrzymuje 10 sie poddajac odpowiednie sole sodowe lub pota¬ sowe tych zwiazków dzialaniu co najmniej polowy równowaznika molowego chlorku magnezu lub chlorku wapnia, w roztworze wodnym lub w mie¬ szaninie wody z obojetnym mieszajacym sie z woda 15 organicznym .rozpuszczalnikiem, w temperaturze okolo 20—liOtO'°C. Sole glinowe otrzymuje sie ko¬ rzystnie przez dzialanie na odpowiedni wolny kwas co najmniej 1/3 molowego równowaznika alkoho¬ lami glinu, takiego jak trójetanolan glinu, trójp.ro- 20 panolan glinu i podobne, w rozpuszczalniku weglo- wodsrowyim, takim jak benzen, ksylen, cykloheksan i podobne, w temperaturze okolo 20—lli5l0C. Po¬ dobnymi sposobami mozna otrzymywac sole nie¬ organicznych zasad o ograniczonej rozpuszczalnos- 25 Ci.Wyodrebnienia opisanych zwiazków mozna do¬ konac odpowiedniim do tego celu sposobem, np. ekstrakcja, saczeniem, odparowaniem, destylacja, krystalizacja, chroimatoigrafia cienkowarstwowa, 30 chromatografia kolumnowa, wysokocisnieniowa chromatografie cieczowa (HPLC) lub kombinacja¬ mi tych sposobów. Sposoby wyodrebniania sa opi¬ sane w nizej przedstawionych przykladach. Oprócz opisanych, mozna oczywiscie stosowac inne, rów- 35 nowalzne sposoby wyodrebniania.Izomery kwasów (d) nie ,sa jako takie stosowa¬ ne jako leki. Moizma je jednak, sposobami opisa¬ nymi dla izomerów kwasów (1) przeprowadzac w dopuszczalne w farmacji, nlietoksyczne estry i sole. 40 Zwiazki o wzorze 1, izomery kwasu (1) oraz ich farmakologicznie dopuszczalne, nietoksyczne estry V sole tych kwasów sa uzyteczne jako czynniki przeciwzapalne, usmierzajace, inhibitujace zlepia¬ nie plytek krwi i fibrynolityozne oraz jako dzyn- 45 niki rozkurczajace miesnie gladkie. Stosowac je mozna profilaktycznie i leczniczo. kompozycje zawierajace powyzsze zwiazki sa u- zyteczne w leczeniu i usuwaniu zapalen, takich jak stany zapalne ukladu miesniowo-szkieletowego, 50 zlaczen szkieletowych i innych tkanek, przyklado¬ wo w leczeniu stanów zapalnych takich, jak gos¬ ciec, wstrzas, skaleczenie, zapalenie stawu, zla¬ manie kosdi, stany pourazowe i podagra. W przy¬ padkach,, gdy powyzszym stanom towarzyszy ból 55 i stan goraczkowy, polaczone z zapaleniem, oma¬ wiane zwiazki sa uzyteczne w usuwaniu zarówno tych stanów, jak 'i zapalenia.Czynne zwiazki o wzorze 1 lub ich izomery kwasów (1) oraz ich farmakologicznie dopusizczal- 60 ne, nietoksyczne estry i sole, w odpowiedniej kom¬ pozycji farmaceutycznej mozna wprowadzac jaka¬ kolwiek droga, przyjeta dla wprowadzania czyn¬ ników leczacych zapalenie, stany bólowe lub go¬ raczke lub w celu profilaktyki. Tak wiec mozna •5 je wprowadzac doustnie, pozajelitowo lub miejs-124 711 7 8 cowo, w postaci dawek o konsystencji stalej, pól¬ stalej lub cieklej, np. tabletek, czopków, pigulek, kapsulek, proszków, roztworów, zawiesin, emulsji, kremów, plynów do zmywania, masci i podobnych, korzystnie w postaci dawki jednostkowej, umozli¬ wiajacej proste podanie okreslonej ilosci skladni¬ ka czynnego. Kompozycje zawieraja konwencjonal¬ ny farmaceutyczny nosnik lub wypelniacz oraz zwiazek czynny o wzorze 1 lub jego izomer kwa¬ su (1) oraz farmakologicznie 'dopuszczalny, nietok¬ syczny ester lub sól i ewentualnie inny czynnik leczniczy, czynnik farmaceutyczny, dodatkowe nos¬ niki, adjuwenty itp.Korzystnym sposobem sitosowainia zwiazków w wyzej opisanych stanach jest podawanie doustne w 'dogodnym rozkladzie dziennym, dostosowanym do