CH646972A5 - Process for the preparation of new 5-aroyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrole-1-carboxylic acids - Google Patents

Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung neuer Pyrrol-l-carbonsäuren, nämlich der (d,l)- und (l)-5-Aroyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[l ,2-a]-pyrrol-l-carbon-säuren der Formel

COOH

(A)

in welcher R das Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis

4 Kohlenstoffatomen und R1 das Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder das Chloratom, das Fluoratom oder das Bromatom bedeuten, wobei der Substituent R1 sich in der o-, m- oder p-Stellung der Aroylgruppe befindet, und ihrer pharmazeutisch zulässigen Salze.

Die (d,l)-und (l)-Formen der Verbindungen der Formel A besitzen entzündungshemmende, analgetische und antipyretische Wirkungen und sind daher wertvoll für die Behandlung von Entzündungen, Schmerzen und/oder Pyrexie bei Säugetieren und Mensch, wie dies nachstehend ausführlich beschrieben wird. Sie sind auch hervorragende Muskelrelaxantien.

Die Salze der Verbindungen der Formel A leiten sich von pharmazeutisch zulässigen, anorganischen und organischen Basen ab.

Sich von anorganischen Basen ableitende Salze umfassen die Natrium-, Kalium-, Lithium-, Ammonium-, Calcium-, Magnesium-, Ferro-, Zink-, Kupfer-, Mangano-, Aluminium-, Ferri-und Mangansalze usw. Besonders bevorzugt sind die Ammonium-, Kalium-, Natrium-, Calcium-und Magnesiumsalze. Sich von pharmazeutisch zulässigen, organischen, nicht toxischen Basen ableitende Salze .umfassen Salze von primären, sekundären und tertiären Aminen, substituierten Aminen, einschliesslich der in der Natur vorkommenden substituierten Amine, Cyclo-aminen und basischen Ionenaustauschharzen, wiez. B. Isopropylamin, Trimethylamin, Diäthylamin, Triäthylamin, Tri-propylamin, Äthanolamin, 2-Dimethylaminoäthanol, 2-Diäthyl-aminoäthanol, Tromethamin, Dicyclohexylamin, Lysin, Argi-nin, Histidin, Koffein, Procain, Hydrabamin, Cholin, Betain, Äthylendiamin, Glucosamin, Methylglucamin, Theobromin, Purine, Piperazin, Piperidin, N-Äthylpiperidin, Polyaminharze usw. Besonders bevorzugt sind organische, nicht toxische Basen, wie Isopropylamin, Diäthylamin, Äthanolamin, Piperidin, Tromethamin, Dicyclohexylamin, Cholin und Koffein.

Die neuen Verbindungen der Formeln ( A), wie sie nachstehend geoffenbart werden, bestehend in Form von optischen Isomeren oder Enantiomorphen, d. h. in Form von (d,l)-Mischungen. Die (l)-Verbindung sowie die (d,l)-Mischungen davon werden durch die vorliegende Erfindung umfasst.

2

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

Sollen die neuen Verbindungen wegen ihrer physiologischen Ansprechbarkeit, z. B. ihrer entzündungshemmenden, analgetischen oder antipyretischen Wirkung, d. h. als Arzneien Verwendung finden, so wird man eine bevorzugte Untergruppe bei den (l)-Isomeren davon und ihren pharmazeutisch zulässigen Salzen finden.

Eine weitere Untergruppe für als Arzneimittel zu verwendende Verbindungen sind die Verbindungen der Formel (A) und

3 646 972

ihre pharmazeutisch zulässigen Salze, in welchen R und R1 jeweils ein Wasserstoffatom bedeutet.

Die neuen (d,l)-Verbindungen können nach dem folgenden Reaktionsschema hergestellt werden. Die Reaktionsfolge von 5 den Verbindungen der Formel (X) über die Verbindungen der Formel (XI) zu den Verbindungen der Formel (A) stellt das erfindungsgemässe Verfahren dar, wie es in Anspruch l'definiert ist:

NH.

1 '

CH

I

CH

I

OH

COOCH

COOCH.

2 2

(I)

(III)

(VIII)

646 972

4

COOR

COOR

(XI)

COOH

worin R und R1 die obigen Bedeutungen haben und R2 einen niederen Alkylrest mit Ibis 4 Kohlenstoffatomen, z. B. den Methyl-, Äthyl-, Isopropyl- oder n-Butylrest, bedeutet.

Bei der Durchführung des vorliegenden Verfahrens in der Praxis wird man für die Herstellung der Verbindung der Formel IV, worin R das Wasserstoffatom bedeutet, äquimolekulare Mengen Äthanolamin der Formel I und 1,3-Acetonedicarbon-säuredimethylester der Formel II bei einer Temperatur von ungefähr 0° C bis ungefähr Zimmertemperatur umsetzen, um auf diese Weise ohne weiteres zu einer Lösung des Vinylamins der Formel III zu gelangen, das man hierauf vorzugsweise in situ in einem geeigneten inerten organischen Lösungsmittel unter wasserfreien Bedingungen mit 2-Bromacetaldehyd oder 2-Chlor-acetaldehyd bei einer Temperatur von ungefähr 40° C bis ungefähr 100° C während einer Zeitdauer von ungefähr 30 min bis ungefähr 16 h behandelt. Geeignete Lösungsmittel für diese Umsetzung sind aprotische Lösungsmittel, wie Acetonitril, Tetrahydrofuran, Dimethoxyäthan, Chloroform, Dichlorme-than usw. Bei den bevorzugten Ausfuhrungsarten erfolgt die Umsetzung in Acetonitrillösung bei Rückflusstemperatur während ungefähr 1 h. Die als Reaktionsmittel verwendeten Verbindungen, d. h. 2-Bromacetaldehyd und 2-Chloracetaldehyd, sind bekannte Verbindungen. Sie können durch Pyrolyse der entsprechenden Diäthylacetale in Gegenwart von Oxalsäure-dihydrat erhalten werden.

Um die Verbindungen der Formel IV, worin R einen niederen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, welcher vorzugsweise ein geradkettiger Rest ist, bedeutet, wird ein wässriges Gemisch von Äthanolamin der Formel I und 1,3-Acetondicarbonsäuredi-methylester der Formel II mit einer Verbindung der folgenden Formel Q

3 "

ft-c-ch2x worin X Brom oder Chlor bedeutet und R3 einen niederen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, welcher vorzugsweise ein geradkettiger Rest ist, bei ungefähr 40 bis ungefähr 100° C während ungefähr 30 min bis ungefähr 16 h behandelt. Bevorzugte Verbindungen hierfür sind 1-Bromaceton, 1-Brom-2-butanon, l-Brom-2-pentanonund l-Brom-2-hexanon. Gemäss einer bevorzugten Ausführungsform erfolgt die Umsetzung bei einer Temperatur von ungefähr -10° C bis ungefähr Zimmertemperatur während ungefähr 1 h bis ungefähr 6 h. Die Verbindungen der Formel q r3-c-ch2x sind bekannt.

Die Veresterung einer Verbindung der Formel IV mit Methan-sulfonylchlorid in Gegenwart eines tertiären Amins, z.B. Tri-äthylamin, Pyridin oder dgl., erfolgt vorzugsweise in Gegenwart

25

30

40

(a)

eines Colösungsmittels, wie z.B. Dichlormethan bei einer Temperatur im Bereiche von ungefähr—10° C bis ungefähr Zimmer-20 temperatur während ungefähr 10 min bis ungefähr 2 h, wobei man zu einem entsprechenden Mesylat der Formel V gelangt, welches dann durch Umsetzung mit Natriumjodid in Acetonitrillösung bei Rückflusstemperatur während einer Zeitdauer von ungefähr 1 h bis ungefähr 10 h in ein entsprechendes N-(2-Jodäthyl)-pyrrol übergeführt wird.

Nach der Umsetzung der Jodmethylverbindungen der Formel VI mit Natriumhydrid in einem geeigneten, inerten, organischen Lösungsmittel, wiez. B. Dimethylformamid, erhält man einen l,2-Dihydro-3H-pyrrolo-[l,2-a]-pyrrol-l,7-dicarbonsäuredi-methylester sowie in 6-Stellung alkylsubstituierte Derivate davon der Formel VII. Diese Cyclisierung erfolgt in einer inerten Atmosphäre, d. h. meiner Argon-oder Stickstoffatmosphäre, bei Temperaturen im Bereiche von ungefähr 15° C bis ungefähr 40° C während einer Zeitdauer von ungefähr 15 min bis ungefähr 35 4 h. Beste Resultate erzielt man, wenn man die Umsetzung bei Zimmertemperatur während ungefähr 30 min durchführt, sofern der Rest R das Wasserstoffatom darstellt.

Andererseits kann man die Verbindungen der Formel VII auch durch direkte Cyclisierung eines Mesylats der Formel V mittels Natriumhydrid in Dimethylformamidlösung bei einer Temperatur von ungefähr —10° C bis ungefähr Zimmertemperatur während ungefähr 30 min bis ungefähr 2 h erhalten.

Die basische Hydrolyse einer Verbindung der Formel VII mit einem Alkalimetallhydroxyd oder Alkalimetallcarbonat, z. B. 45 Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd, Natriumcarbonat, Kalium-carbonat usw., in einem wässrigen, niedrigen aliphatischen Alkohol, z. B. Methanol oder Äthanol, bei einer Temperatur zwischen Zimmertemperatur und Rückflusstemperatur während ungefähr 4 h bis ungefähr 24 h führt zu einer freien Disäure der 50 FormelVIII,d.h. l,2-Dihydro-3H-pyrrolo-[l,2-a]-pyrrol-l,7-dicarbonsäure und 6-Alkylderivaten davon. Die Hydrolyse erfolgt vorzugsweise unter Verwendung von wässrigem, methanolischem Kaliumhydroxyd bei Rückflusstemperatur während ungefähr 10 h.

55 Die Carbonsäuregruppe an der C-l-Stellung in einer Verbindung der Formel VIII wird hierauf durch Behandeln mit einem niederen aliphatischen Alkohol, z. B. Methanol, Äthanol, Iso-propanol, n-Butanol oder dgl., in Gegenwart von Chlorwasserstoff selektiv verestert, wobei man einen l,2-Dihydro-3H-60 pyrrolo-[l,2-a]-pyrrol-7-carbonsäure-l-carbonsäurealkylester der Formel IX erhält. Die Umsetzung erfolgt bei einer Temperatur zwischen ungefähr 0° C und ungefähr 50° C während ungefähr 1 h bis ungefähr 4 h.

Die Decarboxylierung der monoveresterten Verbindungen 65 der Formel IX zu entsprechenden Verbindungen der Formel X, welche die Ausgangsstoffe für das erfindungsgemässe Verfahren darstellen, erfolgt durch Erhitzen einer Verbindung der Formel IX auf eine erhöhte Temperatur von ungefähr 230° C bis ungefähr

646 972

280°C während genügend langer Zeitdauer, um eine vollständige Umsetzung zu bewirken. Der Verlauf der Reaktion kann aufgrund des Ausmasses der Entwicklung von Kohlendioxyd und durch Dünnschichtchromatographie bestimmt werden, wobei die Decarboxylierung im allgemeinen innerhalb von ungefähr 45 bis ungefähr 90 min beendet ist. Die Reaktionsprodukte, nämlich die 1,2-Dihydro-3H-pyrrolo-[l ,2-a]-pyrrol-l-carbonsäurealkyl-ester und die 6-Alkylderivate davon, welche der Formel X entsprechen, können durch chromatographische Methoden gereinigt werden. Andererseits kann man insbesondere bei der Decarboxylierung von kleinen Mengen Verbindungen der Formel IX das Reaktionsprodukt der Formel X direkt aus dem Reaktionsgefäss durch Destillation gewinnen.

