CH641458A5 - Process for preparing 5-aroyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrole-1-carboxylic acid esters - Google Patents
Process for preparing 5-aroyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrole-1-carboxylic acid esters Download PDFInfo
- Publication number
- CH641458A5 CH641458A5 CH850077A CH850077A CH641458A5 CH 641458 A5 CH641458 A5 CH 641458A5 CH 850077 A CH850077 A CH 850077A CH 850077 A CH850077 A CH 850077A CH 641458 A5 CH641458 A5 CH 641458A5
- Authority
- CH
- Switzerland
- Prior art keywords
- pyrrole
- pyrrolo
- dihydro
- dimethyl
- carboxylate
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
Description
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung neuer Pyrrol-1-carbonsäureverbindungen, nämlich der (d,l)- und (l)-5-Aroyl-l,2-dihydro-3H-pyr-rolo[l,2-a]-pyrrol-l-carbonsäureester der Formel:
COOH
in welcher R das Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, R1 das Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, das Chloratom, das Fluoratom oder das Bromatom, wobei der Substituent R1 sich in der o-, m- oder p-Stellung der Aroylgruppe befindet, und R2 einen Ci-C-t-Alkylrest darstellen.
Die (d,l)- und (l)-Formen der Verbindungen der Formel XI besitzen entzündungshemmende, analgetische und antipyretische Wirkungen und sind daher wertvoll für die Behandlung von Entzündungen, Schmerzen und/oder Pyrexie bei Säugetieren und Mensch, wie dies nachstehend ausführlich beschrieben wird. Sie sind auch hervorragende Muskelrelaxantien.
Typische Ci-C4-Alkylester sind beispielsweise die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl- und tert.-Butylester.
Die neuen Verbindungen der Formel XI wie sie nachstehend geoffenbart werden, bestehen in Form von optischen Isomeren oder Enantiomorphen, d.h. in Form von (d,l)-Mischungen. Die (l)-Verbindung sowie die (d,l)-Mischungen werden durch die vorliegende Erfindung umfasst.
Sollen die neuen Verbindungen wegen ihrer pharmakologischen Eigenschaften, z.B. ihrer entzündungshemmenden, analgetischen oder antipyretischen Wirkung, d.h. als Arzneien Verwendung finden, so wird man eine bevorzugte Untergruppe bei den (l)-Carbonsäureestern der Formel XI finden.
Eine weitere Untergruppe von als Arzneimittel zu verwendenden Verbindungen sind die Verbindungen der Formel XI und die (l)-Carbonsäureester der Formel XI, in welchen R und R1 jeweils Wasserstoffatome bedeuten.
Die (d)-Carbonsäureester der Formel XI sind wertvoll als Zwischenprodukte für die Herstellung von (d,l)-Carbon-säuren der Formel A, wie dies nachstehend ausführlicher beschrieben wird.
Erfindungsgemäss werden die Verbindungen der Formel XI nach dem im Anspruch 1 definierten Verfahren hergestellt. Dieses Verfahren und die Herstellung der Ausgangsprodukte können nach dem folgenden Reaktionsschema dargestellt werden:
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
COOH
(A)
641458
4
worin R und R1 die obigen Bedeutungen haben und R2 z.B. den Methyl-, Äthyl-, Isopropyl- oder n-Butylrest bedeutet.
In der Praxis wird man mit Vorteil für die Herstellung der Verbindung der Formel IV, worin R das Wasserstoffatom bedeutet, äquimolekulare Mengen Äthanolamin der Formel I und 1,3-Acetonedicarbonsäuredimethylester der Formel II bei einer Temperatur von 0°C bis Zimmertemperatur umsetzen, um auf diese Weise ohne weiteres zu einer Lösung des Vinylamins der Formel III zu gelangen, das man hierauf vorzugsweise in situ in einem geeigneten inerten organischen Lösungsmittel unter wasserfreien Bedingungen mit 2-Brom-acetaldehyd oder 2-Chloracetaldehyd bei einer Temperatur von 40°C bis 100°C während einer Zeitdauer von 30 Minuten bis 16 Stunden behandelt. Geeignete Lösungsmittel für diese Umsetzung sind aprotische Lösungsmittel, wie Acetonitril, Tetrahydrofuran, Dimethoxyäthan, Chloroform, Dichlorme-than usw. Bei den bevorzugten Ausführungsarten erfolgt die Umsetzung in Acetonitrillösung bei Rückflusstemperatur während ungefähr 1 Stunde. Die als Reaktionsmittel verwendeten Verbindungen, d.h. 2-Bromacetaldehyd und 2-Chlor-acetaldehyd, sind bekannte Verbindungen. Sie können durch Pyrolyse der entsprechenden Diäthylacetale in Gegenwart von Oxalsäure-dihydrat erhalten werden.
Um die Verbindungen der Formel IV, worin R einen niederen, vorzugsweise geradkettigen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, zu erhalten, wird zweckmässig ein wässriges Gemisch von Äthanolamin der Formel I und 1,3-Acetondicarbonsäuredimethylester der Formel II mit einer Verbindung der folgenden Formel:
0
3 11
fr-ocH2x worin X Brom oder Chlor bedeutet und R3 einen niederen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, welcher vorzugsweise ein geradkettiger Rest ist, bei 40 bis 100°C während 30 Minuten bis 16 Stunden behandelt. Bevorzugte Verbindungen hierfür sind 1-Bromaceton, l-Brom-2-butanon, l-Brom-2-pentanon und l-Brom-2-hexanon. Gemäss einer bevorzugten Ausführungsform erfolgt die Umsetzung bei einer Temperatur von -10°C bis Zimmertemperatur während 1 Stunde bis 6 Stunden. Die Verbindungen der Formel:
0
r3-c-ch2x sind bekannt.
Durch Veresterung einer Verbindung der Formel IV mit Methansulfonylchlorid in Gegenwart eines tertiären Amins, z.B. Triäthylamin, Pyridin oder dergl., vorzugsweise in Gegenwart eines Colösungsmittels, wie z.B. Dichlormethan bei einer Temperatur im Bereich von -10°C bis Zimmertemperatur während 10 Minuten bis 2 Stunden, kann man zu einem entsprechenden Mesylat der Formel V gelangen, welches dann durch Umsetzung mit Natriumjodid in Acetonitrillösung bei Rückflusstemperatur während einer Zeitdauer von 1 Stunde bis 10 Stunden in ein entsprechendes N-(2-Jod-äthyl)-pyrrol übergeführt wird.
Durch Umsetzung der Jodmethyl Verbindungen der Formel VI mit Natriumhydrid in einem geeigneten, inerten, organischen Lösungsmittel, wie z.B. Dimethylformamid, kann man einen 1,2-Dihydro-3H-pyrrolo-[l ,2-a]-pyrrol-l ,7-dicarbon-säuredimethylester der Formel VII sowie in 6-Stellung allcyl-substituierte Derivate davon erhalten. Diese Cyclisierung erfolgt in einer inerten Atmosphäre, d.h. in einer Argon- oder Stickstoffatmosphäre, bei Temperaturen im Bereich von
15°C bis 40°C während einer Zeitdauer von 15 Minuten bis 4 Stunden. Beste Resultate erzielt man, wenn man die Umsetzung bei Zimmertemperatur während ungefähr 30 Minuten durchführt, sofern der Rest R das Wasserstoffatom darstellt.
Andererseits kann man die Verbindungen der Formel VII auch durch direkte Cyclisierung eines Mesylats der Formel V mittels Natriumhydrid in Dimethylformamidlösung bei einer Temperatur von -10°C bis Zimmertemperatur während 30 Minuten bis 2 Stunden erhalten.
Die basische Hydrolyse einer Verbindung der Formel VII mit einem Alkalimetallhydroxyd ödere Alkalimetallcar-bonat, z.B. Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd, Natrium-carbonat, Kaliumcarbonat usw., in einem wässrigen, niedrigen aliphatischen Alkohol, z.B. Methanol oder Äthanol, bei einer Temperatur zwischen Zimmertemperatur und Rückflusstemperatur während ungefähr 4 Stunden bis ungefähr 24 Stunden führt zu einer freien Disäure der Formel VIII, d.h. 1,2-Dihydro-3H-pyrrolo-[l ,2-a]-pyrrol-1,7-dicarbonsäure und 6-Alkylderivaten davon. Die Hydrolyse erfolgt vorzugsweise unter Verwendung von wässrigem, methanolischem Kaliumhydroxyd bei Rückflusstemperatur während ungefähr 10 Stunden.
Die Carbonsäuregruppe an der C-l-Stellung in einer Verbindung der Formel VIII kann hierauf durch Behandeln mit einem niederen aliphatischen Alkohol, z.B. Methanol, Äthanol, Isopropanol, n-Butanol oder dergl., in Gegenwart von Chlorwasserstoff selektiv verestert werden, wobei man einen 1,2-Dihydro-3H-pyrrolo-[l ,2-a]-pyrroI-7-carbonsäure-1-carbonsäurealkylester der Form IX erhält. Die Umsetzung erfolgt bei einer Temperatur zwischen 0°C und 50°C während 1 Stunde bis 4 Stunden.
