JPS6115876A - ２位置がアミノ官能基で置換された４―ヒドロキシ―３―キノリンカルボン酸の新誘導体、それらの製造、薬剤としての使用 - Google Patents
２位置がアミノ官能基で置換された４―ヒドロキシ―３―キノリンカルボン酸の新誘導体、それらの製造、薬剤としての使用Info
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- JPS6115876A JPS6115876A JP60136224A JP13622485A JPS6115876A JP S6115876 A JPS6115876 A JP S6115876A JP 60136224 A JP60136224 A JP 60136224A JP 13622485 A JP13622485 A JP 13622485A JP S6115876 A JPS6115876 A JP S6115876A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、２位置がアミノ官能基で置換された４−ヒド
ロキシ−３−キノリンカルメン酸の新誘導体、それらの
製造、薬剤としての使用、それらを含む組成物及び新規
な中間体に関する。
ロキシ−３−キノリンカルメン酸の新誘導体、それらの
製造、薬剤としての使用、それらを含む組成物及び新規
な中間体に関する。
しかして、本発明の主題は、次式（Ｉ）ＯＨ
〔ここで、Ｘは、５．６．７又は８位置にあり、水素原
子、ハロゲン原子、１〜５個の炭素原子を含有する線状
若しくは分岐状アルキル基、１〜４個の炭素原子を含有
する線状若しくは分岐状アルコキシ基、トリフルオルメ
チル基、トリフルオルメチルチオ基又はトリフルオルメ
トキシ基を表わし、 Ｒ１は、水素原子又は１〜４個の炭素原子を含有するア
ルキル基を表わし、 Ｒ２は、チアゾリル、４，５−ジヒドロチアゾリル、ピ
リジニル、オキサシリル、イソオキサシリル、イミダゾ
リル、ピリミジル及びテトラゾリル基（これらの基は１
〜４個の炭素原子を含有するアルキル基で置換されてい
てもよい）並びにフェニル基（この基はヒドロキシル基
、１〜４個の炭素原子を含有するアルキル基、１〜４個
の炭素原子を含有するアルコキシ基、トリフルオルメチ
ル基、ニトロ基及びハロゲン原子よりなる群から選ばれ
る１個又は２個以上の基で置換されていてもよい）のう
ちから選ばれる基を表わし、Ｒ５は、次式 のピロリジニル基又は次式 の基（これらの基でＲ４は水素原子か、又は基−Ｃ−Ｒ
１４（Ｉ（、＋４は、遊離の若しくは保賎されたア〇 ミノ基で置換されていてもよい１〜５個の炭素原子を含
有するアルキル基、アリール又はアラールキル基である
）か、又はアミノ官能基の保護基を表わし、Ｒ５は水素
原子、１〜５個の炭素原子を含有するアルキル基、アリ
ール若しくはアリールアルキル基、４−０Ｈ−ベンジル
基、次式］ の１Ｈ−インドール−３−イルメチル基、−ＣＩ−（２
０Ｈ。
子、ハロゲン原子、１〜５個の炭素原子を含有する線状
若しくは分岐状アルキル基、１〜４個の炭素原子を含有
する線状若しくは分岐状アルコキシ基、トリフルオルメ
チル基、トリフルオルメチルチオ基又はトリフルオルメ
トキシ基を表わし、 Ｒ１は、水素原子又は１〜４個の炭素原子を含有するア
ルキル基を表わし、 Ｒ２は、チアゾリル、４，５−ジヒドロチアゾリル、ピ
リジニル、オキサシリル、イソオキサシリル、イミダゾ
リル、ピリミジル及びテトラゾリル基（これらの基は１
〜４個の炭素原子を含有するアルキル基で置換されてい
てもよい）並びにフェニル基（この基はヒドロキシル基
、１〜４個の炭素原子を含有するアルキル基、１〜４個
の炭素原子を含有するアルコキシ基、トリフルオルメチ
ル基、ニトロ基及びハロゲン原子よりなる群から選ばれ
る１個又は２個以上の基で置換されていてもよい）のう
ちから選ばれる基を表わし、Ｒ５は、次式 のピロリジニル基又は次式 の基（これらの基でＲ４は水素原子か、又は基−Ｃ−Ｒ
１４（Ｉ（、＋４は、遊離の若しくは保賎されたア〇 ミノ基で置換されていてもよい１〜５個の炭素原子を含
有するアルキル基、アリール又はアラールキル基である
）か、又はアミノ官能基の保護基を表わし、Ｒ５は水素
原子、１〜５個の炭素原子を含有するアルキル基、アリ
ール若しくはアリールアルキル基、４−０Ｈ−ベンジル
基、次式］ の１Ｈ−インドール−３−イルメチル基、−ＣＩ−（２
０Ｈ。
−ＣＨ−ＯＨ５又は−ＣＨ２５Ｈ基（後者の３個の基の
アζ ＯＨ ルコール及びチオール官能基は保護基でブロックされて
いてもよい）を表わす）を表わす〕を持つラセミ又は光
学活性形の化合物並びにそれらの酸付加塩にある。
アζ ＯＨ ルコール及びチオール官能基は保護基でブロックされて
いてもよい）を表わす）を表わす〕を持つラセミ又は光
学活性形の化合物並びにそれらの酸付加塩にある。
なお、用語「ラセミ又は光学活性」は、少なくとも１個
の不斉炭素原子を含む式（Ｉ）の化合物に係るＫすぎな
いものであることはいうまでもない。
の不斉炭素原子を含む式（Ｉ）の化合物に係るＫすぎな
いものであることはいうまでもない。
Ｘがハロゲン原子を表わすときは、それは塩素原子であ
るのが好ましい。
るのが好ましい。
Ｘがアルキル基を表わすときは、それはメチル、エチル
、ｎ−プロピル、ｎ−７’チル、ｎ−ペンチル、イソプ
ロピル又はイソブチル基が好ましい。
、ｎ−プロピル、ｎ−７’チル、ｎ−ペンチル、イソプ
ロピル又はイソブチル基が好ましい。
Ｘがアルコキシ基を表わすときは、それはメトキシ、エ
トキシ又はｎ−プロポキシ基が好ましい。
トキシ又はｎ−プロポキシ基が好ましい。
Ｒ４がアルキル基を表わすときは、それはメチル又はエ
チル基が好ましい。
チル基が好ましい。
Ｒ２がアルキル基で置換された複素環式基を表わすとき
は、それはメチル又はエチル基で置換された複素環式基
が好ましい。
は、それはメチル又はエチル基で置換された複素環式基
が好ましい。
Ｒ２が置換フェニル基を表わすときは、それは、ヒドロ
キシル基、メチル及びエチル基、メトキシ又はエトキシ
基、トリフルオルメチル基、ニトロ基及び塩素原子より
なる群から選ばれる１種又はそれ以上の基で置換された
フェニル基が好ましい。
キシル基、メチル及びエチル基、メトキシ又はエトキシ
基、トリフルオルメチル基、ニトロ基及び塩素原子より
なる群から選ばれる１種又はそれ以上の基で置換された
フェニル基が好ましい。
くはアルキル基、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピ
ル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル又はｎ−ペ
ンチル基である。
ル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル又はｎ−ペ
ンチル基である。
ＲＩ４はアリール又は了り−ルアルキル基であるときは
、それはそれぞれフェニル又はベンジル基が好ましい。
、それはそれぞれフェニル又はベンジル基が好ましい。
アはノ官能基の保護基とは、例えば、加水分解又は還元
によって容易に除去できる基とする。
によって容易に除去できる基とする。
アミノ基を有効に保護できる基は、一般に酸基、例えば
、酢酸、安息香酸若しくはピリジンカルボン酸のような
脂肪族、芳香族若しくは複素環式カルボン酸が誘導され
る酸基、又は炭酸から誘導されるアシル基、例えばエト
キシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル（＝Ｚ）
基、ｔ−ブチルオキシカルボニル（＝ＢＯＣ）基若しく
はｐ−メチルオキシベンジルオキシカルボニル基、又は
スルホン酸から誘導される酸基、例えばベンゼンスルホ
ニル又はｐ−）ルエンスルホニル基テアルカ、置換又は
非置換のアリール及びトリフェニルメチルｖ基、例えば
Ｏ−二Ｆロフェニルスルフェニル及び２−ベンゾイル−
１−メチルビニル基のような他の基を用いることができ
る。
、酢酸、安息香酸若しくはピリジンカルボン酸のような
脂肪族、芳香族若しくは複素環式カルボン酸が誘導され
る酸基、又は炭酸から誘導されるアシル基、例えばエト
キシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル（＝Ｚ）
基、ｔ−ブチルオキシカルボニル（＝ＢＯＣ）基若しく
はｐ−メチルオキシベンジルオキシカルボニル基、又は
スルホン酸から誘導される酸基、例えばベンゼンスルホ
ニル又はｐ−）ルエンスルホニル基テアルカ、置換又は
非置換のアリール及びトリフェニルメチルｖ基、例えば
Ｏ−二Ｆロフェニルスルフェニル及び２−ベンゾイル−
１−メチルビニル基のような他の基を用いることができ
る。
Ｒ５がアルキル、了り−ル又はアラールキル基を表わす
ときは、それは１（１４について前記した基の一つであ
るのが好ましい。
ときは、それは１（１４について前記した基の一つであ
るのが好ましい。
チオール官能基の保護基は、例えば、ベンジル、ベンジ
ルオキシカルボニル又はｔ−ブチルオキシカルボニル基
である。
ルオキシカルボニル又はｔ−ブチルオキシカルボニル基
である。
アルコール官能基の保護基は、例えば、ベンジル、ｔ−
ブチル又はベンジルオキシカルボニル基である。
ブチル又はベンジルオキシカルボニル基である。
酸付加塩のうちでは、塩酸、臭化水素酸、硫酸及びりん
酸のような無機酸で形成されたもの、並びにアルキルス
ルホン酸又はアリールスルホン酸、例Ｌ ケメタンスル
ホン酸又はｐ−）ルエンスルホン酸のようなスルホン酸
で形成されたものがあげられる。
酸のような無機酸で形成されたもの、並びにアルキルス
ルホン酸又はアリールスルホン酸、例Ｌ ケメタンスル
ホン酸又はｐ−）ルエンスルホン酸のようなスルホン酸
で形成されたものがあげられる。
本発明は、特に、Ｘが８位置にあり且つトリフルオルメ
チル基を表わす式（Ｉ）のラセミ又は光学活性形の化合
物並びにそれらの酸付加塩、モしてＲが水素原子を表わ
し且つＲがチアゾリル基を表わす化合物並びにそれらの
酸付加塩を主題とする。
チル基を表わす式（Ｉ）のラセミ又は光学活性形の化合
物並びにそれらの酸付加塩、モしてＲが水素原子を表わ
し且つＲがチアゾリル基を表わす化合物並びにそれらの
酸付加塩を主題とする。
さらに詳しくは、本発明は、アミノ官能基の保護基が式
−ＣＯ２Ａ（Ａは１〜５個の炭素原子を含有するアルキ
ル基、了り−ル又はアリールアルキル基である）の基で
ある式（Ｉ）のラセミ又は光学活性形の化合物並びにそ
れらの酸付加塩、特に、Ａがｔ−ブチル又はベンジル基
であるラセミ又は光学活性形の化合物並びにそれらの酸
付加塩を主題とする。
−ＣＯ２Ａ（Ａは１〜５個の炭素原子を含有するアルキ
ル基、了り−ル又はアリールアルキル基である）の基で
ある式（Ｉ）のラセミ又は光学活性形の化合物並びにそ
れらの酸付加塩、特に、Ａがｔ−ブチル又はベンジル基
であるラセミ又は光学活性形の化合物並びにそれらの酸
付加塩を主題とする。
さらに特定すれば、本発明は、Ｒ４が水素原子を表わす
式（Ｉ）のラセミ又は光学活性形の化合物並びにそれら
の酸付加塩、そしてこれらの光学活性形（Ｓ）の化合物
並びにそれらの酸付加塩に関する。
式（Ｉ）のラセミ又は光学活性形の化合物並びにそれら
の酸付加塩、そしてこれらの光学活性形（Ｓ）の化合物
並びにそれらの酸付加塩に関する。
また、本発明は、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ５が既に示した
意味を有する式（Ｉ）の化合物を製造するにあたり、次
式（ＩＩ） （ここでＸは上記の意味を有する） の化合物に次式（ＩＩＩ） Ｒ，−ＣＯＯＨ（ｍ） （ここでＲ５は次式 の基であり、Ｒ４は基−ＣＲＩ４（Ｒ１４は上記の意味
を有する）か又はアミノ官能基の保護基であり、Ｒ５は
上記の意味を有する。ただし、Ｒ５が次式の基を表わし
且っｌ（＋４がアミノ基で置換されたアルキル基を表わ
すときは、アルコール、チオール及びアミノ官能基はブ
ーツクされていてもよい）の活性化形の且っラセミ又は
光学活性形のアミノ酸を作用させて次式（ＩＶ） （ここでＸ及びＲ５は前記の意味を有する）のラセミ又
は光学活性形の化合物を得、この化合物に塩基の存在下
に次式（■） （ここでＲ１及びＲ２は前記の意味を有する）の化合物
を作用させて次式（Ｖｌ） （ここでＸ、Ｒ４、Ｒ２及びＲ６は前記の意味を有する
） のラセミ又は光学活性形の化合物を得、この化合物を塩
基性試剤の存在下に環化して、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ５
が前記の意味を有するラセミ又は光学活性形の式（Ｉ）
の化合物を得、必要ならば、この化合物に１種又は数種
のアミン、アルコール及びチオール官能基用膜ブロッキ
ング剤を作用させて、Ｘ、Ｒ，及びＲ２が前記の意味を
有し且つＲ６が次式 （ここで、Ｒ４は基−Ｃ−Ｒ１４又は水素原子であり、
錯 Ｒ５は前記の意味を有する。ただし、Ｒ５が−ＣＨ２Ｏ
Ｈ，−ＣＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２５Ｈを表わし且つＨ １（１４がアミノ基で置換されたアルキル基を表わすと
きはアルコール、チオール及びアミノ官能基は遊離のも
のとする）の基である式（Ｉ）の化合物を得、所望なら
ば、このラセミ又は光学活性形の式（Ｉ）の化合物に酸
を作用させて塩を形成させることを特徴とする前記の式
（Ｉ）の化合物の製造法を主題とする。
意味を有する式（Ｉ）の化合物を製造するにあたり、次