Die Kondensation einer Verbindung der Formel X mit einem Amid der folgenden Formel

,.©-CON'"•s12 >

R

worin R1 die obige Bedeutung hat, führt zu entsprechenden 5-Aroyl-l,2-dihydro-3H-pyrrolo-[l,2-a]-pyrrol-l-carbonsäure-alkylestern der Formel XI. Diese Umsetzung erfolgt mit Vorteil in einem inerten, organischen, aprotischen Lösungsmittel und in Gegenwart von Phosphoroxychlorid bei Rückflusstemperatur während ungefähr 1 h bis ungefähr 175 h in einer inerten Atmosphäre, worauf man in Gegenwart von Natriumacetat während ungefähr 2 bis ungefähr 10 h unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Anstelle von Phosphoroxychlorid kann man andererseits auch andere Säurechloride, z. B. Phosgen oder Oxalylchlorid, einsetzen.

Gemäss bevorzugten Ausfuhrungsformen erfolgt diese Kondensation durch Zugabe einer Lösung einer Verbindung der Formel X in einem geeigneten Lösungsmittel zu einem zuvor unter Rückfluss erhitzten Gemisch von 1,1 bis 5 Moläquivalenten sowohl des gewünschten Amids als auch des Phosphoroxy-chlorids im gleichen Lösungsmittel, wobei man das so erhaltene Reaktionsgemisch während ungefähr 6 bis ungefähr 72 h in einer Argonatmosphäre unter Rückfluss zum Sieden erhitzt und anschliessend mit ungefähr 3 bis ungefähr 10 Moläquivalenten Natriumacetat versetzt. Anschliessend wird nochmals während ungefähr 4 bis ungefähr 6 h unter Rückfluss zum Sieden erhitzt.

Adäquate Lösungsmittel für diese Umsetzung sind halogen-ierte Kohlenwasserstoffe, wie z. B. Dichlormethan, 1,2-Dichlor-äthan, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff usw., ferner Di-methoxyäthan und Tetrahydrofuran. Das bevorzugte Lösungsmittel ist 1,2-Dichloräthan.

Beispiele von geeigneten N,N-Dimethylarylamiden, welche man verwenden kann, sind:

N,N-Dimethyl-benzamid,

N,N-Dimethyl-o-toluamid,

N,N-Dimethyl-m-toluamid,

N,N-Dimethyl-p-toluamid,

5 N,N-Dimethyl-p-äthyl-benzamid, N,N-Dimethyl-o-propyl-benzamid, N,N-Dimethyl-m-butyl-benzamid, N,N-Dimethyl-o-methoxy-benzamid, N,N-Dimethyl-m-methoxy-benzamid, io N ,N-Dimethyl-p-äthoxy-benzamid, N,N-Dimethyl-p-isopropoxy-benzamid, N,N-Dimethyl-o-chlor-benzamid, N,N-Dimethyl-m-chlor-benzamid, N,N-Dimethyl-p-chlor-benzamid, 15 N,N-Dimethyl-o-fluor-benzamid, N,N-Dimethyl-p-fluor-benzamid, N,N-Dimethyl-m-brom-benzamid und N,N-Dimethyl-p-brom-benzamid.

20 Diese Amide sind bekannte, im Handel zugängliche Verbin-dungen. Sie können in üblicher Weise aus den entsprechenden Säuren, d.h. durch Überführung in die Säurechloride und durch anschliessende Behandlung mit Dimethylamin, erhalten werden.

Nach der vorzugsweise alkalischen Hydrolyse der Alkylester-25 gruppe in einer Verbindung der Formel XI erhält man die entsprechende freie Säure der Formel A. Diese Hydrolyse erfolgt in an sich bekannter Weise, vorzugsweise mit einem Alkalimetallhydroxydoder Alkalimetallcarbonat, z. B. Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd, Natriumcarbonat, Kalium-30 carbonat usw., in einem wässrigen, niederen aliphatischen Alkohol, z. B. Methanol, Äthanol oder dgl., bei einer Temperatur im Bereiche von ungefähr Zimmertemperatur bis Rückflusstemperatur während ungefähr 15 min bis ungefähr 2 h und dies in einer inerten Atmosphäre. Gemäss den bevorzugten Aus-35 führungsformen erfolgt diese Hydrolyse mittels wässrigem, methanolischem Kaliumcarbonat bei Rückflusstemperatur während ungefähr 30 min.

Die Verbindungen der Formel A können nach an sich bekannten Methoden zur Herstellung der entsprechenden, einzelnen 40 Isomeren davon aufgespalten werden.

Die (l)-Säure-Isomeren und (d)-Isomeren der Verbindungen der Formel A können dadurch erhalten werden, dass man die bekannte Technik der Hochdruck-FIüssigkeitschromatrographie (HPLC) an den diastereoisomeren a-Phenyläthylestern der Ver-45 bindungen der Formel A anwendet und hierauf mittels einer Säure die Aufspaltung bewirkt. So kann man beispielsweise die Verbindungen der Formel A, worin R und R1 jeweils Wasserstoffatome bedeuten, gemäss dem folgenden Diagramm weiterbehandeln :

COOH

«

(A1)

mehrere Stufen

646 972

Gemisch f(l) -a-Phenyläthylesters des (jl)-Säure-Isomers der Formel (A"'") 'des / (l)-o^-Ehenyläthylesters des (d)-Säure-Isomers der Formel (A^)

Trennung mittels HPLC

(A )-C£)-Säure-Isomer-(1)-phenyläthylester

(A )—(d)-Säure-Isomer-(l)-phenyläthylester i

M/

(A )-(£)-Säure-Isomer

, L.

(A } - (d) -Säure-Isomer__

Die Salze der Verbindungen der Formel A und ihrer (1)-Isomeren werden erhalten, indem man diese freien Säuren mit einer geeigneten Menge einer pharmazeutisch zulässigen Base behandelt. Geeignete, pharmazeutisch zulässige Basen sind Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd, Lithiumhydroxyd, Ammoniumhydroxyd, Calciumhydroxyd, Magnesiumhydroxyd, Ferro-hydroxyd, Zinkhydroxyd, Kupferhydroxyd, Manganohydroxyd, Aluminiumhydroxyd, Ferrihydroxyd, Manganhydroxyd, Isopropylamin, Trimethylamin, Diäthylamin, Triäthylamin, Tri-propylamin, Äthanolamin, 2-Dimethylaminoäthanol, 2-Diäthyl-aminoäthanol, Tromethamin, Lysin, Arginin, Histidin, Koffein, Procain, Hydrabamin, Cholin, Betain, Äthylendiamin, Glucos-amin, Methylglucamin, Theobromin, Purine, Piperazin, Piperidin, N-Äthylpiperidin, Polyaminharze usw. Die Umsetzung erfolgt in Wasser allein oder in Verbindung mit einem inerten, mit Wasser mischbaren, organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur von ungefähr 0° C bis ungefähr 100° C und vorzugsweise bei Zimmertemperatur. Typische, inerte, mit Wasser mischbare, organische Lösungsmittel sind Methanol, Äthanol, Isopropanol, Butanol, Aceton, Dioxan oder Tetrahydrofuran. Das Molverhältnis der Verbindungen der Formel A oder der (1)-Säure-Isomeren davon, bezogen auf die verwendete Base, wird so ausgewählt, dass je nach verwendetem Salz das richtige Verhältnis vorhanden ist. Um beispielsweise die Calciumsalze oder Magnesiumsalze der Verbindungen der Formel A oder der (l)-Säure-Isomeren davon herzustellen, kann man die als Ausgangsmaterial verwendete freie Säure mit mindestens Vi Moläquivalent pharmazeutisch zulässige Base behandeln, um ein neutrales Salz zu erhalten. Sollen die Aluminiumsalze der Verbindungen der Formel A oder die (l)-Säure-Isomeren davon hergestellt werden, so verwendet man mindestens 'A Moläquivalent der pharmazeutisch zulässigen Base, sofern man ein neutrales Salz zu erhalten wünscht.

Gemäss der bevorzugten Ausführungsform kann man die Calciumsalze und Magnesiumsalze der Verbindungen der Formel A und die (l)-Säure-Isomeren davon dadurch herstellen, dass 35 man die entsprechenden Natrium- oder Kaliumsalze davon mit mindestens V2 Moläquivalent Calciumchlorid oder Magnesiumchlorid in einer wässrigen Lösung allein oder in Verbindung mit einem inerten, mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur von ungefähr 20° C bis ungefähr 40 100° C behandelt. Vorzugsweise kann man die Aluminiumsalze solcher Verbindungen dadurch herstellen, dass man die entsprechenden freien Säuren mit mindestens A Moläquivalent eines Aluminiumalkoxyds, z. B. Aluminiumtriäthoxyd, Aluminium-tripropoxyd oder dgl., in einem Kohlenwasserstofflösungsmittel, 45 wie z. B. Benzol, Xylol, Cyclohexan oder dgl., bei einer Temperatur zwischen ungefähr 20° C und ungefähr 115°Cbehandelt. Ähnliche Massnahmen kann man ergreifen, um Salze von anorganischen Basen herzustellen, welche für eine leichte Umsetzung nicht ausreichend löslich sind.

50

Selbstverständlich lässt sich die Isolierung der in der vorliegenden Patentschrift beschriebenen Verbindungen gewünschtenfalls mit Hilfe irgendwelcher geeigneter Trenn- und Reinigungsverfahren, wie z. B. Extraktion, Filtrieren, Verdampfen, Destillie-55 ren, Auskristallisierenlassesn, Dünnschichtchromatographie oder Säulenchromatographie, Hochdruck-Flüssigkeitschroma-tographie (HPLC) oder durch Kombination dieser Massnahmen durchführen. Geeignete Trenn- und Isoliermethoden finden sich in den nachstehend wiedergegebenen Beispielen. Man kann aber 60 natürlich auch andere äquivalente Trenn- und Isoliermethoden anwenden.

Obwohl die (d)-Säure-Isomeren nicht als Arzneimittel als solche verwendet werden, so lassen sie sich immerhin gewünschtenfalls in die entsprechende, pharmazeutisch zulässigen, nicht 65 toxischen Salze davon überführen, indem man sich der Methoden für die Überführung von (l)-Säure-Isomeren in die entsprechenden pharmazeutisch zulässigen, nicht toxischen Salze davon bedient.

Die Verbindungen der Formel A und die (l)-Säure-Isomeren davon und die pharmazeutisch zulässigen, nicht toxischen Salze davon sind wertvolle entzündungshemmende Mittel, analgetische Mittel, Agglutinationshemmstoffe, Fibrinolytika und Muskelrelaxantien. Diese Verbindungen lassen sich sowohl prophylaktisch als auch therapeutisch anwenden.

Die diese Verbindungen enthaltenden Präparate sind wertvoll für die Behandlung und die Heilung von Entzündungen, wie z.B. Entzündungen der Skelettmuskeln, der Gelenke und anderer Gewebe, beispielsweise bei der Behandlung von Entzündungen solcher Art, wie z.B. Rheumatismus, Concussio, Laceratio, Arthritis, Knochenfrakturen, posttraumatischen Bedingungen und Gicht. In jenen Fällen, in denen die obigen Zustände Schmerzen und Fiebrigkeit, gepaart mit Entzündungen, mitsich bringen, sind die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen zur Behebung dieser Zustände sowie der Entzündungen äusserst wertvoll.

Die Verabreichung der Wirkverbindungen der Formel A oder der (l)-Säure-Isomeren davon sowie der pharmazeutisch zulässigen, nicht toxischen Salze davon in geeigneten, pharmazeutischen Präparaten kann in an sich für die Behandlung von Entzündungen, Schmerzen oder Pyrexie oder für die Prophylaxe hierfür geeigneten Formen von Verabreichungsmitteln geschehen. So kann man die Verabreichung beispielsweise oral, parenteral oder topisch in Form von festen, halbfesten oder flüssigen Dosierungsformen, z. B. als Tabletten, Suppositorien, Pillen, Kapseln, Pulvern, Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Cremen, Lotionen, Salben oder dgl., vorzugsweise in Einheitsdosie-rungsformen, die sich für eine einfache Verabreichung genauer Dosierungsmengen eignen, vornehmen. Die Präparate enthalten übliche, pharmazeutische Trägerstoffe oder Füllstoffe und eine Wirksubstanz gemäss Formel A oder ein (l)-Säure-Isomer davon und/oder pharmazeutisch zulässige, nicht toxische Salze davon. Sie können zusätzlich andere Arzneimittel, pharmazeutische Mittel, Trägerstoffe, Hilfsstoffe usw. enthalten.

