CS204954B2 - Method of producing derivatives of 5-aroyl-1,2-dihydro-3h-pyrrole/2,2-a/pyrrole-1-carboxylic acid - Google Patents
Method of producing derivatives of 5-aroyl-1,2-dihydro-3h-pyrrole/2,2-a/pyrrole-1-carboxylic acid Download PDFInfo
- Publication number
- CS204954B2 CS204954B2 CS774646A CS464677A CS204954B2 CS 204954 B2 CS204954 B2 CS 204954B2 CS 774646 A CS774646 A CS 774646A CS 464677 A CS464677 A CS 464677A CS 204954 B2 CS204954 B2 CS 204954B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- pyrrole
- dihydro
- formula
- carboxylate
- carboxylic acid
- Prior art date
Links
- FDDQRDMHICUGQC-UHFFFAOYSA-N pyrrole-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)N1C=CC=C1 FDDQRDMHICUGQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 80
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 35
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 105
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 12
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 12
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 44
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 42
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 30
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 28
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 28
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 27
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 10
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims description 4
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 4
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims description 4
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- FDDQRDMHICUGQC-UHFFFAOYSA-M pyrrole-1-carboxylate Chemical compound [O-]C(=O)N1C=CC=C1 FDDQRDMHICUGQC-UHFFFAOYSA-M 0.000 abstract description 107
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 abstract description 2
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 abstract description 2
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 abstract description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 abstract description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 abstract 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 abstract 1
- 239000003527 fibrinolytic agent Substances 0.000 abstract 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 abstract 1
- 229940035363 muscle relaxants Drugs 0.000 abstract 1
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 75
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- -1 isodecyl Chemical group 0.000 description 57
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 56
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 47
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 39
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 29
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 27
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 26
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 22
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- RSEBUVRVKCANEP-UHFFFAOYSA-N 2-pyrroline Chemical compound C1CC=CN1 RSEBUVRVKCANEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 18
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 18
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 18
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 18
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 17
- BRGYOIOOHWNSMI-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1h-pyrrol-5-yl(phenyl)methanone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C1=CCCN1 BRGYOIOOHWNSMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 14
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 14
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 13
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 13
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- URDJRQWTNKGCSD-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1h-pyrrol-5-yl-(4-methylphenyl)methanone Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(=O)C1=CCCN1 URDJRQWTNKGCSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 235000019759 Maize starch Nutrition 0.000 description 10
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 9
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 9
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 9
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 9
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 8
- 210000003754 fetus Anatomy 0.000 description 8
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 8
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 8
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 7
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 7
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 7
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 7
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 7
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 7
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 7
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- NMPVEAUIHMEAQP-UHFFFAOYSA-N 2-Bromoacetaldehyde Chemical compound BrCC=O NMPVEAUIHMEAQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 2-amino-2-deoxy-D-glucopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 6
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VQFAIAKCILWQPZ-UHFFFAOYSA-N bromoacetone Chemical compound CC(=O)CBr VQFAIAKCILWQPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 6
- 229960002442 glucosamine Drugs 0.000 description 6
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 6
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N Dodecane Natural products CCCCCCCCCCCC SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 5
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 5
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 5
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 5
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 5
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 5
- ULKWBVNMJZUEBD-UHFFFAOYSA-N n,n,4-trimethylbenzamide Chemical compound CN(C)C(=O)C1=CC=C(C)C=C1 ULKWBVNMJZUEBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 5
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 5
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 4
- RNJOKCPFLQMDEC-UHFFFAOYSA-N 4(R),8-dimethyl-trans-2-nonenoyl-CoA Chemical compound COC(=O)CC(=O)CC(=O)OC RNJOKCPFLQMDEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 4
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 4
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 4
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 4
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 4
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 4
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 4
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 4
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 4
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 4
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 4
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 4
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 4
- PHTQWCKDNZKARW-UHFFFAOYSA-N isoamylol Chemical compound CC(C)CCO PHTQWCKDNZKARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 4
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 4
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 4
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 238000000197 pyrolysis Methods 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 4
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 4
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 4
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 3
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XDNJZEYBRJAZLC-UHFFFAOYSA-N 1-propan-2-yl-2,3-dihydropyrrole Chemical compound CC(C)N1CCC=C1 XDNJZEYBRJAZLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QWXUDYZXJKDYFG-UHFFFAOYSA-N 4,5-dimethyl-2,3-dihydro-1h-pyrrole Chemical compound CC1=C(C)NCC1 QWXUDYZXJKDYFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 3
- 206010028347 Muscle twitching Diseases 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 208000036029 Uterine contractions during pregnancy Diseases 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 3
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 description 3
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 3
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 3
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 3
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 3
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 3
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 230000027950 fever generation Effects 0.000 description 3
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 3
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 3
- QXUAFCKBYYPTPQ-ZWKAXHIPSA-L magnesium (2R,3R,4S,5R,6S)-2-(hydroxymethyl)-6-[(2R,3S,4R,5R)-4,5,6-trihydroxy-2-(hydroxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane-3,4,5-triol octadecanoate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O QXUAFCKBYYPTPQ-ZWKAXHIPSA-L 0.000 description 3
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 3
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ASPZPNMMJSPPJA-UHFFFAOYSA-N methyl 1-(2-hydroxyethyl)-2-(2-methoxy-2-oxoethyl)pyrrole-3-carboxylate Chemical compound COC(=O)CC1=C(C(=O)OC)C=CN1CCO ASPZPNMMJSPPJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 3
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 3
- GEVPUGOOGXGPIO-UHFFFAOYSA-N oxalic acid;dihydrate Chemical compound O.O.OC(=O)C(O)=O GEVPUGOOGXGPIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 3
- 239000000050 smooth muscle relaxant Substances 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CCXQVBSQUQCEEO-UHFFFAOYSA-N 1-bromobutan-2-one Chemical compound CCC(=O)CBr CCXQVBSQUQCEEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YMIISQFLRUQIIW-UHFFFAOYSA-N 1-bromohexan-2-one Chemical compound CCCCC(=O)CBr YMIISQFLRUQIIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XNHTZBFSFZSWOO-UHFFFAOYSA-N 1-bromopentan-2-one Chemical compound CCCC(=O)CBr XNHTZBFSFZSWOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FRKBAZHMEDPYGR-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-2,3-dihydropyrrole Chemical compound CCN1CCC=C1 FRKBAZHMEDPYGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SZUQPOLAEFBJJH-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n,n-dimethylbenzamide Chemical compound CN(C)C(=O)C1=CC=CC=C1Cl SZUQPOLAEFBJJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GEZAHTYEQSVVEH-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-n,n-dimethylbenzamide Chemical compound CN(C)C(=O)C1=CC=CC=C1F GEZAHTYEQSVVEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CGEIMYMVLYZNRJ-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-n,n-dimethylbenzamide Chemical compound CN(C)C(=O)C1=CC=CC(Br)=C1 CGEIMYMVLYZNRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LTBUOELAGCAPRA-UHFFFAOYSA-N 3-butyl-n,n-dimethylbenzamide Chemical compound CCCCC1=CC=CC(C(=O)N(C)C)=C1 LTBUOELAGCAPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JSXDHOISXRKLGG-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-n,n-dimethylbenzamide Chemical compound CN(C)C(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 JSXDHOISXRKLGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FARSXMMESQDZMY-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-n,n-dimethylbenzamide Chemical compound CN(C)C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 FARSXMMESQDZMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BGCZZBNYWGNPFS-UHFFFAOYSA-N 4-ethoxy-n,n-dimethylbenzamide Chemical compound CCOC1=CC=C(C(=O)N(C)C)C=C1 BGCZZBNYWGNPFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NUOGEPIJFRZXIN-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-n,n-dimethylbenzamide Chemical compound CN(C)C(=O)C1=CC=C(F)C=C1 NUOGEPIJFRZXIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-n,2-n-diethylpyrimidine-2,4-diamine Chemical compound CCN(CC)C1=NC(N)=CC(Cl)=N1 XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010000234 Abortion spontaneous Diseases 0.000 description 2
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N Betaine Natural products C[N+](C)(C)CC([O-])=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- 206010012186 Delayed delivery Diseases 0.000 description 2
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-O N,N,N-trimethylglycinium Chemical compound C[N+](C)(C)CC(O)=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N N-dimethylaminoethanol Chemical compound CN(C)CCO UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 2
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000001754 anti-pyretic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000008135 aqueous vehicle Substances 0.000 description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960003237 betaine Drugs 0.000 description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 2
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- LQZZUXJYWNFBMV-UHFFFAOYSA-N dodecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCO LQZZUXJYWNFBMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- UYMKPFRHYYNDTL-UHFFFAOYSA-N ethenamine Chemical compound NC=C UYMKPFRHYYNDTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940012017 ethylenediamine Drugs 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N hydrabamine Chemical compound C([C@@H]12)CC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC[C@@]1(C)CNCCNC[C@@]1(C)[C@@H]2CCC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC1 XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 2
- 235000014413 iron hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- NCNCGGDMXMBVIA-UHFFFAOYSA-L iron(ii) hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Fe+2] NCNCGGDMXMBVIA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- IPJKJLXEVHOKSE-UHFFFAOYSA-L manganese dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mn+2] IPJKJLXEVHOKSE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- OKJLPZAJOCGBEJ-UHFFFAOYSA-N methyl 1-(2-hydroxyethyl)-2-(2-methoxy-2-oxoethyl)-4-methylpyrrole-3-carboxylate Chemical compound COC(=O)CC1=C(C(=O)OC)C(C)=CN1CCO OKJLPZAJOCGBEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YLLVCPMOJDVCPF-UHFFFAOYSA-N methyl 1-(2-iodoethyl)-2-(2-methoxy-2-oxoethyl)pyrrole-3-carboxylate Chemical compound COC(=O)CC1=C(C(=O)OC)C=CN1CCI YLLVCPMOJDVCPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JMOGNZPGTWZITL-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(2-methoxy-2-oxoethyl)-1-(2-methylsulfonyloxyethyl)pyrrole-3-carboxylate Chemical compound COC(=O)CC1=C(C(=O)OC)C=CN1CCOS(C)(=O)=O JMOGNZPGTWZITL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 2
- LVALCNRQGAWRFC-UHFFFAOYSA-N n,n,2-trimethylbenzamide Chemical compound CN(C)C(=O)C1=CC=CC=C1C LVALCNRQGAWRFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SWYVHBPXKKDGLL-UHFFFAOYSA-N n,n,3-trimethylbenzamide Chemical compound CN(C)C(=O)C1=CC=CC(C)=C1 SWYVHBPXKKDGLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QPYGPDMHNDKHGY-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-4-propan-2-yloxybenzamide Chemical compound CC(C)OC1=CC=C(C(=O)N(C)C)C=C1 QPYGPDMHNDKHGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 229920006122 polyamide resin Polymers 0.000 description 2
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 2
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 229940035044 sorbitan monolaurate Drugs 0.000 description 2
- 208000000995 spontaneous abortion Diseases 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyrrole Substances C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YAPQBXQYLJRXSA-UHFFFAOYSA-N theobromine Chemical compound CN1C(=O)NC(=O)C2=C1N=CN2C YAPQBXQYLJRXSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N tripropylamine Chemical compound CCCN(CCC)CCC YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- IITOAJMDIUGZFP-UHFFFAOYSA-N (1-methyl-2,3-dihydropyrrol-5-yl)-phenylmethanone Chemical compound CN1CCC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 IITOAJMDIUGZFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFYIQPIHXRFFCZ-QMMMGPOBSA-N (2s)-2-(cyclohexylamino)butanedioic acid Chemical compound OC(=O)C[C@@H](C(O)=O)NC1CCCCC1 ZFYIQPIHXRFFCZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- XCPXRPRPUZLIIH-UHFFFAOYSA-N (4-chlorophenyl)-(2,3-dihydro-1h-pyrrol-5-yl)methanone Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C(=O)C1=CCCN1 XCPXRPRPUZLIIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJAIIFMPPDBXHM-UHFFFAOYSA-N (4-methylphenyl)-(1-propan-2-yl-2,3-dihydropyrrol-5-yl)methanone Chemical compound CC(C)N1CCC=C1C(=O)C1=CC=C(C)C=C1 BJAIIFMPPDBXHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YTLYLLTVENPWFT-UPHRSURJSA-N (Z)-3-aminoacrylic acid Chemical compound N\C=C/C(O)=O YTLYLLTVENPWFT-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- XHHPPESHFGNBLU-UHFFFAOYSA-N 1-(2-iodoethyl)pyrrole Chemical compound ICCN1C=CC=C1 XHHPPESHFGNBLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HMUNWXXNJPVALC-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]-2-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)N1CCN(CC1)C(CN1CC2=C(CC1)NN=N2)=O HMUNWXXNJPVALC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOIPRQWIMVVNIC-UHFFFAOYSA-N 1-butyl-2,3-dihydropyrrole Chemical compound CCCCN1CCC=C1 VOIPRQWIMVVNIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZWJDKJBAVXCMH-UHFFFAOYSA-N 1-diazopropane Chemical compound CCC=[N+]=[N-] BZWJDKJBAVXCMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UVAJCDOUVGWEFK-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,3-dihydropyrrole Chemical compound CN1CCC=C1 UVAJCDOUVGWEFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PUXPGWCMNBQBRB-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,3-dihydropyrrolizine-1-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C)(C(O)=O)CCN21 PUXPGWCMNBQBRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WAPNOHKVXSQRPX-UHFFFAOYSA-N 1-phenylethanol Chemical compound CC(O)C1=CC=CC=C1 WAPNOHKVXSQRPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDAFOIFTPRGYAS-UHFFFAOYSA-N 1-propyl-2,3-dihydropyrrole Chemical compound CCCN1CCC=C1 DDAFOIFTPRGYAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGXPMOJWQAEXRB-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1h-pyrrol-5-yl-(2-methylphenyl)methanone Chemical compound CC1=CC=CC=C1C(=O)C1=CCCN1 OGXPMOJWQAEXRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYWWETIYYPKRBZ-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-n,n-dimethylbenzamide Chemical compound CN(C)C(=O)C1=CC=CC=C1Br JYWWETIYYPKRBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCTZMTYQWADEQG-UHFFFAOYSA-N 2-bromoacetaldehyde;2-ethylbutanoic acid Chemical compound BrCC=O.CCC(CC)C(O)=O PCTZMTYQWADEQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSKPIOLLBIHNAC-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-acetaldehyde Chemical compound ClCC=O QSKPIOLLBIHNAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 2-diethylaminoethanol Chemical compound CCN(CC)CCO BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940013085 2-diethylaminoethanol Drugs 0.000 description 1