Die Decarboxylierung der monoveresterten Verbindungen der Formel IX zu entsprechenden Verbindungen der Formel X, welche die Schlüsselzwischenprodukte beim Verfahren darstellen, erfolgt mit Vorteil durch Erhitzen einer Verbindung der Formel IX auf eine erhöhte Temperatur von 230°C bis 280°C während genügend langer Zeitdauer, um eine vollständige Umsetzung zu bewirken. Der Verlauf der Reaktion kann auf Grund des Ausmasses der Entwicklung von Kohlendioxyd und durch Dünnschichtchromatographie bestimmt werden, wobei die Decarboxylierung im allgemeinen innerhalb von 45 bis 90 Minuten beendet ist. Die Reaktionsprodukte, nämlich die l,2-Dihydro-3H-pyrrolo-[l,2-a]-pyrrol-l-carbonsäurealkylester und die 6-Alkylderi-vate davon, welche der Formel X entsprechen, können durch chromatographische Methoden gereinigt werden. Andererseits kann man insbesondere bei der Decarboxylierung von kleinen Mengen Verbindungen der Formel IX das Reaktionsprodukt der Formel X direkt aus dem Reaktionsgefäss durch Destillation gewinnen.
Die Kondensation einer Verbindung der Formel X mit einem Amid der folgenden Formel:
,O~C0N <CH3'2 '
R
worin R1 die obige Bedeutung hat, führt zu entsprechenden 5-Aroyl-1,2-dihydro-3 H-py rrolo-[ 1,2-a]-pyrrol-1 -carbon-säurealkylestern der Formel XI. Diese Umsetzung erfolgt vorzugsweise in einem inerten, organischen, aprotischen Lösungsmittel und in Gegenwart von Phosphoroxychlorid bei Rückflusstemperatur während ungefähr 1 Stunde bis ungefähr 175 Stunden in einer inerten Atmosphäre, worauf man in Gegenwart von Natriumacetat während 2 bis 10 Stunden unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Anstelle von Phosphoroxychlorid kann man auch andere Säurechloride, z.B. Phosgen oder Oxalylchlorid, einsetzen.
s
10
15
20
25
30
35
40
45
SO
55
60
65
5
641458
Gemäss einer bevorzugten Ausführungsform erfolgt diese Kondensation durch Zugabe einer Lösung einer Verbindung der Formel X in einem geeigneten Lösungsmittel zu einem zuvor unter Rückfluss erhitzten Gemisch von 1,1 bis 5 Moläquivalenten sowohl des gewünschten Amids als auch des Phosphoroxychlorids im gleichen Lösungsmittel, wobei man das so erhaltene Reaktionsgemisch während 6 bis 72 Stunden in einer Argonatmosphäre unter Rückfluss zum Sieden erhitzt und anschliessend mit 3 bis 10 Moläquivalenten Natriumacetat versetzt. Anschliessend wird nochmals während 4 bis 6 Stunden unter Rückfluss zum Sieden erhitzt.
Adequate Lösungsmittel für diese Umsetzung sind haloge-nierte Kohlenwasserstoffe, wie z.B. Dichlormethan, 1,2-Dichloräthan, Chlorofom, Tetrachlorkohlenstoff usw., ferner Dimethoxyäthan und Tetrahydrofuran. Das bevorzugte Lösungsmittel ist 1,2-Dichloräthan.
Beispiele von geeigneten N,N-Dimethylarylamiden, welche man verwenden kann, sind:
N,N-Dimethyl-N,N-Dimethyl-N,N-Dimethyl-N,N-Dimethyl-N,N-Dimethyl-N,N-Dimethyl-N,N-Dimethyl-N,N-Dimethyl N,N-Dimethyl-N,N-Dimethyl-N,N-Dimethyl-N,N-Dimethyl-N,N-Dimethyl-N,N-Dimethyl-N,N-Dimethyl-N,N-Dimethyl-N,N-Dimethyl-N,N-Dimethyl-
•benzamid,
•o-toluamid,
■m-toluamid,
■p-toluamid,
■p-äthyl-benzamid,
■o-propyl-benzamid,
■m-butyl-benzamid,
o-methoxy-benzamid,
m-methoxy-benzamid,
p-äthoxy-benzamid,
p-isopropoxy-benzamid,
o-chlor-benzamid,
m-chlor-benzamid,
p-chlor-benzamid,
o-fluor-benzamid,
p-fluor-benzamid,
m-brom-benzamid und p-brom-benzamid.
Diese Amide sind bekannte, im Handel zugängliche Verbindungen. Sie können in üblicher Weise aus den entsprechenden Säuren, d.h. durch Überführung in die Säurechloride und durch anschliessende Behandlung mit Dimethyl-amin, erhalten werden.
Selbstverständlich lässt sich die Isolierung der in dem vorliegenden Patent beschriebenen Verbindungen gewünschten-falls mit Hilfe irgendwelcher geeigneter Trenn- und Reinigungsverfahren, wie z.B. Extraktion, Filtrieren, Verdampfen, Destillieren, Auskristallisierenlassen, Dünnschichtchromatographie oder Säulenchromatographie, Hochdruck-Flüssig-keitschromatographie (HPLC) oder durch Kombination dieser Massnahmen durchführen. Geeignete Trenn- und Isoliermethoden finden sich in den nachstehend wiedergegebenen Beispielen. Man kann aber natürlich auch andere äquivalente Trenn- und Isoliermethoden anwenden.
Die Verbindungen der Formel XI und ihre (l)-Isomeren sind wertvolle entzündungshemmende Mittel, analgetische Mittel, Agglutinationshemmstoffe, Fibrinolytika und Mus-kelrelaxantien. Diese Verbindungen lassen sich sowohl prophylaktisch als auch therapeutisch anwenden.
Die diese Verbindungen enthaltenden Präparate sind wertvoll für die Behandlung und die Heilung von Entzündungen, wie z.B. Entzündungen der Skelettmuskeln, der Gelenke und anderer Gewebe, beispielsweise bei der Behandlung von Entzündungen solcher Art, wie z.B. Rheumatismus, Concussio, Laceratio, Arthritis, Knochenfrakturen, posttraumatischen Bedingungen und Gicht. In jenen Fällen, in denen die obigen Zustände Schmerzen und Fiebrigkeit, gepaart mit Entzündung, mit sich bringen, sind die Verbindungen zur Behebung dieser Zustände sowie der Entzündung äusserst wertvoll.
Die Verabreichung der Wirkstoffe der Formel XI oder ihrer (l)-Isomeren kann beispielsweise oral, parenteral oder 5 topisch in Form von Tabletten, Suppositorien, Pillen, Kapseln, Pulvern, Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Cremen, Lotionen, Salben oder dergl., vorzugsweise in Ein-heitsdosierungsform, erfolgen.
Die bevorzugte Verabreichungsart für die weiter unten aus-io führlich angegebenen Verbindungen ist die orale Verabreichung unter Anwendung einer geeigneten täglichen Dosierungsmenge, welche je nach dem Grad der Erkrankung eingesetzt wird. Im allgemeinen verabreicht man eine tägliche Dosis von zwischen 25 mg und 500 mg Wirksubstanz der 15 Formel A oder eines (/)-Säure-Isomers davon oder von pharmazeutisch zulässigen Estern und Salzen davon. In den meisten Fällen wird die Behandlung mit einer Dosis von 0,5 mg bis 6 mg pro kg Körpergewicht pro Tag durchgeführt. Für solche orale Verabreichung wird man pharmazeutisch zuläs-20 sige, nicht toxische Präparate dadurch bilden, dass man der Wirksubstanz bzw. den Wirksubstanzen beliebige, normalerweise verwendete Arzneiträgerstoffe, wie z.B. pharmazeutisch zulässiges Mannitol, Lactose, Stärke, Magnesium-stearat, Natriumsaccharin, Talk, Cellulose, Glucose, Gela-25 tine, Saccharose, Magnesiumcarbonat und dergl. zugibt. Solche Präparate können in Form von Lösungen, Suspensionen, Tabletten, Pillen, Kapseln, Pulvern, Retardpräparaten usw. vertrieben werden.
Die Wirksubstanzen der Formel XI und ihre (Z)-Isomeren 30 können zu einem Suppositorium unter Verwendung von beispielsweise Polyalkylenglycolen, wie Polypropylenglycol, als Trägermittel verarbeitet werden. Flüssige, pharmazeutisch verabreichbare Präparate können beispielsweise durch Lösen, Dispergieren usw. einer Wirksubstanz der oben 3s beschriebenen Art und gegebenenfalls von pharmazeutischen Hilfsstoffen in einem Trägermittel, wie z.B. Wasser, Kochsalzlösung, wässriger Dextrose, Glycerin, Äthanol und dergl., hergestellt werden, wodurch man eine Lösung oder Suspension erhält. Gewünschtenfalls kann das zu verabreichende pharmazeutische Präparat auch kleine Mengen an nichttoxischen Hilfssubstanzen, z.B. Netz- oder Emulgiermittel, den pH-Wert puffernde Mittel usw., z.B. Natriumacetat, Sorbitan-monolaurat, Triäthanolaminoleat usw., enthalten.
Methoden für die Herstellung solcher Dosierungsformen sind bestens bekannt oder für den Fachmann ohne weiteres zugänglich. In diesem Zusammenhang sei beispielsweise auf Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania, 14. Ausgabe, 1970, verso wiesen. Das zu verabreichende Präparat wird in allen Fällen eine gewisse Menge an Wirksubstanz bzw. Wirksubstanzen in pharmazeutisch wirksamer Menge enthalten.
Die Verbindungen der Formel XI und ihre (Q-Isomeren sind auch Relaxantien für die Uterusmuskulatur und daher 55 wertvoll als Mittel, welche die Schwangerschaft sowohl zugunsten der Mutter und/oder des Fötus bis zum Endstadium der Schwangerschaft beeinflussen. Dabei ist zu beachten, dass in jenen Fällen, in denen die Wehen bereits begonnen haben, was unmittelbar vor der Geburt insbeson-60 dere der Fall ist, die Verabreichung der hier beschriebenen Verbindungen die Schwangerschaft nicht während unbestimmter Zeitdauer verlängern kann. In solchen Fällen wird die Schwangerschaft höchstwahrscheinlich nur leicht «verlängert», ein Faktor, welcher für die Mutter und/oder den Fötus von Vorteil sein kann.
