NO175476B

NO175476B - Analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive cykloalkyltiazolderinvater

Info

Publication number: NO175476B
Application number: NO892914A
Authority: NO
Inventors: George Francis Field; John Raymond Vermeulen; William Joseph Zally
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1988-07-15
Filing date: 1989-07-14
Publication date: 1994-07-11
Also published as: FI93953B; KR900001665A; KR960010352B1; JPH0737454B2; HU211268A9; HU203087B; MX9203632A; MC2049A1; EP0355353A2; PH27275A; DK350989D0; FI893434A0; NO892914D0; FI93953C; BG60765B2; PT91179B; CS417291A3; DE68913856D1; HUT52489A; AU3828089A

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser med den generelle formel I

hvor R er hydrogen eller lavere alkyl, R1, R2,

R3 og R4 uavhengig er hydrogen, lavere alkyl, C3. 6-cykloalkyl eller en fenylgruppe, eller R1 og R2 kan sammen med karbonatomet, som de er knyttet til, være en C2.5-alkylengruppe som er usubstituert eller substituert med lavere alkyl, og

n er et helt tall fra 0-3,

og når R1 er forskjellig fra R2, og/eller R3 er forskjellig fra R4, av enantiomerer, diastereomerer og racemater derav, og når R er hydrogen, av salter derav med farma-søytisk akseptable baser.

Forbindelsene med formel I og de farmasøytisk akseptable salter derav er nyttige som bronkopulmonære midler, f. eks. for å lindre astma og allergiske reaksjoner.

Brukt her betyr betegnelsen "lavere alkyl" fortrinnsvis

en rett eller forgrenet, mettet hydrokarbongruppe som inneholder 1-7 karbonatomer, f.eks. metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, t-butyl, neopentyl, pentyl, heptyl o.l. Betegnelsen "lavere alkenyl" betyr en rett eller forgrenet, mettet hydrokarbongruppe som inneholder 3-7 karbonatomer, f.eks. propenyl, butenyl, pentenyl, hexenyl o.l. Eksempler på "C2.5-alkylen" er etylen, propylen, butylen

og pentylen. Betegnelsen "C3.6-cykloalkyl" betyr en cyk-

lisk alkylgruppe med 3-6 karbonatomer, f.eks. cykloprop-yl, cyklopentyl, cykloheksyl o.l. Betegnelsen "halogen" betyr klor, brom, jod og fluor.

Forbindelsene med formel I og deres salter finnes som

(E)- eller transgeometriske isomerer. Brukt her skal betegnelsen "forbindelser med formel I" omfatte enantiomerer, diastereomerer og racemiske blandinger derav, når R1 er forskjellig fra R2, og/eller R3 er forskjellig fra

V

En foretrukket gruppe av forbindelser med formel I er de hvor R er hydrogen, R1 og R2 uavhengig er lavere alkyl, R3 og R4 er hydrogen, og n er 0-3.

En mer foretrukket gruppe forbindelser med formel I er de hvor R er hydrogen, R1 og R2 uavhengig er lavere alkyl, R3 og R4 er hydrogen, og n er 1.

Foretrukne forbindelser med formel I fremstilt ifølge oppfinnelsen er: (E)-4-[[3-[2-(4-cyklobutyl-2-tiazolyl)etenyl]fenyl]-amino]-2,2-dietyl-4-oksobutansyre, (E)-4-[[3-[2-(4-cyklopropyl-2-tiazolyl)etenyl]-fenyl]amino]-2,2-dietyl-4-oksobutansyre og (E)-4-[[3-[2-(4-cyklopentyl-2-tiazolyl)etenyl]-fenyl]amino]-2,2-dietyl-4-oksobutansyre.

Eksempler på forbindelser med formel I fremstilt ifølge oppfinnelsen er: (E)-4-[[3-[2-(4-cyklopropyl-2-tiazolyl)etenyl]-fenyl]amino]-2,2-dipropyl-4-oksobutansyre, (E)-4-[[3-[2-(4-cyklopropyl-2-tiazolyl)etenyl]-fenyl]amino]-2,2-diheksyl-4-oksobutansyre, (E)-4-[[3-[2-(4-cyklopropyl-2-tiazolyl)etenyl]-fenyl]amino]-2-metyl-2-propyl-4-oksobutansyre, (E)-4-[[3-[2-(4-cyklopropyl-2-tiazolyl)etenyl]-