- JUMSFDXBJUIINQ-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-n,n-dimethylbenzamide Chemical compound CCC1=CC=CC=C1C(=O)N(C)C JUMSFDXBJUIINQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBWYZLANPMFDMN-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-n,n-dimethylbenzamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1C(=O)N(C)C ZBWYZLANPMFDMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RLQZIECDMISZHS-UHFFFAOYSA-N 2-phenylcyclohexa-2,5-diene-1,4-dione Chemical compound O=C1C=CC(=O)C(C=2C=CC=CC=2)=C1 RLQZIECDMISZHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GKUPPISUFOVTKA-UHFFFAOYSA-N 3-methoxy-n,n-dimethylbenzamide Chemical compound COC1=CC=CC(C(=O)N(C)C)=C1 GKUPPISUFOVTKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPOSSSZZKGEJRS-UHFFFAOYSA-N 3-methylbutyl 5-(3-chlorobenzoyl)-2,3-dihydro-1h-pyrrolizine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)CCOC(=O)C1CCN2C1=CC=C2C(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 KPOSSSZZKGEJRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BRRVYBRXLUEEJP-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-n,n-dimethylbenzamide Chemical compound CN(C)C(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 BRRVYBRXLUEEJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CXAPQNRCIDEHAG-UHFFFAOYSA-N 4-ethyl-n,n-dimethylbenzamide Chemical compound CCC1=CC=C(C(=O)N(C)C)C=C1 CXAPQNRCIDEHAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCGXPFSUJVHRHA-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-n,n-dimethylbenzamide Chemical compound COC1=CC=C(C(=O)N(C)C)C=C1 OCGXPFSUJVHRHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEOZYYOUKGGSBJ-UHFFFAOYSA-N 5-(4-methoxybenzoyl)-2,3-dihydro-1h-pyrrolizine-1-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(=O)C1=CC=C2N1CCC2C(O)=O HEOZYYOUKGGSBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UWNKAFVMCAEKRB-UHFFFAOYSA-N 5-(4-methylbenzoyl)-2,3-dihydro-1h-pyrrolizine-1-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(=O)C1=CC=C2N1CCC2C(O)=O UWNKAFVMCAEKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010052846 Abortion early Diseases 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 208000010392 Bone Fractures Diseases 0.000 description 1
- HIACHKQJPMURGN-UHFFFAOYSA-N CC(C=C1)=CC=C1C(C1=CCCN1C)=O Chemical compound CC(C=C1)=CC=C1C(C1=CCCN1C)=O HIACHKQJPMURGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DAQLONHTIXNXJK-UHFFFAOYSA-N CCC1=CC=C(C=C1)C(=O)C2=CCCN2C(C)C Chemical compound CCC1=CC=C(C=C1)C(=O)C2=CCCN2C(C)C DAQLONHTIXNXJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HWLJXTGDZMIMDX-UHFFFAOYSA-N CCCC(C=CC=C1)=C1C(C1=CCCN1CCC(C)C)=O Chemical compound CCCC(C=CC=C1)=C1C(C1=CCCN1CCC(C)C)=O HWLJXTGDZMIMDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HFDJDJORYASINO-UHFFFAOYSA-N CCCC1=CC=CC=C1C(=O)C2=CCCN2C(C)C Chemical compound CCCC1=CC=CC=C1C(=O)C2=CCCN2C(C)C HFDJDJORYASINO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHXSGZHKMGQLFG-UHFFFAOYSA-N CCCCC1=CC(=CC=C1)C(=O)C2=CCCN2C(C)C Chemical compound CCCCC1=CC(=CC=C1)C(=O)C2=CCCN2C(C)C PHXSGZHKMGQLFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVUDLOCJPZUMSF-UHFFFAOYSA-N CCCCCCCCN1CCC=C1C(=O)C2=CC=C(C=C2)OC Chemical compound CCCCCCCCN1CCC=C1C(=O)C2=CC=C(C=C2)OC OVUDLOCJPZUMSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YHTLFOFBPGHXDV-UHFFFAOYSA-N CCCCCCN1CCC=C1C(=O)C2=CC=C(C=C2)F Chemical compound CCCCCCN1CCC=C1C(=O)C2=CC=C(C=C2)F YHTLFOFBPGHXDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BRGAOTUDYJTUTJ-UHFFFAOYSA-N CCN1C(C(C2=CC=C(C)C=C2)=O)=CCC1 Chemical compound CCN1C(C(C2=CC=C(C)C=C2)=O)=CCC1 BRGAOTUDYJTUTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010010254 Concussion Diseases 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJLJMEJHUUYSSY-UHFFFAOYSA-L Copper hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Cu+2] JJLJMEJHUUYSSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000005750 Copper hydroxide Substances 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- CWYNVVGOOAEACU-UHFFFAOYSA-N Fe2+ Chemical compound [Fe+2] CWYNVVGOOAEACU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N N-ethylpiperidine Chemical compound CCN1CCCCC1 HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N Vinyl acetate Chemical compound CC(=O)OC=C XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHKPLLOSJHHKNU-INIZCTEOSA-N [(3S)-3-[8-(1-ethyl-5-methylpyrazol-4-yl)-9-methylpurin-6-yl]oxypyrrolidin-1-yl]-(oxan-4-yl)methanone Chemical compound C(C)N1N=CC(=C1C)C=1N(C2=NC=NC(=C2N=1)O[C@@H]1CN(CC1)C(=O)C1CCOCC1)C FHKPLLOSJHHKNU-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- VJMAITQRABEEKP-UHFFFAOYSA-N [6-(phenylmethoxymethyl)-1,4-dioxan-2-yl]methyl acetate Chemical compound O1C(COC(=O)C)COCC1COCC1=CC=CC=C1 VJMAITQRABEEKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWKWDCOTNGQLID-UHFFFAOYSA-N [N].[Ar] Chemical compound [N].[Ar] PWKWDCOTNGQLID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 231100000460 acute oral toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001351 alkyl iodides Chemical class 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JPUHCPXFQIXLMW-UHFFFAOYSA-N aluminium triethoxide Chemical compound CCO[Al](OCC)OCC JPUHCPXFQIXLMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000001805 anti-writhing effect Effects 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003121 arginine Drugs 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 239000003637 basic solution Substances 0.000 description 1
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N benzene carboxamide Natural products NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000003130 blood coagulation factor inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000035606 childbirth Effects 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 230000009514 concussion Effects 0.000 description 1
- 239000012059 conventional drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 150000001879 copper Chemical class 0.000 description 1
- 229910001956 copper hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- XTVVROIMIGLXTD-UHFFFAOYSA-N copper(II) nitrate trihydrate Substances [Cu+2].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O XTVVROIMIGLXTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- WLXALCKAKGDNAT-UHFFFAOYSA-N diazoethane Chemical compound CC=[N+]=[N-] WLXALCKAKGDNAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L dipotassium hydrogen phosphate Chemical compound [K+].[K+].OP([O-])([O-])=O ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000396 dipotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019797 dipotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hexane Chemical compound CCOCC.CCCCCC ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 229940083124 ganglion-blocking antiadrenergic secondary and tertiary amines Drugs 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 238000003304 gavage Methods 0.000 description 1
- 235000021552 granulated sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002885 histidine Drugs 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- OZWKMVRBQXNZKK-UHFFFAOYSA-N ketorolac Chemical compound OC(=O)C1CCN2C1=CC=C2C(=O)C1=CC=CC=C1 OZWKMVRBQXNZKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L lithium carbonate Chemical compound [Li+].[Li+].[O-]C([O-])=O XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052808 lithium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 229960003646 lysine Drugs 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- ODYMNWICOBATCC-UHFFFAOYSA-N methyl 1-(2-hydroxyethyl)-2-(2-methoxy-2-oxoethyl)-4-propylpyrrole-3-carboxylate Chemical compound CCCC1=CN(CCO)C(CC(=O)OC)=C1C(=O)OC ODYMNWICOBATCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GMKSAIRBTVHGTF-UHFFFAOYSA-N methyl 1-(2-iodoethyl)-2-(2-methoxy-2-oxoethyl)-4-methylpyrrole-3-carboxylate Chemical compound COC(=O)CC1=C(C(=O)OC)C(C)=CN1CCI GMKSAIRBTVHGTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RCYRFVQGTJTDQC-UHFFFAOYSA-N methyl 2,3-dihydro-1h-pyrrolizine-1-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)OC)CCN21 RCYRFVQGTJTDQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KASVZMDBXFWHOT-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(2-methoxy-2-oxoethyl)-4-methyl-1-(2-methylsulfonyloxyethyl)pyrrole-3-carboxylate Chemical compound COC(=O)CC1=C(C(=O)OC)C(C)=CN1CCOS(C)(=O)=O KASVZMDBXFWHOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSPOGDNHMZIFDB-UHFFFAOYSA-N methyl 4-butyl-1-(2-hydroxyethyl)-2-(2-methoxy-2-oxoethyl)pyrrole-3-carboxylate Chemical compound CCCCC1=CN(CCO)C(CC(=O)OC)=C1C(=O)OC HSPOGDNHMZIFDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LWIMVOCKGXFWSP-UHFFFAOYSA-N methyl 4-ethyl-1-(2-hydroxyethyl)-2-(2-methoxy-2-oxoethyl)pyrrole-3-carboxylate Chemical compound CCC1=CN(CCO)C(CC(=O)OC)=C1C(=O)OC LWIMVOCKGXFWSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GREBGQSAVFHEAD-UHFFFAOYSA-N methyl 5-benzoyl-2,3-dihydro-1h-pyrrolizine-1-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1CCN2C1=CC=C2C(=O)C1=CC=CC=C1 GREBGQSAVFHEAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 230000004118 muscle contraction Effects 0.000 description 1
- 230000003387 muscular Effects 0.000 description 1
- 210000000754 myometrium Anatomy 0.000 description 1
- IDYLADKOFBOXAS-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-2-propylbenzamide Chemical compound CCCC1=CC=CC=C1C(=O)N(C)C IDYLADKOFBOXAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMNDHOCGZLYMRO-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylbenzamide Chemical compound CN(C)C(=O)C1=CC=CC=C1 IMNDHOCGZLYMRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000003739 neck Anatomy 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 229940100692 oral suspension Drugs 0.000 description 1
- 239000007935 oral tablet Substances 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 230000006461 physiological response Effects 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- XRBMMOZEBAWKNN-UHFFFAOYSA-M potassium;6-butyl-5-(3-chlorobenzoyl)-2,3-dihydro-1h-pyrrolizine-1-carboxylate Chemical compound [K+].CCCCC=1C=C2C(C([O-])=O)CCN2C=1C(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 XRBMMOZEBAWKNN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical group CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHEKAHHSTWMPOM-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 5-(4-methylbenzoyl)-2,3-dihydro-1h-pyrrolizine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)OC(=O)C1CCN2C1=CC=C2C(=O)C1=CC=C(C)C=C1 WHEKAHHSTWMPOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRHZVMBBRYBTKZ-UHFFFAOYSA-N pyrrole-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN1 WRHZVMBBRYBTKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XOVSRHHCHKUFKM-UHFFFAOYSA-N s-methylthiohydroxylamine Chemical compound CSN XOVSRHHCHKUFKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 229960004559 theobromine Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBROYCQXICMORW-UHFFFAOYSA-N tripropoxyalumane Chemical compound [Al+3].CCC[O-].CCC[O-].CCC[O-] OBROYCQXICMORW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- UGZADUVQMDAIAO-UHFFFAOYSA-L zinc hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Zn+2] UGZADUVQMDAIAO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910021511 zinc hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940007718 zinc hydroxide Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
Description
Vynález řeší způsob výroby nových derivátů 5-aroyl-l,2-dihydro-3H-pyrrol- (1,2-a) pyrrol-l-karboxylové kyseliny obecného vzorce I
relaxanty hladkého svalstva.
Výše uvedené sloučeniny nebyly dosud známy a rovněž způsob jejich výroby není znám1 a nebyl dosud popsán.
Podstata výroby sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu spočívá v tom, že kondensují sloučeniny obecného vzorce X, nebo jejich 1-isomerů a d-isomerů a jejich farmaceuticky přijatelných netoxických esterů a solí, kde R představuje vodík nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a R1 představuje vodík, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, chlor, fluor nebo brom, přičemž substituce Rl je v ortho, meta nebo para poloze aroylové skupiny.
Sloučeniny podle vynálezu, s výjimkou d-isomerů kyselin a jejich derivátů, vykazují antizánětlivý, analgetický a antipyretický účinek, a jsou tudíž použitelné při léčení zánětů, bolestí a/nebo pyrexie (dlouhotrvajícího horečnatého stavu) u savců, jak bude detailně popsáno dále. Jsou také
kde R má výše uvedený význam a R2 je alkyloVá skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, s amidem vzorce XII,
CON(CH^Z (XID kde R1 má význam uvedený výše za vzniku odpovídající sloučeniny obecného vzorce XI,
2D49S4
kde R, R1 a R2 mají význam uvedený výše. Alkylová esterová skupina se hydrolyzuje za vzniku kyseliny obecného vzorce I, popřípadě se esterifikuje karboxylová funkce kyselin obecného vzorce I nebo se kyseliny obecného vzorce I převedou na farmaceuticky přijatelné netoxické soli anebo se soli obecného vzorce I převedou na odpovídající volné kyseliny.
Při hydrolýze alkylové esterové skupiny sloučeniny obecného vzorce XI vznikají 1-isomer nebo d-isomer sloučeniny obecného vzorce· I nebo jejich soli. Volné kyseliny obecného vzorce I se separují na jejich odpovídající 1-isomery nebo d-isomery. d-Isomer kyselin obecného vzorce I nebo jejich solí se racemizuje na odpovídající sloučeniny obecného vzorce I. Karboxylová funkce 1-isomeru nebo d-isomeru sloučeniny obecného vzorce I se popřípadě esterifikuje nebo se převede každý z nich na farmaceuticky přijatelné netoxické soli nebo se soli jednotlivých isomerů sloučeniny obecného vzoirce I převedou na odpovídající volné kyseliny obecného vzorce I.
Výraz „farmaceuticky přijatelný, netoxický ester nebo sůl” je zde užíván pro alkylové estery odvozené od lineárních nebo rozvětvených uhlovodíků, majících od 1 do 12 atomů uhlíku, a solí odvozených od farmaceuticky přijatelných netoxických anorganických a organických bází.
Typické alkylové estery jsou vytvořeny pomocí zbytků methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, t-butyl, isoamyl, pentyl, isopentyl, hexyl, oktyl, nonyl, isodecyl, 6-methyldecyl a dodecyl.
Soli odvozené od anorganických bází zahrnují soli draslíku, sodíku, lithia, amonia, vápníku, hořčíku, solí železnaté i železité, soli zinku, mědi, manganu, hliníku, soli odvozené od farmaceuticky přijatelných netoxických organických bází zahrnují primární, sekundární a terciální aminy, substituované aminy, zahrnující přirozeně se vyskytující substituované aminy, cyklické aminy, a bazické iontoměničové pryskyřice, jako je například isopropylamin, trimethylamin, diethylamin, thiethylamin, tripropylamln, ethanolamin, 2-dimethylamlnoethanol, 2-diethylaminoethanol, tromethamin, dicyklohexylamin, lysin, arginin, histidin, kofein, prokain, hydrabamin, cholin, betain, ethylendiamin, glukosamin, methyIglukamin, theobromin, puriny, piperazin, piperidin, N-ethylpiperidin, polyamidové pryskyřice a tak dále. Obzvláště výhodné jsou isopropylamin, diethylamin, ethanolamin, piperidin, tromethamin, dicyklohexamin, cholin a kofein. t
Nové sloučeniny obecných vzorců I а XI, popsané níže, existují jako dvojice optických isoimerů (nebo enantiomerů), to jest й jako směs 1-isomerů a d-isomerů-. *
Každý z těchto optických isomerů stejně tak jako jejich směs spadají do rámce vynálezu.
Když jsou nové sloučeniny podle vynálezu používány za účelem vzbuzení fyziologické odezvy (například antizánětlivého, analgetického nebo antipyretického účinku), to jest jsou-li používány jako léčiva, pak jsou obzvláště výhodné sloučeniny vzorce I a jejich 1-isomery a jejich estery a farmaceuticky přijatelné soli.
Další seskupení pro sloučeniny určené к užití jako léky jsou sloučeniny obecného vzorce I a jejich 1-isomery a jejich estery a farmaceuticky přijatelné soli, kde R a R1 představují oba vodík.
d-Isomery kyselin obecných vzorců I a estery a farmaceuticky přijatelné soli těchto sloučenin jsou vhodné pro výrobu dl-směsí sloučenin obecného vzorce I, a to jako meziprodukty. Tento postup bude podrobněji popsán dále.
Nové sloučeniny (směs dl) mohou být vyrobeny způsobem ilustrovaným následující reakční posloupností:
£OOCH- R—H
NIL , X >
' , + j ©oocH,
C W, <’ O-
CH2
OH
HfR hí>C~cHOH (II)
R = nižší alkyl
COOCH3
XCcoo^
CH2
CHz
V oso^ch^
COOCH5
X.COOCH3 (III)
V cooch2 .COOCH2
I
OH (IV)
COOCH.
LI cooch~ r gh2
IHZÍ (VI) f©___ COOH ©jD^coorD
L~J (IX)
J2OOCH2
I
COOCHj •d
COOH
COOH v
v
COOH (VID (VHI) (I) kde
R a R1 mají výše uvedený význam, a R2 je nižší alkylová skupina, mající od 1 do 4 atomů uhlíku, například methyl, ethyl, isopropyl a n-butyl.
Při provádění , postupu popsaného, výše se pro výrobu sloučeniny obecného vzorce IV kde R je· vodík, provede reakce . ekvimolekulárního množství ethanolaminu a dirnethyl-l,3-acetondikarboxylátu II při teplotě zhruba od 0 °C do teploty místnosti, přičemž okamžitě vzniká roztok vinylamínu obecného vzorce III, na který se potom působí, s výhodou in · sítu, ve vhodném inertním organickém rozpouštědle, za bezvodých podmínek, 2-bromacetaldehydem nebo 2-chloracetaldehydem při teplotě zhruba 40—100 °C po> dobu asi od 30 · minut asi do 16 hodin. Vhodná rozpouštědla pro· tuto reakci jsou aprotická rozpouštědla, jako je acetonitril, tetrahydrofuran, dimethoxyethan, chloroform, dichlormethan apod. S výhodou je reakce prováděna v acetonitrilovém roztoku při teplotě zpětného toku po dobu jedné hodiny. 2-Broim(2-chlor-)acetaldehydová činidla jsou známé sloučeniny. Mohou také být vyrobeny pyrolýzou odpovídajících diethylacetálů v přítomnosti , dihydrátu kyseliny šťavelové.
Pro výrobu sloučenin obecného vzorce IV, kde R je· nižší alkylová skupina, s výhodou s přímým řetězcem, mající 1 až 4 atomy · uhlíku, se působí na vodní směs ethanolaminu I a dimethyl-l,3-acetondikarboxylátu II sloučeninou · obecného vzorce
R3—C—CH2X
II o
kde
X je 'brom nebo· chlor a R3 je nižší alkylová skupina, s výhodou s přímým· řetězcem; mající od 1 do 4 atomů uhlíku, nejvýhodněji 1-bromaceton, l-brom-2-butanon, l-brom-2-pentanon a l-brom-2-hexanon, při teplotě od 40 °C do 100 °C po dobu od 30 minut do 16 hodin. S výhodou se reakce provádí při teplotě —10 °C až do teploty místnosti po· dobu od 1 hodiny do· 6 hodin. Reakční činidla
R3—c—CHaX
O jsou známé sloučeniny.
Esterifikací sloučenin IV a methansulfonylchloridu v přítomnosti terciárního· aminu, to jest triethylaminu, pyridinu atd., popřípadě v přítomnosti korozpouštědla, jako je dichlormethan, a při teplotě od —10 °C do teploty místnosti po dobu asi 10 minut, až asi do· 2 hodin vznikne odpovídající mesylát obecného· vzorce V, který je potom pře měněn v odpovídající N-(2-jodethyl)pyrrol obecného vzorce VI reakcí s jodidem sodným v acetonitrilovém roztoku při teploét zpětného toku po dobu od jedné do deseti hodin.
Reakcí jodethylových sloučenin obecného vzorce VI s hydridem sodným ve vhodném inertním organickém rozpouštědle, jako je například dimethylformamid, se získá dimethyl-l,2-dihydro-3H-pyrrol (1,2-a) pyrrol-l,7-dikarboxylát a jeho· 6-alkyl substituované deriváty VII. Tato cyklisace se provádí v inertní atmosféře, to jest v argonové dusíkové atmosféře za · teploty řádově od 15 °C do1 40· °C po dobu od 15 minut do 4 hodin. Nejlepších výsledků se dosáhne, je-li reakce prováděna při teplotě místnosti asi po 30 minut, je-li R vodík.
Alternativně mohou být sloučeniny obecného vzorce VII · vyrobeny přímou cyklisací mesylátu V hydridem sodným v dimethylformamidovém roztoku při teplotě od —10 stupňů Celsia do teploty místnosti, přičemž reakce probíhá po dobu od 30 minut do· 2 hodin.
Bazická hydrolýza sloučenin obecného vzorce VII s hydroxidem sodným, hydroxidem · draselným, uhličitanem sodným, uhličitanem draselným nebo s jiným hydroxidem nebo uhličitanem alkalického kovu ve vodném nižším! alifatickém alkoholu, například methanolu nebo ethanolu, při teplotě od teploty místnosti do teploty zpětného toku po · dobu od 4 do 24 hodin · dává odpovídající volnou · dvojsytnou kyselinu obecného vzorce VIII, to jest · l,2-díhydro-3H-pyrrol (1,2-a) pyrrol-l,7-dikarboxylovou kyselinu a její 6-alkylové deriváty. Hydrolýza se s výhodou provádí pomocí vodného methanolického hydroxidu draselného při teplotě zpětného toku po dobu odpovídající zhruba 10 hodinám.