stopnia schoirzeniia. Z reguly stosuje sie dzien¬ na dawka 25—600 img zwiaizku czynnego o wzorze 1 lub jego izomeru kwasu (1) oraz jego farmako¬ logicznie dopuszczalny nietoksyczny ester lub sól.W wiekszosci przypadków odpowiednia dawka jest 0,5^6 mgi/kg wagi ciala dziennie. W celu poda¬ wania doustnego, sporzadza sie dopuszczalna w farmacji, nietoksyczna kompozycje ze zwykle sto¬ sowanym nosnikiem, takim jak farmaceutycznej czynnosci mannit, laktoza, skrobia, stearynian mag¬ nezu, sacharynian sodu, taUk, celuloza, glukoza, zelatyna, sacharoza,, weglan magnezu i podobne.Takie kompozycje moga miec postac roztwiorów, zawiesin, tabletek, pigulek, kapsulek, proszków, preparatów o opóznionym wydzielaniu skladnika czynnego itp.Zwiazki czynne o wzorze 1 lub ich izomery kwa¬ sów (1) oraz ich farmakologicznie dopuszczalne, nietoksyczne estry i sole mozna formlowac w czop¬ ki, stosujac jako nosnik glikole poliialkilanowe, ta¬ kie jak glikol polipropylenowy. Ciekle kompozycje farmaceutyczne mozna sporzadzac, np. przez roz¬ puszczenie lub utworzenie zawiesiny zwiazku czyn¬ nego, tafcie jak wyzej opisany i ewentualnie far¬ maceutycznego aidljuwantu, w nosniku jak woda, roztwór, solanki, roztwór glukozy, gliceryna, eta¬ nol itp. Jezeli to jest pozadane, farmaceutyczne kompozycje moga zawierac równiez nietoksyczne substancje 'pomocnicze, tafcie jak czynniki zwilza¬ jace lufo emulgujace itp,, np. octan sodu, mono- laiurynian, oleinian trójetyloaminy iibd.Sposoby wytwarzania takich postaci farmaceu¬ tycznych sa znanie fachowcom, patrz np. Reming¬ ton^ Pharimaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvaniar 14-th Editilon, 1970.W kazdym przypadku podawane kompozycje za¬ wieraja skladnik czynny w ilosci skutecznie dzia¬ lajacej w danym schorzeniu, zgodnie ze wskazów¬ kami podanymi w niniejszym opisie.Zwiazki o wzorze 1 i ich lizomery kwaisu (1) oraz ich farmakologicznie dopuszczalne nietoksyczne estry i sole dzialaja rozkurczajaco na miesnie gladkie macicy i w zwiazku iz tym sa uzyteczne jako czynniki utrzymujace ciaze ssaków, z ko¬ rzyscia dla matki iiflufo plodu, az do momentu, gdy zakonczenie ciazy jest korzystne lub korzystniej¬ sze z punktu widzenia medycznego, dla matki i/lub plodu. Nalezy jedlniak rozumiec, ze w pewnych przypadkach, np. gdy poród juz sie zaczal (gdy matka doswiadcza skurczów macicy, zwlaszcza gfdy termin ciazy zbliza sie (ku koncowi)* podanie opi¬ sanych zwiazków moze nie utrzymywac stanu cia¬ zy w nieskonczonym czasie. W tych przypadkach ciaza bedzie najprawdopodobniej nieco „przedlu¬ zona", co moze byc korzystne dla matki i/lufo plo¬ du.W szczególnosci zwiazki o wzorze 1 i ich lilzo- mery kwasów (1) oraz ich farmakologicznie do¬ puszczalne nietoksyczne estry i sole sa uzywane zwlaszcza jako srodki opózniajace rozpoczecie po¬ rodu. W niniejszym opisie okreslenie to oznacza wywolane podaniem zwiazków o wzorze 1 lufo ich, izomerów 'kwasów (1) oraz ich farmakologiiicznie dopuszczalnych estrów lub soli opóznienie porodu w jakimkolwiek czasie przed rozpoczeciem skur¬ czów imiesni macicy. Tak wiec dotyczy zarówno zapobiegania poronieniu we wczesnym stadium cia¬ zy i(tj. zamilm plód staje sie zdolny do samodziel¬ nego zycia) jak i opóznienia wystapienia przed¬ wczesnych bólów porodowych w pózniejszym o- kresie ciazy, g!dy plód jest julz zdolny do samo¬ dzielnego zydila. W kazdym z tych przypadków otrzymywane sposobem wedlug