式（ＩＩ） （ここでＸは上記の意味を有する） の化合物に次式（ＩＩＩ） Ｒ，−ＣＯＯＨ（ｍ） （ここでＲ５は次式 の基であり、Ｒ４は基−ＣＲＩ４（Ｒ１４は上記の意味
を有する）か又はアミノ官能基の保護基であり、Ｒ５は
上記の意味を有する。ただし、Ｒ５が次式の基を表わし
且っｌ（＋４がアミノ基で置換されたアルキル基を表わ
すときは、アルコール、チオール及びアミノ官能基はブ
ーツクされていてもよい）の活性化形の且っラセミ又は
光学活性形のアミノ酸を作用させて次式（ＩＶ） （ここでＸ及びＲ５は前記の意味を有する）のラセミ又
は光学活性形の化合物を得、この化合物に塩基の存在下
に次式（■） （ここでＲ１及びＲ２は前記の意味を有する）の化合物
を作用させて次式（Ｖｌ） （ここでＸ、Ｒ４、Ｒ２及びＲ６は前記の意味を有する
） のラセミ又は光学活性形の化合物を得、この化合物を塩
基性試剤の存在下に環化して、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ５
が前記の意味を有するラセミ又は光学活性形の式（Ｉ）
の化合物を得、必要ならば、この化合物に１種又は数種
のアミン、アルコール及びチオール官能基用膜ブロッキ
ング剤を作用させて、Ｘ、Ｒ，及びＲ２が前記の意味を
有し且つＲ６が次式 （ここで、Ｒ４は基−Ｃ−Ｒ１４又は水素原子であり、
錯 Ｒ５は前記の意味を有する。ただし、Ｒ５が−ＣＨ２Ｏ
Ｈ，−ＣＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２５Ｈを表わし且つＨ １（１４がアミノ基で置換されたアルキル基を表わすと
きはアルコール、チオール及びアミノ官能基は遊離のも
のとする）の基である式（Ｉ）の化合物を得、所望なら
ば、このラセミ又は光学活性形の式（Ｉ）の化合物に酸
を作用させて塩を形成させることを特徴とする前記の式
（Ｉ）の化合物の製造法を主題とする。
本発明の前記製造法を実施するのに好ましい方法におい
ては、式（ｍ）のアミノ酸の活性化プロセスはラセミ化
しないプロセスである。クロルぎ酸イソブチルによって
混成無水物の形で活性化された式（Ｔ［［）のアミノ酸
を用いるのが有益であるが、その他のクロルぎ酸アルキ
ルも用いることができる。
ては、式（ｍ）のアミノ酸の活性化プロセスはラセミ化
しないプロセスである。クロルぎ酸イソブチルによって
混成無水物の形で活性化された式（Ｔ［［）のアミノ酸
を用いるのが有益であるが、その他のクロルぎ酸アルキ
ルも用いることができる。
アミノ酸の活性イイマ、ペプチド合成において知られた
他のアミド化方法、例えばヒドロキシベンゾトリアゾー
ルで活性化されたジシクロへキシルカルボジイミドを用
いる方法により行うことができる。
他のアミド化方法、例えばヒドロキシベンゾトリアゾー
ルで活性化されたジシクロへキシルカルボジイミドを用
いる方法により行うことができる。
式（ＴＩ）の化合物と式（Ｒ１）の化合物との間の反応
は、例えばＮ−メチルモルホリン、Ｎ−エチルモルホリ
ン又はトリエチルアミンのような塩基の存在下に、好ま
しくは一２０℃〜０℃の温度で行われる。
は、例えばＮ−メチルモルホリン、Ｎ−エチルモルホリ
ン又はトリエチルアミンのような塩基の存在下に、好ま
しくは一２０℃〜０℃の温度で行われる。
式（ＩＶ）の化合物と式（Ｖ）の化合物との反応は、特
に、ｎ−ブチルリチウムのような有機リチウム又はリチ
ウムジイソプロピルアミドのようなリチウムアミドであ
る塩基の存在下に行われる。この反応は、好筐しくは一
７０℃程度の低温で行われる。
に、ｎ−ブチルリチウムのような有機リチウム又はリチ
ウムジイソプロピルアミドのようなリチウムアミドであ
る塩基の存在下に行われる。この反応は、好筐しくは一
７０℃程度の低温で行われる。
式（Ｖｌ）の化合物の環化は水素化アルカリ又は炭酸ア
ルカリのような塩基性試剤、或いは例えば水素化ナトリ
ウム、炭酸ナトリウム又はカリウム、ピペリジン、４−
アミノピリジン、ジメチルアミノピリジン、トリエチル
アミン、１．５−ジアザビシクロ（４１０）ノナ−５−
エン、ｉ、４−ジアザビシクロ［２，２，２］オクタン
又は１．５−ジアザビシクロ［５，４，０）ウンデカ−
５−エンのようなアミンの存在下で行われる。
ルカリのような塩基性試剤、或いは例えば水素化ナトリ
ウム、炭酸ナトリウム又はカリウム、ピペリジン、４−
アミノピリジン、ジメチルアミノピリジン、トリエチル
アミン、１．５−ジアザビシクロ（４１０）ノナ−５−
エン、ｉ、４−ジアザビシクロ［２，２，２］オクタン
又は１．５−ジアザビシクロ［５，４，０）ウンデカ−
５−エンのようなアミンの存在下で行われる。
アミノ、アルコール及びチオール官能基の脱ブロッキン
グ剤は、用いる保護剤に応じて変わる。
グ剤は、用いる保護剤に応じて変わる。
保護基がＢＯＣ基であるときは、脱ブロッキングは特に
、トリフルオル酢酸又は塩酸の存在下での酸加水分解に
よって、或いは三臭化はう素の作用によって行われる。
、トリフルオル酢酸又は塩酸の存在下での酸加水分解に
よって、或いは三臭化はう素の作用によって行われる。
用いられる保護基がＺ基又はベンジル基である場合には
脱ブロッキングは接触水素化により行われる。
脱ブロッキングは接触水素化により行われる。
また、本発明は、Ｘ、Ｒ，及びＲ３が前記の意味を有し
且つＲ５が次式 Ｏ の若しくは保護されたアミノ基で置換されて℃・てもよ
い１〜５個の炭素原子を含有するアルキル基、アリール
又はアラールキル基である） の基を表わす式（Ｉ）の化合物を製造するにあたり、Ｒ
が２−ピロリジニル基又は基−ＣＨ−ＮＨ２を表わす式
（Ｔ）のラセミ又は光学活性形の化合物に基−Ｃ−Ｒ１
の反応性誘導体を反応させて対応する式（Ｉ）のラセミ
又は光学活性形の化合物を得、所望ならばこの化合物に
アミノ官能基の脱ブロッキング剤を作用させ、次いで所
望ならば前記の式（Ｉ）の化合物に酸を作用させてその
塩を形成させることを特徴とゴる前記の式（Ｉ）の化合
物の製造法の別法を主題とする。
且つＲ５が次式 Ｏ の若しくは保護されたアミノ基で置換されて℃・てもよ
い１〜５個の炭素原子を含有するアルキル基、アリール
又はアラールキル基である） の基を表わす式（Ｉ）の化合物を製造するにあたり、Ｒ
が２−ピロリジニル基又は基−ＣＨ−ＮＨ２を表わす式
（Ｔ）のラセミ又は光学活性形の化合物に基−Ｃ−Ｒ１
の反応性誘導体を反応させて対応する式（Ｉ）のラセミ
又は光学活性形の化合物を得、所望ならばこの化合物に
アミノ官能基の脱ブロッキング剤を作用させ、次いで所
望ならば前記の式（Ｉ）の化合物に酸を作用させてその
塩を形成させることを特徴とゴる前記の式（Ｉ）の化合
物の製造法の別法を主題とする。
本発明の前記の別法を実施するのに好ましい方法におい
ては、基−Ｃ−Ｒ１４の反応性誘導体は無水物又はハロ
ゲン化物であり、操作はピリジン又はＮ−メチルモルホ
リンのような塩基の存在下に行われる。
ては、基−Ｃ−Ｒ１４の反応性誘導体は無水物又はハロ
ゲン化物であり、操作はピリジン又はＮ−メチルモルホ
リンのような塩基の存在下に行われる。
アミノ官能基の脱ブロッキング剤は、前述したもののい
ずれかである。
ずれかである。
前記の式（Ｉ）の化合物並びにそれらの酸付加塩は、有
用な薬理学的性質を与える。特に、それらは、非常に虫
好な鎮痛活性と無視できないほどの抗炎症活性を与える
。
用な薬理学的性質を与える。特に、それらは、非常に虫
好な鎮痛活性と無視できないほどの抗炎症活性を与える
。
これらの性質は前記の式（Ｉ）の化合物を治療上使用す
るのを正当化させるものであり、したがって本発明は、
前記の式（Ｉ）により規定される化合物並びにこの式（
Ｉ）の化合物の製薬上許容できる酸との付加塩よりなる
薬剤を特徴とする特に、本発明は、Ｒ４が水素原子を表
わす式（Ｉ）のラセミ又は光学活性形の化合物並びにそ
れらの製薬上許容できる酸との付加塩、そして特に式（
Ｉ）の光学活性（Ｓ）形の化合物並びにそれらの製薬上
許容できる酸との付加塩よりなる薬剤を主題とする。
るのを正当化させるものであり、したがって本発明は、
前記の式（Ｉ）により規定される化合物並びにこの式（
Ｉ）の化合物の製薬上許容できる酸との付加塩よりなる
薬剤を特徴とする特に、本発明は、Ｒ４が水素原子を表
わす式（Ｉ）のラセミ又は光学活性形の化合物並びにそ
れらの製薬上許容できる酸との付加塩、そして特に式（
Ｉ）の光学活性（Ｓ）形の化合物並びにそれらの製薬上
許容できる酸との付加塩よりなる薬剤を主題とする。
本発明の主題である薬剤は、骨関節症、各種の膠原病（
肺炎なと）、リューマチ様疾患（リューマチ様多発関節
炎、強直性を椎関節炎）のような変性炎症性疾患の治療
に、並びに伝染性の紅斑性狼癒、糸球体腎炎、多発性硬
化症などのような自己免疫性のその他の疾患の治療に推
奨できる。
肺炎なと）、リューマチ様疾患（リューマチ様多発関節
炎、強直性を椎関節炎）のような変性炎症性疾患の治療
に、並びに伝染性の紅斑性狼癒、糸球体腎炎、多発性硬
化症などのような自己免疫性のその他の疾患の治療に推
奨できる。
また、本発明の主題をなす薬剤は、筋肉痛、関節痛、神
経痛、歯痛、片頭痛、帯状庖疹の治療に、また感染性及
び熱性状態の補足的治療に用いることができる。
経痛、歯痛、片頭痛、帯状庖疹の治療に、また感染性及
び熱性状態の補足的治療に用いることができる。
しかして、本発明は、前記の薬剤を活性成分として含有
する製薬組成物まで及ぶ。
する製薬組成物まで及ぶ。
これらの組成物は、経口的に、直腸経路で又は非経口的
に、或いは皮膚及び粘膜への局部適用の場合には局所経
路で投与することができる。
に、或いは皮膚及び粘膜への局部適用の場合には局所経
路で投与することができる。
これらの製薬組成物は、固体又は液体であってよく、人
の医薬に一般に使用されている製薬形態、例えば錠剤又
は糖衣錠剤、カプセル、顆粒、生薬、注射用調合剤、軟
膏、クリーム、ゲル及びエーロゾル調合剤として提供で
きる。それらは通常の方法で製造される。活性成分は、
どれらの製薬組成物に一般に使用されている補助剤、例
えばタルク、アラビアゴム、ラクトース、でん粉、ステ
アリン酸マグネシウム、ココアバター、水性又は非水性
ビヒクル、動物又は植物起源の脂肪物質、パラフィン誘
導体、グリコール、各種の湿潤、分散又は乳化剤及び（
又は）保存剤中に配合することができる。
の医薬に一般に使用されている製薬形態、例えば錠剤又
は糖衣錠剤、カプセル、顆粒、生薬、注射用調合剤、軟
膏、クリーム、ゲル及びエーロゾル調合剤として提供で
きる。それらは通常の方法で製造される。活性成分は、
どれらの製薬組成物に一般に使用されている補助剤、例
えばタルク、アラビアゴム、ラクトース、でん粉、ステ
アリン酸マグネシウム、ココアバター、水性又は非水性
ビヒクル、動物又は植物起源の脂肪物質、パラフィン誘
導体、グリコール、各種の湿潤、分散又は乳化剤及び（
又は）保存剤中に配合することができる。
薬用量は、特に、投与経路、処理すべき疾患及び問題の
患者によって変わる。
患者によって変わる。
例えば、成人の場合、薬用量は経口投与で１日当り２０
９〜２ｇの活性成分である。
９〜２ｇの活性成分である。
本発明の方法に対して出発物質として用いられる式（Ｉ
Ｉ）の化合物は一般に知られた化合物であって、フラン
ス国特許第２１５７８７４号に記載の方法で製造するこ
とができる。
Ｉ）の化合物は一般に知られた化合物であって、フラン
ス国特許第２１５７８７４号に記載の方法で製造するこ
とができる。
式（ＩＶ）及び（Ｖｌ）の化合物は新規な化合物であり
、したがって本発明の主題は新規な工業用化合物として
のこれらの化合物（ただし、次式 （ここでＸは水素原子、又は塩素、臭素若しくはよう素
原子である） の化合物を除く）にある。
、したがって本発明の主題は新規な工業用化合物として
のこれらの化合物（ただし、次式 （ここでＸは水素原子、又は塩素、臭素若しくはよう素
原子である） の化合物を除く）にある。
工程Ａ：（（４−オキソ−３−（トリフルオルメチル）
−４Ｈ−！ｉ、１−ベンゾオキサジンー２−イル）メチ
ル〕カルバミン酸１．１−ジメチルエチルＩ Ｚ５Ｊ９
のＮ−ＢＯＣ−グリシン、１００ｃｃの塩化メチレン及
び１３．７ｅｅのＮ−メチルモルホリンを混合し、−２
０℃に冷却し、１３ｃｃのクロルぎ酸イソブチルを５０
ｃｃの塩化メチレンに溶解してなる溶液を加える。−２
０℃で３０分間かきまぜた後、５，４９ｅｅのＮ−メチ
ルモルホリンと１２０■の塩化メチレン中に１［Ｌ２５
．ｐの２−アミノ−３−トリフルオルメチル安息香酸（
ジャーナル・オフ−）ディカル・ケミトリー（Ｊ、 Ｍ
ｅｄ、 Ｃｈｅｍ、）１６（２）、１０１、＜Ｓ（１９
７Ｋ）に記載の方法に従って製造）を含有する溶液を加
える。周囲温度で２０時間かきまぜ、５００ｅｅの水と
１５０ａの２Ｎ塩酸上に注ぎ、塩化メチレンで抽出し、
水洗し、乾燥し、減圧下に濃縮乾固した後、残留物を５
０ｃｃのメタノール中ですり砕き、冷凍し、分離し、メ
タノールで洗い、５０℃で減圧乾固する。１１ｇの所期
生成物を得た。ＭＰ＝１７６℃。
−４Ｈ−！ｉ、１−ベンゾオキサジンー２−イル）メチ
ル〕カルバミン酸１．１−ジメチルエチルＩ Ｚ５Ｊ９
のＮ−ＢＯＣ−グリシン、１００ｃｃの塩化メチレン及
び１３．７ｅｅのＮ−メチルモルホリンを混合し、−２
０℃に冷却し、１３ｃｃのクロルぎ酸イソブチルを５０
ｃｃの塩化メチレンに溶解してなる溶液を加える。−２
０℃で３０分間かきまぜた後、５，４９ｅｅのＮ−メチ
ルモルホリンと１２０■の塩化メチレン中に１［Ｌ２５
．ｐの２−アミノ−３−トリフルオルメチル安息香酸（