Skupina karboxylové kyseliny je potom selektivně esterifikována působením nižšího alifatického alkoholu, například methanolu, ethanolu, isopropanolu, n-butanolu a podobně, v· přítomnosti chlorovodíku, čímž vznikne alkyl l,2-dihydro-3H-pyrrol( 1,2-aJpyrrol-l-karboxylát-7-kyrboxylová kyselina obecného vzorce IX. Reakce je prováděna při teplotě od 0 . °C do 50 °C po 1 až 24 hodiny.
Dekarboxylaci monoesterifikované sloučeniny IX na odpovídající sloučeninu obecného vzorce X se provede ohřátím· sloučeniny IX na teplotu od 230 °C do 280 · °C po dobu dostatečnou k proběhnutí reakce. Tato reakce představuje klíčové místo · výroby sloučenin podle vynálezu. Po provedení reakce, která může být sledována měřením vývinu kysličníku uhličitého· a chromatografií na tenké vrstvě, a která je obvykle ukončena ' za 45 až 90 minut, se získá reakční produkt, alkyl l,2-dihydro^3H-pyrrol (1,2-a) pyrrol-l-karboxylát a jeho 6-alkylové deriváty X, které mohou být čištěny chromatografickými technikami. Také je možno, obzvláště v případě malých dávek sloučeniny IX, destilovat reakčni produkt X přímo z reakční nádoby.
Kondensací sloučeniny X s amidem obecného vzorce· XII,
CONlCj
PXIl) kde
R1 má význam uvedený - výše se získá odpovídající alkyl 5-aroyl-l,2-dihydro-3H-pyrrol (1,2-a.)pyrrol-l-karboxylát XI.
Tato reakce je prováděna v inertním· organickém aprotickém rozpouštědla a v přítomnosti oxychloridu fosforitého při teplotě zpětného toku po dobu od 1 do 72 hodin pod inertní atmosférou a pak následuje další reflux v přítomnosti octanu sodného·- asi po 2 až 10 hodin. Místo, oxychloridu fosforitého je možno užít jinou chlorovanou kyselinu, jako je fosgen nebo oxalylchlorid.
S výhodou je tato kondensace prováděna tak, že roztok sloučeniny X ve vhodném rozpouštědle je přidán do směsi 1,1 až 5 molárních ekvivalentů požadovaného, amidu a oxychloridu fosforitého v témže rozpouštědle, která byla předem destilována za teploty zpětného toku, a takto získaná reakčni směs je poté destilována za teploty zpětného- toku - po 6 až 72 hodin v argonové atmosféře; nato se přidají zhruba 3 až 10 molárních ekvivalentů octanu sodného a destiluje se - při teplotě zpětného toku po dobu 4 až 6 hodin.
Vhodná rozpouštědla pro tuto reakci jsou halogenované uhlovodíky, jako je dichlormethan, 1,2-dichlorethan, chloroform, chlorid uhličitý a podobně, dimethoxyethan a tetrahydrofuran.
Představitelé Ν,Ν-dimethylarylamidů, které mohou být použity, jsou:
*
N,N-dimethyl-benzamid, N,N-dimethyl-o-toluamid, N,N-dimethyl-m-toluamid,
N,N-dimethyl-p-toluamid, N,N-dimethyl-p-ethyl-benzamid, N,N-dimethyl-o-propyl-benzamid, N,N-dimethyl-m-butyl-benzamid, N.N-dimethyl-o-methoxy-benzamid, N,N-dimethyl-m-methoxy-benzamid, N,N-dimethyl-p-isopropoxy-benzamid, N,N-dimethyl-p-ethoxy-benzamid, N,N-dimethyl-o-chlor-benzamid, N,N-dímethyl-m-chlor-benzamid, N,N-dimethyl-p-chlor-benzamid, N,N-dimethyl-o-fluor-benzamid, N,N-dimethyl-p-fluor-benzamid, N,N-dimethyl-m-brom-benzamid a N,N-dimethyl-p-brom-benzamid.
Tyto amidy jsou známé, komerčně dostupné sloučeniny nebo mohou být vyrobeny běžným způsobem z odpovídajících kyselin, to jest konversí na chloridy - kyselin a následujícím působením dimethyiaminem.
Alkalickou hydrolýzou alkylových esterových skupin ve sloučeninách obecného vzorce XI se získají odpovídající volné kyseliny obecného vzorce I. Hydrolýza je prováděna běžným způsobem to jest uhličitanem nebo hydroxidem alkalického- kovu například hydroxidem sodným, hydroxidem draselným, uhličitanem sodným, uhličitanem- draselným atd., ve vodném nižším alifatickém alkoholu, například v methanolu, ethanolu apod., za teploty zhruba od teploty místnosti do teploty zpětného toku, po dobu 15 minut až 2 hodin pod inertní atmosférou. - S výhodou je hydrolýza prováděná ve - vodném methanolickém' uhličitanu draselném při teplotě zpětného, toku po: dobu asi 30 minut.
Sloučeniny obecného vzorce I mohou být rozštěpeny metodami známými odborníkům tak, aby byly získány odpovídající optické isomery.
Hsomery a d-isomery -sloučenin obecného vzorce I mohou být získány užitím- známých. metod vysokotlaké - kapalinové chromatografie (HPLC) na α-fenethyldíasttrtoisomerické estery sloučenin obecného- vzorce I, po- čemž následuje kyselé štěpení.. Tak například sloučeniny obecného vzorce I, kde R a R1 jsou oba vodík, mohou být zpracovávány tak, jak to ukazuje následující diagram:
H 1------ | |
i ' | cooh < |
II | |
0 | |
(I1) | několik kroků |
iM-isomeru (1 )-a-fenethylestc;-u
Směs
Detailnější popis tohoto postupu je podán dále v příkladu 12B,
Volné kyseliny obecného vzorce I mohou být přeměněny na ostatní alkylové estery mající od 1 do 12 atomů uhlíku běžnými metodami, například působením (a) alkoholu odpovídajícímu požadovanému esteru v přítommnosti silné· minerální kyseliny, (b) etherickým diazoalkanem nebo (c) požadovaným alkyljodidem v přítomnosti · uhličitanu litného.
Soli, · které jsou deriváty · sloučenin obecného· vzorce I a jejich 1-isomerů, jsou vyrobeny · působením · vhodného množství farmaceuticky přijatelné · báze . na volné kyseliny obecného vzorce I. Představiteli farmaceuticky přijatelných bází jsou hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydroxid litný, hydroxid amonný, hydroxid vápenatý, hydroxid hořečnatý, hydroxid železnatý, hydroxid zinečnatý, hydroxid měďnatý, hydroxid manganatý, hydroxid hlinitý, hydroxid železitý,· hydroxid manganitý, isopropylamln, trimethylamin, diethylamin, triethylamin, tripropylamin, ethanolamin, 2-dimethylaminoethanol, 2-dlethylaminoethanol, trimethamin, lysin, arginin, histidin, kofein, prokain, hydrabamin, · cholin, betain, ethylendiamin, glukosamin, methylglukamin, theobromin, puriny, piperazin, piperidin, N-e thylpiperidin, polyamidové pryskyřice· a tak dále. Reakce se provádí ve vodě, buď samotné, nebo· v kombinaci a inertním, s vodou mísitelným organickým rozpouštědlem při teplotě od 0 °C do 100 °C, s výhodou při teplotě místnosti. Typická inertní, s vodou mísite-lná rozpouštědla jsou methanol, ethanol, isopropanol, butanol, aceton, dioxan nebo tetrahydrofuran. Molární poměr sloučenin obecného vzorce I nebo jejich Msomerů vzhledem k použité bázi je volen tak, aby bylo· dosaženo poměru potřebného . pro jednotlivé soli. Například při výrobě solí vápníku nebo hořčíku sloučenin obecného vzorce I nebo jejich 1--somerů může být na výchozí volnou kyselinu působeno, alespoň jednou polovinou mo-lárního ekvivalentu farmaceuticky přijatelné báze, aby byla získána neutrální sůl. Při výrobě solí hliníku je třeba použít alespoň jedné třetiny molárního ekvivalentu farmaceuticky přijatelné báze, aby bylo· dosaženo neutrální soli.
Při postupu, jemuž je dávána přednost, mohou být získány vápenné a hořečnaté soli sloučenin obecného vzorce I a jejich 1-isomery působením alespoň jedné poloviny molárního ekvivalentu chloridu vápenatého nebo, chloridu hořečnatého na sodné nebo draselné soli sloučenin obecného· vzorce I ve vodě, buď samotné, nebo v kombinaci s inertním., s vodou mísitelným· orga nickým rozpouštědlem při teplotě od 20 °C do 100 °C. Hlinité soli výše uvedených sloučenin mohou být s výhodou získány působením alespoň jedné třetiny molárního ekvivalentu alkoholátu hlinitého, jako je triethoxid hlinitý, tripropoxid hlinitý apod., na odpovídající volné kyseliny obecného vzorce I nebo- jejich isomery v uhlovodíkovém rozpouštědle, jako je benzen, xylen, cyklohexan apod., při teplotě od 20 °C do 115 °C. Podobné postupy mohou být použity pro výrobu solí anorganických bází, které nejsou dostatečně rozpustné na to, aby mohla být provedena snadná reakce.
Je zřejmé, že isolace zde popsaných sloučenin může být provedena kterýmkoliv separačním nebo čisticím postupem, jako je například extrakce, filtrace, odpařování, destilace, krystalizace, chromatografie na tenké vrstvě nebo* sloupcová chromatografie, vysokotlaká kapalinová chromatografie nebo kombinace těchto postupů. Ilustrace vhodných separačních a izolačních postupů mohou být nalezeny v níže uvedených příkladech. Jiné ekvivalentní separační nebo isolační postupy mohou být pochopitelně také použity.
Zatímco d-isomery nejsou samy o sobě užívány jako léčiva, mohou být, je-li toho třeba, přeměněny na jejich farmaceuticky přijatelné netoxické estery a soli metodami popsanými pro přeměnu 1-isomorů na jejich farmaceuticky přijatelné netoxické estery a soli.
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich 1-isomery a jejich farmaceuticky přijatelné netoxické estery a soli jsou používány jako protizánětlivá činidla, analgetická činidla, inhibitory srážlivosti krve, fibrinolitická činidla, relaxanty hladkého svalstva. Tyto sloučeniny mohou být používány jak profylakticky, tak i terapeuticky.
Směsi obsahující tyto látky jsou takto u~ žitečné při léčení a odstraňování zánětů, jako například zánětlivých stavů muskulárně skeletálního systému, kloubů a dalších tkání, například při léčení zánětlivých stavů, jako je revmatismus, otřesy, artritidy, fraktury kostí, posttraumatických stavu a dny. V těchto případech, když je s výše uvedenými stavy spojena bolestivost a pyrexie, jsou rychle účinkující sloučeniny užitečné pro zmírnění těchto stavů, stejně tak jako zánětů.
Podávám aktivních sloučenin obecného vzorce I nebo jejich 1-isomerů a jejich farmaceuticky přijatelných netoxických esterů a solí ve vhodné farmaceutické směsi může být prováděno kterýmkoliv z užívaných způsobů vhodných při léčení zánětů, bolestí nebo pyrexie anebo při profylaktickém užití. Podávání může být například prováděno orálně, parenterálně nebo místní aplikací, a to v podobě pevné, polotekuté nebo tekuté, například jako1 tablety, čípky, pilulky, prášky, roztoky, suspense, emulse, krémy, lotiony, masti apod., s výho dou v jednotné dávkovači formě, vhodné pro jednoduché podávání přesných dávek. Směsi budou obsahovat běžné farmaceutické nosiče a aktivní sloučeninu obecného vzorce I nebo její 1-isomer nebo farmaceuticky přijatelný netoxický ester nebo sůl a navíc mohou obsahovat další farmaceutické nebo léčebné přísady, činidla, nosiče atd.
Preferovaný způsob podávání při výše popsaných podmínkách je orální podávání vhodné denní dávky, která může být přizpůsobena stupni onemocnění. Obvykle je denní dávka od 25 mg do 500 mg aktivní látky obecného vzorce I nebo jejího 1-ísomcru a je užíváno farmaceuticky přijatelných netoxických esterů a solí těchto látek. Ve většině případů je užíváno při léčení denní dávky řádu 0,5 mg až 6 mg na jeden kilogram tělesné hmotnosti denně. Při takovémto orálním podávání jsou farmaceuticky přijatelné netoxické směsi vytvořeny užitím běžných excipientů, jako je například některý z farmaceutických druhů mannitu, laktosy, škrobu, stearanu horečnatého, sacharinu sodného, talku, celulózy, glukózy, želatiny, sacharosy, uhličitanu horečnatého a tak dále. Tyto směsi jsou podávány jako roztoky, suspense tablety, pilulky, prášky apod.
Aktivní sloučeniny obecného vzorce I nebo jejich 1-isomery a jejich farmaceuticky přijatelné netoxické estery a soli mohou být podávány ve formě čípků, při jejichž výrobě je použito například polyalkylenglykolů, například polypropylenglykolu, jakožto nosiče. Tekuté směsi určené к farmaceutickému použití mohou být například připraveny rozpouštěním nebo tvořením dispersí a podobně, aktivní sloučeniny, tak jak je popsáno výše, a případným užitím farmaceutického1 činidla jako nosiče, například vody, šalinu, vodné dextrosy, glycerolu, ethanolu apod., které je použito pro vytvoření roztoku nebo suspense. Pokud je to požadováno1, mohou farmaceutické směsi určené к podávání také* obsahovat malá množství netoxických pomocných látek, jako jsou smáčedla nebo emulgační činidla, pufrační činidla atd., například GCtan sodný, monolauran sorbitanu, olejan triethanolaminu atd.
Konkrétní metody pro výrobu takovýchto dávkovačích forem jsou známy nebo jsou zřejmé odborníkům; jako referenci je možno uvést Remington ’s Pharmaceutical Sciences. Mask Publishing Company, Easton, Pennsylvania, 14th Edition, 1970. Směsi určené к podávání obsahují v každém případě určité množství aktivní sloučeniny nebo sloučenin ve farmaceuticky účinném množství, které je dostatečné pro zmírnění vymezených stavů, které jsou popsány v přihlášce vynálezu.
Sloučeniny obecného; vzorce I a jejich 1-isomery a netoxické farmaceuticky přija204954 telné estery a soli popsané výše jsou také relaxanty hladkého svalstva děložního. a jako takové jsou užitečné pro ovládání těhotenství u těhotných savců, ve prospěch matky a/nebo plodu až do doby, kdy je ukončení těhotenství z lékařského hlediska výhodné nebo . výhodnější pro matku a/nebo plod. Je zřejmé, že však v některých případech, například když již porod započal (to jest, když je již možno pozorovat děložní stahy), podávání zde popsaných látek nemusí způsobit udržení stavu těhotenství po nekonečnou dobu. V těchto případech bude spíše porod pravděpodobně mírně prodloužen, což může být faktor výhodný pro matku a/nebo plod.
Speciálně mohou být sloučeniny obecného vzorce I a jejich 1--somery a jejich farmaceuticky přijatelné netoxické soli užívány jako· ' činidla - způsobující pozdržení začátku porodu nebo pozdržení průběhu porodu. Při těchto aplikacích je výraz „pozdržení začátku porodu” určen k vyjádření pozdržení začátku porodu, které bylo způsobeno. podáním aktivních sloučenin obecného vzorce I nebo jejich 1-isomerů nebo jejich farmaceuticky puřijatelných netoxických esterů a solí, a to v kterémkoliv okamžiku - před začátkem stahů děložního svalstva. Výše uvedený výraz je tedy určen k vyjádření předcházení možnosti potratu brzy v začátku těhotenství (to jest dříve, než je plod „viditelný”) stejně tak jako k odkladu předčasného. porodu později v těhotenství, kdy je již plod považován za „viditelný”. V obou případech jsou léčiva podávána jakožto profylaktická činidla tak, že podávání má za úkol zabránit začátku porodu. Takovéto, podávání je obzvláště účinné- u žen, u nichž již došlo ke spontánnímu potratu nebo k předčasnému porodu (to jest porodu před uplynutím plné doby těhotenství). Takovéto podávání je také užitečné, jestliže existují klinické indikace toho, že těhotenství- může skončit předčasně, a jestliže podávání výše uvedených látek je posuzováno jako příznivé pro matku a/nebo její plod.
Vzhledem ke zvířatům může být podávání - sloučenin obecného vzorce I nebo jejich 1-isomerů . . nebo- jejich farmaceuticky přijatelných netoxických esterů a solí použitopro synchronisaci porodů u skupiny těhotných zvířat tak, aby tyto porody nastaly zhruba ve stejnou dobu nebo aby nastaly zhruba ve stanovené době a/nebo- místě, jestliže- je možno tímto způsobem ovládat snadno začátek uvažovaných . porodů.
Výraz „pozdržení- průběhu - porodu” je při těchto aplikacích určen k vyjádření pozdržení průběhu porodu způsobeného podáním' sloučenin obecného- vzorce I nebo- jejich 1--somerů nebo jejich farmaceuticky přijatelných netoxických esterů a solí poté, co již stahy děložního. svalstva začaly. Stav pacientky, který ' zahrnuje dobu v průběhu těhotenství, kdy stahy nastaly, inten zitu stahů a dobu, po- kterou již stahy probíhají, ovlivňuje výsledek dosažený - při podávání výše ' popsaných látek. Například efekt může zůstat omezen na zmírnění intenzity a/nebo trvání stahů (přičemž samotný porod je prodloužen) nebo může znamenat úplné zastavení stahů. V obou případech efekt způsobený podáváním výše uvedených látek - znamená prodloužení doby porodu, avšak v závislosti na - stavu pacientky, tak jak byl popsán výše, může být efekt malý- nebo za vhodných okolností poněkud větší. Takovéto podávání může- být provedena za účelem zabránění spontánního potratu nebo za účelem odkladu porodu, aby tento mohl proběhnout lehčím- způsobem -a/nebo s menšími bolestmi a/nebo aby proběhl ve vhodnější době a/nebo místě.