wynalazku zwiaz¬ ki podaje sie profilaktycznie, dla zapobiegania przedwczesnego rozpoczecia porbdu. Podawanie zwiazków jest szczególnie celowe w przypadku ko¬ biet, u ktÓTych w przeszlosci wystepowalo samo¬ istne poronienie lufo poród przedwczesny (tj. przed uplywem pelnego okresu ciazy). Jest ono zalecane równiez w tych przypadkach klinicznych, gdy za¬ istnieja wskazania, ze ciaza imoze byc zakonczona przedwczesnie, a jej przedluzenie jest korzystne dla matki ii/lufo plodu.W odniesieniu do zwierzat, podawanie opisanych zwiazków moze byc sitosowane dla symchroniizaicji porodów w grupie ciezarnych zwierzat, w celu odbycia ich w tym samym lub w pozadanym o- kresie i/lub miejscu, gdy poród jest latwiejszy do odebrania.Wyrazenie „odroczenie porodu" oznacza w ni¬ niejszym opisie odroczenie wywolane podawaniem zwiazków o wzorze 1 lub ikh izomerów kwasów (1) oraz ich farmakologicznie dopuszczalnych, nie¬ toksycznych estrów lufo soli, przed wystapieniem skurczów miesni macicy. Na wynika .ich stosowa¬ nia ima wplyw kondycja pacjenta., równiez w tym okresie ciazy, w którym wystepuja skurcze, na¬ silenie skurczów i czas ich trwania. Przykladowo, skutkiem tego moze byc zmniejszenie natezenia i/lufo czasu trwania skurczów) „przedluzenie" rze¬ czywistego czasu porodu) lufo calkowite przerwa¬ nie skurczów* W kazdym z tych przypadków skut¬ kiem jest przedluzenie okresu ciazy, choc, w za¬ leznosci od kondycji pacjenta, jak wyzej opisano, skutek moze byc slaby lub, w odpowiednich oko¬ licznosciach, nieco wiejkszy. Takie podawanie moze zapobiec samorzutnemu poronieniu, ulatwic po¬ ród Mufo uczynic go mniej bolesnym dla (matki lub spowodowac wystapienie porodu w odpowied¬ niejszym czasie iii/lufo miejscu.W kazdym przypadku podawania zwiazków o wzorze 1 lufo ich izomerów kwasu <1) oraz ich farmakologicznie, nietoksycznych estrów lufo soli, dla wyzej podanych celów, winno byc zgodne z 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 00 \124 711 9 10 najlepsza i/lufo akceptowana .praktyka medyczna (lub weterynaryjna), dla osiagniecia najwiekszych koinzyisci dla matki i/luib plodu. Przykladowo, cia¬ zy nie nalezy przedluzac do smierci plodu w ma¬ cicy.Leczniczo-skuteczna dawke zwiazku o wzorze 1 lub jego izjomenu kwasu (1) oraiz farmakologiiclzhie dopuszczalnego, :nietoksyczinego estru lub soli lub zawierajace je farmaceutyczne kompozycje podaje sie "ciejzarnemu ssakowi jakimkolwiek zwyklym i przyjetym sposobem. Zwiazki imozna podawac po¬ jedynczo lub lacznie z innymi zwiazkami lub zwiazkami, jak wyzej podane lufo z innymi czyn¬ nikami farrraceutycznymL, nosnikami, adjuwanta- mii itp. Taki zwiazek mozna podawac doustnie lufo pozajeiitowo, w pos¬ taci stalej, pólstalej lufo cieklej. Typowo stosuje sie farmaceutyczne (kompozycje, zawierajace zwia¬ zek czynny oraz jeden lub wieksza liczbe farma¬ ceutycznych nosników lufo adjuwantów.Etairniaceuityczne kompozycje moga miec postac tabletek doustnych, tabletek lub czopków dopoch- wowych lufo domacicznyclh, pigulek, kapsulek, ciek¬ lych roiztworów, zawiesin lub podobnych, korzyst¬ nie dawek jednostkowych, umozMwiajacych proste dawkowanie okreslonych ilosci zwiazku czynnego.Jako konwencjonalne, nietoksyczne mocniM stosuje sie na przyklad farmaceutycznej czystosci mannit, laktoza, skrobia, sterynian magnezu, sacharynian sfodiu, talk, celuloza, glukoza, zelatyna, sacharoza, weglan maignezu i podobne.. Zwiazek czynny, ja!k