PT91179B - Processo para a preparacao de derivados cicloalquiltiazolicos e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents

Description

F. HOFFMANN-LA ROCHE AG.

PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE DERIVADOS CICLOALQUILTIAZOLICOS E DE COMPOSIÇOES FARMACÊUTICAS OUE OS CONTÊM

A presente invenção diz respeito a compostos de formu la ;eral

na qual, o símbolo F y representa um átomo de hidrogénio ou um gru po alquilo inferior;

oq símbolos R^, R~, R. e R^ representam cada um, indepen dentemente, um átomo de hidrogénio ou um gru po alquilo inferior, alcenilo inferior, cicloalquilo C^ ou fenilo comportando, eventual mente, até 3 substituintes escolhidos, indepen dentemente, entre átomos de halogeneo ou grupos alquilo inferior ou alcoxi inferior; ou os símbolos R^ e R~ representam, considerados con juntamente com o a'tomo ds carbono a que estão ligados, um grupo alquileno comportando,

BAD ORIGINAL &

eventualmente, como substítuinte um grupo alquilo inferior; e o símbolo n representa zero ou um número inteiro de 1 a 3 ;

e quando o símbolo R^ é diferente do símbolo R~ e/ou o >sím bolo R, é diferente do símbolo R| , dos seus enantidmeros, v' . ’ diasteredmeros e racematos e quando o símbolo R representa um átomo de hidrogénio dos seus sais derivados de bases aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.

Os compostos de formula geral (I) e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico são úteis como agentes broncopulmonares, por exemplo, no alívio da asma e das reacções alérgicas.

Sob outros aspectos, a presente invenção diz respeito a composições farmacêuticas, métodos de utilização dos compostos de formula geral (I) e de compostos intermédios.

Aqui utilizada, a designação alquilo inferior de preferência significa um grupo hidrocarbonado saturado de cadeia linear ou ramificada com 1 a 7 átomos de carbono, por exemplo, grupo metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, t-butilo, neo pentilo, pentilo, heptilo e similares. A designação alcenilo inferior significa um grupo hidrocarbonado saturado de cadeia linear ou ramificada com 3 ^a 7 átomos de carbono, por exemplo, grupo propenilo, butenilo, pentenilo, hexenilo e similares. Exemplos de êleilgno Cg-j ^s^° ^os grupos etileno, propileno, butileno e pentileno. A designação cicloalquilo z, signifi ca um grupo alquilo cíclico com 3 ^a ° átomos de carbono, por exemplo, grupo ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo e similares. 0 termo halogéneo significa cloro, bromo, iodo e flúor.

BAD ORIGINAL

Os compostos ds formula geral (I) e os seas sais existem sob a fn^m.s de isoímeros geométricos (1) oa trans. Aqai ati lizsda a designação os compostos de fármula geral (1) deverá incluir, os'enanticmeros, diastsreámeros .e suas misturas racémicas, quan do o símbolo R^ for diferente do símbolo R£ e/ou o símbolo R^ for diferente do símbolo R, .

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Um grupo preferido de compostos de formala geral (I) é o daqaeles em cue o símbolo R representa um átomo de hidrogénio, os símbolos R^ e R- representam, cada am, indepentemente, am grapo, alqailo inferior e os símbolos R^ e R^ representai, cada am, am átomo de hidrogénio e o símbolo n representa zero oa am numero inteiro de 1 a 3.

Um grupo mais preferido de compostos de formula gerçl (I) é o daqueles em que o símbolo R representa um átomo de hidrogénio, os símbolos R^ e R2 representam, cada um_; independen temente, am grapo alqailo inferior, os símbolos R^ e R^ representam, cada um, um átomo de hidrogénio e o símbolo n represen ta o número inteiro 1.

Compostos preferidos de formula geral (I) da presente . invenção são:

Acido (2)-4-/7 Z'3“Z2-(4-ciclobutil-2-tiazolil)-etenil _7-fenil _7-amino _7-2 ,2-dietil-4-oxobutandico.

Acido (2)-4-/7Z~3“Z2-(4-ciclopropil-2-tiazolil)-etenil_7-fenil .7-?mino_7-2 ,5-dietil-4-oxobutanáico e

Acido (2)-4-///^-3~Z 2-(4-ciclopentil-2-tiazolil)-etenil_7-fenil ./-amino _7-2,2-dietil-4-oxobutanoico.

Exemplos de compostos de fármula geral (1) da presente invenção são:

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Acido (E)-H--ZZ*3-Z^-2-(ⁱ+-ciclopropil-2-tiarolil)-etenil J7-íenil /7-ar.ino 77-2 ^-dipropil-A-oxobutar.óico ;

Ácido (Ξ)-4-/7Z3-Z*2-(4—ciclopropil-2-tiaroIil)-etenil^y-fenil_/-ST.ino 77-2 ^-dihexil-A-oxobutar.oico

Ácido (Ξ )-4-Z”Z* 3-/72-(Á-ciclopro pil-2-tiazolil)-ete nil Z^-fenil _/-2cino /7-2-ir.et il-l-propil-^-oxobutandico ;

Acido (l)-4-Z*Z’3~Z*2-(¹+-ciclopropil-2-tÍ3rolil)-ete-

Acido (Ξ) Α-Ζ'/Ί-Ζ' 2-(A-ciciopropil-2-tiazolil)-etenil J7_f enil J^-árcino ,7-2-(2-butil) -/-oxobutandico ;

Acido (Ξ) -2-butil-h-Z* Z*3-4S2-(T--ciclobutil-2-tiarolil)-etenil _7-fsnil .Z-amino /^z-2-etil-4-oxobutar.dico ;

Acido (S)-h-Z”£3-Z2-(/-ciclob util-^-tiazolil) -et enil _7-fenil «A-amino _7-2-etil-2-Estil-s--oxobutandico ;

Acido (E) -/-Z”Z”3-Z2-(s--ciclobutil-2-tiazolil)-etenil JA-fenil _7-aiEÍno /7-2-(1 ,l-din:etiletil)-4-oxobutanbico

Acido (1)-h-Z*Z*3-Z*2-(4-ciclohexil-2-tiazolil)-etenil /7-fenil _7-amino Z⁷-2-hexil-2-mstil-^;+-oxobutar.óico ;

Acido (E )-4—Z*Z*3-Z*2-(d-ciclobutil-2-tiazolil)-et enil]- fênil] -amirio._7- 2 - (2 - p ro p e ni 1) -4 -o xo b ut a ndi c o ;

Acido (Ej-h-Z Z’3^-Z2-(^lT-ciclobutil-2-tiszolil)-etenil/7-f enil /7-sir.ino ./-l-ciclopentil-i-oxobutandico

Acido (Ξ)-4·-Ζ*ΖΜ2-(ϊ—ciclopropil-2-tisrolil)-eter.il _7-fenil /7-air.ino Z⁷-3 ,3-di?ropil-H—oxnbutandico ;

Acido (Ξ) -h-Z*Z*3~Z2- (4-ciclopropil-2-tiazolil)-etenilZ^fenil /7-amino _7-j ^-dietil-^-oxobutçnóico _;

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Acido (Z) A-Z^Z^-Z 2-(^Ír-ciclopro?il-2~ti37Olil)-etenil J7-fenil Z⁷~^q-ino _/-2 ,2-dipropil-^-nxobutsndico ;

.icido (E)-b-ZZ’3“Z”2-(4--ciclopropil-2-tiazolil)-etènil Z^-fenil Z-smino J7-2ji-dihexil-Z-oxobutandico ;

Acido (E)-b-Z~Z*3~Z* 2-(b-ciclopropil-2-tiazolil)-etenil _7-f enil ^7-acino Z^-2-metil-2-propil-L—oxobucandico ;

Acido (E)-b-Z Z*3-/*A-C^-ciclopropil-A-tiazolil )-etenil Z⁷-fenil Z^-emino Z-2-etil-2-propil-A-oxobutsnoico ;

Acido (Z) -Z-Z~ Z 3-Z 2-(4--ciclopropil-2-tia:zòlil) -etenil Z^-fsnil ZZ-amino _7-2-butil-b-oxocutandico ;

Acido (Ξ)-bZ*Z3^-Z'2-(b-ciclopropil-2-tiazolil)-etenil Z^-fenil Z^-am.ino J-2-(2-butil)-b-oxobutandico ·

Acido (Ξ)-b-ZZ3-Z2 -F-ciclobutil-2-tiazolil)-etenil Z-fenil Z-amino Z-etil-4-oxobutandico ;

Acido (E)-á-ZZ~3-Z2-(A-ciclocutil-2-tiazolil)-etenil Z-fenil Z-3minoZ-2-etil-2-metil-b-oxobutandico ;

Acido (E)-á-Z*Z*3-ΖΓ2-(ir-ciclotutil-2-tiazolil)-stenil Z-fenil Z-³mi no Z-2-(l,1-d imetiletil) -Z-oxobutandico ;

Ester etílico do Acido (E)-b-ZZ*3-Z^_2-(^Lr-ciclodexil-2-tiazoliD-etenil Z-fe nil Z-amino Z-2-hexil-2-metil-Z-oxobut a nd i c o ;

Acido (S)-Z-ZZ’3-Z’2-(Z-ciclobutil-2-tiazolil)etenilZ~ -fenil Z-amino Z-2-(2-propenil)-b—oxobutandico

Acido (E)-^Lt-Z'Z3-Z*2 - (Z-ciclobutil-2-tiazolil)-etenily- fenil Z^-amino Z-2-ciclopentil-¹+-oxobutandico ;

Acido (E)-^!+-ZZ’3-Z*2 -(4-ciclopropil-2-tiazolil)-etenil Z-fenil _/-amino J- 3,3 -dipropil-À—oxobutanoico;

Ester metílico do acido (Z)-b-ZZ3-Z2-(^!+-ciclopr.opii-2-tiazolil )-stenil _7-fenil Z-ecinoZ-3 ,3^-3ietil-^!+-oxobntano'ico e similares.