Ve všech případech má podávání- sloučenin obecného vzorce I ' nebo jejich 1--som.erů a jejich farmaceuticky přijatelných netoxických esterů a solí za účely popsanými výše být ve shodě s nejlepšími a/nebo přijatými lékařskými (nebo' veterinárními) postupy· tak, aby bylo- dosaženo co nejlepšího- výsledku jak pro matku, tak pro plod. Tak například nemá být podávání výše uvedených látek prováděno- tak dlouho do skončení plné doby těhotenství, že by plod zemřel in utero- (v děloze-).
Při praktikování metod vynálezu je terapeuticky efektivní množství sloučeniny obecného vzorce I nebo jejího 1--someru nebo farmaceuticky přijatelných netoxických esterů a solí nebo farmaceutická směs obsahující některou z těchto- látek podávána těhotné pacientce nebo těhotné sam-ici savce 'kteroukoliv běžnou a přijatelnou metodou známou - odborníkům. Sloučenina může být podávána buď samotná, nebo- v kombinaci s jinými sloučeninami (sloučeninou) popsaným výše nebo s dalšími farmaceutickými činidly, nosiči, přísadam-i atd. Takovéto sloučeniny (nebo - sloučenina) nebo směsi mohou být podávány orálně, parenterálně, a to v pevné, polotekuté nebo tekuté podobě. Typické podávání je- podávání farmaceutické směsi, která obsahuje farmaceuticky aktivní sloučeninu - -a mimo ní jeden nebo více farmaceutických nosičů a přísad.
Použitelné farmaceutické směsi mohou být podávány ve formě orálních tablet, vaginálních nebo děložních tablet nebo' čípků, pilulek, tekutých roztoků, suspensí apod., s výhodou v jednotné dávkovači formě, vhodné pro-., jednoduché podávání přesných dávek.
Běžné netoxické pevné nosiče zahrnují například farmaceutické typy mannitu, laktosy, škrobu, stearanu horečnatého, sacharinu sodného, talku, celulózy, glukózy, želatiny, sacharosy, uhličitanu hořečnatého a podobně. Aktivní sloučeniny popsané výše mohou být podávány ve formě čípků, vytvořených užitím polyalkylenglykolů, na příklad polypropylenglykolu jako nosiče, tekuté aktivní farmaceuticky přijatelné a použitelné směsi mohou být připraveny například rozpouštěním·, tvořením disperzí apod., aktivních sloučenin popsaných výše a případným použitím farmaceutického činidla jako nosiče, například vody, šalinu, vodné dextrosy, glycerinu, ethanolu apod. Jestliže je to požadováno, farmaceutické směsi určené к podávání mohou také obsahovat malé množství netoxických pomocných substancí, jako jsou smáčedla, emulgační činidla, činidla upravující pH apod., například octan sodný, monolauran sorbitu, olejan triethano laminu atd.
Konkrétní metody pro výrobu takovýchto farmaceutických směsí a jejich podob jsou známy nebo jsou zřejmé odborníkům. Jako referenci je možno uvést Remington ’s Pharmaceutical Sciences, 14th Edition, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania, 1970. Směsi nebol dávky určené к podávání by měly být v každém případě takové, aby obsahovaly aktivní sloučeninu nebo sloučeniny v množství, které může způsobit odklad začátku porodu nebo jeho pozdržení v případě, že již stahy dělohy započaly. Obvykle Je podávána denní dávka 0,5 mg až 25 mg aktivní sloučeniny na jeden kilogram tělesné hmotnosti, přičemž toto množství je podáváno buď jako jednotlivá dávka, nebo je rozloženo až do tří nebo čtyř menších dávek, podávaných .pravidelně v průběhu dne. Množství podávané aktivní sloučeniny závisí pochopitelně na její relativní aktivitě.
Následující příklady ilustrují vynález, aniž jej omezují. Zkratka 1.1. c. bude ve všech příkladech znamenat chromatografií na tenké vrstvě (thin—layer chromatography] a všechny poměry udávané přimíšení kapalin se vztahují к objemu. Pokud je to nutné, příklady jsou opakovány za účelem přípravy pomocných látek pro následující příklady. Pokud není řečeno jinak, reakce se provádějí při teplotě místnosti (20 stupňů Celsia — 30 °C ].
Příklad 1
Tříhrdlá kulatá baňka o objemu 250 ml, opatřená magnetickým míchadlem a vybavená sušicí trubicí s chloridem vápenatým, je přímo spojena (přes jedno· z vnějších hrdel) pomocí nástavce a krátkého vodního chladiče s pyrolysační aparaturou na acetály. Tato aparatura je tvořena kulatou baňkou o objemu 100 ml [naplněnou 15,6 g dihydrátu kyseliny šťavelové a 11,82 g brómacetaldehydu diethylacetáu, připraveného z vinylacetátu, jak je popsáno v P. Z. Bedoukian, J. Am. Chem. Soc. 66, 651, (1944)], spolu s Vigreuxovou kolonou, nesoucí teploměr, spojenou s výše uvedeným vodním chladičem.
Tříhrdlá baňka je naplěna 3,36 g ethanolaminu, chlazeného v ledové lázni na
0—10 °Ό, na který se působí za stálého míchání 8,7 g dimethyl-l,3-acetondikarboxylátu, přidávaného po kapkách. Okamžitě se vytváří methyl 3-karbomethoxymethyl-3 (2’-hydroxyethyl)aminoakrylát obecného vzorce III. Když je přidávání ukončeno, odstraní se ledová lázeň a přidá se 100 ml vysušeného acetonitrilu. Pyrolysační aparatura se umístí do olejové lázně a její teplota se zvýší na 150—160 °C. Bromacetaldehydový roztok, který se vytváří, je destilován (teplota varu 80—83 °C/77,3 kPal přímo do magneticky míchaného roztoku vinylaminu III. Když destilační teplota poklesne pod 80 °C, pyrolysační aparatura se odpojí a nahradí se refluxním chladičem opatřeným sušicí trubicí obsahující chlorid vápenatý. Roztok je po dobu jedné hodiny zahříván na teplotu zpětného toku, rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a potom se do zbytku přidá 200 ml methanolu a 20 g silikagelu. Směs se za vakua odpaří do sucha a umístí se do horní části kolony 200 g silikagelu v hexanu. Kolona je potom promývána směsí hexan: octan ethylnatý (80 : 20, 500 ml) a hexan : octan ethylnatý (1:1, 9 x 500 ml). Frakce 2 a 3 obsahují menší množství polárních příměsí a dimethyl-l,3-acetondikarboxylátu, frakce
4—8 dávají 4,1 g methyl N-(2-hydroxyethyl)-3-karbomethoxypyrroI-2-acetátu IV,
R = H, který má po rekrystalizacl ze směsi ether-hexan teplotu tání rovnou 52—54 °C.
P ř í к 1 a d 2
Do míchaného roztoku 4,1 g methyl N- (2-hydroxyethyl) -3-karbomethoxypyrrol-2-acetátu v 35 ml vysušeného dichlormethanu, který je chlazen na teplotu —10 °C, se přidá 2,65 ml triethylaminu a potom, po kapkách, 1,46 ml methansulfuryrchloridu, přičemž se reakční směs udržuje při teplotě —10 °C až —5 °C. Za reakce se provádí t. 1. c. analýza za použití směsi chloroform : aceton (90 : 10). Když se zjistí, že reakce již proběhla (zhruba 30 minut po přidání methansulfuryrchloridu), přidá se pomalu 10 ml vody. Organická fáze se separuje, promývá vodou (3 x 30 ml), suší na síranu sodném a odpařuje za sníženého tlaku. Krystalízace residua v dichlormethanu: hexanu dává 4,75 g (77,7 %) methyl N- (2-mesyloxyethyl) -3-karbomethoxypyrrol-2-acetátu V, R = H, teplota tání 99—101 °C.
Příklad 3
Roztok 785 mg methyl N-(2-mesyloxyethyl)-3-karbomethoxypyrrol-2-acetátu a 1,83 g jodidu sodného· v 10 ml acetonitrilu se destiluje za teploty zpětného toku po dobu jedné hodiny. Ochlazená reakční směs se odpaří do sucha za sníženého tlaku a potom se residuum rozetře s vodou. Nerozpustná složka se filtruje a po této separaci se suší vzduchem a tímto způsobem se získá 840 mg (97 %) methyl N-(2-jodethyl)-3-karbomethoxypyrrol-2-acetátu VI, R = H, teplota tání 137—138 °C.
Příklad 4
Roztok 1 g methyl N-(2-jodethyl)-3-karbomethoxypyrrol-2-acetátu v 5 ml bezvodé1Ю dimethylformamidu se míchá v argonové atmosféře se 137 mg 50% hydridu sodného v minerálním oleji. Reakční směs se udržuje po 30 minut při teplotě místnosti a potom se zalije 100 ml vody. Reakční produkt se potom extrahuje octanem ethylnatým (3 x 50 ml), smíchané extrakty se promývají vodou, suší na síranu horečnatém a odpaří se do sucha. Chromatografie zbytku na silikagelu (20 g) za použití směsi hexan : octan ethylnatý (4:1) jako rozpouštědla dává 500 mg (80 %) dimethyl-l,2-dihydro-3H-pyrrol (1,2-a) pyrrol-l,7-dikarboxylátu VII, R = H, teplota tání 70—71 °C.
Roztok 1,80 g dimethyl-l,2-dihydro-3H-pyrrol-(l,2-a)pyrrol-l,7-dikarboxylátu v 20 ml methanolu se smísí s roztokem 4,48 g hydroxidu draselného v 20 ml vody, potom se reakční směs oddestiluje při teplotě zpětného toku po dobu 6 hodin. Ochlazený roztok se odpaří do sucha za sníženého tla-. ku a na residuum se působí 50 ml nasyceného roztoku chloridu sodného. Vzniklý roztok se okyselí 6N kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje v octanu ethylnatém (3 x x 50 ml). Smíchané extrakty se suší na síranu hořečnatém a odpaří se do sucha za sníženého tlaku. Tímto způsobem se získá
1,51 g (95 %) l,2-dihydro-3H-pyrrol( 1,2-a )pyrrol-l,7-dikarboxylové kyseliny VIII, R = = H, teplota tání 220 °C.
Příklad 5
Roztok 1,34 g l,2-dihydro-3H-pyrrol(l,2-a)pyrrol-l,7-karboxylové kyseliny v 50 ml isopropanolu, ochlazovaný v ledové lázni, se saturuje plynným chlorovodíkem, přičemž se reakční teplota udržuje pod 50 °C. Ledová lázeň se potom odstraní a reakční směs se potom míchá po; 1,5 hodiny při teplotě místnosti, pak se odpaří do sucha za sníženého tlaku. Ke zbytku se přidá 10 ml benzenu a roztok se ještě jednou odpaří za vakua; tento proces se potom opakuje, celkově třikrát, aby se úplně odstranil přebytek chlorovodíku. Takto se získá 1,58 g (96 %) isopropyl l,2-dihydro-3H-pyrrol(l,2-a) pyrrod-l-karboxylát-7-karboxylové kyseliny IX, R — H, R2 = 1C3H7, který má po krystalizaci ve směsi methanol: oxtan ethylnatý teplotu tání 144—145 °C.
Podobným způsobem, ale substitucí methanolu, ethanolu, propanolu nebo n-butanolu namísto isopropanolu ve výše popsaném postupu se získají tyto odpovídající sloučeniny:
methyl l,2-dihydro-3H-pyrrol (1,2-a) pyrrol-l-karboxylát-7-karboxylová kyselina, ethyl l,2-dihydro-3H-pyrrol (1,2-a) pyrrol-l-karboxylát-7-karboxylová kyselina, propyl l,2-dihydro-3H-pyrrol (1,2-a) pyrrol-l-karboxylát-7-karboxylová kyselina.
Příklad 6
1,054 g isopropyl l,2-dihydro-3H-pyrrol(1,2-a) pyrrol-l-karboxylát-7-karboxylové kyseliny se zahřívá na 240—250 °C v suché kulaté baňce o objemu 10 ml, přičemž se reakční produkt okamžitě destiluje z reakční nádoby. Tímto způsobem se získá 745 mg (87 %) isopropyl l,2-dihydro-3H-pyrrol( 1,2-a) pyrrol-l-karboxylátu X, R = H, R2 = 1C3H7, bledě žlutý olej, mající následující fyzikální konstanty:
U. V.
MeOH max
215 nm (ε 6020],
I. R.
CHC13 max
1725 cm1,
N. M. R. <5
CDCls TMS
Příklad 7
Tříhrdlá kulatá baňka o objemu 100 ml s kondensorem, trubicí pro přívod dusíku a probublávacím zařízením se naplní 5,0 g isopropyl l,2-dlhydro-3H-pyrrol (1,2-a) pyrx ol-l-karboxylái-7-kárboxylovou kyselinou. Přístroj se důkladně propláchne dusíkem; potom se proud dusíku přeruší. Přístroj se ponoří do olejové lázně, zahřívané na 270 °C, a reakce se provází 1.1. c. analýzou na silíkagelu s použitím směsi benzen : dioxan : kyselina octová (90 : 10 : : 1) a určováním vývinu kysličníku uhličitého. Po 45 minutách je reakce takřka ukončena, po jedné hodině se reakční nádoba odstraní z olejové lázně a obsah baňky se přemístí do kulaté baňky s 500 ml. acetonu. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a residuum se čistí sloupcovou chromatografií na 100 g silikagelu. Frakce získané promýváním směsí hexan : : benzen (70 : 30) a hexan : benzen (50 : 50) dávají 2,77 g (68 %) isopropyl 1,2-dihydro-3H-pyrrol( 1,2-a)pyrrol-l-karboxylátu X, R — H, R2 = 1C3H7, olej, jehož fyzikální konstanty se shodují s konstantami získanými v příkladu 6.
Příklad 8
Roztok 179 mg N,N-dimethyl-p-toluamidu а 0,11 g oxychloridu fosforitého v 2 ml 1,2-dlchlorethanu se destiluje při teplotě zpětného toku po dobu 30 minut. Do, tohoto roztoku se přidá roztok 193 mg isopropyl l,2-dihydro-3H-pyrrol (1,2-a) pyrrol-l-karboxylátu v 2 ml 1,2-dichlorethanu. Reakční směs se destiluje při teplotě zpětného toku v argonové atmosféře po 8 hodin a působí se na ni 405 mg octanu sodného. Potom se destiluje při teplotě zpětného toku dalších 5 hodin. Vzniklá směs se pak odpaří do sucha a residuum se chromatografuje na 12 g silikagelu, přičemž se jako rozpouštědlo používá hexan: octan ethylnatý (3 : 1). Takto se získá 208 mg (66 °/o) isopropyl 5-p-toluoyl-l,2-dihydro-3H-pyrrol(1,2-a )pyrrol-l-karboxylátu XI, R = H, R1 = — р-СНз, R2 — 1C3H7, olej, mající následující fyzikální konstanty:
U. ν· λ ™°Н 256, 312 nm (8700> 19 500
I. R. i> 1735, 1620, 1605 cm1,
N. M. R. δ 1,23 (d, J = 7 Hz, 6H),
2,38 (s, 3H],
2,5-3,0 (m, 2H), 3,75—4,10 (m, 1H),
4,2—4,60 (m, 2H), 4,85-5,20 (m, 1H),
5,95 (d, J = 4 Hz, 1H), 6,70 (d, J = 4 Hz, 1H),
7,10 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,60 ppm. (D, J = 8 Hz, 2H).
Příklad 9
Na roztok 336 mg isopropyl 5-p-toluoyl-l,2-dihydro-3H-pyrr ol (1,2-a) pyrr ol-l-karboxylátu v 10 ml methanolu se působí roztokem 690 mg uhličitanu draselného v 5 ml vody. Reakční směs se destiluje za teploty zpětného toku v dusíkové atmosféře po dobu 30 minut, ochladí se a odpaří do sucha. Residuum se vyjme v 10 ml 10% vodné kyseliny chlorovodíkové a 50 ml vody a vzniklá směs se extrahuje octanem ethylnatým (2 x 50 ml). Smíchané extrakty se suší na síranu horečnatém a odpaří se do sucha za sníženého tlaku. Krystalizace residua v ethylnatém octanu : hexanu dává 238 mg (89 %) 5-p-toluoyl-l,2-dihydro-3H-pyrrol (1,2-a) pyrrol-l-karboxylové kyseliny A, R = H, R1 = р-СНз, teplota tání 182— —183 °C.
Příklad 10
Na roztok 250 mg isopropyl 5-p-toluoyl-1,2-dihydro!-3H-pyrrol (1,2-a )pyrrol-l-karboxylátu v 8 ml methanolu se v dusíkové atmosféře působí roztokem 200 mg hydroxidu sodného v 1 ml vody, přičemž se reakční směs udržuje po· 1,5 hodiny při teplotě místnosti. Potom se methanol odstraní za sníženého tlaku a bazický roztok, který zbyde, se rozpustí v 5 ml vody a extrahuje v etheru, aby se odstranily všechny nezmýdelnitelné látky. Vodný roztok se suší a odpaří do sucha za sníženého tlaku a residuum se krystalizuje ve směsi octan ethylnatý : hexan, čímž se získá 5-p-toluoyl-l,2-dihydro-3H-pyrr ol (1,2-a ] pyrrol-l-karboxylová kyselina identická s kyselinou získanou v příkladu 9.
Příklad 11
Metodami příkladů 6 a 7 se zbývající sloučeniny, získané v příkladu 5, přemění v odpovídající sloučeniny:
methyl l,2-dihydro-3H-pyrrol [ 1,2-a) -pyrrol-1-karboxylát, ethyl l,2-dihydro-3H-pyrrol(1,2-a jpyrrol-1-karboxylát, pr opyl 1,2-dihydr о-ЗН-ру rr ol (1,2-a) pyrr ol-1-karboxylát, butyl l,2-dihydro-3H-pyrrol( 1,2-a jpyrrol-1-karboxylát.