Die bevorzugte Verabreichungsart für die weiter unten ausführlich angegebenen Bedingungen ist die orale Verabreichung unter Anwendung einer geeigneten täglichen Dosierungsmenge, welche je nach dem Grad der Erkrankung eingesetzt wird. Im allgemeinen verabreicht man eine tägliche Dosierung von zwischen 25 mg und 500 mg Wirksubstanz der Formel A oder eines (l)-Säure-Isomers davon oder von pharmazeutisch zulässigen, nicht toxischen Salzen davon. In den meisten Fällen wird die Behandlung mit einer Dosierung von 0,5 mg bis 6 mg pro kg Körpergewicht pro Tag durchgeführt. Für solche orale Verabreichungen wird man pharmazeutisch zulässige, nicht toxische Präparate dadurch bilden, dass man der Wirksubstanz bzw. den Wirksubstanzen beliebige, normalerweise verwendete Arzneiträgerstoffe, wie z. B. pharmazeutisch zulässiges Mannitol, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Natriumsaccharin, Talk, Cellulose, Glucose, Gelatine, Saccharose, Magnesiumcarbonatund dgl. zugibt. Solche Präparate können in Form von Lösungen, Suspensionen, Tabletten, Pillen, Kapseln, Pulvern, Retardpräparaten usw. vertrieben werden.

Die Wirksubstanzen der Formel A, die (l)-Säure-Isomeren davon und die pharmazeutisch zulässigen, nicht toxischen Salze davon können zu einem Suppositorium unter Verwendung von beispielsweise Polyalkylenglycolen, wie Polypropylenglycol, als Trägermittel verarbeitet werden. Flüssige, pharmazeutisch verabreichbare Präparate können beispielsweise durch Lösen, Dispergieren usw. einer Wirksubstanz der oben beschriebenen Art und gegebenenfalls von pharmazeutischen Hilfsstoffen in einem Trägermittel, wie z. B. Wasser, Kochsalzlösung, wässriger Dextrose, Glycerin, Äthanol und dgl., hergestellt werden, wodurch man eine Lösung oder Suspension erhält. Gewünsch-tenfalls kann das zu verabreichende pharmazeutische Präparat auch kleine Mengen an nicht-toxischen Hilfssubstanzen, z. B. Netz- oder Emulgiermittel, den pH-Wert puffernde Mittel usw.,

646 972

z. B. Natriumacetat, Sorbitan-monolaurat, Triäthanolaminoleat usw., enthalten.

Methoden für die Herstellung solcher Dosierungsformen sind bestens bekannt oder für den Fachmann ohne weiteres zugänglich. In diesem Zusammenhang sei beispielsweise auf Reming-ton's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania, 14. Ausgabe, 1970, verwiesen. Das zu verabreichende Präparat wird in allen Fällen eine gewisse Menge an Wirksubstanz bzw. Wirksubstanzen in pharmazeutisch wirksamer Menge enthalten.

Die Verbindungen der Formel A, die (l)-Säure-Isomeren und deren nicht toxischen, pharmazeutisch zulässigen Ester und Salze, wie sie oben beschrieben worden sind, sind auch Relaxan-tien für die Uterusmuskulatur und daher wertvoll als Mittel, welche die Schwangerschaft sowohl zugunsten der Mutter und/ oder des Fötus bis zum Endstadium der Schwangerschaft beeinflussen. Dabei ist zu beachten, dass in jenen Fällen, in denen die Wehen bereits begonnen haben, was unmittelbar vor der Geburt insbesondere der Fall ist, die Verabreichung der hier beschriebenen Verbindungen die Schwangerschaft nicht während unbestimmter Zeitdauer verlängern kann. In solchen Fällen wird die Schwangerschaft höchstwahrscheinlich nur leicht «verlängert», ein Faktor, welcher für die Mutter und/oder den Fötus von Vorteil sein kann.

Insbesondere können die Verbindungen der Formel A und ihre (l)-Isomeren als Mittel für das Verzögern des Einsetzens oder für das Hinausschieben der Wehen verwendet werden. Der Ausdruck «das Einsetzen der Wehen verzögern», soll sich auf einen beliebigen Zeitpunkt vor Beginn der Uteruskontraktionen beziehen. Dieser Ausdruck soll somit die Verhinderung eines Abortus zu Beginn der Schwangerschaft, d. h. bevor der Fötus lebensfähig ist, sowie ein Verzögern der vorzeitigen Wehenbildung umfassen, eine Bezeichnung, welche hin und wieder mit Bezug auf vorzeitige Wehen verwendet wird, welche erfahrungs-gemäss in einem späteren Zeitpunkte der Schwangerschaft eintreten, wenn der Fötus bereits als lebensfähig bezeichnet wird. In jedem Falle werden die Mittel als prophylaktische Mittel eingesetzt, weil eine solche Verabreichung das Einsetzen von Wehen verhindert. Die Verabreichung ist bei der Behandlung von Frauen mit einer Anamnese von Spontanabortus, Fehlgeburten oder Frühgeburtmöglichkeit, d. h. Entbindung vor Ablauf der gesamten Tragzeit, besonders wertvoll. Eine solche Verabreichung ist auch wertvoll in jenen Fällen, in denen klinische Indikationen vorhanden sind, wonach die Schwangerschaft vorzeitig zu Ende gehen sollte, so dass eine derartige Verabreichung für die Mutter und/oder den Fötus besonders vorteilhaft sein könnte.

Was die Tiere anbelangt, kann man diese Behandlung auch zum Synchronisieren der Geburt einer Gruppe von trächtigen Tieren oder zum Steuern solcher Geburten hinsichtlich der gewünschten Zeit und/oder Stelle, wo solche Geburten mit grösserer Leichtigkeit durchgeführt werden können, Verwen-dung finden.

In der vorliegenden Patentschrift soll die Bedeutung «Verschiebung der Wehen» jene Verzögerung der Wehen umfassen, welche verursacht wird durch die Verabreichung von Verbindun-gen der Formel A, von (l)-Säure-Isomeren davon und pharmazeutisch zulässigen, nicht toxischen Salzen davon nach Beginn der Uterusmuskelkontraktionen. Der Zustand des Patienten, einschliesslich der Dauer innerhalb der Gestationsperiode, in welcher die Kontraktionen begonnen haben, das Ausmass der Kontraktionen und die Dauer der Kontraktionen werden die durch die Verabreichung der Verbindungen erzielten Resultate beeinflussen. So kann die Wirkung beispielsweise darin bestehen, dass man die Intensität und/oder die Dauer der Kontraktionen (wobei der tatsächliche Wehenakt «verlängerbar» wird) verkürzen oder die Kontraktionen überhaupt unterbrechen kann. In jedem Falle wird eine Verlängerung der Gestations-

7

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

646 972

periode bewirkt, obwohl je nach den Bedingungen des Patienten die Wirkung entweder sehr schwach oder unter gewissen Umständen etwas grösser sein kann. Eine solche Verabreichung kann zur Verhinderung eines spontanen Abortus führen, die Geburt für die Mutter leichter und/oder weniger schmerzhaft gestalten oder aber dazu führen, dass die Geburt in einem geeigneteren Zeitpunkt und/oder an einem geeigneteren Ort durchgeführt werden kann.

Im allgemeinen wird man eine tägliche Dosis von 0,5 mg bis ungefähr 25 mg Wirkstoff pro kg Körpergewicht verabreichen, wobei die Verabreichung täglich einmal oder in kleineren Dosierungen regelmässig drei- oder viermal pro Tag erfolgt.

Die nachstehenden Beispiele erläutern die vorliegende Erfindung. Die Abkürzung t.l.c., sofern sie hier vorkommt, bedeutet Dünnschichtchromatographie, während sämtliche Mischverhältnisse bezüglich von Flüssigkeiten Volumenverhältnisse darstellen. Wo nichts anderes ausgesagt wird, erfolgt die Umsetzung bei Zimmertemperatur, d. h. bei Temperaturen im Bereiche von 20 bis 30° C.

Herstellung der Ausgangsprodukte a) Ein 250 ml Dreihalsrundkolben, welcher ein magnetisches Rührwerk aufweist und mit einem mit Calciumchlorid gefüllten Trocknungsrohr ausgerüstet ist, wird direkt (über eine der äusseren Öffnungen) mit einer Zufuhrleitung und einem kurzen (3") Wasserkondensator mit der Acetalpyrolysevorrichtung verbunden. Diese letztere besteht aus einem 100 ml Rundkolben, welcher zuvor mit 15,6gOxalsäure-dihydratund ll,82gBrom-acetaldehyd-diäthylacetal, hergestellt aus Vinylacetat, wie dies beschrieben worden ist durch P.Z. Bedoukian, J. Am. Chem. Soc. 66,651 (1944), beschickt worden ist, wobei auf dieser Vorrichtung eine 6" Vigreux-Kolonne, welche ein Thermometer aufweist, aufgesetzt ist, die mit dem vorgenannten Kondenser verbunden ist.

Der Dreihalskolben wird mit 3,36g Äthanolamin, in einem Eisbade auf 0 bis 10° C gekühlt, beschickt und tropfenweise unter Rühren mit 8,7 g Dimethyl-1,3-aceton-dicarboxylat behandelt. Dabei bildet sich spontan Methyl-3-carbomethoxymethyl-3-(2'-hydroxyäthyl)-aminoacrylat (III). Nach beendeter Zugabe wird das Eisbad entfernt und 100 ml trockenes Acetonitril hinzugegeben. Der Pyrolyseteil der Vorrichtung wird in ein Ölbad gebracht und die Temperatur des letzteren auf 150 bis 160°C steigen gelassen. Die gebildete Bromacetaldehydlösung wird direkt in die magnetisch gerührte Lösung des Vinylamins III destilliert (Siedepunkt 80 bis 83° C/580 mm). Sobald die Destillationstemperatur auf weniger als 80° C gefallen ist, wird die Pyrolysevorrichtung unterbrochen und durch einen mit einem Calciumchlorid enthaltenden Trocknungsrohr ausgerüsteten Rückfluss-kondenser ersetzt. Die Lösung wird hierauf während 1 h bei Rückflusstemperatur erhitzt, das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt und hierauf der Rückstand mit 200 ml Methanol und 20 g Kieselgel versetzt. Das Gemisch wird im Vakuum zurTrockne eingedampft und einer mit 200gKieselgel beschickten Kolonne, welche Hexan enthält, zugeführt. Die Kolonne wird hierauf mit einer Mischung von Hexan und Äthyl-acetat (Mischungsverhältnis 80:20) (500 ml) und einer Mischung von Hexan und Äthylacetat (Mischungsverhältnis 1:1, 9 X 500 ml) eluiert. Die Fraktionen 2 und 3 enthalten weniger polare Verunreinigungen und Dimethyl-1,3-acetondicarboxylat; die Fraktionen 4 bis 8 liefern 4,1g Methyl-N-(2-hydroxyäthyl)-3-carbomethoxypyrrol-2-acetat (IV, R = H), welches nach dem Umkristallisieren aus einer Mischung von Äther und Hexan einen Schmelzpunkt von 52 bis 54°C aufweist.

b) In eine Lösung von 4,1g Methyl-N-(2-hydroxyäthyl)-3-carbomethoxypyrrol-2-acetat in 35 ml trockenem Dichlor-methan, gekühlt auf—10° C, werden 2,65 ml Triäthylamin eingerührt, worauf man tropfenweise 1,46 ml Methansulfonylchlorid unter Aufrechterhaltung einer Temperatur des Reaktionsgemisches von —10°Cbis — 5° C hinzugibt. Der Ablauf der Umsetzung wird durch Dünnschichtchromatographieanalyse unter Verwendung einer Mischung von Chloroform und Aceton (Mischungsverhältnis 90:10) beobachtet. Sobald die Reaktion als beendet angesehen werden kann (30 min nach beendeter Zugabe des Methansulfonylchlorids), gibt man langsam 10 ml Wasser hinzu. Die organische Phase wird abgetrennt, dreimal mit jeweils 30 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Durch Auskri-stallisierenlassen des Rückstandes aus einer Mischung von Di-chlormethan und Hexan erhält man 4,75 g (77,7 %) Methyl-N-(2-mesyloxyäthyl)-3-carbomethoxypyrrol-2-acetat (V,R = H), Smp. 99 bis 101°C.

