CS204954B2

CS204954B2 - Method of producing derivatives of 5-aroyl-1,2-dihydro-3h-pyrrole/2,2-a/pyrrole-1-carboxylic acid

Info

Publication number: CS204954B2
Application number: CS774646A
Authority: CS
Inventors: Joseph M Muchowski; Arthur F Kluge
Original assignee: Syntex Inc
Priority date: 1976-07-14
Filing date: 1977-07-12
Publication date: 1981-04-30
Also published as: PT66780A; JPS6254109B2; ES460706A1; CH641458A5; FR2375234B1; HU174224B; NL186318B; NL7707651A; CH646972A5; FI63406B; YU40816B; AU2697577A; FI63406C; CH646973A5; PL199603A1; IL52493A; CA1102809A; GB1554075A; FR2358406A1; FI772153A7

Description

Vynález řeší způsob výroby nových derivátů 5-aroyl-l,2-dihydro-3H-pyrrol- (1,2-a) pyrrol-l-karboxylové kyseliny obecného vzorce I

relaxanty hladkého svalstva.

Výše uvedené sloučeniny nebyly dosud známy a rovněž způsob jejich výroby není znám¹ a nebyl dosud popsán.

Podstata výroby sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu spočívá v tom, že kondensují sloučeniny obecného vzorce X, nebo jejich 1-isomerů a d-isomerů a jejich farmaceuticky přijatelných netoxických esterů a solí, kde R představuje vodík nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a R¹ představuje vodík, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, chlor, fluor nebo brom, přičemž substituce Rl je v ortho, meta nebo para poloze aroylové skupiny.

Sloučeniny podle vynálezu, s výjimkou d-isomerů kyselin a jejich derivátů, vykazují antizánětlivý, analgetický a antipyretický účinek, a jsou tudíž použitelné při léčení zánětů, bolestí a/nebo pyrexie (dlouhotrvajícího horečnatého stavu) u savců, jak bude detailně popsáno dále. Jsou také

kde R má výše uvedený význam a R² je alkyloVá skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, s amidem vzorce XII,

CON(CH^_Z (XID kde R¹ má význam uvedený výše za vzniku odpovídající sloučeniny obecného vzorce XI,

2D49S4

kde R, R¹ a R² mají význam uvedený výše. Alkylová esterová skupina se hydrolyzuje za vzniku kyseliny obecného vzorce I, popřípadě se esterifikuje karboxylová funkce kyselin obecného vzorce I nebo se kyseliny obecného vzorce I převedou na farmaceuticky přijatelné netoxické soli anebo se soli obecného vzorce I převedou na odpovídající volné kyseliny.

Při hydrolýze alkylové esterové skupiny sloučeniny obecného vzorce XI vznikají 1-isomer nebo d-isomer sloučeniny obecného vzorce· I nebo jejich soli. Volné kyseliny obecného vzorce I se separují na jejich odpovídající 1-isomery nebo d-isomery. d-Isomer kyselin obecného vzorce I nebo jejich solí se racemizuje na odpovídající sloučeniny obecného vzorce I. Karboxylová funkce 1-isomeru nebo d-isomeru sloučeniny obecného vzorce I se popřípadě esterifikuje nebo se převede každý z nich na farmaceuticky přijatelné netoxické soli nebo se soli jednotlivých isomerů sloučeniny obecného vzoirce I převedou na odpovídající volné kyseliny obecného vzorce I.

Výraz „farmaceuticky přijatelný, netoxický ester nebo sůl” je zde užíván pro alkylové estery odvozené od lineárních nebo rozvětvených uhlovodíků, majících od 1 do 12 atomů uhlíku, a solí odvozených od farmaceuticky přijatelných netoxických anorganických a organických bází.

Typické alkylové estery jsou vytvořeny pomocí zbytků methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, t-butyl, isoamyl, pentyl, isopentyl, hexyl, oktyl, nonyl, isodecyl, 6-methyldecyl a dodecyl.

Soli odvozené od anorganických bází zahrnují soli draslíku, sodíku, lithia, amonia, vápníku, hořčíku, solí železnaté i železité, soli zinku, mědi, manganu, hliníku, soli odvozené od farmaceuticky přijatelných netoxických organických bází zahrnují primární, sekundární a terciální aminy, substituované aminy, zahrnující přirozeně se vyskytující substituované aminy, cyklické aminy, a bazické iontoměničové pryskyřice, jako je například isopropylamin, trimethylamin, diethylamin, thiethylamin, tripropylamln, ethanolamin, 2-dimethylamlnoethanol, 2-diethylaminoethanol, tromethamin, dicyklohexylamin, lysin, arginin, histidin, kofein, prokain, hydrabamin, cholin, betain, ethylendiamin, glukosamin, methyIglukamin, theobromin, puriny, piperazin, piperidin, N-ethylpiperidin, polyamidové pryskyřice a tak dále. Obzvláště výhodné jsou isopropylamin, diethylamin, ethanolamin, piperidin, tromethamin, dicyklohexamin, cholin a kofein. t

Nové sloučeniny obecných vzorců I а XI, popsané níže, existují jako dvojice optických isoimerů (nebo enantiomerů), to jest _й jako směs 1-isomerů a d-isomerů-. *

Každý z těchto optických isomerů stejně tak jako jejich směs spadají do rámce vynálezu.

Když jsou nové sloučeniny podle vynálezu používány za účelem vzbuzení fyziologické odezvy (například antizánětlivého, analgetického nebo antipyretického účinku), to jest jsou-li používány jako léčiva, pak jsou obzvláště výhodné sloučeniny vzorce I a jejich 1-isomery a jejich estery a farmaceuticky přijatelné soli.

Další seskupení pro sloučeniny určené к užití jako léky jsou sloučeniny obecného vzorce I a jejich 1-isomery a jejich estery a farmaceuticky přijatelné soli, kde R a R¹představují oba vodík.

d-Isomery kyselin obecných vzorců I a estery a farmaceuticky přijatelné soli těchto sloučenin jsou vhodné pro výrobu dl-směsí sloučenin obecného vzorce I, a to jako meziprodukty. Tento postup bude podrobněji popsán dále.

Nové sloučeniny (směs dl) mohou být vyrobeny způsobem ilustrovaným následující reakční posloupností:

£OOC^H- R—H

NIL , X >

' , + j ©oocH,

C W, <’ O-

CH₂

OH

HfR ^hí>C~^cHOH (II)

R = nižší alkyl

COOCH3

XCcoo^

C^H2

CHz

V oso^ch^

COOCH₅

X.COOCH3 (III)

V cooch₂ .COOCH²

I

OH (IV)

COOCH.

LI cooch~ r gh₂

IH_ZÍ (VI) f©___ COOH ©jD^coorD

L~J (IX)

J2OOCH₂

I

COOCHj •d

COOH

COOH v

v

COOH (VID (VHI) (I) kde

R a R1 mají výše uvedený význam, a R² je nižší alkylová skupina, mající od 1 do 4 atomů uhlíku, například methyl, ethyl, isopropyl a n-butyl.

Při provádění , postupu popsaného, výše se pro výrobu sloučeniny obecného vzorce IV kde R je· vodík, provede reakce . ekvimolekulárního množství ethanolaminu a dirnethyl-l,3-acetondikarboxylátu II při teplotě zhruba od 0 °C do teploty místnosti, přičemž okamžitě vzniká roztok vinylamínu obecného vzorce III, na který se potom působí, s výhodou in · sítu, ve vhodném inertním organickém rozpouštědle, za bezvodých podmínek, 2-bromacetaldehydem nebo 2-chloracetaldehydem při teplotě zhruba 40—100 °C po> dobu asi od 30 · minut asi do 16 hodin. Vhodná rozpouštědla pro· tuto reakci jsou aprotická rozpouštědla, jako je acetonitril, tetrahydrofuran, dimethoxyethan, chloroform, dichlormethan apod. S výhodou je reakce prováděna v acetonitrilovém roztoku při teplotě zpětného toku po dobu jedné hodiny. 2-Broim(2-chlor-)acetaldehydová činidla jsou známé sloučeniny. Mohou také být vyrobeny pyrolýzou odpovídajících diethylacetálů v přítomnosti , dihydrátu kyseliny šťavelové.

Pro výrobu sloučenin obecného vzorce IV, kde R je· nižší alkylová skupina, s výhodou s přímým řetězcem, mající 1 až 4 atomy · uhlíku, se působí na vodní směs ethanolaminu I a dimethyl-l,3-acetondikarboxylátu II sloučeninou · obecného vzorce

R3—C—CH2X

II o

kde

X je 'brom nebo· chlor a R3 je nižší alkylová skupina, s výhodou s přímým· řetězcem; mající od 1 do 4 atomů uhlíku, nejvýhodněji 1-bromaceton, l-brom-2-butanon, l-brom-2-pentanon a l-brom-2-hexanon, při teplotě od 40 °C do 100 °C po dobu od 30 minut do 16 hodin. S výhodou se reakce provádí při teplotě —10 °C až do teploty místnosti po· dobu od 1 hodiny do· 6 hodin. Reakční činidla

R3—c—CHaX

O jsou známé sloučeniny.

Esterifikací sloučenin IV a methansulfonylchloridu v přítomnosti terciárního· aminu, to jest triethylaminu, pyridinu atd., popřípadě v přítomnosti korozpouštědla, jako je dichlormethan, a při teplotě od —10 °C do teploty místnosti po dobu asi 10 minut, až asi do· 2 hodin vznikne odpovídající mesylát obecného· vzorce V, který je potom pře měněn v odpovídající N-(2-jodethyl)pyrrol obecného vzorce VI reakcí s jodidem sodným v acetonitrilovém roztoku při teploét zpětného toku po dobu od jedné do deseti hodin.

Reakcí jodethylových sloučenin obecného vzorce VI s hydridem sodným ve vhodném inertním organickém rozpouštědle, jako je například dimethylformamid, se získá dimethyl-l,2-dihydro-3H-pyrrol (1,2-a) pyrrol-l,7-dikarboxylát a jeho· 6-alkyl substituované deriváty VII. Tato cyklisace se provádí v inertní atmosféře, to jest v argonové dusíkové atmosféře za · teploty řádově od 15 °C do¹ 40· °C po dobu od 15 minut do 4 hodin. Nejlepších výsledků se dosáhne, je-li reakce prováděna při teplotě místnosti asi po 30 minut, je-li R vodík.

Alternativně mohou být sloučeniny obecného vzorce VII · vyrobeny přímou cyklisací mesylátu V hydridem sodným v dimethylformamidovém roztoku při teplotě od —10 stupňů Celsia do teploty místnosti, přičemž reakce probíhá po dobu od 30 minut do· 2 hodin.

Bazická hydrolýza sloučenin obecného vzorce VII s hydroxidem sodným, hydroxidem · draselným, uhličitanem sodným, uhličitanem draselným nebo s jiným hydroxidem nebo uhličitanem alkalického kovu ve vodném nižším! alifatickém alkoholu, například methanolu nebo ethanolu, při teplotě od teploty místnosti do teploty zpětného toku po · dobu od 4 do 24 hodin · dává odpovídající volnou · dvojsytnou kyselinu obecného vzorce VIII, to jest · l,2-díhydro-3H-pyrrol (1,2-a) pyrrol-l,7-dikarboxylovou kyselinu a její 6-alkylové deriváty. Hydrolýza se s výhodou provádí pomocí vodného methanolického hydroxidu draselného při teplotě zpětného toku po dobu odpovídající zhruba 10 hodinám.

Skupina karboxylové kyseliny je potom selektivně esterifikována působením nižšího alifatického alkoholu, například methanolu, ethanolu, isopropanolu, n-butanolu a podobně, v· přítomnosti chlorovodíku, čímž vznikne alkyl l,2-dihydro-3H-pyrrol( 1,2-aJpyrrol-l-karboxylát-7-kyrboxylová kyselina obecného vzorce IX. Reakce je prováděna při teplotě od 0 . °C do 50 °C po 1 až 24 hodiny.

Dekarboxylaci monoesterifikované sloučeniny IX na odpovídající sloučeninu obecného vzorce X se provede ohřátím· sloučeniny IX na teplotu od 230 °C do 280 · °C po dobu dostatečnou k proběhnutí reakce. Tato reakce představuje klíčové místo · výroby sloučenin podle vynálezu. Po provedení reakce, která může být sledována měřením vývinu kysličníku uhličitého· a chromatografií na tenké vrstvě, a která je obvykle ukončena ' za 45 až 90 minut, se získá reakční produkt, alkyl l,2-dihydro^3H-pyrrol (1,2-a) pyrrol-l-karboxylát a jeho 6-alkylové deriváty X, které mohou být čištěny chromatografickými technikami. Také je možno, obzvláště v případě malých dávek sloučeniny IX, destilovat reakčni produkt X přímo z reakční nádoby.

Kondensací sloučeniny X s amidem obecného vzorce· XII,

CONlCj

PXIl) kde

R¹ má význam uvedený - výše se získá odpovídající alkyl 5-aroyl-l,2-dihydro-3H-pyrrol (1,2-a.)pyrrol-l-karboxylát XI.

Tato reakce je prováděna v inertním· organickém aprotickém rozpouštědla a v přítomnosti oxychloridu fosforitého při teplotě zpětného toku po dobu od 1 do 72 hodin pod inertní atmosférou a pak následuje další reflux v přítomnosti octanu sodného·- asi po 2 až 10 hodin. Místo, oxychloridu fosforitého je možno užít jinou chlorovanou kyselinu, jako je fosgen nebo oxalylchlorid.