Insbesondere können die Verbindungen der Formel XI und ihre (l)-Isomeren als Mittel für das Verzögern des Einsetzens oder für das Hinausschieben der Wehen verwendet
40
45
65
641458
werden. Der Ausdruck «das Einsetzen der Wehen verzögern», soll sich auf einen beliebigen Zeitpunkt vor Beginn der Uteruskontraktionen beziehen. Dieser Ausdruck soll somit die Verhinderung eines Abortus zu Beginn der Schwangerschaft, d.h. bevor der Fötus lebensfähig ist, sowie ein Verzögern der vorzeitigen Wehenbildungen umfassen, eine Bezeichnung, welche hin und wieder mit Bezug auf vorzeitige Wehen verwendet wird, welche erfahrungsgemäss in einem späteren Zeitpunkt der Schwangerschaft eintreten, wenn der Fötus bereits als lebensfähig bezeichnet wird. In jedem Falle können die Mittel als prophylaktische Mittel eingesetzt werden, weil eine solche Verabreichung das Einsetzen von Wehen verhindert. Die Verabreichung ist bei der Behandlung von Frauen mit einer Anamnese von Spontana-bortus, Fehlgeburten oder Frühgeburtmöglichkeit, d.h. Entbindung vor Ablauf der gesamten Tragzeit, besonders wertvoll. Eine solche Verabreichung ist auch wertvoll in jenen Fällen, in denen klinische Indikationen vorhanden sind, wonach die Schwangerschaft vorzeitig zu Ende gehen sollte, so dass eine derartige Verabreichung für die Mutter und/oder den Fötus besonders vorteilhaft sein könnte.
Was die Tiere anbelangt, kann man diese Behandlung auch zum Synchronisieren der Geburt einer Gruppe von trächtigen Tieren oder zum Steuern solcher Geburten hinsichtlich der gewünschten Zeit und/oder Stelle, wo solche Geburten mit grösserer Leichtigkeit durchgeführt werden können, Verwendung finden.
Hier soll der Ausdruck «Verschiebung der Wehen» jene Verzögerung der Wehen bedeuten, welche verursacht wird durch die Verabreichung von Verbindungen der Formel XI oder ihrer (i)-Isomeren nach Beginn der Uterusmuskelkontraktionen. Der Zustand des Patienten, einschliesslich der Dauer innerhalb der Gestationsperiode, in welcher die Kontraktionen begonnen haben, das Ausmass der Kontraktion und die Dauer der Kontraktionen werden die durch die Verabreichung der Verbindungen erzielten Resultate beeinflussen. So kann die Wirkung beispielsweise darin bestehen, dass man die Intensität und/oder die Dauer der Kontraktionen (wobei der tatsächliche Wehenakt «verlängerbar» wird) verkürzen oder die Kontraktionen überhaupt unterbrechen kann. In jedem Falle wird eine Verlängerung der Gestationsperiode bewirkt, obwohl je nach den Bedingungen des Patienten die Wirkung entweder sehr schwach oder unter gewissen Umständen etwas grösser sein kann. Eine solche Verabreichung kann zur Verhinderung eines spontanen Abortus führen, die Geburt für die Mutter leichter und/oder weniger schmerzhaft gestalten oder aber dazu führen, dass die Geburt in einem geeigneteren Zeitpunkt und/oder an einem geeigneteren Ort durchgeführt werden kann.
Im allgemeinen wird man eine tägliche Dosis von 0,5 mg bis ungefähr 25 mg Wirkstoff pro kg Körpergewicht verabreichen, wobei die Verabreichung täglich einmal oder in kleineren Dosierungen regelmässig drei- oder viermal pro Tag erfolgt.
Die nachstehenden Beispiele erläutern die vorliegende Erfindung. Die Abkürzung t.l.c., sofern sie hier vorkommt, bezieht sich auf Dünnschichtchromatographie, während sämtliche Mischverhältnisse bezüglich von Flüssigkeiten Volumenverhältnisse darstellen. Wo nichts anderes ausgesagt wird, erfolgt die Umsetzung bei Zimmertemperatur, d.h. bei Temperaturen im Bereiche von 20 bis 30°C.
Herstellung der Ausgangsprodukte
1. Ein 250 ml Dreihalsrundkolben, welcher ein magnetisches Rührwerk aufweist und mit einem mit Calciumchlorid gefüllten Trocknungsrohr ausgerüstet ist, wird direkt (über eine der äusseren Öffnungen) mit einer Zufuhrleitung und einem kurzen (3") Wasserkondensator mit der Acetalpyroly-
sevorrichtung verbunden. Diese letztere besteht aus einem 100 ml Rundkolben, welcher zuvor mit 15,6 g Oxalsäuredihydrat und 11,82 g Bromacetaldehyd-diäthylacetal, hergestellt aus Vinylacetat, wie dies beschrieben worden ist durch P.Z. Bedoukian, J. Am. Chem. Soc. 66,651 (1944), beschickt worden ist, wobei auf dieser Vorrichtung eine 6"-Vigreux-Kolonne, welche ein Thermometer aufweist, aufgesetzt ist, die mit dem vorgenannten Kondenser verbunden ist.
Der Dreihalskolben wird mit 3,36 g Äthanolamin, in einem Eisbade auf 0 bis 10°C gekühlt, beschickt und tropfenweise unter Rühren mit 8,7 g Dimethyl-l,3-acetondicarboxylat behandelt. Dabei bildet sich spontan Methyl-3-carbometho-xymethyl-3-(2'-hydroxyäthyI)-aminoacrylat (III). Nach beendeter Zugabe wird das Eisbad entfernt und 100 ml trok-kenes Acetonitril hinzugegeben. Der Pyrolyseteil der Vorrichtung wird in ein Ölbad gebracht und die Temperatur des letzteren auf 150 bis 160°C steigen gelassen. Die gebildete Bromacetaldehydlösung wird direkt in die magnetisch gerührte Lösung des Vinylamins III destilliert (Siedepunkt 80 bis 83°C/580 mm). Sobald die Destillationstemperatur auf weniger als 80°C gefallen ist, wird die Pyrolysevorrichtung unterbrochen und durch einen mit einem Calciumchlorid enthaltenden Trocknungsrohr ausgerüsteten Rückflusskon-denser ersetzt. Die Lösung wird hierauf während 1 Stunde bei Rückflusstemperatur erhitzt, das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt und hierauf der Rückstand mit 200 ml Methanol und 20 g Kieselgel versetzt. Das Gemisch wird im Vakuum zur Trockene eingedampft und einer mit 200 g Kieselgel beschichteten Kolonne, welche Hexan enthält, zugeführt. Die Kolonne wird hierauf mit einer Mischung von Hexan und Äthylacetat (Mischungsverhältnis 80:20) (500 ml) und einer Mischung von Hexan und Äthylacetat (Mischungsverhältnis 1:1 ; 9 x 500 ml) eluiert. Die Fraktionen 2 und 3 enthalten weniger polare Verunreinigung und Dimethyl-l,3-acetondicarboxylat; die Fraktionen 4 bis 8 liefern 4,1 g Methyl-N-(2-hydroxyäthyl)-3-carbomethoxy-pyrrol-2-acetat (IV, R = H), welches nach dem Umkristallisieren aus einer Mischung von Äther und Hexan einen Schmelzpunkt von 52 bis 54°C aufweist.
2. In eine Lösung von 4,1 g Methyl-N-(2-hydroxyäthyl)-3-carbomethoxypyrroI-2-acetat in 35 ml trockenem Dichlorme-than, gekühlt auf-10°C, werden 2,65 ml Triäthylamin eingerührt, worauf man tropfenweise 1,46 ml Methansulfonyl-chlorid unter Aufrechterhaltung einer Temperatur des Reaktionsgemisches von -10°C bis -5°C. hinzugibt. Der Ablauf der Umsetzung wird durch Dünnschichtchromatographieanalyse unter Verwendung einer Mischung von Chloroform und Aceton (Mischungsverhältnis 90:10) beobachtet. Sobald die Reaktion als beendet angesehen werden kann (30 Minuten nach beendeter Zugabe des Methansulfonylchlo-rids), gibt man langsam 10 ml Wasser hinzu. Die organische Phase wird abgetrennt, dreimal mit jeweils 30 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Durch Auskristalli-sierenlassen des Rückstandes aus einer Mischung von Di-chlormethan und Hexan erhält man 4,75 g (77,7%) Methyl-N-(2-mesyloxyäthyl)-3-carbomethoxypyrrol-2-acetat (V, R - H), Smp. 99 bis 101°C.
3. Eine Lösung von 785 mg Methyl-N-(2-mesyloxyäthyl)-3-carbomethoxypyrrol-2-acetatund 1,83 g Natriumjodid in 10 ml Acetonitril wird während 1 Stunde unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Dann wird das Reaktionsgemisch gekühlt und anschliessend unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft und der Rückstand mit Wasser trituriert. Das unlösliche Material wird durch Filtrieren abgetrennt und an der Luft getrocknet, wobei man 840 mg (97%) Methyl-N-(2-
6
s
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
7
641 458
jodäthyl)-3-carbomethoxypyrrol-2-acetat (VI, R = H), Smp. 137 bis 138°C erhält.