fenyl]amino]-2-etyl-2-propyl-4-oksobutansyre, (E)-4-[[3-[2-(4-cyklopropy1-2-tiazolyl)etenyl]-fenyl]amino]-2-butyl-4-oksobutansyre, (E)-4-[[3-[2-(4-cyklopropyl-2-tiazolyl)etenyl]-fenyl]amino]-2-(2-butyl)-4-oksobutansyre, (E)-2-butyl-4-[[3-[2-(4-cyklobutyl-2-tiazolyl)eten-yl] fenyl]amino]-2-etyl-4-oksobutansyre, (E)-4-[[3-[2-(4-cyklobutyl-2-tiazolyl)etenyl]fenyl]-amino]-2-ety1-2-mety1-4-oksobutansyre, (E)-4-[[3-[2-(4-cyklobutyl-2-tiazolyl)etenyl]fenyl]-amino]-2-(1,1-dimetyletyl)-4-oksobutansyre, (E)-4-[[3-[2-(4-cykloheksyl-2-tiazolyl)etenyl]-fenyl]amino]-2-heksyl-2-metyl-4-oksobutansyre, (E)-4-[[3-[2-(4-cyklobuty1-2-tiazolyl)etenyl]fenyl]-amino]-2-(2-propenyl)-4-oksobutansyre, (E)-4-[[3-[2-(4-cyklobutyl-2-tiazolyl)etenyl]fenyl]-amino]-2-cyklopenty1-4-oksobutansyre, (E)-4-[[3-[2-(4-cyklopropyl-2-tiazolyl)etenyl]-fenyl]amino]-3,3-dipropyl-4-oksobutansyre, (E) -4 - [ [ 3- [ 2- (4-cyklopropyl-2-tiazolyl) etenyl]-fenyl]amino]-3,3-dietyl-4-oksobutansyre, (E)-4-[[3-[2-(4-cyklopropyl-2-tiazolyl)etenyl]-fenyl]amino]-2,2-dipropyl-4-oksobutansyre, (E)-4-[[3-[2-(4-cyklopropyl-2-tiazolyl)etenyl]-fenyl]amino]-2,2-diheksyl-4-oksobutansyre, (E)-4-[[3-[2-(4-cyklopropyl-2-tiazolyl)etenyl]-fenyl]amino]-2-metyl-2-propyl-4-oksobutansyre, (E)-4-[[3-[2-(4-cyklopropyl-2-tiazolyl)etenyl]-fenyl]amino]-2-etyl-2-propyl-4-oksobutansyre, (E)-4-[[3-[2-(4-cyklopropyl-2-tiazolyl)etenyl]-fenyl]amino]-2-butyl-4-oksobutansyre, (E)-4-[[3-[2-(4-cyklopropyl-2-tiazolyl)etenyl]-fenyl ] amino] -2--(2-butyl) -4-oksobutansyre, (E)-4-[[3-[2-(4-cyklobutyl-2-tiazolyl)etenyl]fenyl]-amino]-2-etyl-4-oksobutansyre, (E)-4-[[3-[2-(4-cyklobutyl-2-tiazolyl)etenyl]fenyl]-amino]-2-etyl-2-mety1-4-oksobutansyre, (E)-4-[[3-[2-(4-cyklobutyl-2-tiazolyl)etenyl]fenyl]-amino]-2-(1,1-dimetyletyl)-4-oksobutansyre, (E)-4-[[3-[2-(4-cykloheksyl-2-tiazolyl)etenyl]-fenyl]amino]-2-heksy1-2-mety1-4-oksobutansyreetylester, (E) -4-[[3 -[2- (4-cyklobutyl-2-tiaz olyl)etenyl]fenyl]-amino]-2-(2-propenyl)-4-oksobutansyre, (E)-4-[[3-[2-(4-cyklobutyl-2-tiazolyl)etenyl]fenyl]-amino]-2-cyklopentyl-4-oksobutansyre, (E)-4-[[3-[2-(4-cyklopropyl-2-tiazolyl)etenyl]-fenyl]amino]-3,3-dipropyl-4-oksobutansyre, (E)-4-[[3-[2-(4-cyklopropyl-2-tiazolyl)etenyl]-fenyl]amino]-3,3-dietyl-4-oksobutansyremetylester o.l.

Forbindelsene med formel I kan fremstilles som beskrevet i de følgende i reaksjonsskjemaene I, II, III, IV og V:

hvor n er som beskrevet tidligere, og HAL er halogen.

I reaksjonsskjerna I halogeneres en forbindelse med formel II, som er kjente forbindelser, eller kan fremstilles i henhold til kjente fremgangsmåter, til den tilsvarende forbindelse med formel III i nærvær av en alkanol, f.eks. metanol, og et halogeneringsmiddel, f.eks. brom, ved en temperatur i området fra 10°C til ca. værelsestemperatur. Forbindelsen med formel III kan brukes in situ i neste reaksj onstrinn.

Forbindelsen med formel IV, som er en kjent forbindelse, omdannes til forbindelsen med formel V ved å behandle med et tioleringsmiddel, f.eks. fosforpentasulfid eller Lawessons reagens, i nærvær av et inert løsningsmiddel, f.eks. et hydrokarbon så som toluen e.l., ved reaksjons-blandingens tilbakeløpstemperatur.

Deretter fremstilles en forbindelse med formel VI ved å omsette en forbindelse med formel III med forbindelsen med formel V, med fordel i nærvær av et inert løsnings-middel, f.eks. en alkanol så som etanol e.l., ved en temperatur i området fra ca. 0°C til ca. 100"C.

hvor n er som beskrevet tidligere, og HAL er halogen.

I reaksjonsskjerna II omsettes en forbindelse med formel III med forbindelsen med formel VII, som er en kjent forbindelse, hvilket gir den tilsvarende forbindelse med formel VIII. Reaksjonen utføres med letthet i nærvær av et inert løsningsmiddel, f.eks. en alkanol så som etanol, ved en temperatur i området fra ca. 0°C til ca. 100°C.

En forbindelse med formel VIII omsettes med forbindelsen med formel IX, som er en kjent forbindelse, i nærvær av et dehydreringsmiddel, f.eks. eddiksyreanhydrid o.l., ved en temperatur i området fra ca. 0°C til ca. 150°C, hvilket gir den tilsvarende forbindelse med formel VI.

hvor R<1> er hydrogen, og R1, <R>2, R3, R4 og n er som beskrevet tidligere.

I reaksjonsskjema III reduseres en forbindelse med formel VI til den tilsvarende forbindelse med formel X ved å

bruke et reduksjonsmiddel, f.eks. tinn(II)klorid, Raney-nikkel med hydrogen o.l., i nærvær av et inert løsnings-middel, f.eks. en alkanol så som etanol, ved en temperatur i området fra ca. 0°C til ca. 100°C.

En forbindelse med formel X omsettes med en forbindelse med formel XI, som er en kjent forbindelse, eller kan fremstilles ved kjente fremgangsmåter, i et inert løs-ningsmiddel, f.eks. et hydrogenert hydrokarbon så som metylenklorid, en eter så som 1,2-dimetoksyetan o.l., valgfritt i nærvær av en base, f.eks. natriumacetat, ved en temperatur i området fra ca. -10°C til ca. 100°C, hvilket gir den tilsvarende forbindelse med formel Ia. hvor R'<1> er lavere alkyl, Y er hydroksy eller en avgående gruppe så som halogen e.l., og R]f R2, <R>3, <R>4 og n er som beskrevet tidligere.