S výhodou je tato kondensace prováděna tak, že roztok sloučeniny X ve vhodném rozpouštědle je přidán do směsi 1,1 až 5 molárních ekvivalentů požadovaného, amidu a oxychloridu fosforitého v témže rozpouštědle, která byla předem destilována za teploty zpětného toku, a takto získaná reakčni směs je poté destilována za teploty zpětného- toku - po 6 až 72 hodin v argonové atmosféře; nato se přidají zhruba 3 až 10 molárních ekvivalentů octanu sodného a destiluje se - při teplotě zpětného toku po dobu 4 až 6 hodin.

Vhodná rozpouštědla pro tuto reakci jsou halogenované uhlovodíky, jako je dichlormethan, 1,2-dichlorethan, chloroform, chlorid uhličitý a podobně, dimethoxyethan a tetrahydrofuran.

Představitelé Ν,Ν-dimethylarylamidů, které mohou být použity, jsou:

*

N,N-dimethyl-benzamid, N,N-dimethyl-o-toluamid, N,N-dimethyl-m-toluamid,

N,N-dimethyl-p-toluamid, N,N-dimethyl-p-ethyl-benzamid, N,N-dimethyl-o-propyl-benzamid, N,N-dimethyl-m-butyl-benzamid, N.N-dimethyl-o-methoxy-benzamid, N,N-dimethyl-m-methoxy-benzamid, N,N-dimethyl-p-isopropoxy-benzamid, N,N-dimethyl-p-ethoxy-benzamid, N,N-dimethyl-o-chlor-benzamid, N,N-dímethyl-m-chlor-benzamid, N,N-dimethyl-p-chlor-benzamid, N,N-dimethyl-o-fluor-benzamid, N,N-dimethyl-p-fluor-benzamid, N,N-dimethyl-m-brom-benzamid a N,N-dimethyl-p-brom-benzamid.

Tyto amidy jsou známé, komerčně dostupné sloučeniny nebo mohou být vyrobeny běžným způsobem z odpovídajících kyselin, to jest konversí na chloridy - kyselin a následujícím působením dimethyiaminem.

Alkalickou hydrolýzou alkylových esterových skupin ve sloučeninách obecného vzorce XI se získají odpovídající volné kyseliny obecného vzorce I. Hydrolýza je prováděna běžným způsobem to jest uhličitanem nebo hydroxidem alkalického- kovu například hydroxidem sodným, hydroxidem draselným, uhličitanem sodným, uhličitanem- draselným atd., ve vodném nižším alifatickém alkoholu, například v methanolu, ethanolu apod., za teploty zhruba od teploty místnosti do teploty zpětného toku, po dobu 15 minut až 2 hodin pod inertní atmosférou. - S výhodou je hydrolýza prováděná ve - vodném methanolickém' uhličitanu draselném při teplotě zpětného, toku po: dobu asi 30 minut.

Sloučeniny obecného vzorce I mohou být rozštěpeny metodami známými odborníkům tak, aby byly získány odpovídající optické isomery.

Hsomery a d-isomery -sloučenin obecného vzorce I mohou být získány užitím- známých. metod vysokotlaké - kapalinové chromatografie (HPLC) na α-fenethyldíasttrtoisomerické estery sloučenin obecného- vzorce I, po- čemž následuje kyselé štěpení.. Tak například sloučeniny obecného vzorce I, kde R a R1 jsou oba vodík, mohou být zpracovávány tak, jak to ukazuje následující diagram:

H 1------
i '	cooh <

II
0
(I¹)	několik kroků

iM-isomeru (1 )-a-fenethylestc;-u

Směs

Detailnější popis tohoto postupu je podán dále v příkladu 12B,

Volné kyseliny obecného vzorce I mohou být přeměněny na ostatní alkylové estery mající od 1 do 12 atomů uhlíku běžnými metodami, například působením (a) alkoholu odpovídajícímu požadovanému esteru v přítommnosti silné· minerální kyseliny, (b) etherickým diazoalkanem nebo (c) požadovaným alkyljodidem v přítomnosti · uhličitanu litného.

Soli, · které jsou deriváty · sloučenin obecného· vzorce I a jejich 1-isomerů, jsou vyrobeny · působením · vhodného množství farmaceuticky přijatelné · báze . na volné kyseliny obecného vzorce I. Představiteli farmaceuticky přijatelných bází jsou hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydroxid litný, hydroxid amonný, hydroxid vápenatý, hydroxid hořečnatý, hydroxid železnatý, hydroxid zinečnatý, hydroxid měďnatý, hydroxid manganatý, hydroxid hlinitý, hydroxid železitý,· hydroxid manganitý, isopropylamln, trimethylamin, diethylamin, triethylamin, tripropylamin, ethanolamin, 2-dimethylaminoethanol, 2-dlethylaminoethanol, trimethamin, lysin, arginin, histidin, kofein, prokain, hydrabamin, · cholin, betain, ethylendiamin, glukosamin, methylglukamin, theobromin, puriny, piperazin, piperidin, N-e thylpiperidin, polyamidové pryskyřice· a tak dále. Reakce se provádí ve vodě, buď samotné, nebo· v kombinaci a inertním, s vodou mísitelným organickým rozpouštědlem při teplotě od 0 °C do 100 °C, s výhodou při teplotě místnosti. Typická inertní, s vodou mísite-lná rozpouštědla jsou methanol, ethanol, isopropanol, butanol, aceton, dioxan nebo tetrahydrofuran. Molární poměr sloučenin obecného vzorce I nebo jejich Msomerů vzhledem k použité bázi je volen tak, aby bylo· dosaženo poměru potřebného . pro jednotlivé soli. Například při výrobě solí vápníku nebo hořčíku sloučenin obecného vzorce I nebo jejich 1--somerů může být na výchozí volnou kyselinu působeno, alespoň jednou polovinou mo-lárního ekvivalentu farmaceuticky přijatelné báze, aby byla získána neutrální sůl. Při výrobě solí hliníku je třeba použít alespoň jedné třetiny molárního ekvivalentu farmaceuticky přijatelné báze, aby bylo· dosaženo neutrální soli.

Při postupu, jemuž je dávána přednost, mohou být získány vápenné a hořečnaté soli sloučenin obecného vzorce I a jejich 1-isomery působením alespoň jedné poloviny molárního ekvivalentu chloridu vápenatého nebo, chloridu hořečnatého na sodné nebo draselné soli sloučenin obecného· vzorce I ve vodě, buď samotné, nebo v kombinaci s inertním., s vodou mísitelným· orga nickým rozpouštědlem při teplotě od 20 °C do 100 °C. Hlinité soli výše uvedených sloučenin mohou být s výhodou získány působením alespoň jedné třetiny molárního ekvivalentu alkoholátu hlinitého, jako je triethoxid hlinitý, tripropoxid hlinitý apod., na odpovídající volné kyseliny obecného vzorce I nebo- jejich isomery v uhlovodíkovém rozpouštědle, jako je benzen, xylen, cyklohexan apod., při teplotě od 20 °C do 115 °C. Podobné postupy mohou být použity pro výrobu solí anorganických bází, které nejsou dostatečně rozpustné na to, aby mohla být provedena snadná reakce.

Je zřejmé, že isolace zde popsaných sloučenin může být provedena kterýmkoliv separačním nebo čisticím postupem, jako je například extrakce, filtrace, odpařování, destilace, krystalizace, chromatografie na tenké vrstvě nebo* sloupcová chromatografie, vysokotlaká kapalinová chromatografie nebo kombinace těchto postupů. Ilustrace vhodných separačních a izolačních postupů mohou být nalezeny v níže uvedených příkladech. Jiné ekvivalentní separační nebo isolační postupy mohou být pochopitelně také použity.

Zatímco d-isomery nejsou samy o sobě užívány jako léčiva, mohou být, je-li toho třeba, přeměněny na jejich farmaceuticky přijatelné netoxické estery a soli metodami popsanými pro přeměnu 1-isomorů na jejich farmaceuticky přijatelné netoxické estery a soli.

Sloučeniny obecného vzorce I a jejich 1-isomery a jejich farmaceuticky přijatelné netoxické estery a soli jsou používány jako protizánětlivá činidla, analgetická činidla, inhibitory srážlivosti krve, fibrinolitická činidla, relaxanty hladkého svalstva. Tyto sloučeniny mohou být používány jak profylakticky, tak i terapeuticky.

Směsi obsahující tyto látky jsou takto u~ žitečné při léčení a odstraňování zánětů, jako například zánětlivých stavů muskulárně skeletálního systému, kloubů a dalších tkání, například při léčení zánětlivých stavů, jako je revmatismus, otřesy, artritidy, fraktury kostí, posttraumatických stavu a dny. V těchto případech, když je s výše uvedenými stavy spojena bolestivost a pyrexie, jsou rychle účinkující sloučeniny užitečné pro zmírnění těchto stavů, stejně tak jako zánětů.

Podávám aktivních sloučenin obecného vzorce I nebo jejich 1-isomerů a jejich farmaceuticky přijatelných netoxických esterů a solí ve vhodné farmaceutické směsi může být prováděno kterýmkoliv z užívaných způsobů vhodných při léčení zánětů, bolestí nebo pyrexie anebo při profylaktickém užití. Podávání může být například prováděno orálně, parenterálně nebo místní aplikací, a to v podobě pevné, polotekuté nebo tekuté, například jako¹ tablety, čípky, pilulky, prášky, roztoky, suspense, emulse, krémy, lotiony, masti apod., s výho dou v jednotné dávkovači formě, vhodné pro jednoduché podávání přesných dávek. Směsi budou obsahovat běžné farmaceutické nosiče a aktivní sloučeninu obecného vzorce I nebo její 1-isomer nebo farmaceuticky přijatelný netoxický ester nebo sůl a navíc mohou obsahovat další farmaceutické nebo léčebné přísady, činidla, nosiče atd.

Preferovaný způsob podávání při výše popsaných podmínkách je orální podávání vhodné denní dávky, která může být přizpůsobena stupni onemocnění. Obvykle je denní dávka od 25 mg do 500 mg aktivní látky obecného vzorce I nebo jejího 1-ísomcru a je užíváno farmaceuticky přijatelných netoxických esterů a solí těchto látek. Ve většině případů je užíváno při léčení denní dávky řádu 0,5 mg až 6 mg na jeden kilogram tělesné hmotnosti denně. Při takovémto orálním podávání jsou farmaceuticky přijatelné netoxické směsi vytvořeny užitím běžných excipientů, jako je například některý z farmaceutických druhů mannitu, laktosy, škrobu, stearanu horečnatého, sacharinu sodného, talku, celulózy, glukózy, želatiny, sacharosy, uhličitanu horečnatého a tak dále. Tyto směsi jsou podávány jako roztoky, suspense tablety, pilulky, prášky apod.

Aktivní sloučeniny obecného vzorce I nebo jejich 1-isomery a jejich farmaceuticky přijatelné netoxické estery a soli mohou být podávány ve formě čípků, při jejichž výrobě je použito například polyalkylenglykolů, například polypropylenglykolu, jakožto nosiče. Tekuté směsi určené к farmaceutickému použití mohou být například připraveny rozpouštěním nebo tvořením dispersí a podobně, aktivní sloučeniny, tak jak je popsáno výše, a případným užitím farmaceutického¹ činidla jako nosiče, například vody, šalinu, vodné dextrosy, glycerolu, ethanolu apod., které je použito pro vytvoření roztoku nebo suspense. Pokud je to požadováno¹, mohou farmaceutické směsi určené к podávání také* obsahovat malá množství netoxických pomocných látek, jako jsou smáčedla nebo emulgační činidla, pufrační činidla atd., například GCtan sodný, monolauran sorbitanu, olejan triethanolaminu atd.

Konkrétní metody pro výrobu takovýchto dávkovačích forem jsou známy nebo jsou zřejmé odborníkům; jako referenci je možno uvést Remington ’s Pharmaceutical Sciences. Mask Publishing Company, Easton, Pennsylvania, 14th Edition, 1970. Směsi určené к podávání obsahují v každém případě určité množství aktivní sloučeniny nebo sloučenin ve farmaceuticky účinném množství, které je dostatečné pro zmírnění vymezených stavů, které jsou popsány v přihlášce vynálezu.

Sloučeniny obecného; vzorce I a jejich 1-isomery a netoxické farmaceuticky přija204954 telné estery a soli popsané výše jsou také relaxanty hladkého svalstva děložního. a jako takové jsou užitečné pro ovládání těhotenství u těhotných savců, ve prospěch matky a/nebo plodu až do doby, kdy je ukončení těhotenství z lékařského hlediska výhodné nebo . výhodnější pro matku a/nebo plod. Je zřejmé, že však v některých případech, například když již porod započal (to jest, když je již možno pozorovat děložní stahy), podávání zde popsaných látek nemusí způsobit udržení stavu těhotenství po nekonečnou dobu. V těchto případech bude spíše porod pravděpodobně mírně prodloužen, což může být faktor výhodný pro matku a/nebo plod.

Speciálně mohou být sloučeniny obecného vzorce I a jejich 1--somery a jejich farmaceuticky přijatelné netoxické soli užívány jako· ' činidla - způsobující pozdržení začátku porodu nebo pozdržení průběhu porodu. Při těchto aplikacích je výraz „pozdržení začátku porodu” určen k vyjádření pozdržení začátku porodu, které bylo způsobeno. podáním aktivních sloučenin obecného vzorce I nebo jejich 1-isomerů nebo jejich farmaceuticky puřijatelných netoxických esterů a solí, a to v kterémkoliv okamžiku - před začátkem stahů děložního svalstva. Výše uvedený výraz je tedy určen k vyjádření předcházení možnosti potratu brzy v začátku těhotenství (to jest dříve, než je plod „viditelný”) stejně tak jako k odkladu předčasného. porodu později v těhotenství, kdy je již plod považován za „viditelný”. V obou případech jsou léčiva podávána jakožto profylaktická činidla tak, že podávání má za úkol zabránit začátku porodu. Takovéto, podávání je obzvláště účinné- u žen, u nichž již došlo ke spontánnímu potratu nebo k předčasnému porodu (to jest porodu před uplynutím plné doby těhotenství). Takovéto podávání je také užitečné, jestliže existují klinické indikace toho, že těhotenství- může skončit předčasně, a jestliže podávání výše uvedených látek je posuzováno jako příznivé pro matku a/nebo její plod.