wyzej opisany moze byc formowany w czopki, z zastosowaniem jako nosnika np. glikolu polipropy¬ lenowego. Ciekle kompozycje farmaceutyczne moz¬ na sporzadzac na przyklada przez rozpuszczenie, wytworzenie zawiesiny d)tip. zwiazku czynnego, jak wyzej opisany i ewentualnie farmaceutycznego adjuwantu, w nosniku 'takim jak woda, roztwór soli, wodny roztwór glukozy, gliceryna^ etanol itp.Jezeli to jest pozadane, kompozycja farmaceutycz¬ na .moze równiez zawierac w mniejszej ilosci nie¬ toksyczna substancje pomocnicza, 'taka jak czyn¬ nik zwilzajacy lub emulgujacy, czynnik buforujacy pH i podobne, np. octan sodu, monolaurynian sor- bitanu, oleinion trójetanoloaminy itp.Sposoby sporzadzani takich dawek jednostko¬ wych sa znane, patrz np. RemingitDn'6 Phammaceu- tical Sciences, iMack Pufolishing, Company, Easton, Peninsylvain!ia, .wydaniile l^L, 1970. Kompozycje lub preparaty zawieraja zwiazek "(zwiazki) czynny w ilosci skutecznie opózniajacej rozpoczecie porodu lub wstrzymujacej poród, jezeli skurcze macicy juz sie rozpoczely. Zwykle stosuje sie dawke dzienna okolo Óy5j—'25 mg zwiazku czynnego na kilogram wagi ciala, podajac ja jednorazowo lub podzielona na 3 lufo 4 mniejsze dawki, podawaine regularnie w ciagu dnia. Ilosc podawanego zwiazku czyn¬ nego zalezy oczywiscie od jego wzglejdnej aktyw¬ nosci.Ponizej przedstawiono testy ilustrujace wlasci¬ wosci zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku.Samcom myszy rasy Swiss-Webster o wadze 18— 20 g wpirOwajdza sie badany material doustnie, w wodnym nosniku, w czasie 0. Po uplywie 20 mi¬ lo 15 25 nut dootrzewnowo wstrzykuje sie G,2i& ml 0,02% roztworu fenylochinonu, co wywoluje wicie sie zwierzat z bólu (spazmy)u Obserwacji zwierzat do¬ konuje sie w ciagu nastepnych 10 minut. Odnoto¬ wuje sie liczbe mylszy ulegajacych spazmom i przecietna liczbe spazmów u jednej myszy.W powyzszej pirólbie czynnosc analgetyczna kwasu 5t-/benzo,iló-H;, 2iHdwuwoirodo-3H-pilrolo [1,2-a] piroiokarfooksylowego-l przewyzsza czynnosc anal¬ getyczna aspiryny okolo 430 razy, a czynnosc anal- getyczma kwasu (1) 5hbenzoilonl, 2-dwuwodoro-3H- -piirolo [1',2-ta] piroiokariboksylowegO-1 jest wiek¬ sza od czyninosci anaflgetycznej aispdiryny okolo 700 razy.B. Toksycznosc ostra przy doustnym podiawaniu mylszy (LD50) Sporzadza sie zawiesine badanego materialu w wodnym (roztworze 'kariboksymetylocelulozy. Steze¬ nia dobiera sie tak, by móc stosowac zalozone 20 dawki w objetosci 10 ml/wagi ciala. Stosuje sie 5 grup samców myszy rasy Swiiss-Websteir po 6 zwierzat w grupie (jedna grupa stanowi kontrole).Pojedyncze, doustne dawki 'po 200, 400, 8010 lub 1200 mg kwasu 5-foenzoilo-l, 2-dwuwodoiro-3H-pi- rolo ([ly2Ha] piroiokariboksylowegO-1 na kg wagi cilala wprowadza sie sonda dozoladkowa.Oznaczona w powyzszy sposób wartosc LD50 kwasu 5Hbenzoilo^li, 2^wuwoctoro-3H^pirolO [1,,2-a] piiTolokarboksylowego^l wynosi okolo 200 mgi/kg. 30 Przedmiot wynalazku jest ilustrowany ponizszy¬ mi przykladami, 'które nie ograniczaja jego za¬ kresu. Skrót t.l.c. oznacza chromatografie cienko¬ warstwowa, a sklad mieszanin cieklych podano w proporcjach objetosciowych. Jezeli nie podano ina- 35 czej ireafccje przeprowadzano w temperaturze 'po¬ kojowej (20—30°C), Przyklad I. Roztwór 200 mg kwasu 5-beozo- ilo-1, 2-dwuwodoro-3H-pirolo [1,2-a] pirolokarbo- ksylowego-1 w S mi dwucMorometanu zadaje sie 40 nadmiarem eterowego roztworu dwuazometaou, a