Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych kwasu pirolokarboksylo- wego-l.t Wynalazek dotyczy zwlaszcza sposobu wytwarza¬ nia nowych kwasów 5-arylokarbonylo-l,2-dwuwo- doro-3H-pirolo[l,2-a]pirolokarboksylówych-l o wzo¬ rze 1, w którym R oznacza atom wodoru lub niz¬ szy rodnik alkilowy o 1—4 atomach wegla, R1 oznacza atom wodoru, nizszy rodnik alkilowy o 1—4 atomach wegla, nizsza grupe alkoksylowa o 1—4 atomach wegla albo atom chloru, fluoru lub TDromu, podstawione w pozycji orto, meta lub para pierscienie podstawnika arylokarbonylowego, a R3 oznacza rodnik alkilowy o 1—12 atomach wegla lub farmakologicznie nietoksyczna reszte soli oraz nowych zwiazków przejsciowych w ich syntezie.Nowe zwiazki, z wyjatkiem izomeru kwasu (d) i zwiazków pochodnych, wykazuja wlasciwosci przeciwzapalne, usmierzajace i przeciwgoraczkowe i w zwiazku z tym sa uzyteczne w leczeniu stanów zapalnych, bólowych i goraczkowych u ssaków, co nizej opisano szczególowo. Znajduja one równiez zastosowanie jako srodki rozkurczajace miesnie gladkie.Sposób wedlug wynalazku polega na tym, ze no¬ wy kwas o wzorze 1A, w którym R i R1 maja wy¬ zej podane znaczenie przeksztalca sie w ester lub •sól o wzorze 1, w którym wszystkie symbole ma¬ ja wyzej podane znaczenie.Termin „farmakologicznie dopuszczalne, nietok- 10 15 30 syczne/estry i sole" oznacza w niniejszym opisie „estry alkilowe" — pochodne weglowodorów o lan¬ cuchu rozgalezionym lub prostym, o 1—12 atomach wegla oraz sole dopuszczalnych w farmacji ich nie¬ toksycznych zasad nieorganicznych lub organicz¬ nych.Typowymi estrami grupy alkilowej sa np. estry metylowy, etylowy, propylowy, izopropylowy, bu¬ tylowy, Illrz.-butylowy, izoamylowy, pentylowy, izopentylowy, heksylowy, oktylowy, nonylowy, izo- decylowy, 6-metylodecylowy i dodecylowy.Solami pochodzacymi z nieorganicznych zasad sa sole sodowe, potasowe, litowe, amonowe, wapnio¬ we, magnezowe, zelazowe, cynkowe, miedziowe, manganowe, glinowe, zelazowe, manganowe i po¬ dobne.Szczególnie korzystne sa sole amonowe, potaso¬ we, sodowe, wapniowe i magnezowe. Sole pochodne od dopuszczalnych w farmacji, nietoksycznych za¬ sad organicznych obejmuja sole pierwo-, drugo- i trzeciorzedowych amin, amin podstawionych, w tym zwiazków pochodzenia naturalnego, amin pier¬ scieniowych i zasadowych zywic jonitowych, ta¬ kich jak izopropyloamina, trójmetyloamina, dwue- tyloamina, trójetyloamina, trójpropyloamina, eta- noloamina, 2-dwumetyloaminoetanol, 2-dwuetylo- aminoetanol, trój/hydroksymetylo/aminometan, dwu- cykloheksyloamina, lizyna, arginina, histydyna, ko¬ feina, prokaina, hydrabemina, cholina, betaina, etylenodwuamina, glukozamina, metyloglukamina. 124 444124 444 3 teobromina, puryny, piperazyna, piperydyna, N- -etylopiperydyna, zywice poliaminowe i podobne.Szczególnie korzystnymi nietoksycznymi zasadami organicznymi sa izopropyloamina, dwuetyloamina, etanoloamina, piperydyna, trój/hydroksymetylo/ami- nometan, dwucykloheksyloamina, cholina i kofei¬ na.Nowe zwiazki o wzorach 1 wystepuja w postaci pary izomerów optycznych (lub enancjonerów), tj. mieszaniny (dl). Jednakze kazdy optycznie czynny izomer, jak równiez ich mieszaniny (dl) wchodza w zakres wynalazku. Z uwagi na wlasciwosci fiz¬ jologiczne tj. przeciwzapalne, usmierzajace i prze¬ ciwgoraczkowe, korzystna podgrupe stanowia zwia¬ zki o wzorze 1 i ich izomery kwasu (1) ich far¬ makologicznie dopuszczalne estry i sole. Szczegól¬ nie korzystna podgrupe w tej grupie stanowia es¬ try i sole, w których obydwa R i R1 oznaczaja atomy wodoru.Izomery (d) kwasów o wzorze 1A oraz ich far¬ makologicznie dopuszczalnych estrów i soli, sa uzy¬ teczne jako zwiazki przejsciowe w syntezie mie¬ szanin racemicznych kwasów (dl) o wzorze 1A, która szczególowiej opisano ponizej.Nowe zwiazki (dl) wytwarza sie przez przepro¬ wadzenie zwiazku o wzorze 1A w ester lub sól o wzorze 1. W wystepujacych w schemacie 1 wzo¬ rach, R i R1 maja wyzej podane znaczenia, a R2 oznacza nizszy rodnik alkilowy o 1—4 atomach wegla, np. metylowy, etylowy, izopropylowy lub n- -butylowy, albo atom wodoru.Substraty stosowane w sposobie wedlug wyna¬ lazku wytwarza sie na drodze reakcji przedsta¬ wionych na schemacie 1. W reakcjach tych naj¬ pierw etanoloamine poddaje sie dzialaniu równo- molowe ilosci estru dwumetylowego kwasu aceto- nodwukarboksylowego-1, o wzorze 2, przy czym otrzymuje sie roztwór winyloaminy o wzorze 3, która poddaje sie korzystnie bez wyodrebniania z mieszaniny reakcyjnej, dzialaniu 2-bromoacetalal- dehydu lub 2-chloroacetalaldehydu z obojetnym rozpuszczalniku w warunkach bezwodnych z wy¬ tworzeniem zwiazku o wzorze 4, w którym R oz¬ nacza atom wodoru.Zwiazki o wzorze 4, w którym R oznacza nizszy rodnik alkilowy, wytwarza sie poddajac wodna mieszanine etanoloaminy i estru dwumetylowego kwasu acetonodwukarboksylowego-1, 3 dzialaniu znanego zwiazku o wzorze R4 COCH2X, w którym R oznacza atom bromu lub chloru, a R4 oznacza nizszy rodnik alkilowy.Nastepnie zwiazek o wzorze 4 poddaje sie estry- fikacji za pomoca chloru metanosulfonylu w obec¬ nosci trzeciorzedowej