Kondenzací těchto látek s N,N-dimethyl-p-toluamidem se postupem popsaným v příkladu 8 získají následující sloučeniny: methyl 5-p-toluoyl-l,2-di-hydro-3H-pyrrol(1,2-a) pyrrol-l-karboxyíát, ethyl 5-p-toluoyl-l,2-dihydro-3H-pyrrol(1,2-a) pyrrol-l-karboxylát, propyl 5-p-toluoyl-l,2-dihydro-3H-pyrrol(1,2-a) pyrrol-l-karboxylát, butyl 5-p-toluoyl-l,2-dihydro-3H-pyrrol(1,2-a) pyrrol-l-karboxylát.
Příklad 12
Postupem podle příkladu 8 se užitím 1,1 až 5 molárních ekvivalentů následujících sloučenin:
Ν,Ν-dimethyl-benzamid, N,N-dimethyl-o-toluamid, N,N-dimethyl-m-toluamid, N,N-dimethyl-o-ethyl-benzamid, Ν,Ν-dimethyl-o-propyl-bénzamid, N,N-dimethyl-m-butyl-benzamid, N,N-dim’ethyl-o-methoxy-benzamid, N,N-dimethyl-p-methoxy-benzamid, N,N-dimethyl-p-ethpxy-benzamid, N,N-dimethyl-p-isopropoxy-benzamid, N,N-dimethyl-o-chlor-benzamid, N,N-dimethyl-m-chlor-benzamid, N,N-dimethyl-p-chlor-benzamid, N,N-dimiethyl-o-fluor-benzamid, N,N-dimethyl-p-fluor-benzamid, N,N-dimethyl-m-brom-be-nzamid, N,N-dimethyl-o-brom-benzamid.
Namísto N,N-dimethyl-p-toluamidu a sledováním průběhu reakce 1.1. c. analýzou se získají následující odpovídající sloučeniny: isopropyl 5-benzoyl-l,2-dihydro-3H-pyrrol( 1,2-a) pyrrol-l-karboxylát, světle žlutý olej, mající následující fyzikální konstanty:
U. V· λ max” 245> 311 Пт í£ 7230> 17 800 )>
I. R. v 1735, 1620 cm1,
N. M. R. δ ,™G s b 1,24 [d, 6H, (СНз)гСН],
3,97 (dd, 1H, H—1), 5,00 [sept., 1H, [СНз)2СН],
6,86 (d, 1H, H—6),
2,50—3,13 (m, 2H, H—2), 4,18—4,70 (m, 2H, H—3),
6,00 (d, 1H, H—7),
7,10—7,90 ppm (m, 5H, fenyl. protony),
M. S. m/e 297 (M+);
isopropyl 5-o-toluoyl-l,2-dihydro-3H-pyrrol( 1,2-a) pyrrol-l-karboxylát, olej mající následující fyzikální konstanty:
U. V. Л меон 252, 303 nm (ε 4460, 19 100),
I. R· » mT 1735> 1620 cnrlN. M. R. δ °”r s IJ 1,18 [d, 6H, (СНз)2СН),
2,50—3,13 (m, 2H, H—2), 2,28 (s, 3H, о-СНз),
3.92 (dd, 1H, Η—1), 4,17—4,70 (m, 2H, H-3),
5.92 (d, 1H, H—7), 6,97—7,45 ppm. (m, 4H, fenyl. protony);
4,98 [sept, 1H, (СНз)гСН], 6,43 (d, 1H, H—6) isopropyl 5-m-toluoyl-l,2-dihydro-3H-pyrrol( 1,2-a) pyrrol-l-karboxylát, olej, mající následující fyzikální konstanty:
U. V. Л моон 250—251, 310—312 nm (ε 6460, 17 400),
I. R v CHCb 1735j 1620 cm·^
N. M. R. δ 1,25 [d, 6H, (СНз)гСН],
2,52—3,13 (m, 2H, H—2),
4,13—4,70 (m, 2H, H—3),
5.95 (d, 1H, H—7),
2,27 (s, 3H, СНз),
3,92 (dd, 1H, Η—1),
4.95 [sept, 1H, [СНз)2СН],
6,67 (d, 1H, H—6), 7,03—7,57 ppm (m, 4H, fenyl. protony);
isopropyl 5-o-propylbenzoyl-l,2-dihydro-3H-pyrr ol (1,2-a) pyrról-l-kar boxylát, isopropyl 5-m-butylbenzoyl-l,2-dihydro-3H-pyrrol (1,2-a) pyrrol-l-karboxylát, isopropyl 5-o-methoxybenzoyl-l,2-dihydro-3H-pyrrol (1,2-a) pyrrol-l-karboxylát, isopropyl 5-p-methoxybenzoyl-l,2-dihydro-3H-pyrrol (1,2-a) pyrrol-l-karboxylát, mající následující fyzikální konstanty:
υ· ν· λ max 218, 270—284 (rameno křivky), 314 nm (ε 9780, 9320, 22 400),
I. R. v 1730, 1605 cm-1,
N. M. R. δ ™c s b 1,24 [d, 6H, J — 6 Hz, (СНз)гСН-),
2,50—3,10 (m, 2H, H-2), 3,78 (s, 3H, СНзО),
3.93 (dd, 1H, JAX = 6 Hz,
Jbx = 7 Hz, Η—1), 4,13—4,60 (m, 2H, H—3),
4.95 [sept., 1H, J = 6 Hz, (СНз)гСН]
5.95 (s, 1H, J = 4 Hz, H—7),
6,68 (d, 1H, J = 4 Hz, H-6), 6,70—7,90 ppm (m, 4H, fenyl. prot.)
M. S. m/e 327 (M+);
isopropyl 5-p-ethoxybenzoyl-l,2-dihydro-3H-pyrrol (1,2-a) pyrrol-l-karboxylát, teplota tání 94—95 °C, isopropyl S-p-lsopropoxybenzoyl-l^-dihydro-3H-pyrrol (1,2-a) pyrrol-l-karboxylát, isopropyl 5-o-chlorbenzoyl-l,2-dihydro-3H-pyrrolf 1,2-a)pyrrol-l-karboxylát, olej, mající následující fyzikální konstanty:
U. V. λ ΜθθΗ 251) 306 nm (ε 5750j 16 600)i
I. R. v 1735, 1625 cm1,
N. M. R. 6 “s‘J 1.22 [d, 6H, (CHsJzCHJ,
3.97 (dd, 1H, Η—1),
4.97 [sept., 1H, (СНз)гСН],
5.93 (d, 2/3H),
6,42 (d, 2/3H),
2,55—3,05 (m, 2H, H—2),
4,17—4,70 (m, 2H, H—3), 6,00 (d, 1/3H) H—7,
6,67 (d, 1/3H) H—6, 7,07—7,80 ppm (m, 4H, fe- nyl. protony);
isopropyl 5-m-chlorbenzoyl-l,2-dihydro-3H-pyrrol(l,2-a)pyrrol-l-karboxylát, olej, mající tyto fyzikální konstanty:
isopropyl 5-p-ethylbenzoyl-l,2-dihydro-3H-pyr r ol (1,2-a) pyrrol-l-karboxylát, ma°H 241, 313 nm (ε 6600, 15 10°), ™xb 1735, 1620, 1570 cm1,
1,27 [d, 6H (CH3)2CH),
U. V. Λ
I. R. 9
N. M. R. δ
3,93 (dd, 1H, Η—1),
4.98 [sept., 1H, [CHs^CH],
5.98 (d, 1H, H—7),
2,50—3,18 [m, 2H, H—2),
4,10—4,63 (m, 2H, H—3),
6,67 (d, 1H, H—6), ' ppm (Μ, 4H, fenyl. protony),
M. S. m/e 331—333 (M+);
isopropyl 5-p-chlorbenzoolil,2-dihydro-3H-pyrrol (1,2-a) pyrrol-l-karboxylát, teplota tání 80,5—81 °C, isopropyl 5-<^-^ltluorbenzo^l-l^,2-dihydr^o-3H-pyrrol (1,2-^ia) pyrrol-l-karboxylát, isopropyl 5-^-^liluorbenzi^^l-:l^,2-dihydro-3H-pyrr ol (1,2-a) pyrrol-l-karboxylát, bod tání 72—72,5 °C, isopropyl 5-m-brombenzoolll,2-dihydro-3H-pyrrol [ 1,2-a) pyrrol-l-karboxylát a isopropyl 5-p-brombe.nzoyl-l,2-dihydro-3H-pyrrol (1,2-a·) pyrrol-l-karboxylát.
Hydrolýzou isopropylové esterové skupiny podle příkladů 9 nebo 10 se získají odpovídající volné kyseliny:
5-eenzyyl-2,2-dihydro-HH-pyrrol (1,2-a) pyrrol-l-karboxylová kyselina, teplota tání 160—161 °C, d-o-tuluo-l-2,2idlhyO-'o-HlP-pyrrol (1,2-a) pyrrol-l-karboxylová kyselina, olej, mající následující fyzikální konstanty:
U. v. λ ме oh 253, 307 nm (ε 3310, 16 980),
i. R· V “x” 1720, 1620 cm 1,
N. M. R. δ ™csb 2,32 (s, 3H, CHs),
3,97 (dd, 1H, Η—1), 2,53^,03 (m, 2H, H—2), 4,17—4,67 (m, 2H, H—3),
6,92 (d, 1H, H—7), 6,83—7,37 (m, 4H, fenyl. protony),
8,60 ppm· [b. s., 1H, COOH),
6,40 (d, 1H, H—6),
5-m-toluoyl-l,2-2ihy2ro-0H-pprrol (1,2-a) pyrrol-l-karboxylová kyselina,
5-p-ethoxybenezr’l·l-2-dihy2ro-0H-pyrrol- (1,2-a )pyrrol-l-karbdxpldvá kyselina,
5-o-propbleeIldУyl-2,2-cllhy0-o-HH-pyrIΌl[ 1,2-ia) pyrrol-l-karboxylová kyselina,
5-m-UutyleendPyl-2,2idihyd-o-HH-pyrrol- ( 1,2-a) pyrrol-l-karboxylová kyselina, r-o-metdχУbeendPyl-2,2-hihy0-o-HH-pyrrol(1,2-a) pyrrol-l-karboxylová kyselina,
5-p-metdoPbbenzpyl-2,2-hihydrз-HH-pyrrol(1,2 - a) pyrrol-l-karboxylová kyselina, teplota tání 187—187,5 °C,
5-p-ethoxybenzodlll,2-2ihy2r'o-0H-pyrr’oi(1,2-a) pyrrol-l-karboxylová kyselina, teplota tání 169,5—170 °C,
5-p-isnpropoκybenezylll,2-2ihy2rd-0H-pyrrol (1,2-a) pyrrol-l-karboxylová kyselina,
5-o-chlorbenzoylll,2-2ίhy2rd~0H-pyrrdl(1,2-a) pyrrol-l-karboxylová (kyselina, mající následující fyzikální konstanty:
U. V.
λ max 250, 307,5 nm (ε 4360,
400),
I. R.
сисю 1715, 1620 cm-1,
N. M. R. δ
2,60—3,15 (m, 2H, H—2),
4,20—4,70 (m. · 2H. H—3), 7,00—7,77 (m, 4H, feny!
prdtdey)4,02 (dd, 1H, Jax = 6 Hz Jbx = 7 Hz, H—l),
6,42 (d, 1H, J = 4 Hz, H—6)
8,67 ppm [s, (br), IH, COOHJ;
5-m-chlorbelnzoyl-l,2-2ihy2ro-0H-pyrroΊ(1,2-a) pyrrol-l-karboxylová kyselina, teplota tání 180—181 °C,
5-p-chlorbenzoyl-l,2-2ihy2ro-0H-pyrrdl(1,2-a) pyrrol-l-karboxylová kyselina, teplota tání 201,5—202,5 °C,
5-o-fluorbenzzyl-l,2-2ihy2ro-0H-pyrrdl( 1,2-^-a) pyrrol-l-karboxylová kyselina,
5-p-fludrbannoyl-l,2-2ihy2ro-0H-pyrrol( 1,2-a) pyrrdl-l-karboxplová kyselina, teplota tání 179,5—180,5 °C,
5-m-brombenzoylll,2-2ihy2rd-0H-pyrrdl( 1,2-a )pyrrol-l-karbdxyldvá kyselina a
5-p-brombellezylll,2-dihp2rd-0H-pyrrol(1,2-a) pyrrol-l-karboxylová kyselina.
Příklad 12 · B
Do roztoku 300 mg 5-benzoylll,2-2ihy2ro-3H-pyrrol (1,2-a) pyгrol-l-kaгboxpldvé kyseliny v 25 ml vysušeného benzenu se přidá 0,58 g anhydridu trifluoroctového. Směs se· míchá při teplotě místnosti po 10 minut · a vzniklý roztok se ochladí na 0—5 stupňů Celsia a přidá se 1,4 g vysušeného triethylaminu, po· čemž okamžitě následuje přidání 0,5 g 1-isomeru a-fenylethylalkoholu. Takto získaný reakční roztok se míchá při teplotě místnosti po 15 minut a vleje se do. 20 ml vody, obsahující 1 ml triethylaminu, a pak se extrahuje · v octanu ethylnatém. Extrakt získaný v octanu ethylnatém se suší na síranu sodném a potom se odstraní rozpouštědlo a přebytek (l)-a-fenylethylalkoholu za vakua, čímž se získá 0,42 g směsi (l]-5-bonzoy-ll,2-dihydro-3H-pyrrol (1,2-a) pyrrol-l-karboxylové kyseliny-(Ij-a-fenethylesteru a (d)-5-benzoy 1-1,2-dihydro-3H-pyrr ol ( 1,2-a ) pyrrol-l-karboxylové kyseliny -(l)-a-fenethylesteru, · který se· separuje vysokotlakou kapalinovou chromatografií (s užitím 4 . % EtOAc/liexan na 11 mm x 50 cm, 10 μιη Lichrosord Sl— —60 koloně), čímž se získá 180 mg polárnějšího esteru (·ο·0 Μβ°Η —145,7°) a 178 mg méně polárního esteru (aD Me0H +128,6°).
148 mg · polárnějšího esteru se rozpustí v 8 ml benzenu. Roztok se ochladí na 15—20 stupňů Celsia a přidá se 5 ml kyseliny trifluoroctové a roztok se míchá při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny 10 minut. Reakční směs se vleje do. 60 ml vysušeného benzenu a rozpouštědla se odstraní za vakua a při teplotě místnosti.
Čištění se provádí vysokotlakou · kapalinovou chromatografií (s použitím kolony popsané výše, ale místo 4 % EtOAc/hexan se použije 35. % EtOAc/hexan v 1/2% kyselině octové). Takto se získá 63 mg (l)-5-benzoyl-l,2-dihydro-3H-pyrrol (1,2-a )pyr ro 1-1-karbo-xylové kyseliny, mající a™c13 —153,7° a teplotu tání 153—155 °C.
Podobně dává štěpení polárního esteru metodou popsanou výše pro štěpení polárnějšího esteru 85 mg (d)-5-benzoyl-l,2-dihydro-3H-p^r]?o.l( 1,2-a) pyrrol-l-karboxylové kyseliny, mající a°Hcb +155,1° a teplotu tání 154—156 °C. Takto· získaný d-isomer může být, je-li to požadováno, racemisován (a recyklisován) pomocí známých metod.
Obdobně mohou být ostatní dl-sloučeniny rozštěpeny na jejich 1-isomery a d-isomery.
Příklad 13A
250 ml tříhrdlá kulatá baňka vybavená magnetickým míchadlem a opatřená sušicí trubicí naplněnou chloridem- vápenatým se naplní 3,36 g 'ethanolaminu, ochladí v ledové lázni na 0°—10 °C. Na náplň se působí po kapkách za stálého míchání 8,7 g dimethyl-l^-acetondikarboxylátu. Okamžitě vzniká methyl 3-karbomethoxymethyl-3-(2’-hydroxyethyl)aminoakrylát III. Když je přidávání ukončeno, ledová lázeň se odstra ní a přidá se 80 ml vysušeného acetonitrilu. Na reakční směs se potom působí po kapkách 6,75 g bromacetaldehydu v 20 ml acetonitrilu a pak se destiluje při teplotě zpětného toku po dobu 2 hodin. Rozpouštědlo· se potom odpaří za sníženého· tlaku a k residuu se· přidá 200 ml methanolu a 20 g silikagelu. · Směs se odpaří do· sucha a umístí se na kolonu 200 g silikagelu v hexanu a pak se kolona vymývá směsí hexan : octan ethylnatý. Frakce vymyté směsí hexan : octan ethylnatý (1:1) dávají methyl N- (2-hydr oxyethyl) -3-kar bomethoxypyrrol-2-acetát IV, R = H, identický látce získané v příkladu 1.
Příklad 13B
Do roztoku 6 ml ethanolaminu v 5 ml vody se přidá 1,74 g dimethyl-l,3-acetondikarboxylátu. Vzniklá směs se rychle ochladí a působí se na ní po· 15 minut za stálého míchání po kapkách 1,67 ml 1-bromacetonu, přičemž teplota reakční směsi se udržuje pod 40 °C. Když je přidávání ukončeno, tmavá reakční směs se míchá · po· další · jednu hodinu při teplotě místnosti. Potom se vleje do- směsi ledu a kyseliny chlorovodíkové, nasytí pevných chloridem sodným a extrahuje v octanu ethylnatém (3 x 100· ml). Smíchané organické extrakty se promývají studenou vodou až do· neutralizování, suší se· na bezvodém síranu sodném a· odpaří do· sucha za sníženého· tlaku. Chromatografie residua na 30 g silikagelu za užití směsi hexan : octan ethylnatý (70 : : 30) jako· vymývacího rozpouštědla dává 890 mg· krystalického· methyl-N-(2-hydroxyethyl) -3-karbomethoxy-4-methylpyrrol-2-acetátu, který po rekrystalizaci ve směsi methylenchlorid : hexan taje při 78 °C · a jehož analýza dává následující hodnoty:
Vypočteno pro C12H17NO5:
C 56,45, H 6,71, Nalezeno:
C 56,41, H 6,73.