mieszanine reakcyjna utrzymuje w ciagu 30 mi¬ nut w temperaturze pokojowej. Pod zimniejszonym cisnieniem odpedza sie rozpuszczalniki i nadmiar odczynnika, a pozostalosc przekrystalizowuje z 45 mieszaniny octan etylu/metanol, otrzymujac ester metylowy kwasu 5-foenzoilo-H, 2Hdwuwodoro-3H-pi- rolo [1,2-a] pirolokambokjsylowego-l.W podobny sposób, stosujac w miejsce dwuazo¬ metanu dwuazoetan lub dwuzopropan, otrzymuje 50 sie odpowiednio ester etylowy kwasu 5-benzoilowi, 2-dwuwodoro-3H-pirolo [1,2-a] pirolokarboksylowe- go-4 i ester propylowy .fcasu 5-foenzoilo-l, 2ndwu- wodoro-3H-pijrolo [1,2-a] pirolokarfooksylowego-l.(Przyklad II. Roztwór 300 mg kwasu 5-p- 85 -toluilo-l,2-dwuwodoro-3H-pirolo [l,2Ha] pirolokar- bokisyikxwego-l w 5 ml alkoholu iizoamyfliowego wy¬ syca sie chlorowodorem. Po uplywie 24 godzin pod zmniejszonym cisnieniem oddestylowuje sie nad¬ miar alkoholu, a pozostalosc oczyszcza chromaito- w girafia na tlenku glinu, otrzymujac ester izoamy- lowy kwasu 5ip-toluilo-l, 2^dwuwodoro-3H-pirolo [1,2-a] pirolokailboksylowego-l.W podobny sposób, zastepujac alkohol izoamy- lowy innymi alkoholami, np. pentyiowym, heksy- lowym, olktyloiwym, nonyllawyim luib decylowym, 0- 55II 124 711 12 trzyimuje sie. odpowiednie estry, tj. pentylowy, hek¬ sylowy, oktylowy, nonyilowy kab decylowy kwasu Sip-toluMo^l^-dfwiuwodoano-SH-piTolo [l^i-a] pirolo¬ karboksylowego-l.Tym samyim spiosobem imne wolne kwasy eksitry- fikujje sie odpowiedniim alkoholem, otrzymujac est¬ ry, takie jak ester izoamylowy kwasu Sl^benzoiJLo-l, 2-diwuwodoro-3H-piirolo [1,2-a] pirolokairboksylowe- goil, ester pentylowy kwasu 5-.m-toluiilo-l, 2-dwu- wodoro-3iH-pirolo [1,2-a] pirolokarbolksylowego-1 ester heksylowy kwasu 5-p-etylobenzoilo-l, 2-dwu- wodoro^3H-pirolo [1^2-a] pirolokarboksylowego-l, ester izoamylowy kwasu 4-o-propylobenzoilo-l, 2- -dwuwodo.ro-3H-piiTolo [l,2na] pirolokarboksylowe- go-1, ester oktylowy kwasu 5Hp-metoksybeinizoilo-l, 2-dwuwodoro-3H-pirolo [1,2-a] pirplokarboksyiowe- 00-1, ester nonylowy kwasu 5i-p^izopropoksyben- zodlo-Jl^-dwuwodoro-3H-pirolo [il^na] pirolokarbo¬ ksylowego-l, ester dodecylowy kwasu 5-o-chloro- benzoilo-i, 2HdwuwodOTO-3H-piirolo [l,2t-a] pirolo- karboksylowego-l, ester izomylowy kwasu 5i-m- -ehloirobonzoilo-il,2^dwuwodoro-3H-pirolo [1,2-a] pd- i^okarboksylowego-1, ester dodecylowy kwasu 5- -o-fluoroberizod(Lo-i, 2-dwuwodoro-3H-piro!Lo [1,2-a] pirotokarboksylowy-d, ester heksylowy kwasu 5-p- -fluosrobenzoilOHls 2^dwuwodoro-3H-piirolo i['lj2Ha] pdaxlo!kjairboksylowy^l, ester nonylowy kwasu 5-p- -toromojerizoilo-l, 2-dwuwodoro-3H-pirolo [1,2-a] pdiiiolofcaitiboilcsylowisgo-l, ester izoaimylowy kwasu 5-benzodilo-l, 2dwuwodoro-6^metylo-3H-pirolo [1,2- -o] pirolojkariboksylowego-il, ester heksylowy kwasu 5-pnetylobenzoiLo^l, 2-dwuwodoro-6-metylo-3H-pi- rolo [12-a] pirolokarboksylowego-l, ester nonylowy kwiasu 5-Oninetoksybenzoilo-l, 2-dwuwodoro-6-me- tylo-3H^piirolo- [l^a] pdnolokairboksylowego-l, es¬ ter dodecylowy 'kwasu 5K)Hfluorobenzoiio-l, 2-dwu- wodoro-6-metylo-3H-pirolo [lT2-a] pirolokarboksy¬ lowego-l, ' ester nonylowy^ kwiasu 5Hbenzoiló-l, 2- -dwuwodoro^Hetylo-3H^iirolo [1,2-a] pirolokarbo- ksylówiego-1, ester izoaimylowy kwasu 5-p-etoksy1 benzoilo-il, 2^dwiuwodaro-6Hetylo-3HHpirolo [l,2^a] pia^olokonboksylowego-l, ester pentylowy kwasu 5- -p^fluorobeinzoilo-1, B-dwuwodoro-6^propylOH3iH-pi- rolo |l,2-a] pirolokaniboksylowego-1, ester