Os compostos de fdrmula geral (I) podem preparar-se co mo se descreve a seguir nos Esquemas Eeaccionais I, II, 'III,IVeV

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Esquema Reaccional I

Halogéneo

Alcanol

em que o símbolo n tem o significado, previamente definido e o símbolo HAL representa um átomo de halogéneo.

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No Esquema Reaccional (I), os compostos de formula geral (II) que são compostos conhecidos ou se podem preparar de acordo com processos conhecidos ,sãÕ àalogenados para os corres pondentes compostos de fórmula geral (III), na presença de um alcanol, por exemplo, metanol e de um agente de halogenaçao, por exemplo, bromo, a uma temperatura compreendida entre cerca de= tO°C e a temperatura ambiente. 0 composto de fórmula ge ral (III) pode utilizar-se in situ na fase reaccional seguinte .

composto de fórmula geral (IV), que é um composto co nhecido, converte-se no composto de fórmula geral (V) por meio de tratamento com um agente de tiolação, por exemplo, pentassulfureto de fósforo ou reagénte de Lawesson, na presença de um dissolvente inerte, por exemplo, um hidrocarboneto tal como tolueno ou similares, à temperatura de refluxo da mistura reaccio nal.

Além disso, um composto de fórmula geral (VI) pode preparar-se por meio da reacçao de um composto de fórmula geral (III), com um composto de fórmula geral (V), convenientemente na presença de um dissolvente inerte, por exemplo, um alcanol tal como etanol ou similares, a uma temperatura compreendida entre cerca de 0°C e cerca de 100°C.

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Esquema Reaccional II

VIII

VI em que o símbolo n tem o significado, previamente definido e o símbolo HAL representa um átomo de halogéneo.

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No Esquema Reaccional (II), um composto de formula geral (III) reage com um composto de formula geral (VII), que é um composto conhecido, para se obter o correspondente composto de formula geral (VIII). k reacção efectua-se convenientemente, na presença de um dissolvente inerte, por exemplo, um alcanol tal como etanol, a uma temperatura compreendida entre

O 0 cerca de 0 C e cerca de 100 C.

Lm composto de fórmula geral (VIII) reage com um composto de fórmula geral (IX), que é um composto conhecido, na presença de um agente desidratante, por exemplo, anidrido acético e similares, a uma temperatura compreendida entre cerca de 0°C e cerca de 150°C, para se obter o composto corresponden te de fórmula geral (VI).

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Esquema Reaccional III

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em que o símbolo R' os símbolos Rp R₂j viamente definidos.

representa um átomo de hidrogénio e Rp R^ e n tem os significados, pre11

No Esquema Reaccional (III), um composto de fórmula geral (VI) é reduzido ao composto correspondente de fórmula geral (X) por meio da utilização de um agente redutor, por exemplo, cloreto de estanho;, níquel de Raney com hidrogénio e similares, na presença de um dissolvente inerte, por exemplo, um alcanol tal como etanol, a uma temperatura compreendida entre cerca de 0°C e cerca de 100°C.

Um composto de fórmula geral (X) reage com um composto de fórmula geral (XI), que são compostos conhecidos ou podem preparar-se por meio de processos conhecidos, no seio de um dis solvente inerte, por exemplo, um hidrocarboneto halogenado, tal como, cloreto de metileno, um éter tal como 1,2-dimetoxietano e similares, eventualmente na presença de uma base, por exemplo, acetato de sódio, a uma temperatura compreendida entre cerca de -10°C e cerca de 100 °C, para se obter o composto correspondente de fórmula geral (Ia).

Esquema Reaccional IV

Ib em que o símbolo R representa um grupo alquilo inferior, o símbolo Y representa um grupo hidroxi ou um grupo removível tal como um a'tomo de halogéneo ou similares, e os símbolos Rp R2, R^, R^ e n têm os significados, previamente, definidos.

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No Esquema Fesccional (IV), acila-se um. composto ds fórmula geral (X) com um Composto ds fórmula geral (XII), na qual o símbolo Y representa um grupo removível, tsl como um átomo de halogeneo, os quais são compostos conhecidos ou podem preparar-se por meio de processos conhecidos, no seio de um dissolvente inerte por exemplo, um hidrocarboneto hslogenado, tal como cloreto de metileno e similares, a -uma temperatura compreendida entre cerca de -10°C e cerca de 50°C, para se ob- , ter o composto correspondente de fórmula geral (Ib).

Como alternativa, pode preparar-se um composto de fór mula geral (Ib) por meio de acilação de um composto de fórmula geral (X) com um composto de fórmula geral (XII), na qual o sím bolo Y representa um grupo hidroxi, os quais sao compostos conhecidos ou podem preparar-se por meio de processos conhecidos, no seio de um dissolvente inerte, por exemplo, um hidrocarboneto halogenado, tal como cloreto de metileno e similares, a uma temperatura compreendida entre cerca de -10°C e cerca de 50°C s na presença de um agente activante, por exemplo, diciclohexilcarbodiimida e similares .

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Ssquema Reaccional V

em que os símbolos R', R^, R₂, R^> Rq. e n têm os significados previamente definidos , com a condição de pelo menos, um dos símbolos R, e R- e dos símbolos ¹ 3 e R^ não representarem um a'tomo de hidrogénio.

ral (Ic) pode ser transaminado para o composto correspondente de fórmula geral (Id) começando por ciclizar um composto de fórmula geral (Ic) com um agenta desidratante, por exemplo,um cloreto ácido tal como cloreto de acetilo ou similar, com ou sem dissolvente, tal como tolueno ou cloreto de metileno, sob.

refluxo.

composto resultante de fo'rmula geral (XIII) pode uti lizar-se sem purificação ou pode ser isolado por meio de processos convencionais, tais como cristalização ou processos similares, e depois cliva-se com uma base, tal como um hidróxido de metal alcalino ou de metal alcalino-terroso, tal como hidróxido de lítio ou similar, na presença de um dissolvente aquoso/orgãnico, tal como água/metanol ou similares e a uma temperatura compreendida entre cerca de 2^e cerca de 100°C.

Alem disso, o composto resultante de fórmula geral (Id), após acidificação com um ácido, tal como ácido clorídrico ou similares, pode isolar-se por meio de processos convencionais, tais como cristalização ou processos similares.

A presente invenção diz respeito, também, aos sais dos compostos de fórmula geral (I), aos seus enantiómeros, diastereómeros e racematos nos quais o simbolo R representa um átomo de hidrogénio, cujos sais podem preparar-se por meio da reacção dos citados compostos com uma base possuindo um catião não-tóxico, aceitável sob o ponto de vista farmacêutico. Sm geral, qualquer base que forme um sal com um ácido carcoxílico e cujas propriedades farmacológicas não causem efeitos fisiológi cos adversos quando ingeridos, considerasse como estando denbad original

tro do âmbito da presente invenção. Assim, bases apropriadas incluem, por exemplo, hidro'xidos e carbonatos de metais alcali, nos e de metais alcalino-terrosos, amoníaco, aminas prima'rias, secundárias e terciárias, tais como monoalquilaminas, dialquil aminas, trialquilaminas e aminas heterocíclicas contendo azoto, por exemplo, piperidina e similares.

Os compostos de fórmula geral (I) e, quando o símbolo R representa um átomo de hidrogénio, os seus sais aceita'veis sob o ponto de vista farmacêutico, são activos como inibidores da bronco constrição e são, também úteis como agentes broncopulmonares, por exemplo, no alívio da asma e reacções alérgicas. A aç tividade útil dos compostos de fórmula geral (I) da presente invenção pode demonstrar-se como se indica a seguir.