Obdobným způsobem, ale s užitím stechiometrického ekvivalentu l-brom-2-butanonu, l-brom-2-pentanonu, l-brom-2-hexanonu namísto· 1-bromacetonu se získá:
methyl N- (2-hydroxyethyl) -3-karbomethoxy-4-ethylpyrrol-2-acetát, methyl N- (2-hydroxyethyl)-3-karbometho*xy-4-propylpyrrol-2-acetát, methyl N- (2-hydroxyethyl )-3-karbomethoxy-4-butylpyrrol-2-acetát.
Příklad 14
Metodami příkladů 2, 3, 4, 5, a· 7 je methyl N- (2-hydroxyethyl) -3-karbo.methoxy204954 η
-4-^f^tlr^lpyrro]^^2-acetát IV, R = CH3, přeměněn postupně na:
methyl N- (2-mesyloxye thyl ) -3-karbomethoxy-4-methylpyrrol-2-acetát, methyl N-(2-jodethyl)-3-karbomethoxy-4-methylpyrrol-2-acetát, dimethyl l,2ldihydro-6-methyl-3H-pyrool(1,2-a )pyrrolll,7ldikarboxylát, l,2-dihydoo-6-methyl-3H-pyri'ol (1,2-^<a) pyrrol-l,7-dikarboxylová kyselina, isopropyl l,2ldihydro-6-methyl-3H-pyrrol(1,2-a) pyrrol-l-kaгboxylál-7-karboxylová kyselina a isopropyl l,2-dihydгo-6-methyl-3H-pyr^ΌIl (1,2-a) pyrrol-l-karboxylát X, R= CH3, R- = ÍC3H7).
Obdobným způsobem·, substitucí methyl N- (2 - hy droxyethy i ) -3-karbomethoxy-4-^t:hylpyrr^ol-2^-acetátu, methyl N- (2-hydгoxyethyl)l3-karbomel thoxy-4-propylpyrrol-2-acetátu a methyl N- (2-hy droxy e Uiy i ) -B-karbomethoxyl4-butylpyrrol-2lacttátu namísto methyl N-( 2-hydroxyethyl )-3-karbomethoxy-4-m'eéhylpyгrol-2-acetátu se získají následující konečné produkty:
isopropyl l,2-dihydro-6-ethyl-3H-pyrrol(1,2-a) pyrrol-l-karboxylát, isopropyl l.2-dit^ydr^c^-6-pyropyl-3H-pyrrol^(1,2-a) pyrrol-l-karboxylát a isopropyl l,2-dihydro-6-butyl-3H-pyrrol(1,2-a) pyrrol-l-karboxylát.
Příklad 15
Ve shodě s metodami příkladu 8 se isopropyl l,2-dίllydr’o-6-Int;thyl-3H-pyrrΌI(1,2-a) pyrrol-l-karboxylát kondenzuje s * N,N-dimethyl-pltoluamidtm a tím vznikne ' isopropyl-5-p-toluoyl-l,2-cdihycdro-6-methyll3H-pyгrol(1,2-a) pyrrol-l-karboxylát XI, R = CH3, R1 = p-CH3, R2 — 1C3H7.
» Obdobný způsobem, ale s užitím tyN-dimethylarylamidů vyjmenovaných v příkladu 12 A namísto N,N-dimethyl-p-toluamidu se získají:
isopropyl 5-benzoylll,2-dihydro-6lmethyl-3H-pyrrol (1,2-a) pyrrol-l-karboxylát, isopropyl 5-o-toluoyl-l,2-dihydro-6-methyl·
-3H-pyrrol (1,2-a) pyrrol-l-karboxylát, isopropyl 5-m-toluoyl-l,2-dihydro-6-methyi-3H-pyrrol (1,2-a) pyrrol-l-karboxylát, isopropyl 5-p-ethylbenzoyl-l,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrol (1,2-a) рутЛ-·!-!'^]^xylát, isopropyl 5-o-propylbenzoyl-l,2-dihydro-6-mtthyl-3H-pyrrol (1,2-a j pyrrol-l^-^k^arboxylát, isopropyl 5-m-butylbtnzoyl-l,2ldihydro-6l methyl-3H-pyrrol (1,2-a) pyrrol-l-karboxylát, isopropyl 5-o-met:hoxybenzool·l,2-dihydro^-πιο^Ι-ΒΗ-ργπΌ! (1,2-a ] pyrrol-1-karboxylát, isopropyl 5-p-methoxybenzooll-l,2-dihydro-6-1^^1-3-^^1 (1,2-a) pyrrol-1-karboxylát, isopropyl 5-p-ethoxybenzoyl-l,2ldihydro-6-methyl-3H-pyrrol (1,2-a) pyt^l-l-karboxylát, isopropyl 5-p-isopropoxybenzoolll,2-dihydl №6--ηβΛγ 1ι3Η-ρυιγοΗ1,2-3 ] pyrrol-1-karboxylát, isopropyl 5-o-chlorbenzoyl-l,2ldihydro-6l -methyl-3H-pyrrol (1,2-a) pyrrol-l-karboxylát, isopropyl 5-m-chlorbenzoyl-l,2ldihydro-6l -methyl-3H-pyrrol (1,2-a) pyrrol-l-karboxylát, isopropyl 5-p-chloгbenzoyl-l,2ldihydгo-6l -methyl-3H-pyrooi (1,2-a) pyrr ol-l-karboxylát, isopropyl 5-o-fluorbenzoyl-l,2-dihydro-6-miethyl-3H-pyrrol (1,2-a) pyrrol-l-karboxylát, isopropyl 5-p-fluoobenzoyl-l,2-dihydoo-6-methyl-3H-pyrrol (1,2-a) pyrrol-l-karboxylát, mající následující fyzikální konstanty:
U. V. λ max 250, 315 nm (ε 6170, 14 100),
I. R.
v J 1734, 1605, 1593 cm?,
N. M. R. δ
1,25 (dl , 6H, J = 6 Hz , t^s>tt^r
CHs),
1.83 (s, 3H, cykl CH3),
2,49—3,00· (m, 2H, CH2),
3,90 (t, 1H , JJ = 7,4 Hz, CHCO),
4,10—4,23 (m, 2H, N-CHz),
4,98 (sept., 1H, J = 6 Hz, ester CH),
5.84 (s, 1H, H—3),
7,00 (t, 2H, Jortho = 8,4 Hz, Jhf = 8 Hz, H—3’,5’),
7,55 (q, 2H, Jortho = 8,4 Hz, Jhf = 5,5 Hz, H—2,6'),
M. S. m/e | 1 % | |
329 | 25 | M + |
242 | 100 | M+ -CO2CH(CH3)2 |
123 | 36 | F-CeHdCO, |
isopropyl 5-m-bi^(^im^E^in^(^^^l-l,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrol (1,2-a) pyrrol-1-karboxylát a isopropyl 5-p-brombenzoyl-l,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrol (1,2-a) pyrrol-1-karboxylát.
Podobně se ostatní konečné sloučeniny získané v příkladě 14 přemění na odpovídající 5-aroyl substituované deriváty. Příklady takto- získaných sloučenin jsou:
isopropyl 5-benzoyl-l,2-dihydro-6-ethyl-3H-pyrrol (1,2-a ] pyrrol-l-karboxylát, isopropyl 5-benzoyl-l,2-dihydro-6-pyrroyl-3H-pyrrol (1,2-a) pyrrol-l-karboxylát, isopropyl 5-benzoyl-l,2-dihydro-6-butyl-3H-pyrrol (1,2-a) pyrrol-l-karboxylát, isopropyl 5-p-toluoyl-l,2-dihydro-6-ethyl-3H-pyrrol (1,2-a) pyrrol-l-karboxylát, isopropyl 5-p-ethylbenzoyl-l,2-dihydro-6-propyl-^H-pyrrol (1,2-a) pyrrol-l-karboxylát, isopropyl 5-o-meth'oxybenzoyl-l,2-dihydro-6-butyl-3H-pyrrol (1,2-a ] pyrrol-1-karboxylát, isopropyl 5-p-ethoxybenzoyl-l,2-dihydi’í:-6-ethyí-3H-pyrrol (1,2-a) pyrr ol-l-karboxylát, isopropyl 5-o-chlorbenzcyl-l,2-dihydro-6-propyl-3H-pyrrol (1,2-a) pyrrol-1-karboxylát, isopropyl 5-m-chlcrbenzcyl-l,2-dihydrc-6-butyl-3H-pyrrol (1,2-a) pyrrol-1-karboxylát, isopropyl 5-o-flucrbenzcyl-l,2-dihydrc-6-ethyl-3H-pyrrol (1,2-a} pyrr ol-l-karboxylát, isopropyl 5-p-flucrbenzcyl-l,2-diiiydrc-6-propyl-3H-pyrrol (1,2-a) pyrrol-l-karboxylát,
Příklad 16
Na roztok 500 mg isopropyl 5-p-toluoyl-l,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrol (1,2-a) pyrrol-l-karboxylátu v 15 ml methanolu se působí roztokem 1,05 g uhličitanu draselného, v 8 ml vody. Reakční směs se destiluje při teplotě zpětného toku v dusíkové atmosféře po dobu - 30 minut, ochladí se a odpaří do. sucha. Residuum se vyjme v 10 ml 10% vodné kyseliny chlorovodíkové a 50 ml vody a vzniklá směs se extrahuje octanem- - ethylnatým. (3 x 50 ml). Smíchané extrakty se suší na síranu hořečnatém a odpaří se do sucha za sníženého tlaku. Tento postup dává 5-p-tclucyl-l,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrol (1,2-a) pyr^ol-l-karboxylovou kyselinu A, R = CH3, R1 = p-CH3.
Obdobným způsobem nebo· alternativně hydrolýzou podle příkladu 10 se ze zbývajících isopropyl esterových sloučenin, získaných v příkladu 15 dostanoou následující volné kyseliny:
kyselina 5lbenzcyl-l,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrol (1,2-a) pyrrol-l-karboxylová, kyselina 5-o-tolucyl-l,2-dihydrc-6-metéyl-3H-pyrrol( 1,2-a) pyrrol-l-karboxylová, kyselina- 5-m-tclucyl-l,2-dihydro-6-metéyl-3H-pyrr ol (1,2-a) pyrrol-l-karboxylová, kyselina 5-p-etéylbenzoyl-l,2-diéydro-6-methyl-3H-pyrrol (1,2-a) pyrrol-1-karboxylová, kyselina 5-o-propylbenzcyl-l,2-diéydrc-6-methyl^H-pyrrol (1,2-^a) pyrrol-1-karboxylová, kyselina 5-m-butylbenzcyl-l,2-dihydrc-6-methyl-3H-pyrrcl (1,2-a) pyrrol-1-karboxylová, kyselina 5-c-metécxybenzoyl-l,2-dihydrc'-6-raethyl-SH-pyrrol (1,2-a) pyrrol-l-karboxylová, kyselina 5-p-methcxybenzoyl-l,2-dihydrcd-methyl^H-pyrr ol (1,2-a) pyrr ol-l-karboxylová, kyselina 5-p-ethoxybenzc.yl-l,2-dihydгc-6--methyl-3H-pyrrol (1,2-a) pyrr ol-l-karboxylová, kyselina 5-p-iscpropcxybenzcyl-l,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrol (1,2-a) pyrr ol-l-karboxylová, kyselina 5-o^chiocbenzoylιl,2-diéydro-6-methyldH-pyrrol (1,2-a) pyrrd-l-karboxylová, kyselina 5-m^lCéloιrbenzoyl-l,2-dihydro-6isopropyl 5-p-Ьl^<^c^l^¢^l^:^<^^yl-l,2-dihydгc-6-butyl-3H-pyrrol (1,2-a) pyrrol-l-karboxylát.
-methyl-3H-pyrrol (1,2-a) pyrrol-1-karboxylová, kyselina 5-p-clilorbenzoyl-l,2-clihydro-6-methyl-3H-pyrrol (1,2-a) pyrrol-l-karboxylová, kyselina 5-ofluorbbnzoylil,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrro-l (1,2-a) pyrryl-l-kaIboxylová, kyselina 5-p-lloyrbenooyl-l,2-dihydгy-6-metliyl-3H-pyrrol (1,2-^-a) pyrrol-1-karboxylová, teplota tání 204 °C, kyselina 5-m-brymbenzoylll,2-dihydry-6-methyl^H-pyrrol (1,2-a) pyrrol-1-karboxylová, kyselina 5-p-brУmbenzoyl·l,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrol (1,2-a ) pyrrol-1-karboxylová, kyselina 5-benzoyl-l,2-dihydry-6-ethyl(L,2-^<^'] pyrrol-l-karboxylová, kyselina 5-benzoolll,2-dihydry-6-prypyl-3H-pyrrol (1,2-a) pyrгyl-l-karboxylová, kyselina1 5-benzoolll,2-dihydry-6-butyl-3H-pyrr ol (1,2-a) pyrryl-l-karboxylová, kyselina 5-p-tolooyl-l,2-dihydro-6-ethyl-3H-pyrr ol (1,2-a) pyrryl-l-karboxylová, kyselina 5-p-ethylrtnzoyl-l,2-dihydro-6-pгypyl-3H-pyrryl (1,2-a) pyrrol-l-karboxylová, kyselina. 5-y-methoxybenzoolll,2-dihydry-6-butyl-3H-pyrrol (1,2-ía) pyrrol-l-karbaxylová, kyselina 5-p-ethoxybenzoyl-l,2-dfhydry-6-ethyl-3H-pyrrol (1,2-a) pyrrol-1-karboxylová, kyselina 5-o-chlyrrenzoyl-l,2-dihyd.ro-6-propyl-3H-(1,2-a) pyrrol-1-karboxylová, kyselina 5-m-chlyrrtnzyyl-l,2-dihydry-6-botyl-3H-pyrr ol (1,2-a) pyrrol-l-karboxylová, kyselina 5-o-floyrrenzoyl-l,2-dihydгy-6-ethyl-3H-pyrrol (1,2-a) pyrro^-1-karboxylová, kyselina 5-p-íloyгrtnzyyl-l,2-dihyCro-6-prypyl-3H-pyrryl (1,2-a·) pyrrol-1-karboxylová a kyselina 5-p-brymbenzoylll,2-dfhydry-6-botyl-3H-ρyrryl (1,2-a) pyrrol-1-karboxylová.
Příklad 17
710 mg 50% sospense . hydrido sodného· v minerálním oleji se promývá bezvodým hexanem ' v dusíkové atmosféře a potom· se sospendoje v 50 ml dimethylloi^mamido. Sospense se ochladí . na —5 °C a přidá se
4,5 g methyl . N-(2-mesylyχymethyl)-3-karrymethoxypyrrol-2-acetáto, reakční směs se míchá při teplotě —5 °C až 0 °C po jedno hodino. Potom se vlije do roztoko chlorido sodného s ledem a extrahoje se několikanásobně benzenem. Smíchané extrakty se promývají vodoo, soší a odpařojí do. socha oa sníženého· tlako. Pevné residoom ' se krystaliooje v ethero a takto se získá dimethyl-l,2-dihydro-3H-pyrrol (1,2-a) pyrrol-1,7-dikarryχylát VII, R = H, identický se sloočeninoo získanoo v předcházejícím příklado 4.
Příklad 18
Do. 250 ml tříhrdlé kolaté baňky, opatřené přívodní a odváděči trobicí na vysnšený dosík, magnetickým, míchadlem a tlakově vyrovnanoo přidávací nálevkoo a obsahující 10,08 g .ethanolamino, se přidá po kapkách a stálého· míchání 26,1 g dimethyl
1,3-acetonddkarboxyláto v průběho 30 m;inot, zatímco. teplota se odboje pod 30 °C. Methyl l,3-karbomethyχymtthyl-3- (2’-hydroxyethyl)aminyakrylát, který vzniká, se rozpostí v 20 ml acetenitrilu a chlyracttaldehyd, předem· připravený zahříváním směs 27,4 g dimtthylacttalchlyracttaldthydo s
46,8 g dihydráto kyseliny šťavelové při 150— —160 °C, se přidá při neostálém· míchání během dvoominutového . intervalo. Reakční směs se destiloje při teplotě zpětného. toko po 5 až 10'. minot a po této době je možné zjistit, že reakce již zcela proběhla, což se orčí t. 1. c. analýzoo, za použití směsí aceton : chloroform (10. : 90·) jako vymývacího ryopouštědla. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlako a k ^sidiio se přidá 250 ml benzeno a 250 ml heptano a potom se provede destilace za sníženého tlako. Olej ovité residuum, které zbyde, se sospendijje v .50 ml methylenchlorido a pak se přidá 20 g sШkagtlu, methylenchly‘ridyvá směs se vleje na kolono obsahující 200 g silikagelo v ethylnatém octano : hexano (20 : 80.). Kolona se nejprve promyje 6 litry octano ethylnatého : hexano (20 : 80) a potom 4 litry octano ethylnatého : hexano (50 : 50). Frakce získané octanem -ethylnatým· : hexanem· (50 : 50) se smíchají a koncentrát Takto se. získá 12,8 g oleje, který se rozetře s 20 ml petrolejového ethero (30°— —60 °C), za sníženého tlako se odpaří ' roopooštědlo· a získá se 11,89 g (32,9 % teoretického množství) methyl N-(2’-hyd^κιθ^Ι ) -3-karromtthУxypyrrol-2-acetátu IV, R = H, majícího· teploto tání 51—54 °C, totéž látko, která byla získána v příklado
1.
Příklad 19
Na roztok 200 mg 5-benzoyl-l,2-dihydro-3H-pyrrol (1,2-a) pyrr ol-l-karboxylové kyseliny v 5 ml dichlormethanu se působí přebytkem diazomethanu a reakční směs se udržuje při teplotě místnosti 30 minut. Rozpouštědla a přebytek reagentu se odstraní za sníženého tlaku a residuum se krystalizuje ve směsi octan ethylnatý : methanol. Tím se získá methyl 5-benzoyl-l,2-dihydro-3H-pyrrol (1,2-a) pyrrol-l-karboxylát.