c) Eine Lösung von 785 mg Methyl-N-(2-mesyloxyäthyl)-3-carbomethoxypyrrol-2-açetat und 1,83 gNatriumjodid in 10 ml Acetonitril wird während 1 h unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Dann wird das Reaktionsgemisch gekühlt und anschliessend unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft und der Rückstand mit Wasser trituriert. Das unlösliche Material wird durch Filtrieren abgetrennt und an der Luft getrocknet, wobei man 840 mg (97 %) Methyl-N-(2-jodäthyl)-3-carbomethoxy-pyrrol-2-acetat (VI, R = H), Smp. 137 bis 138°C erhält.

d) Eine Lösung von 1 g Methyl-N-(2-jodäthyl)-3-carbo-methoxypyrrol-2-acetat in 5 ml trockenem Dimethylformamid wird in einer Argonatmosphäre mit 137 mg 50%igem Natriumhydrid in Mineralöl gerührt. Dann wird das Reaktionsgemisch während 30 min bei Zimmertemperatur gehalten und hierauf mit 100 ml Wasser behandelt. Das Produkt wird dreimal mit jeweils 50 ml Äthylacetat extrahiert und die vereinigten Extrakte werden mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Durch Chromatographie des Rückstandes über 20 g Kieselgel unter Verwendung einer Mischung von Hexan und Äthylacetat (Mischungsverhältnis 4:1) alsElu-iermitel erhält man 500 mg (80 %) Dirnethyl-l,2-dihydro-3H-pyrrolo-[l,2-a]-pyrrol-l,7-dicarboxylat (VII, R = H), Smp. 70 bis 71° C.

Eine Lösung von 1,80 g Dimethyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-l ,7-dicarboxylat in 20 ml Methanol wird mit einer Lösung von 4,48 g Kaliumhydroxyd in 20 ml Wasser behandelt und das Reaktionsgemisch anschliessend während 6 h unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Die gekühlte Lösung wird zur Trockne eingedampft und der Rückstand mit 50 ml gesättigter Natriumchloridlösung behandelt. Die entstandene Lösung wird mit 6n Salzsäure angesäuert und dreimal mit jeweils 50 ml Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, wobei man 1,51 g (95 %) 1,2-Dihydro-3H-pyrrolo-[l,2-a]-pyrrol-l,7-dicarbonsäure (VIII, R = H), Smp. 220° C (Zers.) erhält.

e) Eine Lösung von 1,34 g 1,2-Dihydro-3H-pyrrolo-[l ,2-a]-pyrrol-1,7-dicarbonsäure in 50 ml Isopropanol, gekühlt in einem Eisbad, wird mit gasförmigem Chlorwasserstoff bei Aufrechterhaltung einer Temperatur des Reaktionsgemisches von weniger als 50° C gesättigt. Das Eisbad wird hierauf entfernt und das Reaktionsgemisch während l'A h bei Zimmertemperatur gerührt und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Dann versetzt man den Rückstand mit 10 ml Benzol. Die Lösung wird hierauf einmal mehr im Vakuum eingedampft, wobei man dieses Verfahren insgesamt dreimal wiederholt, um den überschüssigen Chlorwasserstoff zu entfernen. Auf diese Weise erhält man 1,58 g (96%) Isopropyl-l,2-dihydro-3H-pyrrolo-[l,2-a]-pyrrol-l-carboxylat-7-carbonsäure (IX, R = H, R2 = iC3H7), welche nach dem Auskristallisierenlassen aus einer Mischung von Methanol und Äthylacetat einen Schmelzpunkt von 144 bis 145° C aufweist.

In ähnlicher Weise erhält man bei Verwendung von Methanol, Äthanol, Propanol und n-Butanol anstelle von Isopropanol die folgenden Verbindungen:

Methyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[l ,2-a]-pyrrol-l-carboxylat-7-carbonsäure,

8

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

Äthyl-l,2-dihydro-3H-pyrrolo-[l,2-a]-pyrrol-l-carboxylat-7-carbonsäure,

Propyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[l ,2-a]-pyrrol-l-carboxylat-7-carbonsäure und

Butyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[l ,2-a]-pyrrol-l-carboxylat-7-carbonsäure.

f) 1,054 g Isopropyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[l ,2-a]-pyrrol-l-carboxylat-7-carbonsäure werden in einem trockenen Rundhalskolben mit einem Fassungsvermögen von 10 ml auf240 bis 250° C erhitzt, wobei das Reaktionsprodukt direkt aus dem Reaktionsbehälter abdestilliert wird. Auf diese Weise erhält man 745 mg (87%) Isopropyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[l,2-a]-pyrrol-l-carboxylat (X, R = H, R2 = iC3H7), blassgelbes Öl mit folgenden physikalischen Konstanten:

U.V.: A.^°H215 nm (e = 6020);

LR-: Y max'31725 cm"1;

N.M.R. : 1,22 (d, J = 7 Hz, 6H), 2,40-2,90 (m, 2H), 3,60-4,20 (m, 2H), 4,65-5,2 (m, 1H), 5,73-5,92 (m, 1H), 6,10 (t, J = 3 Hz, 1H), 6,43-6,53 ppm (m, 1H).

g) Ein 100 ml Dreihalsrundkolben, welcher mit einem Kon-denser, einem Stickstoffeinlassrohr und einem Gaseinlassrohr ausgerüstet ist, wird mit 5,0 g Isopropyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-l-carboxylat-7-carbonsäure beschickt. Die Vorrichtung wird gründlich mit Stickstoff ausgespült und anschliessend die Stickstoffzufuhr gestoppt. Die Vorrichtung wird dann in ein auf270° C erhitztes Ölbad eingetaucht und die Umsetzung aufgrund der Kohlendioxydentwicklung (Gaseinführstutzen) und durch Dünnschichtchromatographie über Kieselgel unter Verwendung einer Mischung von Benzol, Dioxan und Essigsäure (Mischungsverhältnis 90:10:1) als Entwicklerlösungsmittel beobachtet. Nach 45 min ist die Umsetzung praktisch beendet. Nach

1 h wird der Behälter aus dem Ölbad entnommen und der Inhalt des Reaktionskolbens in einen Rundkolben eingetragen, welcher mit 500 ml Aceton versehen wird. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand durch Säulenchromatographie über 100 g Kieselgel gereinigt. Die mittels einer Mischung von Hexan und Benzol (Mischungsverhältnis 70:30) und einer Mischung von Hexan und Benzol (Mischungsverhältnis 50:50) eluierten Fraktionen liefern 2,77 g (68 %) Isopropyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[l,2-a]-pyrrol-l-carboxylat (X, R = H, R2 = ÌC3H7), ein Öl, dessen physikalische Konstanten mit jenen gemäss Abschnitt f) identisch sind.

Beispiel 1

Eine Lösung von 179 mg N,N-Dimetyl-p-toluamid und 0,11 ml Phosphoroxychlorid in 2 ml 1,2-Dichloräthan wird während 30 min unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Dann wird dieser Lösung eine Lösung von 193 mg Isopropyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[l ,2-a]-pyrrol-l-carboxylat in 2 ml 1,2-Dichloräthan hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wird anschliessend während 8 h in einer Argonatmosphäre unter Rückfluss zum Sieden erhitzt, dann mit 405 mg N atriumacetat behandelt und anschliessend während weiteren 5 h unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Das erhaltene Gemisch wird hierauf zur Trockene eingedampft und der Rückstand über 12 g Kieselgel chromatographiert, wobei man mit einer Mischung von Hexan und Äthylacetat (Mischungsverhältnis 3:1) eluiert. Auf diese Weise erhält man 208 mg(66%) Isopropyl-5-p-toluoyl-l,2-dihydro-3H-pyrrolo-[l,2-a]-pyrrol-l-carboxylat (XI, R = H, R' = p-CH3, R2 = iC3H7), ein Öl mit folgenden physikalischen Konstanten:

U.V.: X^?H256, 312 nm (e = 8700,19500);

I.R.: YÏx 1735,1620,1605 cm"1;

N.M.R. : ô^fs'31,23 (d, J = 7 Hz, 6H), 2,38 (s, 3H), 2,5-3,0 (m, 2H), 3,75-4,10 (m, 1H), 4,2-4,60 (m, 2H), 4,85-5,20 (m, 1H), 5,95 (d, J = 4Hz, 1H), 6,70 (d, J = 4Hz, 1H), 7,10 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,60 ppm (d, J = 8 Hz, 2H).

646 972

Eine Lösung von 336 mg Isopropyl-5-p-toIuoyI-l ,2-dihydro-3H-pyrrolo-[l ,2-a]-pyrrol-l-carboxylat in 10 ml Methanol wird mit einer Lösung von 690 mg Kaliumcarbonat in 5 ml Wasser behandelt. Dann wird das Reaktionsgemisch in einer Stickstoffatmosphäre während 30 min unter Rückfluss zum Sieden erhitzt, gekühlt und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in 10 ml einer 10%igen wässrigen Salzsäurelösung und 50 ml Wasser aufgenommen und das entstandene Gemisch zweimal mit jeweils 50 ml Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Durch Umkristallisierenlassen des Rückstandes aus einer Mischung von Äthylacetat und Hexan gelangt man zu 238 mg (89 %) 5-p-Toluoyl-l ,2-dihydro-3H-pyrrolo-[l ,2-a]-pyrrol-l-carbonsäure [(À), R = H, R1 = p-CH3], Smp. 182 bis 183° C.

Beispiel 2

Eine Lösung von 250 mg Isopropyl-5-p-toluoyl-l ,2-dihydro-3H-pyrrolo-[l ,2-a]-pyrrol-l-carboxylat in 8 ml Methanol wird in einer Stickstoffatmosphäre mit einer Lösung von 200 mg Natriumhydroxyd in 1 ml Wasser behandelt, wobei man das Reaktionsgemisch während 114 h auf Zimmertemperatur hält. Das Methanol wird hierauf unter vermindertem Druck entfernt und die verbleibende, basische Lösung mit 5 ml Wasser verdünnt und mit Äther extrahiert, um etwa vorhandenes, nicht verseiftes Produkt zu entfernen. Die wässrige Lösung wird hierauf mit 10%iger Salzsäure angesäuert und dreimal mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird aus einer Mischung von Äthylacetat und Hexan zum Auskristallisieren gebracht, wobei man 5-p-Toluoyl-l ,2-dihydro-3H-pyrrolo-[l ,2-a]-pyrrol-l-carbonsäure erhält, welche mit dem Produkt gemäss Beispiel 1 identisch ist.

Beispiel 3

Beim Arbeiten gemäss den in den Abschnitten (f) und (g) beschriebenen Methoden lassen sich die gemäss Abschnitt (e) erhaltenen Verbindungen überführen in:

Methyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[l ,2-aJ-pyrrol-l-carboxylat,

Äthyl-l,2-dihydro-3H-pyrrolo-[l,2-a]-pyrrol-l-carboxylat,

Propyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[l ,2-a]-pyrrol-l-carboxylat und

Butyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[l,2-a]-pyrrol-l-carboxylat.

Nach der Kondensation dieser Verbindung mit N,N-Dimethyl-p-toluamid gemäss der Methode von Beispiel 1 gelangt man zu den folgenden Verbindungen:

Methy]-5-p-toluoyl-l,2-dihydro-3H-pyrrolo-[l,2-a]-pyrrol-l-carboxylat,

Äthyl-5-p-toluoyl-l,2-dihydro-3H-pyrrolo-[l,2-a]-pyrrol-l-carboxylat,

Propyl-5-p-toluoyl-l,2-dihydro-3H-pyrrolo-[l,2-a]-pyrrol-l-carboxylat und

Butyl-5-p-toluoyl-l,2-dihydro-3H-pyrrolo-[l,2-a]-pyrrol-l-carboxylat.