I reaksjonsskjema IV acyleres en forbindelse med formel X med en forbindelse med formel XII, hvor Y er en avgående gruppe så som halogen, hvilke er kjente forbindelser, eller kan fremstilles ved kjente fremgangsmåter, i et inert løsningsmiddel, f.eks. et halogenert hydrokarbon så som metylenklorid o.l., ved en temperatur i området fra ca. -10°C til ca. 50°C, hvilket gir den tilsvarende forbindelse med formel Ib.

Alternativt kan en forbindelse med formel Ib fremstilles ved å acylere en forbindelse med formel X med en forbindelse med formel XII, hvor Y er hydroksy, hvilken er en kjent forbindelse, eller kan fremstilles ved kjente fremgangsmåter, i et inert løsningsmiddel, f.eks. et halogenert hydrokarbon så som metylenklorid o.l., ved en temperatur i området fra ca. -10°C til ca. 50°C, i nærvær av et aktiveringsmiddel, f.eks. dicykloheksylkarbodiimid o.l.

hvor R, R.,, R2, R3, R4 og n er som beskrevet tidligere, under forutsetning av at en av R1 og R2, og av R3 og R4 er forskjellig fra hydrogen.

I reaksjonsskjema V kan en forbindelse med formel Ic transamineres til den tilsvarende forbindelse med formel

Id ved først å cyklisere en forbindelse med formel Ic med et dehyd-reringsmiddel, f.eks. et syreklorid så som acetylklorid e.l., med eller uten et løsningsmiddel så som toluen eller metylenklorid, med tilbakeløp.

Det resulterende produkt med formel XIII kan brukes uten rensing, eller det kan isoleres ved hjelp av standard fremgangsmåter, så som krystallisering e.l., og deretter spaltes med en base så som med et alkalimetall- eller jordalkalimetallhydroksyd så som 1itiumhydroksyd e.l., i nærvær av et vandig/organisk løsningsmiddel, så som vann/metanol e.l., ved en temperatur i området fra ca. 25°C til ca. 100°C.

Deretter kan den resulterende forbindelse med formel Id, etter surgjøring med en syre så som saltsyre e.l., isoleres ved standardprosedyrer, så som krystallisering e.l.

Oppfinnelsen vedrører også saltene av forbindelsene med formel I, deres enantiomerer, diastereomerer og racemater derav hvor R er hydrogen, hvilke salter kan fremstilles

ved omsetning av nevnte forbindelser med en base som har et ikke-toksisk, farmasøytisk akseptabelt kation. Vanlig-vis vil enhver base som danner et salt med en karboksylsyre, og hvis farmasøytiske egenskaper ikke vil forårsake en ugunstig fysiologisk effekt når den blir inntatt, betraktes som værende innenfor denne oppfinnelses område. Passende baser omfatter således f.eks. alkalimetall- og jordalkalimetallhydroksydene og -karbonatene, ammoniakk, primære, sekundære og tertiære aminer, så som monoalkyl-aminer, dialkylaminer, trialkylaminer, nitrogen innehol-dende heterocykliske aminer, f.eks. piperidin o.l.

Forbindelsene med formel I og, når R er hydrogen, deres farmasøytisk akseptable salter er aktive som hemmere for bronkokonstriksjon og er derfor nyttige som bronkopulmonare midler, f.eks. for å lindre astma og allergiske reaksjoner. Den nyttige aktivitet hos forbindelsene med formel I fremstilt ifølge oppfinnelsen kan vises som fremsatt i det følgende.

" Leukotrien D; Receptor Binding Assav" fhomogenat av marsvinlunge)

1) Fremgangsmåte

a) Fremstilling av membranhomogenat

Albinotiske hannmarsvin (Hartleys stamme, 4 00-500 g

kroppsvekt) ble avlivet ved å hugge av hodet. Lungene ble fjernet, frosset i flytende nitrogen og lagret ved + 70°C inntil bruk. Det frosne vev (5 g) ble tint og pakket i smådeler og skylt i fosfatbufret saltoppløsning. Vevet ble plassert i 40 ml homogeniseringsbuffer som inneholdt 0,25 M sukker, 10 mM tris-HCl (pH 7,5) og følgende prote-asehemmere: trypsinhemmer fra soyabønner (5 |j.g/ml) , baci-tracin (100 ug/ml), benzamidin (IO"<3> M) og fenylmetylsul-fonylfluorid (10<4> M) . Proteaseinhibitorene ble tilsatt for å hemme proteolyse i løpet av homogeniseringsprosessen og sentrifugeringen. Vevet ble deretter homogenisert ved 0-4°C med en Brinkman PT-2 0-polytron i til sammen 1 min.