Ensaio de Ligação do Receptor leucotrieno (Homogenato de

Pulmão de Cobaia)

1) Métodos

a) Preparação do homogenato de membrana

Sacrificaram-se por decapitação, cobaias albinas, machos (estirpe Hartley, 400 a 500 g de peso corporal). Removeram-se os pulmões, congelaram-se em azoto líquido e armazenaram -se à temperatura de -70°C até à sua utilização. Descongelaram-se 5 ã do tecido congelado, cortaram-se em pequenas partes delgadas e lavaram-se em uma solução de cloreto de sõdio tamponada com fosfato. Colocou-se o tecido em 40 ml de um tampão de homogenização contendo 0,25 M de sacarose, 10 mM de Tris-HCl, i2 (pH 7,5), e os seguintes inibidores da protea.se: 5 ^ig/ml de semente de soja inibidora da tripsins, 100 yig/ml de bacitraci-3 éna, 10 M de benzamidina e 10 M de fluoreto de fenilmetilsulfonilo. Os inibidores da protease foram incluídos para inibir a proteólise durante os processo de homogenização e centrifugação. Depois homogenizou-se o tecido à temperatura de 0° a L°C com um politrão Brinkman PT-20 durante o tempo total de 1 minuto (10 pulsações por segundo para uma marcação de ó). Centrifugou-se o homogenato (1000 x g durante 10 minutos) para eliminar os aglomerados de tecido, as ce'lulas intactas e os núcleos. Recentrifugou-se o sobrenadante a βΟΟΟθ x g du rante 3θ minutos para se obterem aglomerados que foram referidos como fracções impuras da membrana. Depois, re-suspenderam-se estas fracções no tampão de incubação (10 mM de tampão Pipes, pH 7,5) 50 mM de NaCl), homogenizaram-se em um homogenizador Teflon e re-centrifugaram-se a 30000 x g durante 30 mi nutos. Finalmente, re-suspendersm-se os aglomerados no tampão de incubação com um homogenizador Teflon a uma concentração de 10 a 20 mg/ml da proteína na suspensão. As concentrações de proteínas foram determinadas utilizando-se o estojo (Kit) de reacção Biorad.

b) Snsaio de Ligação Receptor-Ligando

As condições óptimas do ensaio foram determinadas com uma mistura de ensaio contendo: solução de Tyrode ; 0,1 % de albumina de soro bovino (ASB); 1 mM de glicina; 1 mM de cisteí na; 3,5 nK de ^H-LTD^ e a preparação da membrana (100 a 200 jig de proteína) em um volume final de 250 ^il. A incubação e-fec18

tuou-se s uma temperatura de 20°C durante 30 minutos. À temperatura de ^0 0, a ligaçao aumentou linearmente com a concen tração proteica, atingiu o equilíbrio em 20 minutos, foi satu rável e reversível após adições de LTD^ não marcado. A separação do ^ή-LTE^ ligado do ^H-LTD^. livre efectuou-se por meio de filtração ra'pid? sobre filtros de fibra de vidro OF/C e la vagem com duas alíquotas de 4 ml de soluções de Tyrode conten do 0,1 % de AS3. A radioactividade remanescente nos filtros foi.medida em 10 ml de Aquasol. Definiu-se a ligação específica como a deslocada por 10~°M de LTD^ não marcado e foi de 95 % da ligação total.

Broncoconstrição induzida por leucotrieno em cobaias - Teste do antagonista de leucotrieno D^. (LTD) in vivo

Teste por via intravenosa e oral

Anestesiaram-se cobaias machos (estirpe Hartlèy Charles River), pesando 300 a 500 g, com uretana (az 2 g/Kg); por via intraperitoneal, e inseriu-se uma canula de polietileno na veia jugular para administração intravenosa do fármaco. A pressão traqueal (cm de ^0) foi registada com um transdutor de pressão statham (? 32 AA). Administrou-se gTopranolõl 5 minutos antes do repto com LTD. Após dois minutos, interrompeu-se a respira ção espontânea com cloreto de succinilcolina (1,2 mg/kg), admi nistrado por via intravenosa, e ventilaram-se os animais com respirador para animais pequenos Harvard (modelo ?^ό8θ) ajustadq·' para 40 inspirações/min. e 4,0 de volume de influxo (Stroke) veículo de contrõlo ou o medicamento do te'ste

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foram administrados através da cânula na vaia jugular, 1 minu to antes de os animais serem estimulados, por via intravenosa, com uma dose constritora máxima de LTD (25 yig/kg) administrada por via intravenosa. Deta.mirio.u-se a média da alteração da pressão traqueal para o controlo e para os animais tratados com o férmaco e calculou-se a percentagem de inibição. Para determinação da actividade por vis oral, dosearam-se os animais com o composto do teste e com o veículo, duas horas antes do repto com LTD (25^igAg, i.v.).

A potência relativa (valores de ϋΐ^θ ) dos compostos do teste, administrados por via orsl e intravenosa, foi determinada por meio da administração crescente das'doses dos compostos do teste. Para a determinação do valor da duração daini bição para os vários compostos, fez-se variar o tempo entre a administração do comçosto e o repto com LTD. 0 valor da duração da actividade foi calculado como o tempo em que a inibição diminiiu para 4-0 ;í.

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BADÒRtGHNAL

um diastereomero ou um racemato ou um seu sal ou uma composição contendo uma quantidade eficaz, sob o ponto de vista terapêutico, de um composto de formula geral (I), de um seu enaE-, tiómero, diastereomero ou racemato ou de um seu sal, podem administrar-se por métodos conhecidos na técnica. Assim, um composto de fo'rmula geral (I), um seu enantio'mero, diastereomero ou racemato ou um seu sal podem administrar-se, quer isoladamente, quer com outros agentes farmacêuticos, por exemplo, anti-histamínicos, inibidores da libertação de medidores, metilxantinas, agonistas beta ou esteroides anti-asma'tieos, tais como prednisona e prednisolina, por via oral, parentérica ou rectal, ou por meio de inalação, por exemplo, sob a forma de aerossol, po' micropulverizado ou solução nebulizada. Para administração oral, podem administrar-se sob a forma de comprimidos e ca'psulas, por exemplo, em mistura com talco, amido, açúcar de leite ou outros ingredientes inertes, isto é, veículos aceita'veis sob o ponto de vista farmacêutico, ou sob a forma de soluções aquosas, suspensões, elixires ou soluções alcoólicas aquosas, por exemplo, em mistura com açúcar ou outros agentes correctivos do sabor, agentes edulcorantes, corantes, agentes espessantes e outros excipientes farmacêuticos convencionais. Para administração por via parentérica, podem administrar-se em soluções ou em suspensões, por exemplo,sob a for ma de solução~ou suspensão aquosa ou em óleo de amendoim, utilizando-se excipientes e veículos convencionais para este modo de administração. Para administração sob a forma de aerossóis, podem dissolver-se em um dissolvente apropriado,,acei

BAD ORIGINAL /\ tãvel sob ο ponto de vista farmacêutico, por exemplo, álcool etílico ou em combinações de dissolventes miscíveis, e misturados com um propulsor aceitável sob o ponto de vista farmacêutico. Tais composições aerossol são embaladas para utilizar em um contentor pressurizado, adaptado com uma válvula de aerossol apropriada para a libertação de composições pressurizadas. De preferência, a válvula de aerossol é uma válvula do seadora, isto é, uma vçlvuls que, na activação, liberta uma do se eficaz pré-determinada da composição aerossol.

Na prática de invenção, a dose de um composto de fórmu la geral (I) ou de um seu sal e a frequência de administração dependerão da potência e duração de actividade do composto particular de ' fórmula geral (I) ou do seu sal a administrar e da via de administração, assim como da gravidade do estado de saúde, idade do mamífero a ser tratado e similares. As doses orais de um composto de fórmula geral (I) ou de um seu sal determinadas para utilização na prática da invenção estão compreendidas entre cerca de 5- θ cerca de 1000 mg, por dia, de preferência entre cerca de 5 θ cerca de 250 mg, quer como dose única, quer em doses parciais.

Os compostos de fórmula geral (I) da presente invenção, quando os símbolos e ^e/°^{u e} ^1+ ^s®° ^if^erentes, possuem um ou dois átomos de carbono assimétricos, e assim,Pode® obter-se sob a forma de enantiómeros, diastereómeros ou misturas racémicas. As misturas diastereoméricas podem separar-se por métodos convencionais. A resolução dos racemstos nos isomeros opticamente activos pode efectuar-se por meio de processos conhecidos. Algumas misturas racémicas podem precipitar sob a

BAD ORIGINAL QM forma de eutéticos e podem separar-se, depois. Prefere-se, porem, a resolução química. Por este método, formam-se sais diastereoméricos a partir da mistura racémica de um composto de fórmula geral (I), com um agente de resolução, opticamente activo, por exemplo, uma base opticamente activa, tal como Γ-( +)-«X-metilbenzilamina, que pode reagir com um grupo csrboxilo. Os diastereómeros formados separam-se por cristalização selectiva e conversão no isómero dptico correspondente. Assim, a presente invenção abrange os racematos dos compostos de fórmula geral (I), assim como os seus isómeros opticamente activos (enantiómeros).

Os exemplos que seguem, ilustram a presente invenção. Todas as temperaturas são em graus Celsius, salvo indicação em contrário.

Exemplo 1

A uma solução de 25 g (92 mmoles) do composto do Exemplo 8 em 100 ml de etanol, adicionou-se uma solução de 75 g (0,33 mole) de cloreto de estanho di-hidratado em 100 ml de etanol. Agitou-se esta mistura e aqueceu-se à temperatura de refluxo durante 1,5 horas. Arrefeceu-se a temperatura ambiente, tornou-se fortemente alcalina (pH 13) por meio da adição de hidróxido de sódio 3N, e extraíu-se com cloreto de metileno em três porções. Secaram-se os extractos orgânicos sobre sulfato de magnésio e concentraram-se sob vazio. Cromatografou-se o re síduo sobre alumina utilizando-se acetato de etilo como eluente, para se obter 12, ó g (53 /°) da (E)-3-^2-^*4-ciclopropil)BAD ORIGINAL A >4

-2-tiazolil J7-et enil /7-benzeno = mina ,

sob a forma de um óleo.