Beispiel 4

Man arbeitet gemäss Beispiel 1 unter Verwendung von 1,1 bis 5 Moläquivalenten

N,N-Dimethyl-benzamid,

N,N-Dimethyl-o-toluamid,

N,N-DimethyI-m-toluamid,

N,N-Dimethyl-p-äthyl-benzamid,

N,N-Dimethyl-o-propyl-benzamid,

N,N-Dimethyl-m-butyl-benzamid,

N,N-Dimethyl-o-methoxy-benzamid,

N,N-Dimethyl-p-methoxy-benzamid,

N,N-Dimethyl-p-äthoxy-benzamid,

N,N-Dimethyl-p-isopropoxy-benzamid,

9

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

646 972

10

N,N-Dimethyl-o-chlor-benzamid,

N,N-Dimethyl-m-chlor-benzamid,

N,N-Dimethyl-p-chlor-benzamid,

N,N-Dimethyl-o-fluor-benzamid,

N,N-Dimethyl-p-fluor-benzamid,

N,N-Dimethyl-m-brom-benzamid und

N,N-Dimethyl-o-brom-benzamid anstelle von N ,N-Dimethyl-p-toluamid und registriert den Ablauf der Reaktion durch Dünnschichtchromatographie.

Dabei erhält man die folgenden Verbindungen:

Isopropyl-5-benzoyl-l,2-dihydro-3H-pyrrolo-[l,2-a]-pyrrol-l-carboxylat, hellgelbes Öl mit folgenden physikalischen Konstanten:

U.V.: 245, 311 nm (e 7230,17800);

I.R.: Y™x'31735, 1620 cm"1;

N.M.R.: ô tms3 1.24 [d, 6H, (CH3)2CH], 2,50-3,13 (m, 2H; H-2); 3,97 (dd, IH, H-l), 4,18-4,70 (m, 2H, H-3), 5,00 (sept., IH, (CH3)2CH), 6,00 (d, IH, H-7), 6,86 (d, IH, H-6), 7,10-7,90 ppm (m, 5H, Phenylprotone);

M.S.: m/e 297 (M+).

Isopropyl-5-o-toluoyl-l ,2-dihydro-3H-pyrrolo-[l ,2-a]-pyrrol-1-carboxylat, ein Öl mit folgenden physikalischen Konstanten: U.V.: Xma?H252, 303 nm (e 4460,19100);

LR.: yS'3 1735, 1620 cm'1;

N.M.R.: ôSms3 1,18 [d, 6H, (CH2)2CH], 2,28 (s, 3H, o-CH3), 2,50-3,13 (m, 2H, H-2), 3,92 (dd, 1H, H-l), 4,17-4,70 (m, 2H, H-3), 4,98 [sept. IH, (CH3)2CH], 5,92(d, 1H, H-7), 6,43 (d, 1H, H-6), 6,97-7,45 ppm (m, 4H, Phenylprotone).

Isopropyl-5-m-toluoyl-l ,2-dihydro-3H-pyrrolo-[l ,2-a]-pyrrol-1-carboxylat, ein Öl mit folgenden physikalischen Konstanten: U.V.: O>H250-251, 310-312 nm (e 6460,17400); LR.: y™? 1735, 1620 cm"1;

N.M.R.: òSSfs31,25 [d, 6H, (CH3)oCH], 2,27 (s, 3H, CH3), 2,52-3,13 (m, 2H, H-2), 3,92 (dd, 1H, H-l), 4,13-4,70 (m, 2H, H-3), 4,95 [sept. IH, (CH3)2CH], 5,95 (d, 1H, H-7), 6,67 (d, 1H, H-6), 7,03-7,57 ppm (m, 4H; Phenylprotone).

Isopropyl-5-p-äthylbenzoyl-l,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-l-carboxylat,

Isopropyl-5-o-propylbenzoyl-l,2-dihydro-3H-pyrrolo-[l,2-a]-pyrrol-l-carboxylat,

Isopropyl-5-m-butylbenzoyl-l,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-l-carboxylat,

Isopropyl-5-o-methoxybenzoyl-l,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-l-carboxylat,

IsopropyI-5-p-methoxybenzoyl-l,2-dihydro-3H-pyrrolo-[ 1,2-a]-pyrrol-1-carboxylat mit folgenden physikalischen Konstanten:

U.V.: Xma°H218,270-284 (Schulter), 314 nm (e9780,9320, 22400);

I.R.: Y max131730, 1605 cm"1;

N.M.R.: l,24[d, 6H,J = 6Hz; (CH3)2CH],2,50-3,10(m, 2H; H-2), 3.78 (s, 3H; CH30), 3,93 (dd, 1H, JAX = 6 Hz, JBX = 7 Hz; H-l), 4,13-4,60 (m, 2H; H-3), 4,95 [sept., IH, J = 6 Hz; (CH3)2CH], 5,95 (s, IH, J = 4 Hz; H-7), 6,68 (d, IH, J = 4Hz; H-6), 6,70-7,90 ppm 4H; Phenylprotone);

M.S.: m/e 327 (M+).

Isopropyl-5-p-äthoxybenzoyl-l,2-dihydro-3H-pyrrolo-[l,2-a]-pyrrol-l-carboxylat, Smp. 94-95°C,

Isopropyl-5-p-isopropoxybenzoyl-l,2-dihydro-3H-pyrrolo-[l,2-a]-pyrrol-l-carboxylat,

Isopropyl-5-o-chlorbenzoyl-l,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-l-carboxylat, ein Öl mit folgenden physikalischen Komponenten:

U.V.: ^ma?H251, 306 nm (e 5750, 16600);

I.R.: Y max'31735, 1625 cm"1;

N.M.R.: ò?MSh 1,22 [d, 6H, (CH,),CH], 2,55-3,05 (m, 2H; H-2), 3,97 (dd, 1H, H-l), 4,17-4,70 m, 2H, H-3), 4,97 [sept., 1H,

(CH3),CH], [5,93 (d, 2/3H), 6,00 (d, 1/3H) H-7], [6,42 d, 2/3H), 6,67 (d, 1/3H), H-6], 7,07-7,80 ppm (m, 4H; Phenylprotone).

Isopropyl-5-m-chlorbenzoyl-l,2-dihydro-3H-pyrrolo-[l,2-a]-pyrrol-l-carboxylat, ein Öl mit folgenden physikalischen Konstanten:

U.V.: ^?h241, 313 nm (e 6600,15100); I.R.: Y max'31735,1620,1570 cm"1;

N.M.R.: ô^ms3 1,27 [d, 6H, (CH3)2CH], 2,50-3,18 (m, 2H,H-2),

з,93 (dd, 1H, H-l), 4,10-4,63 (m, 2H, H-3), 4,98 [sept., 1H, (CH3)2CH], 5,98 (d, 1H, H-7), 6,67 (d, 1H, H-6), 7,07-7,78 ppm (m, 4H, Phenylprotone);

M.S.: m/e 331-333 (M+),

Isopropyl-5-p-chlorbenzoyl-l,2-dihydro-3H-pyrrolo-[l,2-a]-pyrrol-l-carboxylat, Smp. 80,5-81°C,

Isopropyl-5-o-fluorbenzoyl-l,2-dihydro-3H-pyrrolo-[l,2-a]-pyrrol-l-carboxylat,

Isopropyl-5-p-fluorbenzoyl-l ,2-dihydro-3H-pyrrolo-[l ,2-a]-pyrrol-l-carboxylat, Smp. 72-72,5° C,

Isopropyl-5-m-brombenzoyl-l,2-dihydro-3H-pyrrolo-[l,2-a]-pyrrol-l-carboxylat und

Isopropyl-5-p-brombenzoyl-l ,2-dihydro-3H-pyrrolo-[l ,2-a]-pyrrol-l-carboxylat.

Durch Hydrolyse der Isopropylestergruppe gemäss den in den Beispielen 1 und 2 erwähnten Methoden erhält man die entsprechenden freien Säuren, nämlich:

5-Benzoyl-l ,2-dihydro-3H-pyrrolo-[l ,2-a]-pyrrol-l-carbonsäure, Smp. 160-161°C,

5-o-Toluoyl-l,2-dihydro-3H-pyrrolo-[l,2-a]-pyrrol-l-carbonsäure, ein Öl mit folgenden physikalischen Konstanten:

и.V.: C;°H253, 307 nm (e 3310,16980);

I.R.: y™x'3 1720,1620 cm"1;

N.M.R.: 0^? 2,32 (s, 3H,CH3), 2,53-3,03 (m, 2H, H-2), 3,97 (dd, 1H, H-l), 4,17-4,67 (m, 2H, H-3), 6,92 (d, 1H, H-7), 6,40 (d, 1H, H-6), 6,83-7,37 (m, 4H, Phenylprotone), 8,60 ppm (b.s., 1H, COOH).

5-m-Toluoyl-l,2-dihydro-3H-pyrrolo-[l,2-a]-pyrrol-l-carbonsäure,

5-p-Äthylbenzoyl-l,2-dihydro-3H-pyrrolo-[l,2-a]-pyrrol-l-carbonsäure,

5-o-Propylbenzoyl-l,2-dihydro-3H-pyrrolo-[l,2-a]-pyrrol-l-carbonsäure,

5-m-Butylbenzoyl-l ,2-dihydro-3H-pyrrolo-[l ,2-a]-pyrrol-l-carbonsäure,

5-o-Methoxybenzyol-l ,2-dihydro-3H-pyrrolo-[l ,2-a]-pyrrol-l-carbonsäure,

5-p-Methoxybenzoyl-l ,2-dihydro-3H-pyrrolo-[l ,2-a]-pyrrol-l-carbonsäure, Smp. 187-187,5°C,

5-p-Äthoxybenzoyl-l,2-dihydro-3H-pyrrolo-[l,2-a]-pyrrol-l-carbonsäure, Smp. 169,5-170°C,

5-p-Isopropoxybenzoyl-l,2-dihydro-3H-pyrrolo-[l,2-a]-pyrrol-l-carbonsäure,

5-o-Chlorbenzoyl-l ,2-dihydro-3H-pyrrolo-[l ,2-a]-pyrrol-l-carbonsäure, mit folgenden physikalischen Konstanten: U.V.: ^XOH250, 307,5 nm (e 4360,17400); I.R.: Y max'31715,1620 cm"1;

N.M.R.: ôS-m? 2,60-3,15 (m, 2H; H-2), 4,02 (dd, 1H, JAX = 6 Hz, JBX = 7 Hz; H-l), 4,20-4,70 (m, 2H; H-3), 5,98 (d, 1H, J = 4 Hz; H-7), 6,42 (d, 1H, J = 4Hz; H-6), 7,00-7,77 (m, 4H; Phenylprotone), 8,67 ppm [s, (br), 1H; COOH].

5-m-Chlorbenzoyl-l,2-dihydro-3H-pyrrolo-[l,2-a]-pyrrol-l-carbonsäure, Smp. 180-181° C,

5-p-Chlorbenzoyl-l ,2-dihydro-3H-pyrrolo-[l ,2-a]-pyrrol-l-carbonsäure, Smp. 201,5-202,5°C,

5-o-Fluorbenzoyl-l ,2-dihydro-3H-pyrrolo-[l ,2-a]-pyrrol-l-carbonsäure,

5-p-Fluorbenzoyl-l ,2-dihydro-3H-pyrrolo-[l ,2-a]-pyrrol-l-carbonsäure, Smp. 179,5-180,5°C,

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

11

646 972

5-m-Brombenzoyl-l,2-dihydro-3H-pyrrolo-[l,2-a]-pyrrol-l-carbonsäure und

5-p-Brombenzoyl-l,2-dihydro-3H-pyrrolo-[l,2-a]-pyrrol-l-carbonsäure.