heksylo¬ wy kwasu 5-m-clilOTObenzoiLlo '[l^na] piirolokarbo- ksylowego-1 oraz ester dodecylowy kwasu* 5-p4ro- motoenzoiloHl, 2-dwuiwodoro-64Dutylo-3H-pirolo [1,2- -a] pirolokairbotesylowego-l.Przyklad III. Do roztworu 300 mg kwasu 5-pjtóluilo-l, 2-dwuwodoro-3iHjpirolo [l^^a] pirolo- kairfoofksylowego-1 w & mol metanolu dodaje sie l rówrrowtannik molowy wodorotlenku sodu, w posta¬ ci Ol^N roztworu. Pod zmniejszonym cisnieniem odparowuje sie rozpuszczalnik, pozostalosc roz¬ puszcza w 2 ml metanolu i wytraca eterem, o- trzymuijac surowa sol sodowa kwasu Si^toluilo-l, 2-dwuwodoro-3H-piirólo i[ly2-a] pirolokarboksylowe- go-il, która mozna przekrystailizowac z mieszaniny octan etylu/heksan.W podobny sposób, zastepujac wodorotleneksodu, np. wodorotlenlkiem amonu lub wodorotlenkiem potasu, otrzymuje sie inne sole, takie jak amo¬ nowa lub potasowa kwasu S^p-toiuiló-l, 2-dwu- wodoro-3H-pilrolo [l,2na] pirolokarboksylowego-il.Równiez podobnie, podstawione w polozeniu 5 kwasy l,,2-dwuwodoiro-3H-pirolo [l,2^a] pirolokar- boksyldwegio-1 mozna przeprowadzic w odpowied¬ nie sole sodowe, potasowe i amonowe, takie jak scl' sodowa kwasu 5-o-toluilo-l, ,2-dwuwodoro-3H- 5 -pirolo [1,2-a] piriolokarbolkBylowego-il, sól sodowa kwiasu 5Mbenzoilo-l, a^dwuwodoro-SH-pirolo i[1,2t ia] pirolokarboksylowego-l, sól sodowa kwasu L- -5^benzoilo-l, 2Klwuwodoro-3H-piroIo [1,2-a] piro- lokarboksylowegio-4, sól potasowa kjwasu i5<-p-ety- 10 lobenzoiio-1, 2-dwuwodoro-3H-piirolo [1,2-a] pirolo¬ karboksylowego-l, sól potasowa kwasu 5-iCHbutylo- benzoilo-l, 2-dwuwodoro-3H-piirolo [1,2-a] pirolo- karboksylowego-l, sól ^sodowa kwasu 5i-p-metoksy- benizoiloHl, 2Hdwuwodoro-3H-pirolo [il,2-a] pirolo- 15 karboksylowego-1, sól amonowa kwasu 5.-p-chloro- ibenzoilo-1, 2-dhvuwodioro-3H-pirolo [l,,2i-a] pirolo- karboksylowego, sól amonowa kwasu '5-o-fluoro- benzoLlo-1, 2-dwuwiodoro-i3H-pi[rolo [1,2*a] pirolo¬ karboksylowego-l, sól potasowa kwasu i5Hp-bromo- 20 benzoilo-a, 2-dtwuwodo;ro-3H-piroio [l^^a] pirolo- karboksylowego, sól sodowa kwasu 6-benzoilo-il, 2- -dwuwodoro-6-etylo-3H-pirolo i[1^2-a] piirolokarbo- ksylowego-1, sól potasowa kwasu 5t-toludl)0-;l, 2- -dwuwodoro^-imetylo-iaH-pLrolo [1,2-a] pifolokar- 25 boksyiowego-1, sól amonowa kwasu 5-o-metoksy- benzoilo-1, 2^wuwodoro^6-imetylo-3iH-piirolo [1,2-a] pirolotoarboksylowego-1, sól sodowa kwasu 5-p- -fluorobezoilo-1, 2-dwuwodoro-6-piropyIo-3iH-pirolo [1,2-a] pkolokainboksylowego-il lub sól potasowa 30 kwasu 5-m-chloirobenzoilo-l, 2^diwuwodoiro-6^buty- lo-3H-piirolo [1,12-a] pojrolokarboksyliowego.Przyklad IV. Do roztworu 175 mg kwasu 5-p,toluii!oHl, 2^dwuwodoro-3H-pirolo [1^-a] pirolo¬ karboksylowego-l w '5 ml metanolu dodaje sie 1 35 równowaznik molowy wodorotlenku potasu w "po¬ staci 0,-1 N roztworu, otrzymujac roztwór soli po¬ tasowej kwasu !5i-p-toiiuilo-l, 2-dJwuwodoiro-3H-piro- lo [ilr2-a] pirolokarboksylowego-l. Roztwór 40 mg weglanu wapnia w mindimalnej ilosci liN kwasu 4o solnego, koniecznej do rozpuszcizania weglanu wap¬ nia, buforuje sie liOO mg stalego chlorku aimonu, po czym "dodaje 5 ml wody. Tak otrzymany zbu- forowany roztwór wapnia dodaje sie do roztworu soli potasowej kwasu 5-p-toluilo-l, 2ndJwuwodoro- 45 -3H^pirolo [ly2-a] pirolokanboiksylowego-1, odsacza wytracony osad, przemywa go woda i suszy na powietrzu- otrzymujac sól fwapniowa kwasu 5-p- -toluiio-1, 2-dwuwodoro-3iH-,pirolo [1,2-a] pirolo- kainboiksylowegoil. 