Vzhledem ke zvířatům může být podávání - sloučenin obecného vzorce I nebo jejich 1-isomerů . . nebo- jejich farmaceuticky přijatelných netoxických esterů a solí použitopro synchronisaci porodů u skupiny těhotných zvířat tak, aby tyto porody nastaly zhruba ve stejnou dobu nebo aby nastaly zhruba ve stanovené době a/nebo- místě, jestliže- je možno tímto způsobem ovládat snadno začátek uvažovaných . porodů.

Výraz „pozdržení- průběhu - porodu” je při těchto aplikacích určen k vyjádření pozdržení průběhu porodu způsobeného podáním' sloučenin obecného- vzorce I nebo- jejich 1--somerů nebo jejich farmaceuticky přijatelných netoxických esterů a solí poté, co již stahy děložního. svalstva začaly. Stav pacientky, který ' zahrnuje dobu v průběhu těhotenství, kdy stahy nastaly, inten zitu stahů a dobu, po- kterou již stahy probíhají, ovlivňuje výsledek dosažený - při podávání výše ' popsaných látek. Například efekt může zůstat omezen na zmírnění intenzity a/nebo trvání stahů (přičemž samotný porod je prodloužen) nebo může znamenat úplné zastavení stahů. V obou případech efekt způsobený podáváním výše uvedených látek - znamená prodloužení doby porodu, avšak v závislosti na - stavu pacientky, tak jak byl popsán výše, může být efekt malý- nebo za vhodných okolností poněkud větší. Takovéto podávání může- být provedena za účelem zabránění spontánního potratu nebo za účelem odkladu porodu, aby tento mohl proběhnout lehčím- způsobem -a/nebo s menšími bolestmi a/nebo aby proběhl ve vhodnější době a/nebo místě.

Ve všech případech má podávání- sloučenin obecného vzorce I ' nebo jejich 1--som.erů a jejich farmaceuticky přijatelných netoxických esterů a solí za účely popsanými výše být ve shodě s nejlepšími a/nebo přijatými lékařskými (nebo' veterinárními) postupy· tak, aby bylo- dosaženo co nejlepšího- výsledku jak pro matku, tak pro plod. Tak například nemá být podávání výše uvedených látek prováděno- tak dlouho do skončení plné doby těhotenství, že by plod zemřel in utero- (v děloze-).

Při praktikování metod vynálezu je terapeuticky efektivní množství sloučeniny obecného vzorce I nebo jejího 1--someru nebo farmaceuticky přijatelných netoxických esterů a solí nebo farmaceutická směs obsahující některou z těchto- látek podávána těhotné pacientce nebo těhotné sam-ici savce 'kteroukoliv běžnou a přijatelnou metodou známou - odborníkům. Sloučenina může být podávána buď samotná, nebo- v kombinaci s jinými sloučeninami (sloučeninou) popsaným výše nebo s dalšími farmaceutickými činidly, nosiči, přísadam-i atd. Takovéto sloučeniny (nebo - sloučenina) nebo směsi mohou být podávány orálně, parenterálně, a to v pevné, polotekuté nebo tekuté podobě. Typické podávání je- podávání farmaceutické směsi, která obsahuje farmaceuticky aktivní sloučeninu - -a mimo ní jeden nebo více farmaceutických nosičů a přísad.

Použitelné farmaceutické směsi mohou být podávány ve formě orálních tablet, vaginálních nebo děložních tablet nebo' čípků, pilulek, tekutých roztoků, suspensí apod., s výhodou v jednotné dávkovači formě, vhodné pro-., jednoduché podávání přesných dávek.

Běžné netoxické pevné nosiče zahrnují například farmaceutické typy mannitu, laktosy, škrobu, stearanu horečnatého, sacharinu sodného, talku, celulózy, glukózy, želatiny, sacharosy, uhličitanu hořečnatého a podobně. Aktivní sloučeniny popsané výše mohou být podávány ve formě čípků, vytvořených užitím polyalkylenglykolů, na příklad polypropylenglykolu jako nosiče, tekuté aktivní farmaceuticky přijatelné a použitelné směsi mohou být připraveny například rozpouštěním·, tvořením disperzí apod., aktivních sloučenin popsaných výše a případným použitím farmaceutického činidla jako nosiče, například vody, šalinu, vodné dextrosy, glycerinu, ethanolu apod. Jestliže je to požadováno, farmaceutické směsi určené к podávání mohou také obsahovat malé množství netoxických pomocných substancí, jako jsou smáčedla, emulgační činidla, činidla upravující pH apod., například octan sodný, monolauran sorbitu, olejan triethano laminu atd.

Konkrétní metody pro výrobu takovýchto farmaceutických směsí a jejich podob jsou známy nebo jsou zřejmé odborníkům. Jako referenci je možno uvést Remington ’s Pharmaceutical Sciences, 14th Edition, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania, 1970. Směsi nebol dávky určené к podávání by měly být v každém případě takové, aby obsahovaly aktivní sloučeninu nebo sloučeniny v množství, které může způsobit odklad začátku porodu nebo jeho pozdržení v případě, že již stahy dělohy započaly. Obvykle Je podávána denní dávka 0,5 mg až 25 mg aktivní sloučeniny na jeden kilogram tělesné hmotnosti, přičemž toto množství je podáváno buď jako jednotlivá dávka, nebo je rozloženo až do tří nebo čtyř menších dávek, podávaných .pravidelně v průběhu dne. Množství podávané aktivní sloučeniny závisí pochopitelně na její relativní aktivitě.

Následující příklady ilustrují vynález, aniž jej omezují. Zkratka 1.1. c. bude ve všech příkladech znamenat chromatografií na tenké vrstvě (thin—layer chromatography] a všechny poměry udávané přimíšení kapalin se vztahují к objemu. Pokud je to nutné, příklady jsou opakovány za účelem přípravy pomocných látek pro následující příklady. Pokud není řečeno jinak, reakce se provádějí při teplotě místnosti (20 stupňů Celsia — 30 °C ].

Příklad 1

Tříhrdlá kulatá baňka o objemu 250 ml, opatřená magnetickým míchadlem a vybavená sušicí trubicí s chloridem vápenatým, je přímo spojena (přes jedno· z vnějších hrdel) pomocí nástavce a krátkého vodního chladiče s pyrolysační aparaturou na acetály. Tato aparatura je tvořena kulatou baňkou o objemu 100 ml [naplněnou 15,6 g dihydrátu kyseliny šťavelové a 11,82 g brómacetaldehydu diethylacetáu, připraveného z vinylacetátu, jak je popsáno v P. Z. Bedoukian, J. Am. Chem. Soc. 66, 651, (1944)], spolu s Vigreuxovou kolonou, nesoucí teploměr, spojenou s výše uvedeným vodním chladičem.

Tříhrdlá baňka je naplěna 3,36 g ethanolaminu, chlazeného v ledové lázni na

0—10 °Ό, na který se působí za stálého míchání 8,7 g dimethyl-l,3-acetondikarboxylátu, přidávaného po kapkách. Okamžitě se vytváří methyl 3-karbomethoxymethyl-3 (2’-hydroxyethyl)aminoakrylát obecného vzorce III. Když je přidávání ukončeno, odstraní se ledová lázeň a přidá se 100 ml vysušeného acetonitrilu. Pyrolysační aparatura se umístí do olejové lázně a její teplota se zvýší na 150—160 °C. Bromacetaldehydový roztok, který se vytváří, je destilován (teplota varu 80—83 °C/77,3 kPal přímo do magneticky míchaného roztoku vinylaminu III. Když destilační teplota poklesne pod 80 °C, pyrolysační aparatura se odpojí a nahradí se refluxním chladičem opatřeným sušicí trubicí obsahující chlorid vápenatý. Roztok je po dobu jedné hodiny zahříván na teplotu zpětného toku, rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a potom se do zbytku přidá 200 ml methanolu a 20 g silikagelu. Směs se za vakua odpaří do sucha a umístí se do horní části kolony 200 g silikagelu v hexanu. Kolona je potom promývána směsí hexan: octan ethylnatý (80 : 20, 500 ml) a hexan : octan ethylnatý (1:1, 9 x 500 ml). Frakce 2 a 3 obsahují menší množství polárních příměsí a dimethyl-l,3-acetondikarboxylátu, frakce

4—8 dávají 4,1 g methyl N-(2-hydroxyethyl)-3-karbomethoxypyrroI-2-acetátu IV,

R = H, který má po rekrystalizacl ze směsi ether-hexan teplotu tání rovnou 52—54 °C.

P ř í к 1 a d 2

Do míchaného roztoku 4,1 g methyl N- (2-hydroxyethyl) -3-karbomethoxypyrrol-2-acetátu v 35 ml vysušeného dichlormethanu, který je chlazen na teplotu —10 °C, se přidá 2,65 ml triethylaminu a potom, po kapkách, 1,46 ml methansulfuryrchloridu, přičemž se reakční směs udržuje při teplotě —10 °C až —5 °C. Za reakce se provádí t. 1. c. analýza za použití směsi chloroform : aceton (90 : 10). Když se zjistí, že reakce již proběhla (zhruba 30 minut po přidání methansulfuryrchloridu), přidá se pomalu 10 ml vody. Organická fáze se separuje, promývá vodou (3 x 30 ml), suší na síranu sodném a odpařuje za sníženého tlaku. Krystalízace residua v dichlormethanu: hexanu dává 4,75 g (77,7 %) methyl N- (2-mesyloxyethyl) -3-karbomethoxypyrrol-2-acetátu V, R = H, teplota tání 99—101 °C.

Příklad 3

Roztok 785 mg methyl N-(2-mesyloxyethyl)-3-karbomethoxypyrrol-2-acetátu a 1,83 g jodidu sodného· v 10 ml acetonitrilu se destiluje za teploty zpětného toku po dobu jedné hodiny. Ochlazená reakční směs se odpaří do sucha za sníženého tlaku a potom se residuum rozetře s vodou. Nerozpustná složka se filtruje a po této separaci se suší vzduchem a tímto způsobem se získá 840 mg (97 %) methyl N-(2-jodethyl)-3-karbomethoxypyrrol-2-acetátu VI, R = H, teplota tání 137—138 °C.

Příklad 4

Roztok 1 g methyl N-(2-jodethyl)-3-karbomethoxypyrrol-2-acetátu v 5 ml bezvodé1Ю dimethylformamidu se míchá v argonové atmosféře se 137 mg 50% hydridu sodného v minerálním oleji. Reakční směs se udržuje po 30 minut při teplotě místnosti a potom se zalije 100 ml vody. Reakční produkt se potom extrahuje octanem ethylnatým (3 x 50 ml), smíchané extrakty se promývají vodou, suší na síranu horečnatém a odpaří se do sucha. Chromatografie zbytku na silikagelu (20 g) za použití směsi hexan : octan ethylnatý (4:1) jako rozpouštědla dává 500 mg (80 %) dimethyl-l,2-dihydro-3H-pyrrol (1,2-a) pyrrol-l,7-dikarboxylátu VII, R = H, teplota tání 70—71 °C.

Roztok 1,80 g dimethyl-l,2-dihydro-3H-pyrrol-(l,2-a)pyrrol-l,7-dikarboxylátu v 20 ml methanolu se smísí s roztokem 4,48 g hydroxidu draselného v 20 ml vody, potom se reakční směs oddestiluje při teplotě zpětného toku po dobu 6 hodin. Ochlazený roztok se odpaří do sucha za sníženého tla-. ku a na residuum se působí 50 ml nasyceného roztoku chloridu sodného. Vzniklý roztok se okyselí 6N kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje v octanu ethylnatém (3 x x 50 ml). Smíchané extrakty se suší na síranu hořečnatém a odpaří se do sucha za sníženého tlaku. Tímto způsobem se získá

1,51 g (95 %) l,2-dihydro-3H-pyrrol( 1,2-a )pyrrol-l,7-dikarboxylové kyseliny VIII, R = = H, teplota tání 220 °C.

Příklad 5

Roztok 1,34 g l,2-dihydro-3H-pyrrol(l,2-a)pyrrol-l,7-karboxylové kyseliny v 50 ml isopropanolu, ochlazovaný v ledové lázni, se saturuje plynným chlorovodíkem, přičemž se reakční teplota udržuje pod 50 °C. Ledová lázeň se potom odstraní a reakční směs se potom míchá po^; 1,5 hodiny při teplotě místnosti, pak se odpaří do sucha za sníženého tlaku. Ke zbytku se přidá 10 ml benzenu a roztok se ještě jednou odpaří za vakua; tento proces se potom opakuje, celkově třikrát, aby se úplně odstranil přebytek chlorovodíku. Takto se získá 1,58 g (96 %) isopropyl l,2-dihydro-3H-pyrrol(l,2-a) pyrrod-l-karboxylát-7-karboxylové kyseliny IX, R — H, R² = 1C3H7, který má po krystalizaci ve směsi methanol: oxtan ethylnatý teplotu tání 144—145 °C.

Podobným způsobem, ale substitucí methanolu, ethanolu, propanolu nebo n-butanolu namísto isopropanolu ve výše popsaném postupu se získají tyto odpovídající sloučeniny:

methyl l,2-dihydro-3H-pyrrol (1,2-a) pyrrol-l-karboxylát-7-karboxylová kyselina, ethyl l,2-dihydro-3H-pyrrol (1,2-a) pyrrol-l-karboxylát-7-karboxylová kyselina, propyl l,2-dihydro-3H-pyrrol (1,2-a) pyrrol-l-karboxylát-7-karboxylová kyselina.