aminy i ewentualnie rozpusz¬ czalnika wspomagajacego, np. dwuchlorometanu, z wytworzeniem mezylanu o wzorze 5, który prze¬ prowadza sie w odpowiedni N-/2-jodoetylo/-pirol o wzorze 6, dzialajac jodkiem sodu w acetonitrylu w warunkach wrzenia pod chlodnica zwrotna.Dzialajac na zwiazek o wzorze 6 wodorkiem so¬ du w obojetnym rozpuszczalniku otrzymuje sie zwiazki o wzorze 7.Alternatywnie, zwiazki o wzorze 7 mozna o- trzymac przez bezposrednia cyklizacje mezylanu o wzorze 5, za pomoca wodorku sodu w dwumety- loformamidzie.Zasadowa hydroliza zwiazku o wzorze 7, za po¬ moca wodorotlenku lub weglanu metalu alkalicz- 5 nego w wodnym nizszym alkoholu alifatycznym daje dwukwas o wzorze 8 lub jego pochodna 6- -alkilowa.Nastepnie grupe karboksylowa w polozeniu C-l zwiazku o wzorze 8 wybiórczo estryfikuje sie dzia¬ lo lajac nizszym alkoholem alifatycznym w obecnosci chlorowodoru, otrzymujac odpowiedni kwas alko- ksykarbonylo l,2-dwuwodoro-3H-pirolo[l,2-a]-piro- lokarboksylowy-7 o wzorze 9.Dekarboksylacje monoestru o wzorze 9 do odpo- 15 wiedniego zwiazku o wzorze 10, to znaczy kluczo- ' wego substratu w syntezie wedlug wynalazku przeprowadza sie ogrzewajac zwiazek o wzorze 9 w temperaturze 230—280°C w czasie wystarczaja¬ cym do kompletnego przeprowadzenia tej reakcji 20 okolo 45—90 min.Kondensacja zwiazku o wzorze 10 z amidem o wzorze 12, w którym R1 ma wyzej podane znacze¬ nie, daje odpowiedni ester alkilowy kwasu 5-ary- lokarbonylo-l,2-dwuwodoro-3H-pirolo[l,2-a-]pirolo- 25 karboksylowego-1 o wzorze 11, w którym R2 ozna¬ cza nizsza grupe alkilowa. Reakcje te przeprowa¬ dza sie w obojetnym organicznym rozpuszczalniku bezprotonowym, w obecnosci tlenochlorku fosforu, w temperaturze wrzenia mieszaniny reakcyjnej pod 30 chlodnica zwrotna, w ciagu okolo 1—175 godzin, w obojetnej atmosferze, z nastepnym ogrzewaniem w ciagu okolo 2—10 godzin w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w obecnosci octanu sodu. Al¬ ternatywnie, zamiast, tlenochlorku fosforu mozna 35 uzyc innego chlorku kwasowego, takiego jak fos- gen ]ub chlorek oksalilu.W korzystnym wykonaniu, powyzsza kondensa¬ cje przeprowadza sie dodajac roztwór zwiazku o wzorze 10 w odpowiednim rozpuszczalniku do u- 40 trzymywanej w stanie wrzenia pod chlodnica zwro¬ tna mieszaniny 1,1—5 równowazników molowych amidu i tlenochlorku fosforu w tym samym roz¬ puszczalniku. Otrzymana mieszanine utrzymuje sie w ciagu okolo 6—72 godzin w stanie wrzenia pod 45 chlodnica zwrotna, w atmosferze argonu, a nastep¬ nie dodaje 3—10 równowazników molowych octa¬ nu sodu i kontynuuje ogrzewanie pod chlodnica zwrotna w ciagu dalszych 4—6 godzin.Odpowiednimi dla tej reakcji rozpuszczalnikami 50 sa chlorowcowane weglowodory, jak dwuchlorome- tan, 1,2-dwuchloroetan, chloroform, czterochlorek wegla i podobne, dwumetoksyetan i czterowodoro- furan. Korzystnym rozpuszczalnikiem jest 1,2-dwu- chloroctan. 55 Odpowiednimi N, N-dwumetyloaryloamidami sa np. N,N-dwumetylobenzamid, N,N-dwumetylo-tolu- amid, N,N-dwumetylo-m-toluamid, N,N-dwumety- lo-p-toluamid, N,N-dwumetylo-p-etylo-benzamid, N,N-dwumetylo-o-propylobenzamid, N,N-dwumety- 60 lo-m-butylobenzamid, N,N-dwumetylo-o-metoksy- benzamid, N,N-dwumetylo-m-metoksybenzamid, N,N-dwumetylo-p-etoksybenzamid, N,N -dwumety- lo-p-izopropoksybenzamid, N,N-dwurnetylo-o-chlo- robenzamid, N,N-dwumetylo-m-chlorobenzamid, 05 N,N-dwumetylo-p-chlorobenzamid, N,N-dwumetylo-124 444 5 6 -o-fluorobenzamid, N,N-dwumetylo-p-fluorobenza- mid, N,N-dwumetylo-m-bromobenzamid, i N,N-dwu- metylo-p-bromobenzamid. Powyzsze amidy sa zwia¬ zkami znanymi, dostepnymi w handlu lub dajacy¬ mi sie otrzymac konwencjonalnymi sposobami z odpowiednich kwasów, np. przez konwersje kwasu w chlorek kwasowy i nastepnie dzialanie dwume- tyloamina.Po zasadowej hydrolizie grupy estrowej w zwiaz¬ ku o wzorze 11 otrzymuje sie odpowiedni wolny kwas o wzorze 1A. Powyzsza hydrolize przeprowa¬ dza sie konwencjonalnym sposobem, za pomoca wo¬ dorotlenku lub weglanu metalu alkalicznego, np. wodorotlenku sodu, wodorotlenku potasu, weglanu sodu, weglanu potasu i podobnych, w wodnym niz¬ szym alifatycznym alkoholu, np. metanolu, etanolu i podobnych, w temperaturze od pokojowej do temperatury wrzenia pod chlodnica zwrotna. Reak¬ cje prowadzi sie w ciagu okolo 15 minut do okolo 2 godzin w obojetnej atmosferze. Hydrolize prze¬ prowadza sie korzystnie za pomoca wodno-metano- lowego roztworu weg'anu potasu, w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna, w ciagu okolo 30 minut.Zwiazki o wzorze 1A mozna znanymi sposoba¬ mi rozdzielic na indywidualne izomery optyczne.Izomery kwasu (1) i kwasu (d) o wzorze ;1 mozna otrzymac znana technika wysokocisnieniowej chro¬ matografii cieczowej (HPLO) i ich diastereoizome- rycznych estrów a-fenylowych, z nastepnym kwa¬ sowym odszczepieniem. Przykladowo zwiazki o wzorze 1A, w których R i R1 oznaczaja atomy wo¬ doru (wzór 13), mozna poddac dalszej obróbce we¬ dlug schematu 2.Wolne kwasy o wzorze 1A sposobem wedlug wynalazku przeprowadza sie w inne estry alkilo¬ we, z rodnikiem alkilowym o 1—12 atomach we¬ gla. Stosuje sie w tym celu sposoby konwencjo¬ nalne, np. (a) dzialanie alkoholem odpowiadajacym zadanemu estrowi w obecnosci mocnego kwasu nieorganicznego, (b) dzialanie eterowym roztworem dwuazoalkanu lub (c) dzialanie jodkiem alkilu w obecnosci weglanu litu. Izomery kwasów (1) moga byc przeprowadzane w estry alkilowe okreslonymi wyzej sposobami (b) i (c).Sole zwiazków o wzorze 1, oraz ich izomery kwa¬ sów (1) otrzymuje sie dzialajac na wolne kwasy odpowiednia iloscia dopuszczalnej w farmacji za¬ sady, takiej jak wodorotlenek sodu, wodorotlenek potasu, wodorotlenek wapnia, wodorotlenek mag¬ nezu, wodorotlenek litu, wodorotlenek amonu, wo¬ dorotlenek zelazawy, Wodorotlenek cynku, wodoro¬ tlenek miedzi, wodorotlenek manganawy, wodoro¬ tlenek gl:nu, wodorotlenek zelazowy, wodorotlenek manganawy, izopropyloamina, trójmetyloamina, dwuetyloanrna, trójetyloamina, trójpropyloamina, etanoloamina, 2-dwumetyloaminbetanol, 2-dwuety- loaminoetanol, trój-/hydroksymetylo/aminometan, lizyna, arg;nina, histydyna, kafeina, prokaina, hy- drabamina, cholina, betaina, etylenodwuamina, glu- kozamina, metyloglukamina, teobramina, puryny, piperazyna, piperydyna, N-etylopiperydyna, zywica poliaminowa i podobne. Reakcje przeprowadza sie w wodzie, czystej lub zmieszanej z obojetnym, mie¬ szajacym sie z woda organicznym rozpuszczalni¬ kiem, w temperaturze okolo 0—100°C, korzystnie w temperaturze pokojowej. Typowe, mieszajace sie z woda rozpuszczalniki organiczne obejmuja eta¬ nol, metanol, izopropanol, butanol, aceton, dioksan i czterowodorofuran. Stosunek molowy zwiazku o wzorze 1A lub jego izomeru kwasu (1) do zasady dobiera sie tak, by uzyskac wartosc odpowiadaja¬ ca udzialowi obu skladników w pozadanej soli. W celu uzyskania np. soli wapniowej lub magnezo¬ wej zwiazku o wzorze 1 lub jego izomerów.kwa- cu (1) material wyjsciowy w postaci wolnego kwa¬ su poddaje sie dzialaniu co najmniej polowy rów¬ nowaznika molowego dopuszczalnej w farmacji za¬ sady, uzyskujac obojetna sól. W celu uzyskania obojetnej soli glinowej, na wyjsciowy kwas dziala sie co najmniej 1/3 równowaznika molowego do¬ puszczalnej w farmacji zasady. * W korzystnym wykonaniu sposobu wedlug wy¬ nalazku, sole magnezowe lub wapniowe zwiazków o wzorze 1 lub ich izomerów kwasu (1) otrzymu¬ je sie poddajac odpowiednie sole sodowe lub po¬ tasowe tych zwiazków dzialaniu co najmniej po¬ lowy równowaznika molowego chlorku magnezu lub chlorku wapnia, w roztworze wodnym lub w mieszaninie wody z obojetnym mieszajacym sie z woda organicznym rozpuszczalnikiem, w tempera¬ turze okolo 20—100°C.Sole glinowe otrzymuje sie korzystnie przez dzia¬ lanie na odpowiedni wolny kwas co najmniej 1/3 molowego równowaznika alkoholanu glinu, takie¬ go jak trójetanolan glinu, trójpropanolan glinu i podobne, w rozpuszczalniku weglowodorowym, ta¬ kim jak benzen, ksylen, cykloheksan i podobne, w temperaturze okolo 20—115°C. Podobnymi sposoba¬ mi mozna otrzymywac sole nieorganicznych zasad o ograniczonej rozpuszczalnosci.Wyodrebnienia opisanych zwiazków mozna doko¬ nac odpowiednim do tego celu sposobem, np. eks¬ trakcja, saczeniem, odparowaniem, destylacja, kry¬ stalizacja, chromatografia cienkowarstwowa, chro¬ matografia kolumnowa, wysokocisnieniowa chro¬ matografia cieczowa (HPLC) lub kombinacjami tych sposobów.Sposoby wyodrebniania sa opisane w nizej frzed- stawionych przykladach. Oprócz opisanych, mozna oczywiscie stosowac inne, równowazne sposoby wy¬ odrebniania.Izomery kwasów (d) nie sa jako takie stosowane jako leki. Mozna je jednak, sposobami opisanymi dla izomerów kwasów (1) przeprowadzac w dopu¬ szczalne w farmacji, nietoksyczne estry i sole.Zwiazki o wzorze 1, izomery kwasu (1) oraz ich farmakologicznie dopuszczalne, nietoksyczne estry i sole tych kwasów sa uzyteczne jako czynniki przeciwzapalne, usmierzajace, inhibitujace zlepia¬ nie plytek krwi i fibrynolityczne oraz jako czynniki rozkurczajace miesnie gladkie. Stosowac je mozna profilaktycznie i leczniczo.Kompozycje zawierajace powyzsze zwiazki sa uzyteczne w leczeniu i usuwaniu zapalen, takich jak stany zapalne ukladu miesniowo-szkieletowego, zlaczen szkieletowych i innych tkanek, przyklado¬ wo w leczeniu stanów zapalnych takich jak gos¬ ciec, wstrzas, skaleczenia, zapalenie stawu, zlama¬ nie kosci, stany pourazowe i podagra. W przypad¬ lo 15 20 25 30 35 40 45 50 55 007 124 444 8 kach, gdy powyzszym stanom towarzyszy ból i stan goraczkowy, polaczone z zapaleniem, omawiane zwiazki sa uzyteczne w usuwaniu zarówno tych stanów, jak i zapalenia.Czynne zwiazki o wzorze 1 lub ich izomery kwa¬ sów (1) w postaci ich farmakologicznie dopuszczal¬ nych nietoksycznych estrów i soli, w odpowiedniej kompozycji farmaceutycznej mozna wprowadzac jakakolwiek droga, przyjeta dla wprowadzania czynników leczacych zapalenie, stany bólowe lub goraczkowe lub w celu profilaktyki.Tak wiec mozna je wprowadzac doustnie, pozaje- litowo lub miejscowo, w postaci dawek o konsys¬ tencji stalej, pólstalej lub cieklej, np. tabletek, czopków, pigulek, kapsulek, proszków, roztworów, zawiesin, emulsji, kremów, plynów do