Podobným způsobem, ale s užitím diazoethanu a diazopropanu namísto diazomethanu se získají ethyl 5-benzoyl-l,2-dihydiO-3H-pyrrol (1,2-a) pyrrol-l-karboxylát a propyl 5-benzoyl-l,2-dhydro-3H-pyrrol(1,2-a) pyrrol-l-karboxylát.
Obdobným způsobem se zbývající volné kyseliny získané v příkladu 12A (a 12B) a kyseliny příkladu 16 přemění na odpovídající methylové, ethylové a propylové estery.
Příklad 20
Roztok 300 mg 5-p-toluoyl-l,2-dihydro-3H-pyrrol( l,2-a)pyrrol-l-karboxylové kyseliny v 5 ml ísoamylalkoholu nasytí chlorovodíkem. Po 24 hodinách se přebytek alkoholu oddestiluj'e za vakua a · residuum· se čistí chromatografií na kysličníku hlinitém. Tento· postup dává isoamyl 5-p-toluyl-l,2-dihydro-3H-pyrrol (1,2-a) pyrrol-1-karboxylát.
Obdobně se ostatní estery, například · pentylové, hexylové, octylové, nonylové, dodecylové a další 5-p-toluoyl-l,2-dihydro-3H-pyrrol (1,2-a)pyrr ol-l-karboxylové kyseliny mohou získat substitucí dalších alkoholů, například pentyl, hexyl, octyl, nonyl, dodecylalkoholu a dalších namísto · isoamylalkoholu.
Stejnou metodou se volné kyseliny získané v příkladech 12A a · 16 · esterlfikují vhodným alkoholem, čímž se získají odpovídající estery, například:
isoamyl 5-benzoyl-l,2-dihydro-3H-pyriOl(1,2-a ]· pyrrol-l-karboxylát, pentyl 5-m-toluoyl-l,2-dihydro-3H-pyrrol(1,2-a) pyrrol-l-karboxylát, hexyl 5-p-ethylbenzoyl-l,2-dihydro-3H-pyrroi (1,2-a· j pyrrol-l-karboxylát, isoamyl 5-o-propylbenzoyl-l,2-dihydro-3H-pyrrol (1,2-a j pyrrol-l-karboxylát, octyl 5-p-methoxybenzoyl-l,2-dihydro-3H-pyrrol (1,2-a· j · pyrrol-l-karboxylát, nonyl 5-p-isopropoxybenzoyl-l,2-dihydro-3H-pyrrol ( 1,2-a) pyrrol-l-karboxylát, dodecyl 5-o-chlorbenzoyl-l,2-dihydro-3H-pyrrol (1,2-a) pyrrol-l-karboxylát, isoamyl 5-m-chlorbenzoyl-l,2-dihydro-3H-pyrrolf · 1,2-a) pyrrol-l-karboxylát, dodecyl 5-o-fluorben^(^^l-l,2-dihy^^ro-3H-pyrrol (1,2-a) pyrrol-l-karboxylát, hexyl 5-p-fluorbenzoyl-l,2-dihydro-3H-pyrrol (1,2-a) pyrrol-l-karboxylát, nonyl 5-p-brombenzoyl-l,2-dihydro-3H-pyrr ol (1,2-a) pyrrol-l-karboxylát, isoamyl 5-benzoyl-l,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrol (1,2-a) pyrrol-l-karboxylát, hexyl 5-p-ethylbenzoyl-l,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrol (1,2-a) pyrrol-l-karboxylát, nonyl 5-o-methoxybenzoyl-l,2-dihydro-6-me.thyl-3H-pyrrol (1,2-a) pyrrol-l-kar-boxylát, .
dodecyl 5-o-fluorbenzoyl-í.^^^d^it^y^d^i^c^-^6-methyl-3H-pyrrol (1,2-a) pyrrol-l-kar-boxylát, nonyl 5-benzoyl-l,2-dihydro-6-ethyl· -3H-pyrrol (1,2-a) pyrrol-l-karboxylát, isoamyl 5-p-ethoxybenzoyl-l,2-dihydro-6-ethyl-3H-pyrrol (1,2-a) pyrrol-l-karboxylát, pentyl 5-p-fluorbenzoyl-l,2-dihydro-6-propyl-3H-pyrrol (1,2-a) pyrrol-l-karboxylát, hexyl 5-m-chlo'rbenzoyl-l,2-dihydro-6-butyl-3H-pyrrol (1,2-a) pyrrol-l-karboxylát · a dodecyl 5-p-brombenzoyl-l,2-dihydro-6-butyl-3H-pyrrol (1,2-a) pyrrol-l-karboxylát.
Příklad 21
Do roztoku 300 mg 5-p-toluoyl-l_,2-dihydro-3H-pyrrol (1,2-a) pyrrol-l-karboxylové kyseliny · v 5 ml methanolu se přidá 1 molární ekvivalent hydroxidu sodného· ve · formě 0,1 N roztoku. Potom se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku a residuum· se vyjme v 2 ml methanolu, potom se precipituje v etheru a získá . se· · surový 5-p-toluoyl-l,2-dihydro-3H-pyrrol (1,2-a) pyrrol-l-karboxylát sodný, který může být krystalizován ve směsi octanu ethylnatého· a hexanu.
Obdobně se ostatní soli, například 5-p-toluoyl-l,2-dihydr o-3H-pyrrol (1,2-a) pyrrol-l-karboxylát amonný nebo draselný, zís2 0 495 4 kají substitucí hydroxidu amonného nebo draselného namísto hydroxidu sodného.
Stejným způsobem se z 5-substitucvaných-l,2-dihydro-3H-pyrrol (1,2-a} pyrrol-1-karboxylových kyselin vyrobených v příkladech 12A (а 12B) a 16 získají odpovídající sodné, draselné a amonné soli.
Představiteli těchto sloučenin jsou:
5-o-toluoyl-l,2-dihydro-3H-pyrrol( 1,2-a )pyrrol-l-karboxylát sodný,
5-bezoyl-l,2-dihydr o-3H-pyrrol (1,2-a)pyrrol-l-karboxylát sodný,
1-isomer 5-benzoyl-l,2-dihydro-3H-pyrrol(1,2-a)pyrrol-l-karboxylátu sodného,
5-p-ethylbenzoyl-l,2-dihydro-3H-pyrrol(1,2-a) pyrrol-l-karboxylát draselný,
5-o-butalbenzoyl4,2-dihydro-3H-pyrroI(1,2-a] pyrrol-l-karboxylát draselný,
5-p-methoxybenzoyl-l,2-dihydro-3H-pyrrol(1,2-a)pyrrol-l-karboxylát sodný,
5-p-chlorbenzoyl-l,2-dihydro-3H-pyrrol(1,2-a)pyrrol-l-karboxylát amonný,
5-o-fluorbenzoyl-l,2-dihydro-3H-pyrrol(1,2-a)pyrrol-l-karboxylát amonný,
5-p-brombenzoyl-l,2-dihydro-3H-pyrrol(1,2-a)pyrrol-l-karboxylát draselný,
5-benzoyl-l,2-dihydro-6-ethyl-3H-pyrrol(1,2-a) pyrrol-l-karboxylát sodný,
5-toluoyl-l,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrol(1,2-a) pyrrol-l-karboxylát draselný,
5-o-methoxybenzoyl-l,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrol (1,2-a )pyrrol-l-karboxylát amonný,
5-p-fluorbenzoyl-l,2-dihydrc-6-propyl-3H-pyrrolj 1,2-a) pyrrol-l-karboxylát sodný,
5-m-chlorbenzoyl-l,2-dihydro-6-butyl-3H-pyrrol [ 1,2-a} pyrrol-l-karboxylát draselný.
Příklad 22
Do roztoku 175 mg 5-p-toluoyl-l,2-d.ihydro-3H-pyrrol (1,2-a) pyrrol-l-karboxylové kyseliny v 5 ml methanolu se přidá 1 molární ekvivalent hydroxidu draselného ve formě 0,1 N roztoku a takto se získá roztok obsahující 5-p-toluoyl-l,2-dihydro-3H-pyrrolf 1,2-a )-l-karboxylát. Roztok 40 mg uhličitanu vápenatého v nejmenším možném množství 1N kyseliny chlorovodíkové, které ještě umožňuje vytvoření roztoku, se pufruje 100 mg pevného chloridu amonné ho, po čemž se přidá 5 ml vody. Takto- získaný pufrovaný roztok se potom přidá do roztoku 5-p-toluoyl-l,2-dihydro-3H-pyrrol(1,2-a )pyrrol-l-karboxylátu a precipitát, který se vytváří, se sbírá filtrací, promývá vodou a suší vzduchem; tím se dostane 5-p-toluoyl-l,2-dihydro-3H-pyrrol (1,2-a ] pyrrol-l-karboxylát vápenatý.
Podobně se substitucí uhličitanu hořečnatého namísto uhličitanu vápenatého získá 5-p-toluoyl-l,2-dihydro-3H-pyrrol (1,2-a) pyrrol-l-karboxylát hořečnatý.
Jestliže se místo kyseliny 5-p-toluoyl-l,2-dihydro-3H-pyrrol( 1,2-a) pyrrol-l-karboxylové použije některé z následujících sloučenin:
kyseliny 5-benzoyl-l,2-dihydro-3H-pyrrol(1,2-a) pyrrol-l-karboxylové,
1-isomeru kyseliny 5-benzoyl-l,2-dihydro-3H-pyrrol (1,2-a) pyrrol-l-karboxylové, kyseliny 5-p-chlorbenzoyl-l,2-dihydro-3H-pyrrol (1,2-a) pyrrol-l-karboxylové, kyseliny 5-o-methoxybenzoyl-l,2-dihydro-3H-pyrrol (1,2-a) pyrrol-l-karboxylové, kyseliny 5-p-methoxybenzoyl-l,2-dihydro -3H-pyrr ol (1,2-a) pyrrol-l-karboxylové, kyseliny 5-benzoyl-l,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrol (1,2-a) pyrrol-l-karboxylové, kyseliny 5-o-fluorbenzoyl-l,2-dihydro-6-ethyl-3H-pyrrol (1,2-a) pyrrol-l-karboxylové, získají se odpovídající soli vápníku a hoř oíku.
Příklad 23
Do roztoku 200 mg 5-p-toluoyl-l,2-dityydro-3H-pyrrol (1,2-a) pyrrol-l-karboxylové kyseliny v 5 ml methanolu se přidá 1 molární ekvivalent hydroxidu draselného ve formě 0,1 N roztoku. Rozpouštědlo se odstraní a residuum se přidá a rozpustí v 5 ml vody. Takto získaný vodný roztok 5-p-toluoyl-l,2-dihydr o-3H-pyrrol (1,2-a) pyrrol-Ů-karboxylátu draselného se přidá к roztoku 150 mg trihydrátu dusičnanu mědnatého v 5 ml vody. Vzniklý precipitát se sbírá, promývá vodou a suší vzduchem, čímž vznikne 5-p-toluoyl-l,2-dihydro-3H-pyrrol(1,2-a) pyrrol-l-karboxylát měďnatý.
Obdobným způsobem mohou být volné kyseliny získané v příkladech 12A (а 12B) a 16 přeměněny na odpovídající soli mědi.
Příklad 24
Roztok 200 mg 5-p-toluoyl-l,2-dihydro-3H-pyrrol [1,2-a) pyrrol-l-karboxylové kyseliny v 15 ml hořkého benzenu se nechá reagovat s 60 mg isopropylaminu. Roztek se nechá ochladnout na teplotu místnosti a produkt se odfiltruje, promývá v etheru a suší. Tímto postupem se získá isopropylaminová sůl 5-p-t'oluoyl-l,2-dihydro-3H-pyrrol (1,2-a)pyrrol-l-karboxylové· kyseliny.
Obdobně je možno' připravit ostatní aminové soli, například soli diethylaminu, ethanolaminu, piperidinu, tromethaminu, cholinu a kofeinu kyseliny 5-p-toluoyl-l,2-dihydro-3H-pyr rol (1,2-a) pyrrol-l-karboxylové: tím, že se místo isopropylaminu použijí výše uvedené aminy.
Podobným způsobem lze získat soli isopropylaminové, diethylaminové, ethanolaminové, piperidinové, trimethaminové, cholinové a kofeinové kyseliny získaných v příkladech 12A (a 12B] a 16.
Příklad 25
Na roztok 770 mg 5-Oi·!toCuoyl-l,2-dihydr o-3H-pyrrol (1,2-a.) pyrrol-l-karboxylové kyseliny v · 10 ml benzenu 'se působí 580 mg dicyklohexylaminu. Reakční směs se míchá po 10 minut, pevná látka, která se vytváří, se odflltrovává a promývá · bezvodým etherem. Vznikne 965 dicyklohexylaminové soli 5-o-toluoyl-l,2-dihydro-3H-pyrrol (1,2-a) pyrrol-l-karboxylové kyseliny, teplota tání 161—163 °C.
Obdobně lze vyrobit odpovídající dicyklohexylaminové soli zbývajících volných kyselin získaných v příkladech 12A (a 12B) o sloučenin z příkladů 9 a 16. Příklademtakovéto sloučeniny je dlcyklohexylami.nová sůl 5-o-chlorbenzoyl-í,2-dihydro-3H-pyrrol í 1,2-a)pyrrol-l-'karboxylové kyseliny, teplota tání 173—175 °C.
Příklad 26
Složky Množství v 1 tabletě v mg
5-benzo-yl-l,2-dihydro-3H-pyrrol- | |
(1,2-a) pyrrol-l-karboxylo-vá | |
kyselina | 25 |
kukuřičný škrob | 20 |
laktosa, sušená rozprašováním | 153 |
stearan ho-řečnatý | 2 |
Výše uvedené složky se ' pečlivě rozmíchají a lisují se do tablet s jedním· zářezem.
Příklad 2 7
Složky Množství v 1 tabletě v mg
5-benzoyl-l,2-dihydrO-3H-pyrrol- | |
(1,2--a) pyrr ol-l-karboxylová | |
kyselina | 200 |
kukuřičný škrob | 50 |
laktosa | 145 |
stearan hořečnatý | 5 |
Výše uvedené složky se smíchají a lisují do tablet s jedním zářezem.
200 mg dl směsi 5-benzoyl-l,2-dihydro-3H-pyrrol (1,2-a) pyrrol-l-karboxylo-vé kyseliny je možno nahradit 100 mg 1-isorneru. této sloučeniny.
Příklad 2 8
Složky
Množství v 1 kapsli v mg
5-benzoyl-l,2-dihydro-3H-pyrrol(1,2-a) pyrrol-l-karboxylát sodný laktosa kukuřičný škrob stearan hořečnatý
Výše uvedené složky se smíchají do želatinových kapslí.
Příklad 2 9
Složky
Množství v 1 kapsli v mg
I.
5-benzoyl-l,2-dihydro-3H-pyrrol(1,2-a) pyrrol-l-karboxylát vápenatý laktosa kukuřičný škrob stearan hořečnatý
108 a vloží
115
Výše uvedené složky se smíchají a vloží do želatinových kapslí.
Složky
Množství v 1 tabletě v mg isopropylamonium 5-benzoyl-l,2-dihydro-3H-pyrrol (1,2-a) pyrrol-1-karboxylát kukuřičný škrob laktosa stearan hořečnatý
Výše uvedené složky se smíchají do tablet s jedním· zářezem.
Příklad 3 1
Složky
Množství v 1 kapsli v mg methyl 5-benzoyl-l,2-dlhydro-3H-pyrrol .(1,2-a) pyrrol-l-karboxylát laktosa
Výše uvedené složky se smíchají do želatinových kapslí č. 1.
245
175 lisují
125 vloží
Příklad 32
Složky
Množství na 1 tabletu v mg
300
300
Výše uvedené složky se pečlivě smíchají
5-benzoyl-l,2-dihydro-3H-pyrrol(1,2-a) pyrr ol-l-karboxylová kyselina sacharosa a lisují do tablet s jedním zářezem, přičemž se podává hodiny.
jedná tableta každé tři až čtyři
Výše uvedené složky se pečlivě smíchají a lisují do tablet s jedním zářezem.
Příklad 38
Příklad
Složky
Množství na 1 tabletu v mg
Složky
Množství na 1 tabletu v mg isoamyl 5-benzoyl-l,2-dihydro-3H-pyrr ol (1,2-a) pyrrol-l-karboxylát kukuřičný škrob laktosa stearan hořečnatý
254
190
5-benzoyl-l,2-dihydro-3H-pyrrol(1,2-a) pyrrol-l-karboxylát sodný kukuřičný škrob stearan hořečnatý želatina laktosa
217
226
Výše uvedené složky se smíchají do tablet s jedním zářezem.
lisují
Výše uvedené složky se smíchají do tablet s jedním zářezem.
lisují
Příklad 34
Složky Množství na 1 kapsli
Příklad 39 v ing
5-benzoyl-l,2-dlhydro-3H-pyrrol(1,2-a)pyrrol-l-karboxylová kyselina 100 laktosa 148 dextrosa 2
Složky
Množství na 1 kapsli v mg
Výše uvedené složky se smíchají a vloží do želatinových kapslí.
Místo 100 mg dl směsi 5-benzoyl-l,2-dihydro-3H-pyrrol (1,2-a) pyrrol-l-karboxylové kyseliny lze použít 50 mjg 1-isomeru této sloučeniny.
isopropylamonium 5-benzoyl-l,2-dihydro-3H-pyrrol (1,2-a) pyrrol-1-karboxylát kukuřičný škrob laktosa
122
Výše uvedené složky se smíchají a vloží do želatinových kapslí.
Příklad 40
Příklad 35
Složky
Množství na 1 kapsli v mg
Složky
Množství na 1 kapsli v mg methyl 5-benzoyl-l,2-dihydro-3H-pyrrol [ 1,2-a) pyrrol-1-karboxylát laktosa
158 isoamyl 5-benzoyl-l,2-dihydro-3H-pyrrol (1,2-a) pyrrol-l-karboxylát laktosa kukuřičný škrob stearan hořečnatý
101
Výše uvedené složky se smíchají a vloží do želatinových kapslí.