Příklad 6

1,054 g isopropyl l,2-dihydro-3H-pyrrol(1,2-a) pyrrol-l-karboxylát-7-karboxylové kyseliny se zahřívá na 240—250 °C v suché kulaté baňce o objemu 10 ml, přičemž se reakční produkt okamžitě destiluje z reakční nádoby. Tímto způsobem se získá 745 mg (87 %) isopropyl l,2-dihydro-3H-pyrrol( 1,2-a) pyrrol-l-karboxylátu X, R = H, R² = 1C3H7, bledě žlutý olej, mající následující fyzikální konstanty:

U. V.

MeOH max

215 nm (ε 6020],

I. R.

CHC13 max

1725 cm¹,

N. M. R. <5

CDCls TMS

Příklad 7

Tříhrdlá kulatá baňka o objemu 100 ml s kondensorem, trubicí pro přívod dusíku a probublávacím zařízením se naplní 5,0 g isopropyl l,2-dlhydro-3H-pyrrol (1,2-a) pyrx ol-l-karboxylái-7-kárboxylovou kyselinou. Přístroj se důkladně propláchne dusíkem; potom se proud dusíku přeruší. Přístroj se ponoří do olejové lázně, zahřívané na 270 °C, a reakce se provází 1.1. c. analýzou na silíkagelu s použitím směsi benzen : dioxan : kyselina octová (90 : 10 : : 1) a určováním vývinu kysličníku uhličitého. Po 45 minutách je reakce takřka ukončena, po jedné hodině se reakční nádoba odstraní z olejové lázně a obsah baňky se přemístí do kulaté baňky s 500 ml. acetonu. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a residuum se čistí sloupcovou chromatografií na 100 g silikagelu. Frakce získané promýváním směsí hexan : : benzen (70 : 30) a hexan : benzen (50 : 50) dávají 2,77 g (68 %) isopropyl 1,2-dihydro-3H-pyrrol( 1,2-a)pyrrol-l-karboxylátu X, R — H, R² = 1C3H7, olej, jehož fyzikální konstanty se shodují s konstantami získanými v příkladu 6.

Příklad 8

Roztok 179 mg N,N-dimethyl-p-toluamidu а 0,11 g oxychloridu fosforitého v 2 ml 1,2-dlchlorethanu se destiluje při teplotě zpětného toku po dobu 30 minut. Do, tohoto roztoku se přidá roztok 193 mg isopropyl l,2-dihydro-3H-pyrrol (1,2-a) pyrrol-l-karboxylátu v 2 ml 1,2-dichlorethanu. Reakční směs se destiluje při teplotě zpětného toku v argonové atmosféře po 8 hodin a působí se na ni 405 mg octanu sodného. Potom se destiluje při teplotě zpětného toku dalších 5 hodin. Vzniklá směs se pak odpaří do sucha a residuum se chromatografuje na 12 g silikagelu, přičemž se jako rozpouštědlo používá hexan: octan ethylnatý (3 : 1). Takto se získá 208 mg (66 °/o) isopropyl 5-p-toluoyl-l,2-dihydro-3H-pyrrol(1,2-a )pyrrol-l-karboxylátu XI, R = H, R¹ = — р-СНз, R² — 1C3H7, olej, mající následující fyzikální konstanty:

U. ^ν· ^λ ™°^Н 256, ^{312 nm} (⁸⁷⁰⁰> ^{19 500}

I. R. i> 1735, 1620, 1605 cm¹,

N. M. R. δ 1,23 (d, J = 7 Hz, 6H),

2,38 (s, 3H],

2,5-3,0 (m, 2H), 3,75—4,10 (m, 1H),

4,2—4,60 (m, 2H), 4,85-5,20 (m, 1H),

5,95 (d, J = 4 Hz, 1H), 6,70 (d, J = 4 Hz, 1H),

7,10 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,60 ppm. (D, J = 8 Hz, 2H).

Příklad 9

Na roztok 336 mg isopropyl 5-p-toluoyl-l,2-dihydro-3H-pyrr ol (1,2-a) pyrr ol-l-karboxylátu v 10 ml methanolu se působí roztokem 690 mg uhličitanu draselného v 5 ml vody. Reakční směs se destiluje za teploty zpětného toku v dusíkové atmosféře po dobu 30 minut, ochladí se a odpaří do sucha. Residuum se vyjme v 10 ml 10% vodné kyseliny chlorovodíkové a 50 ml vody a vzniklá směs se extrahuje octanem ethylnatým (2 x 50 ml). Smíchané extrakty se suší na síranu horečnatém a odpaří se do sucha za sníženého tlaku. Krystalizace residua v ethylnatém octanu : hexanu dává 238 mg (89 %) 5-p-toluoyl-l,2-dihydro-3H-pyrrol (1,2-a) pyrrol-l-karboxylové kyseliny A, R = H, R¹ = р-СНз, teplota tání 182— —183 °C.

Příklad 10

Na roztok 250 mg isopropyl 5-p-toluoyl-1,2-dihydro_!-3H-pyrrol (1,2-a )pyrrol-l-karboxylátu v 8 ml methanolu se v dusíkové atmosféře působí roztokem 200 mg hydroxidu sodného v 1 ml vody, přičemž se reakční směs udržuje po· 1,5 hodiny při teplotě místnosti. Potom se methanol odstraní za sníženého tlaku a bazický roztok, který zbyde, se rozpustí v 5 ml vody a extrahuje v etheru, aby se odstranily všechny nezmýdelnitelné látky. Vodný roztok se suší a odpaří do sucha za sníženého tlaku a residuum se krystalizuje ve směsi octan ethylnatý : hexan, čímž se získá 5-p-toluoyl-l,2-dihydro-3H-pyrr ol (1,2-a ] pyrrol-l-karboxylová kyselina identická s kyselinou získanou v příkladu 9.

Příklad 11

Metodami příkladů 6 a 7 se zbývající sloučeniny, získané v příkladu 5, přemění v odpovídající sloučeniny:

methyl l,2-dihydro-3H-pyrrol [ 1,2-a) -pyrrol-1-karboxylát, ethyl l,2-dihydro-3H-pyrrol(1,2-a jpyrrol-1-karboxylát, pr opyl 1,2-dihydr о-ЗН-ру rr ol (1,2-a) pyrr ol-1-karboxylát, butyl l,2-dihydro-3H-pyrrol( 1,2-a jpyrrol-1-karboxylát.

Kondenzací těchto látek s N,N-dimethyl-p-toluamidem se postupem popsaným v příkladu 8 získají následující sloučeniny: methyl 5-p-toluoyl-l,2-di-hydro-3H-pyrrol(1,2-a) pyrrol-l-karboxyíát, ethyl 5-p-toluoyl-l,2-dihydro-3H-pyrrol(1,2-a) pyrrol-l-karboxylát, propyl 5-p-toluoyl-l,2-dihydro-3H-pyrrol(1,2-a) pyrrol-l-karboxylát, butyl 5-p-toluoyl-l,2-dihydro-3H-pyrrol(1,2-a) pyrrol-l-karboxylát.

Příklad 12

Postupem podle příkladu 8 se užitím 1,1 až 5 molárních ekvivalentů následujících sloučenin:

Ν,Ν-dimethyl-benzamid, N,N-dimethyl-o-toluamid, N,N-dimethyl-m-toluamid, N,N-dimethyl-o-ethyl-benzamid, Ν,Ν-dimethyl-o-propyl-bénzamid, N,N-dimethyl-m-butyl-benzamid, N,N-dim’ethyl-o-methoxy-benzamid, N,N-dimethyl-p-methoxy-benzamid, N,N-dimethyl-p-ethpxy-benzamid, N,N-dimethyl-p-isopropoxy-benzamid, N,N-dimethyl-o-chlor-benzamid, N,N-dimethyl-m-chlor-benzamid, N,N-dimethyl-p-chlor-benzamid, N,N-dimiethyl-o-fluor-benzamid, N,N-dimethyl-p-fluor-benzamid, N,N-dimethyl-m-brom-be-nzamid, N,N-dimethyl-o-brom-benzamid.

Namísto N,N-dimethyl-p-toluamidu a sledováním průběhu reakce 1.1. c. analýzou se získají následující odpovídající sloučeniny: isopropyl 5-benzoyl-l,2-dihydro-3H-pyrrol( 1,2-a) pyrrol-l-karboxylát, světle žlutý olej, mající následující fyzikální konstanty:

U. ^V· ^λ max” ²⁴⁵> ^{311 Пт} í^{£ 7230}> ^{17 800} )>

I. R. v 1735, 1620 cm¹,

N. M. R. δ ,™^G _s ^b 1,24 [d, 6H, (СНз)гСН],

3,97 (dd, 1H, H—1), 5,00 [sept., 1H, [СНз)2СН],

6,86 (d, 1H, H—6),

2,50—3,13 (m, 2H, H—2), 4,18—4,70 (m, 2H, H—3),

6,00 (d, 1H, H—7),

7,10—7,90 ppm (m, 5H, fenyl. protony),

M. S. m/e 297 (M+);

isopropyl 5-o-toluoyl-l,2-dihydro-3H-pyrrol( 1,2-a) pyrrol-l-karboxylát, olej mající následující fyzikální konstanty:

U. V. Л меон 252, 303 nm (ε 4460, 19 100),

I. ^R· » mT ¹⁷³⁵> ^{1620 cnrl}N. M. R. δ °”^r _s ^IJ 1,18 [d, 6H, (СНз)2СН),

2,50—3,13 (m, 2H, H—2), 2,28 (s, 3H, о-СНз),

3.92 (dd, 1H, Η—1), 4,17—4,70 (m, 2H, H-3),

5.92 (d, 1H, H—7), 6,97—7,45 ppm. (m, 4H, fenyl. protony);

4,98 [sept, 1H, (СНз)гСН], 6,43 (d, 1H, H—6) isopropyl 5-m-toluoyl-l,2-dihydro-3H-pyrrol( 1,2-a) pyrrol-l-karboxylát, olej, mající následující fyzikální konstanty:

U. V. Л моон 250—251, 310—312 nm (ε 6460, 17 400),

I. _{R v} CHCb _{1735j 1620 cm}·^

N. M. R. δ 1,25 [d, 6H, (СНз)гСН],

2,52—3,13 (m, 2H, H—2),

4,13—4,70 (m, 2H, H—3),

5.95 (d, 1H, H—7),

2,27 (s, 3H, СНз),

3,92 (dd, 1H, Η—1),

4.95 [sept, 1H, [СНз)2СН],

6,67 (d, 1H, H—6), 7,03—7,57 ppm (m, 4H, fenyl. protony);

isopropyl 5-o-propylbenzoyl-l,2-dihydro-3H-pyrr ol (1,2-a) pyrról-l-kar boxylát, isopropyl 5-m-butylbenzoyl-l,2-dihydro-3H-pyrrol (1,2-a) pyrrol-l-karboxylát, isopropyl 5-o-methoxybenzoyl-l,2-dihydro-3H-pyrrol (1,2-a) pyrrol-l-karboxylát, isopropyl 5-p-methoxybenzoyl-l,2-dihydro-3H-pyrrol (1,2-a) pyrrol-l-karboxylát, mající následující fyzikální konstanty:

^υ· ^ν· ^λ max 218, 270—284 (rameno křivky), 314 nm (ε 9780, 9320, 22 400),

I. R. v 1730, 1605 cm-1,

N. M. R. δ ™^c _s ^b 1,24 [d, 6H, J — 6 Hz, (СНз)гСН-),

2,50—3,10 (m, 2H, H-2), 3,78 (s, 3H, СНзО),

3.93 (dd, 1H, J_AX = 6 Hz,

Jbx = 7 Hz, Η—1), 4,13—4,60 (m, 2H, H—3),

4.95 [sept., 1H, J = 6 Hz, (СНз)гСН]

5.95 (s, 1H, J = 4 Hz, H—7),

6,68 (d, 1H, J = 4 Hz, H-6), 6,70—7,90 ppm (m, 4H, fenyl. prot.)

M. S. m/e 327 (M⁺);

isopropyl 5-p-ethoxybenzoyl-l,2-dihydro-3H-pyrrol (1,2-a) pyrrol-l-karboxylát, teplota tání 94—95 °C, isopropyl S-p-lsopropoxybenzoyl-l^-dihydro-3H-pyrrol (1,2-a) pyrrol-l-karboxylát, isopropyl 5-o-chlorbenzoyl-l,2-dihydro-3H-pyrrolf 1,2-a)pyrrol-l-karboxylát, olej, mající následující fyzikální konstanty:

U. V. λ ΜθθΗ _{251) 306 nm (ε 5750j 16 600)i}

I. R. v 1735, 1625 cm¹,

N. M. R. 6 “s‘^J 1.22 [d, 6H, (CHsJzCHJ,

3.97 (dd, 1H, Η—1),

4.97 [sept., 1H, (СНз)гСН],

5.93 (d, 2/3H),

6,42 (d, 2/3H),

2,55—3,05 (m, 2H, H—2),

4,17—4,70 (m, 2H, H—3), 6,00 (d, 1/3H) H—7,

6,67 (d, 1/3H) H—6, 7,07—7,80 ppm (m, 4H, fe- nyl. protony);

isopropyl 5-m-chlorbenzoyl-l,2-dihydro-3H-pyrrol(l,2-a)pyrrol-l-karboxylát, olej, mající tyto fyzikální konstanty:

isopropyl 5-p-ethylbenzoyl-l,2-dihydro-3H-pyr r ol (1,2-a) pyrrol-l-karboxylát, ma°^H 241, 313 nm (ε 6600, 15 10°), ™^xb 1735, 1620^, 1570 cm¹,

1,27 [d, 6H (CH₃)₂CH),

U. V. Λ

I. R. ⁹

N. M. R. δ

3,93 (dd, 1H, Η—1),

4.98 [sept., 1H, [CHs^CH],

5.98 (d, 1H, H—7),

2,50—3,18 [m, 2H, H—2),

4,10—4,63 (m, 2H, H—3),

6,67 (d, 1H, H—6), ' ppm (Μ, 4H, fenyl. protony),

M. S. m/e 331—333 (M+);

isopropyl 5-p-chlorbenzoolil,2-dihydro-3H-pyrrol (1,2-a) pyrrol-l-karboxylát, teplota tání 80,5—81 °C, isopropyl 5-<^-^ltluorbenzo^l-l^,2-dihydr^o-3H-pyrrol (1,2-^ia) pyrrol-l-karboxylát, isopropyl 5-^-^liluorbenzi^^l-:l^,2-dihydro-3H-pyrr ol (1,2-a) pyrrol-l-karboxylát, bod tání 72—72,5 °C, isopropyl 5-m-brombenzoolll,2-dihydro-3H-pyrrol [ 1,2-a) pyrrol-l-karboxylát a isopropyl 5-p-brombe.nzoyl-l,2-dihydro-3H-pyrrol (1,2-a·) pyrrol-l-karboxylát.