(10 sekundpulser ved innstilling 6). Homogenisatet ble sentrifugert (1000 x g i 10 min.) for å fjerne vevklum-per, hele celler og kjerner. Væsken ble sentrifugert om igjen ved 30.000 x g i 30 min., hvilket gav pelleter som ble kalt råmembranfraksjoner. Denne fraksjon ble deretter suspendert om igjen i inkubasjonsbufferen (10 mM Pipes-buffer, pH 7,5, 50 mM NaCl), homogenisert i en Teflon-homogenisator og sentrifugert om igjen ved 3 00.000 x g i 3 0 min. Pelletene ble til slutt suspendert om igjen i inkuberingsbufferen med en Teflon-homogenisator ved en konsentrasjon på 10-2 0 mg/ml protein i suspensjonen. Konsentrasjonene av proteiner ble bestemt ved hjelp av "Biorad"-reaksjonskit.

b) " Receptor- Ligand Binding Assav"

Optimale assaybetingelser ble bestemt med en assayblan-ding som inneholdt: "Tyrode"-løsning; 0,1 % okseblod-serumalbumin (BSA); 1 mM glycin; 1 mM cystein; 3,5 nM <3>H-LTD4 og membranproduktet (100-2 00 ^g protein) i et slutt-volum på 250 ul. Det ble inkubert ved 20°C i 30 min. Ved 20°C økte bindingen lineært med proteinkonsentrasjonen, nådde likevekt etter 20 min., var mettbar og reversibel ved tilsetning av umerket LTD4. Separasjon av bundet og fritt <3>H-LTD4 ble utført ved hurtigfiltrering på GF/C-glassfiberfilter og vasking med to 4 ml aliguoter "Tyro-de"-løsninger som inneholdt 0,1 % BSA. Radioaktivitet som ble igjen på filtrene ble målt i 10 ml "Aquasol". Spesi-fikk binding ble definert som den binding som forevises av IO'<6> M umerket LTD4, og den var 95 % av den totale binding.

Leukotrienindusert bronkokonstriksion i marsvin - in vivo leukotrien D4-( LTF)- antagonistforsøk

Intravenøs og oral undersøkelse

Mannlige marsvin (Hartleys stamme, Charles River) som veide 300-500 g, ble bedøvet med uretan (ca. 2 g/kg) intraperitonealt, og en polyetylenkanyle ble innsatt i halsblodåren for intravenøs medisinadministrasjon. Trykket i luftrøret (cm H20) ble nedtegnet ved hjelp av en "Statham" trykktransduktor (P 32 AA). Propranolol ble administrert 5 min. før dyrene ble utsatt for LTD. To minutter senere ble det spontane åndedrett stoppet med succinylcholinklorid (1,2 mg/kg) som ble administrert intravenøst, og dyrene ble tilført oksygen med en "Har-vard" (modell #680) liten dyrerespirator som var innstilt på 40 åndedrag i minuttet og 4,0 cm<3> slagvolum. Kontroll-prøve eller testmedisin ble administrert gjennom kanylen inn i halsblodåren 1 min. før dyrene ble behandlet intra-venøst med en maksimum konstriktiv dose LTD (25 ug/kg) som ble gitt intravenøst. Den gjennomsnittlige forandring i trykket i luftrøret ble beregnet for kontroll- og medi-sinbehandlede dyr, og hemmingen i % ble beregnet. For å bestemme oral aktivitet, ble dyrene dosert med forsøks-forbindelsen eller kontrollen 2 timer før de ble behandlet med LTD (25 ^g/kg, i.v.).

Den relative virkningsfullhet (ID50-verdi) hos test-forbindelsene som ble gitt intravenøst eller oralt, ble bestemt ved å gi økende doser testforbindelse. For å bestemme tidsforløpet av hemmingen for de forskjellige forbindelser, varierte man tiden mellom administrasjon av forbindelsen og behandlingen med LTD. Tidsforløpet for aktiviteten ble beregnet som tiden da hemmingen minsket til 40 %. En forbindelse med formel I, en enantiomer, en diastereo-mer eller et racemat derav eller et salt derav eller en blanding som inneholder en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse med formel I, en enantiomer, en diastereo-mer eller et racemat derav eller et salt derav kan administreres ved metoder som er velkjente i faget. Således kan en forbindelse med formel I, en enantiomer, en diast-ereomer eller et racemat derav eller et salt derav administreres enten alene eller med andre farmasøytiske midler, f.eks. antihistaminer, mediatorfrigivende hemmere, metylxantiner, beta-agonister eller antiastmatiske ste-roider, så som prednison og prednisolin, oralt, parente-ralt, rektalt eller ved inhalering, f.eks. i form av en aerosol, mikropulverisert pulver eller sprayløsning. For oral administrasjon kan de gis i form av tabletter, kapsler, f.eks. i blanding med talkum, stivelse, melkesukker eller annen inert bestanddel, dvs. farmasøytisk akseptable bærerstoffer, eller i form av vandige blandinger, suspensjoner, eliksirer eller vandige alkoholiske løsnin-ger, f.eks. i blanding med sukker eller andre søtnings-stoffer, aromastoffer, fargestoffer, fortykningsmidler og andre konvensjonelle farmasøytiske hjelpestoffer. For parenteral administrasjon kan de gis i løsninger eller suspensjoner, f.eks. som en vandig eller jordoljeløsning eller suspensjon, idet man bruker hjelpestoffer og bærer-stof f er som er vanlige for denne sort administrasjon. For administrasjon som aerosoler kan de oppløses i et passende farmasøytisk akseptabelt løsningsmiddel, f.eks. etyl-alkohol eller blandinger av blandbare løsningsmidler, og blandes med et farmasøytisk akseptabelt drivstoff. Slike aerosolblandinger fremstilles for bruk i en trykkcon-tainer som er utstyrt med en aerosolventil som er egnet for frigivning av blandinger under trykk. Fortrinnsvis bør aerosolventilen være en måleventil, dvs. en ventil som ved aktivering frigjør en forutbestemt effektiv dose av aerosolblandingen.

Dosen av en forbindelse med formel I eller et salt derav som skal administreres, og hyppigheten av administrasjo-nen, vil være avhengig av virkningskraften og varigheten av aktiviteten av den spesielle forbindelse med formel I eller salt som skal administreres, og av administrasjons-måten samt av lidelsens alvor, alderen hos pattedyret som skal behandles o.l. Orale doser av en forbindelse med formel I eller et salt derav som er beregnet for bruk ved utførelsen av oppfinnelsen, varierer fra ca. 5 til ca. 1000 mg/dag, fortrinnsvis ca. 5 til ca. 250 mg, enten som en enkeltdose eller i oppdelte doser.