Výše uvedené složky se smíchají do želatinových kapslí.
vloží
Příklad 36
Složky
Množství na 1 tabletu v mg isoamyl 5-benzoyl-l,2-dlhydro-3H-pyrrol (1,2-a) pyrrol-l-karboxylát laktosa kukuřičný škrob stearan hořečnatý želatina
127
Příklad 41
Injekční přípravek pufrovaný na pH 7 má následující složení:
Výše uvedené složky se smíchají do tablet s jedním zářezem·.
lisují
5-benzoyl-l,2-dihydro-3H-pyrrol(1,2-a) pyrr ol-l-karboxylová kyselina
K2HPO4 pufr (0,4 M roztok) KOH (IN) voda (sterilní destilovaná)
5-benzoylPříklad 37
Složky
Množství na 1 tabletu v mg
230
178
5-benzoyl-l,2-dihydr o-3H-pyr r ol (1,2-a)pyrrol-l-karboxylová kyselina 25 mg
Místo 0,2 g dl směsi kyseliny
-l,2-dihydro-3H-pyrrol (1,2-a) pyrrol-l-karboxylové lze použít 0,1 g 1-isomeru této
Sloučeniny.
Příklad 42
5-benzoyl-l,2-dihydro-3H-pyrr ol (1,2-a) pyrrol-l-karboxylát vápenatý kukuřičný škrob (pasta) kukuřičný škrob stearan hořečnatý laktosa
Cípek o celkové hmotnosti 2,8 g má následující složení:
methylparaben 0,1 · g granulovaný cukr 25,5 · g sorbit (70% roztok) 12,85 g
Veegum K 1,0 g příchuť 0,035 ml barviva 0,5 mg destilovaná voda do 100 ml
Witepsol Η—15· (triglyceridy nasycených rostlinných mastných kyselin) doplnění hmotnosti
Místo 25 mg · dl směsi kyseliny 5rbenzoyl-l,2-dil^ydro-3H-pyrrQl( 1,2-a) pyrrol-l-karboxylové lze použít 12,5 g 1--someru této látky.
Příklad 43
Orální suspense pro pediatrické použití má následující složení:
5-benzoyl-l,2-dihydro-3H-pyrrol(1,2-a ^yrrol-l-karboxylová kyselina ' · 0,1 g kyselina fumarová 0,5 g chlorid sodný 2,0 g
Místo 0,1 g dl směsi kyseliny 5-benzoyl-l,2-dihydrQ-3H-pyrrQl (1,2-a) pyrrol-l-karboxylové lze použít 0,05 g 1-isomeru této sloučeniny.
Příklady 44 a 45
Práškové směsi pro veterinární použití mají následující složení:
Př. 44 Př. 45
5-benzQyl-l,2-dihydro-3Hi
-pyrrol (1,2-a) pyrrol-1-karboxylová kyselina 0,1g sacharosa 5,7g polyvinylpyrrolidon 0,3g
1.2 g
3,7 g
0,3 g
Místo 0,1 g dl směsi kyseliny 5-benzoyl-1,2-hydr o-3H-pyrrol (1,2-a.) py^oM-karboxylové lze· v příkladu 44· použít 0,05 g 1-isomeru této sloučeniny.
Místo 1,2 g dl směsi kyseliny 5-benzoylil,2-dihydrQ23H-pyrrQl (1,2-a) pyrrol-l-karboxylové lze v příkladu 45 použít 0,6 g 1-isomeru této sloučeniny.
Příklad 4 6
Biologické pokusy
A. Analgetický test na myších (anti—writhing) .
Postup: Testovaná látka je podávána orálně sondou ve vodném vehikulu v čase 0 samcům Swiss-Websterovy myši o· hmotnosti 18—20 gramů. Po dvaceti minutách se intraperitonálně injektuje 0,25 ml 0,02% roztoku fenylchinonu. Tento roztok způsobuje záškuby myší. Zvířata jsou · pozorována po následujících· 10 minut.
Výsledky: Celkový počet myší, které vykazují záškuby a průměrný počet záškubů na jednu · myš.
S použitím uvedeného postupu bylo stanoveno, že analgetický účinek kyseliny 5-benzoyl-l,2-dihydro-3H-pyrrol (1,2-a) pyrrol-l-karboxylové je zhruba 430krát větší než u aspirinu.
1-isomer kyseliny 5-benzoyl-l,2-dihydrOi -3H-pyrrol (1,2-a) pyrrol-l-karboxylové má zhruba 700krát větší analgetický účinek než aspirin.
B. Test akutní orální toxicity u myší (LDso)
Postup: Testovaná látka se suspenduje ve vodném vehikulu, které je tvořeno, karboxymethylcelulózou. Koncentrace se upraví tak, aby dávky mohly být podávány v objemech 10 ml/kg tělesné hmotnosti. Pět skupin po· šesti samcích Swiss-Websterovy myši ve· skupině se použije při pokusu. Myším· jsou podávány trubicí do· žaludku najednou dávky 200 mg, 400 mg, 800 mg, 1200 mg v závislosti na skupině. (Pátá skupina je použita jako referenční). Po· podání jsou myši · pozorovány po dobu tří týdnů.
Pomocí tohoto postupu bylo určeno, · že akutní orální LDso kyseliny 5-(benzoyl)-l,2-dihydr o-3H-pyrrol (1,2-a) pyrrol-l-karboxylové je zhruba 200 mg/kg.
Claims (2)
- PŘEDMĚT vynálezu1. Způsob výroby derivátů 5-aroyl-l,2-dihydro-3H-pyrrol (1,2-a) pyrrol-l-karboxylové kyseliny obecného vzorce I
R 6 7 r 4- ц li II COOH II ‘‘L. TÍ 0 3 (/) a jejich farmaceuticky přijatelných netoxických esterů a solí, kde R představuje vodík nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a R1 představuje vodík, alkylovou J skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, chlor, fluor nebo brom', přičemž substituce R1 je v ortho, i meta nebo para poloze aroylové skupiny, t vyznačující se tím, že kondenzují sloučeniny obecného vzorce X, kde R má význam uvedený výše a R2 je alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, s amidem obecného vzorce XII,CONtCHAОR1 (XII) kde R1 má význam uvedený výše, za vzniku odpovídající sloučeniny obecného vzorce XI, kde R, R1 a R2 mají význam uvedený výše, a alkylová esterová skupina se hydrolyzuje za vzniku kyseliny obecného vzorce I, popřípadě se esterifikuje karboxylová funkce kyselin obecného vzorce I nebo se kyseliny obecného vzorce I převedou na farmaceuticky přijatelné netoxické soli, nebo se popřípadě soli obecného vzorce I převedou na odpovídající volné kyseliny, popřípadě se separují kyseliny obecného vzorce I na jejich stereoizomery. - 2. Způsob podle bodu 1 к výrobě sloučenin obecného vzorce I nebo jejich 1-isomerů a d-isomerů a jejich farmaceuticky přijatelných netoxických esterů a solí, kde R představuje vodík nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a R1 představuje vodík, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, chlor, fluor nebo brom, přičemž substituce R1 je v ortho, meta nebo para poloze aroylové skupiny, vyznačující se tím, že se hydrolyzuje alkylová esterová skupina sloučeniny obecného, vzorce XI za vzniku 1-isomeru nebo d-isomeru sloučeniny obecného vzorce I nebo jejich solí, popřípadě se separují volné kyseliny obecného, vzorce I na jejich odpovídající 1-isomery nebo d-isomery, popřípadě se racemizuje d-isomer kyselin obecného vzorce I nebo jejich solí na odpovídající sloučeniny obecného vzorce I, popřípadě se esterifikuje karboxylová funkce 1-isomeru nebo d-isomeru sloučeniny obecného vzorce I nebo se převede každý z nich na farmaceuticky přijatelné netoxické soli nebo, se popřípadě převedou soli jednotlivých isomerů sloučenin obecného vzorce I na odpovídající volné kyseliny obecného vzorce I.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US70490976A | 1976-07-14 | 1976-07-14 | |
US05/771,286 US4089969A (en) | 1976-07-14 | 1977-02-23 | 5-Aroyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrole-1-carboxylic acid derivatives and process for the production thereof |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CS204954B2 true CS204954B2 (en) | 1981-04-30 |
Family
ID=27107410
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CS774646A CS204954B2 (en) | 1976-07-14 | 1977-07-12 | Method of producing derivatives of 5-aroyl-1,2-dihydro-3h-pyrrole/2,2-a/pyrrole-1-carboxylic acid |
Country Status (27)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS539788A (cs) |
AR (1) | AR224997A1 (cs) |
CA (1) | CA1102809A (cs) |
CH (3) | CH641458A5 (cs) |
CS (1) | CS204954B2 (cs) |
DE (2) | DE2731678A1 (cs) |
DK (1) | DK151886C (cs) |
ES (2) | ES460706A1 (cs) |
FI (1) | FI63406C (cs) |
FR (2) | FR2358406A1 (cs) |
GB (1) | GB1554075A (cs) |
GR (1) | GR61111B (cs) |
HK (1) | HK15981A (cs) |
HU (1) | HU174224B (cs) |
IE (1) | IE45253B1 (cs) |
IL (2) | IL52493A (cs) |
IT (1) | IT1117313B (cs) |
MX (1) | MX163202B (cs) |
MY (1) | MY8100357A (cs) |
NL (2) | NL186318C (cs) |
NO (1) | NO147564C (cs) |
NZ (1) | NZ184610A (cs) |
PL (4) | PL124711B1 (cs) |
PT (1) | PT66780B (cs) |
SE (1) | SE434643B (cs) |
SU (1) | SU695558A3 (cs) |
YU (1) | YU40816B (cs) |
Families Citing this family (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4140698A (en) * | 1977-07-25 | 1979-02-20 | Syntex (Usa) Inc. | 1,2-Dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrole-1-nitriles |
JPS55124633A (en) * | 1979-03-19 | 1980-09-25 | Sohachi Takeuchi | Manufacturing method of tubular vessel |
US4344943A (en) * | 1980-06-09 | 1982-08-17 | Syntex (U.S.A.) Inc. | 6-Chloro- or 6-bromo-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]-pyrrole-1-carboxylic acids and derivatives thereof |
US4353829A (en) * | 1980-11-21 | 1982-10-12 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Process for 5-aroylation of 1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrole-1-carboxylic esters |
US4511724A (en) * | 1982-06-10 | 1985-04-16 | Merck & Co., Inc. | 5-(Pyrrol-2-oyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo [1,2-a]pyrrole derivatives as anti-inflammatory and analgesic agents |
JPS5910589A (ja) * | 1982-06-10 | 1984-01-20 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテツド | 抗炎症剤および鎮痛剤として新規な5−(ピロ−ル−2−オイル)−1,2−ジヒドロ−3H−ピロロ〔1,2−a〕ピロ−ル誘導体 |
US4874871A (en) * | 1987-03-25 | 1989-10-17 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Process for preparing (+)-2,3-Dihydro-1H-pyrrolo[1,2-a]pyrrole-1-carboxylic acid and related compounds |
JPH0739418B2 (ja) * | 1987-09-10 | 1995-05-01 | 久光製薬株式会社 | 新規な3−アロイル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ〔1,2−c〕イミダゾール−7−カルボン酸誘導体 |
JP2649168B2 (ja) * | 1988-02-25 | 1997-09-03 | 久光製薬株式会社 | 新規な5,6−ジフェニル−1,2−ジヒドロ−3H−ピロロ[1,2−a]ピロール−1−カルボン酸誘導体 |
IT1250691B (it) * | 1991-07-22 | 1995-04-21 | Giancarlo Santus | Composizioni terapeutiche per somministrazione intranasale comprendenti ketorolac. |
EP0612521B1 (en) * | 1991-11-11 | 1999-06-30 | Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. | Fomentation containing ketorolac |
DE4300697C1 (de) * | 1993-01-13 | 1994-05-19 | Roemmers Sa | Keterolac-Derivat mit wesentlich geringerer gastrointestinaler Reizung und Ulzeration |
US5622948A (en) * | 1994-12-01 | 1997-04-22 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Pyrrole pyridazine and pyridazinone anti-inflammatory agents |
JP2008210666A (ja) * | 2007-02-27 | 2008-09-11 | Okamura Corp | 商品陳列棚における照明装置 |
AU2021400215A1 (en) * | 2020-12-16 | 2023-07-06 | New Frontier Labs, Llc | Dicarboxylic acid esters for inducing an analgesic effect |
-
1977
- 1977-05-17 JP JP5697777A patent/JPS539788A/ja active Granted
- 1977-07-07 AR AR268356A patent/AR224997A1/es active
- 1977-07-07 DK DK307577A patent/DK151886C/da active
- 1977-07-07 GR GR53907A patent/GR61111B/el unknown
- 1977-07-08 IE IE1423/77A patent/IE45253B1/en not_active IP Right Cessation
- 1977-07-08 PT PT66780A patent/PT66780B/pt unknown
- 1977-07-08 IL IL52493A patent/IL52493A/xx unknown
- 1977-07-08 CH CH850077A patent/CH641458A5/de not_active IP Right Cessation
- 1977-07-08 NL NLAANVRAGE7707651,A patent/NL186318C/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-07-11 FR FR7721356A patent/FR2358406A1/fr active Granted
- 1977-07-11 GB GB28919/77A patent/GB1554075A/en not_active Expired
- 1977-07-11 NZ NZ184610A patent/NZ184610A/xx unknown
- 1977-07-11 FI FI772153A patent/FI63406C/fi not_active IP Right Cessation
- 1977-07-11 YU YU1721/77A patent/YU40816B/xx unknown
- 1977-07-12 CS CS774646A patent/CS204954B2/cs unknown
- 1977-07-12 CA CA282,599A patent/CA1102809A/en not_active Expired
- 1977-07-13 SE SE7708141A patent/SE434643B/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-07-13 IT IT68630/77A patent/IT1117313B/it active Protection Beyond IP Right Term
- 1977-07-13 PL PL1977227289A patent/PL124711B1/pl unknown
- 1977-07-13 SU SU772501050A patent/SU695558A3/ru active
- 1977-07-13 ES ES460706A patent/ES460706A1/es not_active Expired
- 1977-07-13 DE DE19772731678 patent/DE2731678A1/de active Granted
- 1977-07-13 PL PL1977199603A patent/PL109390B1/pl unknown
- 1977-07-13 PL PL1977227291A patent/PL124445B1/pl unknown
- 1977-07-13 PL PL1977227290A patent/PL124444B1/pl unknown
- 1977-07-13 NO NO772494A patent/NO147564C/no unknown
- 1977-07-13 DE DE2760330A patent/DE2760330C2/de not_active Expired
- 1977-07-14 HU HU77SI1582A patent/HU174224B/hu unknown
- 1977-12-20 FR FR7738508A patent/FR2375234A1/fr active Granted
-
1978
- 1978-05-24 ES ES470214A patent/ES470214A1/es not_active Expired
-
1979
- 1979-11-22 IL IL58779A patent/IL58779A0/xx unknown
-
1981
- 1981-04-23 HK HK159/81A patent/HK15981A/en unknown
- 1981-12-30 MY MY357/81A patent/MY8100357A/xx unknown
-
1984
- 1984-02-22 CH CH86584A patent/CH646972A5/de not_active IP Right Cessation
- 1984-02-22 CH CH86684A patent/CH646973A5/de not_active IP Right Cessation
-
1991
- 1991-07-05 MX MX9100104A patent/MX163202B/es unknown
-
1993
- 1993-03-23 NL NL930021C patent/NL930021I2/nl unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US4089969A (en) | 5-Aroyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrole-1-carboxylic acid derivatives and process for the production thereof | |
US4097579A (en) | 5-(2-Pyrroyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo 1,2-a!pyrrole-1-carboxylic acid derivatives and process for the production thereof | |
US4232038A (en) | 5-Alkylsulfinylbenzoyl- and 5-alkylsulfonylbenzoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,]pyrrole-1-carboxylic acids | |
US4087539A (en) | 5-(2-Furoyl)-, 5-(2-thenoyl)-, 5-(3-furoyl)- and 5-(3-thenoyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrole-1-carboxylic acid derivatives and process for the production thereof | |
CS204954B2 (en) | Method of producing derivatives of 5-aroyl-1,2-dihydro-3h-pyrrole/2,2-a/pyrrole-1-carboxylic acid | |
NO874834L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive tienopyridinoner. | |
US4344943A (en) | 6-Chloro- or 6-bromo-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]-pyrrole-1-carboxylic acids and derivatives thereof | |
US4560699A (en) | 5-(4-Vinylbenzoyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrole-1-carboxylic acids and derivatives thereof and use as analgesics and anti-inflammatories | |
HK87696A (en) | Indolyl propanols, process for their preparation, their uses and preparation containing them | |
US6001850A (en) | Thienopyridine derivatives, their production and use | |
IE45302B1 (en) | 5-(2-furoyl)-,5-(2-thenoyl)-,5(3-furoyl)-and 5-(3-thenoyl)-1,2-dihydro-3h-pyrrolo,2-a)pyrrole-1-carboxylic acid derivatives and process for the production thereof | |
US4521538A (en) | Ester of the 1-methyl-5-p-toluoylpyrrole-2-acetic acid having antiinflammatory, mucolytic and antitussive properties, process for its preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
JPH01258667A (ja) | 高脂血症治療用組成物 | |
US4456759A (en) | 5-Benzoyl-7-halo-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]pyrrole-1,1-dicarboxylic acids and esters thereof | |
US4505927A (en) | 5-Benzoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrole-1-carboxylic acids and pharmaceutical use thereof | |
US4410534A (en) | 3-Substituted-5,6,7,8-tetrahydropyrrolo[1,2-a]-pyridine-and 6,7,8,9-tetrahydro-5H-pyrrolo[1,2-a]-azepine carboxylic acid derivatives useful as blood platelet aggregation inhibitors | |
DK152733B (da) | (d)-5-benzoyl-1,2-dihydro-3h-pyrrolooe1,2-aaa-pyrrol-1-carboxylsyrer eller estere eller salte deraf til anvendelse som mellemprodukter ved fremstilling af tilsvarende (dl)- eller (1)-carboxylsyrederivater | |
CH641461A5 (en) | 5-Aroyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrole-1-carboxylic acid derivatives | |
EP0120304A2 (en) | Substituted 4,10-dihydro-10-oxothieno benzoxepins and intermediates thereof, a process for their preparation and their use as medicaments |