Hydrolýzou isopropylové esterové skupiny podle příkladů 9 nebo 10 se získají odpovídající volné kyseliny:

5-eenzyyl-2,2-dihydro-HH-pyrrol (1,2-a) pyrrol-l-karboxylová kyselina, teplota tání 160—161 °C, d-o-tuluo-l-2,2idlhyO-'o-HlP-pyrrol (1,2-a) pyrrol-l-karboxylová kyselina, olej, mající následující fyzikální konstanty:

U. v. λ ме oh 253, 307 nm (ε 3310, 16 980),

i. R· ^V “x” 1720, 1620 cm 1,

N. M. R. δ ™^cs^b 2,32 (s, 3H, CHs),

3,97 (dd, 1H, Η—1), 2,53^,03 (m, 2H, H—2), 4,17—4,67 (m, 2H, H—3),

6,92 (d, 1H, H—7), 6,83—7,37 (m, 4H, fenyl. protony),

8,60 ppm· [b. s., 1H, COOH),

6,40 (d, 1H, H—6),

5-m-toluoyl-l,2-2ihy2ro-0H-pprrol (1,2-a) pyrrol-l-karboxylová kyselina,

5-p-ethoxybenezr’l·l-2-dihy2ro-0H-pyrrol- (1,2-a )pyrrol-l-karbdxpldvá kyselina,

5-o-propbleeIldУyl-2,2-cllhy0-o-HH-pyrIΌl[ 1,2-ia) pyrrol-l-karboxylová kyselina,

5-m-UutyleendPyl-2,2idihyd-o-HH-pyrrol- ( 1,2-a) pyrrol-l-karboxylová kyselina, r-o-metdχУbeendPyl-2,2-hihy0-o-HH-pyrrol(1,2-a) pyrrol-l-karboxylová kyselina,

5-p-metdoPbbenzpyl-2,2-hihydrз-HH-pyrrol(1,2 - a) pyrrol-l-karboxylová kyselina, teplota tání 187—187,5 °C,

5-p-ethoxybenzodlll,2-2ihy2r'o-0H-pyrr’oi(1,2-a) pyrrol-l-karboxylová kyselina, teplota tání 169,5—170 °C,

5-p-isnpropoκybenezylll,2-2ihy2rd-0H-pyrrol (1,2-a) pyrrol-l-karboxylová kyselina,

5-o-chlorbenzoylll,2-2ίhy2rd~0H-pyrrdl(1,2-a) pyrrol-l-karboxylová (kyselina, mající následující fyzikální konstanty:

U. V.

λ max 250, 307,5 nm (ε 4360,

400),

I. R.

сисю 1715, 1620 cm-1,

N. M. R. δ

2,60—3,15 (m, 2H, H—2),

4,20—4,70 (m. · 2H. H—3), 7,00—7,77 (m, 4H, feny!

prdtdey)4,02 (dd, 1H, Jax = 6 Hz Jbx = 7 Hz, H—l),

6,42 (d, 1H, J = 4 Hz, H—6)

8,67 ppm [s, (br), IH, COOHJ;

5-m-chlorbe_lnzoyl-l,2-2ihy2ro-0H-pyrroΊ(1,2-a) pyrrol-l-karboxylová kyselina, teplota tání 180—181 °C,

5-p-chlorbenzoyl-l,2-2ihy2ro-0H-pyrrdl(1,2-a) pyrrol-l-karboxylová kyselina, teplota tání 201,5—202,5 °C,

5-o-fluorbenzzyl-l,2-2ihy2ro-0H-pyrrdl( 1,2-^-a) pyrrol-l-karboxylová kyselina,

5-p-fludrbannoyl-l,2-2ihy2ro-0H-pyrrol( 1,2-a) pyrrdl-l-karboxplová kyselina, teplota tání 179,5—180,5 °C,

5-m-brombenzoylll,2-2ihy2rd-0H-pyrrdl( 1,2-a )pyrrol-l-karbdxyldvá kyselina a

5-p-brombellezylll,2-dihp2rd-0H-pyrrol(1,2-a) pyrrol-l-karboxylová kyselina.

Příklad 12 · B

Do roztoku 300 mg 5-benzoylll,2-2ihy2ro-3H-pyrrol (1,2-a) pyгrol-l-kaгboxpldvé kyseliny v 25 ml vysušeného benzenu se přidá 0,58 g anhydridu trifluoroctového. Směs se· míchá při teplotě místnosti po 10 minut · a vzniklý roztok se ochladí na 0—5 stupňů Celsia a přidá se 1,4 g vysušeného triethylaminu, po· čemž okamžitě následuje přidání 0,5 g 1-isomeru a-fenylethylalkoholu. Takto získaný reakční roztok se míchá při teplotě místnosti po 15 minut a vleje se do. 20 ml vody, obsahující 1 ml triethylaminu, a pak se extrahuje · v octanu ethylnatém. Extrakt získaný v octanu ethylnatém se suší na síranu sodném a potom se odstraní rozpouštědlo a přebytek (l)-a-fenylethylalkoholu za vakua, čímž se získá 0,42 g směsi (l]-5-bonzoy-ll,2-dihydro-3H-pyrrol (1,2-a) pyrrol-l-karboxylové kyseliny-(Ij-a-fenethylesteru a (d)-5-benzoy 1-1,2-dihydro-3H-pyrr ol ( 1,2-a ) pyrrol-l-karboxylové kyseliny -(l)-a-fenethylesteru, · který se· separuje vysokotlakou kapalinovou chromatografií (s užitím 4 . % EtOAc/liexan na 11 mm x 50 cm, 10 μιη Lichrosord Sl— —60 koloně), čímž se získá 180 mg polárnějšího esteru (·ο·₀ ^Μβ°Η —145,7°) a 178 mg méně polárního esteru (a_D ^Me0H +128,6°).

148 mg · polárnějšího esteru se rozpustí v 8 ml benzenu. Roztok se ochladí na 15—20 stupňů Celsia a přidá se 5 ml kyseliny trifluoroctové a roztok se míchá při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny 10 minut. Reakční směs se vleje do. 60 ml vysušeného benzenu a rozpouštědla se odstraní za vakua a při teplotě místnosti.

Čištění se provádí vysokotlakou · kapalinovou chromatografií (s použitím kolony popsané výše, ale místo 4 % EtOAc/hexan se použije 35. % EtOAc/hexan v 1/2% kyselině octové). Takto se získá 63 mg (l)-5-benzoyl-l,2-dihydro-3H-pyrrol (1,2-a )pyr ro 1-1-karbo-xylové kyseliny, mající a™^c13 —153,7° a teplotu tání 153—155 °C.

Podobně dává štěpení polárního esteru metodou popsanou výše pro štěpení polárnějšího esteru 85 mg (d)-5-benzoyl-l,2-dihydro-3H-p^r]?o.l( 1,2-a) pyrrol-l-karboxylové kyseliny, mající a°H^cb +155,1° a teplotu tání 154—156 °C. Takto· získaný d-isomer může být, je-li to požadováno, racemisován (a recyklisován) pomocí známých metod.

Obdobně mohou být ostatní dl-sloučeniny rozštěpeny na jejich 1-isomery a d-isomery.

Příklad 13A

250 ml tříhrdlá kulatá baňka vybavená magnetickým míchadlem a opatřená sušicí trubicí naplněnou chloridem- vápenatým se naplní 3,36 g 'ethanolaminu, ochladí v ledové lázni na 0°—10 °C. Na náplň se působí po kapkách za stálého míchání 8,7 g dimethyl-l^-acetondikarboxylátu. Okamžitě vzniká methyl 3-karbomethoxymethyl-3-(2’-hydroxyethyl)aminoakrylát III. Když je přidávání ukončeno, ledová lázeň se odstra ní a přidá se 80 ml vysušeného acetonitrilu. Na reakční směs se potom působí po kapkách 6,75 g bromacetaldehydu v 20 ml acetonitrilu a pak se destiluje při teplotě zpětného toku po dobu 2 hodin. Rozpouštědlo· se potom odpaří za sníženého· tlaku a k residuu se· přidá 200 ml methanolu a 20 g silikagelu. · Směs se odpaří do· sucha a umístí se na kolonu 200 g silikagelu v hexanu a pak se kolona vymývá směsí hexan : octan ethylnatý. Frakce vymyté směsí hexan : octan ethylnatý (1:1) dávají methyl N- (2-hydr oxyethyl) -3-kar bomethoxypyrrol-2-acetát IV, R = H, identický látce získané v příkladu 1.

Příklad 13B

Do roztoku 6 ml ethanolaminu v 5 ml vody se přidá 1,74 g dimethyl-l,3-acetondikarboxylátu. Vzniklá směs se rychle ochladí a působí se na ní po· 15 minut za stálého míchání po kapkách 1,67 ml 1-bromacetonu, přičemž teplota reakční směsi se udržuje pod 40 °C. Když je přidávání ukončeno, tmavá reakční směs se míchá · po· další · jednu hodinu při teplotě místnosti. Potom se vleje do- směsi ledu a kyseliny chlorovodíkové, nasytí pevných chloridem sodným a extrahuje v octanu ethylnatém (3 x 100· ml). Smíchané organické extrakty se promývají studenou vodou až do· neutralizování, suší se· na bezvodém síranu sodném a· odpaří do· sucha za sníženého· tlaku. Chromatografie residua na 30 g silikagelu za užití směsi hexan : octan ethylnatý (70 : : 30) jako· vymývacího rozpouštědla dává 890 mg· krystalického· methyl-N-(2-hydroxyethyl) -3-karbomethoxy-4-methylpyrrol-2-acetátu, který po rekrystalizaci ve směsi methylenchlorid : hexan taje při 78 °C · a jehož analýza dává následující hodnoty:

Vypočteno pro C12H17NO5:

C 56,45, H 6,71, Nalezeno:

C 56,41, H 6,73.

Obdobným způsobem, ale s užitím stechiometrického ekvivalentu l-brom-2-butanonu, l-brom-2-pentanonu, l-brom-2-hexanonu namísto· 1-bromacetonu se získá:

methyl N- (2-hydroxyethyl) -3-karbomethoxy-4-ethylpyrrol-2-acetát, methyl N- (2-hydroxyethyl)-3-karbometho*xy-4-propylpyrrol-2-acetát, methyl N- (2-hydroxyethyl )-3-karbomethoxy-4-butylpyrrol-2-acetát.

Příklad 14

Metodami příkladů 2, 3, 4, 5, a· 7 je methyl N- (2-hydroxyethyl) -3-karbo.methoxy204954 η

-4-^f^tlr^lpyrro]^^2-acetát IV, R = CH3, přeměněn postupně na:

methyl N- (2-mesyloxye thyl ) -3-karbomethoxy-4-methylpyrrol-2-acetát, methyl N-(2-jodethyl)-3-karbomethoxy-4-methylpyrrol-2-acetát, dimethyl l,2ldihydro-6-methyl-3H-pyrool(1,2-a )pyrrolll,7ldikarboxylát, l,2-dihydoo-6-methyl-3H-pyri'ol (1,2-^<a) pyrrol-l,7-dikarboxylová kyselina, isopropyl l,2ldihydro-6-methyl-3H-pyrrol(1,2-a) pyrrol-l-kaгboxylál-7-karboxylová kyselina a isopropyl l,2-dihydгo-6-methyl-3H-pyr^ΌIl (1,2-a) pyrrol-l-karboxylát X, R= CH3, R- = ÍC3H7).

Obdobným způsobem·, substitucí methyl N- (2 - hy droxyethy i ) -3-karbomethoxy-4-^t:hylpyrr^ol-2^-acetátu, methyl N- (2-hydгoxyethyl)l3-karbomel thoxy-4-propylpyrrol-2-acetátu a methyl N- (2-hy droxy e Uiy i ) -B-karbomethoxyl4-butylpyrrol-2lacttátu namísto methyl N-( 2-hydroxyethyl )-3-karbomethoxy-4-m'eéhylpyгrol-2-acetátu se získají následující konečné produkty:

isopropyl l,2-dihydro-6-ethyl-3H-pyrrol(1,2-a) pyrrol-l-karboxylát, isopropyl l.2-dit^ydr^c^-6-pyropyl-3H-pyrrol^(1,2-a) pyrrol-l-karboxylát a isopropyl l,2-dihydro-6-butyl-3H-pyrrol(1,2-a) pyrrol-l-karboxylát.