4. Eine Lösung von 1 g Methyl-N-(2-jodäthyl)-3-carbo-methoxypyrrol-2-acetat in 5 ml trockenem Dimethylfor-mamid wird in einer Argonatmosphäre mit 137 mg 50%igem Natriumhydrid in Mineralöl gerührt. Dann wird das Reaktionsgemisch während 30 Minuten bei Zimmertemperatur gehalten und hierauf mit 100 ml Wasser behandelt. Das Produkt wird dreimal mit jeweils 50 ml Äthylacetat extrahiert und die vereinigten Extrakte werden mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Durch Chromatographie des Rückstandes über 20 g Kieselgel unter Verwendung einer Mischung von Hexan und Äthylacetat (Mischungsverhältnis 4:1) als Eluiermittel erhält man 500 mg (80%) Dimethyl-l,2-dihydro-3H-pyrrolo-[l,2-a]-pyrrol-1,7-dicarboxylat (VII, R = H), Smp. 70 bis 71 °C.
Eine Lösung von 1,80 g Dimethyl-l,2-dihydro-3H-pyr-rolo-[l,2-a]-pyrrol-l,7-dicarboxylat in 20 ml Methanol wird mit einer Lösung von 4,48 g Kaliumhydroxyd in 20 ml Wasser behandelt und das Reaktionsgemisch anschliessend während 6 Stunden unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Die gekühlte Lösung wird zur zur Trockene eingedampft und der Rückstand mit 50 ml gesättigter Natriumchloridlösung behandelt. Die entstandene Lösung wird mit 6n-Salzsäure angesäuert und dreimal mit jeweils 50 ml Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, wobei man 1,51 g (95%) l,2-Dihydro-3H-pyrrolo-[l,2-a]-pyrrol-l,7-dicarbonsäure (VIII, R = H), Smp. 220°C (Zersetzung) erhält.
5. Eine Lösung von 1,34 g 1,2-Dihydro-3H-pyrrolo-[l ,2-a]-pyrrol-l ,7-dicarbonsäure in 50 ml Isopropanol, gekühlt in einem Eisbad, wird mit gasförmigem Clorwasserstoff bei Aufrechterhaltung einer Temperatur des Reaktionsgemisches von weniger als 50°C gesättigt. Das Eisbad wird hierauf entfernt und das Reaktionsgemisch während 1 Vi Stunden bei Zimmertemperatur gerührt und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Dann versetzt man den Rückstand mit 10 ml Benzol. Die Lösung wird hierauf einmal mehr im Vakuum eingedampft, wobei man dieses Verfahren insgesamt dreimal wiederholt, um den überschüssigen Chlorwasserstoff zu entfernen. Auf diese Weise erhält man 1,58 g (96%) Isopropy 1-1,2-dihydro-3 H-py rrolo-[ 1,2-a]-pyrrol-1 -carboxy-lat-7-carbonsäure (IX, R = H, R2 = ÌC3H7), welche nach dem Auskristallisierenlassen aus einer Mischung von Methanol und Äthylacetat einen Schmelzpunkt von 144 bis 145°C aufweist.
In ähnlicher Weise erhält man bei Verwendung von Methanol, Äthanol, Propanol und n-Butanol anstelle von Isopropanol die folgenden Verbindungen:
Methyl-l,2-dihydro-3H-pyrrolo-[l,2-a]-pyrrol-l-carboxylat-7-carbonsäure,
Äthyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[l ,2-a]-pyrrol-1 -carboxylat-7-carbonsäure,
Propyl-1,2-dihydro-3 H-pyrrolo-[l ,2-a]-pyrrol-1 -carboxylat-7-carbonsäure und
Butyl-1,2-dihydro-3 H-py rrolo-[ 1,2-a]-pyrrol-1 -carboxylat-7 -carbonsäure.
6. 1,054g Isopropyl-l,2-dihydro-3H-pyrrolo-[l,2-a]-pyrrol-l-carboxylat-7-carbonsäure werden in einem trok-kenen Rundhalskolben mit einem Fassungsvermögen von
10 ml auf 240 bis 250°C erhitzt, wobei das Reaktionsprodukt direkt aus dem Reaktionsbehälter abdestilliert wird. Auf diese Weise erhält man 745 mg (87%) Isopropy 1-1,2-dihydro-
3H-pyrrolo-[l,2-a]-pyrrol-l-carboxylat(X, R= H,
R2 = ÌC3H7), blassgelbes Öl mit folgenden physikalischen
Konstanten:
U.V.: >^°h215 nm (e = 6020);
I.R.:u™cll1725cm-';
N.M.R.: S?Ss'J 1,22 (d, J = 7 Hz, 6H), 2,40-2,90 (m, 2H), 3,60-4,20 (m,2H), 4,65-5,2 (m, 1H), 5,73-5,92 (m, 1H), 6,10 (t, J = 3 Hz, 1H), 6,43-6,53 ppm. (m, 1H).
7. Ein 100 ml Dreihalsrundkolben, welcher mit einem Kondenser, einem Stickstoffeinlassrohr und einem Gaseinlassrohr ausgerüstet ist, wird mit 5,0 g Isopropyl-l,2-dihydro-3H-pyrrolo-[l,2-a]-pyrrol-l-carboxylat-7-carbonsäure beschickt. Die Vorrichtung wird gründlich mit Stickstoff ausgespült und anschliessend die Stickstoffzufuhr gestoppt. Die Vorrichtung wird dann in ein auf 270°C erhitztes Ölbad eingetaucht und die Umsetzung aufgrund der Kohlendioxydent-wicklung (Gaseinführstutzen) und durch Dünnschichtchromatographie über Kieselgel unter Verwendung einer Mischung von Benzol, Dioxan und Essigsäure (Mischungsverhältnis 90:10:1) als Entwicklerlösungsmittel beobachtet. Nach 45 Minuten ist die Umsetzung praktisch beendet. Nach 1 Stunde wird der Behälter aus dem Ölbade entnommen und der Inhalt des Reaktionskolbens in einen Rundkolben eingetragen, welcher mit 500 ml Aceton versehen wird. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand durch Säulenchromatographie über 100 g Kieselgel gereinigt. Die mittels einer Mischung von Hexan und Benzol (Mischungsverhältnis 70:30) und einer Mischung von Hexan und Benzol (Mischungsverhältnis 50:50) eluierten Fraktionen liefern 2,77 g (68%) Isopropyl-l,2-dihydro-3H-pyrrolo-[l,2-a]-pyrrol-l-carboxylat(X, R= H, R2 = iC3H?), ein Öl, dess en physikalische Konstanten mit jenen gemäss Beispiel 6 identisch sind.
Beispiel 1
Eine Lösung von 179 mg N,N-Dimethyl-p-toluamid und
0.11 ml Phosphoroxychlorid in 2 ml 1,2-Dichloräthan wird während 30 Minuten unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Dann wird dieser Lösung eine Lösung von 193 mg Isopropy 1-l,2-dihydro-3H-pyrrolo-[l,2-a]-pyrrol-l-carboxylat in 2 ml 1,2-Dichloräthan hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wird anschliessend während 8 Stunden in einer Argonatmosphäre unter Rückfluss zum Sieden erhitzt, dann mit 405 mg Natriumacetat behandelt und anschliessend während weiteren 5 Stunden unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Das erhaltene Gemisch wird hierauf zur Trockne eingedampft und der Rückstand über 12 g Kieselgel chromatographiert, wobei man mit einer Mischung von Hexan und Äthylacetat (Mischungsverhältnis 3:1) eluiert. Auf diese Weise erhält man 208 mg(66%) Isopropyl-5-p-toluoyl-l,2-dihydro-3H-pyrrolo-[l,2-a]-pyrrol-l-carboxylat (XI, R= H, R1 = p-CH3, R2 = ÌC3H7), ein Öl mit folgenden physikalischen Konstanten:
U.V.: A.Iex0H 256,312 nm (e = 8700,19500);
1.R.: <£ 1735,1620,1605 cm"1;
N.M.R.: SÇgp 1,23 (d, J = 7 Hz, 6H), 2,38 (s, 3H), 2,5-3,0 (m, 2H), 3,75-4,10 (m, 1H), 4,2-4,60 (m, 2H), 4,85-5,20 (m, 1H), 5,95 (d, J = 4 Hz, 1H), 6,70 (d, J = 4 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,60 ppm. (d, J = 8 Hz, 2H).
Beispiel 2
Beim Arbeiten gemäss den in den Abschnitten 6 oder 7 beschriebenen Methoden lassen sich die gemäss Abschnitt 5 erhaltenen Verbindungen überführen in:
s
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
641458
8
Methyl-1,2-dihydro-3 H-pyrrolo-[ 1,2-a]-py rrol-1 -carboxylat, Äthyl-1,2-dihydro-3 H-pyrrolo-[l ,2-a]-pyrrol-1 -carboxylat, Propyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[ 1,2-a]-pyrrol-1 -carboxylat und
Butyl-1,2-dihydro-3 H-pyrrolo-[ 1,2-a]-pyrrol-1 -carboxylat.
Nach der Kondensation dieser Verbindung mit N,N-Dimethyl-p-toluamid gemäss der Methode von Beispiel 1 gelangt man zu den folgenden Verbindungen:
Methyl-5-p-toluoyl-1,2-dihydro-3 H-pyrrolo-[ 1,2-a]-pyrrol-1 -carboxylat,
Äthyl-5-p-toluoyl-1,2-dihydro-3 H-pyrrolo-[ 1,2-a]-pyrrol-1 -carboxylat,
Propyl-5-p-toluoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[ 1,2-a]-pyrrol-1 -carboxylat und
Butyl-5-p-toluoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[ 1,2-a]-pyrrol-1 -carboxylat.