zmywania, masci i podobnych, korzystnie w postaci dawki jednostkowej, umozliwiajacej proste podanie okre¬ slonej ilosci skladnika czynnego.Kompozycje zawieraja konwencjonalny farmace¬ utyczny nosnik lub wypelniacz oraz zwiazek czyn¬ ny o wzorze 1 luib jego izomer kwasu (1) w po¬ staci farmakologicznie dopuszczalnego, nietoksycz¬ nego estru lub soli i ewentualnie inny czynnik le¬ czniczy, czynnik farmaceutyczny, dodatkowe nos¬ niki, adjuwanty itp.Korzystnym sposobem stosowania zwiazków w wyzej opisanych stanach jest podawanie doustne w dogodnym rozkladzie dziennym, dostosowanym do stopnia schorzenia. Z reguly stosuje sie dzien¬ na dawke 25—500 mg zwiazku czynnego o wzorze 1 lub jego izomeru kwasu (1) w postaci jego far¬ makologicznie dopuszczalnego nietoksycznego estru lub soli. W wiekszosci przypadków odpowiednia dawka jest 0,5—6 mg/kg wagi ciala dziennie. W ce¬ lu podawania doustnego, sporzadza sie dopuszczal¬ na w farmacji, nietoksyczna kompozycje ze zwy¬ kle stosowanym nosnikiem, takim jak farmaceu¬ tycznej czystosci mannic laktoza, skrobia, steary¬ nian magnezu, sacharynian sodu, talk, celuloza, glukoza, zelazyna, sacharoza, weglan magnezu i podobne. Takie kompozycje moga miec postac roz¬ tworów, zawiesin, tabletek, pigulek, kapsulek, pro¬ szków, preparatów o opóznionym wydzielaniu skla¬ dnika czynnego itp.Zwiazki czynne o wzorze 1 lub ich izomery kwa¬ sów (1) w postaci ich farmakologicznie dopuszczal¬ nych, nietoksycznych estrów i soli mozna formo¬ wac w czopibi, stosujac jako nosnik glikole polial- kilenowe, takie jak glikol polipropylenowy. Ciek¬ le kompozycje farmaceutyczne mozna sporzadzac, np. przez rozpuszczanie lub utworzenie zawiesiny zwiazku czynnego, takiej jak wyzej opisany i ewen¬ tualnie farmaceutycznego adjuwantu, w nosniku, jak woda, roztwór, solanki, roztwór glukozy, gli¬ ceryna, etanol itp.Jezeli to jest pozadane, farmaceutyczne kompo¬ zycje moga zawierac równiez nietoksyczne substan¬ cje pomocnicze, takie jak czynniki zwilzajace lub emulgujace, bufory itp., np. octan sodu, monolau- rynian sorbitanu, oleinion trójetyloaminy itd.Sposoby wytwarzania takich postaci farmaceu¬ tycznych sa znane fachowcom, patrz np. Reming¬ ton^ Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pensylyania, 14-th Edition, 1970.W kazdym przypadku podawane kompozycje za¬ wieraja skladnik czynny w ilosci skutecznie dzia¬ lajacej w danym schorzeniu, zgodnie ze wskazów¬ kami podanymi w niniejszym opisie.Zwiazki o wzorze 1 i ich izomery kwasu (1) w postaci ich farmakologicznie dopuszczalnych nie¬ toksycznych estrów i soli dzialaja rozkurczajaco na miesnie gladkie macicy i w zwiazku z tym sa uzyteczne jako czynniki utrzymujace ciaze ssaków, z korzyscia dla matki i/lub plodu, az do momentu, gdy zakonczenie ciazy jest korzystne lub korzyst¬ niejsze z punktu widzenia medycznego, dla matki i/lub plodu. Nalezy jednak rozumiec, ze w pewnych przypadkach, np. gdy poród juz sie zaczal (gdy matka doswiadcza skurczów macicy, zwlaszcza gdy termin ciazy zbliza sie ku koncowi), podanie opi¬ sanych zwiazków moze nie utrzymac stanu ciazy w nieskonczonym czasie. W tych przypadkach cia¬ za bedzie najprawdopodobnie nieco „przedluzona", co moze byc korzystne dla matki i/lub plodu.W szczególnosci zwiazki o wzorze 1 i ich izo¬ mery kwasów (1) w postaci ich farmakologicznie dopuszczalnych nietoksycznych estrów i soli sa uzywane zwlaszcza jako srodki opózniajace roz¬ poczecie porodu. W niniejszym opisie okreslenie to oznacza wywolane podaniem zwiazków o wzorze 1 lub ich izomerów kwasów (1) w postaci ich farma¬ kologicznie dopuszczalnych estrów lub soli opóz¬ nienie porodu w jakimkolwiek czasie przed rozpo¬ czeciem skurczów miesni macicy. Tak wiec doty¬ czy zarówno zapobiegania poronieniu we wczes¬ nym stadium ciazy (tj. zanim plód staje sie zdol¬ ny sdo samodzielnego zycia) jak i opóznienia wy¬ stapienia przedwczesnych bólów porodowych w póz¬ niejszym okresie ciazy, gdy plód jest juz zdolny do samodzielnego zycia. W kazdym z tych przy¬ padków otrzymywane sposobem wedlug wynalaz¬ ku zwiazki podaje sie profilaktycznie, dla zapo¬ biezenia przedwczesnego rozpoczecia porodu.Podawanie zwiazków jest szczególnie celowe w przypadku kobiet, u których w przeszlosci wyste¬ powalo samoistne poronienie lub poród przedwcze¬ sny (tj. przed uplywem pelnego okresu ciazy). Jest ono zalecane równiez w tych przypadkach klinicz¬ nych, gdy istnieja wskazania, ze ciaza moze byc zakonczona przedwczesnie, a jej przedluzenie jest korzystne dla matki i/lub plodu.W odniesieniu do zwierzat, podawanie opisanych zwiazków moze byc stosowane dla synchronizacji porodów w grupie ciezarnych zwierzat, w celu od¬ bycia ich w tym samym lub w pozadanym czasie i/lub miejscu, gdy poród jest latwiejszy do ode¬ brania.Wyrazenie „odroczenie porodu" oznacza w niniej¬ szym opisie odroczenie wywolane podawaniem zwiazków o wzorze 1 lub ich izomerów kwasów (1) w postaci ich farmakologicznie dopuszczalnych, nietoksycznych estrów lub soli, przed wystapie¬ niem skurczów macicy. Na wyniki ich stosowania ma wplyw kondycja pacjenta, równiez