Příklad 15

Ve shodě s metodami příkladu 8 se isopropyl l,2-dίllydr’o-6-Int;thyl-3H-pyrrΌI(1,2-a) pyrrol-l-karboxylát kondenzuje s * N,N-dimethyl-pltoluamidtm a tím vznikne ' isopropyl-5-p-toluoyl-l,2-cdihycdro-6-methyll3H-pyгrol(1,2-a) pyrrol-l-karboxylát XI, R = CH3, R¹ = p-CH3, R² — 1C3H7.

» Obdobný způsobem, ale s užitím tyN-dimethylarylamidů vyjmenovaných v příkladu 12 A namísto N,N-dimethyl-p-toluamidu se získají:

isopropyl 5-benzoylll,2-dihydro-6lmethyl-3H-pyrrol (1,2-a) pyrrol-l-karboxylát, isopropyl 5-o-toluoyl-l,2-dihydro-6-methyl·

-3H-pyrrol (1,2-a) pyrrol-l-karboxylát, isopropyl 5-m-toluoyl-l,2-dihydro-6-methyi-3H-pyrrol (1,2-a) pyrrol-l-karboxylát, isopropyl 5-p-ethylbenzoyl-l,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrol (1,2-a) рутЛ-·!-!'^]^xylát, isopropyl 5-o-propylbenzoyl-l,2-dihydro-6-mtthyl-3H-pyrrol (1,2-a j pyrrol-l^-^k^arboxylát, isopropyl 5-m-butylbtnzoyl-l,2ldihydro-6l methyl-3H-pyrrol (1,2-a) pyrrol-l-karboxylát, isopropyl 5-o-met:hoxybenzool·l,2-dihydro^-πιο^Ι-ΒΗ-ργπΌ! (1,2-a ] pyrrol-1-karboxylát, isopropyl 5-p-methoxybenzooll-l,2-dihydro-6-1^^1-3-^^1 (1,2-a) pyrrol-1-karboxylát, isopropyl 5-p-ethoxybenzoyl-l,2ldihydro-6-methyl-3H-pyrrol (1,2-a) pyt^l-l-karboxylát, isopropyl 5-p-isopropoxybenzoolll,2-dihydl №6--ηβΛγ 1ι3Η-ρυιγοΗ1,2-3 ] pyrrol-1-karboxylát, isopropyl 5-o-chlorbenzoyl-l,2ldihydro-6l -methyl-3H-pyrrol (1,2-a) pyrrol-l-karboxylát, isopropyl 5-m-chlorbenzoyl-l,2ldihydro-6l -methyl-3H-pyrrol (1,2-a) pyrrol-l-karboxylát, isopropyl 5-p-chloгbenzoyl-l,2ldihydгo-6l -methyl-3H-pyrooi (1,2-a) pyrr ol-l-karboxylát, isopropyl 5-o-fluorbenzoyl-l,2-dihydro-6-miethyl-3H-pyrrol (1,2-a) pyrrol-l-karboxylát, isopropyl 5-p-fluoobenzoyl-l,2-dihydoo-6-methyl-3H-pyrrol (1,2-a) pyrrol-l-karboxylát, mající následující fyzikální konstanty:

U. V. λ max 250, 315 nm (ε 6170, 14 100),

I. R.

v J 1734, 1605, 1593 cm?,

N. M. R. δ

1,25 (dl , 6H, J = 6 Hz , t^s>tt^r

CHs),

1.83 (s, 3H, cykl CH3),

2,49—3,00· (m, 2H, CH2),

3,90 (t, 1H , JJ = 7,4 Hz, CHCO),

4,10—4,23 (m, 2H, N-CHz),

4,98 (sept., 1H, J = 6 Hz, ester CH),

5.84 (s, 1H, H—3),

7,00 (t, 2H, Jortho = 8,4 Hz, Jhf = 8 Hz, H—3’,5’),

7,55 (q, 2H, Jortho = 8,4 Hz, Jhf = 5,5 Hz, H—2,6'),

M. S. m/e	1 %
329	25	M +
242	100	M+ -CO2CH(CH3)2
123	36	F-CeHdCO,

isopropyl 5-m-bi^(^im^E^in^(^^^l-l,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrol (1,2-a) pyrrol-1-karboxylát a isopropyl 5-p-brombenzoyl-l,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrol (1,2-a) pyrrol-1-karboxylát.

Podobně se ostatní konečné sloučeniny získané v příkladě 14 přemění na odpovídající 5-aroyl substituované deriváty. Příklady takto- získaných sloučenin jsou:

isopropyl 5-benzoyl-l,2-dihydro-6-ethyl-3H-pyrrol (1,2-a ] pyrrol-l-karboxylát, isopropyl 5-benzoyl-l,2-dihydro-6-pyrroyl-3H-pyrrol (1,2-a) pyrrol-l-karboxylát, isopropyl 5-benzoyl-l,2-dihydro-6-butyl-3H-pyrrol (1,2-a) pyrrol-l-karboxylát, isopropyl 5-p-toluoyl-l,2-dihydro-6-ethyl-3H-pyrrol (1,2-a) pyrrol-l-karboxylát, isopropyl 5-p-ethylbenzoyl-l,2-dihydro-6-propyl-^H-pyrrol (1,2-a) pyrrol-l-karboxylát, isopropyl 5-o-meth'oxybenzoyl-l,2-dihydro-6-butyl-3H-pyrrol (1,2-a ] pyrrol-1-karboxylát, isopropyl 5-p-ethoxybenzoyl-l,2-dihydi’í:-6-ethyí-3H-pyrrol (1,2-a) pyrr ol-l-karboxylát, isopropyl 5-o-chlorbenzcyl-l,2-dihydro-6-propyl-3H-pyrrol (1,2-a) pyrrol-1-karboxylát, isopropyl 5-m-chlcrbenzcyl-l,2-dihydrc-6-butyl-3H-pyrrol (1,2-a) pyrrol-1-karboxylát, isopropyl 5-o-flucrbenzcyl-l,2-dihydrc-6-ethyl-3H-pyrrol (1,2-a} pyrr ol-l-karboxylát, isopropyl 5-p-flucrbenzcyl-l,2-diiiydrc-6-propyl-3H-pyrrol (1,2-a) pyrrol-l-karboxylát,

Příklad 16

Na roztok 500 mg isopropyl 5-p-toluoyl-l,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrol (1,2-a) pyrrol-l-karboxylátu v 15 ml methanolu se působí roztokem 1,05 g uhličitanu draselného, v 8 ml vody. Reakční směs se destiluje při teplotě zpětného toku v dusíkové atmosféře po dobu - 30 minut, ochladí se a odpaří do. sucha. Residuum se vyjme v 10 ml 10% vodné kyseliny chlorovodíkové a 50 ml vody a vzniklá směs se extrahuje octanem- - ethylnatým. (3 x 50 ml). Smíchané extrakty se suší na síranu hořečnatém a odpaří se do sucha za sníženého tlaku. Tento postup dává 5-p-tclucyl-l,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrol (1,2-a) pyr^ol-l-karboxylovou kyselinu A, R = CH3, R¹ = p-CH3.

Obdobným způsobem nebo· alternativně hydrolýzou podle příkladu 10 se ze zbývajících isopropyl esterových sloučenin, získaných v příkladu 15 dostanoou následující volné kyseliny:

kyselina 5lbenzcyl-l,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrol (1,2-a) pyrrol-l-karboxylová, kyselina 5-o-tolucyl-l,2-dihydrc-6-metéyl-3H-pyrrol( 1,2-a) pyrrol-l-karboxylová, kyselina- 5-m-tclucyl-l,2-dihydro-6-metéyl-3H-pyrr ol (1,2-a) pyrrol-l-karboxylová, kyselina 5-p-etéylbenzoyl-l,2-diéydro-6-methyl-3H-pyrrol (1,2-a) pyrrol-1-karboxylová, kyselina 5-o-propylbenzcyl-l,2-diéydrc-6-methyl^H-pyrrol (1,2-^a) pyrrol-1-karboxylová, kyselina 5-m-butylbenzcyl-l,2-dihydrc-6-methyl-3H-pyrrcl (1,2-a) pyrrol-1-karboxylová, kyselina 5-c-metécxybenzoyl-l,2-dihydrc'-6-raethyl-SH-pyrrol (1,2-a) pyrrol-l-karboxylová, kyselina 5-p-methcxybenzoyl-l,2-dihydrcd-methyl^H-pyrr ol (1,2-a) pyrr ol-l-karboxylová, kyselina 5-p-ethoxybenzc.yl-l,2-dihydгc-6--methyl-3H-pyrrol (1,2-a) pyrr ol-l-karboxylová, kyselina 5-p-iscpropcxybenzcyl-l,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrol (1,2-a) pyrr ol-l-karboxylová, kyselina 5-o^chiocbenzoylιl,2-diéydro-6-methyldH-pyrrol (1,2-a) pyrrd-l-karboxylová, kyselina 5-m^lCélo^ιrbenzoyl-l,2-dihydro-6isopropyl 5-p-Ьl^<^c^l^¢^l^:^<^^yl-l,2-dihydгc-6-butyl-3H-pyrrol (1,2-a) pyrrol-l-karboxylát.

-methyl-3H-pyrrol (1,2-a) pyrrol-1-karboxylová, kyselina 5-p-clilorbenzoyl-l,2-clihydro-6-methyl-3H-pyrrol (1,2-a) pyrrol-l-karboxylová, kyselina 5-ofluorbbnzoylil,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrro-l (1,2-a) pyrryl-l-kaIboxylová, kyselina 5-p-lloyrbenooyl-l,2-dihydгy-6-metliyl-3H-pyrrol (1,2-^-a) pyrrol-1-karboxylová, teplota tání 204 °C, kyselina 5-m-brymbenzoylll,2-dihydry-6-methyl^H-pyrrol (1,2-a) pyrrol-1-karboxylová, kyselina 5-p-brУmbenzoyl·l,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrol (1,2-a ) pyrrol-1-karboxylová, kyselina 5-benzoyl-l,2-dihydry-6-ethyl(L,2-^<^'] pyrrol-l-karboxylová, kyselina 5-benzoolll,2-dihydry-6-prypyl-3H-pyrrol (1,2-a) pyrгyl-l-karboxylová, kyselina¹ 5-benzoolll,2-dihydry-6-butyl-3H-pyrr ol (1,2-a) pyrryl-l-karboxylová, kyselina 5-p-tolooyl-l,2-dihydro-6-ethyl-3H-pyrr ol (1,2-a) pyrryl-l-karboxylová, kyselina 5-p-ethylrtnzoyl-l,2-dihydro-6-pгypyl-3H-pyrryl (1,2-a) pyrrol-l-karboxylová, kyselina. 5-y-methoxybenzoolll,2-dihydry-6-butyl-3H-pyrrol (1,2-ía) pyrrol-l-karbaxylová, kyselina 5-p-ethoxybenzoyl-l,2-dfhydry-6-ethyl-3H-pyrrol (1,2-a) pyrrol-1-karboxylová, kyselina 5-o-chlyrrenzoyl-l,2-dihyd.ro-6-propyl-3H-(1,2-a) pyrrol-1-karboxylová, kyselina 5-m-chlyrrtnzyyl-l,2-dihydry-6-botyl-3H-pyrr ol (1,2-a) pyrrol-l-karboxylová, kyselina 5-o-floyrrenzoyl-l,2-dihydгy-6-ethyl-3H-pyrrol (1,2-a) pyrro^-1-karboxylová, kyselina 5-p-íloyгrtnzyyl-l,2-dihyCro-6-prypyl-3H-pyrryl (1,2-a·) pyrrol-1-karboxylová a kyselina 5-p-brymbenzoylll,2-dfhydry-6-botyl-3H-ρyrryl (1,2-a) pyrrol-1-karboxylová.

Příklad 17

710 mg 50% sospense . hydrido sodného· v minerálním oleji se promývá bezvodým hexanem ' v dusíkové atmosféře a potom· se sospendoje v 50 ml dimethylloi^mamido. Sospense se ochladí . na —5 °C a přidá se

4,5 g methyl . N-(2-mesylyχymethyl)-3-karrymethoxypyrrol-2-acetáto, reakční směs se míchá při teplotě —5 °C až 0 °C po jedno hodino. Potom se vlije do roztoko chlorido sodného s ledem a extrahoje se několikanásobně benzenem. Smíchané extrakty se promývají vodoo, soší a odpařojí do. socha oa sníženého· tlako. Pevné residoom ' se krystaliooje v ethero a takto se získá dimethyl-l,2-dihydro-3H-pyrrol (1,2-a) pyrrol-1,7-dikarryχylát VII, R = H, identický se sloočeninoo získanoo v předcházejícím příklado 4.

Příklad 18

Do. 250 ml tříhrdlé kolaté baňky, opatřené přívodní a odváděči trobicí na vysnšený dosík, magnetickým, míchadlem a tlakově vyrovnanoo přidávací nálevkoo a obsahující 10,08 g .ethanolamino, se přidá po kapkách a stálého· míchání 26,1 g dimethyl

1,3-acetonddkarboxyláto v průběho 30 m;inot, zatímco. teplota se odboje pod 30 °C. Methyl l,3-karbomethyχymtthyl-3- (2’-hydroxyethyl)aminyakrylát, který vzniká, se rozpostí v 20 ml acetenitrilu a chlyracttaldehyd, předem· připravený zahříváním směs 27,4 g dimtthylacttalchlyracttaldthydo s

46,8 g dihydráto kyseliny šťavelové při 150— —160 °C, se přidá při neostálém· míchání během dvoominutového . intervalo. Reakční směs se destiloje při teplotě zpětného. toko po 5 až 10'. minot a po této době je možné zjistit, že reakce již zcela proběhla, což se orčí t. 1. c. analýzoo, za použití směsí aceton : chloroform (10. : 90·) jako vymývacího ryopouštědla. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlako a k ^sidiio se přidá 250 ml benzeno a 250 ml heptano a potom se provede destilace za sníženého tlako. Olej ovité residuum, které zbyde, se sospendijje v .50 ml methylenchlorido a pak se přidá 20 g sШkagtlu, methylenchly‘ridyvá směs se vleje na kolono obsahující 200 g silikagelo v ethylnatém octano : hexano (20 : 80.). Kolona se nejprve promyje 6 litry octano ethylnatého : hexano (20 : 80) a potom 4 litry octano ethylnatého : hexano (50 : 50). Frakce získané octanem -ethylnatým· : hexanem· (50 : 50) se smíchají a koncentrát Takto se. získá 12,8 g oleje, který se rozetře s 20 ml petrolejového ethero (30°— —60 °C), za sníženého tlako se odpaří ' roopooštědlo· a získá se 11,89 g (32,9 % teoretického množství) methyl N-(2’-hyd^κιθ^Ι ) -3-karromtthУxypyrrol-2-acetátu IV, R = H, majícího· teploto tání 51—54 °C, totéž látko, která byla získána v příklado

1.