Aqueceu-se à temperatura de refluxo, durante 2 horas) uma mistura de 3,5 g (20 mmoles) de ácido < ,2-dietilauccínico e 10 rr.1 de cloreto de acetilo, arrefeceu-se e concentrou-ss sob vazio. Reconcentrou-se o resíduo, três vezes, com tolueno e, depois, dissolveu-se em 50 ml de 1,2-dimetoxietano. Adicionou-se esta solução a uma mistura de 2,5 g (10 mmoles) da amina impura anterior, em 50 ml de 1,2-dimetoxietano e 4,1 g (50 mmoles) de acetato de sódio anidro.

Aqueceu-se esta mistura em banho de vapor, durante 2 horas, e depois, filtrou-se quente. Concentrou-se o filtrado in vácuo. Aqueceu-se o resíduo com 500 ml de água em banho de vapor, durante 15 minutos. Recolheu-se o sólido e recristalizou-se em 50 ml de etanol aquoso para se obterem 2,5 g do ácido (2) -4-Z*Z73^_Z2-ç4-ciclopropil-2-tiazolil)-etenil ^/-fenilj⁷-amino _7-2,2-dietil-4-oxobutanóico, sob a forma de agulhas esbranquiçadas. Mais duas recristalizações com etanol aquoso ori ginaram-0ç25 g; ?. F. : 153-157°C (dec.).

Análise :

C H

Cale, para C óó,31 í:o z 3 ’ mcon.

o6,47 6,00

N

7,03

7,oo

Exemplo 2

Agitou-se e aqueceu-se à temperatura de refluxo, durante 2 horas, uma mistura de 2,5 g (10 mmoles) de (E)-3~Z2-/”4-(ciclopropil)-2-tiezolil_7-etenil__7-benzenoamina , prepaBAD ORIGINAL ti rada como no Exemplo 1 anterior, 1,5 g (15 moles) de anidrico succínico, 1,64 g (20 mmoles) de acetsto de sódio anidro e 200 ml de 1,2-dimetoxietano. Arrefeceu-se a mistura reaccional e concentrou-se sob vazio. Aqueceu-se o resíduo em um banho de vapor com 200 ml de água, durante 30 minutos. Recolheu -se o sólido e recristali?ou-se em etanol para se obter 1,4 g do ácido (E)-4-í“ /”3-/“2-(4-ciclopropil-2-tiazolil)-etenil J-fenil_7-amino _7-4-oxobutanóico; F. ?. 177-179°C (dec.), sob a forma de agulhas esbranquiçadas.

Análise:

Calculada para

Encontrado:

C Η N

63,14 5,30 3,18

63,10 5,01 8,23.

Exemplo 3

Aqueceu-se à temperatura de refluxo, durante 3 horas, uma mistura de 5,23 g (30 mmoles) de ácido 2,2-dietilsuccínico e 15 ml de cloreto de acetilo, arrefeceu-se e concentrou-se in vácuo. Reconcentrou-se o resíduo, duas vezes, com tolusno e, depois, dlssolveu-se em 75 ml de 1,2-dimetoxietano. Adicio nou-se esta solução a uma mistura de 4,06 g (15 mmoles) de (S)-3-Z* 2-^4-( ciclopentil )-2-tiazolil J^-benzenoamina em 75 ml de 1,2-dimetoxietano e 6,0 g (73 mmoles) de acetato de sódio anidro. Aqueceu-se esta mistura em banho de vapor durante 2 horas e, depois, filtrou-se quente. Concentrou-se o filtrado in vácuo. Aqueceu-se o resíduo com 100 ml de água em ba. nho de vapor durante 1/4 de hora. Recolheu-se o sólido e lavouBAD ORIGINAL A

Ζ\

-se com água para se obteres 9,8 g de um sólido humidificado. Recristalizou-se este sólido com 700 ml de acetonitrilo para, se obterem 3,^-2 g (53 do ácido (3)-4-7/3-/2-(4-ciclopen til-2-tiazolil)-etenil J7-fenil^-amino J-2,2-dietil-4-oxobuta noico; P. F.: 172-174°C.

Análise:

	C	H	N
Calculada para	C21h30N2ú3S: Ó7’53	7,09	ó, 57
Encontrado ·.	07,27	7,20	6,70
	3xemplo 4

Aqueceu-se à temperatura de refluxo , durante 1,5 horas, uma mistura de 9,26 g (53 mmoles) de ácido 2,2-dietilsuç cínico e 30 ml de cloreto de acetilo, arrefeceu-se e concentrou-se in vácuo. Reconcentrou-se o resíduo, duas vezes, com tolueno e, depois, dissolveu-se em 150 ml de 1,2-dimetoxietano. A esta solução adicionaram-se 7,5° g (26,4 mmoles) de (3)-3-Z2-/”4-( ciclohexil)-2-tiazolil ^7-etenil ^7-benzenoamina e 10,9 g de acetato de sódio dissolvidos em 150 ml de 1,2-dimeto xietano. Aqueceu-se esta mistura reaccional em banho de vapor, durante 3,5 horas, e depois, concentrou-se in vácuo. Aqueceu-ss o resíduo com ÓOO ml de água em banho de vapor durante 20 minutos. Recolheu-se o sólido para se obterem 10 g do composto impuro. A recristalização em etanol originou 3,5 g de produto· P. F.: 18O-185°C. A recristalização posterior com metanol originou o ácido XE)-4—/’/’3-/’2-(4-ciclohexil-2-tiazolil)-etenil.7 -fenil 7- amino 7~2-metileno-4—oxobutanóico, sob a forma de aguBAD ORIGINAL ft

lhas esbranquiçadas; ?. F. 137-139'C.
A náli s e :	H	ΛΤ
Calculada o = r= C-.cH.CChS: 63,15 ^5 3^ 3 ’	7,3%	Z -1 z 0 ,30
Encontrado: 67,87	7,15	ó ,36
Zxemplo 5 Aqueceu-se sob refluxo, durante 2	ho ras ,	uma m

de 8,4 g (%8 mmoles) de ácido 2,2-dietilsuccínico e 38 ml de cloreto de acetilo, arrefeceu-se e concentrou-se in vácuo. Reconcentrou-se o resíduo, doas vezes, com tolueno e, depois, dissolveu-se em 125 -ml de 1,2-dimetoxietano. Adicionou-se a solução a uma mistura de 6,1 g (2% mmoles) de (Z)-3~Z2-Z*%-(ci_ clobut iD-2-tlazolil Z^-etenil _7_b_enzenoamina , 9,72 g (113 mmoles) de acetato ds socio e 125 ml de 1,2-dimetoxietano e agitou-se a mistura e aqueceu-se à temperatura de refluxo durante 2 horas. Filtrou-se quente. Concentrou-se o filtrado in vácuo para se obterem 15,%7 => de um óleo. Triturou-se este óleo com 356 ml de água quente e recolheu-se o sólido. A recristalização em metanol originou 1,% g do ácido (Z)-%-ZZ3-/”2-(%-ciclo butil-2-tiszolil) -etenil J^-fanil_7-amino _J-2 ,2-d ietil-%-oxobutanóico, sob a forma de prismas esbranquiçados;

P. F. : 17O-172°C.

Análise :

Calculada para :	C 66,96	H 6,8%	N 6,79
Encontrado .·	66,72	6,79	6,67

BAD ORIGINAL ft

Exemplo 6

Aqueceu^se sob refluxo, durante 2 horas, uma mistura da 6,3% g (%3 mmoles) de ácido metilsuccínico e 30 ml de clore to de acetilo, arrefeceu-se e concentrou-se in vácuo. Reconcentrou-se o resfduo, duas vezes, com tolueno e, depois, dissolveu-se em 125 ml de 1,2-dimetoxietano. Adicionou-se a solução 3 uma mistura de 6,1 g (l^mmoles) de (E)-3-Z'2-Z’%-(ciclobutil)-2-tiazolil _Z-etenil-benzenoamina, 9,72 g (113 mmoles) de acetato de socio e 125 ml de 1,2-d imstoxietar.o e agitou-se a mistura e aqueceu-se sob refluxo durante 2 horas. Filtrou-se quente. Concentrou-se o filtrado sob vazio para se obterem 1%,2 g de um oleo. Triturou-se este oleo com hOO ml de água quente, durante 20 minutos, e depois deixou-se em repouso durante o fim de semana. Recolheu-se o solido. A recristaliza ção com acetonitrilo originou 0 ácido (E)-%-/*Z3-/72-(%-ciclobut il-2-tia zolil)-etenil _7_f _snil _7-3mino _7-2-metil-%-oxobutano'i co, sob a forma de prismas esbranquiçados; P. F.: 1Ó5-167°C . Análise:

	C	H	N
Calculada oara ConH^N.0,S: 20 3	6i+,Si+	5,99	7,56
Encontrado:	6%, 79	5 ,92	7,61

Exemplo 7

Agitou-se e aqueceu-se sob refluxo, durante 4 horas ,-uma mistura de 80 g (0 ,%9 mole) de bromocetilciclopropilcetona , %0,5 g (0,5% mole) de tioacetamida e 600 ml de etanol e, depois, deixou-se em repouso durante a noite à temperatura ambiBAD ORIGINAL yji ente. Concentrou-se até à secura , ir. vácuo, e depois reconcentrou-se após a adição de tolueno. í.isturou-se o resíduo com éter. Decantou-se o éter. Adicionou-se éter ao resíduo e, depois, trstou-se cuidadosamente com uma solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio. Separou-se a fase aquosa é re-extraiu-se com éter. Reuniram-se ss fases orgânicas, lavaram-se com uma solução concentrada de cloreto de sódio, secaram-se sobre sulfato ds magnésio e concentraram-s ;o cara se oc terem cO g de um óleo cor de âmbar. Filtrou-se uma solução des. te óleo em cloreto de metileno, através de um tampão de Florisil utilizando-se mais cloreto de metileno para lavar o tampão. Concentraram-se os eluatos in vácuo para se obterem 44,1 g (65 /) de 4-ciclopropil-2-metiltiazol, sob a forma de um óleo amarelo.