50 ,W podobny sposób, zastepujac weglan wapnia weglanem magnezu, otrzymuje sie sól sodowa Ikwaisu 5-p-toluilo-l, 2-dwuwodoro^3iH-pirolo [1,2-a] pirolokarboksylowego-l. Równiez podobnie, zaste¬ pujac kwas 5^p-tolujiLoHl, i2Kiwuiwodoro-3iH-p,ijrolo 55 [1,2-a], pirolokarboksylowegonl kwas (l)-5-benzoilo- -1, 2^dwuwodoro-3Hipirolo [l,2^a] pirolokarboksy- lowyim^l, kwasem i5^p-chlorpbenzoilo-*l, 2-dwuiwo- doro-3H^pirolo i[1^2-a] pirolokarboksylowym-il, kwa-^ sem 5-o-metolksybenzoilo^l, 2^dwuwodoro-3H-pirolo W [1,2-a] piroloka^boksylotwym kwasem 5hp-metoksy- benzoilo-1, 2-dwuwodoro-3Hnpirolo [lj2ha] piirolo- karfooksylowym-1, kwasem 5^benzollo-l, 2-dtwuwo- doiro-6nmetylo-3H^pirolo [ll^-a] pdrolokarboksylo- wym-l luib kwasem 5-o-fluorobenzoilo-l, 2-dwu- 13 14 wym-1 otrzymuje sde odpowiednie sole wapniowe i magnezowe.Przyklad V. Do roztworu 200 mg kwasu 5- ip-toludlo-1, 2^dlwiuwodoro-3H-pirolo [lAa] pirolo- karboksylowego-1 w 5i mi imetainolu dodaje isde 1 równowaznik molowy wodorotlenku potasu w pos¬ taci 0,1 N roztwolru. Rozpuszczalnik odjpedza sie, a pozostalosc rozpuszcza w 5 ml wody. Tak otrzy¬ many roztwór soli potasowej kwasu 5-p-itoluilo-l, 2Hdwuwodoro-3H-parolio [1,2-a] pirolokarboksylowe- go-1 dodaje sde do roztworu 150 mg trójwodzianu azotanu miedziowego w 5 ml wody. Wytracony osad odsacza sde, przemywa woda i suszy, otrzy¬ mujac sól miediziowa kiwasu 5~p-toluilo-l, 2^dwu- wodoro-3H-pilrolo i[l,2-a] pirolokariboksylowego-1.Przyklad VI. Roztwór 200 mg kwasu 5-p- -,toludlo-l, 2-dwaiwodoro-i3Hipiirolo [!l,i2-a] piroio- karlboksyloiwegO'-l w Ii5 ml goracego benzenu za¬ daje sie GO mg dzopropyioamdny, oziebia do tempe¬ ratury pokojowej, odsacza produkt, przemywa go eterem i suszy, otrzymujac sól izopropyloaimonio- wa kwasu 5Hp-toludlo-l, 2^dwuwodoro-3HJpirolo [l*2-a] pirolokarboksylowegOHl.W podobny sposób, zastepujac izopropyloamdne odpowiednia amina, otrzyimuje sde sole innych atman, takich jak dwuetyloaondiny, etainoloamkiy, pi- perydyny, Irój^ydirolkBymelylo/metanu, choliny lub kofeiny z kwasem 5-p-toluilo-l, 2^dwuwodoro-3iH- -piirolo [IjZ-a] pdrolokairboksylowym-1.Równiez w podobny sposób inne wolne kwasy przeprowadza sie w sole z izopropyloamdna, dwu- etyloamina, etanoioamina, piperydyna, tróji/hydro- ksymetylo/metanem,, cholina lub kofeina.Przyklad VII. Roztwór 770 mg kwasu 5-o- -toluilo-1, 2-dwuwodOiro-3H-pirolo [1,2-a] pirolo- karboksylowegOHl w 10 mi benzenu zadaje sie 580 mg dwucyMoheksyloaimdny. Calosc miesza sie w ciagu 10 miniut, odsacza wytracony osad i prze¬ mywa go bezwodnym eterem, otrzymujac 96|5 mg dwucyMoheksyloaimoniowej soli kwasu 5-o-tolualo- -l-2^wuwodoro-3H-piirolo [1,2-a] pdrolokariboksylo- wego-1 o temperaturze topnienia 161-^163icC.W podobny sposób mozna inine wolne kwasy przeprowadzic w odpowiednie sole dwucyklohek- syloamoniowe. Przykladem takiej soli jest sól dwu- cykloheksyloamondowa kwasu iSno-dhioroibenzoilo-l, 2^wuwodoro-3H-pdrolo [l,2^a] pirolokatfboksylowe- go-i o temperaturze topnienia lf7(3j-^17l5i°C..Przyklad VIII. Do roztworu 300 mg kwasu 543enzoilo-l, 2^Jwuwodoro-3iH-pirolo [l,2- karboksylowegp-ll w 25i ml suchego benzelniu doda¬ je sie 0,68 g bezwodnika trójffluorooctowego. Ca¬ losc miesza sie w ciagu 10 minut w temperaturze pokojowej, otrzymany roztwór oziebia do tempe¬ ratury 0—i5aC i dodaje 1^4 g suchej trójetylcami- ny i bezposrednio po tym 0y5 g alkoholu /l./-a-fe- nyiloetylowego. Tak