Beispiel 5

Zu einer Lösung von 300 mg 5-Benzoyl-l,2-dihydro-3H-pyrrolo-[l ,2-a]-pyrrol-l-carbonsäure in 25 ml trockenem Benzol werden 0,58 g Trifluoressigsäureanhydrid hinzugegeben. Dann wird das Gemisch während 10 min bei Zimmertemperatur gerührt und die entstandene Lösung auf 0 bis 5° C gekühlt und hierauf mit 1,4 g trockenem Triäthylamin und anschliessend unmittelbar mit 0,5 g (l)-a-Phenyläthylalkohol versetzt. Die so erhaltene Reaktionslösung wird während 15 min bei Zimmertemperatur gerührt und dann in 20 ml Wasser, enthaltend 1 ml Triäthylamin, gegossen und hierauf mit Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wird über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel und der überschüssige (l)-cc-Phenyläthyl-alkohol im Vakuum entfernt. Auf diese Weise erhält man 0,42 g eines Gemisches von (l)-5-Benzoyl-l,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-l-carbonsäure-(l)-a-phenyläthylester und (d)-5-Benzoyl-l ,2-dihydro-3H-pyrrolo-[l ,2-aj-pyrrol-l-carbon-säure-(l)-a-phenyläthylester, welcher durch Hochdruck-Flüssigkeitschromatographie (unter Verwendung von4% EtOAc/ Hexan auf einer 11 mm x 50 cm, 10 um Lichrosord Sl-60 Säule) getrennt wird, wobei man 180 mg eines polaren Esters Ke0H -145,7°] und 178 mg eines weniger polaren Esters [c$eOH +128,6°] erhält.

148 mg des polaren Esters werden in 8 ml trockenem Benzol gelöst. Die Lösung wird auf 15 bis 20° C gekühlt und dann mit 5 ml Trifluoressigsäure versetzt. Die Lösung wird dann während 70 min bei Zimmertemperatur gerührt. Die so erhaltene Reaktionslösung wird in 60 ml trockenes Benzol gegossen und die Lösungsmittel werden im Vakuum und bei Zimmertemperatur entfernt. Das Reinigen erfolgt durch Hochdruck-Flüssigkeitschromatographie (unter Verwendung einer Säule, wie sie oben beschrieben worden ist mit dem Unterschied, dass 35 % EtOAc/ Hexan in Vz % Essigsäure anstelle von 4 % EtOAc/Hexan verwendet wird), wobei man 63 mg (l)-5-Benzoyl-l ,2-dihydro-3H-pyrrolo-[l,2-a]-pyrrol-l-carbonsäure, [an110'3 —153,7°], Smp. 153 bis 155°C, erhält.

In ähnlicher Weise führt die Aufspaltung des weniger polaren Esters nach der Methode, wie sie weiter oben für die Aufspaltung des polareren Esters beschrieben worden ist, zu 85 mg (d)-5-Benzoyl-l,2-dihydro-3H-pyrrolo-[l,2-a]-pyrrol-l-carbon-säure, [cïdHC|3 +155,1°], Smp. 154 bis 156°C. Das so erhaltene (d)-Säureisomer lässt sich gewünschtenfalls nach an sich bekannten Methoden racemisieren und recyclieren.

In ähnlicher Weise kann man andere (dl)-Verbindungen in die entsprechenden (l)-Isomeren und (d)-Isomeren überführen.

Herstellung der Ausgangsprodukte h) Ein 250 ml Dreihalsrundkolben, welcher ein magnetisches Rührwerk enthält und mit einem mit Calciumchlorid gefüllten Trocknungsrohr ausgerüstet ist, wird mit 3,36 g Äthanolamin beschickt, in einem Eisbade, auf 0 bis 10° C gekühlt und tropfenweise unter Rühren mit 8,7 g Dimethyl-1,3-aceton-dicarboxylat behandelt, wobei man spontan Methyl-3-carbomethoxymethyl-3-(2'-hydroxyäthyl)-aminoacrylat (III) erhält. Nach beendeter Zugabe wird das Eisbad entfernt und das Reaktionsgemisch mit 80 ml trockenem Acetonitril versetzt. Das Reaktionsgemisch wird hierauf tropfenweise mit 6,75 g Bromacetaldehyd in 20 ml Acetonitril behandelt und hierauf während 2 h unter Rückflusstemperatur erhitzt. Dann wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt und 200 ml Methanol und 20 g Kieselgel werden dem Rückstand hinzugegeben. Dann wird das Gemisch im Vakuum zur Trockene eingedampft und oben in eine Kolonne von 200 g Kieselgel in Hexan eingeführt, wobei man die Säule mit einer Mischung von Hexan und Äthylacetat eluiert. Die mit der Mischung von Hexan und Äthylacetat im Mischungsverhältnis von 1:1 eluierten Fraktionen liefern Methyl-N-(2-hydroxyäthyl)-3-carbomethoxy-pyrrol-2-acetat (IV, R = H), welches mit dem 5 gemäss Abschnitt a) erhaltenen Produkt identisch ist.

i) Eine Lösung von 6 ml Äthanolamin in 5 ml Wasser wird mit l,74gDimethyl-l,3-acetondicarboxylat versetzt. Das erhaltene Gemisch wird rasch auf—10° C gekühlt und dann tropfenweise innerhalb von 15 min unter Rühren von 1,67 ml 1-Bromaceton io behandelt, wobei man das Reaktionsgemisch auf eine 40° C nicht übersteigende Temperatur hält. Nach beendeter Zugabe wird das dunkle Reaktionsgemisch während weiteren 60 min bei Zimmertemperatur gerührt und hierauf in eine Mischung von Salzsäure und Eis, welche mit festem Natriumchlorid gesättigt 15 ist, gegossen und anschliessend dreimal mit jeweils 100 ml Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit kaltem Wasser neutral gewaschen, mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Die Chromatographie des Rückstandes 20 über 30 g Kieselgel unter Verwendung einer Mischung von Hexan und Äthylacetat im Mischungsverhältnis von 70:30 als Eluiermittel liefert 890 mg kristallines Methyl-N-(2-hydroxy-äthyl)-3-carbomethoxy-4-methylpyrrol-2-acetat, welches nach dem Umkristallisieren aus einer Mischung von Methylenchlorid 25 und Hexan bei 78° C schmilzt und die folgenden Analysenwerte liefert:

Analyse für C12H17NO5:

ber. :C 56,45, H 6,71 gef.: C 56,41, H 6,73 30 In ähnlicher Weise erhält man unter Verwendung einer stöchiometrischen äquivalenten Menge von l-Brom-2-butanon, l-Brom-2-pentanon und l-Brom-2-hexanon anstelle von

1-Bromaceton: Methyl-N-(2-hydroxyäthyl)-3-carbomethoxy-4-äthylpyrrol-

35 2-acetat,

Methy]-N-(2-hydroxyäthyl)-3-carbomethoxy-4-propylpyrrol-

2-acetat und

Methyl-N-(2-hydroxyäthyl)-3-carbomethoxy-4-butylpyrrol-2-acetat.

40 j) Arbeitet man nach den Methoden gemäss den Abschnitten b, c, d, e und g, so wird Methyl-N-(2-hydroxyäthyl)-3-carbo-methoxy-4-methylpyrrol-2-acetat (IV, R = CH3) nacheinander inMethyl-N-(2-mesyloxyäthyl)-3-carbomethoxy-4-methyl-pyrrol-2-acetat, 45 Methyl-N-(2-jodäthyl)-3-carbomethoxy-4-methylpyrrol-2-acetat,

Dimethyl-1,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo-[l,2-a]-pyrrol-1,7-dicarboxylat, l,2-Dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo-[l,2-a]-pyrrol-50 1,7-dicarbonsäure,

Isopropyl-1,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo-[l ,2-a]-pyrrol-l-carboxylat-7-carbonsäure und

Isopropyl-1,2-dihydro-6-methyI-3H-pyrroIo-[l,2-a]-pyrrol-l-carboxylat (X, R = CH3, R2 = iC3H7) übergeführt. 55 Arbeitet man in ähnlicher Weise unter Verwendung von Methyl-N-(2-hydroxyäthyl)-3-carbomethoxy-4-äthylpyrrol-2-acetat,

Methyl-N-(2-hydroxyäthyl)-3-carbomethoxy-4-propylpyrrol-2-acetat und

60 Methyl-N-(2-hydroxyäthyl)-3-carbomethoxy-4-butylpyrrol-2-acetat anstelle von

Methyl-N-(2-hydroxyäthyI)-3-carbomethoxy-4-methylpyrrol-2-acetat,

so erhält man als Zwischenprodukt das 65 Isopropyl-1,2-dihydro-6-äthyl-3H-pyrrolo-[l ,2-a]-pyrrol-1-carboxylat,

Isopropyl-1,2-dihydro-6-propyl-3H-pyrrolo-[l ,2-a]-pyrrol-1-carboxylat bzw.

646 972

12

Isopropyl-1,2-dihydro-6-butyl3H-pyrrolo-[l ,2-a]-pyrrol-1-carboxylat.

Beispiel 6

Gemäss Angaben in Beispiel 1 wird Isopropyl-1,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo-[l,2-a]-pyrrol-l-carboxylat mit N,N-Di-methyl-p-toluamid kondensiert, wobei man Isopropyl-5-p-to-luoyl-1,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo-[l ,2-a]-pyrrol-l-carboxylat (XI, R = CH3, R1 = p-CH3, R2 = iC3H7) erhält.

Unter Verwendung der in Beispiel 4 aufgezählten N,N-Di-methylarylamide anstelle von N,N-Dimethyl-p-toluamid gelangt man in ähnlicher Weise zu den folgenden Verbindungen: Isopropyl-5-benzoyl-l,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-l-carboxylat,

Isopropyl-5-o-toluoyl-l,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-l-carboxylat,

Isopropyl-5-m-toluoyl-l,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-l-carboxylat,

Isopropyl-5-p-äthylbenzoyl-l,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo-[l,2-a]-pyrrol-l-carboxylat,

Isopropyl-5-o-propylbenzoyl-l,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo-[l,2-a]-pyrrol-l-carboxylat,

Isopropyl-5-m-butylbenzoyl-l,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo-[l,2-a]-pyrrol-l-carboxylat,

Isopropyl-5-o-methoxybenzoyl-l,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo-[ 1,2-a] -pyrrol- 1-carboxylat,

Isopropyl-5-p-methoxybenzoyl-l,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo-[l,2-a]-pyrrol-l-carboxylat,

Isopropyl-5-p-äthoxybenzoyl-l,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo-[l,2-a]-pyrrol-l-carboxylat,

IsopropyI-5-p-isopropoxybenzoyl-l,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo-[l,2-a]-pyrrol-l-carboxylat,

Isopropyl-5-o-chlorbenzoyl-l,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo-[l,2-a]-pyrrol-l-carboxylat,

Isopropyl-5-m-chlorbenzoyl-l,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo-[l,2-a]-pyrrol-l-carboxylat,

Isopropyl-5-p-chlorbenzoyl-l,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo-[l,2-a]-pyrrol-l-carboxylat,

Isopropyl-5-o-fluorbenzoyl-l,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo-[l,2-a]-pyrrol-l-carboxylat,

Isopropyl-5-p-fluorbenzoyI-l,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo-[l,2-a]-pyrrol-1-carboxylat, welches die folgenden physikalischen Konstanten aufweist:

U.V.: ^°h250, 315 nm (e 6170,14100);

I.R.: y™? 1734, 1605,1593 cm"1;

N.M.R. : Ôtms3 1,25 (d, 6H, J = 6 Hz; Ester CH3), 1,83 (s, 3H; RingCH3), 2,49-3,00 (m, 2H; CH2), 3,90 (t, IH, 2J = 7,4 Hz; CHCO), 4,10-4,23 (m, 2H; N-CH2), 4,98 (sept., IH, J = 6 Hz; Ester CH), 5,84 (s, 1H, H-3), 7,00 (t, 2H, Jortho = 8,4Hz, Jhf = 8 Hz; H-3',5'), 7,55 (q, 2H, Jortho = 8,4Hz, JHF = 5,5 Hz; H-2,6'); M.S.: m/e 1 %

329 25 M+

242 100 M+-C02CH(CH3)2 123 36 F-QH4CO,

Isopropyl-5-m-brombenzoyl-l ,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo-[l ,2-a]-pyrrol-l-carboxylat und

Isopropyl-5-p-brombenzoyl-l,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo-[l,2-a]-pyrrol-l-carboxylat.