Exemplo 3

Preparação de (Σ)-4-ciclopropil-2-/*2-(3-nitrofenil)-etenil 7-tiazol

a) A partir de 4-ciclopropil-2-metiltiazol e m-nitrobenzal deído.

Agitou-se e aqueceu-se à temperatura de I45~lo5 , sob atmosfera de azoto, durante 17 horas, uma mistura de 41,7 g (0,3 mole) de 4-ciclopropil-2-metiltiazol, 45,3 S (0,3 mole) de m-nitrobanzaldeído s 15 ml de anidrido acético. Arrefeceu-se esta mistura reaccional e concentrou-se in vácuo. Partilhou-se o resíduo entre água e cloreto de metileno. Separou-se a ca mada orgânica, secou-se sobre sulfato de sódio e concentrouBAD-ORíGINAL á

-se in vácuo oara se obter um óleo negro. Dissolveu-se este óleo em acetato de etilo e aplicou-se a solução a um kg de Florisil que se eluiu com acetato de etilo. Concentraram-se os eluatos in vácuo para se obterem 30 g ¢37 %) de produto impuro; f. F.: 9O-95°C. A recristalização com acetato de etilo originou agulhas amarelas; ?. F. : 92-9%°C .

Análise;

	C	H	N
Calculada para C-, <H, ~No0~,S : Ih· L· 2 z	61,75	% ,%%	10,29
Encontrado:	61,71	%,%9	10,19

b) A partir de m-nitrotiocianamida e bromoacetilciclopropano.

Aqueceu-se sob refluxo, durante 20 minutos, uma mistura de l6 g (0,093 mole) de bromoacetilciclopropano, 100 ml de etanol e 11,2 (0,05% mole) de m-nitrotiocianamida; ao fim des. te tempo a TLC (25 % de acetato de etilo/hexano sobre placas de sílica) mostrou que já não restava tioamida. Agitou-se a mistura reaccional durante 30 minutos e, depois, concsntrou-se in vácuo. Recolheu-se 0 sólido residual com éter. Fartilhou-se o solido entre água, amoníaco e eter. Sxtraíu-se a fase aquosa com 100 ml de éter. Lavaram-se os extractos orgânicos reunidos, com água e com uma solução concentrada de cloreto de sódio, secaram-se sobre sulfato de sódio e concentraram-se in vácuo. Cristalizou-se o resíduo em hexano para se obterem 10,5 (71 ,í) de (Ξ)-%-ciclopropil-2-Z*2-(3-nitrofenil)-etenil J/-tiazol, sob a forma de um composto impuro.

Ξχ-em- A

BAD ORIGINAL tyj)

Ii

íxemplo 9

Agitou-se e aqueceu-se sob refluxo, durante 3θ minutos, ums mistura de 11 g (Ó2 mmoles) de bromoacetilciclobuta no, 12,9 g (62 mmoles) de m-nitrotiocinamida e 110 ml de eta nol. Recolheu-se a mistura reaccional e concentrou-se in vácuo . Misturou-se o resíduo com éter e recolheu-se o sólido. Agitou-se este sólido com água e éter. Alcalinizou-se, a fase aquosa por meio da adição de hidróxido de amónio concentra, do. Separou-se a fase orgânica e extraíu-se a fase aquosa com éter. Lavaram-se as fases orgânicas reunidas, com água e com uma solução concentrada de cloreto de sódio, secaram-se sobre sulfato de sódio e concentraram-sé in 'vácuo para se obterem 14-,67 g (82 ^) do composto impuro. A recristalização de uma pequena amostra de acetonitrilo originou (E)-4-ciclobutil-2-/2-(3-nitrofenil)-etenil J7-tiazol, sob a forma de agulhas amarelas pálidas 5 P. F.: 78-o0°C.

Análise:

CRN

Calculada para ^; 62,92 4-,93 9 ,7â

Encontrado: 62,74- 4-,33 9,71

Sxemplo 10

Aqueceu-se em banho de vapor, durante cerca de 5 minutos, uma mistura de 11 g (57 mmoles) de bromoacetilciclopen tano impuro, 10 g (4-3 mmoles) de m-nitrotiocinamida e 75 ml de etanol, tendo então a tiocinamida permanecido em grande parte, em solução. Após o sólido ter precipitado, conservouBAD ORIGINAL

-se a mistura reaccional à temperatura ambiente, durante 2 dias.

f

Recolheu-se o solido e lavou-se com etanol para se obterem 1% g cLe^;bromidrato humidificado, impuro. Distribuíu-se este sal entre 100 ml de cloreto de metileno e 50 e1 de uma solução saturada de hidrogenocarbonato de so'dio, a que se adicionaram alguns ml de hidróxido de amónio concentrado. Separou-se a camada orgânica, secou-se sobre sulfato de sódio e concentrou-se in vácuo. Cris talizou-se o resíduo em hexano para se obterem 10,o g (73 do composto impuro; P. F.: 65-70 C. A recristalização em acetoni trilo originou (E)-4-ciclopentil-2-^“2-(3-nitrofenil)-etenil J⁷-tiazol, sob a forma de varas amarel-s; P. F.: 68-7O°C.

Análise:

	C	H	N
Calculada para :	63,90	5,37	9,33
Encontrado:	63,94	5,25	9,28

Exemplo 11

Agitou-se e aqueceu-se sob refluxo, durante 5:3 horas, uma mistura de 5,02 g (24,5 mmoles) de m-nitrotiocinamida, 5*6 g (27 mmoles) de bromometilciçloHiexilcetona e 40 ml de etanol. A TLC (acetato de etilo a 25 Λ/hexano sobre gel de sílica) mostrou tioamida, ainda presente. Adicionaram-se, depois, mais 5 ml de bromocetona impura à mistura reaccional, durante 30 minutos, tendo então a TLC mostrado que já não restava tioamida. Arrefe ceu-se a mistura reaccional, concentrou-se in vácuo e reconcentrnu-se após adição de tolueno ao resíduo. Misturou-se o sólido amarelo resultante com éter e recolheu-se. Depois, partilhou-se entre éter e água alcalinizada por meio da adição de hiák

BAD ORIGINAL dráxido de amónio concentrado. Separou-se a camada orgânica, secou-se sobre sulfato de sódio e concentrou-se in vácuo. Recolheu-se o resfduo com hexano para se obterem 5,6 g (73 %} do composto, sob a forma de um sólido amarelo. A recristalização em hexano originou (E)-4-ciclohexil-2-/’2-(3-nitrofenil)-etenil _7-tiazol, sob a forma de agulhas amarelas;

?. F. 102-104°C.

Análise:

Calculada para

Encontrado:

64, 94 65,01

K

5,77

5,63

N

3,91

3,31

Exemplo 12

Aqueceu-se sob refluxo, durante 5 horas, uma mistura de

19,3 S (0,1 moles) de ácido m-nitrocinamico, 30 ml de cloreto de tionilo e 0,5 ml de dimetilfnrmemida e, depois, conservou-se durante a noite s temperatura ambiente. Concentrou-se mistura reaccional até à secura, in vácuo, e reconcentrou-se após a adição de tolueno. Misturou-se o resíduo sólido com éter e recolheu-se para se obterem 20,4 g do cloreto ácido, impuro. Adicionou-se este sólido, lentamente, com agitação, a 200 ml de hidróxido de amónio concentrado. Após agitação da mistura, durante 30 minutos, recolheu-se o sólido e secou-se ao ar para se obterem 13,13 g (94 ,í) de m-nitrocinamida; ?. F. : l89-191°C.

Exemplo 13

Agitou-se e aqueceu-se sob refluxo durante 2 horas,

BAD ORIGINAL /\ umg mistura de 4-0,33 g (0,21 mole) de m-nitrocinamid

U;

(0,105 mole) de reagente de Lavesson Z* 2 ,4--’ois(4--metoxif enil),-1,3-ditia-2 ,4~dif osfetano-2,4—dissulfureto _7 e 500 ml 1,2-dimetoxietano, arrefeceu-se à temperatura ambiente e concentrou-se até à secura, in vácuo. Misturou-se o resíduo com 30G ml de cio reto de metileno e recolheu-se para se obterem 24-,61 g (56 %) de m-nitrotiocinamida ; P. F. : I90-I97 C. A recristalização em acetonitrilo originou uma amostra analítica, sob a forma de agu lhas cor de laranja; ?. F. 200-20ⁿC.