Forbindelsene med formel I som fremstilles ifølge oppfinnelsen, når R1 og R2, og R3 og R4 er forskjellig, har én

eller to asymmetriske karbonatomer, de kan således erhol-des som enantiomerer, dia-stereomerer eller som racemiske blandinger. De diastereomere blandinger kan atskilles ved hjelp av konvensjonelle fremgangsmåter. Resolusjonen av

racematene til optisk aktive isomerer kan utføres ved hjelp av kjente fremgangsmåter. Noen racemiske blandinger kan felles som eutektiske og kan deretter separeres. Kjemisk resolusjon er imidlertid foretrukket. Ved denne metode dannes diastereomere salter fra den racemiske blanding av en forbindelse med formel I med et optisk aktivt resolusjonsmiddel, f.eks. en optisk aktiv base så som D-(+)-a-metylbenzylamin, som kan omsettes med en karboksylgruppe. De dannede diastereomerer atskilles ved selektiv krystallisering og omdannes til den tilsvarende optiske isomer. Således dekker oppfinnelsen racematene av forbindelsene med formel I samt deres optisk aktive isomerer (enantiomerer).

Eksemplene som følger illustrerer videre oppfinnelsen. Alle temperaturer er i grader Celsius hvis ingen ting annet er sagt.

Eksempel 1

Til en løsning av 25 g (92 mmol) av forbindelsen fra eksempel 8 i 100 ml etanol ble det tilsatt en løsning av 75 g (0,33 mmol) tinn(II)klorid-dihydrat i 100 ml etanol. Denne løsning ble omrørt og oppvarmet under tilbakeløp i 1,5 time. Den ble avkjølt til værelsestemperatur, gjort sterkt alkalisk (pH 13) ved å tilsette 3 N natriumhydroksyd og ekstrahert med metylenklorid i tre porsjoner. De organiske ekstrakter ble tørket over magnesiumsulfat og konsentrert i vakuum. Residuet ble kromatografert på aluminiumoksyd idet man brukte etylacetat som eluerings-middel, hvilket gav 12,6 g (53 %) (E)-3-[2-[4-(cykloprop-yl)-2-tiazolyl]etenyljbenzenamin som en olje.

En blanding av 3,5 g (20 mmol) 2,2-dietylravsyre og 10 ml acetylklorid ble oppvarmet under tilbakeløp i 2 timer, avkjølt og konsentrert i vakuum. Residuet ble konsentrert om igjen tre ganger med toluen og deretter oppløst i 50 ml 1,2-dimetoksyetan. Denne løsning ble tilsatt en blanding av 2,5 g (10 mmol) av ovennevnte råamin i 50 ml 1,2-dimetoksyetan og 4,1 g (50 mmol) vannfritt natriumacetat. Denne blanding ble oppvarmet på vannbadet i 2 timer og deretter filtrert varm. Filtratet ble konsentrert i vakuum. Residuet ble oppvarmet med 500 ml vann på vannbadet i 0,25 time. Det faste stoff ble oppsamlet og omkrystallisert fra 50 ml vandig etanol, hvilket gav 2,5 g (E)-4-[[3-[2-(4-cyklopropyl-2-tiazolyl)-etenyl]fenyl]amino]-2,2-dietyl-4-oksobutansyre som hvitaktige nåler. Ytterligere to omkrystalliseringer fra vandig etanol gav 0,25 g, sm.p. 153-157°, dek.

Analyse:

Beregnet for C22H26<N>203S: C 66,31; H 6,58, N 7,03. Funnet: C 66,47; H 6,60; N 7,00.

Eksempel 2

En blanding av 2,5 g (10 mmol) (E)-3-[2-[4-(cyklopropyl)-2-tiazolyl]etenyl]benzenamin, fremstilt som i eksempel 1 oven-for, 1,5 g (15 mol) ravsyreanhydrid, 1,64 g (20 mmol) vannfritt natriumacetat og 200 ml 1,2-dimetoksyetan ble omrørt og oppvarmet under tilbakeløp i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og konsentrert i vakuum. Residuet ble oppvarmet på et vannbad med 200 ml vann i 0,5 time. Det faste stoff ble oppsamlet og omkrystallisert fra etanol, hvilket gav 1,4 g (E)-4-[[3-[2-(4-cyklo-propyl) -2-tiazolyl)-etenyl]fenyl]amino]-4-oksobutansyre som hvitaktige nåler.

Analyse:

Beregnet for C18H18<N>203S: C 63,14; H 5,30, N 8,18. Funnet: C 63,10; H 5,01; N 8,23.

Eksempel 3

En blanding av 5,2 3 g (30 mmol) 2,2-dietylravsyre og 15

ml acetylklorid ble oppvarmet under tilbakeløp i 3 timer, avkjølt og konsentrert i vakuum. Residuet ble konsentrert om igjen to ganger med toluen og deretter oppløst i 75 ml 1,2-dimetoksyetan. Denne løsning ble tilsatt en blanding av 4,06 g (15 mmol) (E)-3-[2-[4-(cyklopentyl)-2-tiazol-yl] etenyl]benzenamin i 75 ml 1,2-dimetoksyetan og 6,0 g (73 mmol) vannfritt natriumacetat. Denne blanding ble oppvarmet på vannbadet i 2 timer og deretter filtrert varm. Filtratet ble konsentrert i vakuum. Residuet ble oppvarmet med 100 ml vann på vannbadet i 1/4 time. Det faste stoff ble oppsamlet og skylt med vann, hvilket gav 9,6 g av et fuktig, fast stoff. Dette faste stoff ble omkrystallisert fra 700 ml acetonitril, hvilket gav 3,42 g (53 %) (E)-4-[[3-[2-(4-cyklopentyl-2-tiazolyl)-etenyl]~ fenyl]amino]-2,2-dietyl-4-oksobutansyre, sm.p. 172-174°.