ジャーナル・オフ−）ディカル・ケミトリー（Ｊ、 Ｍ
ｅｄ、 Ｃｈｅｍ、）１６（２）、１０１、＜Ｓ（１９
７Ｋ）に記載の方法に従って製造）を含有する溶液を加
える。周囲温度で２０時間かきまぜ、５００ｅｅの水と
１５０ａの２Ｎ塩酸上に注ぎ、塩化メチレンで抽出し、
水洗し、乾燥し、減圧下に濃縮乾固した後、残留物を５
０ｃｃのメタノール中ですり砕き、冷凍し、分離し、メ
タノールで洗い、５０℃で減圧乾固する。１１ｇの所期
生成物を得た。ＭＰ＝１７６℃。
分析：
計算： ｃＸ５２．３Ｂ ）Ｎ ４３９ Ｎ９ｔ
１１．１４ ＦＸ １６．５５実測： ５２．５
４．４ ７．９ １４７エ程Ｂ ： Ｎ
−（２−［（２−（１，５−ジオキソ−５−（２−チ
アゾリルアミン）プロピルツー６−ドリフルオルメチル
フエニル〕アミノ］−２−オキソエチル〕カルバミン酸
１．１−ジメチルエチル１５９のＮ−２−チアゾリルア
セトアミドを２６０ｃｃのテトラヒドロフランに懸濁さ
せたものに８５．６ＣＧの１−ブチルリチウムヘキサン
溶液を導入する。−７５℃に冷却した後、上記工程Ａで
得た１０３３ｇの生成物を７５Ｃｅのテトラヒドロフラ
ンに溶解してなる溶液をこの温度で加える。
１１．１４ ＦＸ １６．５５実測： ５２．５
４．４ ７．９ １４７エ程Ｂ ： Ｎ
−（２−［（２−（１，５−ジオキソ−５−（２−チ
アゾリルアミン）プロピルツー６−ドリフルオルメチル
フエニル〕アミノ］−２−オキソエチル〕カルバミン酸
１．１−ジメチルエチル１５９のＮ−２−チアゾリルア
セトアミドを２６０ｃｃのテトラヒドロフランに懸濁さ
せたものに８５．６ＣＧの１−ブチルリチウムヘキサン
溶液を導入する。−７５℃に冷却した後、上記工程Ａで
得た１０３３ｇの生成物を７５Ｃｅのテトラヒドロフラ
ンに溶解してなる溶液をこの温度で加える。
反応混合物を４００ｅｅの水と１０ローの２Ｎ塩酸上に
注ぎ、エーテルで抽出する。有機相を２Ｎ塩酸で洗い、
水洗し、乾燥し、減圧下に濃縮する。
注ぎ、エーテルで抽出する。有機相を２Ｎ塩酸で洗い、
水洗し、乾燥し、減圧下に濃縮する。
オレンジ色油状物が得られたが、これは結晶化する。そ
の残悄物をエーテル中ですり砕き、分離し、エーテルで
洗い、減圧下に乾燥し、７．７９の所期生成物を得た。
の残悄物をエーテル中ですり砕き、分離し、エーテルで
洗い、減圧下に乾燥し、７．７９の所期生成物を得た。
ＭＰ＝１６６℃。
分析：
計算： ＣＸ ４９．３８ ）［９６’ ４．３６Ｎ％
１１．５２Ｆ％Ｎ、７２８％６５９実測： ４９．
２ ４．５ １１３ １ｔ７ ４５工程Ｃ：Ｎ
−［：［４−ヒドロキシ−３−（トリフルオルメチル）
−３−（（２−チアゾリルアミノ）カルボニル〕キノリ
ンー２−イル〕メチル〕カルバミン酸１．１−ジメチル
エチル ７．３ｇの上記工程Ｂで得た生成物、１４ｏｅｃのテト
ラヒドロフラン及び２．４１の４−ジメチルアミノピリ
ジンを周囲温度で１時間かきまぜる。溶媒を減圧下に除
去し、その残留物を１００ｅｅの水と２０ｅｅの１Ｎ塩
酸で溶解し、酢酸エチルとテトラヒドロフランとの混合
物で抽出する。水洗し、乾燥し、ろ液を減圧下に濃縮し
た後、７ｇの粗生成物を得、これをエーテル中ですり砕
き、分離し、エーテルで洗い、６０℃で減圧下に乾燥し
、６．６ｇの所期生成物を得た。ＭＰ＝２５８℃。
１１．５２Ｆ％Ｎ、７２８％６５９実測： ４９．
２ ４．５ １１３ １ｔ７ ４５工程Ｃ：Ｎ
−［：［４−ヒドロキシ−３−（トリフルオルメチル）
−３−（（２−チアゾリルアミノ）カルボニル〕キノリ
ンー２−イル〕メチル〕カルバミン酸１．１−ジメチル
エチル ７．３ｇの上記工程Ｂで得た生成物、１４ｏｅｃのテト
ラヒドロフラン及び２．４１の４−ジメチルアミノピリ
ジンを周囲温度で１時間かきまぜる。溶媒を減圧下に除
去し、その残留物を１００ｅｅの水と２０ｅｅの１Ｎ塩
酸で溶解し、酢酸エチルとテトラヒドロフランとの混合
物で抽出する。水洗し、乾燥し、ろ液を減圧下に濃縮し
た後、７ｇの粗生成物を得、これをエーテル中ですり砕
き、分離し、エーテルで洗い、６０℃で減圧下に乾燥し
、６．６ｇの所期生成物を得た。ＭＰ＝２５８℃。
分析：
計算： ＣＸ ５１２第８％ ４．０９ Ｎ９（１ｔ９
６ＰＸ １ｔ１７ ＳＸ ４８４実測： ５ｔ１
４．０ １１８ １１．９ ６．９６．３Ｉの
例１で得た生成物、１２５ｃｃの塩化メチレン及び６３
ｃｃのトリフルオル酢酸を周囲温度で１時間かきまぜる
。溶媒を減圧下に除去する。
６ＰＸ １ｔ１７ ＳＸ ４８４実測： ５ｔ１
４．０ １１８ １１．９ ６．９６．３Ｉの
例１で得た生成物、１２５ｃｃの塩化メチレン及び６３
ｃｃのトリフルオル酢酸を周囲温度で１時間かきまぜる
。溶媒を減圧下に除去する。
その残留物を１００８Ｃの水で溶解し、ｐＨを炭酸水素
ナトリウム飽和水溶液で７にする。分離し、水洗し、１
００℃で減圧乾燥した稜、４．８ｆｉの所期生成物を得
た。ＭＰ＝約２８０℃。
ナトリウム飽和水溶液で７にする。分離し、水洗し、１
００℃で減圧乾燥した稜、４．８ｆｉの所期生成物を得
た。ＭＰ＝約２８０℃。
分析：
計算： ＣＸ ４８．９１ Ｈ％ ＆０１ Ｎ％ １５
．２１ ＦＮ １５．４７ Ｓ％８．７０実測：
４９．０ ３．２ １５．３ １５．Ｉ Ｅ
Ｌ６エ程Ａ：Ｎ−（（Ｒ）１−（４−オキソ−３−（ト
リフルオルメチル）−４Ｈ−５，１−ベンゾオキサジン
−２−イル〕エチル〕カルバミン酸１．１−ジメチルエ
チル １８．９．９のＢＯＣ−Ｄ−７う＝ｙ、２５ｅＣのＮ−
メチルモルホリン及び２００ｃｃの塩化メチレンを一緒
に混合し、−２０℃に冷却し、２６（Ａのクロルぎ酸イ
ソブチルを１ＱＯｅｌｌ：の塩化メチレンに溶解してな
る溶液を加える。そのようにして得られた懸濁液を一２
０℃に保持し、２ＣＬ５９の２−アミノ−３−トリフル
オルメチル安息香酸を１０ａのモルホリンと２００釦の
塩化メチレンに溶解したものを加える。温度を周囲温度
に戻し、混合物を２時間かきまぜ、次いで４００ｃｃの
塩酸上に注ぐ。塩化メチレン相を２５０ｃｃの１０％炭
酸ナトリウム水溶液で洗い、次いで水洗し、乾燥し、減
圧下に濃縮乾固する。１７．６９の所期生成物を得た。
．２１ ＦＮ １５．４７ Ｓ％８．７０実測：
４９．０ ３．２ １５．３ １５．Ｉ Ｅ
Ｌ６エ程Ａ：Ｎ−（（Ｒ）１−（４−オキソ−３−（ト
リフルオルメチル）−４Ｈ−５，１−ベンゾオキサジン
−２−イル〕エチル〕カルバミン酸１．１−ジメチルエ
チル １８．９．９のＢＯＣ−Ｄ−７う＝ｙ、２５ｅＣのＮ−
メチルモルホリン及び２００ｃｃの塩化メチレンを一緒
に混合し、−２０℃に冷却し、２６（Ａのクロルぎ酸イ
ソブチルを１ＱＯｅｌｌ：の塩化メチレンに溶解してな
る溶液を加える。そのようにして得られた懸濁液を一２
０℃に保持し、２ＣＬ５９の２−アミノ−３−トリフル
オルメチル安息香酸を１０ａのモルホリンと２００釦の
塩化メチレンに溶解したものを加える。温度を周囲温度
に戻し、混合物を２時間かきまぜ、次いで４００ｃｃの
塩酸上に注ぐ。塩化メチレン相を２５０ｃｃの１０％炭
酸ナトリウム水溶液で洗い、次いで水洗し、乾燥し、減
圧下に濃縮乾固する。１７．６９の所期生成物を得た。
ＭＰ＝１７５℃。
〔α） Ｄ ＝＋６８ ’±２０ （Ｃ＝［Ｌ８％
ＣＨ，Ｃ０ＯＨ）。
ＣＨ，Ｃ０ＯＨ）。
工程Ｂ：Ｎ−（（ＦＬ）２−［：（：２−［ｔｘ−ジオ
キソ−５−（２−チアゾリルアミノ）プロピル〕−６−
（）リフルオルメチル）フェニル〕アミノ〕−ｉ−メチ
ル−２−オキソエチル〕カルバミン酸１．１−ジメチル
エチル ３７０ｃｃのテトラヒドロンラン中に１２．７８．９Ｏ
Ｎ−（２−チアゾリル）アセトアミドを含有する消液に
一６℃〜−１℃の間で窒素雰囲気内でかきませながら１
２８．６ｃｃのｎ−ブチルリチウム溶液を加える。１５
分後にこの溶液を一７０℃に冷却し、この温度で、上記
工程で得た１α７５ｇの生成物を７５ｅｅのテトラヒド
ロフランに溶解したものを加える。−７０℃で３０分後
にこれを１４０ωの１Ｎ塩酸上に注ぎ、酢酸エチルで抽
出し、乾燥し、減圧下に濃縮する。その残留物を５５
ａｃｅのエーテルと２５０ｃｃの１Ｎ塩酸で溶解し、減
圧下に濃縮し、１４．１ｇの所期生成物を得た。
キソ−５−（２−チアゾリルアミノ）プロピル〕−６−
（）リフルオルメチル）フェニル〕アミノ〕−ｉ−メチ
ル−２−オキソエチル〕カルバミン酸１．１−ジメチル
エチル ３７０ｃｃのテトラヒドロンラン中に１２．７８．９Ｏ
Ｎ−（２−チアゾリル）アセトアミドを含有する消液に
一６℃〜−１℃の間で窒素雰囲気内でかきませながら１
２８．６ｃｃのｎ−ブチルリチウム溶液を加える。１５
分後にこの溶液を一７０℃に冷却し、この温度で、上記
工程で得た１α７５ｇの生成物を７５ｅｅのテトラヒド
ロフランに溶解したものを加える。−７０℃で３０分後
にこれを１４０ωの１Ｎ塩酸上に注ぎ、酢酸エチルで抽
出し、乾燥し、減圧下に濃縮する。その残留物を５５
ａｃｅのエーテルと２５０ｃｃの１Ｎ塩酸で溶解し、減
圧下に濃縮し、１４．１ｇの所期生成物を得た。
工程Ｃ：Ｎ−［（Ｒ）１−［４−ヒドロキシ−５−（（
２−チアゾリルアミノ）カルボニル〕−３−（トリフル
オルメチル）キノリン−２−イル〕エチル〕カルバミン
酸１．ｉ−ジメチルエチル１ ＆８，９の上記工程Ｂで
得た生成物、５．８ｇのジメチルアミノピリジン及び１
２０ｃｃのテトラヒドロフランを周囲温度で２日間接触
させ、テトラヒドロフランを追出し、その残留物を４０
ＣＣの１Ｎ塩酸で溶解し、１０分間かきまぜ、分離し、
水洗する。粗生成物を５００ｅｅのメタノール中で完全
に溶解させることなく還流処理によって精製する。冷却
した彼、９．４ ｇの所期生成物を得た。
２−チアゾリルアミノ）カルボニル〕−３−（トリフル
オルメチル）キノリン−２−イル〕エチル〕カルバミン
酸１．ｉ−ジメチルエチル１ ＆８，９の上記工程Ｂで
得た生成物、５．８ｇのジメチルアミノピリジン及び１
２０ｃｃのテトラヒドロフランを周囲温度で２日間接触
させ、テトラヒドロフランを追出し、その残留物を４０
ＣＣの１Ｎ塩酸で溶解し、１０分間かきまぜ、分離し、
水洗する。粗生成物を５００ｅｅのメタノール中で完全
に溶解させることなく還流処理によって精製する。冷却
した彼、９．４ ｇの所期生成物を得た。
ＭＰ＝２６５℃。
〔α）Ｄ＝−６６５０±１５°（Ｃ＝ＩＮ 酢酸）。
榎：
計算： ｃＸ５２．２７博４３９ ＮＸ １１６１ Ｆ
Ｎ１１８１８％ ６．６４実測： ５２．４ ４
．４ １１５１ｔ７ｈ８７ｇの例３で得た生成物を１
４０ｅｅの塩化メチレンに懸濁させる。７０ｃｃのトリ
フルオル酢酸を少量づつ加えると温度は１５℃に降下す
る。４時間接触し続け、次いで減圧下に濃縮した後、残
留物を１ｏｏｃｃのエーテルで溶解し、結晶を分離する
。得られた残留物を５０Ｃｅの１ＯＮ炭酸水素ナトリウ
ム水溶液に少量づつ加える。かきまぜ、分離し、水洗し
た後、得られた粗生成物を３０ Ｇｅｅのメタノールで
完全に溶解させることなく還流処理する。冷却し、５０
ｃｃまで濃縮した後、２． ！ｌ ＩＩの所期生成物を
得た。ＭＰ＝２＜Ｓ５℃。
Ｎ１１８１８％ ６．６４実測： ５２．４ ４
．４ １１５１ｔ７ｈ８７ｇの例３で得た生成物を１
４０ｅｅの塩化メチレンに懸濁させる。７０ｃｃのトリ
フルオル酢酸を少量づつ加えると温度は１５℃に降下す
る。４時間接触し続け、次いで減圧下に濃縮した後、残
留物を１ｏｏｃｃのエーテルで溶解し、結晶を分離する
。得られた残留物を５０Ｃｅの１ＯＮ炭酸水素ナトリウ
ム水溶液に少量づつ加える。かきまぜ、分離し、水洗し
た後、得られた粗生成物を３０ Ｇｅｅのメタノールで
完全に溶解させることなく還流処理する。冷却し、５０
ｃｃまで濃縮した後、２． ！ｌ ＩＩの所期生成物を
得た。ＭＰ＝２＜Ｓ５℃。
〔α：）Ｄ＝−７２°±２５°（ｃ ＝ ｌ ５ Ｘ
ＣＨｓＣＯＯＨ）。
ＣＨｓＣＯＯＨ）。
分析：
計算： Ｃ％５０．２６ＨＸ３．４３ Ｆ’％１４．９
０Ｓ％ａ、３９Ｎ％１４．７３実測： ５０．３
五６１５０ ８．４ １４．５工程Ａ ： Ｎ
−［（Ｓ ） １− （４−オキソ−３−（トリフルオ
ルメチル） −４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−２−
イル〕エチル〕カルバミン酸１．１− ジメチルエチル 例３の工程Ａで製造した対掌体（Ｒ）と同等の条件で且
つ同一の操作態様で実施し、ＢＯＣ−Ｌ−アラニンより
出発して、２１４ｇの所期生成物を得た。ＭＰ＝１７４
°ｃ。
０Ｓ％ａ、３９Ｎ％１４．７３実測： ５０．３
五６１５０ ８．４ １４．５工程Ａ ： Ｎ
−［（Ｓ ） １− （４−オキソ−３−（トリフルオ
ルメチル） −４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−２−
イル〕エチル〕カルバミン酸１．１− ジメチルエチル 例３の工程Ａで製造した対掌体（Ｒ）と同等の条件で且
つ同一の操作態様で実施し、ＢＯＣ−Ｌ−アラニンより
出発して、２１４ｇの所期生成物を得た。ＭＰ＝１７４
°ｃ。
〔α）Ｄ＝−６６，５°±１５° （Ｃ−１％ ＣＨ３
ＣＯ０Ｈ）。
ＣＯ０Ｈ）。
分析：
計算＝Ｃ％５３．６５１−１％４７８Ｎ％７８２ ＦＸ
１５．９０実測： ５４１ ５ ７．６
１５．６エ程Ｂ：Ｎ−（（Ｓ）２−（［２−（ｔｇ
−ジオキソ−５−（２−チアゾリルアミノ）プロピル〕
−ｄ−（）リフルオルメチル）フェニル〕アミノ〕−１
−メチル−２−オキソエチル〕カルバミン酸ｔ１−ジメ
チルエチル 例３の工程Ｂで製造した対掌体（Ｒ）と同等の条件下で
且つ同一の操作態様で実施することにより、１４．１９
の所期生成物を得た。