Příklad 19

Na roztok 200 mg 5-benzoyl-l,2-dihydro-3H-pyrrol (1,2-a) pyrr ol-l-karboxylové kyseliny v 5 ml dichlormethanu se působí přebytkem diazomethanu a reakční směs se udržuje při teplotě místnosti 30 minut. Rozpouštědla a přebytek reagentu se odstraní za sníženého tlaku a residuum se krystalizuje ve směsi octan ethylnatý : methanol. Tím se získá methyl 5-benzoyl-l,2-dihydro-3H-pyrrol (1,2-a) pyrrol-l-karboxylát.

Podobným způsobem, ale s užitím diazoethanu a diazopropanu namísto diazomethanu se získají ethyl 5-benzoyl-l,2-dihydiO-3H-pyrrol (1,2-a) pyrrol-l-karboxylát a propyl 5-benzoyl-l,2-dhydro-3H-pyrrol(1,2-a) pyrrol-l-karboxylát.

Obdobným způsobem se zbývající volné kyseliny získané v příkladu 12A (a 12B) a kyseliny příkladu 16 přemění na odpovídající methylové, ethylové a propylové estery.

Příklad 20

Roztok 300 mg 5-p-toluoyl-l,2-dihydro-3H-pyrrol( l,2-a)pyrrol-l-karboxylové kyseliny v 5 ml ísoamylalkoholu nasytí chlorovodíkem. Po 24 hodinách se přebytek alkoholu oddestiluj'e za vakua a · residuum· se čistí chromatografií na kysličníku hlinitém. Tento· postup dává isoamyl 5-p-toluyl-l,2-dihydro-3H-pyrrol (1,2-a) pyrrol-1-karboxylát.

Obdobně se ostatní estery, například · pentylové, hexylové, octylové, nonylové, dodecylové a další 5-p-toluoyl-l,2-dihydro-3H-pyrrol (1,2-a)pyrr ol-l-karboxylové kyseliny mohou získat substitucí dalších alkoholů, například pentyl, hexyl, octyl, nonyl, dodecylalkoholu a dalších namísto · isoamylalkoholu.

Stejnou metodou se volné kyseliny získané v příkladech 12A a · 16 · esterlfikují vhodným alkoholem, čímž se získají odpovídající estery, například:

isoamyl 5-benzoyl-l,2-dihydro-3H-pyriOl(1,2-a ]· pyrrol-l-karboxylát, pentyl 5-m-toluoyl-l,2-dihydro-3H-pyrrol(1,2-a) pyrrol-l-karboxylát, hexyl 5-p-ethylbenzoyl-l,2-dihydro-3H-pyrroi (1,2-a· j pyrrol-l-karboxylát, isoamyl 5-o-propylbenzoyl-l,2-dihydro-3H-pyrrol (1,2-a j pyrrol-l-karboxylát, octyl 5-p-methoxybenzoyl-l,2-dihydro-3H-pyrrol (1,2-a· j · pyrrol-l-karboxylát, nonyl 5-p-isopropoxybenzoyl-l,2-dihydro-3H-pyrrol ( 1,2-a) pyrrol-l-karboxylát, dodecyl 5-o-chlorbenzoyl-l,2-dihydro-3H-pyrrol (1,2-a) pyrrol-l-karboxylát, isoamyl 5-m-chlorbenzoyl-l,2-dihydro-3H-pyrrolf · 1,2-a) pyrrol-l-karboxylát, dodecyl 5-o-fluorben^(^^l-l,2-dihy^^ro-3H-pyrrol (1,2-a) pyrrol-l-karboxylát, hexyl 5-p-fluorbenzoyl-l,2-dihydro-3H-pyrrol (1,2-a) pyrrol-l-karboxylát, nonyl 5-p-brombenzoyl-l,2-dihydro-3H-pyrr ol (1,2-a) pyrrol-l-karboxylát, isoamyl 5-benzoyl-l,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrol (1,2-a) pyrrol-l-karboxylát, hexyl 5-p-ethylbenzoyl-l,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrol (1,2-a) pyrrol-l-karboxylát, nonyl 5-o-methoxybenzoyl-l,2-dihydro-6-me.thyl-3H-pyrrol (1,2-a) pyrrol-l-kar-boxylát, .

dodecyl 5-o-fluorbenzoyl-í.^^^d^it^y^d^i^c^-^6-methyl-3H-pyrrol (1,2-a) pyrrol-l-kar-boxylát, nonyl 5-benzoyl-l,2-dihydro-6-ethyl· -3H-pyrrol (1,2-a) pyrrol-l-karboxylát, isoamyl 5-p-ethoxybenzoyl-l,2-dihydro-6-ethyl-3H-pyrrol (1,2-a) pyrrol-l-karboxylát, pentyl 5-p-fluorbenzoyl-l,2-dihydro-6-propyl-3H-pyrrol (1,2-a) pyrrol-l-karboxylát, hexyl 5-m-chlo'rbenzoyl-l,2-dihydro-6-butyl-3H-pyrrol (1,2-a) pyrrol-l-karboxylát · a dodecyl 5-p-brombenzoyl-l,2-dihydro-6-butyl-3H-pyrrol (1,2-a) pyrrol-l-karboxylát.

Příklad 21

Do roztoku 300 mg 5-p-toluoyl-l_,2-dihydro-3H-pyrrol (1,2-a) pyrrol-l-karboxylové kyseliny · v 5 ml methanolu se přidá 1 molární ekvivalent hydroxidu sodného· ve · formě 0,1 N roztoku. Potom se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku a residuum· se vyjme v 2 ml methanolu, potom se precipituje v etheru a získá . se· · surový 5-p-toluoyl-l,2-dihydro-3H-pyrrol (1,2-a) pyrrol-l-karboxylát sodný, který může být krystalizován ve směsi octanu ethylnatého· a hexanu.

Obdobně se ostatní soli, například 5-p-toluoyl-l,2-dihydr o-3H-pyrrol (1,2-a) pyrrol-l-karboxylát amonný nebo draselný, zís2 0 495 4 kají substitucí hydroxidu amonného nebo draselného namísto hydroxidu sodného.

Stejným způsobem se z 5-substitucvaných-l,2-dihydro-3H-pyrrol (1,2-a} pyrrol-1-karboxylových kyselin vyrobených v příkladech 12A (а 12B) a 16 získají odpovídající sodné, draselné a amonné soli.

Představiteli těchto sloučenin jsou:

5-o-toluoyl-l,2-dihydro-3H-pyrrol( 1,2-a )pyrrol-l-karboxylát sodný,

5-bezoyl-l,2-dihydr o-3H-pyrrol (1,2-a)pyrrol-l-karboxylát sodný,

1-isomer 5-benzoyl-l,2-dihydro-3H-pyrrol(1,2-a)pyrrol-l-karboxylátu sodného,

5-p-ethylbenzoyl-l,2-dihydro-3H-pyrrol(1,2-a) pyrrol-l-karboxylát draselný,

5-o-butalbenzoyl4,2-dihydro-3H-pyrroI(1,2-a] pyrrol-l-karboxylát draselný,

5-p-methoxybenzoyl-l,2-dihydro-3H-pyrrol(1,2-a)pyrrol-l-karboxylát sodný,

5-p-chlorbenzoyl-l,2-dihydro-3H-pyrrol(1,2-a)pyrrol-l-karboxylát amonný,

5-o-fluorbenzoyl-l,2-dihydro-3H-pyrrol(1,2-a)pyrrol-l-karboxylát amonný,

5-p-brombenzoyl-l,2-dihydro-3H-pyrrol(1,2-a)pyrrol-l-karboxylát draselný,

5-benzoyl-l,2-dihydro-6-ethyl-3H-pyrrol(1,2-a) pyrrol-l-karboxylát sodný,

5-toluoyl-l,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrol(1,2-a) pyrrol-l-karboxylát draselný,

5-o-methoxybenzoyl-l,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrol (1,2-a )pyrrol-l-karboxylát amonný,

5-p-fluorbenzoyl-l,2-dihydrc-6-propyl-3H-pyrrolj 1,2-a) pyrrol-l-karboxylát sodný,

5-m-chlorbenzoyl-l,2-dihydro-6-butyl-3H-pyrrol [ 1,2-a} pyrrol-l-karboxylát draselný.

Příklad 22

Do roztoku 175 mg 5-p-toluoyl-l,2-d.ihydro-3H-pyrrol (1,2-a) pyrrol-l-karboxylové kyseliny v 5 ml methanolu se přidá 1 molární ekvivalent hydroxidu draselného ve formě 0,1 N roztoku a takto se získá roztok obsahující 5-p-toluoyl-l,2-dihydro-3H-pyrrolf 1,2-a )-l-karboxylát. Roztok 40 mg uhličitanu vápenatého v nejmenším možném množství 1N kyseliny chlorovodíkové, které ještě umožňuje vytvoření roztoku, se pufruje 100 mg pevného chloridu amonné ho, po čemž se přidá 5 ml vody. Takto- získaný pufrovaný roztok se potom přidá do roztoku 5-p-toluoyl-l,2-dihydro-3H-pyrrol(1,2-a )pyrrol-l-karboxylátu a precipitát, který se vytváří, se sbírá filtrací, promývá vodou a suší vzduchem; tím se dostane 5-p-toluoyl-l,2-dihydro-3H-pyrrol (1,2-a ] pyrrol-l-karboxylát vápenatý.

Podobně se substitucí uhličitanu hořečnatého namísto uhličitanu vápenatého získá 5-p-toluoyl-l,2-dihydro-3H-pyrrol (1,2-a) pyrrol-l-karboxylát hořečnatý.

Jestliže se místo kyseliny 5-p-toluoyl-l,2-dihydro-3H-pyrrol( 1,2-a) pyrrol-l-karboxylové použije některé z následujících sloučenin:

kyseliny 5-benzoyl-l,2-dihydro-3H-pyrrol(1,2-a) pyrrol-l-karboxylové,

1-isomeru kyseliny 5-benzoyl-l,2-dihydro-3H-pyrrol (1,2-a) pyrrol-l-karboxylové, kyseliny 5-p-chlorbenzoyl-l,2-dihydro-3H-pyrrol (1,2-a) pyrrol-l-karboxylové, kyseliny 5-o-methoxybenzoyl-l,2-dihydro-3H-pyrrol (1,2-a) pyrrol-l-karboxylové, kyseliny 5-p-methoxybenzoyl-l,2-dihydro -3H-pyrr ol (1,2-a) pyrrol-l-karboxylové, kyseliny 5-benzoyl-l,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrol (1,2-a) pyrrol-l-karboxylové, kyseliny 5-o-fluorbenzoyl-l,2-dihydro-6-ethyl-3H-pyrrol (1,2-a) pyrrol-l-karboxylové, získají se odpovídající soli vápníku a hoř oíku.

Příklad 23

Do roztoku 200 mg 5-p-toluoyl-l,2-dityydro-3H-pyrrol (1,2-a) pyrrol-l-karboxylové kyseliny v 5 ml methanolu se přidá 1 molární ekvivalent hydroxidu draselného ve formě 0,1 N roztoku. Rozpouštědlo se odstraní a residuum se přidá a rozpustí v 5 ml vody. Takto získaný vodný roztok 5-p-toluoyl-l,2-dihydr o-3H-pyrrol (1,2-a) pyrrol-Ů-karboxylátu draselného se přidá к roztoku 150 mg trihydrátu dusičnanu mědnatého v 5 ml vody. Vzniklý precipitát se sbírá, promývá vodou a suší vzduchem, čímž vznikne 5-p-toluoyl-l,2-dihydro-3H-pyrrol(1,2-a) pyrrol-l-karboxylát měďnatý.

Obdobným způsobem mohou být volné kyseliny získané v příkladech 12A (а 12B) a 16 přeměněny na odpovídající soli mědi.

Příklad 24

Roztok 200 mg 5-p-toluoyl-l,2-dihydro-3H-pyrrol [1,2-a) pyrrol-l-karboxylové kyseliny v 15 ml hořkého benzenu se nechá reagovat s 60 mg isopropylaminu. Roztek se nechá ochladnout na teplotu místnosti a produkt se odfiltruje, promývá v etheru a suší. Tímto postupem se získá isopropylaminová sůl 5-p-t'oluoyl-l,2-dihydro-3H-pyrrol (1,2-a)pyrrol-l-karboxylové· kyseliny.

Obdobně je možno' připravit ostatní aminové soli, například soli diethylaminu, ethanolaminu, piperidinu, tromethaminu, cholinu a kofeinu kyseliny 5-p-toluoyl-l,2-dihydro-3H-pyr rol (1,2-a) pyrrol-l-karboxylové: tím, že se místo isopropylaminu použijí výše uvedené aminy.