Beispiel 3
Man arbeitet gemäss Beispiel 1 unter Verwendung von 1,1 bis 5 Moläquivalenten:
N,N-Dimethyl-N,N-Dimethyl-N,N-Dimethyl-N,N-Dimethyl-N,N-Dimethyl-N,N-Dimethyl-N,N-Dimethyl-N,N-Dimethyl-N,N-Dimethyl-N,N-Dimethyl-N,N-Dimethyl-N,N-Dimethyl-N,N-Dimethyl-N,N-Dimethyl-N,N-Dimethyl-N,N-Dimethyl N,N-Dimethyl-
benzamid,
o-toluamid,
m-toluamid,
p-äthyl-benzamid,
o-propyl-benzamid,
m-butyl-benzamid,
o-methoxy-benzamid,
p-methoxy-benzamid,
p-äthoxy-benzamid,
p-isopropoxy-benzamid,
o-chlor-benzamid,
m-chlor-benzamid,
p-chlor-benzamid,
ö-fluor-benzamid,
•p-fluor-benzamid,
m-brom-benzamid und o-brom-benzamid
Isopropyl-5-m-toluoyl-l,2-dihydro-3H-pyrrolo-[l,2-a]-pyrrol-1-carboxylat, ein Öl mit folgenden physikalischen Konstanten:
s U. V.:^0" 250-251,310-312 nm(s 6460,17400);
I.R.:u™Ch 1735,1620 cm-1;
N.M.R.: 8£5!h 1,25 [d, 6H, (CH3)2CH], 2,27 (s, 3H, CHj), 2,52-3,13 (m, 2H, H-2), 3,92 (dd, 1H, H-1), 4,13-4,70 (m, 2H, H-3);4,95 [sept. IH, (CHa^H], 5,95 (d, IH, H-7), 6,67(d, io 1 H, H-6), 7,03-7,57 ppm. (m, 4H; Phenylprotone).
Isopropyl-5-p-äthylbenzoyl-l,2-dihydro-3H-pyrrolo-[l,2-a]-py rrol-1-carboxylat,
Isopropyl-5-o-propylbenzoyl-l,2-dihydro-3H-pyrrolo-[l,2-a]-15 pyrrol-1 -carboxylat,
Isopropyl-5-m-butylbenzoyl-1,2-dihydro-3 H-pyrrolo-[l ,2-a]-pyrrol-1 -carboxylat,
Isopropyl-5-o-methoxybenzoyl-1,2-dihydro-3 H-py rrolo-[1,2-a]-pyrrol-1 -carboxylat, 20 Isopropyl-5-p-methoxybenzoyl-l ,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,22-aj-pyrrol-l-carboxylat mit folgenden physikalischen Konstanten:
U.V. ?CxOH 218,270-284 (Schulter), 314 nm (e 9780,9320, 25 22400);
I.R.: i)™Ci> 1730,1605 cm-';
N.M.R.: 1,24 [d, 6H, J = 6 Hz; (CH3>CH-], 2,50-3,10 (m, 2H; H-2), 3,78 (s, 3H, CHsO), 3,93 (dd, 1H, Jax = 6 Hz, Jbx = 7 Hz; H-1), 4,13-4,60(m, 2H; H-3), 4,95 [sept., IH, 30 J = 6 Hz; (CH3)2CH], 5,95 (s, 1 H, J = 4 Hz; H-7), 6,68 (d, 1 H, J = 4 Hz; H-6), 6,70-7,90 ppm (m, 4H; Phenylprotone); M.S.: m/e 327 (M+).
Isopropyl-5-p-äthoxybenzoyl-1,2-dihydro-3 H-py rrolo-[ 1,2-35 a]-pyrrol-l-carboxylat, Smp. 94-95°C,
Isopropyl-5-p-isopropoxybenzoyl-l,2-dihydro-3H-pyrrolo-" [l,2-a]-pyrrol-l-carboxylat,
Isopropyl-5-o-chlorbenzoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[l,2-a]-pyrrol-1-carboxylat, ein Öl mit folgenden physikalischen 40 Konstanten:
anstelle von N,N-Dimethyl-p-toluamid und registriert den Ablauf der Reaktion durch Dünnschichtchromatographie. Dabei erhält man die folgenden Verbindungen:
Isopropyl-5-benzoyl-1,2-dihydro-3 H-pyrrolo-[ 1,2-a]-pyrrol-1-carboxylat, hellgelbes Öl mit folgenden physikalischen Konstanten:
U.V.: 245,311 nm (e 7230, 17800);
I.R.:i)™Cb 1735,1620 cm-1;
N.M.R.: 1,24 [d, 6H, (CHs^CH], 2,50-3,13 (m, 2H; H-2); 3,97 (dd, 1H, H-1), 4,18-4,70 (m, 2H, H-3), 5,00 (sept., IH, (CH3)2CH), 6,00 (d, 1H, H-7), 6,86 (d, 1H, H-6), 7,10-7,90 ppm (m, 5H, Phenylprotone);
M.S.: m/e 297 (M+).
Isopropyl-5-o-toIuoyl-l,2-dihydro-3H-pyrrolo-[l,2-a]-pyrrol-1-carboxylat, ein Öl mit folgenden physikalischen Konstanten:
U.V.: ;CX0H 252,303 nm(e4460,19100);
I.R.: UmaxCh 1735,1620 cnr1;
N.M.R.: SfSp 1,18, [d, 6H, (CH3)2CH], 2,28 (s, 3H, o-CHs), 2,50-3,13 (m, 2H, H-2), 3,92 (dd, 1H, H-1), 4,17-4,70 (m, 2H, H-3), 4,98 [sept. IH, (CHs^CH], 5,92 (d, 1H, H-7), 6,43 (d, 1H, H-6), 6,97-7,45 ppm (m, 4H, Phenylprotone).
U.V.:\Lx
.CHCli
I.R.: i)
Me0H 251,306 nm (e 5750,16600); 1735,1625 cm-1-
N.M.R.: S?j^b 1,22 [d, 6H, (CH3)2CH], 2,55-3,05 (m, 2H; 45 H-2), 3,97 (dd, 1H, H-1), 4,17-4,70 m, 2H, H-3), 4,97 [sept., IH, (CH3)2CH], [5,93 (d, 2/3H), 6,00 (d, 1/3H) H-7], [6,42 (d, 2/3H), 6,67 (d, 1/3H), H-6], 7,07-7,80 ppm (m, 4H; Phenylprotone).
so Isopropyl-5-m-chlorbenzoyl-1,2-dihy dro-3 H-pyrrolo-[ 1,2-a]-pyrrol-l-carboxylat, ein Öl mit folgenden physikalischen Konstanten:
U.V.: ^aexOH 241,313 nm (s6600,15100);
ss I.R.: u£"CI' 1735,1620,1570 cm-1,
N.M.R.: 1,27 [d, 6H, (CH3)2CH], 2,50-3,18 (m, 2H, H-2), 3,93 (dd, 1H, H-1), 4,10-4,63 (m, 2H, H-3), 4,98 [sept., IH, (CH3)2CH], 5,98 (d, 1H, H-7), 6,67 (d, 1H, H-6), 7,07-7,78 ppm (m, 4H, Phenylprotone);
60 M.S.: m/e 331-333 (M+),
Isopropyl-5-p-chlorbenzoyl-l,2-dihydro-3H-pyrrolo-[l,2-a]-pyrrol-1-carboxylat, Smp. 80,5-81°C, Isopropyl-5-o-fluorbenzoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[l ,2-a]-pyrrol-1 -carboxylat,
Isopropyl-5-p-fluorbenzoyl-l,2-dihydro-3H-pyrrolo-[l,2-a]-pyrrol-1 -carboxylat, Smp. 72-72,5°C, Isopropyl-5-m-brombenzoyl-1,2-dihy dro-3 H-pyrrolo-[ 1,2-
65
9
641458
a]-pyrrol-l-carboxylat und
Isopropyl-5-p-brombenzoyl-1,2-dihy dro-3 H-py rrolo-[ 1,2-a]-pyrrol-1 -carboxylat.
Herstellung der Ausgangsprodukte
8. Ein 250 ml Dreihalsrundkolben, welcher ein magnetisches Rührwerk enthält und mit einem mit Calciumchlorid gefüllten Trocknungsrohr ausgerüstet ist, wird mit 3,36 g Äthanolamin beschickt, in einem Eisbade auf 0 bis 10°C gekühlt und tropfenweise unter Rühren mit 8,7 g Dimethyl-1,3-aceton-dicarboxylat behandelt, wobei man spontan Methyl-3-carbomethoxymethyl-3-(2'-hydroxyäthyl)-amino-acrylat (III) erhält. Nach beendeter Zugabe wird das Eisbad entfernt und das Reaktionsgemisch mit 80 ml trockenem Acetonitril versetzt. Das Reaktionsgemisch wird hierauf tropfenweise mit 6,75 g Bromacetaldehyd in 20 ml Acetonitril behandelt und hierauf während 2 Stunden unter Rückflusstemperatur erhitzt. Dann wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt und 200 ml Methanol und 20 g Kieselgel werden dem Rückstand hinzugegeben. Dann wird das Gemisch im Vakuum zur Trockne eingedampft und oben in eine Kolonne von 200 g Kieselgel in Hexan eingeführt wobei man die Säule mit einer Mischung von Hexan und Äthylacetat eluiert. Die mit der Mischung von Hexan und Äthylacetat im Mischungsverhältnis von 1:1 eluierten Fraktionen liefern Methyl-N-(2-hydroxyäthyl)-3-carbomethoxy-pyrrol-2-acetat (IV, R = H), welches mit dem gemäss Beispiel 1 erhaltenen Produkt identisch ist.