１５．９０実測： ５４１ ５ ７．６
１５．６エ程Ｂ：Ｎ−（（Ｓ）２−（［２−（ｔｇ
−ジオキソ−５−（２−チアゾリルアミノ）プロピル〕
−ｄ−（）リフルオルメチル）フェニル〕アミノ〕−１
−メチル−２−オキソエチル〕カルバミン酸ｔ１−ジメ
チルエチル 例３の工程Ｂで製造した対掌体（Ｒ）と同等の条件下で
且つ同一の操作態様で実施することにより、１４．１９
の所期生成物を得た。
工程Ｃ：Ｎ−（（Ｓ）１−（４−ヒドロキシ−３−〔２
−チアゾリルアミノ）カルボニル）−８−（トリフルオ
ルメチル）キノリン−２−イル〕エチル〕カルバミン酸
１．１− ジメチルエチル例３の工程Ｃで製造した対掌
体（Ｒ）と同じ条件下で実施し、上記工程Ｂで得た生成
物、五７Ｉの４−ジメチルアミノピリジン及び１２０ｅ
ｅのテトラヒドロフランより出発し、得られた生成物を
７００ｃｃのメタノール中で還流処理によって精製し、
６．６ ｇの所期生成物を得た。ＭＰ＝２６５℃。
−チアゾリルアミノ）カルボニル）−８−（トリフルオ
ルメチル）キノリン−２−イル〕エチル〕カルバミン酸
１．１− ジメチルエチル例３の工程Ｃで製造した対掌
体（Ｒ）と同じ条件下で実施し、上記工程Ｂで得た生成
物、五７Ｉの４−ジメチルアミノピリジン及び１２０ｅ
ｅのテトラヒドロフランより出発し、得られた生成物を
７００ｃｃのメタノール中で還流処理によって精製し、
６．６ ｇの所期生成物を得た。ＭＰ＝２６５℃。
〔α］Ｄ−＋６１°±２．５° （ｃ−ａｓ％酢酸）。
分析：
ＩＦＦ 算： ＯＸ ５２．２７１儒４３９ ＮＸ １
１６１ ＦＸ １ ’Ｌ８１ ＳＸ ６．６４実測
５２．４ ４，４ １１．４ １１７ ６９例
６：２−［（Ｓ）１−アミノエチル〕−４−ヒ例４の生
成物の製造に用いた方法と同じ方法を用い、４９５ｇの
例５の生成物より出発して４．１ｇの粗生成物を得る。
１６１ ＦＸ １ ’Ｌ８１ ＳＸ ６．６４実測
５２．４ ４，４ １１．４ １１７ ６９例
６：２−［（Ｓ）１−アミノエチル〕−４−ヒ例４の生
成物の製造に用いた方法と同じ方法を用い、４９５ｇの
例５の生成物より出発して４．１ｇの粗生成物を得る。
この粗生成物を３６０ｃｃのメタノール中で還流処理す
ることにより精製する。
ることにより精製する。
得られた生成物を熱間で分離し、１５９の所期生成物を
得た。ＭＰ＝２７０℃。
得た。ＭＰ＝２７０℃。
〔α］ Ｄ−＋６２°±３° （ｃ ＝ ｏ、 ｓ％酢
酸）。
酸）。
分析：
計算： Ｃ％ ５０２６）Ｌ！＋６’ ３６３ ）Ｘ
１４．９０ ＳＸ ８．３９ ｒへ１４７３実測：
５０．１ ３．４ １５ ８．５ １４．
４工程Ａ：Ｎ−［（Ｓ）１−［４−オキソ−３−（トリ
フルオルメチル） −４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン
−２−イル〕フロビル〕カルバミン酸ｉ、ｉ−ジメチル
エチル １００ｅｅの塩化メチレンと１３．７ ｃｃのＮ−メチ
ルモルホリンに１０．１６９のＢＯＣ−Ｌ−アはノ酪酸
を溶解してなる溶液を一２０℃に冷却する。
１４．９０ ＳＸ ８．３９ ｒへ１４７３実測：
５０．１ ３．４ １５ ８．５ １４．
４工程Ａ：Ｎ−［（Ｓ）１−［４−オキソ−３−（トリ
フルオルメチル） −４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン
−２−イル〕フロビル〕カルバミン酸ｉ、ｉ−ジメチル
エチル １００ｅｅの塩化メチレンと１３．７ ｃｃのＮ−メチ
ルモルホリンに１０．１６９のＢＯＣ−Ｌ−アはノ酪酸
を溶解してなる溶液を一２０℃に冷却する。
この温度で１３ｃｃのクロルぎ酸イソブチルと５０ＣＣ
の塩化メチレンを一２０℃〜−１５℃で３０分間かきま
ぜながら導入する。次いで、１ａ２５ｇの２−アミノ−
３−トリフルオルメチル安息香酸を１００ｃｃの塩化メ
チレンとａ、４９ｃｃのＮ−メチルモルホリンに溶解し
てなる溶液を一２０℃で加える。周囲温度で２０時間か
きまぜた後、混合物を２００ ｃｃのＩＮｊｌＮ酸上に
注ぎ、塩化メチレンで抽出する。抽出物を水洗し、次い
で炭酸水素ナトリウム溶液で洗い、再び水洗し、乾燥し
、Ｐ液を減圧下に濃縮する。得られた残留物をイソプロ
パツール中ですり砕き、分離し、イソプロパツールで洗
い、７０℃で減圧下に乾燥し、９．９１ｉの所期生成物
を得た。ＭＰ＝１３６〜１３８℃。
の塩化メチレンを一２０℃〜−１５℃で３０分間かきま
ぜながら導入する。次いで、１ａ２５ｇの２−アミノ−
３−トリフルオルメチル安息香酸を１００ｃｃの塩化メ
チレンとａ、４９ｃｃのＮ−メチルモルホリンに溶解し
てなる溶液を一２０℃で加える。周囲温度で２０時間か
きまぜた後、混合物を２００ ｃｃのＩＮｊｌＮ酸上に
注ぎ、塩化メチレンで抽出する。抽出物を水洗し、次い
で炭酸水素ナトリウム溶液で洗い、再び水洗し、乾燥し
、Ｐ液を減圧下に濃縮する。得られた残留物をイソプロ
パツール中ですり砕き、分離し、イソプロパツールで洗
い、７０℃で減圧下に乾燥し、９．９１ｉの所期生成物
を得た。ＭＰ＝１３６〜１３８℃。
〔αＩＤ ＝ −６８’±１５’ （ｃ ＝ Ｉ Ｘ
ＣＨ，Ｃ０ＯＨ）。
ＣＨ，Ｃ０ＯＨ）。
分析：
計算２０％５４８４醜５１４Ｎ％７５２ Ｆ％１５１実
測： ５４．９ ５．２ ７２ Ｃ５，４
工程Ｂ ： Ｎ −（（Ｓ ） ２− （（２−（１，
３−ジオキソ−５−（２−チアゾリルアミノ）プロピル
〕−６−（） ＩＪフルオルメチル）フェニル〕アミノ
〕−１−エチル−２−オキソエチル〕カルバミン酸ｔ１
−ジメチルエチル ７、７８ ｆｌのＮ−（２−チアゾリル）アセトアミド
、２４０ｃｃのテトラヒドロフラン、７８．３ ｅｅの
ｎ−ブチルリチウムヘキサン溶液、及びｉｏ、２ｇの上
記工程Ａで得られた生成物を７５ｅｅのテトラヒドロフ
ランに溶解したものより出発して例３の工程ＢＫ示すよ
うに実施して、８．３．９の所期生成物を得た。ＭＰ＝
１９０℃。
測： ５４．９ ５．２ ７２ Ｃ５，４
工程Ｂ ： Ｎ −（（Ｓ ） ２− （（２−（１，
３−ジオキソ−５−（２−チアゾリルアミノ）プロピル
〕−６−（） ＩＪフルオルメチル）フェニル〕アミノ
〕−１−エチル−２−オキソエチル〕カルバミン酸ｔ１
−ジメチルエチル ７、７８ ｆｌのＮ−（２−チアゾリル）アセトアミド
、２４０ｃｃのテトラヒドロフラン、７８．３ ｅｅの
ｎ−ブチルリチウムヘキサン溶液、及びｉｏ、２ｇの上
記工程Ａで得られた生成物を７５ｅｅのテトラヒドロフ
ランに溶解したものより出発して例３の工程ＢＫ示すよ
うに実施して、８．３．９の所期生成物を得た。ＭＰ＝
１９０℃。
〔α）Ｄ＝−５６，５±２’（Ｃ＝０．５％ ＣＨ，Ｃ
０ＯＨ）。
０ＯＨ）。
工程Ｃ：Ｎ−（（Ｓ）１−［４−ヒドロキシ−５−（（
２−チアゾリルアミノ）カルボニル〕−３−（トリフル
オルメチル）キノリン−２−イル〕プロピル〕カルバミ
ン酸ｔ１−ジメチルエチル８ｇの上記工程Ｂで得た生成
物、８０ｅｅのテトラヒドロフラン及び１９９の４−ジ
メチルアミノピリジンより出発して例３の工程Ｃに記載
のように実施して、６．８ｇの所期生成物を得た。ＭＰ
＝２６０〜２６２℃。
２−チアゾリルアミノ）カルボニル〕−３−（トリフル
オルメチル）キノリン−２−イル〕プロピル〕カルバミ
ン酸ｔ１−ジメチルエチル８ｇの上記工程Ｂで得た生成
物、８０ｅｅのテトラヒドロフラン及び１９９の４−ジ
メチルアミノピリジンより出発して例３の工程Ｃに記載
のように実施して、６．８ｇの所期生成物を得た。ＭＰ
＝２６０〜２６２℃。
〔α）Ｄ ＝＋ ６６、５±２、ｓ’ （ｃ＝ｏ、ｙ
％ＣＨ３ＣＯ０Ｈ）。
％ＣＨ３ＣＯ０Ｈ）。
分析：
計３ ： ＣＸ ５３．２２ 博４．６７ Ｎｊ）’ｔ
１１．２８ ＦＸ １１４８ ＳＸ （！Ｌ４（Ｓ実
測： ５２．９ ４．８ １１１ １１．５
６．４＆５ｇの例７の生成物、１３０ｃｃの塩化メ
チレン及び６５ＣＣのトリフルオル酢酸をかきまぜなが
ら混合し、周囲温度で２時間かきまぜ、次いで塩化メチ
レンとトリフルオル酢酸を減圧下に除去する。その残留
物を冷水で溶解し、ｐＨを炭酸水素ナトリウム溶液で７
に調節し、分離し、洗浄し、１００℃で減圧下に乾燥す
る。得られた生成物を１２０ｅＣのアセトニトリルに還
流溶解し、１００ωまで濃縮し、得られた結晶を冷凍し
、分離し、洗い、１００’Ｃで真空乾燥する。３２５ｇ
の所期生成物を得た。ＭＰ＝２０６℃。
１１．２８ ＦＸ １１４８ ＳＸ （！Ｌ４（Ｓ実
測： ５２．９ ４．８ １１１ １１．５
６．４＆５ｇの例７の生成物、１３０ｃｃの塩化メ
チレン及び６５ＣＣのトリフルオル酢酸をかきまぜなが
ら混合し、周囲温度で２時間かきまぜ、次いで塩化メチ
レンとトリフルオル酢酸を減圧下に除去する。その残留
物を冷水で溶解し、ｐＨを炭酸水素ナトリウム溶液で７
に調節し、分離し、洗浄し、１００℃で減圧下に乾燥す
る。得られた生成物を１２０ｅＣのアセトニトリルに還
流溶解し、１００ωまで濃縮し、得られた結晶を冷凍し
、分離し、洗い、１００’Ｃで真空乾燥する。３２５ｇ
の所期生成物を得た。ＭＰ＝２０６℃。
〔α〕１） ＝＋ １７７°±２５°（ｃ＝ｏ、ａ％Ｃ
Ｈ３ＣＯ０Ｈ）。
Ｈ３ＣＯ０Ｈ）。
分析：
計算二〇％５１．５１ Ｈ９６” ３．８１ ＮＮ １
４．１３ ＦＸ１４．３８ｇ％８．０９実測： ５
ｔ５３．８ １４０ １４．５ ８．０ルエチル 工程Ａ：Ｎ−４（Ｓ）（２−メチル−１−（４−オキソ
−８−トリフルオルメチル）−４Ｈ−３，ｉ−ペンゾオ
キサジン−２−イル）プ四ビル〕カルバミン酸１．１−
ジメチルエチル １７．４，９７７）ＢＯＣ−Ｌ−バリンを２ｏｏｃｃの
塩化メチレンと、２０．２ｃｃのＮ−メチルモルホリン
に溶解した溶液、２０．８ｅｅのクロルぎ酸イソブチル
を１００ｃｃの塩化メチレンに溶解したもの、１６４ｇ
の２−アミノ−３−トリフルオルメチル安息香酸な２０
０ｃｃの塩化メチレンと８．８ｃｃのＮ−メチルモルホ
リンに溶解したものより出発して、１２．９の所期生成
物を得た。ＭＰ＝１６５℃。
４．１３ ＦＸ１４．３８ｇ％８．０９実測： ５
ｔ５３．８ １４０ １４．５ ８．０ルエチル 工程Ａ：Ｎ−４（Ｓ）（２−メチル−１−（４−オキソ
−８−トリフルオルメチル）−４Ｈ−３，ｉ−ペンゾオ
キサジン−２−イル）プ四ビル〕カルバミン酸１．１−
ジメチルエチル １７．４，９７７）ＢＯＣ−Ｌ−バリンを２ｏｏｃｃの
塩化メチレンと、２０．２ｃｃのＮ−メチルモルホリン
に溶解した溶液、２０．８ｅｅのクロルぎ酸イソブチル
を１００ｃｃの塩化メチレンに溶解したもの、１６４ｇ
の２−アミノ−３−トリフルオルメチル安息香酸な２０
０ｃｃの塩化メチレンと８．８ｃｃのＮ−メチルモルホ
リンに溶解したものより出発して、１２．９の所期生成
物を得た。ＭＰ＝１６５℃。
〔α）１）＝−６１°±２．５０（Ｃ＝Ｏ，？Ｓ％Ｃ馬
Ｃ０ＯＨ）。
Ｃ０ＯＨ）。
工程Ｂ：Ｎ−（（Ｓ）１−［（２−（１，３−ジオキソ
−５−（２−チアゾリルアミン）プロピル〕−３−（）
リフルオルメチル）フェニルコアミノカルボニル〕−２
−メチルプロピル〕カルバミン酸１．１−ジメチルエチ
ル １３．２５．９の２−アセチルアミノチアゾールを４０
００（！のテトラヒドロフランに溶解したもの、１３３
Ｃｅのｎ−ブチルリチウム、１２ｇの上記工程Ａで得た
生成物を８５Ｃｅのテトラヒドロフランに溶解したもの
より出発して例７の工程Ｂに記載のように実施して、１
５．２．９の所期生成物を得た。
−５−（２−チアゾリルアミン）プロピル〕−３−（）
リフルオルメチル）フェニルコアミノカルボニル〕−２
−メチルプロピル〕カルバミン酸１．１−ジメチルエチ
ル １３．２５．９の２−アセチルアミノチアゾールを４０
００（！のテトラヒドロフランに溶解したもの、１３３
Ｃｅのｎ−ブチルリチウム、１２ｇの上記工程Ａで得た
生成物を８５Ｃｅのテトラヒドロフランに溶解したもの
より出発して例７の工程Ｂに記載のように実施して、１
５．２．９の所期生成物を得た。
ＭＰ＝１２０℃。
〔α）Ｄ＝−４９，５°±２°（Ｃ＝Ｑ、９５ＸＣＨ３
ＣＯＯＨ）。
ＣＯＯＨ）。
工程Ｃ：Ｎ−（（Ｓ）１−（４−ヒドロキシ−５−（（
２−チアゾリルアミノ）カルボニル〕−３−（トリフル
オルメチル）キノリン−２−イル〕−２−メチルプロピ
ル〕カルバミン酸ｔ１−ジメチルエチル １５．２ｇの上記工程Ｂで得た生成物を１５０ｅｅのテ
トラヒドロフランと４ｇの４−ジメチルアミノピリジン
に溶解したものより出発して例７の工程Ｃに記載のよう
に実施して、９．３５９の所期生成物を得た。ＭＰ＝２
２２℃。
２−チアゾリルアミノ）カルボニル〕−３−（トリフル
オルメチル）キノリン−２−イル〕−２−メチルプロピ
ル〕カルバミン酸ｔ１−ジメチルエチル １５．２ｇの上記工程Ｂで得た生成物を１５０ｅｅのテ
トラヒドロフランと４ｇの４−ジメチルアミノピリジン
に溶解したものより出発して例７の工程Ｃに記載のよう
に実施して、９．３５９の所期生成物を得た。ＭＰ＝２
２２℃。
〔α］ １） ＝＋ ５０．５°±１°（ｃ＝ Ｉ Ｘ
ＣＨ，Ｃ０ＯＨ）。
ＣＨ，Ｃ０ＯＨ）。
分析：
計算：Ｃ％５４１１醜４９４Ｆ％１１．１６Ｎ％１α９
７８％＆２８実測： ５３．８０ ５．００
１ｔ００ １ａ８０ ６．４０１ｏ、１８ｇの例９
の生成物を１ｏｏｃｃの塩化メチレンに溶解したもの及
び５０ｅＣのトリフルオル酢酸より出発して例８に記載
のように実施して、１０２ｇの所期生成物をトリフルオ
ル酢酸塩の形で得た。ＭＰ＝１６４℃。
７８％＆２８実測： ５３．８０ ５．００
１ｔ００ １ａ８０ ６．４０１ｏ、１８ｇの例９
の生成物を１ｏｏｃｃの塩化メチレンに溶解したもの及
び５０ｅＣのトリフルオル酢酸より出発して例８に記載