Analyse:

Beregnet for C21<H>30<N>2O3S: C 67,58; H 7,09, N 6,57. Funnet: C 67,27; H 7,20; N 6,70.

Eksempel 4

En blanding av 9,26 g (53 mmol) 2,2-dietylravsyre og 30 ml acetylklorid ble oppvarmet under tilbakeløp i 1,5 time, avkjølt og konsentrert i vakuum. Residuet ble konsentrert om igjen to ganger med toluen og deretter opp-løst i 150 ml 1,2-dimetoksyetan. Til denne løsning ble tilsatt en blanding av 7,56 g (26,4 mmol) (E)-3-[2-[4-(cykloheksyl)-2-tiazolyl]etenyl]benzenamin og 10,9 g natriumacetat oppløst i 150 ml 1,2-dimetoksyetan. Denne reaksjonsblanding ble oppvarmet på vannbadet i 3,5 timer og deretter konsentrert i vakuum. Residuet ble oppvarmet med 600 ml vann på vannbadet i 20 min. Det faste stoff ble oppsamlet, hvilket gav 10 g råprodukt. Omkrystallisering fra etanol gav 3,5 g produkt, sm.p. 180-185°.

Ytterligere omkrystallisering fra metanol gav (E)-4-[[3-[2-(4-cykloheksyl-2-tiazolyl)-etenyl]fenyl]amino]-2-mety-len-4-oksobutansyre som hvitaktige nåler, sm.p. 187-189°.

Analyse:

Beregnet for C25<H>32<N>2<0>3S: C 68,15; H 7,32, N 6,36. Funnet: C 67,87; H 7,15; N 6,36.

Eksempel 5

En blanding av 8,4 g (48 mmol) 2,2-dietylravsyre og 3 0 ml acetylklorid ble oppvarmet under tilbakeløp i 2 timer, avkjølt og konsentrert i vakuum. Residuet ble omkrystallisert to ganger med toluen og deretter oppløst i 125 ml 1,2-dimetoksyetan. Løsningen ble tilsatt en blanding av 6,1 g (24 mmol) (E)-3-[2-[4-(cyklobutyl)-2-tiazolyl]-etenyl]benzenamin, 9,72 g (118 mmol) natriumacetat og 125 ml 1,2-dimetoksyetan, og blandingen ble omrørt og oppvarmet under tilbakeløp i 2 timer. Den ble filtrert varm. Filtratet ble konsentrert i vakuum, hvilket gav 15,47 g av en olje. Denne olje ble triturert med 350 ml varmt vann, og det faste stoff ble oppsamlet. Omkrystallisering fra metanol gav 1,4 g (E)-4-[[3-[2-(4-cyklobutyl-2-ti-azolyl) -etenyl]fenyl]amino]-2,2-dietyl-4-oksobutansyre som hvitaktige prismer, sm.p. 170-172°.

Analyse:

Beregnet for C23<H>28<N>2<0>3S: C 66,96; H 6,84, N 6,79. Funnet: C 66,72; H 6,79; N 6,67.

Eksempel 6

En blanding av 6,3 4 g (48 mmol) metylravsyre og 3 0 ml acetylklorid ble oppvarmet under tilbakeløp i 2 timer, avkjølt og konsentrert i vakuum. Residuet ble krystallisert om igjen to ganger med toluen og deretter oppløst i 125 ml 1,2-dimetoksyetan. Løsningen ble tilsatt en blanding av 6,1 g (24 mmol) (E)-3-[2-[4-(cyklobutyl)-2-ti-azolyl ] etenyl ]benzenamin, 9,72 g (118 mmol) natriumacetat og 12 5 ml 1,2-dimetoksyetan, og blandingen ble omrørt og oppvarmet under tilbakeløp i 2 timer. Den ble filtrert varm. Filtratet ble konsentrert i vakuum, hvilket gav 14,2 g av en olje. Denne olje ble triturert med 4 00 ml varmt vann i 2 0 min., og den fikk deretter stå over week-enden. Det faste stoff ble samlet opp. Omkrystallisering fra acetonitril gav (E)-4-[[3-[2-(4-cyklobutyl-2-tiazol-yl )-etenyl]fenyl]amino]-2-metyl-4-oksobutansyre som hvitaktige prismer, sm.p. 165-167°.

Analyse:

Beregnet for C20H22N2O3S: C 64,84; H 5,99, N 7,56. Funnet: C 64,79; H 5,92; N 7,61.

Eksempel 7

En blanding av 8 0 g (0,49 mol) brommetylcyklopropylketon, 4 0,5 g (0,54 mol) tioacetamid og 600 ml etanol ble omrørt og oppvarmet under tilbakeløp i 4 timer, og den fikk deretter stå over natten ved værelsestemperatur. Den ble konsentrert til tørrhet i vakuum og deretter konsentrert om igjen etter tilsetning av toluen. Residuet ble oppslemmet med eter. Eteren ble dekantert bort. Man tilsatte eter til residuet og behandlet det deretter forsiktig med mettet natriumbikarbonatløsning. Den vandige fase ble atskilt og ekstrahert om igjen med eter. De organiske faser ble slått sammen, vasket med kaldt vann, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert i vakuum, hvilket gav 60 g av en ravfarget olje. En løsning av denne olje i metylenklorid ble filtrert gjennom en propp av "Florisil", idet man brukte mer metylenklorid for å vaske prop-pen. Eluatene ble konsentrert i vakuum, hvilket gav 44,1 g (65 %) 4-cyklopropyl-2-metyltiazol som en gul olje.