Ana'l ise :

Calculada para

Encontrado:

c	H	u
51,91	3,37	13 Λ 5
51,35	3,32	13,52

b) Agitou-se e aqueceu-se sob refluxo, durante 3 horas, uma mistura de 3 Λ g (17,7 mmoles) de m-nitrocinamida, 1,9c g (8,3 mmoles) de pentassulfureto de fósforo, 1,5 g (17,7 mmoles) de hidrogenocarbonato de sódio e 100 ml de acetonitrilo (conten do 5 gotas de piridina) e verteu-se sobre égua gelada. Após 1 hora de agitação, recolheu-se o sólido para se obterem 2,75 g (75 %) de m-nitrotiocinamida impura; ?. F.: 187-139° .

Exemplo 14Aqueceu-se sob refluxo, durante 2 horas, uma mistura de

3,5 g (20 moles) de a'cido 2,2-dietilsuccínico e 10 ml de clore to de acetilo, arrefeceu-se, concentrou-se in vacuo e reconcentrou-se três vezes, após a adição de tolueno. Utilizou-se o ani drido 2,2-dietilsuccínico impuro sem purificação ulterior.

BAD ORIGINAL

Exemplo 15

A uma mistura agitada de 136 g (1 mole) de 2-ciano-3,3-dietilacrilato de etilo e 800 ml de etanol aquoso a 50 adicionaram-se 98 g (2 moles) de cianeto de sódio. 0 cianeto de sódio dissolveu-se lentamente (exotermia). Após agitação'à tem peratura ambiente, durante 30 minutos, aqueceu-se a solução em banho de vapor, durante 5 minutos, arrefeceu-se, diluiu-se com 2 litros de água e acidificou-se por meio da adição de ácido clorídrico concentrado. Extraíu-se esta mistura com 3 ^x 1 litro de cloreto de metileno. Reuniram-se os extractos orgânicos, secaram-se sobre sulfato de sódio e concentraram-se in vácuo pera se obterem 200 g de um óleo. Aqueceu-se este óleo, durante a noite, sob refluxo, com §00 ml de ácido clorídrico concentrado. Arrefeceu-se a mistura reaccional e extraíu-se, três vezes, com um terço (73) do volume de éter . Reunirsm-se os ex tractos etéreos, secaram-se sobre sulfato de magnésio e concentração sob vazio. Cristalizou-se o resíduo em éter/hexano para se obterem 86 g (49 %) do composto impuro. .Misturou-se este produto com 500 ml de hexano para se obterem 76 g (44 %) do ácido 2,2-dietilsuccínico; P. F.: 1O6-1O9°C.

Exemplo 16

Agitou-se e aqueceu-se sob um sifão E-ean-Stark, durante 7 horas, uma mistura de 473 S (5?5 moles) de 3P^entanona, >65 g, (5 moles) de cianoacetato de etilo, 60 g (1 mole) de áci do acético, 3θ,5 g (0,5 mole) de acetato de amónio e 500 ml de e depois, conservou-se durante 2 dias à temperatura BAD ORIGHmau lá

ambiente. Lavou-se a mistura reaccional, três vezes, com 1 li tro de água e concentrou-se num evaporador rotativo 3 uma temperatura baixa. Destilou-se o resíduo, in vácuo, para se obterem 460 g de 2-ciano-3,3-dietilacrilato de etilo;

?. Ξ. : ll3-120°C/S mm Hg. .

Exemplo 17

A uma solução de 35 g (0,35 mole) de trióxido de crómio em 50 ml de água arrefecida em um banho de gelo, adicionaram-se 30,5 ml de ácido sulfúrico concentrado, lentamente e com agitação. Dissolveu-se o precipitado por meio de adição de 100 ml de agua para se obterem, aproximadamente, 200 ml de uma solução que se arrefeceu à temperatura de 5 θπ um banho de gelo.

Arrefeceu-se à temperatura de 5°, uma mistura de 25 g (0,22 mole) de l-ciclopentiletanol e 120 ml de acetona e,depois tratou-se com 90 ml da solução de acido crómico anterior adicio nsda a uma velocidade de modo a que a temperatura não excedesse

20°C, o que levou aproximadamente 10 minutos. Agitou-se a misv o tura reaccional a temperatura de 20 a 25 , durante 1 hora, e de pois, tratou-se com bissulfito de sódio para neutralizar o excesso de ácido crómico. Separou-se a camada superior da mistura reaccional. Sxtraíu-se a camada inferior com 50 ral de pentano. Adicionou-se este extracto à camada superior original. Aúicionou-se a camada inferior,que se formou, à camada inferior original e extraiu-se esta fase com 150ml de pentano em três porções. Lava ram-se as camadas orgânicas reunidas (superiores) com 100 ml de uma solução concentrada de cloreto de sódio, em duas porções,

BAD ORIGINAL

100 ml

mente, com 100 ml de uma solução concentrada de cloreto de sódio em duas porções. Secou-se esta solução socre sulfato de sódio e destilou-se o pentano através de uma coluna Vigreux à pressão atmosférica. Destilou-se o resíduo com uma tomba de égua para se obterem 16,1 g de acetilciclopentano;

P. E.: 9O-93°C.

Exemplo 18

A uma solução de 42 g (0,5 mole) de ciclopropilmetilcetona em 625 ml de metanol arrefecido à temperatura de 0 a 5° em um banho de gelo, adicionaram-se lentamente 29 ml (0,6 mole) de bromo. Após a adiçao estar completa, removeu-se o banho de arrefecimento e a cor desapareceu acompanhada de um aumento gra dual da temperatura até 40°C. Diluíu-se a solução com 3 volumes de agua, formaram-se camadas com éter e neutralizou-se por meio da adiçao de uma solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio. Separou-se a fase aquosa e extraíu-se com éter em duas porções. Reuniram-se as fases orgânicas, lavaram-se com uma so lução concentrada de cloreto de sódio, secaram-se sobre sulfato de sódio e concentraram-se in vácuo para se obterem 80 g de brosometilciclocropilcetona, sob a forma de um óleo.

Exemplo 19

A uma solução de 16,1 g (0,143 mole) de acetilciclopentano em 175 ml de metanol arrefecido em um banho de gelo, adicionaram-se 7,7 ml (0,15 mole) de bromo durante 5 minutos.

BAD ORIGINAL

Depois, aqueceu-se a mistura reaccional s temperatura de 10 a 15°C, que se manteve por meio da aplicação ocasional do banho de gelo, durante 4-5 minutos, até a mistura reaccional se tornar incolor. Depois, adicionaram-se 100 ml de água e agitou-se à temperatura ambiente, durante 30 minutos. Neutralizou-se, par cialmente, por meio da adição cautelosa de 10 g (72 mmoles) de carbonato de potássio sólido, diluíu-se com 200 ml de água e extraiu-se com 4- x 150 ml de éter. Lavaram-se os extractos orgânicos reunidos, com 2 x 100.ml de uma solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio e com 3 ^x 100 ml óe água, secaram-se sobre sulfato de magnésio e concentraram-se sob vazio, ? temperatura ambiente, para se obterem 33 g de um produto, sob a forma de um óleo, cujo espectro de RMN indicou que era, principalmente, o bromoacetilciclopentano desejado.

Exemplo 20

A uma solução de 63,1 g (0,5 mole) de acetilciclohexano em 625 ml de metanol arrefecido à temperatura de 5°C em um banho de gelo, adicionaram-se 29 ml (0,6 mole) de bromo, durante cerca de 5 minutos. Removeu-se o banho de arrefecimento e a temperatura subiu para 37°C. A mistura reaccional formou, lentamente, uma solução límpida. Verteu-se esta solução em 1 litro de a'gua, alcalinizou-se por meio da adição de uma solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio e extraíu-se com 500 ml de éter em duas porções. Reuniram-se as fases orgânicas, lavaram-se com 200 ml de égua e com 200 ml de uma solução concentra da de cloreto de sódio, secaram-se sobre sulfato de sódio e con

BAD ORIGINAL

centraram-se in vácuo para se obterem 103 ,4 g de um óleo páli do cujo espectro de RMU indicou que continha um. pouco mais da % de bromoacetilciclohexano .

Exemplo 21

A uma solução quente de 3,ó g (23,6 mmoles) de (Ξ)-4-ciclopentil-2-Z”2-(3-nitrofenii) -etenil J7-tiazol em $Q. ml de etanol, adicionou-se uma solução quente de 21 g (93 >1 mmoles) de cloreto estanhoso di-hidratado em 50 ml de etanol. Seguiu-se uma reacção hexotérmica. Depois, aqueceu-se a mistura rea£ cional em. banho de vapor, durante 4 5 minuto. Após ter arrefecido ligeiramente, adicionaram-se IpO ml de hidróxido de sódio 3-* ? po ml de água e 100 ml vie 'joiocetcvjie.Imétilén.a^ ..

Formou-se uma goma castanha. Separou-se a fase aquosa e extraiu -se com 200 ml de cloreto de metileno em duas porções. Reuniram -se as fases orgânicas, lavaram-se com 200 ml de água, em duas porções^ Secaram-se sobre carbonato de potássio e cor.cent raram-se sob vazio. Cristalizou-se o resíduo com hexano para se obte rem 7>3 g (94 %) de (Ξ)-3-^2-274--(ciclopentil)-2-tiazolil _/-etenil_7-fcenzennamina ; ?. F . .· 59-°i°C.