のように実施して、１０２ｇの所期生成物をトリフルオ
ル酢酸塩の形で得た。ＭＰ＝１６４℃。
〔α）Ｄ＝−２６，５０±１ ’ （ｃ＝ ｔ ２ Ｘ
ＣＨ，Ｃ０ＯＨ）。
ＣＨ，Ｃ０ＯＨ）。
分析：
計算： ＣＸ ４５．８０ ）１９（五４５ Ｆ、９６
’ ２１７３ ＮＸ １［ＬＩＳ８ ＳＮ ６．１１実
測： ４５．ＩＳ［］ 五５０ ２ｔ８０
ＨＬ７０ ＆１０工程Ａ：Ｎ−［（Ｓ）２−（
１Ｈ−インドール−３−イル）−１−［４−オキソ−８
−トリフルオルメチル−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジ
ン−２−イル〕エチル〕カルバミン酸ｔ１−ジメチルエ
チル ２２．８，９７７）ＢＯＣ−Ｌ−）リプトファンを１５
０偶の塩化メチレンと２０．６９のＮ−メチルモルホリ
ンに溶解したもの、１９．５ｃｃのりｐルぎ酸イソブチ
ルを７５ｃｃの塩化メチレンに溶解したもの、１５．４
．９の２−アミノ−３−トリフルオルメチル安息香酸な
１ｓｏｃｃの塩化メチレンとａ、３ＱｏのＮ−メチルモ
ルホリンに溶解したものより出発して例７の工程Ａに記
載のように実施して、２ Ｇ、 ７９の所期生成物を得
た。ＭＰ＝１６６℃。
’ ２１７３ ＮＸ １［ＬＩＳ８ ＳＮ ６．１１実
測： ４５．ＩＳ［］ 五５０ ２ｔ８０
ＨＬ７０ ＆１０工程Ａ：Ｎ−［（Ｓ）２−（
１Ｈ−インドール−３−イル）−１−［４−オキソ−８
−トリフルオルメチル−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジ
ン−２−イル〕エチル〕カルバミン酸ｔ１−ジメチルエ
チル ２２．８，９７７）ＢＯＣ−Ｌ−）リプトファンを１５
０偶の塩化メチレンと２０．６９のＮ−メチルモルホリ
ンに溶解したもの、１９．５ｃｃのりｐルぎ酸イソブチ
ルを７５ｃｃの塩化メチレンに溶解したもの、１５．４
．９の２−アミノ−３−トリフルオルメチル安息香酸な
１ｓｏｃｃの塩化メチレンとａ、３ＱｏのＮ−メチルモ
ルホリンに溶解したものより出発して例７の工程Ａに記
載のように実施して、２ Ｇ、 ７９の所期生成物を得
た。ＭＰ＝１６６℃。
〔α）Ｄ＝−５２°±２．５’ （ｃ＝ｏ、４Ｘ ＣＨ
，Ｃ００Ｈ）。
，Ｃ００Ｈ）。
牝訴−二
計算： ｃ！Ｘ６ａ第８ ＨＮ ４．６Ｂ 漬８．８７
Ｆ％１２．０４実測： ６ｔ２ ４．８ ８
．８ １１９工程Ｂ：Ｎ−（（Ｓ）１−（（２−（１
，３−ジオキソ−！１−（２−チアゾリルアミノ）プロ
ピル〕−６−（）リフルオルメチル）フェニルコアミノ
カルボニル）−２−（ＩＨ−インドール−３−イル）エ
チル〕カルバミン１ｉｌｉ、１−ジメチルエチル１Ｂ、
３４．！Ｖの２−アセチルアミノチアゾールを５６５ｃ
ｃのテトラヒドロフランに溶解したもの、１８４８Ｃの
ｎ−ブチルリチウムヘキサン溶液及び２（１５，９の上
記工程Ａで得た生成物を１５０ｃｃのテトラヒドロフラ
ンに溶解したものより出発して例７０工程Ｂに記載のよ
うに実施して、２８ｇのオレンジ色油状物を得た。これ
はそのまま次の工程に用いる。
Ｆ％１２．０４実測： ６ｔ２ ４．８ ８
．８ １１９工程Ｂ：Ｎ−（（Ｓ）１−（（２−（１
，３−ジオキソ−！１−（２−チアゾリルアミノ）プロ
ピル〕−６−（）リフルオルメチル）フェニルコアミノ
カルボニル）−２−（ＩＨ−インドール−３−イル）エ
チル〕カルバミン１ｉｌｉ、１−ジメチルエチル１Ｂ、
３４．！Ｖの２−アセチルアミノチアゾールを５６５ｃ
ｃのテトラヒドロフランに溶解したもの、１８４８Ｃの
ｎ−ブチルリチウムヘキサン溶液及び２（１５，９の上
記工程Ａで得た生成物を１５０ｃｃのテトラヒドロフラ
ンに溶解したものより出発して例７０工程Ｂに記載のよ
うに実施して、２８ｇのオレンジ色油状物を得た。これ
はそのまま次の工程に用いる。
工程Ｃ：Ｎ−（（Ｓ）１−（４−ヒトルキシ−５−（（
２−チアゾリルアミノ）カルボニル〕−３−（トリフル
オルメチル）キノリン−２−イル〕−２−（１Ｈ−イン
ドール−３−イル）エチル〕カル／（ミン酸１．１−ジ
メチルエチル２８ｇの上記工程Ｂで得た生成物を２８０
ｃｃのテトラヒドロフランと５．２５９のジメチルアミ
ノピリジンに溶解したものより出発して例７の工程Ｃに
記載のように実施して、１６９Ｉの所期生成物を得た。
２−チアゾリルアミノ）カルボニル〕−３−（トリフル
オルメチル）キノリン−２−イル〕−２−（１Ｈ−イン
ドール−３−イル）エチル〕カル／（ミン酸１．１−ジ
メチルエチル２８ｇの上記工程Ｂで得た生成物を２８０
ｃｃのテトラヒドロフランと５．２５９のジメチルアミ
ノピリジンに溶解したものより出発して例７の工程Ｃに
記載のように実施して、１６９Ｉの所期生成物を得た。
ＭＰ＝２７０℃。
〔α〕Ｄ＝＋３３０±２ ’ （ｃ＝Ｑ、５Ｘ Ｃ
Ｈ，Ｃ００Ｈ）。
Ｈ，Ｃ００Ｈ）。
分析：
計算： ＯＸ ５８．２８ 博４．３８ 博１１７２
ＦＸ Ｑｓ４８％ ｓ、ｓ６実測： ５Ｂ、３４．
４ １ｔ４ ９．３５．４１＆９ｇの例１１で得た
生成物、１７ｏｅｃの塩化メチレン及び８５（１１！の
トリフルオル酢酸な周洲温度で３時間混合する。溶媒を
減圧下に除去し、粗製油状物を得、これをエーテルより
結晶化する。
ＦＸ Ｑｓ４８％ ｓ、ｓ６実測： ５Ｂ、３４．
４ １ｔ４ ９．３５．４１＆９ｇの例１１で得た
生成物、１７ｏｅｃの塩化メチレン及び８５（１１！の
トリフルオル酢酸な周洲温度で３時間混合する。溶媒を
減圧下に除去し、粗製油状物を得、これをエーテルより
結晶化する。
分離し、洗浄し、５０℃で減圧下に乾燥した後、１６４
ｇの所期生成物をトリフルオル酢酸塩の形で得た。ＭＰ
＝約１９０℃。
ｇの所期生成物をトリフルオル酢酸塩の形で得た。ＭＰ
＝約１９０℃。
塩基への変換
１６．４９の上記生成物を２００ｅｅの水に導入し、２
００ ｅｃの酢酸エチルで抽出し、水洗し、乾燥し、減
圧下に濃縮し、エーテル中で結晶化し、次いで分離し、
減圧下に乾燥し、得られた残留物を１００釦のアセトニ
） ＩＪルに周囲温度で溶解する。結晶を冷疎し、分離
し、９０’Ｃで減圧下に乾燥し、７．８３０．ｌｉｔの
粗生成物を得、これをイソプロパツールから再結晶する
。イ′ツブロバノールを減圧下に追出した後、得られた
残留物をアセトニ） ＋フル中ですり砕く。分離し、減
圧下に乾燥した後、残留物を２０ＣＣの酢酸エチルで溶
解し、分離し、１００℃で減圧乾燥し、４．８ｇの所期
生成物を得た。ＭＰ＝１９０℃。
００ ｅｃの酢酸エチルで抽出し、水洗し、乾燥し、減
圧下に濃縮し、エーテル中で結晶化し、次いで分離し、
減圧下に乾燥し、得られた残留物を１００釦のアセトニ
） ＩＪルに周囲温度で溶解する。結晶を冷疎し、分離
し、９０’Ｃで減圧下に乾燥し、７．８３０．ｌｉｔの
粗生成物を得、これをイソプロパツールから再結晶する
。イ′ツブロバノールを減圧下に追出した後、得られた
残留物をアセトニ） ＋フル中ですり砕く。分離し、減
圧下に乾燥した後、残留物を２０ＣＣの酢酸エチルで溶
解し、分離し、１００℃で減圧乾燥し、４．８ｇの所期
生成物を得た。ＭＰ＝１９０℃。
〔α） Ｄ ＝＋ ４７°±１° （Ｃ−１％ＤＭＦ）
。
。
分析：
計算： Ｃ９ｆ；５７９４ Ｈ９ｔ１６５ Ｎ９ｔｒ１
４．０８ ＦＸ１ｔ４６ ＳＸ＆４４実測： ５Ｚ
７ 五９ １！Ｌ０ １０．６６、．２工程Ａ
：Ｎ−（（８）２−フェニル−１−［４−オキソ−３−
（トリフルオルメチル）−４Ｈ−４１−ベンゾオキサジ
ン−２−イル〕エチル〕カルバミン酸１，１−ジメチル
エチル １９９ｇのＢＯＣ−Ｌ−フェニルアラニンを１５０ｃｃ
の塩化メチレンと２Ｑ、６ｃｃのＮ−メチルモルホリン
に溶解したもの、１９．５ｃｃのクロルぎ酸イソブチル
を７５ｅｅの塩化メチレンに溶解したもの及び１５．４
ｇの２−アミノ−３−トリフルオルメチル安息香酸を１
５０ｃｃの塩化メチレンと８、５ （ＡのＮ−メチルモ
ルホリンに溶解したものより出発して例７の工程Ａに記
載のように実施して、１４．５ｇの所期生成物を得た。
４．０８ ＦＸ１ｔ４６ ＳＸ＆４４実測： ５Ｚ
７ 五９ １！Ｌ０ １０．６６、．２工程Ａ
：Ｎ−（（８）２−フェニル−１−［４−オキソ−３−
（トリフルオルメチル）−４Ｈ−４１−ベンゾオキサジ
ン−２−イル〕エチル〕カルバミン酸１，１−ジメチル
エチル １９９ｇのＢＯＣ−Ｌ−フェニルアラニンを１５０ｃｃ
の塩化メチレンと２Ｑ、６ｃｃのＮ−メチルモルホリン
に溶解したもの、１９．５ｃｃのクロルぎ酸イソブチル
を７５ｅｅの塩化メチレンに溶解したもの及び１５．４
ｇの２−アミノ−３−トリフルオルメチル安息香酸を１
５０ｃｃの塩化メチレンと８、５ （ＡのＮ−メチルモ
ルホリンに溶解したものより出発して例７の工程Ａに記
載のように実施して、１４．５ｇの所期生成物を得た。
ＭＰ＝１４５℃。
〔α］ｐ＝−５３，５°±２’ （ｃ＝０．５ＸＣＨ
ｓＣＯＯＨ）。
ｓＣＯＯＨ）。
分析：
計算：Ｃ％６０８５博４８７漬６４５Ｆ％１５．１２実
測： ６０．６４．９ １ｓ、５ １２．８工
程Ｂ：Ｎ−［（Ｓ）１−（（２−１，３−ジオキソ−５
−（２−チアゾリルアミノ）プロピル〕−６−（）リフ
ルオルメチル）フェニルコアミノカルボニル）−２−（
フェニル）エチル〕カルバミン酸１．１−ジメチルエチ
ル ９０９ｇの２−アセチルアミノチアゾールを２８０ｅＣ
のテトラヒドロフランに溶解したもの、９１ｃｃのれ一
ブチルリチウムヘキサン溶液、１３．９９の上記工程Ａ
で得た生成物を１００ｅＣのテトラヒドロフランに溶解
したものより出発して例７０工程Ｂに記載のようにして
実施して、１９ｇの所期生成物を得た。
測： ６０．６４．９ １ｓ、５ １２．８工
程Ｂ：Ｎ−［（Ｓ）１−（（２−１，３−ジオキソ−５
−（２−チアゾリルアミノ）プロピル〕−６−（）リフ
ルオルメチル）フェニルコアミノカルボニル）−２−（
フェニル）エチル〕カルバミン酸１．１−ジメチルエチ
ル ９０９ｇの２−アセチルアミノチアゾールを２８０ｅＣ
のテトラヒドロフランに溶解したもの、９１ｃｃのれ一
ブチルリチウムヘキサン溶液、１３．９９の上記工程Ａ
で得た生成物を１００ｅＣのテトラヒドロフランに溶解
したものより出発して例７０工程Ｂに記載のようにして
実施して、１９ｇの所期生成物を得た。
工程Ｃ：Ｎ−（（Ｓ）１−（４−ヒドロキシ−３−〔（
２−チアゾリルアミノカルボニル）−８−（トリフルオ
ルメチル）キノリン−２−イル〕−２−（フェニル）エ
チル〕カルバ電ン酸１．１−ジメチルエチル １８．７ｇの上記工程Ｂで得た生成物、１９０Ｃｅのテ
トラヒドロフラン及び！ｈ、９．ｌｉ＋の４−ジメチル
アミノピリジンより出発して例７の工程ＣＫ記載のよう
に実施して、１７．４ ｇの所期生成物を得た。
２−チアゾリルアミノカルボニル）−８−（トリフルオ
ルメチル）キノリン−２−イル〕−２−（フェニル）エ
チル〕カルバ電ン酸１．１−ジメチルエチル １８．７ｇの上記工程Ｂで得た生成物、１９０Ｃｅのテ
トラヒドロフラン及び！ｈ、９．ｌｉ＋の４−ジメチル
アミノピリジンより出発して例７の工程ＣＫ記載のよう
に実施して、１７．４ ｇの所期生成物を得た。
ＭＰ＝２４８℃。
〔α］Ｄ＝＋４４’±３° （Ｃ＝［Ｌ２５ＸＤＭＰ
）。
）。
分析：
計算： ＣＸ ５＆０４ ＨＸ ４．５ｉ ｒへ１（Ｌ
０５Ｆ％１０．２Ｂ％５．７４実測： ５Ｂ、Ｇ
４．５ ９．９ １［１，４４０１４９Ｉｉ
の例１３で得た生成物、５００Ｃｅの塩化メチレン及び
８５ｅｅのトリフルオル酢酸を混合し、周囲温度で２時
間かきまぜ、次いで溶媒を減圧下に除去する。油状物を
得、これをエーテルから即座に結晶化する。分離し、洗
浄し、減圧乾燥した後、１１９ｇの所期生成物をトリフ
ルオル酢酸塩の形で得た。ＭＰ＝１９０℃。
０５Ｆ％１０．２Ｂ％５．７４実測： ５Ｂ、Ｇ
４．５ ９．９ １［１，４４０１４９Ｉｉ
の例１３で得た生成物、５００Ｃｅの塩化メチレン及び
８５ｅｅのトリフルオル酢酸を混合し、周囲温度で２時
間かきまぜ、次いで溶媒を減圧下に除去する。油状物を
得、これをエーテルから即座に結晶化する。分離し、洗
浄し、減圧乾燥した後、１１９ｇの所期生成物をトリフ
ルオル酢酸塩の形で得た。ＭＰ＝１９０℃。
塩基への変換
上で得た生成物を１００ＣＣの水に導入し、かきまぜ、
炭酸水素ナトリウム飽和溶液を８のｐＨとなるまで加え
、次いで周囲温度で３０分間かきまぜる。分離し、２〜
３のｐＨとなるまで数回水洗し、減圧乾燥した後、９．
３９の粗生成物を得た。
炭酸水素ナトリウム飽和溶液を８のｐＨとなるまで加え
、次いで周囲温度で３０分間かきまぜる。分離し、２〜
３のｐＨとなるまで数回水洗し、減圧乾燥した後、９．
３９の粗生成物を得た。
再結晶
上で得た生成物を５ｏｃｃのジメチルホルムアミドに溶
解し、濾過する。ｐ液に１６ｏｃｃのエーテルを加える
。冷却後、得られた結晶を分離し、エーテルで洗い、周
囲温度で減圧乾燥し、２．５ｇの所期生成物を得た。Ｍ
Ｐ＝２４８〜２５０℃（第一結晶形）。上記のジメチル
ホルムアミド−エーテル沖液を処理することによって二
次収量を得る。
解し、濾過する。ｐ液に１６ｏｃｃのエーテルを加える
。冷却後、得られた結晶を分離し、エーテルで洗い、周
囲温度で減圧乾燥し、２．５ｇの所期生成物を得た。Ｍ
Ｐ＝２４８〜２５０℃（第一結晶形）。上記のジメチル
ホルムアミド−エーテル沖液を処理することによって二
次収量を得る。
溶媒を減圧下に除去し、オレンジ色油状物を僅、これを
エーテルから結晶化する。分離し、洗浄し、減圧乾燥し
、残留物をテトラヒドロフランに溶解し、濾過し、炉液
を濃縮し、エーテルを加え、冷却し、分離し、得られた
結晶を９０℃で減圧下に乾燥した後、４．５２ ｇの所
期生成物を得た。ＭＰ＝２３４℃（第２結晶形）。