Eksempel 8 (Mellomprodukt)

Fremstilling av fE)- 4- cyklopropvl- 2-\ 2 -( 3- nitrofenyl)-eten<y>l1tiazol

a) Fra 4-cyklopropyl-2-metyltiazol og m-nitrobenzaldehyd

En blanding av 41,7 g (0,3 mol) 4-cyklopropyl-2-metylti-azol, 45,3 g (0,3 mol) m-nitrobenzaldehyd og 15 ml eddiksyreanhydrid ble omrørt og oppvarmet ved 145-165° under

nitrogen i 17 timer. Denne reaksjonsblanding ble avkjølt og konsentrert i vakuum. Residuet ble fordelt mellom vann og metylenklorid. Det organiske sjikt ble atskilt, tørket over natriumsulfat og konsentrert i vakuum, hvilket gav en svart olje. Denne olje ble oppløst i etylacetat og løsningen overført til 1 kg "Florisil", som ble eluert med etylacetat. Eluatene ble konsentrert i vakuum, hvilket gav 30 g (37 %) råprodukt, sm.p. 90-95°. Omkrystallisering fra etylacetat gav gule nåler, sm.p. 92-94°.

Analyse:

Beregnet for <C>u<H>12N202S: C 61,75; H 4,44, N 10,29. Funnet: C 61,71; H 4,49; N 10,19.

b) Fra m-nitrotiokanelsyreamid og bromacetylcyklopropan

En blanding av 16 g (0,098 mol) bromacetylcyklopropan,

100 ml etanol og 11,2 g (0,054 mol) m-nitrotiokanelsyreamid ble oppvarmet under tilbakeløp i 2 0 min., og da viste tynnsjiktskromatografi (25 % etylacetat/heksan på

kiselgelplater) at det ikke var noe tioamid igjen. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 0,5 time og deretter konsentrert i vakuum. Det gjenværende faste stoff ble behandlet med eter. Det faste stoff ble fordelt mellom vann, ammoniakk og eter. Vannfasen ble ekstrahert med 100 ml eter. De forente organiske ekstrakter ble vasket med vann og med saltvann, tørket over natriumsulfat og konsentrert i vakuum. Residuet ble krystallisert fra heksan, hvilket gav 10,55 g (71 %) (E)-4-cyklopropyl-2-[2-(3-nitrofenyl)-etenyl]tiazol som råprodukt.

Eksempel 9

En blanding av 11 g (62 mmol) bromacetylcyklobutan, 12,9 g (62 mmol) m-nitrotiokanelsyreamid og 110 ml etanol ble omrørt og oppvarmet under tilbakeløp i 0,5 time. Reaksjonsblandingen ble oppsamlet og konsentrert i vakuum. Residuet ble oppslemmet med eter, og det faste stoff ble oppsamlet. Dette faste stoff ble ristet med vann og eter. Vannfasen ble gjort alkalisk ved å tilsette konsentrert ammoniumhydroksyd. Den organiske fase ble skilt vekk, og vannfasen ble ekstrahert med eter. De sammenslåtte organiske faser ble vasket med vann og med saltvann, tørket over natriumsulfat og konsentrert i vakuum, hvilket gav 14,67 g (82 %) råprodukt. Omkrystallisering av en liten prøve fra acetonitril gav (E)-4-cyklobutyl-2-[2-(3-nitro-fenyl)-etenyl]tiazol som lysegule nåler, sm.p. 78-80°.

Analyse:

Beregnet for C15<H>uN202S: C 62,92; H 4,93, N 9,78. Funnet: C 62,74; H 4,88; N 9,71.

Eksempel 10

En blanding av 11 g (57 mmol) urenset bromacetylcyklopentan, 10 g (48 mmol) m-nitrotiokanelsyreamid og 75 ml

etanol ble oppvarmet i vannbadet i ca. 5 min., og i løpet av denne tid var tiokanelsyreamidet stort sett i løsning. Etter at et fast stoff var falt ut, ble reaksjonsblandingen stående ved værelsestemperatur i 2 dager. Det faste

stoff ble oppsamlet og renset med etanol, hvilket gav 14 g urenset, fuktig hydrobromid. Dette salt ble fordelt mellom 100 ml metylenklorid og 50 ml mettet natriumbikar-bonatløsning, hvortil noen få ml konsentrert ammoniumhydroksyd var tilsatt. Det organiske sjikt ble separert bort, tørket over natriumsulfat og konsentrert i vakuum. Residuet ble krystallisert fra heksan, hvilket gav 10,6 g (73 %) råprodukt, sm.p. 65-70°. Omkrystallisering fra acetonitril gav (E)-4-cyklopentyl-2-[2-(3-nitrofenyl)-etenyl]tiazol som gule staver, sm.p. 68-70°.

Analyse:

Beregnet for C16<H>16<N>202S: C 63,98; H 5,37, N 9,33. Funnet: C 63,94; H 5,25; N 9,28.

Eksempel 11

En blanding av 5,02 g (24,5 mmol) m-nitrotiokanelsyreamid, 5,6 g (27 mmol) urenset brommetylcykloheksylketon og 4 0 ml etanol ble omrørt og oppvarmet under tilbakeløp i 5,3 timer. Tynnsjiktskromatografi (25 % etylacetat/- heksan på kiselgel) viste at det fremdeles fantes tioamid til stede. Ytterligere 5 ml urenset bromketon ble tilsatt reaksjonsblandingen i løpet av 0,5 time, og da viste tynnsjiktskromatografi at det ikke fantes mer tioamid igjen. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, konsentrert i vakuum og konsentrert på nytt etter tilsetning av toluen til residuet. Det resulterende gule, faste stoff ble oppslemmet med eter og filtrert. Det ble deretter fordelt mellom eter og vann som var gjort alkalisk ved å tilsette konsentrert ammoniumhydroksyd. Det organiske sjikt ble separert, tørket over natriumsulfat og konsentrert i vakuum. Residuet ble behandlet med heksan, hvilket gav 5,6 g (73 %) av produktet som et gult, fast stoff. Omkrystallisering fra heksan gav (E)-4-cykloheksyl-2-[2-(3-nitrofenyl)-etenyl]tiazol som gule nåler, sm.p. 102-104°.