w tym okre¬ sie ciazy, w którym wystepuja skurcze, nasilenie skurczów i czas ich trwania.Przykladowo, skutkiem tego moze byc zmniej¬ szenie natezenia i/lub czasu trwania skurczów („przedluzenie" rzeczywistego czasu porodu) lut 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 009 124 444 10 calkowite przerwanie skurczów. W kazdym z tych przypadków skutkiem jest przedluzenie okresu ciazy, choc, w zaleznosci od kondycji pacjenta, jak wyzej opisano, skutek moze byc slaby lub, w od¬ powiednich okolicznosciach, nieco wiekszy. Takie podawanie moze zapobiec samorzutnemu poronie¬ niu, ulatwic poród i/lub uczynic go mniej boles¬ nym dla matki lub spowodowac wystapienie poro¬ du w odpowiedniejszym czasie i/lub miejscu.W kazdym przypadku podawanie zwiazków o wzorze 1 lub ich izomerów kwasu (1) w postaci ich farmakologicznie, nietoksycznych estrów lub soli, dla wyzej podanych celów, winno byc zgod¬ ne z najlepsza i/lub akceptowana praktyka medy¬ czna (lub weterynaryjna), dla osiagniecia najwiek¬ szych korzysci dla matki i/lub plodu. Przykladowo, ciazy nie nalezy przedluzac do smierci plodu w macicy.Leczniczo-skuteczna dawke zwiazku o wzorze 1 lub jego izomeru kwasu (1) w postaci farmakologi¬ cznie dopuszczalnego, nietoksycznego esitru lub so¬ li zawierajace je farmaceutyczne kompozycje poda¬ je sie ciezarnemu ssakowi jakimkolwiek zwyklym i przyjetym sposobem.Zwiazki mozna podawac pojedynczo lub lacznie z innym zwiazkiem lub zwiazkami, jak wyzej po¬ dane lub z innymi czynnikami farmaceutycznymi, nosnikami, adjuwantami itp. Taki zwiazek (zwiaz¬ ki) lub kompozycje mozna podawac doustnie lub pozajelitowo, w postaci stalej, pólstalej, lub cieklej.Typowo stosuje sie farmaceutyczne kompozycje, zawierajace zwiazek czynny oraz jeden lub wiek¬ sza liczbe farmaceutycznych nosników lub adju- wantów.Farmaceutyczne kompozycje moga miec postac tabletek doustnych, tabletek lub czopków dopoch- wowych lub domacicznych, pigulek, kapsulek, cie¬ klych roztworów, zawiesin lub podobnych, korzyst¬ nie dawek jednostkowych, umozliwiajacych proste dawkowanie okreslonych ilosci zwiazku czynnego.Jako konwencjonalne, nietoksyczne nosniki stale stosuje sie na przyklad farmaceutycznej czystosci mannit, laktoza, skrobia, sterynian magnezu, sa- charynian sodu, talk, celuloza, glukoza, zelatyna, sacharoza, weglan magnezu i podobne. Zwiazek czynny, jak wyzej opisany moze byc formowany w czopki, z zastosowaniem jako nosnika np. gli¬ kolu polipropylenowego.Ciekle kompozycje farmaceutyczne mozna spo¬ rzadzac na przyklad przez rozpuszczenie, wytwo¬ rzenie zawiesiny itp. zwiazku czynnego, jak wyzej opisany i ewentualnie farmaceutycznego adjuwan- tu, w nosniku, takim jak woda, roztwór soli, wod¬ ny roztwór glukozy, gliceryna, etanol itp. Jezeli to jest pozadane, kompozycja farmaceutyczna mo¬ ze równiez zawierac w mniejszej ilosci nietoksycz¬ na substancje pomocnicza, taka Jak czynnik zwil¬ zajacy lub emulgujacy, czynnik buforujacy pH i podobne, np. octan sodu, monolaurynian sorbita- nu, oleinian trójetanoloaminy itp.Sposoby sporzadzania takich dawek jednostko¬ wych sa znane, patrz np. Remington^ Pharmaceu- tical Sciences, Mack Publishing, Company, Faston, Pennsylvania, wydanie 14 1970. Kompozycje lub preparaty zawieraja zwiazek (zwiazki) czynny w ilosci skutecznie opózniajacej rozpoczecie porodu lub wstrzymujacej poród, jezeli skurcze macicy juz sie rozpoczely. Zwykle stosuje sie dawke dzienna okolo 0,5—25 mg zwiazku czynnego na kilogram 5 wagi ciala, podajac ja jednorazowo lub podzielo¬ na na 3 lub 4 mniejsze dawki, podawane regular¬ nie w ciagu dnia. Ilosc podawanego zwiazku czyn¬ nego zalezy oczywiscie od jego wzglednej aktyw¬ nosci. !0 Ponizej przedstawiono testy ilustrujace wlasci¬ wosci zwiazku wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku.Samcom myszy Swiss-Webster o wadze 18—20 g wprowadza sie badany material doustnie, w wod- 15 nym nosniku, w czasie 0. Po 20 minutach dootrze- wnowo wstrzykuje sie 0,25 ml 0,02% roztworu re- nylochinonu, co wywoluje wicie sie zwierzat z bó¬ lu (spazmy). Obserwacji zwierzat dokonuje sie w ciagu nastepnych 10 minut Odnotowuje sie licz- W be myszy ulegajacych spazmom i przecietna liczbe spazmów u jednej myszy, W powyzszej próbie czynnosc analgetyczna kwa¬ su 5-benzoilo-l,2-dwuwodoro-3H-pirolo[l,2-a-]piro- lokarboksylowego-1 przewyzsza czynnosc analgety- 25 czna aspiryny okolo 430 razy, a czynnosc analge¬ tyczna kwasu (1) 5-benzoilo-l,2-dwuwodoro-3H-pi- rolo[l,2-a]pirolokarboksylowego-l jest wieksza od czynnosci analogicznej aspiryny okolo 700 razy.Toksycznosc ostra przy doustnym podawaniu myszy 30 (LD50).Sporzadza sie zawiesine badanego materialu w wodnym roztworze karboksymetylocelulozy. Steze¬ nia dobiera sie tak, by móc stosowac zalozone dawki w objetosci 10 ml/wagi ciala. Stosuje sie 5 35 grup samców myszy rasy Swiss-Webster po 6 zwierzat w grupie (jedna grupa stanowi kontrole).Pojedynczo, doustnie dawki po 200, 400, 800 lub 1200 mg kwasu 5-benzoilo-l,2-dwuwodoro-3H-piro- lo[l,2-a]pirolokarboksylowego-l na kg wagi ciala 40 wprowadza sie sonde zoladkowa.Oznaczona w powyzszy sposób wartosc LDW kwasu 5-benzoilo-l,2-dwuwodoro-3H-pirolo[l,2-a]pi- rolokarboksylowego-1 wynosi okolo 200 mg/kg.Przedmiot wynalazku jest ilustrowany poniz- 45 szymi przykladami. Skrót t.l.c. oznacza chromato¬ grafie cienkowarstwowa, a sklad mieszanin ciek¬ lych podano w proporcjach objetosciowych. Jezeli nie podano inaczej, reakcje przeprowadzano w tem¬ peraturze pokojowej (20—30°C). 