エーテルから結晶化する。分離し、洗浄し、減圧乾燥し
、残留物をテトラヒドロフランに溶解し、濾過し、炉液
を濃縮し、エーテルを加え、冷却し、分離し、得られた
結晶を９０℃で減圧下に乾燥した後、４．５２ ｇの所
期生成物を得た。ＭＰ＝２３４℃（第２結晶形）。
工程Ａ： （２ｓ）２−〔４−オキソ−３−（トリフル
オルメチル）−４８−３，１−ベンゾオキサジン−２−
イル〕−１−？”ロリジンカルポン酸１．１−ジメチル
エチル １６．１４ｇのＢＯＣ−Ｌ−プロリンを１５０ｅｅの塩
化メチレンと２０．６ＣＣのＮ−メチルモルホリンに溶
解したもの、１９．５ｃｃのクロルぎ酸イソブチルを７
５ｅｅの塩化メチレンに溶解したもの及び１５．４ｇの
２−アミノ−３−トリフルオルメチル安息香酸を１５０
ｃｃの塩化メチレンとａ３ｅｅのＮ−メチルモルホリン
に溶解してなるものより出発して例７の工程Ａにおける
ように実施し、２０時間反応させた後、塩化メチレンで
抽出し、シリカでクロマトグラフィー（溶離剤：塩化メ
チレン）した後、１６４ｙの所期生成物を得た。
オルメチル）−４８−３，１−ベンゾオキサジン−２−
イル〕−１−？”ロリジンカルポン酸１．１−ジメチル
エチル １６．１４ｇのＢＯＣ−Ｌ−プロリンを１５０ｅｅの塩
化メチレンと２０．６ＣＣのＮ−メチルモルホリンに溶
解したもの、１９．５ｃｃのクロルぎ酸イソブチルを７
５ｅｅの塩化メチレンに溶解したもの及び１５．４ｇの
２−アミノ−３−トリフルオルメチル安息香酸を１５０
ｃｃの塩化メチレンとａ３ｅｅのＮ−メチルモルホリン
に溶解してなるものより出発して例７の工程Ａにおける
ように実施し、２０時間反応させた後、塩化メチレンで
抽出し、シリカでクロマトグラフィー（溶離剤：塩化メ
チレン）した後、１６４ｙの所期生成物を得た。
〔α）Ｄ＝−７５° ± ２．５ ０ （Ｃ−０，
６％ ＣＨ，Ｃ０ＯＨ） 。
６％ ＣＨ，Ｃ０ＯＨ） 。
工程Ｂ： （２Ｓ）２−（（２−（ｔ３−ジオキソ−！
１−（２−チアゾリルアミノ）プロピル〕−６−ドリフ
ルオルメチルフエニル〕アミノカルボニル〕−１−ピロ
リジンカルボン酸ｔ１−ジメチルエチル １１８．９ＯＮ−２−チアゾリルアセトアミドを３６０
ｃｃのテトラヒドロフランに溶解したもの、１１９ｅ
ｅのＮ−ブチルリチウムヘキサン溶液及び１６ｇの上記
工程Ａで得た生成物を１００ｅｅのテトラヒドロフラン
に溶解したものより出発して例１の工程Ｂにおけるよう
に実施して、９．ＯＩＩの所期生成物を得た。ＭＰ＝１
３６〜１３８℃。
１−（２−チアゾリルアミノ）プロピル〕−６−ドリフ
ルオルメチルフエニル〕アミノカルボニル〕−１−ピロ
リジンカルボン酸ｔ１−ジメチルエチル １１８．９ＯＮ−２−チアゾリルアセトアミドを３６０
ｃｃのテトラヒドロフランに溶解したもの、１１９ｅ
ｅのＮ−ブチルリチウムヘキサン溶液及び１６ｇの上記
工程Ａで得た生成物を１００ｅｅのテトラヒドロフラン
に溶解したものより出発して例１の工程Ｂにおけるよう
に実施して、９．ＯＩＩの所期生成物を得た。ＭＰ＝１
３６〜１３８℃。
〔α）Ｄ＝−４９’±１０（ｃ＝ＩＸ ＯＨ，Ｃ０ＯＨ
）。
）。
分析： Ｃ２，８２５Ｎ４Ｆ、８０５＝ ５２４５４５
計算： ＣＸ ５２．４７ 石４．７８ Ｎ９１； １
０．６４ ＦＸ １ ［１８５ＳＸ １ｈ０９実測：
５２．８ ４，９ １０．３１［Ｌ７ ４０
工程Ｃ： （２８）２−（４−ヒドロキシ−３−〔（２
−チアゾリルアミノ）カルボニル〕−３−（トリフルオ
ルメチル）キノリン−２−イル）−１−ピロリジンカル
ボン酸ｔ１−ジメチルエチル１１１ｇの上記工程Ｂで得
たもの、１１ｏｃｃのテトラヒドロフラン及び２．６ｇ
の４−ジメチルアミノピリジンを周囲温度で２４時間か
きまぜる。
計算： ＣＸ ５２．４７ 石４．７８ Ｎ９１； １
０．６４ ＦＸ １ ［１８５ＳＸ １ｈ０９実測：
５２．８ ４，９ １０．３１［Ｌ７ ４０
工程Ｃ： （２８）２−（４−ヒドロキシ−３−〔（２
−チアゾリルアミノ）カルボニル〕−３−（トリフルオ
ルメチル）キノリン−２−イル）−１−ピロリジンカル
ボン酸ｔ１−ジメチルエチル１１１ｇの上記工程Ｂで得
たもの、１１ｏｃｃのテトラヒドロフラン及び２．６ｇ
の４−ジメチルアミノピリジンを周囲温度で２４時間か
きまぜる。
還流させ、テトラヒドロフランを減圧下に除去し、残留
物を１００ｃｃの水とｉ ｎ、５ｅｅの２Ｎ塩酸で溶解
した後、沈殿を酢酸エチルに溶解する。有機溶液を水洗
し、乾燥し、減圧下に濃縮乾固し、エーテルから再結晶
した後、９． Ｉ ＩＩの所期生成物を得た。ＭＰ＝２
１５℃。
物を１００ｃｃの水とｉ ｎ、５ｅｅの２Ｎ塩酸で溶解
した後、沈殿を酢酸エチルに溶解する。有機溶液を水洗
し、乾燥し、減圧下に濃縮乾固し、エーテルから再結晶
した後、９． Ｉ ＩＩの所期生成物を得た。ＭＰ＝２
１５℃。
〔α）Ｄ ＝ ５５０±１５０（ｃ＝ＩＸ ＣＨ３Ｃ
Ｏ０Ｈ）。
Ｏ０Ｈ）。
％＠ ： Ｃ２！１Ｈ２３Ｎ４０４Ｆ、Ｓ ＝ ５０８
．５５８計算： ＣＸ ５４．３２ ＨＮ ４．５６
Ｎ！￥ｒ １ ｔ０２ ＦＸ １ ｔ２１ ＳＸ Ｌ５
０実測： ５４．５ ４．７ ＩＱ、８
１１．１ ／１２７．８ｇの例１１で得た生成物、
Ｂｏｃｃの塩化メチレン及び４０ＣＣのトリフルオル酢
酸より出発して例１４におけるように実施して、Ｆ３．
０ｇの所期生成物をトリフルオル酢酸塩の形で得た。Ｍ
Ｐ−２１０℃。
．５５８計算： ＣＸ ５４．３２ ＨＮ ４．５６
Ｎ！￥ｒ １ ｔ０２ ＦＸ １ ｔ２１ ＳＸ Ｌ５
０実測： ５４．５ ４．７ ＩＱ、８
１１．１ ／１２７．８ｇの例１１で得た生成物、
Ｂｏｃｃの塩化メチレン及び４０ＣＣのトリフルオル酢
酸より出発して例１４におけるように実施して、Ｆ３．
０ｇの所期生成物をトリフルオル酢酸塩の形で得た。Ｍ
Ｐ−２１０℃。
塩基への変換
８ｇのトリフルオル酢酸塩を１ｏｏｃｃの水に導入し、
酢酸エチルで抽出し、ｐＨ＝４まで水洗し、乾燥し、減
圧下に濃縮する。残留物を８０ｅＣのアセトニトリルで
溶解１２、得られた結晶を分離し、８０℃で減圧下に乾
燥する。４．７ｇの所期生成物を得た。ＭＰ＝１９６℃
。
酢酸エチルで抽出し、ｐＨ＝４まで水洗し、乾燥し、減
圧下に濃縮する。残留物を８０ｅＣのアセトニトリルで
溶解１２、得られた結晶を分離し、８０℃で減圧下に乾
燥する。４．７ｇの所期生成物を得た。ＭＰ＝１９６℃
。
〔α）Ｄ＝＝ ７ｏ±１０ （Ｃ−１ＸＣＨ１Ｃ０
０Ｈ）。
０Ｈ）。
分析： Ｃ，８Ｈ，５Ｆ３Ｎ４０２Ｓ ＝ ４０８．４
１１計算： ＣＸ ５２．９４園３．７０１’ｉ１五７
２ Ｆ％１五９６８％７．８５実測： ５２．４
１６ １＆４ １３．９ ７．８工程Ａ：Ｎ−
（１−［４−オキソ−８−トリフルオルメチル−４０−
＆１−ベンゾオキサジンー２−イル］−２−（フェニル
メトキシ）エチル〕カルバミン酸１．１−ジメチルエチ
ル ２９５ｇのＢＯＣ−０−ベンジル−Ｌ−セリンを２００
ｃｃの塩化メチレンと２７．５ ｅｅのＮ−メチルモル
ホリンに溶解してなるもの、２６．２ｇのクロルぎ酸イ
ンブチルを塩化メチレンに溶解したもの及び２０．５
ｇの２−アミノ−３−トリフルオルメチル安息香酸を２
００ｅＣの塩化メチレンと１１ＣＣのＮ−メチルモルホ
リンに溶解したものより出発して例７の工程Ａにおける
ように実施する。
１１計算： ＣＸ ５２．９４園３．７０１’ｉ１五７
２ Ｆ％１五９６８％７．８５実測： ５２．４
１６ １＆４ １３．９ ７．８工程Ａ：Ｎ−
（１−［４−オキソ−８−トリフルオルメチル−４０−
＆１−ベンゾオキサジンー２−イル］−２−（フェニル
メトキシ）エチル〕カルバミン酸１．１−ジメチルエチ
ル ２９５ｇのＢＯＣ−０−ベンジル−Ｌ−セリンを２００
ｃｃの塩化メチレンと２７．５ ｅｅのＮ−メチルモル
ホリンに溶解してなるもの、２６．２ｇのクロルぎ酸イ
ンブチルを塩化メチレンに溶解したもの及び２０．５
ｇの２−アミノ−３−トリフルオルメチル安息香酸を２
００ｅＣの塩化メチレンと１１ＣＣのＮ−メチルモルホ
リンに溶解したものより出発して例７の工程Ａにおける
ように実施する。
１６時間反応させ、塩化メチレンで抽出し、シリカでク
ロマトグラフィー（溶離剤：塩化メチレン）した後、１
ａ５．）ｉｔの所期生成物を得た。ＭＰ＝９８℃。
ロマトグラフィー（溶離剤：塩化メチレン）した後、１
ａ５．）ｉｔの所期生成物を得た。ＭＰ＝９８℃。
分析： Ｃ２，Ｈ２ｓＮ２０５Ｆ’５＝ ４６４４４９
計算： ＣＸ ５９．４８ 鴎４．４９ Ｎ５％ ６０
５ Ｆ％１ｚ２７実測： ５９．２ ５．０
６．０ １２．３工程Ｂ：Ｎ−［２−（（２−（１，
３−ジオキソ−３−［（２−チアゾリル）アミノ〕プロ
ピル〕−６−ドリフルオルメチルフエニル〕アミノ〕−
２＝オキソ−１−（（フェニルメトキシ）メチル〕エチ
ル〕カルバミン酸１．１−ジメチルエチル１ｔ１４ｇの
Ｎ−２−チアゾリルアセトアミドを３５０伽のテトラヒ
ドロフランに溶解したもの、１１２ｅｅのＮ−ブチルリ
チウムヘキサン溶液及び１８．２ｇの上記工程Ａで得た
生成物を１００ｃｃのテトラヒドロフランに溶解したも
のより出発して例１の工程ＢＫおけるように実施して、
１５．８ｇの所期生成物を得た。ＭＰ＝１３４０〜１５
６℃。
計算： ＣＸ ５９．４８ 鴎４．４９ Ｎ５％ ６０
５ Ｆ％１ｚ２７実測： ５９．２ ５．０
６．０ １２．３工程Ｂ：Ｎ−［２−（（２−（１，
３−ジオキソ−３−［（２−チアゾリル）アミノ〕プロ
ピル〕−６−ドリフルオルメチルフエニル〕アミノ〕−
２＝オキソ−１−（（フェニルメトキシ）メチル〕エチ
ル〕カルバミン酸１．１−ジメチルエチル１ｔ１４ｇの
Ｎ−２−チアゾリルアセトアミドを３５０伽のテトラヒ
ドロフランに溶解したもの、１１２ｅｅのＮ−ブチルリ
チウムヘキサン溶液及び１８．２ｇの上記工程Ａで得た
生成物を１００ｃｃのテトラヒドロフランに溶解したも
のより出発して例１の工程ＢＫおけるように実施して、
１５．８ｇの所期生成物を得た。ＭＰ＝１３４０〜１５
６℃。
％＠ ： Ｃ２２Ｈ２，Ｎ４０６Ｆ３Ｓ ”” ６０６
．６５ｉｔ−ＨＥ ： ＣＸ ５５．４４ ｆＮ ４．
８２ Ｋ ９．２４ ＦＸ ９．４０８％１２８実測：
５５．７ ４．７ ９！３ ９．４ ５
．４工程Ｃ：Ｎ−（１−［４−ヒドロキシ−３−〔（２
−チアゾリルアミノ）カルボニル）−８−（）リフルオ
ルメチル）キノリン−２−イル）−２−（フェニルメト
キシ）エチル〕カルバミン酸１．１−ジメチルエチル １５．５９の上記工程Ｂで得た生成物を１５０ｃｃのテ
トラヒドロフランに溶解したものと１１ｇの４−ジメチ
ルアミノピリジンを周囲温度で６時間かきまぜる。この
溶液を２０ｅｅの２Ｎ塩酸を加えた４００ｅｅの水に注
ぎ入れ、酢酸エチルとテトラヒドロフランとの混合物で
抽出する。有機相を水洗し、乾燥し、減圧下に濃縮乾固
し、残留物をエーテルで結晶化し、７０℃で減圧下に乾
燥した後、１３．６．ｌｉ＋の所期生成物を得た。ＭＰ
＝２０８℃。
．６５ｉｔ−ＨＥ ： ＣＸ ５５．４４ ｆＮ ４．
８２ Ｋ ９．２４ ＦＸ ９．４０８％１２８実測：
５５．７ ４．７ ９！３ ９．４ ５
．４工程Ｃ：Ｎ−（１−［４−ヒドロキシ−３−〔（２
−チアゾリルアミノ）カルボニル）−８−（）リフルオ
ルメチル）キノリン−２−イル）−２−（フェニルメト
キシ）エチル〕カルバミン酸１．１−ジメチルエチル １５．５９の上記工程Ｂで得た生成物を１５０ｃｃのテ
トラヒドロフランに溶解したものと１１ｇの４−ジメチ
ルアミノピリジンを周囲温度で６時間かきまぜる。この
溶液を２０ｅｅの２Ｎ塩酸を加えた４００ｅｅの水に注
ぎ入れ、酢酸エチルとテトラヒドロフランとの混合物で
抽出する。有機相を水洗し、乾燥し、減圧下に濃縮乾固
し、残留物をエーテルで結晶化し、７０℃で減圧下に乾
燥した後、１３．６．ｌｉ＋の所期生成物を得た。ＭＰ
＝２０８℃。
然暫： Ｃ２８Ｈ２，０５Ｎ４Ｆ５８ ＝ ５第８．６
１５計算： Ｃｙ６５７．１４醜４６２鴎９５２Ｆ％９
６第８％５．４４実測： ５２１ ４．５ ９
．５ ’２９ ！１１．５ボキサミド ｉｏ、ｇｇの例１７で得た生成物を５００ ｃｃの塩化
メチレンに溶解したものを一２０℃に冷却し、１３１２
５ｃｃの１Ｍ三臭化はう素塩化メチレン溶液を加える。
１５計算： Ｃｙ６５７．１４醜４６２鴎９５２Ｆ％９
６第８％５．４４実測： ５２１ ４．５ ９
．５ ’２９ ！１１．５ボキサミド ｉｏ、ｇｇの例１７で得た生成物を５００ ｃｃの塩化
メチレンに溶解したものを一２０℃に冷却し、１３１２
５ｃｃの１Ｍ三臭化はう素塩化メチレン溶液を加える。
−２０℃で１時間、次いで周囲温度で２時間かきまぜ続
ける。この混合物を８０００Ｃの水に注ぎ、塩化メチレ
ン、酢酸エチル及びテトラヒドロフランで抽出する。有
機相を水洗し、乾燥し、減圧下に濃縮乾固する。エーテ
ルより結晶化した後、２回に分けて４９ｇの粗生成物を
得、これを１８Ｄｅｃのテトラヒドロフラン及び５０ｅ
ｅの水に溶解する。活性炭を加え、次いでシリカで瀘過
した後、ｐ液を結晶が現われるまで減圧下に濃縮する。
ける。この混合物を８０００Ｃの水に注ぎ、塩化メチレ
ン、酢酸エチル及びテトラヒドロフランで抽出する。有
機相を水洗し、乾燥し、減圧下に濃縮乾固する。エーテ
ルより結晶化した後、２回に分けて４９ｇの粗生成物を
得、これを１８Ｄｅｃのテトラヒドロフラン及び５０ｅ
ｅの水に溶解する。活性炭を加え、次いでシリカで瀘過
した後、ｐ液を結晶が現われるまで減圧下に濃縮する。
冷却し、結晶生成物を分離し、テトラヒドロフランで洗
い、８０℃で減圧乾燥した後、２．７９の所期生成物を
得た。ＭＰ＝２４８℃。
い、８０℃で減圧乾燥した後、２．７９の所期生成物を