Utilizando-se o processo anterior, preparam-se os seguin tes compostos :

BAD ORIGINAL ft

4θ

a) A partir de (E)-4-ciclobutil-2-/7’2-(3-nitrofenil)-eteniltiazdL/, (E )-3-/^2-^4-( ciclobutil )-2-tiazolil_7-etenil /7-benzenoamina ; e

b) a partir de (E)-4-ciclohexil-2-2*2-(3-nitrofenil)-etenil _7-tiazol , (E)-3-^2-/74-(ciclohexil)-2-tizolil „7-etenil J- oenzenoamina.

Exemplo 22

Aqueceu-se sob refluxo, durante 2 horas, um? mistura de 0,756 g de ácido 1-carboxi-l-ciclopentanoacético e 5 ml de clorato de acetilo. Depois, concentrou-se s mistura por meio de evaporação rotativa seguida de vaporizações ,2X) com tolueno, após o que se colocaram os produtos residuais em 25 ml de tolueno. Reuniu-se esta solução com uma solução de 1,0 g de (5 )-3-2 2-/7 4-( ciclobutil )-2-tiazolil_7-etenil _7-benze no amina em 25 ml de tolueno e aqueceu-se a solução resultante em um banho de vapor durante 30 minutos. Após arrefecimento, obteve-se uma colheita cristalina que se isolou por meio de filtração e lavou-se com éter para se obterem 1,1 g de ácido (Z)-/72-z7/73-/*2-(4-ciclobutil-2-tiazolil)-etenil _7-fenil /7-amino J-2-oxoetil ^7-1-ciclopentano-l-carboxílico. A recristalizaçao em etanol originou um composto com P. F. de l38-190°C.

Exemplo 23

Aqueceu-se sob refluxo suave, durante 1,5 horas, uma mistura de 5,0 g de ácido (E)-4-Z”23~Z'*2-(4-ciclobutil-2-tiazolil)-etenil _?-fenil /7-amino J-2,2-dietil-4-oxobutanóico e 100 ml de cloreto de acetilo.

BAD ORIGINAL

7<

Depois, condensou-se a mistura reaccional por meio de evaporação rotativa e retomaram-se os produtos residuais com. cloreto de metileno. Lavou-se esta solução com uma solução de hidrogenocarbonato de so'dio a 5 /í até a neutralização e, de pois, com uma solução saturada de cloreto de sódio, secou-se (sulfato de sódio) e concentrou-se por meio de evaporação rota, tiva para se obterem 4,3 g de produtos residuais. Solubilizaram-se 2,0 g deste produto juntamente com 0,357 g de hidróxido de lltio mono-hidratado em 5^ ml de água/metanol (1:4; V//). Aqueceu-se esta solução sob refluxo, durante 1 hora, e depois, concentrou-se até à secura por meio de evaporação rotativa. Misturaram-se os produtos residuais com 5θ ml de agua, filtrou -se e acidificou-se o filtrado com acido clorídrico diluído pa ra se obterem 1,7 g de a'cido (5)-3- £ ££^£-2-( -4—ciclobutil-2-tiazolil)-etenil _7-fenil_7-amino_7-carfconil_7-3-etilpentanóico; P. F.: 129-13Í°C, após recristalização em acetonitrilo.

Exemplo 24

Adicionaram-se 0,5b ml de cloreto de etilsuccinilo a uma solução arrefecida em banho gelado, composta de 1,0 g de (Ξ)-3“é72-^4-(ciclobutil)-2-tiazolil _7-etenil _/-benzenamina, 0,ó ml de tristilamina e 10 ml de cloreto de metileno. Após 1 hora, diluíu-se a mistura reaccional com cloreto de metileno e lavou-se com ácido clorídrico diluído, e depois com água e uma solução saturada, de cloreto de sódio. Separou-se a fase orgânica e secou-se (Na2S0₁₊). A concentração por meio de evaporação rotativa originou 1,5 g do éster etílico do ácido (5)bad original

-4-/”Z”3-Z2-(4-ciclobutil-2-tiazolil)-etenil_7-fer.il _7-amiro_7-4-oxotutar.óico; ?. 93-100 C, após recristalização · com acetato de etilo.

Exemplo 25

Dissolveram-se em 10 ml de etanol, 121,4 mg de tri-hi d roximetilaminometano e 412,5 mg de acido (Ξ)-4-/“/^3-/2-(4-ciclobutil-2-tiazolil)-etenil_7-feril_7-amino _7-2,2-dietil-4-oxobutanóico. Depois, concentrou-se esta solução por meio de evaporação rotativa para se obter o sal tri-hidroximetilaminometano do a'cido (E)-4-/”/73-/2-(4-ciclobutil-2-tiazolil)-etenil _7-fer.il _7-amino _7-2,2-dietil-oxobutanóico , sob a forma de um sólido fluente, livre, após trituração com acetonitrilo frio; P. F. : 8O-37°C .

Exemplo 26

Aqueceu-se sob refluxo, durante 2 horas, uma mistura de 1,0 g de acido 2-ciclohexilsucc£nico e 10 ml de cloreto de ace tilo. Depois, concentrou-se a mistura reaccional por meio de evaporação rotativa com aplicação (2X) de tolueno. Solucilizaram-se os produtos residuais e 1,28 g de (Ξ)-3^_Z”2-/54-(ciclobutil)-2-tiazolil _7-2tar.il _7-cer.zer.amina em 50 xl de tolueno e aqueceu-se a solução resultante em banho de vapor, durante 30 minutos. Após arrefecimento à temperatura ambiente, formou-se um produto sólido. Isolou-se este produto por meio de filtração e recristalizou-se com acetonitrilo para se obterem 1,65 g do ácido (S)-4-Z'/T3-/72-(ciclobutil-2-tiazolil)-efeBAD ORIGINAL

nil _7-fer.il _7-amino 7-2 -ciclohexil-4-oxobutanóico; ?. F.: 205-207% .

Sxemplo 27

Aqueceu-se sob refluxo, durante 2 horas, uma mistura de 1,0 de ácido 2-fenilsuccínico e 10 ml de cloreto de acetilo. Depois, cor.dersou-se a mistura reaccional por meio de evaporação rotativa com aplicação (2X) de tolueno. Solubilizaram-se os produtos residuais e 1,4- g de (3 )-3-72-7^-( ci clobutil)-2-tiazolil _7-etenil _7-benzenoamina em 50 ml de tolueno e aqueceu-se a solução resultante em banho de vapor, durante 30 minutos. Após arrefecimento à temperatura ambiente, isolaram-se os sólidos formados por meio de filtração. A recristalização em a.ceto nitrilo originou 1,65 g de ácido (S)-4--773“72-(4--ciclobutil-2-tiazolil)-etenil 7-fenil _7^-SEd^no _7-2-fenil-4--oxobutanóico ;

P. F. : 202-203%.

.cjXenBAD ORIGINAL

Exemplo A

Formulação de Comprimidos (Granulação Humidificada)

Item Ingrediente mg/comprimido

100 mg 500 mg

1; Acido (3)-4-/7/73-^ 2-(4-ciclopropil-2-tiazolil)-etenil_7-fenil_7- 100 500

-amino __7-2 ,2-dietil-4-oxobutanóico

2. Lactose 30 15θ

3. Amido pré-gelatinizado ó 30

4. Celulose microcristalina 30 150

5- Estearato de magnésio 1 ó

Total 167 836

Preparaçãeo dos Comprimidos:

1) Misturar os componentes dos items 1, 2, 3 e 4 e granular com agua.

2) Secar o granulado à temperatura de 50°C.

3) Passar o granulado através de equipamento de moagem apropriado.

4) Adicionar o componente do item 5 θ misturar durante 3 minutos; comprimir sobre uma prensa apropriada.

sxemBAD ORIGINAL iíS

Exemplo B

Formulação de Cápsulas

Item Ingrediente

1. Acido (E)-4-/F3-/”2-(4-ciclopropil-2-tiazolil)-etenil .7-fenil J-amino J-2 ,2-dietil-4-oxobutanóico

2. Amido de cereais (pré-gelatinizado)

3. Amido modificado

4. Talco

5· Estearato de magnésio

Total mg/cápsula 100 mg 500 mg

100

117

500

582

Preparação das Cápsulas

1) Misturar os componentes dos items 1, 2 e je granular a húmido com água. Secar à temperatura de 45°C durante a noite.

2) Moer através de peneiro apropriado, utilizando-se equipamento de moer apropriado.

3) Adicionar os componentes dos items 4 e 5 ⁵ misturar duran te 5 minutos.

4) Encher cápsulas, apropriadas.

ExemBAD ORIGINAL

Exemplo C

Formulação de Cápsulas

Ingredientes mg/cápsula

1. ácido (E)-4-/“/’3^-Z**2-(4-ciclo

	propil-2-tiazolil)-etenil J-	0,01	0,5	5,0	25,0
	-fenil _7-amino _7-2,2-diet il-
	-4-oxobutanóico.
2.	Lactose hidratada	163,99	163,5	159,0	123,0
3-	Amido de cereais	20,0	20,0	25,0	35,0
4.	Talco	10,0	10,0	10,0	15,0
5.	Sstearato de magnésio	o	o l-1	o 1-1	2,0
	Total	200 ,0	200,0	200 ,0	200 ,0
Pre	paração das cápsulas
1>	Misturar os componentes dos items 1,	2 e 3	em um mistura-
	dor apropriado, durante 30 minutos.
2)	Adicionar os componentes dos	items 4	e 5 e	misturar	,duran

te 3 minutos.