9. Eine Lösung von 6 ml Äthanolamin in 5 ml Wasser wird mit 1,74g Dimethyl-l,3-acetondicarboxylat versetzt. Das erhaltene Gemisch wird rasch auf -10°C gekühlt und dann tropfenweise innerhalb von 15 Minuten unter Rühren von 1,67 ml 1-Bromaceton behandelt, wobei man das Reaktionsgemisch auf eine 40°C nicht übersteigende Temperatur hält. Nach beendeter Zugabe wird das dunkle Reaktionsgemisch während weiteren 60 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt und hierauf in eine Mischung von Salzsäure und Eis, welche mit festem Natriumchlorid gesättigt ist, gegossen und anschliessend dreimal mit jeweils 100 ml Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit kaltem Wasser neutral gewaschen, mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Die Chromatographie des Rückstandes über 30 g Kieselgel unter Verwendung einer Mischung von Hexan und Äthylacetat im Mischungsverhältnis von 70:30 als Eluiermittel liefert 890 mg kristallines Methyl-N-(2-hydroxyäthyl)-3-carbomethoxy-4-methyl-pyrrol-2-acetat, welches nach dem Umkristallisieren aus einer Mischung von Methylenchlorid und Hexan bei 78°C schmilzt und die folgende Analysenwerte liefert:
Analyse für CnHnNOs:
Ber.: C 56,45; H 6,71.
Gef.: C 56,41; H 6,73.
In ähnlicher Weise erhält man unter Verwendung einer stö-chiometrischen äquivalenten Menge von l-Brom-2-butanon, l-Brom-2-pentanon und l-Brom-2-hexanon anstelle von
1-Bromaceton:
Methyl-N-(2-hydroxyäthyl)-3-carbomethoxy-4-äthylpyrrol-
2-acetat,
Methyl-N-(2-hydroxyäthyl)-3-carbomethoxy-4-propyl-pyrrol-2-acetat und
Methyl-N-(2-hydroxyäthyl)-3-carbomethoxy-4-butylpyrrol-2-acetat.
10. Arbeitet man nach den Methoden gemäss den Abschnitten 2,3, 4, 5 und 7, so wird Methyl-N-(2-hydroxy-äthyl)-3-carbomethoxy-4-methylpyrrol-2-acetat(IV, R = CHî) nacheinander in
Methyl-N-(2-mesyloxyäthyl)-3-carbomethoxy-4-methyl-pyrrol-2-acetat,
Methyl-N-(2-jodäthyl)-3-carbomethoxy-4-methyl-pyrrol-2-acetat,
Dimethy 1-1,2-dihy dro-6-methyl-3 H-pyrrolo-[ 1,2-a]-pyrrol-1,7-dicarboxylat,
1,2-Dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo-[ 1,2-a]-pyrrol-l ,7-dicar-bonsäure,
Isopropyl-1,2-dihy dro-6-methyl-3 H-py rrolo-[ 1,2-a]-pyrrol-1 -carboxylat-7-carbonsäure und
Isopropyl-1,2-dihydro-6-methy 1-3 H-pyrrolo-[ 1,2-a]-pyrrol-1 -carboxylat (X, R = CH3, R2 = ÌC3H7) übergeführt.
Arbeitet man in ähnlicher Weise unter Verwendung von
Methyl-N-(2-hydroxyäthyl)-3-carbomethoxy-4-äthylpyrrol-2-acetat,
Methyl-N-(2-hydroxyäthyl)-3-carbomethoxy-4-propylpyrrol-2-acetat und Methyl-N-(2-hydroxy-äthyl)-3~carbomethoxy-4-butylpyrrol-2-acetat anstelle von Methyl-N-(2-hydroxyäthyl)-3-carbomethoxy-4-methyl-pyrrol-2-acetat,
so erhält man als Endprodukt das
Isopropyl-1,2-dihydro-6-äthyl-3 H-pyrrolo-[ 1,2-a]-pyrrol-1 -carboxylat,
Isopropyl-1,2-dihydro-6-propyl-3 H-pyrrolo-[ 1,2-a]-py rrol-1 -carboxylat bzw.
Isopropyl-1,2-dihydro-6-butyl-3 H-pyrrolo-[ 1,2-a]-pyrrol-1 -carboxylat.
Beispiel 4
Gemäss Angaben in Beispiel 1 wird Isopropyl-1,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo-[l,2-a]-pyrrol-l-carboxylat mit N,N-Dimethyl-p-toluamid kondensiert, wobei man Iso-propyl-5-p-toluoyl-l,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo-[l,2-a]-pyrrol-1-carboxylat (XI, R = CHs, R1 = p-CH3, R2 = ÌC3H7) erhält.
Unter Verwendung der in Beispiel 3 aufgezählten N,N-Dimethylarylamide anstelle von N,N-Dimethyl-p-toluamid gelangt man in ähnlicher Weise zu den folgenden Verbindungen:
Isopropyl-5-benzoyl-l,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo-[l,2-a]-pyrrol-1 -carboxylat,
Isopropyl-5-o-toluoyl-l,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-l -carboxylat,
Isopropyl-5-m-toluoyl-l,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1 -carboxylat,
Isopropyl-5-p-äthylbenzoyl-l,2-dihydro-6-methyl-3H-pyr-rolo-[l ,2-a]-pyrrol-1 -carboxylat,
ïsopropyl-5-o-propylbenzoyl-1,2-dihydro-6-methyl-3H-pyr-rolo-[ 1,2-a]-pyrrol-1 -carboxylat,
IsopropyI-5-m-butylbenzoyl-1,2-dihydro-6-methyl-3H-pyr-rolo-[ 1,2-a]-pyrrol-1 -carboxylat,
Isopropyl-5-o-methoxybenzoyl-1,2-dihydro-6-methyl-3 H-pyrrolo-[l ,2-aj-pyrrol-1 -carboxylat, Isopropyl-5-p-methoxybenzoyl-1,2-dihydro-6-methyl-3 H-pyrrolo-[l ,2-a]-pyrrol-1 -carboxylat,
Isopropyl-5-p-äthoxybenzoyl-1,2-dihydro-6-methyl-3 H-pyr-rolo-[l ,2-a]-pyrrol-1 -carboxylat,
Isopropy 1-5 -p-isopropoxybenzoyl-1,2-dihy dro-6-methy 1-3 H-pyrrolo-[l ,2-a]-pyrrol-1 -carboxylat,
s
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
641458
Isopropyì-5-o-chlorbenzoyl-1,2-dihydro-6-methyl-3H-pyr-rolo-[l ,2-a]-pyrrol-1 -carboxylat,
Isopropyl-5-m-chlorbenzoyl-l,2-dihydro-6-methyl-3H-pyr-rolo-[ 1,2-a]-pyrrol-1 -carboxylat,
Isopropyl-5-p-chlorbenzoyl-l,2-dihydro-6-methyl-3H-pyr-rolo-[l ,2-a]-pyrrol-1 -carboxylat,
Isopropyl-5-o-fluorbenzoyl-l,2-dihydro-6-methyl-3H-pyr-rolo-[l ,2-a]-pyrrol-1 -carboxylat,
Isopropyl-5-p-fluorbenzoyl-1,2-dihydro-6-methyl-3 H-pyr-rolo-[l,2-a]-pyrrol-l-carboxylat, welches die folgenden physikalischen Konstanten aufweist:
U.V.: À.max250,315 nm (s 6170,14.100);
I.R.: u™CI31734, 1605,1593 cm"1;
N.M.R.:5?Ss'3l,25 (d, 6H, J = 6 Hz; Ester CHj), 1,83 (s, 3H; RingCH3), 2,49-3,00(m,2H; CH2), 3,90(t, IH, SJ = 7,4Hz; CHCO), 4,10-4,23 (m, 2H; N-CH2), 4,98 (sept., IH, J = 6 Hz; Ester CH), 5,84 (s, 1H, H-3), 7,00 (t, 2H, Jonho = 8,4 Hz, Jhf = 8 Hz; H-3',5'), 7,55 (q, 2H, Jonho = 8,4 Hz, Jhf = 5,5 Hz;
H-2,6');
M.S. m/e 1%
329 25 M+
242 100 M+-CChCH(CH3)2 123 36 F-CsH4CO,
Isopropy 1-5-m-brombenzoyl-1,2-dihy dro-6-methyl-3 H-pyr-rolo-[l ,2-a]-pyrrol-1 -carboxylat, und Isopropyl-5-p-brombenzoyl-l,2-dihydro-6-methyl-3H-pyr-rolo-[l ,2-a]-pyrrol-1-carboxylat.