otrzymany roztwór reakcyjny miesza sie w ciagu li5 minut w temperaturze po¬ kojowej i wylewa do 20 ml wody, zawierajacej 1 ml trójetyloamdny, po czym ekstrahuje octanem etylu. Ekstrakt suszy sie niad siarczanem sodu i pod zmniejszonym cisnijeniem odpedza rozpuszczal¬ nik i nadmiar alkoholu /l/- trzymugac 0|,4l2 g mieszaniny estrów /1/^a-fenety¬ lowego kwasu III i /d/-Mbemzoilo-l, 2-dwuwodo- 10 15 20 35 40 45 50 55 60 ro-3H-pirolo [1,2-a] jpirólotoaiiibokByllowego-l, Mie¬ szanine rozdziela sde wysokoscienna chromatogra¬ fia cieczowa (stosujac 4°/t EtOAc) heksan na ko¬ lumnie Liohrosord Sl-60, 11 m X 50" cm, 10 um).Otrzymuje sie 180 mg bardziej polarnego estru (aMeOH — 1457O) j 17jg j^g imn£ej polarnego estru (a^eOHTfii2S,6°). 148 mg bardziej polarnego estru rozpuszcza sde w 8 iril suchego benzenu. Roztwór oziebia sie do temperatury 15—20°C, dodaje 5 ml kwasu trój- fluorooctowego i miesza roztwór w temperaturze pokojowej w ciagu 70 minut. Z koled wylewa sie roztwór do 60 ml suchego benzenu i pod zmniej¬ szonym cisnieniem, w temperaturze^ pokojowej, od¬ pedza rozpuszczalniM. Oczyszczanie przeprowadza sde wysokocisnieniowa chromatografia cieczowa (stosujac kolumne jak wyzej opisana i zastepujac 4°/o EtOAc/heksan (0,5P/t kwasem octowym). Otrzy¬ muje sie 63 mg kwasu L^54enzoilo-1, 2Hdwuwodo- ro-3H-pirolo [1.,2-a] pdiwlokairiboksylowego-1 o agHC1* -153,7° i temperaturze topnienia 153— li5S°C.Przeprowadzone w podobny sposób rozszczepie¬ nie mniej polarnego estru daje 8& mg kwasu /óV- -5*-benzoilo-l, 2-dwuwod©:ro-3H-pirolo [il,l2^a] pdro- lokadboksylowego-1 a™011 +, 15^1° i temperaturze topniLenia 154^Hl!5f6°C. 'Tak otrzymany izomer kwa¬ su /d/ mozna, jezeli to jest pozadane, znanymi spo¬ sobami racemizowac i zawracac do przerobu.W podobny sposób mozna rozdzielac na czyste izomery lid mdeszanliny (dl) innych zwiazków.Przyklad IX. W 50. ml wody rozpuszcza sie 1^H-pirolo [1,2-a] plirolokarfooksylowego-il i podczas mieszania w tem¬ peraturze pokojowej dodaje sie 10 ml stezonego kwasu solnego. Nastepnie roztwór wodny ekstrahu¬ je sie 2X150 ml porcjami octanu etylu. Ekstrakty organicznie laczy sde suszy d odparowuje. Produkt rekrystalizowany z etanolu i etenu ma tempera¬ ture topnjienia 160—il61°C. iW sposób analogiczny do powyzszego poddaje isie hydrolizie inne zwiazki z wytworzeniem: kwasu p-toluodlo-(li,2^dww(wodoiro-3HipdrolliO [l,2^a] -pirolokarboksylowegonl o temperaturze topnienia 182—(l®3iaC, kwasu o o-toludilo-il^-dwuwodoro-SH- ipirolo [1,2-a] pojrodokaoiboksylowego-1 w postaci oleju, (kwasu 5-/4Hmetoksyiben!z^ Hpirodo [jlj2ha] plirodokiaa±)io(kisylawego^l o temperatu- rze topnienia. l»f7—lL87,5°C. kwasu 5-^-etoksybeaizc41oy-ly2^wuwodoro-3H-pi- rolo [1,2-a] pirolokarboksylowego-1 o temperaturze topnienia 169^—170ctC, Ikwas 5-/3-cMorobenzoilo-l,2Hdwuwodoro-3H-piro- lo [1,2-a]ipritrolokaatooksylowego-l o temperaturze topnienia l»0-^181oC, kwas W4-chloroibenzoilo/-ll2-diwuwodoro-3H-pdax)- lo [1,2-a] pirolokairboksylowego-l o temperaturze topnienia 2Ol,5^-20l2,5aC, kwasu 5-/4-fluorobenzodloy-.l^-dwuwodoro-3H-pi- rolo [1,2-a] pirolokariboksylowego-1 o temperaturze topndenda 170,5l-^160i,5oC, kwas SiP^toluiio-e-iineityilo-l^^Hdwuwo124 711 15 16 temperaturze rolo [1,2-a] ptirolokarboksylowego-l o toipaideinliia 187°Q kwasu 5H(benKOiilo-€-metylo-l,2-dwiuwodo!ro-3H-pii- rolo [1,2-a] pirolofcariboksylowego-a. o temperaturze topnienia 169°C. PL