3) Encher cápsulas apropriadas bxembad original

Exemplo D

Formulação de Comprimidos (Granulação Humidificada)

Ingredientes mg/comprimido

1.	Acido (E)-4-//3-/2-(4-ci clopropil-2-tiazolil)-etenil /-fenil _7-amino/-2 ,2-dietil-4-oxobutanóico.	0,01	o,5	c 0	25,0
2.	Lactose Anidra	106,99	106,5	102,0	113,0
3.	Avicel pH 102	15,0	i5,o	15,0	25,0
4.	Amido modificado	7,0	7,o	7,0	10,0
5.	Estearato de magnésio	1,0	1,0	0 ή	2,0
	Total	130,0	130,0	130 ,0	130,0

Preparação dos Comprimidos

D	Dissolver 0	componente do item 1 em um dissolvente apropri
	do, tal como	álcool.
2)	Espalhar a solução da fase 1 sobre 0 componente do item 2
	e secar.
3)	Adicionar os	componentes dos items 3 e 4 e misturar durant
	10 minutos.
4)	Adicionar 0	estearato de magnésio e misturar durante 3 mi-
	nutos e comprimir sobre uma prensa apropriada.

mxembad original

Exemplo Ε

Creme 0,5 Λ

Ingredientes gAg	Intervalo Aceitável
1.	Acido (E)-4-//3-Z“2-(4-ciclopro- pil-2-tiazoliD-etenil J?-fsnil J7-amino 7-2,2-dietil-4-oxobutanóico	5,15o	X
2 .	Monoestearato de glicerilo S. Ξ.	100,00	80-120
3-	Polissorbato 60	20,00	15-25
4.	Álcool cetílico	50,00	40-Ó0
5-	Parafina	70,00	50-90
6.	Metil-paraben	1,50	1,25-1,75
7.	Propil-paraben	0,50	0,4-0,6
8.	Propilenoglicol	200,00	150-250
9.	Agua purificada	568,05	^75-575

Total 1.015,20

Preparação do Creme

1) Dissolver o acido (Ξ)-4-/“/73-7 2-(4-ciclopropil-2-t iazolil)-etenil _7-f enil _7-amino J-2,2-dietil-4-oxobutanóico em propilenoglicol, adicionar metil-paraben, propil-paraben e água e aquecer à temperatura de 70°C.

2. Fundir parafina, monoestearato de glicerilo Ξ.Ξ, e álcool ce-. tílico. Aquecer à temperatura de 70°. Adicionar polissorbato 80 e misturar.

3. Adicionar a solução da fase 2 à solução da fase 1, a temperatura de 70°C, arrefecer à temperatura ambiente com agitação % de excesso.

'BAD ORIG'NAL

Exemplo F

Formulação em Aerossol para Inalação (Solução)

Item Ingredientes /W/W

1. Acido (S)- 4-rr3 -/”2- (4-ciclopropil-2-tiazolil)%etenil J7-fenil _7-amino _7- 1,0

-2,2-dietil-4-oxobutandico

2. Álcool etílico 30,0

3. Acido ascórbico 0,5

4. Freon 12 54,3

Freon 114 13,7

Total 100 A

Preparação do Aerossol

U\

1) Dissolver os componentes dos items 1 e 3 no componente do item 2.

2) Encher com a solução da fase 1, uma garrafa de vidro apropriada, inserir uma válvula e revirar os bordos para selar o contentor.

3) Encher o contentor sob pressão, com uma mistura dos componentes (30:20) dos items 4 e 5.

Nota: Pode utilizar-se uma válvula apropriada para libertar ^-25 a 100 microlitros do volume.

xem-

Exemplo G

	Formulação em Aerossol para Inalação	(Sus p
Item	Ingredientes	/0 W /W
1.	Acido (E) - 4-£ / 3-/ 2- (4-ciclo p rop il -2-tiazoliD-etenil J-íeni.! .F-amino./-2,2-dietil-4-oxobutanóico (microni-	1,0
	zado)
2.	Trioleato de sorbitan	o,5
3-	Freon 12	óh,0
4.	Freon 11	18,5
y ·	Freon 114-	16,0

Total 100 %

Preparação do aerossol:

1) Misturar os componentes dos items 1 e 2 com o componente do item 4- e homogenizar.

2) Encher com o concentrado da suspensão da fase 1, um recipiente apropriado e inserir uma válvula e revirar os bordos para selar o contentor.

3) Encher o contentor sob pressão, com uma mistura dos componentes dos items 3 θ 5

Nota: Pode utilizar-se uma válvula apropriada para libertar 25 a 100 microlitros do volume.

Claims (10)

1. REIVINDICAÇÕES

   1.- Processo para a preparação de compostos de fórmula geral na qual

   R representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior;

   , R^, R^ e R4 representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior, alcenilo inferior, cicloalquilo C^_g ou fenilo comportando, eventualmente, até 3 substituintes escolhidos, independentemente, de entre átomos

   -52de halogéneo ou grupos alquilo inferior ou alcoxi inferior; ou R^ e R^ representam, considerados conjuntamente com o átomo de carbono a que estão ligados, um grupo alquileno comportando, eventualmente, como substituinte um grupo alquilo inferior; e n representa zero ou um número inteiro de 1 a 3;

   e quando R^ é diferente de e/ou R^ é diferente de R^ dos seus enantiõmeros, diastereoisõmeros e racematos e quando R representa um átomo de hidrogénio dos seus sais derivados de bases aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto

   a) de se acilar um composto de fórmula geral na qual n tem o significado definido antes, com um composto de fórmula geral

   -53em que ^Rl' ^R2' ^3 ^e ^4 t®¹¹¹ ° içado definido antes,

   R representa um grupo alquilo inferior, e Y representa um grupo hidroxi ou um grupo eliminavel, ou

   b) -de se hidrolisar um composto de fórmula geral na qual

   R_ R. e n têm o significado definido antes, com a 3 t condição de pelo menos um dos símbolos R^ e R^ não representar vim átomo de hidrogénio, com uma base, e

   c) de se converter, eventualmente, um composto de fórmula geral I resultante em que R representa um átomo de hidrogénio num sal por acção de uma base aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
2. 2.- Processo de acordo com a reivindicação 1, alíneas a) e c), para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual R representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior,

   R^, R^, e R^ representam, cada um, independentemente, um átomo

   -54de hidrogénio, um grupo alquilo inferior, alcenilo inferior ou cicloalquilo C_Q , e n representa zero ou um número inteiro de 1 a 3, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
3. 3.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual R representa um átomo de hidrogénio, R^ e R2 representam, cada um, independentemente, um grupo alquilo inferior, R^ e R^ representam, cada um, um átomo de hidrogénio e n representa zero ou um número inteiro de 1 a 3, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
4. 4. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual R representa um átomo de hidrogénio, R^ e R^ representam, cada um, independentemente, um grupo alquilo inferior, e R^ representam, cada um, um átomo de hidrogénio e n representa o número inteiro 1, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
5. 5. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação do ácido (E)-4-/7/7 2-(4-ciclobutil-2-tiazolil)-etenilj⁷-fenil_7~aminoJ7-2,2-dietil-4-oxobutanõico, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substi-55tuídos.
6. 6. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação do ácido (E)-4-//7 3-/ 2-(4-ciclopropil-2-tiazolil)—etenil?- fenil_7-amino_7-2,2-dietil-4-oxobutanõico, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
7. 7. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação do ácido (E)-4-/~/í 3-/ 2-(4-ciclopentil-2-tiazolil)-etenil_7~fenil_7-aminoJ-2,2-dietil-4-oxobutanõico, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
8. 8. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação do ácido (E)-£2-££ 3-jf 2-(4-ciclobutil-2-tiazolil)-etenil J7-fenil_7-amino.j7-2-oxoetil_7-l-ciclopentano-l-carboxílico, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
9. 9. - Processo para a preparação de composições farmacêuticas, para utilizar, especialmente, no controlo ou prevenção de constrição broncopulmonar, caracterizado pelo facto de se converter em uma forma de dosagem galénica uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula geral I, preparado pelo processo de acordo com a reivindicação 1, ou de um seu sal derivado de uma base aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, eventualmente em associação com uma ou mais substâncias com interesse terapêutico e com um veículo inerte sob o ponto de vista terapêutico.
10. 10.- Método para o tratamento ou profilaxia de constrição broncopulmonar, caracterizado pelo facto de se utilizar uma quantidade compreendida entre cerca de 5 e cerca de 1 000 mg/dia, de preferência entre cerca de 5 e cerca de 250 mg, quer sob a forma de doses individuais quer sob a forma de doses múltiplas, de um composto de fórmula geral I, preparado pelo processo de acordo com a reivindicação 1, ou de um seu sal derivado de uma base acei^ tável sob o ponto de vista farmacêutico,