In ähnlicher Weise lassen sich die gemäss Abschnitt j) erhaltenen Endverbindungen in die entsprechenden 5-aroylsubstitu-ierten Derivate überführen. Beispiele hierfür sind die folgenden:

Isopropyl-5-benzoyl-l,2-dihydro-6-äthyl-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-l-carboxylat,

Isopropyl-5-benzoyl-l,2-dihydro-6-propyl-3H-pyrrolo-[l,2-a]-pyrrol-l-carboxylat,

Isopropyl-5-benzoyl-l,2-dihydro-6-butyl-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-l-carboxylat,

Isopropyl-5-p-toluoyl-l,2-dihydro-6-äthyl-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-l-carboxylat,

Isopropyl-5-p-äthylbenzoyl-l,2-dihydro-6-propyl-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-l-carboxylat,

Isopropyl-5-o-methoxybenzoyl-l,2-dihydro-6-butyl-3H-pyrrolo-[l ,2-a]-pyrrol-l-carboxylat, 5 Isopropyl-5-p-äthoxybenzoyl-l ,2-dihydro-6-äthyl-3H-pyrrolo-[l,2-a]-pyrrol-1-carboxylat,

Isopropyl-5-o-chlorbenzoyl-l,2-dihydro-6-propyl-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-l-carboxylat, Isopropyl-5-m-chlorbenzoyl-l,2-dihydro-6-butyl-3H-pyrrolo-10 [l,2-a]-pyrrol-l-carboxylat,

Isopropyl-5-o-fluorbenzoyl-l,2-dihydro-6-äthyl-3H-pyrrolo-[l,2-a]-pyrrol-l-carboxylat,

Isopropyl-5-p-fluorbenzoyl-l,2-dihydro-6-propyl-3H-pyrrolo-[l,2-a]-pyrrol-l-carboxylat und 15 Isopropyl-5-p-brombenzoyl-l ,2-dihydro-6-butyl-3H-pyrrolo-[l,2-a]-pyrrol- 1-carboxylat.

Beispiel 7

20 Eine Lösung von 500 mg Isopropyl-5-toluoyl-l ,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo-[l,2-a]-pyrrol-l-carboxylatin 15 ml Methanol wird mit einer Lösung von 1,05 g Kaliumcarbonat in 8 ml Wasser behandelt. Das Reaktionsgemisch wird hierauf während 30 min in einer Stickstoffatmosphäre unter Rückfluss zum Sieden 25 erhitzt, gekühlt und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in 10 ml einer 10%igen wässrigen Salzsäurelösung und 50 ml Wasser aufgenommen und das entstandene Gemisch dreimal mit jeweils 50 ml Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verminder-30 tem Druck zur Trockne eingedampft, wobeiman5-p-Toluol-l,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo-[l,2-a]-pyrrol-l-carbonsäure [(A), R = CH3, R1 = p-CH3] erhält.

In ähnlicher Weise oder gemäss der Hydrolysenmethode von Beispiel 2 können die gemäss Beispiel 6 erhaltenen Isopropyl-35 esterverbindungen in die entsprechenden freien Säuren übergeführt werden, nämlich in die folgenden freien Säuren:

5-Benzoyl-l,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo-[l,2-a]-pyrrol-1-carbonsäure,

5-o-Toluoyl-l,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo-[l,2-a]-pyrrol-40 1-carbonsäure,

5-m-Toluoyl-l,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo-[l,2-a]-pyrrol-1-carbonsäure,

5-p-Äthylbenzoyl-l,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo-[l,2-a]-pyrrol-l-carbonsäure,

45 5-o-Propylbenzoyl-l ,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo-[l,2-a]-pyrrol-l-carbonsäure,

5-m-Butylbenzoyl-l,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo-[l,2-a]-pyrrol-l-carbonsäure, 5-o-Methoxybenzoyl-l,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo-50 [l,2-a]-pyrrol-l-carbonsäure,

5-p-Methoxybenzoyl-l,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-l-carbonsäure,

5-p-Äthoxybenzoyl-l,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo-[l,2-a]-pyrrol-l-carbonsäure,

55 5-p-Isopropoxybenzoyl-l ,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-l-carbonsäure,

5-o-Chlorbenzoyl-l,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo-[l,2-a]-pyrrol-l-carbonsäure, 5-m-Chlorbenzoyl-l,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo-60 [l,2-a]-pyrrol-l-carbonsäure,

5-p-Chlorbenzoyl-l,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-l-carbonsäure,

5-o-Fluorbenzoyl-l,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-l-carbonsäure,

65 5-p-Fluorbenzoyl-l ,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo-[l,2-a]-pyrrol-l-carbonsäure, Smp. 204°C,

5-m-Brombenzoyl-l,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-l-carbonsäure,

13

646 972

5-p-Brombenzoyl-l,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-l-carbonsäure,

5-Ben2oyl-l ,2-dihydro-6-äthyl-3H-pyrrolo-[l ,2-a]-pyrrol-1-carbonsäure,

5-Benzoyl-l ,2-dihydro-6-propyl-3H-pyrrolo-[l ,2-a]-pyrrol-1-carbonsäure,

5-Benzoyl-l,2-dihydro-6-butyl-3H-pyrrolo-[l,2-a]-pyrrol-1-carbonsäure,

5-p-Toluoyl-l,2-dihydro-6-äthyl-3H-pyrrolo-[l,2-a]-pyrrol-1-carbonsäure,

5-p-Äthylbenzoyl-l,2-dihydro-6-propyl-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-l-carbonsäure,

5-o-Methoxybenzoyl-l,2-dihydro-6-butyl-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-l-carbonsäure,

5-p-Äthoxybenzoyl-l,2-dihydro-6-äthyl-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-l-carbonsäure,

5-o-Chlorbenzoyl-l,2-dihydro-6-propyl-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-l-carbonsäure,

5-m-Chlorbenzoyl-l,2-dihydro-6-butyl-3H-pyrrolo-[l,2-a]-pyrrol-l-carbonsäure,

5-o-Fluorbenzoyl-l,2-dihydro-6-äthyl-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-l-carbonsäure,

5-p-Fluorbenzoyl-l,2-dihydro-6-propyl-3H-pyrrolo-[l,2-a]-pyrrol-l-carbonsäure und

5-p-Brombenzoyl-l,2-dihydro-6-butyl-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-l-carbonsäure.

Herstellung der Ausgangsprodukte k) 710 mg einer 50%igen Suspension von Natriumhydrid in Mineralöl werden mit wasserfreiem Hexan in einer Stickstoffatmosphäre gewaschen und hierauf in 50 ml Dimethylformamid suspendiert. Die so erhaltene Suspension wird auf — 5° C gekühlt und mit 4,5 g Methyl-N-(2-mesyloxymethyl)-3-carbomethoxy-pyrrol-2-acetat v ersetzt, wobei man das Reaktionsgemisch während 1 h bei - 5° C bis 0° C rührt. Hierauf wird das Gemisch in eisgekühlte Natriumchloridlösung gegossen und mehrere Male mit Benzol extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der feste Rückstand wird aus Äther zum Auskristallisieren gebracht, wobei man Dimethyl-1,2-di-hydro-3H-pyrrolo-[l,2-a]-pyrrol-l,7-dicarboxylat (VII, R = H) erhält, das mit dem gemäss Äbschnitt d) erhaltenen Produkt identisch ist.

1) Ein 250 ml Dreihalsrundkolben, welcher mit einer für trockenen Stickstoff geeignete Einlass- und Auslassdüse, einem magnetischen Rührstab und einem Trichter mit Druckausgleich, welcher 10,08 g Äthanol enthält, versehen ist, wird tropfenweise unter Rühren mit 26,1 g Dimethyl-1,3-acetondicarboxylat innerhalb von 30 min beschickt, wobei man die Temperatur auf weniger als 30° C hält. Das dabei gebildete Methyl-3-carbo-methoxymethyl-3-(2'-hydroxyäthyl)-aminoacrylat (III) wird mit 20 ml Acetonitril und Chloracetaldehyd, welches zuvor durch Erhitzen einer Mischung von 27,4 g Chloracetaldehyd-diäthyl-acetal mit 46,8 g Oxalsäure-dihydrat bei 150 bis 160°C erhalten wurde, innerhalb von 2 min unter Rühren versetzt. Das Reaktionsgemisch wird dann während 5 bis 10 min unter Rückfluss zum Sieden erhitzt, worauf man die Reaktion als beendet betrachten kann, wie dies durch Dünnschichtchromatographieanalyse unter Verwendung einer Mischung von Aceton und Chloroform (Mischungsverhältnis 10:90) als Eluiermittel festgestellt werden kann. Das Lösungsmittel wird ierauf unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand mit 250 ml Benzol und 250 ml Heptan versetzt und hierauf unter vermindertem Druck destilliert. Der nach dem Destillieren erhaltene, ölige Rückstand wird in 50 ml Methylenchlorid suspendiert und die Suspension , mit 20 g Kieselgel versetzt. Das Methylenchloridgemisch wird in eine 200 g Kieselgel und als Eluiermittel eine Mischung von Äthylacetat (Mischungsverhältnis 20:80) enthaltende Säule gegossen. Die Säule wird zuerst mit 61 einer Mischung von Äthylacetat und Hexan (Mischungsverhältnis 20:80) und hierauf mit 41 einer Mischung von Äthylacetat und Hexan (50:50)

eluiert. Jene mit der Mischung von Äthylacetat und Hexan im 5 Mischungsverhältnis 50:50 eluierten Fraktionen werden vereinigt und eingeengt, wobei man 12,8 g eines Öls erhält, das mit 20 ml Petroläther (30 bis 60° C) trituiert wird. Hierauf wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck verdampft. Auf diese Weise erhält man 11,89 g (32,90 % der Theorie) Methyl-N-(2'-10 hydroxyäthyl)-3-carbomethoxypyrrol-2-acetat (IV, R = H) vom Schmelzpunkt 51 bis 54° C. Es handelt sich um das gleiche Produkt, wie es gemäss Abschnitt a) erhalten wird.

Beispiel 8

15 Zu einer Lösung von 300 mg 5-p-Toluoyl-l ,2-dihydro-3H-pyrrolo-[l,2-a]-pyrrol-l-carbonsäure in 5 ml Methanol gibt man 1 Moläquivalent Natriumhydroxyd in Form einer 0,In Lösung hinzu. Das Lösungsmittel wird hierauf unter vermindertem Druck verdampft und der Rückstand in 2 ml Methanol aufge-20 nommen und anschliessend mit Äther ausgefällt. Auf diese Weise erhält man Natrium-5-p-toluoyl-l ,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-l-carboxylat, welches aus einer Mischung von Äthylacetat und Hexan zum Auskristallisieren gebracht werden kann.

25 In ähnlicher Weise lassen sich andere Salze, z. B. die Ammonium* und Kaliumsalze der 5-p-Toluoyl-l ,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-l-carbonsäure herstellen, wewnn man anstelle von Natriumhydroxyd Ammoniumhydroxyd oder Kaliumhydroxyd verwendet.