50 Przyklad I. Roztwór 200 mg kwasu 5-/p-eto- ksybenzoilo/-l,2-dwuwodoro-3H-pirolo[l,2-a]pirolo- karboksylowego-1 w 5 ml dwuchlorometanu zadaje sie nadmiarem eterowego roztworu dwuazoizopro- panu, a mieszanine reakcyjna utrzymuje w ciagu 55 30 minut w temperaturze pokojowej. Pod zmniej¬ szonym cisnieniem odpedza sie rozpuszczalnik i nadmiar odczynnika, a pozostalosc przekrystalizo- wuje z mieszaniny octan etylu/metanol, otrzymu¬ jac ester izopropylowy kwasu 5-/p-etoksybenzoilo/- W -l,2-dwuwodoro-3H-pirolo[l,2-a]pirolokajrboksylo- wego-1 o temperaturze topnienia 94—95°C.W sposób analogiczny wytwarza sie: ester izopropylowy kwasu 5-p-toluilo-l,2-dwuwodo- ro-3H-pirolo-.[l,2-a]pirolokarboksylowego-l w posta- 65 ci oleju o nastepujacych danych fizycznych:11 124 444 12 UV(MeOH): Amax 2,56, 3,12 nm (e 8700, 19500); IR: v ma™ 1735» 1620 1605 cm_1 NMR (CDC13, TMS): 8 1,23 (d, J = 7 Hz, 6H), 2,38 (s, 3H), 2,5—3,0 (m, 2H), 3,75-^1,10 (m, 1H), 4.2— 4,60 (m, 2H), 4,85—5,20 (m, 1H), 5,95 1H), 6,70 (d, J = 4 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,60 ppm (d, J = 8 Hz, 2H); ester izopropylowy kwasu 5-benzoilo-l,2-dwuwo- doro-3H-pirolo[l,2-a]pirolokarboksylowego-l w po¬ staci oleju barwy jasnozóltej o nastepujacych da¬ nych fizycznych: UV (MeOH): Amax 2,45, 3,11 nm (s 7230, 17800); LR. (CHCI3): vmax 1735, 1620 cm-1; NMR (CDCI3, TMS): 8 1,24 [d, 6H, (CH3)2CH], 2,50— 3,13 (m, 2H; H-2), 3,97 (dd, 1H, H-l),vi,18^1,70 (m, 2H, H-3), 5,00 (septet, 1H, (CH3)2CH), 6,00 (d, 1H, H-7), 6,86 (d, 1H, H-6), 7,10—7,90 ppm (m, 5H, pro¬ tony fenylowe); M.S.: m/e 297 (M+). ester izopropylowy kwasu 5-m-toluilo-l,2-dwu- wodoro-3H-pirolo[l,2-a]pirolokarboksylowego w po¬ staci oleju o nastepujacych danych fizycznych: U.V. (MeOH): Amax 250—251, 310—312 nm (s 6460, 17400); LR. (CHCI3): mfkXv 1735, 1620 cm-*; NMR (CDCI3, TMS): 8 1,25 [d, 6H, (CH3)2CH], 2,27 (s, 3H, CH3), 2,52—3,13 (m, 2H, H-2), 3,92 (dd, 1H, H-l), 4,13—4,70 (m, 2H, H-3), 4,95 [septet, 1H, (CH3)2CH], 5,95 (d, 1H, H-7), 6,67 (d, 1H, H-6), 7,03—7,57 ppm (m, 4H, protony fenylowe); ester izopropylowy kwasu 5-o-toluoilo-l,2-dwu- wodoro-3H-pirolo[l,2-a]pirolokarboksylowego-l w postaci oleju o nastepujacych danych fizycznych: U.V. (MeOH): *max 252, 303 nm fc 4460, 19100); LR. (CHCI3): *max 1735, 1620 cm-*; NMR (CDCI3, TMS); 1,18 [d, 6H, (CH3)2CH], 2,28 (s, 3H, 0-CH3), 2,50—3,13 (m, 2H, H-2), 3,92 (dd, 1H, H-l), 4,17—4,70 (m, 2H, H-3), 4,98 [septet, 1H, (CH3)2CH], 5,92 (d, 1H, H-7), 6,43 (d, 1H, H-6), 6,97—7,45 ppm (m, 4H, protony fenylowe); ester izopropylowy kwasu 5-/p-metoksybenzoilo/- -l,2-dwuwodoro-3H-pirolo[l,2-a]pirolokarboksylo- wego-1 o nastepujacych danych fizycznych: U.V. (MeOH): Xmax 218, 270—284 (pasmo), 3,14 nm (e 9780, 9320, 22400); LR. (CHCI3): vmax 1730, 1605 cm"1; N.M.R. (CDCI3, TMS): 8 1,24 [d, 6H, J = 6Hz, (CH3)2CH-], 2,50—3,10 (m, 2H, H-2), 3,78 (s, 3H, CH3O), 3,93 (dd, 1H, JAX = 6Hz, JBX = 7Hz, H-l), 4,13^1,60 (m, 2H, H-3), 4,95 (septet 1H, J = 6 Hz, (CH3)2CH], 5,95 (s, 1H, J = 4Hz, H-7), 6,68 (d, 1H, J = 4 Hz, H-6), 6,70—7,90 ppm (m, 4H, protony fenylowe); M.S.: m/e 327 (M+); ester izopropylowy kwasu 5-/p-etoksybenzoilo-l,2- -dwuwodoro-3H-pirolo[l,2-a]pirolokarboksylowego-l o temperaturze topnienia 94—95°C; ester izopropylowy kwasu 5-/o-chlorobenzoilo/- -l,2-dwuwodoro-3H-pirolo[l,2-a]pirolokarboksylo- wego-1 w postaci oleju o nastepujacych danych fi¬ zycznych: CJ.V. (MeOH): lmax 251, 306 nm (e 5750, 16600); LR. (CHCI3): vmax 1735, 1625 cm"1; N.M.R. (CDCI3, TMS): 8 1,22 [d, 6H, (CH3)2CH], 2,55—3,05 (m, 2H, H-2), 3,97 (dd, 1H, H-l), 4,17—4,70 (m, 2H, H-3), 4,97 [septet, 1H, (CH3)2CH], [5,93 (d, 2/3H), 6,00 (d, 1 3H) H-7], [6,42 (d, 2/3H), 6,67 (d, 1/3H), H-6], 7,07—7,80 ppm (m, 4H, protony feny¬ lowe); 5 ester izopropylowy kwasu 5-/m-chlorobenzoilo/- -l,2-dwuwodoro-3H-pirolo[l,2-a]pirolokarboksylo- wego-1 w postaci oleju o nastepujacych danych fizycznych: U.V. (MeOH): Xmax 241, 313 nm (e 6600, 15100); 10 LR. (CHCI3): vmax 1735, 1620, 1570 cm~i; NMR (CDClg, TMS): 8 1,27 [d, 6H, (CH3)2CH], 2,50—3,18 (m, 2H, H-2), 3,93 (dd, 1H, H-l), 4,10— 4,63 (m, 2H, H-3), 4,98 [septet, 1H, (CH3)2CH], 5,98 (d, 1H, H-7), 6,67 (d, 1H, H-6), 7,07—7,78 ppm (m, 15 4H, protony fenylowe); M.S.: m/e 331—333 (M+); ester izopropylowy kwasu 5-/p-chlorobenzoilo/- -l,2-dwuwodoro-3H-pirolo[l,2-a]pirolokarboksylo- wego-1 o temperaturze topnienia 80,5—81°C; 20 ester izopropylowy kwasu 5-/p-fluorobenzoilo- -1,2-dwuwodoro-3H-pirolo[1,2-a]pirolokarboksylo- wego-1 o temperaturze topnienia 72—72,5°C; ester izopropylowy kwasu 5-p-toluoilo-6-metylo- -l,2-dwuwodoro-3H-pirolo[l,2-a]pirolokarboksylo- 25 wego-1 o temperaturze topnienia 