In ähnlicher Weise lassen sich die gemäss Abschnitt 10 erhaltenen Endverbindungen in die entsprechenden 5-aroyl-substituierten Derivate überführen. Beispiele hierfür sind die folgenden:
Isopropy 1-5-benzoyl-1,2-dihy dro-6-äthyl-3 H- pyrrolo-[ 1,2-a]-py rrol-1 -carboxylat,
Isopropyl-5-benzoyl-l,2-dihydro-6-propyl-3H- pyrrolo-[l,2-a]-py rrol-1 -carboxylat,
Isopropyl-5-benzoyl-l,2-dihydro-6-propyl-3H-pyrrolo-[l,2-a]-pyrrol-1 -carboxylat,
Isopropyl-5-p-toluoyl-1,2-dihydro-6-äthyl-3H-pyrrolo-[l ,2-a]-pyrrol-1 -carboxylat,
Isopropyl-5-p-äthylbenzoyl-1,2-dihydro-6-propyl-3 H-pyr-rolo-[l ,2-a]-pyrrol-1 -carboxylat,
Isopropyl-5-o-methoxybenzoyl-1,2-dihydro-6-butyl-3H-pyr-rolo-[l ,2-a]-pyrrol-1 -carboxylat,
Isopropyl-5-p-öthoxybenzoyl-1,2-dihy dro-6-äthyl-3 H-pyr-rolo-[l ,2-a]-pyrrol-1 -carboxylat,
Isopropyl-5-o-chlorbenzoyI-1,2-dihydro-6-propyl-3H-pyr-rolo-[ 1,2-a]-pyrrol-1 -carboxylat, Isopropyl-5-m-chlorbenzoyl-l,2-dihydro-6-butyl-3H-pyr-rolo-[l ,2-a]-pyrrol-l -carboxylat,
Isopropyl-5-o-flurobenzoyl-1,2-dihydro-6-äthyl-3H-pyrrolo-[ 1,2-a]-pyrrol-1 -carboxylat,
Isopropyl-5-p-fluorbenzoyl-l,2-dihydro-6-propyl-3H-pyr-rolo-[l ,2-a]-py rrol-1 -carboxylat, und Isopropyl-5-p-brombenzoyl-1,2-dihy dro-6-butyl-3 H-pyr-rolo-[l ,2-a]-pyrrol-1 -carboxylat,
Herstellung der Ausgangsprodukte 11.710 mg einer 50%igen Suspension von Natriumhydrid in Mineralöl werden mit wasserfreiem Hexan in einer Stickstoffatmosphäre gewaschen und hierauf in 50 ml Dimethyl-formamid suspendiert. Die so erhaltene Suspension wird auf —5°C gekühlt und mit 4,5 g Methyl-N-(2-mesyloxy-methyl)-3-carbomethoxypyrrol-2-acetat versetzt, wobei man das Reaktionsgemisch während 1 Stunde bei -5°C bis 0°C rührt.
Hierauf wird das Gemisch in eisgekühlte Natriumchloridlösung gegossen und mehrere Male mit Benzol extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der feste Rückstand wird aus Äther zum Auskristallisieren gebracht, wobei man Dimethyl-1,2-dihy dro-3 H-pyrrolo-[l,2-a]-pyrrol-l,7-dicarboxylat (VII, R = H) erhält, das mit dem gemäss Beispiel 4 erhaltenen Produkt identisch ist.
12. Ein 250 ml Dreihalsrundkolben, welcher mit einer für trockenen Stickstoff geeignete Einlass- und Auslassdüse, einem magnetischen Rührstab und einem Trichter mit Druckausgleich, welcher 10,08 g Äthanol enthält, versehen ist, wird tropfenweise unter Rühren mit 26,1 g Dimethyl-1,3-acetondicarboxylat innerhalb von 30 Minuten beschickt, wobei man die Temperatur auf weniger als 30°C hält. Das dabei gebildete Methyl-3-carbomethoxymethyl-3-(2'-hydro-xyäthyl)-aminoacrylat (III) wird mit 20 ml Acetonitril und Chloracetaldehyd, welches zuvor durch Erhitzen einer Mischung von 27,4 g Chloracetaldehyd-diäthylacetal mit 46,8 g Oxalsäure-dihydrat bei 150 bis 160°C erhalten wurde, innerhalb von 2 Minuten unter Rühren versetzt. Das Reaktionsgemisch wird dann während 5 bis 10 Minuten unter Rückfluss zum Sieden erhitzt, worauf man die Reaktion als beendet betrachten kann, wie dies durch Dünnschichtchromatographieanalyse unter Verwendung einer Mischung von Aceton und Chloroform (Mischungsverhältnis 10:90) als Eluiermittel festgestellt werden kann. Das Lösungsmittel wird hierauf unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand mit 250 ml Benzol und 250 ml Heptan versetzt und hierauf unter vermindertem Druck destilliert. Der nach dem Destillieren erhaltene, ölige Rückstand wird in 50 ml Methylenchlorid suspendiert und die Suspension mit 20 g Kieselgel versetzt. Das Methylenchloridgemisch wird in eine 200 g Kieselgel und als Eluiermittel eine Mischung von Äthylacetat (Mischungsverhältnis 20:80) enthaltende Säule gegossen. Die Säule wird zuerst mit 6 Liter einer Mischung von Äthylacetat und Hexan (Mischungsverhältnis 20:80) und hierauf mit 4 Liter einer Mischung von Äthylacetat und Hexan (50:50) eluiert. Jene mit der Mischung von Äthylacetat und Hexan im Mischungsverhältnis 50:50 eluierten Fraktionen werden vereinigt und eingeengt, wobei man 12,8 g eines Öls erhält, das mit 20 ml Petroläther (30°C bis 60°C) tri-turiert wird. Hierauf wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck verdampft. Auf diese Weise erhält man 11,89 g (32,9% der Theorie) Methyl-N-(2'-hydroxyäthyl)-3-carbo-methoxypyrrol-2-acetat (IV, R = H) vom Schmelzpunkt 51 bis 54°C. Es handelt sich um das gleiche Produkt, wie es gemäss Abschnitt 1 erhalten wird.
Biodaten
A. Prüfung auf analgetische Wirkung bei der Maus
Durchführung des Tests: Die zu prüfende Verbindung wird in einem wässrigen Träger mittels einer Magensonde 18 bis 20 g schweren, männlichen Swiss-Webster-Mäusen oral verabreicht. Nach Ablauf von 20 Minuten injiziert man intraperitoneal 0,25 ml einer 0,02%igen Lösgung von Phenylchinon. Die Lösung bewirkt Rumpfverdrehungen bzw. -konvul-sionen. Die Tiere werden während den nächsten 10 Minuten hinsichtlich ihrer Verrenkungen und Verdrehungen beobachtet.
Endphase: Gesamtzahl an Mäusen, die sich winden und Durchschnittszahl der Verdrehungen pro Maus.
B. Prüfung auf akute Toxizität per os (Maus)
Durchführungsmodus: Die zu prüfende Verbindung wird in einem Carboxymethylcellulose enthaltenden wässrigen
10
s
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
641458
Träger suspendiert. Die Konzentration wird so eingestellt, dass die Dosis in Volumina von 10 ml/kg Körpergewicht verabreicht werden kann. Fünf Gruppen von jeweils 6 männlichen Swiss-Webster-Mäusen werden getestet. Dabei werden den Mäusen eine einzelne Dosis mit der Magensonde verabreicht. Die fünfte Gruppe von Mäusen wird als Kontrollgruppe benützt. Nach der Verabreichung werden die Mäuse während 3 Wochen beobachtet.
Claims (11)
1
R'
worin R1 die obige Bedeutung hat, kondensiert.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Kondensation in Gegenwart von Phosphoroxy-chlorid durchführt.
2
PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von (d,l)- oder (l)-5-Aroyl-1,2-dihydro-3 H-pyrrolo[l ,2-a]pyrrol-1 -carbonsäureestern der Formel:
COO.R
worin R das Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, R1 das Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, das Chlor-, Fluor- oder Bromatom und R2 einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, wobei der Substituent R1 sich in der Ortho-, Meta- oder Para-stellung der Aroylgruppe befindet, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel:
COOR
worin R und R2 die obigen Bedeutungen haben, mit einem Amid der Formel:
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Amid N,N-Dimethylbenzamid verwendet.
4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Amid N,N-Dimethyl-o-toluamid verwendet.
5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Amid N,N-Dimethyl-m-toluamid verwendet.
6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Amid N,N-Dimethyl-p-toluamid verwendet.
7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Amid N,N-Dimethyl-p-methoxy-benzamid verwendet.
8. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Amid N,N-Dimethyl-o-chlor-benzamid verwendet.
9. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Amid N,N-Dimethyl-m-chlor-benzamid verwendet.
10. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Amid N,N-Dimethyl-p-chlor-benzamid verwendet.
11. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Amid N,N-Dimethyl-p-fluor-benzamid verwendet.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US70490976A | 1976-07-14 | 1976-07-14 | |
| US05/771,286 US4089969A (en) | 1976-07-14 | 1977-02-23 | 5-Aroyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrole-1-carboxylic acid derivatives and process for the production thereof |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CH641458A5 true CH641458A5 (en) | 1984-02-29 |
Family
ID=27107410
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CH850077A CH641458A5 (en) | 1976-07-14 | 1977-07-08 | Process for preparing 5-aroyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrole-1-carboxylic acid esters |
| CH86684A CH646973A5 (en) | 1976-07-14 | 1984-02-22 | Process for the preparation of novel 5-aroyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrole-1-carboxylic acids |
| CH86584A CH646972A5 (en) | 1976-07-14 | 1984-02-22 | Process for the preparation of new 5-aroyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrole-1-carboxylic acids |
Family Applications After (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CH86684A CH646973A5 (en) | 1976-07-14 | 1984-02-22 | Process for the preparation of novel 5-aroyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrole-1-carboxylic acids |
| CH86584A CH646972A5 (en) | 1976-07-14 | 1984-02-22 | Process for the preparation of new 5-aroyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrole-1-carboxylic acids |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS539788A (de) |
| AR (1) | AR224997A1 (de) |
| CA (1) | CA1102809A (de) |
| CH (3) | CH641458A5 (de) |
| CS (1) | CS204954B2 (de) |
| DE (2) | DE2760330C2 (de) |
| DK (1) | DK151886C (de) |
| ES (2) | ES460706A1 (de) |
| FI (1) | FI63406C (de) |
| FR (2) | FR2358406A1 (de) |
| GB (1) | GB1554075A (de) |
| GR (1) | GR61111B (de) |
| HK (1) | HK15981A (de) |
| HU (1) | HU174224B (de) |
| IE (1) | IE45253B1 (de) |
| IL (2) | IL52493A (de) |
| IT (1) | IT1117313B (de) |
| MX (1) | MX163202B (de) |
| MY (1) | MY8100357A (de) |
| NL (2) | NL186318C (de) |
| NO (1) | NO147564C (de) |
| NZ (1) | NZ184610A (de) |
| PL (4) | PL109390B1 (de) |
| PT (1) | PT66780B (de) |
| SE (1) | SE434643B (de) |
| SU (1) | SU695558A3 (de) |
| YU (1) | YU40816B (de) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4140698A (en) * | 1977-07-25 | 1979-02-20 | Syntex (Usa) Inc. | 1,2-Dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrole-1-nitriles |
| JPS55124633A (en) * | 1979-03-19 | 1980-09-25 | Sohachi Takeuchi | Manufacturing method of tubular vessel |
| US4344943A (en) * | 1980-06-09 | 1982-08-17 | Syntex (U.S.A.) Inc. | 6-Chloro- or 6-bromo-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]-pyrrole-1-carboxylic acids and derivatives thereof |
| US4353829A (en) * | 1980-11-21 | 1982-10-12 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Process for 5-aroylation of 1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrole-1-carboxylic esters |
| JPS5910589A (ja) * | 1982-06-10 | 1984-01-20 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテツド | 抗炎症剤および鎮痛剤として新規な５−（ピロ−ル−２−オイル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ〔１，２−ａ〕ピロ−ル誘導体 |
| US4511724A (en) * | 1982-06-10 | 1985-04-16 | Merck & Co., Inc. | 5-(Pyrrol-2-oyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo [1,2-a]pyrrole derivatives as anti-inflammatory and analgesic agents |
| US4874871A (en) * | 1987-03-25 | 1989-10-17 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Process for preparing (+)-2,3-Dihydro-1H-pyrrolo[1,2-a]pyrrole-1-carboxylic acid and related compounds |
| JPH0739418B2 (ja) * | 1987-09-10 | 1995-05-01 | 久光製薬株式会社 | 新規な３−アロイル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ〔１，２−ｃ〕イミダゾール−７−カルボン酸誘導体 |
| JP2649168B2 (ja) * | 1988-02-25 | 1997-09-03 | 久光製薬株式会社 | 新規な５，６−ジフェニル−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピロール−１−カルボン酸誘導体 |
| IT1250691B (it) * | 1991-07-22 | 1995-04-21 | Giancarlo Santus | Composizioni terapeutiche per somministrazione intranasale comprendenti ketorolac. |
| ATE181667T1 (de) * | 1991-11-11 | 1999-07-15 | Hisamitsu Pharmaceutical Co | Ketorolac enthaltender warmer umschlag |
| DE4300697C1 (de) * | 1993-01-13 | 1994-05-19 | Roemmers Sa | Keterolac-Derivat mit wesentlich geringerer gastrointestinaler Reizung und Ulzeration |
| US5622948A (en) * | 1994-12-01 | 1997-04-22 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Pyrrole pyridazine and pyridazinone anti-inflammatory agents |
| JP2008210666A (ja) * | 2007-02-27 | 2008-09-11 | Okamura Corp | 商品陳列棚における照明装置 |
-
1977
- 1977-05-17 JP JP5697777A patent/JPS539788A/ja active Granted
- 1977-07-07 DK DK307577A patent/DK151886C/da active
- 1977-07-07 AR AR268356A patent/AR224997A1/es active
- 1977-07-07 GR GR53907A patent/GR61111B/el unknown
- 1977-07-08 IE IE1423/77A patent/IE45253B1/en not_active IP Right Cessation
- 1977-07-08 IL IL52493A patent/IL52493A/xx unknown
- 1977-07-08 PT PT66780A patent/PT66780B/pt unknown
- 1977-07-08 CH CH850077A patent/CH641458A5/de not_active IP Right Cessation
- 1977-07-08 NL NLAANVRAGE7707651,A patent/NL186318C/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-07-11 FI FI772153A patent/FI63406C/fi not_active IP Right Cessation
- 1977-07-11 YU YU1721/77A patent/YU40816B/xx unknown
- 1977-07-11 FR FR7721356A patent/FR2358406A1/fr active Granted
- 1977-07-11 NZ NZ184610A patent/NZ184610A/xx unknown
- 1977-07-11 GB GB28919/77A patent/GB1554075A/en not_active Expired
- 1977-07-12 CS CS774646A patent/CS204954B2/cs unknown
- 1977-07-12 CA CA282,599A patent/CA1102809A/en not_active Expired
- 1977-07-13 PL PL1977199603A patent/PL109390B1/pl unknown
- 1977-07-13 SU SU772501050A patent/SU695558A3/ru active
- 1977-07-13 PL PL1977227291A patent/PL124445B1/pl unknown
- 1977-07-13 PL PL1977227289A patent/PL124711B1/pl unknown
- 1977-07-13 DE DE2760330A patent/DE2760330C2/de not_active Expired
- 1977-07-13 IT IT68630/77A patent/IT1117313B/it active Protection Beyond IP Right Term
- 1977-07-13 ES ES460706A patent/ES460706A1/es not_active Expired
- 1977-07-13 NO NO772494A patent/NO147564C/no unknown
- 1977-07-13 DE DE19772731678 patent/DE2731678A1/de active Granted
- 1977-07-13 SE SE7708141A patent/SE434643B/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-07-13 PL PL1977227290A patent/PL124444B1/pl unknown
- 1977-07-14 HU HU77SI1582A patent/HU174224B/hu unknown
- 1977-12-20 FR FR7738508A patent/FR2375234A1/fr active Granted
-
1978
- 1978-05-24 ES ES470214A patent/ES470214A1/es not_active Expired
-
1979
- 1979-11-22 IL IL58779A patent/IL58779A0/xx unknown
-
1981
- 1981-04-23 HK HK159/81A patent/HK15981A/xx unknown
- 1981-12-30 MY MY357/81A patent/MY8100357A/xx unknown
-
1984
- 1984-02-22 CH CH86684A patent/CH646973A5/de not_active IP Right Cessation
- 1984-02-22 CH CH86584A patent/CH646972A5/de not_active IP Right Cessation
-
1991
- 1991-07-05 MX MX9100104A patent/MX163202B/es unknown
-
1993
- 1993-03-23 NL NL930021C patent/NL930021I2/nl unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE2813373C2 (de) | ||
| EP0005205B1 (de) | Substituierte 5,6-Dimethylpyrrolo(2,3-d)pyrimidine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel | |
| EP0150040B1 (de) | Imidazodiazepin-Derivate | |
| CH641458A5 (en) | Process for preparing 5-aroyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrole-1-carboxylic acid esters | |
| EP0022078B1 (de) | Pyrazolochinoline, Verfahren zu ihrer Herstellung, und pharmazeutische Präparate enthaltend diese Verbindungen | |
| EP0149840A1 (de) | Substituierte 5,11-Dihydro-6H-dibenz(b,e)azepin-6-one, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
| DD149066A5 (de) | Benzazepin-derivate | |
| DE2731662C2 (de) | ||
| DE3103144A1 (de) | Neue sulfonate, verfahren zu deren herstellung sowie diese enthaltende arzneimittel | |
| DE2337048A1 (de) | Benzindenylsaeuren | |
| EP0088323B1 (de) | Imidazothiadiazolalkencarbonsäureamide, neue Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung, ihre Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln | |
| AT364844B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen 5-aroyl-1,2 -dihydro-3h-pyrrolo-(1,2-a)-pyrrol-1-carbonsaeuren und ihren salzen | |
| EP0012801A1 (de) | 2-(1-Phenyl-2,5-cyclohexadienyl)-äthylaminderivate, Verfahren zu deren Herstellung, deren Verwendung als pharmazeutische Wirkstoffe sowie diese enthaltende Arzneimittel | |
| EP0313935A2 (de) | Enolether von 6-Chlor-4-hydroxy-2-methyl-N-(2-pyridyl)-2H-thieno(2,3-e)-1,2-thiazin-3-carbonsäureamid-1,1-dioxid, ein Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung | |
| AT369003B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen 5-aroyl-1,2dihydro-3h-pyrrolo(1,2-a)-pyrrol-1-carbons[ure | |
| CH641461A5 (en) | 5-Aroyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrole-1-carboxylic acid derivatives | |
| EP0045519B1 (de) | Pyrrolo(3,4-d)(2)benzazepine, Zwischenprodukte und Verfahren zu deren Herstellung sowie diese enthaltende Arzneimittel | |
| DE3204401A1 (de) | Pyridobenzodiazepinone, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel | |
| EP0025501A1 (de) | Neue N-Aminoalkylindol-Derivate und ihre Salze; Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
| AT364846B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen in stellung 5 substituierten 1,2-dihydro-3h-pyrrolo-(1,2-a) -pyrrol-1-carbonsaeuren und von deren einzelnen 1-saeureisomeren und d-saeureisomeren | |
| EP0045520B1 (de) | Pyrimido(4,5-d)(2)benzazepine, Verfahren für ihre Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel | |
| CH656384A5 (de) | Neue eburnan-oxim-aether-derivate und verfahren zur herstellung dieser verbindungen. | |
| EP0120439B1 (de) | 7,8,9,10-Tetrahydrothieno-(3,2-e)-pyrido-(4,3-b)-indole, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel | |
| DE2649061A1 (de) | Pyrazolo eckige klammer auf 1,5-a eckige klammer zu chinoxalin-3-carbonsaeure- derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel | |
| AT364845B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen in stellung 5 substituierten 1,2-dihydro-3h-pyrrolo-(1,2-a) -pyrrol-1-carbonsaeuren, von deren einzelnen 1-saeureisomeren und d-saeureisomeren und von deren pharmazeutisch unbedenklichen salzen |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PL | Patent ceased |