Podobným způsobem lze získat soli isopropylaminové, diethylaminové, ethanolaminové, piperidinové, trimethaminové, cholinové a kofeinové kyseliny získaných v příkladech 12A (a 12B] a 16.

Příklad 25

Na roztok 770 mg 5-Oi·!toCuoyl-l,2-dihydr o-3H-pyrrol (1,2-a.) pyrrol-l-karboxylové kyseliny v · 10 ml benzenu 'se působí 580 mg dicyklohexylaminu. Reakční směs se míchá po 10 minut, pevná látka, která se vytváří, se odflltrovává a promývá · bezvodým etherem. Vznikne 965 dicyklohexylaminové soli 5-o-toluoyl-l,2-dihydro-3H-pyrrol (1,2-a) pyrrol-l-karboxylové kyseliny, teplota tání 161—163 °C.

Obdobně lze vyrobit odpovídající dicyklohexylaminové soli zbývajících volných kyselin získaných v příkladech 12A (a 12B) o sloučenin z příkladů 9 a 16. Příklademtakovéto sloučeniny je dlcyklohexylami.nová sůl 5-o-chlorbenzoyl-í,2-dihydro-3H-pyrrol í 1,2-a)pyrrol-l-'karboxylové kyseliny, teplota tání 173—175 °C.

Příklad 26

Složky Množství v 1 tabletě v mg

5-benzo-yl-l,2-dihydro-3H-pyrrol-
(1,2-a) pyrrol-l-karboxylo-vá
kyselina	25
kukuřičný škrob	20
laktosa, sušená rozprašováním	153
stearan ho-řečnatý	2

Výše uvedené složky se ' pečlivě rozmíchají a lisují se do tablet s jedním· zářezem.

Příklad 2 7

Složky Množství v 1 tabletě v mg

5-benzoyl-l,2-dihydrO-3H-pyrrol-
(1,2--a) pyrr ol-l-karboxylová
kyselina	200
kukuřičný škrob	50
laktosa	145
stearan hořečnatý	5

Výše uvedené složky se smíchají a lisují do tablet s jedním zářezem.

200 mg dl směsi 5-benzoyl-l,2-dihydro-3H-pyrrol (1,2-a) pyrrol-l-karboxylo-vé kyseliny je možno nahradit 100 mg 1-isorneru. této sloučeniny.

Příklad 2 8

Složky

Množství v 1 kapsli v mg

5-benzoyl-l,2-dihydro-3H-pyrrol(1,2-a) pyrrol-l-karboxylát sodný laktosa kukuřičný škrob stearan hořečnatý

Výše uvedené složky se smíchají do želatinových kapslí.

Příklad 2 9

Složky

Množství v 1 kapsli v mg

I.

5-benzoyl-l,2-dihydro-3H-pyrrol(1,2-a) pyrrol-l-karboxylát vápenatý laktosa kukuřičný škrob stearan hořečnatý

108 a vloží

115

Výše uvedené složky se smíchají a vloží do želatinových kapslí.

Složky

Množství v 1 tabletě v mg isopropylamonium 5-benzoyl-l,2-dihydro-3H-pyrrol (1,2-a) pyrrol-1-karboxylát kukuřičný škrob laktosa stearan hořečnatý

Výše uvedené složky se smíchají do tablet s jedním· zářezem.

Příklad 3 1

Složky

Množství v 1 kapsli v mg methyl 5-benzoyl-l,2-dlhydro-3H-pyrrol .(1,2-a) pyrrol-l-karboxylát laktosa

Výše uvedené složky se smíchají do želatinových kapslí č. 1.

245

175 lisují

125 vloží

Příklad 32

Složky

Množství na 1 tabletu v mg

300

Výše uvedené složky se pečlivě smíchají

5-benzoyl-l,2-dihydro-3H-pyrrol(1,2-a) pyrr ol-l-karboxylová kyselina sacharosa a lisují do tablet s jedním zářezem, přičemž se podává hodiny.

jedná tableta každé tři až čtyři

Výše uvedené složky se pečlivě smíchají a lisují do tablet s jedním zářezem.

Příklad 38

Příklad

Složky

Množství na 1 tabletu v mg

Složky

Množství na 1 tabletu v mg isoamyl 5-benzoyl-l,2-dihydro-3H-pyrr ol (1,2-a) pyrrol-l-karboxylát kukuřičný škrob laktosa stearan hořečnatý

254

190

5-benzoyl-l,2-dihydro-3H-pyrrol(1,2-a) pyrrol-l-karboxylát sodný kukuřičný škrob stearan hořečnatý želatina laktosa

217

226

Výše uvedené složky se smíchají do tablet s jedním zářezem.

lisují

Výše uvedené složky se smíchají do tablet s jedním zářezem.

lisují

Příklad 34

Složky Množství na 1 kapsli

Příklad 39 v ing

5-benzoyl-l,2-dlhydro-3H-pyrrol(1,2-a)pyrrol-l-karboxylová kyselina 100 laktosa 148 dextrosa 2

Složky

Množství na 1 kapsli v mg

Výše uvedené složky se smíchají a vloží do želatinových kapslí.

Místo 100 mg dl směsi 5-benzoyl-l,2-dihydro-3H-pyrrol (1,2-a) pyrrol-l-karboxylové kyseliny lze použít 50 mjg 1-isomeru této sloučeniny.

isopropylamonium 5-benzoyl-l,2-dihydro-3H-pyrrol (1,2-a) pyrrol-1-karboxylát kukuřičný škrob laktosa

122

Výše uvedené složky se smíchají a vloží do želatinových kapslí.

Příklad 40

Příklad 35

Složky

Množství na 1 kapsli v mg

Složky

Množství na 1 kapsli v mg methyl 5-benzoyl-l,2-dihydro-3H-pyrrol [ 1,2-a) pyrrol-1-karboxylát laktosa

158 isoamyl 5-benzoyl-l,2-dihydro-3H-pyrrol (1,2-a) pyrrol-l-karboxylát laktosa kukuřičný škrob stearan hořečnatý

101

Výše uvedené složky se smíchají a vloží do želatinových kapslí.

Výše uvedené složky se smíchají do želatinových kapslí.

vloží

Příklad 36

Složky

Množství na 1 tabletu v mg isoamyl 5-benzoyl-l,2-dlhydro-3H-pyrrol (1,2-a) pyrrol-l-karboxylát laktosa kukuřičný škrob stearan hořečnatý želatina

127

Příklad 41

Injekční přípravek pufrovaný na pH 7 má následující složení:

Výše uvedené složky se smíchají do tablet s jedním zářezem·.

lisují

5-benzoyl-l,2-dihydro-3H-pyrrol(1,2-a) pyrr ol-l-karboxylová kyselina

K2HPO4 pufr (0,4 M roztok) KOH (IN) voda (sterilní destilovaná)

5-benzoylPříklad 37

Složky

Množství na 1 tabletu v mg

230

178

5-benzoyl-l,2-dihydr o-3H-pyr r ol (1,2-a)pyrrol-l-karboxylová kyselina 25 mg

Místo 0,2 g dl směsi kyseliny

-l,2-dihydro-3H-pyrrol (1,2-a) pyrrol-l-karboxylové lze použít 0,1 g 1-isomeru této

Sloučeniny.

Příklad 42

5-benzoyl-l,2-dihydro-3H-pyrr ol (1,2-a) pyrrol-l-karboxylát vápenatý kukuřičný škrob (pasta) kukuřičný škrob stearan hořečnatý laktosa

Cípek o celkové hmotnosti 2,8 g má následující složení:

methylparaben 0,1 · g granulovaný cukr 25,5 · g sorbit (70% roztok) 12,85 g

Veegum K 1,0 g příchuť 0,035 ml barviva 0,5 mg destilovaná voda do 100 ml

Witepsol Η—15· (triglyceridy nasycených rostlinných mastných kyselin) doplnění hmotnosti

Místo 25 mg · dl směsi kyseliny 5rbenzoyl-l,2-dil^ydro-3H-pyrrQl( 1,2-a) pyrrol-l-karboxylové lze použít 12,5 g 1--someru této látky.

Příklad 43

Orální suspense pro pediatrické použití má následující složení:

5-benzoyl-l,2-dihydro-3H-pyrrol(1,2-a ^yrrol-l-karboxylová kyselina ' · 0,1 g kyselina fumarová 0,5 g chlorid sodný 2,0 g

Místo 0,1 g dl směsi kyseliny 5-benzoyl-l,2-dihydrQ-3H-pyrrQl (1,2-a) pyrrol-l-karboxylové lze použít 0,05 g 1-isomeru této sloučeniny.

Příklady 44 a 45

Práškové směsi pro veterinární použití mají následující složení:

Př. 44 Př. 45

5-benzQyl-l,2-dihydro-3Hi

-pyrrol (1,2-a) pyrrol-1-karboxylová kyselina 0,1g sacharosa 5,7g polyvinylpyrrolidon 0,3g

1.2 g

3,7 g

0,3 g

Místo 0,1 g dl směsi kyseliny 5-benzoyl-1,2-hydr o-3H-pyrrol (1,2-a.) py^oM-karboxylové lze· v příkladu 44· použít 0,05 g 1-isomeru této sloučeniny.

Místo 1,2 g dl směsi kyseliny 5-benzoylil,2-dihydrQ23H-pyrrQl (1,2-a) pyrrol-l-karboxylové lze v příkladu 45 použít 0,6 g 1-isomeru této sloučeniny.

Příklad 4 6

Biologické pokusy

A. Analgetický test na myších (anti—writhing) .

Postup: Testovaná látka je podávána orálně sondou ve vodném vehikulu v čase 0 samcům Swiss-Websterovy myši o· hmotnosti 18—20 gramů. Po dvaceti minutách se intraperitonálně injektuje 0,25 ml 0,02% roztoku fenylchinonu. Tento roztok způsobuje záškuby myší. Zvířata jsou · pozorována po následujících· 10 minut.

Výsledky: Celkový počet myší, které vykazují záškuby a průměrný počet záškubů na jednu · myš.

S použitím uvedeného postupu bylo stanoveno, že analgetický účinek kyseliny 5-benzoyl-l,2-dihydro-3H-pyrrol (1,2-a) pyrrol-l-karboxylové je zhruba 430krát větší než u aspirinu.

1-isomer kyseliny 5-benzoyl-l,2-dihydrOi -3H-pyrrol (1,2-a) pyrrol-l-karboxylové má zhruba 700krát větší analgetický účinek než aspirin.

B. Test akutní orální toxicity u myší (LDso)

Postup: Testovaná látka se suspenduje ve vodném vehikulu, které je tvořeno, karboxymethylcelulózou. Koncentrace se upraví tak, aby dávky mohly být podávány v objemech 10 ml/kg tělesné hmotnosti. Pět skupin po· šesti samcích Swiss-Websterovy myši ve· skupině se použije při pokusu. Myším· jsou podávány trubicí do· žaludku najednou dávky 200 mg, 400 mg, 800 mg, 1200 mg v závislosti na skupině. (Pátá skupina je použita jako referenční). Po· podání jsou myši · pozorovány po dobu tří týdnů.

Pomocí tohoto postupu bylo určeno, · že akutní orální LDso kyseliny 5-(benzoyl)-l,2-dihydr o-3H-pyrrol (1,2-a) pyrrol-l-karboxylové je zhruba 200 mg/kg.

Claims

PŘEDMĚT vynálezu

1. Způsob výroby derivátů 5-aroyl-l,2-dihydro-3H-pyrrol (1,2-a) pyrrol-l-karboxylové kyseliny obecného vzorce I

R 6 7 r 4- ц li II COOH II ‘‘L. TÍ 0 3 (/)

a jejich farmaceuticky přijatelných netoxických esterů a solí, kde R představuje vodík nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a R¹ představuje vodík, alkylovou J skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, chlor, fluor nebo brom', přičemž substituce R¹ je v ortho, i meta nebo para poloze aroylové skupiny, t vyznačující se tím, že kondenzují sloučeniny obecného vzorce X, kde R má význam uvedený výše a R² je alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, s amidem obecného vzorce XII,

CONtCHA

О

R¹ (XII) kde R¹ má význam uvedený výše, za vzniku odpovídající sloučeniny obecného vzorce XI, kde R, R¹ a R² mají význam uvedený výše, a alkylová esterová skupina se hydrolyzuje za vzniku kyseliny obecného vzorce I, popřípadě se esterifikuje karboxylová funkce kyselin obecného vzorce I nebo se kyseliny obecného vzorce I převedou na farmaceuticky přijatelné netoxické soli, nebo se popřípadě soli obecného vzorce I převedou na odpovídající volné kyseliny, popřípadě se separují kyseliny obecného vzorce I na jejich stereoizomery.
2. Způsob podle bodu 1 к výrobě sloučenin obecného vzorce I nebo jejich 1-isomerů a d-isomerů a jejich farmaceuticky přijatelných netoxických esterů a solí, kde R představuje vodík nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a R¹ představuje vodík, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, chlor, fluor nebo brom, přičemž substituce R¹ je v ortho, meta nebo para poloze aroylové skupiny, vyznačující se tím, že se hydrolyzuje alkylová esterová skupina sloučeniny obecného, vzorce XI za vzniku 1-isomeru nebo d-isomeru sloučeniny obecného vzorce I nebo jejich solí, popřípadě se separují volné kyseliny obecného, vzorce I na jejich odpovídající 1-isomery nebo d-isomery, popřípadě se racemizuje d-isomer kyselin obecného vzorce I nebo jejich solí na odpovídající sloučeniny obecného vzorce I, popřípadě se esterifikuje karboxylová funkce 1-isomeru nebo d-isomeru sloučeniny obecného vzorce I nebo se převede každý z nich na farmaceuticky přijatelné netoxické soli nebo, se popřípadě převedou soli jednotlivých isomerů sloučenin obecného vzorce I na odpovídající volné kyseliny obecného vzorce I.