72°C; ester izopropylowy kwasu 5-benzoilo-6-metylo- -l,2-dwuwodoro-3H-pirolo[l,2-a]pirolokarboksylo- wego-1 o temperaturze topnienia 75°C; ester izopropylowy kwasu 5-/p-metoksybenzoilo/- 30 -6-metylo-l,2-dwuwodoro-3H-pirolo[l,2-a]pirolokar- boksylowego-1 o temperaturze topnienia 89°C; ester izopropylowy kwasu 5-/p-chlorobenzoilo/-6- -metylo-l,2-dwuwodoro-3H-pirolo[l,2-a]pirolokar- boksylowego-1 o temperaturze topnienia 88°C; 35 ester izopropylowy kwasu 5-p-toluoilo-6-metylo- -1,2-dwuwodoro-3H-pirolo[ 1,2-a]pirolokarboksylo- wego-1 o temperaturze topnienia 72°C; ester izopropylowy kwasu 5-benzoilo-6-etylo-l,2- -dwuwodoro-3H-pirolo[l,2-a]pirolokarboksylowe- 40 go-1 w postaci oleju; ester izopropylowy kwasu /p-fluorobenzoilo/-6- etylo-l,2-dwuwodoro-3H-pirolo[l,2-a]pirokarboksy- lowego-1 w postaci oleju.Przyklad II. Roztwór 300 mg kwasu 5-p-to- « luilo-l,2-dwuwodoro-3H-pirolo[l,2-a]pirolokarbo- ksylowego-1 w 5 ml alkoholu izoamylowego wy¬ syca sie chlorowodorem. Po uplywie 24 godzin pod zmniejszonym cisnieniem oddestylowuje sie nad¬ miar alkoholu, a pozostalosc oczyszcza chromato- 50 grafie na tlenku glinu, otrzymujac ester izoamylo- wy kwasu 5-p-toluilo-l,2-dwuwodoro-3H-pirolo[l,2- a]pirolokarboksylowego-l, w postaci oleju o naste¬ pujacych danych fizycznych: U.V! (MeOH): ;max 256, 312 nm (e8700, 19500); I. 55 R. (film): vmax 1735, 1620, 1605 cm-1; NMR (CDC13, TMS): 8 1,23 (d, J=7 Hz, 6H), 2,38 (s. 3H), 2,5— 3,0 (m, 2H), 3,75—4,10 (m, 1H), 4,2^,60 (m, 2H), 4,85^5,20 (m, 1H, 5,95) d, J=4Hz, 1H), 6,70 (d, J= 4Hz, 1H), 7,10 (d, J=8Hz, 2H), 7,60 ppm (d, J=8Hz, «° 2H).W podobny sposób, zastepujac alkohol izoamy- lowy innymi alkoholami, np. pentylowym, heksy- lowym, oktylowym, nonylowym lub decylowym, otrzymuje sie odpowiednie estry, tj. pentylowy, hek- «5 sylowy, oktylowy, nonylowy lub decylowy kwasu124 444 13 14 5-p-toluilo-l,2-dwuwodoro-3H-pirolo[l,2-a]pirolo- karboksylowego-1.Tym samym sposobem, inne wolne kwasy o wzo¬ rze 1 estryfikuje sie odpowiednim alkoholem, otrzy¬ mujac estry wymienione w przykladzie I.Przyklad III. Do roztworu 175 mg kwasu 5- p-toluilo-l,2-dwuwodoro-3H-pirolo[l,2-a]pirolokar- boksylowego-1 o temperaturze topnienia 182—183°C w 5 ml metanolu dodaje sie 1 równowaznik mo¬ lowy wodorotlenku potasu w postaci 0,1 N roz¬ tworu, otrzymujac roztwór soli potasowej kwasu 5-p-toluilo-l, 2-dwuwodoro-3H-pirolo[l,2-a]pirolo- karboksylowego-1. Roztwór 40 mg weglanu wap¬ nia w minimalnej ilosci IN kwasu solnego, konie¬ cznej do rozpuszczenia weglanu wapnia, buforuje sie 100 mg stalego chlorku amonu, po czym dodaje 5 ml wody. Tak otrzymany zbuforowany roztwór wapnia dodaje sie do roztworu soli potasowej kwa¬ su 5-p-toluUo-l,2-dwuwodoro-3H-pirolo[l,2-a]pirolo- karboksylowego-1 odsacza wytracony osad, przemy¬ wa go woda i suszy na powietrzu, otrzymujac sól wa¬ pniowa kwasu 5-p-toluilo-l,2-dwudwodoro-3H-piro- lo[l,2-a]pirolokarboksylowego-l.W podobny sposób, zastepujac weglan wapnia weglanem magnezu, otrzymuje sie sól sodowa kwa¬ su 5-p-toluilo-l,2-dwuwodoro-3H-pirolo[l,2-a]piro- lokarboksyloWego-1. Równiez podobnie, zastepujac kwas 5-p-toluilo-l,2-dwuwodoro-3H-pirolo[l,2-a]pi- rolokarboksylowy-1 kwasem (1) -5-benzoilo-l,2- dwuwodoro-3H-pirolo[l,2-a]pirolokarboksylowy-l o temperaturze topnienia 160—161°C, kwasem 5-p- chlorobenzoilo-1,2-dwuwodoro-3H-pirolo[1,2-a]piro- lokarboksylowym-1 o temperaturze topnienia 201,5— 202,5°C, kwasem 5-p-metoksybenzoilo-l,2-dwuwodo- ro-3H-pirolo[l,2-a]pirplokarboksylowym-l o tempe¬ raturze topnienia 187—187,5°C, kwasem 5-benzoilo- l,2-dwuwodoro-6-metylo-3H-pirolo[l,2-a]pirolokar- boksylowym-1 o temperaturze topnienia 169°C lub kwasem 5-p-fluorobenzoilo-l, 2-dwuwodoro-6-etylo- 3H-pirolo[l,2-a]pirolokarboksylowym-l o tempera¬ turze topnienia 196°C otrzymuje sie odpowiednie sole wapniowe i magnezowe kwasu 5-p-toluoilo-l, 2-dwuwodoro-3H-pirolo[l,2-a]pirolokarboksylowe- go-1.Przyklad IV. Roztwór 200 mg kwasu 5-p- toluilo-l,2-dwuwodóro-3H-pirolo[l,2-a]pirolokarbo- ksylowego-1 w 15 ml goracego benzenu zadaje sie 60 mg izpropyloaminy, oziebia do temperatury po¬ kojowej, odsacza produkt, przemywa go eterem i suszy, otrzymujac sól izopropyloaminowa kwasu 5-p-toluilo-1.2-dwuwodoro-3H-pirolo[l,2-a]pirolo- karboksylowego-1.W podobny sposób, zastepujac izopropyloamine odpowiednia amina, otrzymuje sie sole innych a- min, takich jak dwuetyloaminy, etanoloaminy, pi- perydyny, trój(hydroksymetylo)metanu, choliny lub kofeiny z kwasem 5-p-toluilo-l, 2-dwuwodoro-3H- pirolo[l,2-a]pirolokarboksylowym-l.Równiez w podobny sposób, inne wolne kwasy mozna przeprowadzic w sole z izopropyloamina, dwuetyloamina, etanoloamina, piperydyna, trój(hy- droksymetylo)metanem, cholina lub kofeina.Przyklad V. Roztwór 770 mg kwasu 5-o-to- luilo-l,2-dwuwodoro-3H-pirolo[l,2-a]pirolokarbo- ksylowego-1 w 10 ml benzenu zadaje sie 500 mg dwucykloheksyloaminy. Calosc miesza sie w cia¬ gu 10 minut, odsacza wytracony osad i przemywa go bezwodnym eterem, otrzymujac 965 mg dwu- cykloheksyloamoniowej soli kwasu 5-o-toluilo-l, 2- 5 dwuwodoro-3H-pirolo[l,2-a]pirolokarboksylowego-l 