得た。ＭＰ＝２４８℃。
社： Ｃ，６Ｈ，，０，Ｎ４Ｆ、Ｓ ＝ ５９８．３７
１計算： ＣＸ ４８．２４ Ｈ９６３２ｑ ＮＮ １
４．ｏ６Ｆ％１４．５１Ｂ％８．０５実測： ４７
９ ！１．３ １！Ｌ６１４．４ ８．０１０
ｃｃの無水酢酸、６Ｉの例８のよさにして得た２−（（
Ｓ）１−アミノプロピル〕−４−ヒドロキシ−Ｎ−（２
−チアゾリル）−８−）リプルオルメチル−３−キノリ
ンカルボキサミドを６０軸のピリジンにかきまぜながら
滴下し、周囲温度で１時間３０分かきまぜ続ける。この
溶液を１５０■の冷水上に注ぎ、次いで濃塩酸をｐＨ＝
１まで加える。沈殿を分離し、水洗し、次いでテトラヒ
ドロフランに溶解する。有機相を乾燥し、減圧下に濃縮
する。残留物をエーテルで溶解し、分離し、８０℃で減
圧乾燥する。５．３ｇの所期生成物を得た。ＭＰ＝２７
５℃。
１計算： ＣＸ ４８．２４ Ｈ９６３２ｑ ＮＮ １
４．ｏ６Ｆ％１４．５１Ｂ％８．０５実測： ４７
９ ！１．３ １！Ｌ６１４．４ ８．０１０
ｃｃの無水酢酸、６Ｉの例８のよさにして得た２−（（
Ｓ）１−アミノプロピル〕−４−ヒドロキシ−Ｎ−（２
−チアゾリル）−８−）リプルオルメチル−３−キノリ
ンカルボキサミドを６０軸のピリジンにかきまぜながら
滴下し、周囲温度で１時間３０分かきまぜ続ける。この
溶液を１５０■の冷水上に注ぎ、次いで濃塩酸をｐＨ＝
１まで加える。沈殿を分離し、水洗し、次いでテトラヒ
ドロフランに溶解する。有機相を乾燥し、減圧下に濃縮
する。残留物をエーテルで溶解し、分離し、８０℃で減
圧乾燥する。５．３ｇの所期生成物を得た。ＭＰ＝２７
５℃。
〔α〕Ｄ＝＋４３．５°±４° （ｃ＝ｏ、３ＸＤＭＦ
）。
）。
然哲： Ｃ１、Ｈ４，０３Ｎ４Ｆ、Ｓ ＝ ４３ ＆４
５６計算： ＣＸ ５２．０５鴎＆９１鴎１２．７８Ｆ
％１五ｏｎ ８％１３１実測： ５１Ｂ ３，
８ １２．４ １五１′１２５．２ｇの例８で製造
した２−（（Ｓ）１−アミノプロピル〕−４−ヒドロキ
シ−Ｎ−（２−チアゾリル）−８−）リフルオルメチル
〕−３−キノリンカルボキサミド、３２ｃｃのピリジン
及び６６偶の無水プロピオン酸より出発して例１９にお
けるようＫして実施して、３．０９の所期生成物を得た
。ＭＰ）２７５℃。
５６計算： ＣＸ ５２．０５鴎＆９１鴎１２．７８Ｆ
％１五ｏｎ ８％１３１実測： ５１Ｂ ３，
８ １２．４ １五１′１２５．２ｇの例８で製造
した２−（（Ｓ）１−アミノプロピル〕−４−ヒドロキ
シ−Ｎ−（２−チアゾリル）−８−）リフルオルメチル
〕−３−キノリンカルボキサミド、３２ｃｃのピリジン
及び６６偶の無水プロピオン酸より出発して例１９にお
けるようＫして実施して、３．０９の所期生成物を得た
。ＭＰ）２７５℃。
〔α）Ｄ ＝＋５７．５’＋２．５０（ｃ＝０．５％Ｃ
Ｈ，Ｃ０ＯＨ）。
Ｈ，Ｃ０ＯＨ）。
分析： Ｃ２ｏＨ４，Ｆ、Ｎ４０．Ｓ ＝ ４５２．４
５８計算： ＣＸ ５３．０９ 園４．２３隋Ｉ ＺＳ
８ ）’Ｘ １２４０８％７．０９実測： ５５．
０ ４．５ １２．１ １２．８ ７．１４、
５８９のＮ−ＢＯＣ−プリジン、４０ｅｅ（７）塩化メ
チレン及び２．７５ｃｃのＮ−メチルモルホリンを含む
溶液を一２５℃に冷却し、１４１ｃｃのクロルぎ酸イソ
ブチルを３０ｃｃの塩化メチレンに溶解してなる溶液を
加える。−２５℃で２５分間かきまぜた後、８゜５６ｆ
ｉの２−［（Ｓ）１−アミノ−２−メチルプロピル〕−
４−ヒドロキシ−Ｎ−（２−チアゾリル）−８−）リプ
ルオルメチル−３−キノリンカルボキサミド（例８にお
けるようにして得たトリフルオル酢酸塩より出発して例
１２の製造法と同じ方法に従って製造した）を８０（！
ｅのテトラヒドロフランに溶解してなる溶液を加え、−
２５℃で１時間かきまぜ続ける。反応混合物を３０Ｄｅ
ｅの水に注ぎ、これに２Ｎ塩酸をｐＨ＝１となるまで添
加する。塩化メチレン！抽出した後、有機相を水洗し、
次いで炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で洗い、次いで水
洗し、乾燥し、減圧下に濃縮乾固する。油状残留物を石
油エーテル（ｂｐ−６０〜８０℃）で溶解し、得られた
結晶を分離し、６０℃で減圧下に乾燥し、１１１５Ｉの
所期生成物を得た。Ｍｌ”−１７０℃。
５８計算： ＣＸ ５３．０９ 園４．２３隋Ｉ ＺＳ
８ ）’Ｘ １２４０８％７．０９実測： ５５．
０ ４．５ １２．１ １２．８ ７．１４、
５８９のＮ−ＢＯＣ−プリジン、４０ｅｅ（７）塩化メ
チレン及び２．７５ｃｃのＮ−メチルモルホリンを含む
溶液を一２５℃に冷却し、１４１ｃｃのクロルぎ酸イソ
ブチルを３０ｃｃの塩化メチレンに溶解してなる溶液を
加える。−２５℃で２５分間かきまぜた後、８゜５６ｆ
ｉの２−［（Ｓ）１−アミノ−２−メチルプロピル〕−
４−ヒドロキシ−Ｎ−（２−チアゾリル）−８−）リプ
ルオルメチル−３−キノリンカルボキサミド（例８にお
けるようにして得たトリフルオル酢酸塩より出発して例
１２の製造法と同じ方法に従って製造した）を８０（！
ｅのテトラヒドロフランに溶解してなる溶液を加え、−
２５℃で１時間かきまぜ続ける。反応混合物を３０Ｄｅ
ｅの水に注ぎ、これに２Ｎ塩酸をｐＨ＝１となるまで添
加する。塩化メチレン！抽出した後、有機相を水洗し、
次いで炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で洗い、次いで水
洗し、乾燥し、減圧下に濃縮乾固する。油状残留物を石
油エーテル（ｂｐ−６０〜８０℃）で溶解し、得られた
結晶を分離し、６０℃で減圧下に乾燥し、１１１５Ｉの
所期生成物を得た。Ｍｌ”−１７０℃。
［α］ Ｉ） ＝＋５７ ’±２’ （Ｃ＝０．５
％ＯＨ，Ｃ０ＯＨ）。
％ＯＨ，Ｃ０ＯＨ）。
９、６ ｇの例２１で得た９６Ｉ９の生成物を５０ｅｅ
の塩化メチレンよりなる溶液にかきまぜながら２０ｃｃ
の塩酸エタノール溶液（５，７Ｎ ）を滴下し、周囲温
度で１６時間かきまぜ、１ｏｃｃ以上のエタノール溶液
を加え、１時間かきまぜる。溶媒を４０℃よりも低い温
度で減圧下に除去し、残留物を水に溶解し、活性炭を加
え、溶液なシリカで炉遇する。ｐＨを炭酸水素ナトリウ
ム飽和水溶液で８に調節し、次いで分離し、水洗し、７
０℃で減圧乾燥した後、６７１１の粗生成物を得た。こ
の生成物の４．４８９を２ｏｃｃのジメチルホルムアミ
ドに周囲温度で溶解し、次いでシリカで濾過する。
の塩化メチレンよりなる溶液にかきまぜながら２０ｃｃ
の塩酸エタノール溶液（５，７Ｎ ）を滴下し、周囲温
度で１６時間かきまぜ、１ｏｃｃ以上のエタノール溶液
を加え、１時間かきまぜる。溶媒を４０℃よりも低い温
度で減圧下に除去し、残留物を水に溶解し、活性炭を加
え、溶液なシリカで炉遇する。ｐＨを炭酸水素ナトリウ
ム飽和水溶液で８に調節し、次いで分離し、水洗し、７
０℃で減圧乾燥した後、６７１１の粗生成物を得た。こ
の生成物の４．４８９を２ｏｃｃのジメチルホルムアミ
ドに周囲温度で溶解し、次いでシリカで濾過する。
２５ｅｅの水を加え、次いで冷却し、分離した後、結晶
生成物を５０℃で１６時間真空乾燥し、３．６１の所期
生成物を得た。ＭＰ＝２３０℃。
生成物を５０℃で１６時間真空乾燥し、３．６１の所期
生成物を得た。ＭＰ＝２３０℃。
〔α）Ｄ＝＋７２±１５° （ｃ＝ＩＸ ＣＨ３ＣＯ
０Ｈ）。
０Ｈ）。
ｌｆｉ ： Ｃ２ｏＨ２ｏＮ５０３Ｆ５Ｓ ＝４８５゜
５０計算： ＯＸ ４９．４７ ＨＮ ４．５６ Ｎ％
１４．４２ ＦＸ １ ｔ７４８％６６０実測：
４９．１ ４，７ １４．３ １１３ ４４
製薬組成物の例 例２６ 下記の処方に従う錠剤を調製した。
５０計算： ＯＸ ４９．４７ ＨＮ ４．５６ Ｎ％
１４．４２ ＦＸ １ ｔ７４８％６６０実測：
４９．１ ４，７ １４．３ １１３ ４４
製薬組成物の例 例２６ 下記の処方に従う錠剤を調製した。
例６の生成物 −−−一一一−−−−−−−−−−−−
−−−一一−−−〜−−−５０■補助剤−−−−−−−
−−−−−−一−−−−−１錠３５０１ｋｇとするに要
する量（補助剤の詳細：ラクトース、メルク、でんぷん
、ステアリン酸マグネシウム） 例２４ 下記の処方に従う錠剤を調製した。
−−−一一−−−〜−−−５０■補助剤−−−−−−−
−−−−−−一−−−−−１錠３５０１ｋｇとするに要
する量（補助剤の詳細：ラクトース、メルク、でんぷん
、ステアリン酸マグネシウム） 例２４ 下記の処方に従う錠剤を調製した。
例８の生成物 −−−−−−−−−−−−−−−−−−
−−−一−−−−−−−−５０１ｖ補助剤 −−−−−
−−−−−−−−−−−−−１錠３５０■とするに要す
る量（補助剤の詳細：ラクトース、メルク、でんぷん、
ステアリン酸マグネシウム） 用いた試験は、Ｒ，Ｋｏｉｔｅｒ氏他の試験（Ｆｅｄ。
−−−一−−−−−−−−５０１ｖ補助剤 −−−−−
−−−−−−−−−−−−−１錠３５０■とするに要す
る量（補助剤の詳細：ラクトース、メルク、でんぷん、
ステアリン酸マグネシウム） 用いた試験は、Ｒ，Ｋｏｉｔｅｒ氏他の試験（Ｆｅｄ。
Ｐｒｏｃ、、 Ｖｏｌ、 １８（１９５９）、Ｐ、４１
２〕によった。この試験では、マウスへの酢酸の腹腔内
の注射は、６時間以上も持続する反復性の緊張及び捻転
運動を起させる。鎮痛薬は、散発性腹痛の発現と考えら
れるこれらの症状を防止し又は軽減させる。
２〕によった。この試験では、マウスへの酢酸の腹腔内
の注射は、６時間以上も持続する反復性の緊張及び捻転
運動を起させる。鎮痛薬は、散発性腹痛の発現と考えら
れるこれらの症状を防止し又は軽減させる。
１Ｘ酢酸水溶液を用い、そして前記症状を開始させる薬
用量はこれらの条件下では（３，１１ｃｃ／ｆｌ。
用量はこれらの条件下では（３，１１ｃｃ／ｆｌ。
即ち１ ｏ ｏ ｍｙ ７ｋｇの酢酸である。
試験開始の１日前からマウスを断食させ、そして酢酸の
注射の３０分前に被検化合物を経口投与した。酢酸の注
射の直後から１５分の観察期間における各マウスの緊張
運動を観察し、計数した。
注射の３０分前に被検化合物を経口投与した。酢酸の注
射の直後から１５分の観察期間における各マウスの緊張
運動を観察し、計数した。
結果はＤＡ５ｏ、即ち対照側動物と比較して緊張運動の
回数を５０％減少させる薬用量（■／ｋｇ）として表わ
される。見出されたＩ）Ａ５ｏは、例６及び８の生成物
についてそれぞれ２ｕｖ／ｋｇ及び７■／ｋｉ９であっ
た。
回数を５０％減少させる薬用量（■／ｋｇ）として表わ
される。見出されたＩ）Ａ５ｏは、例６及び８の生成物
についてそれぞれ２ｕｖ／ｋｇ及び７■／ｋｉ９であっ
た。
（予防処置）
ラットの後脚の一方に［フロイント（Ｆｒｅｕｎｄ ）
Ｊ型補助剤を注射すると、これはこの後脚に一次的炎症
性病変を急速に発現させ、そして１５〜１５日の遅い期
間後に特に他方の後脚を冒す二次的関節炎を生じさせる
。この試験は生後４２〜５０日を経た雄ラットについて
実施する。ラットには０、１１ｔｉｌの「フロイント」
型補助剤（ｓｖ／ｄの殺したミコバクテリウム・プチリ
ウム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍｂｕｔｙｒｉｃｕｍ
）をワセリン油に懸濁したもの）を足底内経路で与え
る。
Ｊ型補助剤を注射すると、これはこの後脚に一次的炎症
性病変を急速に発現させ、そして１５〜１５日の遅い期
間後に特に他方の後脚を冒す二次的関節炎を生じさせる
。この試験は生後４２〜５０日を経た雄ラットについて
実施する。ラットには０、１１ｔｉｌの「フロイント」
型補助剤（ｓｖ／ｄの殺したミコバクテリウム・プチリ
ウム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍｂｕｔｙｒｉｃｕｍ
）をワセリン油に懸濁したもの）を足底内経路で与え
る。
動物には被検化合物を０日月（補助剤の注射の日）から
殺す日（これは１７日目）の前日まで経口投与する。関
節炎を患った対照動物及び正常な対照動物にはビヒクル
のみを投与する。被検物質の活性の評価基準は、正常な
対照動物に相当する後脚の平均容積と比較して示される
、注射した後脚（−次及び二次的炎症）及び注射しなか
った後脚（二次的炎症）の容積の増加である。
殺す日（これは１７日目）の前日まで経口投与する。関
節炎を患った対照動物及び正常な対照動物にはビヒクル
のみを投与する。被検物質の活性の評価基準は、正常な
対照動物に相当する後脚の平均容積と比較して示される
、注射した後脚（−次及び二次的炎症）及び注射しなか
った後脚（二次的炎症）の容積の増加である。
ＤＡ５．、即ち、処理した動物の後脚の容積の増加を対
照動物と比較して５０Ｘまで減少させる薬用量を決定す
る。
照動物と比較して５０Ｘまで減少させる薬用量を決定す
る。
見出されたＤＡ５ｏは、例６及び８の生成物についてそ
れぞれ５ｍｙ ／ ｋｇ及び３１Ｖ／ｋｌ？である。
れぞれ５ｍｙ ／ ｋｇ及び３１Ｖ／ｋｌ？である。
Claims (14)
- （１）次式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔ここで、Ｘは、５、６、７又は８位置にあり、水素原
子、ハロゲン原子、１〜５個の炭素原子を含有する線状
若しくは分岐状アルキル基、１〜４個の炭素原子を含有
する線状若しくは分岐状アルコキシ基、トリフルオルメ
チル基、トリフルオルメチルチオ基又はトリフルオルメ
トキシ基を表わし、 Ｒ＿１は、水素原子又は１〜４個の炭素原子を含有する
アルキル基を表わし、 Ｒ＿２は、チアゾリル、４，５−ジヒドロチアゾリル、
ピリジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダ
ゾリル、ピリミジル及びテトラゾリル基（これらの基は
１〜４個の炭素原子を含有するアルキル基で置換されて
いてもよい）並びにフェニル基（この基はヒドロキシル
基、１〜４個の炭素原子を含有するアルキル基、１〜４
個の炭素原子を含有するアルコキシ基、トリフルオルメ
チル基、ニトロ基及びハロゲン原子よりなる群から選ば
れる１個又は２個以上の基で置換されていてもよい）の
うちから選ばれる基を表わし、 Ｒ＿３は、次式 ▲数式、化学式、表等があります▼ のピロリジニル基又は次式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の基｛これらの基でＲ＿４は水素原子か、又は基▲数式
、化学式、表等があります▼（Ｒ′＿４は、遊離の若し
くは保護されたアミノ基で置換されていてもよい１〜５
個の炭素原子を含有するアルキル基、アリール又はアラ
ールキル基である）か、又はアミノ官能基の保護基を表
わし、Ｒ＿５は水素原子、１〜５個の炭素原子を含有す
るアルキル基、アリール若しくはアリールアルキル基、
４−ＯＨ−ベンジル基、次式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の１Ｈ−インドール−３−イルメチル基、−ＣＨ＿２Ｏ
Ｈ、▲数式、化学式、表等があります▼又は−ＣＨ＿２
ＳＨ基（後者の３個の基のアルコール及びチオール官能
基は保護基でブロックされていてもよい）を表わす｝を
表わす〕 を持つラセミ又は光学活性形の化合物並びにそれらの酸
付加塩。 - （２）Ｘが８位置にあり、そしてトリフルオルメチル基
を表わす特許請求の範囲第１項記載の式（ I ）を持つ
ラセミ又は光学活性形の化合物並びにそれらの酸付加塩
。 - （３）Ｒ＿１が水素原子を表わし、Ｒ＿２がチアゾリル
基を表わす特許請求の範囲第１又は２項記載の式（ I
）を持つラセミ又は光学活性形の化合物並びにそれらの
酸付加塩。 - （４）アミノ官能基の保護基が基−ＣＯ＿２Ａ（Ａは１
〜５個の炭素原子を含有するアルキル基、アリール又は
アリールアルキル基である）である特許請求の範囲第１
〜３項のいずれかに記載の式（ I ）を持つラセミ又は
光学活性形の化合物並びにそれらの酸付加塩。 - （５）Ａがｔ−ブチル又はベンジル基である特許請求の
範囲第４項記載の式（ I ）を持つラセミ又は光学活性
形の化合物並びにそれらの酸付加塩。 - （６）Ｒ＿４が水素原子を表わす特許請求の範囲第１〜
３項のいずれかに記載の式（ I ）を持つラセミ又は光
学活性形の化合物並びにそれらの酸付加塩。 - （７）光学活性形（Ｓ）の形態にある特許請求の範囲第
１〜６項のいずれかに記載の式（ I ）を持つ化合物並
びにそれらの酸付加塩。 - （８）Ｘ、Ｒ＿１、Ｒ＿２及びＲ＿３が既に示した意味
を有する式（ I ）の化合物を製造するにあたり、次式
（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （ここでＸは上記の意味を有する） の化合物に次式（III） Ｒ＿３−ＣＯＯＨ（III） （ここでＲ＿３は次式 ▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数式、化学式
、表等があります▼ の基であり、Ｒ＿４は基−ＣＲ′４（Ｒ′４は上記の意
味を有する）か又はアミノ官能基の保護基であり、Ｒ＿
５は上記の意味を有する。ただし、Ｒ＿５が次式−ＣＨ
＿２ＯＨ、▲数式、化学式、表等があります▼又は−Ｃ
Ｈ＿２ＳＨの基を表わし且つＲ′＿４がアミノ基で置換
されたアルキル基を表わすときは、アルコール、チオー
ル及びアミノ官能基はブロックされていてもよい）の活
性化形の且つラセミ又は光学活性形のアミノ酸を作用さ
せて次式（IV） ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） （ここでＸ及びＲ＿３は前記の意味を有する）のラセミ
又は光学活性形の化合物を得、この化合物に塩基の存在
下に次式（Ｖ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） （ここでＲ＿１及びＲ＿２は前記の意味を有する）の化
合物を作用させて次式（VI） ▲数式、化学式、表等があります▼（VI） （ここでＸ、Ｒ＿１、Ｒ＿２及びＲ＿３は前記の意味を
有する） のラセミ又は光学活性形の化合物を得、この化合物を塩
基性試剤の存在下に環化して、Ｘ、Ｒ＿１、Ｒ＿２及び
Ｒ＿３が前記の意味を有するラセミ又は光学活性形の式
（ I ）の化合物を得、必要ならば、この化合物に１種
又は数種のアミノ、アルコール及びチオール官能基用脱
ブロッキング剤を作用させて、Ｘ、Ｒ＿１及びＲ＿２が
前記の意味を有し且つＲ＿３が次式 ▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数式、化学式
、表等があります▼ （ここで、Ｒ＿４は基▲数式、化学式、表等があります
▼又は水素原子であり、Ｒ＿５は前記の意味を有する。 ただし、Ｒ＿５が−ＣＨ＿２ＯＨ、▲数式、化学式、表
等があります▼、−ＣＨ＿２ＳＨを表わし且つＲ′＿４
がアミノ基で置換されたアルキル基を表わすときはアル
コール、チオール及びアミノ官能基は遊離のものとする
）の基である式（ I ）の化合物を得、所望ならば、こ
のラセミ又は光学活性形の式（ I ）の化合物に酸を作
用させて塩を形成させることを特徴とする前記の式（
I ）の化合物並びにそれらの塩の製造法。 - （９）Ｘ、Ｒ＿１及びＲ＿２が前記の意味を有し且つＲ
＿３が次式 ▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数式、化学式
、表等があります▼ （ここで、Ｒ＿４は基▲数式、化学式、表等があります
▼を表わし、Ｒ′＿４は遊離の若しくは保護されたアミ
ノ基で置換されていてもよい１〜５個の炭素原子を含有
するアルキル基、アリール又はアラールキル基である） の基を表わす式（ I ）の化合物を製造するにあたり、
Ｒ＿３が２−ピロリジニル基又は基▲数式、化学式、表
等があります▼を表わすラセミ又は光学活性形の式（
I ）の化合物に基▲数式、化学式、表等があります▼の
反応性誘導体を反応させて対応する式（ I ）のラセミ
又は光学活性形の化合物を得、所望ならばこの化合物に
アミノ官能基の脱ブロッキング剤を作用させ、次いで所
望ならば前記の式（ I ）の化合物に酸を作用させてそ
の塩を形成させることを特徴とする前記の式（ I ）の
化合物の製造法。 - （１０）特許請求の範囲第１〜５項のいずれかに記載の
ラセミ又は光学活性形の化合物並びにそれらの製薬上許
容できる酸付加塩よりなる薬剤。 - （１１）特許請求の範囲第６項記載のラセミ又は光学活
性形の化合物並びにそれらの製薬上許容できる酸付加塩
よりなる特許請求の範囲第１０項記載の薬剤。 - （１２）特許請求の範囲第７項記載の化合物並びにそれ
らの製薬上許容できる酸付加塩よりなる特許請求の範囲
第１０項記載の薬剤。 - （１３）特許請求の範囲第１０〜１２項のいずれかに記
載の薬剤の少なくとも１種を活性成分として含有する製
薬組成物。 - （１４）新規な工業用化合物としての、特許請求の範囲
第８項記載の式（IV）及び（VI）の化合物（ただし、次
式 ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） （ここでＸは水素原子か又は塩素、臭素若しくはよう素
原子である） に相当する式（IV）の化合物を除く）。
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8409960A FR2566405B1 (fr) | 1984-06-25 | 1984-06-25 | Nouveaux derives de l'acide 4-hydroxy 3-quinoleine carboxylique substitues en 2 par une fonction aminee, leur preparation, leur application comme medicaments, les compositions les renfermant et les intermediaires nouveaux obtenus |
| FR8409960 | 1984-06-25 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6115876A true JPS6115876A (ja) | 1986-01-23 |
| JPH064628B2 JPH064628B2 (ja) | 1994-01-19 |
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ID=9305386
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP60136224A Expired - Lifetime JPH064628B2 (ja) | 1984-06-25 | 1985-06-24 | ２位置がアミノ官能基で置換された４―ヒドロキシ―３―キノリンカルボン酸の新誘導体、それらの製造、薬剤としての使用 |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4636512A (ja) |
| EP (1) | EP0169755B1 (ja) |
| JP (1) | JPH064628B2 (ja) |
| AT (1) | ATE52508T1 (ja) |
| AU (1) | AU578479B2 (ja) |
| CA (1) | CA1251446A (ja) |
| DE (1) | DE3577558D1 (ja) |
| ES (1) | ES8608517A1 (ja) |
| FR (1) | FR2566405B1 (ja) |
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| FR2585356B1 (fr) * | 1985-07-25 | 1987-10-23 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives de l'acide 4-oh quinoleine carboxylique substitues en 2 par deux fonctions hydroxyle eventuellement etherifiees ou esterifiees, leurs procedes de preparation, les nouveaux intermediaires obtenus, leur application comme medicaments et les compositions les renfermant |
| FR2572404B2 (fr) * | 1984-10-30 | 1987-12-11 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives de l'acide 4-oh-3-quinoleine carboxylique substitues en 2, leur procede de preparation, leur application comme medicaments et les compositions les renfermant |
| GB8726950D0 (en) * | 1987-11-18 | 1987-12-23 | Boots Co Plc | Chemical process |
| IE68593B1 (en) * | 1989-12-06 | 1996-06-26 | Sanofi Sa | Heterocyclic substituted acylaminothiazoles their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| FR2701708B1 (fr) * | 1993-02-19 | 1995-05-19 | Sanofi Elf | Dérivés de 2-amido-4-phénylthiazoles polysubstitués, procédé de préparation, composition pharmaceutique et utilisation de ces dérivés pour la préparation d'un médicament. |
| CN102267984B (zh) * | 2010-06-04 | 2014-07-30 | 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 | 4-羟基喹啉-3-酰胺衍生物及其制备方法和用途 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3534031A (en) * | 1965-05-17 | 1970-10-13 | American Home Prod | Acetoxymethyl acetamides and acetamidoacetamides and their preparation |
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