30 In ähnlicher Weise kann man die nach den Beispielen 4 und 5 erhaltenen in 5-Stellung substituierten 1,2-Dihydro-3H-pyrrolo-[l,2-a]-pyrrol-l-carbonsäureverbindungenin die entsprechenden Natrium-, Kalium- und Ammoniumsalze überführen. Beispiele für solche Verbindungen sind die folgenden: 35 Natrium-5-o-toluoyl-l,2-dihydro-3H-pyrrolo-[l,2-a]-pyrrol-l-carboxylat,

Natrium-5-benzoyl-l,2-dihydro-3H-pyrrolo-[l,2-a]-pyrrol-1-carboxylat,

Natrium-(l)-5-benzoyl-l ,2-dihydro-3H-pyrrolo-[l ,2-a]-pyrrol-401-carboxylat,

KaIium-5-p-äthylbenzoyl-l,2-dihydro-3H-pyrroIo-[1,2-a]-pyrrol-l-carboxylat,

Kalium-5-o-butylbenzoyl-l,2-dihydro-3H-pyrrolo-[l,2-a]-pyrrol-l-carboxylat,

45 Natrium-5-p-methoxybenzoyl-l ,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-l-carboxylat,

Ammonium-5-p-chlorbenzoyl-l,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-l-carboxylat, Amonnium-5-o-fluorbenzoyl-l,2-dihydro-3H-pyrrolo-50 [l,2-a]-pyrrol-l-carboxylat,

Kalium-5-o-brombenzoyl-l,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-l-carboxylat,

Natrium-5-benzoyl-l,2-dihydro-6-äthyl-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-l-carboxylat, 55 Kalium-5-toluoyl-l,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo-[l,2-a]-pyrrol-l-carboxylat,

Ammonium-5-o-methoxybenzoyl-l,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo-[l,2-a]-pyrrol-l-carboxylat,

Natrium-5-p-fluorbenzoyl-l,2-dihydro-6-propyl-3H-pyrrolo-60 [l,2-a]-pyrrol-l-carboxylat,

Kalium-5-m-chlorbenzoyl-l,2-dihydro-6-butyl-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-l-carboxylat,

65 Beispiel 9

Zu einer Lösung von 175 mg 5-p-Toluoyl-l ,2-dihydro-3H-pyrrolo-[l,2-a]-pyrrol-l-carbonsäure in 5 ml Methanol gibt man 1 Moläquivalent Kaliumhydroxyd in Form einer 0,In Lösung

646 972

14

hinzu, wobei man eine Lösung erhält, welche Kalium-5-p-toluoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[l ,2-a]-pyrrol-l-carboxylat enthält. Eine Lösung von 40 mg Calciumcarbonat, welche in einer möglichst kleinen Menge In Salzsäure gelöst worden ist, um das Calciumcarbonat lösen zu können, wird mit 100 mgfestem Ammoniumchlorid gepuffert, worauf man 5 ml Wasser hinzugibt. Die so erhaltene, gepufferte Calciumlösung wird hierauf in einer Lösung von Kalium-5-p-toluoyl-l ,2-dihydro-3H-pyrrolo-[l,2-a]-pyrrol-l-carboxylat hinzugegeben und der gebildete Niederschlag durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet, wobei man Calcium-5-p-toIuoyl-l ,2-dihydro-3H-pyrrolo-[l,2-a]-pyrrol-l-carboxylat erhält.

In ähnlicher Weise wird Magnesium-5-p-toluoyl-l ,2-dihydro-3H-pyrrolo-[l ,2-a]-pyrrol-l-carboxylat erhalten, wenn man anstelle von Calciumcarbonat Magnesiumcarbonat verwendet.

In ähnlicher Weise erhält man die entsprechenden Calcium-und Magnesiumsalze, wenn man

5-Benzoyl-l ,2-dihydro-3H-pyrrolo-[l ,2-a]-pyrrol-1-carbonsäure,

(l)-5-Benzoyl-l ,2-dihydro-3H-pyrrolo-[l ,2-a]-pyrrol-1-carbonsäure,

5-p-Chlorbenzoyl-l ,2-dihydro-3H-pyrrolo-[l ,2-a]-pyrrol-1-carbonsäure,

5-o-Methoxybenzoyl-l,2-dihydro-3H-pyrrolo-[l,2-a]-pyrrol-1-carbonsäure,

5-p-Methoxybenzoyl-l ,2-dihydro-3H-pyrrolo-[l ,2-a]-pyrrol-1-carbonsäure,

5-Benzoyl-l,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo-[l,2-a]-pyrrol-1-carbonsäure und

5-o-Fluorbenzoyl-l,2-dihydro-6-äthyl-3H-pyrrolo-[l,2-a]-pyrrol-1-carbonsäure anstelle von

5-p-Toluoyl-l ,2-dihydro-3H-pyrrolo-[l ,2-a]-pyrrol-1-carbonsäure verwendet. „ . . ,

Beispiel 10

Zu einer Lösung von 200 mg 5-p-Toluoyl-l,2-dihydro-3H-pyrrolo-[l,2-a]-pyrrol-l-carbonsäure in 5 ml Methanol gibt man 1 Moläquivalent Kaliumhydroxyd in Form einer 0, ln-Lösung hinzu. Das Lösungsmittel wird entfernt und der Rückstand in 5 ml Wasser gelöst. Die so erhaltene wässrige Lösung von Kalium-5-p-toluoyl-l ,2-dihydro-3H-pyrrolo-[l ,2-a]-pyrrol-l-carboxylat wird einer Lösung von 150 mg Cuprinitrat-trihydrat in 5 ml Wasser zugegeben. Der so gebildete Niederschlag wird gesammelt, mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet, wobei man Kupfer-5-p-toluoyl-l ,2-dihydro-3H-pyrrolo-[l ,2-a]-pyrrol-l-carboxylat erhält.

In ähnlicher Weise lassen sich die freien Säureverbindungen, wie sie in den Beispielen 4 und 5 und Beispiel 7 erhalten werden, in die entsprechenden Kupfersalze überführen.

Beispiel 11

Eine Lösung von 200 mg 5-p-Toluoyl-l,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-l-carbonsäure in 15 ml heissem Benzol wird mit 60 mg Isopropylamin behandelt. Die Lösung wird hierauf auf Zimmertemperatur abkühlen gelassen und das Produkt abfiltriert, mit Äther gewaschen und getrocknet, wobei man das Isopropylaminsalz der 5-p-Toluoyl-l,2-dihydro-3H-pyrrolo-[l,2-a]-pyrrol-l-carbonsäure erhält.

In ähnlicherWeise werden andere Aminsalze, z. B. die Diäthylamin-, Äthanolamin-, Piperidin-, Tromethamin-,

Chloin- und Coffeinsalze der5-p-To!uoyl-l,2-dihydro-3H-

pyrrolo-[l ,2-a]-pyrrol-l-carbonsäure erhalten, wenn man anstelle von Isopropylamin andere entsprechende Amine einsetzt.

In ähnlicherWeise können die freien Säureverbindungen, wie 5 sienach den Beispielen 4 und 5 und Beispiel 7 erhalten werden, in die entsprechenden Isopropylamin-, Diäthylamin-, Äthanolamin*, Piperidin-, Tromethamin-, Cholin- und Coffeinsalze überführen.

Beispiel 12

10 Eine Lösung von 770 mg 5-o-Toluoyl-l ,2-dihydro-3H-pyrrolo-[l,2-a]-pyrrol-l-carbonsäure in 10 ml Benzol wird mit 580 mg Dicyclohexylamin behandelt. Das Reaktionsgemisch wird hierauf während 10 min gerührt und das gebildete feste Produkt durch Filtrieren abgetrennt und mit wasserfreiem Äther gewa-15 sehen, wobei man 965 mg des Dicyclohexylaminsalzes der 5-o-Toluoyl-l ,2-dihydro-3H-pyrrolo-[l ,2-a]-pyrrol-l-carbon-säure, Smp. 161 bis 163°C, erhält.

In ähnlicherWeise kann man die so erhaltenen freien Säureverbindungen, wie sie nach den Beispielen 4 und 5 und die 20 Verbindungen gemäss Beispiel 1 und 7 in die entsprechenden Dicyclohexylaminsalze, z. B. das Dicyclohexylaminsalz der 5-o-Chlorbenzoyl-l ,2-dihydro-3H-pyrrolo-[l ,2-a]-pyrrol-l-carbonsäure, Smp. 173 bis 175°C, überführen.

25

Biodaten

A. Analgetischer Mäusetest (Wirkung gegen Rumpfverdrehung)

Durchführung des Tests: Das Testmaterial wird in einem wässrigen Träger oral mitels einer Magensonde 18 bis 20 g 30 schweren, männlichen Swiss-Webster-Mäusen verabreicht. Nach Ablauf von 20 min injiziert man intraperitoneal 0,25 ml einer 0,02%igen Lösung von Phenylchinon. Die Lösung bewirkt Rumpfverdrehungen bzw. -konvulsionen. Die Tiere werden während den nächsten 10 min hinsichtlich ihrer Verrenkungen 35 und Verdrehungen beobachtet.

Endphase: Gesamtzahl an Mäusen, die sich winden und Durchschnittszahl der Verdrehungen pro Maus.

Bei Anwendung des obigen Vorgehens wird festgestellt, dass die 5-Benzoyl-l,2-dihydro-3H-pyrrolo-[l,2-a]-pyrrol-l-carbon-40 säure ungefähr die 430-fache analgetische Wirkung von Aspirin und die (l)-5-(Benzoyl)-l,2-dihydro-3H-pyrrolo-[l,2-a]-pyrrol-l-carbonsäure die 700-fache analgetische Wirkung von Aspirin aufweisen.

45

B. Akuter, oraler Toxizitätstest (LD50) an Mäusen Durchführungsmodus : Das Testmaterial wird in einem wässrigen Carboxymethylcellulose als Suspendiermittel enthaltenden Träger suspendiert. Die Konzentrationen werden so eingestellt, 50 dass die Dosierungen in Volumina von 10 ml/kg Körpergewicht verabreicht werden können. Fünf Gruppen von jeweils 6 männlichen Swiss-Webster-Mäusen werden getestet. Dabei werden den Mäusen einzelne orale Dosierungen mit der Magensonde in Mengen von 200 mg, 400 mg, 800 mg bzw. 1200 mg 5-(Benzoyl)-55 1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[l ,2-a]-pyrrol-l-carbonsäure verabreicht. Die fünfte Gruppe von Mäusen wird als Kontrollgruppe benützt. Nach der Verabreichung werden die Mäuse während 3 Wochen beobachtet.

Geht man in der vorgenannten Weise vor, so beträgt der akute, 60 orale LD50-Wert für 5-(Benzoyl)-l,2-dihydro-3H-pyrrolo-[l,2-a]-pyrrol-l-carbonsäure ungefähr 200 mg/kg.

M

Claims (9)

1. 646 972

   PATENTANSPRÜCHE

   1. Verfahren zur Herstellung von (d,l)- oder (l)-5-Aroyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[l,2-a]-pyrrol-l-carbonsäuren der Formel

   COOH

   (A)

   worin R das Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4Kohlenstoffatomenund R1 das Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder das Chlor-, Fluor- oder Bromatom bedeuten, wobei der Substituent R1 sich in der Ortho-, Meta-oder Parastellung der Aroylgruppe befindet, und ihrer pharmazeutisch zulässigen Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man eine entsprechende Verbindung der Formel:

   COOR'

   worin R die obige Bedeutung hat und R2 einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, mit einem Amid der Formel

   Hi jCy~C0I,(CH3>2

   worin R1 die obige Bedeutung hat, kondensiert, in der entstandenen Verbindung der Formel

   R

   .COOR

   (XI)

   die Alkylestergruppe hydrolysiert und die erhaltene Carbonsäure gegebenenfalls in ein pharmazeutisch zulässiges Salz überführt.
2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Kondensation in Gegenwart von Phosphoroxychlorid durchführt.
3. 3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine alkalische Hydrolyse der Alkylestergruppe, beispielsweise mit einem Alkalimetallhydroxyd oder -carbonat in einem wässrigen, niederen aliphatischen Alkohol, durchführt.
4. 4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel A herstellt, in welcher R und R1 jeweils ein Wasserstoffatom bedeuten.
5. 5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene (d ,l)-Carbonsäure der Formel A in die einzelnen (d)- und (l)-Isomeren auftrennt.
6. 6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die erhaltene Carbonsäure in ein Salz mit einer anorganischen Base, vorzugsweise ein Ammonium-, Kalium-, Natrium-, Calcium- oder Magnesiumsalz, überführt.
7. 7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die erhaltene Carbonsäure in ein Salz mit einer organischen Base, vorzugsweise ein Isopropylamin-, Diäthylamin-, Äthanol-amin-, Piperidin-, 2-Amino-2-hydroxymethyl-l,3-propandiol-, Cholin- oder Koffeinsalz, überführt.
8. 8. Verfahrennach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass man das Dicyclohexylaminsalz der 5-o-Toluoyl-l,2-dihydro-3H-pyrrolo-[l ,2-a]-pyrrol-l-carbonsäure herstellt.
9. 9. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass man das Dicyclohexylaminsalz der 5-o-Chlorbenzoyl-l,2-di-hydro-3H-pyrrolo-[l,2-a]-pyrrol-l-carbonsäure herstellt.