0 temperaturze topnienia 161—163°C.W podobny sposób mozna inne wolne kwasy przeprowadzic w odpowiednie sole dwucyklohek- syloamoniowe. Przykladem takiej soli jest sól dwu- io cykloheksyloamoniowa kwasu 5-o-chlorobenzoilo-l, 2-dwuwodoro-3H-pirolo[l,2-a]pirolokarboksylowego- 1 o temperaturze topnienia 173—175°C.Przyklad VI. Do roztworu 300 mg kwasu 5- benzoilo-l,2-dwuwodoro-3H-pirolo[l,2-a]pirolokar- 15 boksylowego-1 w 25 ml suchego benzenu dodaje sie 0,58 g bezwodnika trójfluorooctowego. Calosc miesza sie w ciagu 10 minut w temperaturze po¬ kojowej, otrzymany roztwór oziebia do temperatu¬ ry 0—5°C i dodaje 1,4 g suchej trójetyloaminy i 20 bezposrednio po tym 0,5 alkoholu (1) -ia-fenyloety- lowego. Tak otrzymany roztwór reakcyjny miesza sie w ciagu 15 minut w temperaturze pokojowej i wylewa do 20 ml wody, zawierajacej 1 ml trójetylo¬ aminy, po czym ekstrahuje octanem etylu. 25 Ekstrakt suszy sie nad siarczanem sodu i pod zmniejszonym cisnieniem odpedza rozpuszczalnik i nadmiar alkoholu (1) -«-fenyloetylowego, otrzy¬ mujac 0,42 g mieszaniny estrów (l)-a-fenetylowych kwasu (1) i (d)-5-benzoilo-l, 2-dwuwodoro-3H-piro- 30 lo[l,2-a]pirolokarboksylowego-l. Mieszanine roz¬ dziela sie wysokocisnieniowa chromatografia cieczo¬ wa (stosujac 4% EtOAc) heksan na kolumnie Li- chrosord Sl-60, 11 mm X 50 cm, 10 /im). Otrzy¬ muje sie 180 mg bardziej polarnego estru (bDeOH -145,7°) i 178 mg mniej polarnego estru (#JJeOH+ 128,6°). 148 mg bardziej polarnego estru rozpuszcza sie w 8 ml suchego benzenu. Roztwór oziebia sie do temperatury 15—20°C, dodaje 5 ml kwasu trój¬ fluorooctowego i miesza roztwór w temperaturze pokojowej w ciagu 70 minut. Z kolei wylewa sie roztwór do 60 ml suchego benzenu i pod zmniej¬ szonym cisnieniem, w temperaturze pokojowej, od¬ pedza rozpuszczalniki. Oczyszczanie przeprowadza sie wysokocisnieniowa chromatografia cieczowa (stosujac kolumne jak wyzej opisana i zastepujac 4% EtOAc (heksan 0,5% kwasem octowym). Otrzy¬ muje sie 63 mg kwasu 1-5-benzoilo-l, 2-dwuwodo- ro-3H-pirolo[l,2-a]pirolokarboksylowego-l o a£HCls —153,7° i temperaturze topnienia 153—155°C.Przeprowadzone w podobny sposób rozszczepie¬ nie mniej polarnego estru daje 85 mg kwasu (d)- 5-benzoilo-l, 2-dwuwodoro-3H-pirolo[ 1,2-a] -pirolo- 55 karboksylowego-1 o «£HCls +155,1° i temperaturze topnienia 154—156°C. Tak otrzymany izomer kwasu (d) mozna, jezeli to jest pozadane, znanymi spo¬ sobami racemizowac i zawracac do przerobu.W podobny sposób mozna rozdzielac na czyste g0 izomery lid mieszaniny (dl) innych zwiazków.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych kwa¬ su pirolokarboksylowego-1 o wzorze 1, w którym 65 R oznacza atom wodoru lub nizszy rodnik alkilo- 35 40 45 #124 444 15 wy o 1—4 atomach wegla, R1 oznacza atom wodoru, nizszy rodnik alkilowy o 1—4 atomach wegla, ni? sza grupe alkoksylowa o 1—4 atomach wegla albo atom chloru, fluoru lub bromu podstawione w po¬ zycji orto, meta lub para pierscienia podstawnika 5 arylokarbonylowego, a R3 oznacza rodnik alkilo¬ wy 0 i—12 atomach wegla lub farmakologicznie nietoksyczna reszte soli, znamienny tym, ze nowy kwas o wzorze 1A, w którym R i R1 maja wyzej podane znaczenie, przeksztalca sie w ester lub sól 10 o wzorze 1, w którym R, R1 i R3 maja wyzej po¬ dane znaczenie. 2. Sposób wytwarzania nowych pochodnych kwa¬ su pirolokarboksylowego-1 o wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru lub nizszy rodnik alkilo- 15 wy o 1—4 atomach wegla, R1 oznacza atom wo- 16 doru, nizszy rodnik alkilowy o 1—4 atomach we¬ gla, nizsza grupe alkoksylowa o 1—4 atomach we¬ gla albo atom chloru, fluoru lub bromu podsta¬ wione w pozycji orto, meta lub para pierscienia podstawnika arylokarbonylowego, a RP oz¬ nacza rodnik alkilowy o 1—12 atomach wegla lub farmakologicznie nietoksyczna reszte soli, znamien¬ ny tym, ze nowy kwas o wzorze 1A, w którym R i R1 maja wyzej podane znaczenie, przeksztalca sie w ester lub sól o wzorze 1, w- którym R, R1 i R3 maja wyzej podane znaczenie, i otrzymany zwia¬ zek poddaje sie hydrolizie z wytworzeniem kwasu, który rozdziela sie na odpowiadajace izomery, ra- cemizuje izomer kwasu (d) i przeprowadza w es¬ ter lub sól o wzorze 1, w którym wszystkie symbo¬ le maja wyzej podane znaczenie.124 444 NIH CH 2 COOCH. COOCH. 2 + CH2 OH O COOCH: R=H v* HN %Hf-CH2 WZÓR 2 \V COOCH: WZÓR 3 R „COOCH3 R^ ^COOCHs l[^COOCH3 —^C™3 i I CH2 \ H2C-CH2 CH2 \ OH WZÓR 5 R OS02CH3 COOCH^ R Iy^CDOCH3 CH2 !H2C WZÓR 6 N WZÓR 4 COOCH3 r-jf COOCH3 WZÓR 7 SCHEMAT 1 di R .1 ^ R 6 7 I I i[ COOR^ O WZÓR 1 rV"CON(CH R 3;2 WZÓR 12124 444 WZOR 7 R COOH ^ lNH COOR< WZOR 9 R COOH N WZOR 8 R .2 J R O COOR R' O COOR' WZOR 10 WZÓR 11 R,dcxCcooH o WZOR 1 SCHEMAT 1(2) li L_J WZOR 13 kilka operacji izomer estru-(l)-*-fenetylowego kwasu (l) owztfrze 13 Mieszanina < zomer estru-(d)-oc-tenetylowego kwasu (l) o wzorze 13^ rozdzielanie technika HPLC izomer estru (l)-oc- tenetylowego kwasu (l) o wzorze 13 izomer estru (d)-<*- tenetylowego kwasu (l) o wzorze 13 izomer kwasu U) o wzorze 13 izomer kwasu (d )o wzorze 13 SCHEMAT 2 Cena zl 100 DN-8, z. 1201/84 PL