Analyse:

Beregnet for C17<H>l8<N>202S: C 64,94; H 5,77, N 8,91. Funnet: C 65,01; H 5,68; N 8,81.

Eksempel 12

En blanding av 19,3 g (0,1 mol) m-nitrotiokanelsyre, 80 ml tionylklorid og 0,5 ml dimetylformamid ble oppvarmet under tilbakeløp i 5 timer, og deretter fikk den stå over natten ved værelsestemperatur. Reaksjonsblandingen ble konsentrert til tørrhet i vakuum, og den ble konsentrert om igjen etter tilsetning av toluen. Det faste residuum ble oppslemmet med eter og filtrert, hvilket gav 2 0,4 g urenset syreklorid. Dette faste stoff ble langsomt under omrøring tilsatt 200 ml konsentrert ammoniumhydroksyd. Etter at blandingen var blitt omrørt i 0,5 time, ble det faste stoff oppsamlet og lufttørket, hvilket gav 18,13 g (94 %) m-nitrokanelsyreamid, sm.p. 189-191°.

Eksempel 13

a) En blanding av 40,38 g (0,21 mol) m-nitrokanelsyreamid, 42,5 g (0,105 mol) Lawessons reagens (2,4-bis(4-metoksyfenyl)-1,3-ditia-2,4-difosfetan-2,4-disulfid) og 500 ml 1,2-dimetoksyetan ble omrørt og oppvarmet under tilbakeløp i 2 timer, avkjølt til værelsestemperatur og konsentrert til tørrhet i vakuum. Residuet ble oppslemmet med 300 ml metylenklorid og oppsamlet, hvilket gav 24,61 g (56 %) m-nitrokanelsyreamid, sm.p. 196-197°. Omkrystallisering fra acetonitril gav en analytisk prøve som oran-ge nåler, sm.p. 200-202°.

Analyse:

Beregnet for C9<H>8N202S: C 51,91; H 3,87, N 13,45. Funnet: C 51,85; H 3,82; N 13,52.

b) En blanding av 3,4 g (17,7 mmol) m-nitrokanelsyreamid, 1,96 g (8,8 mmol) fosforpentasulfid, 1,5 g (17,7

mmol) natriumbikarbonat og 100 ml acetonitril (som inneholdt 5 dråper pyridin) ble omrørt og oppvarmet under tilbakeløp i 3 timer og helt i isvann. Etter 1 time med omrøring ble det faste stoff oppsamlet, hvilket gav 2,75 g (75 %) urenset m-nitrokanelsyreamid, sm.p. 187-189°.

Eksempel 14

En blanding av 3,5 g (2 0 mol) 2,2-dietylravsyre og 10 ml acetylklorid ble oppvarmet under tilbakeløp i 2 timer, avkjølt, konsentrert i vakuum og konsentrert om igjen tre ganger etter tilsetning av toluen. Det urensede 2,2-di-etylravsyreanhydrid ble brukt uten ytterligere rensing.

Eksempel 15

Til en omrørt blanding av 186 g (1 mol) etyl-2-cyano-3,3-dietylakrylat og 800 ml 50 % vandig etanol ble det tilsatt 98 g (2 mol) natriumcyanid. Natriumcyanidet ble langsomt oppløst (eksoterm reaksjon). Etter omrøring ved værelsestemperatur i 0,5 time ble løsningen oppvarmet på vannbad i 5 min., avkjølt, fortynnet med 2 1 vann og surgjort ved å tilsette konsentrert saltsyre. Denne blanding ble ekstrahert med 3x11 metylenklorid. De organiske ekstrakter ble slått sammen, tørket over natriumsulfat og konsentrert i vakuum, hvilket gav 2 00 g av en olje. Denne olje ble oppvarmet over natten under tilbake-løp med 800 ml konsentrert saltsyre. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og ekstrahert tre ganger med en tredjedels volum eter. Eterekstraktene ble slått sammen, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert i vakuum. Residuet ble krystallisert fra eter/heksan, hvilket gav 86 g (49 %) råprodukt. Dette materiale ble oppslemmet med 500 ml heksan, hvilket gav 76 g (44 %) 2,2-dietylravsyre, sm.p. 106-109 ° .

Eksempel 16

En blanding av 473 g (5,5 mol) 3-pentanon, 565 g (5 mol) etylcyanoacetat, 60 g (1 mol) eddiksyre, 38,5 g (0,5 mol) ammoniumacetat og 500 ml toluen ble omrørt og oppvarmet under en "Dean-Stark"-felle i 7 timer og fikk deretter stå i 2 dager ved værelsestemperatur. Reaksjonsblandingen ble vasket tre ganger med 1 1 vann og konsentrert i rota-sjonsevaporatoren ved lav temperatur. Residuet ble destillert i vakuum, hvilket gav 460 g etyl-2-cyano-3,3-dietylakrylat, k.p. 118-120"/8 mm.

Eksempel 17

Til en løsning av 35 g (0,35 mol) kromtrioxyd i 50 ml vann som var avkjølt på et isbad, ble det tilsatt 3 0,5 ml konsentrert svovelsyre langsomt under omrøring. Fellingen ble oppløst ved å tilsette 100 ml vann, hvilket gav ca. 200 ml løsning som ble avkjølt til 5° i et isbad.

En løsning av 25 g (0,22 mol) 1-cyklopentyletanol og 12 0 ml aceton ble avkjølt til 5° og deretter behandlet med 9 0 ml av ovenfor nevnte kromsyreløsning som ble tilsatt ved en slik hastighet at temperaturen ikke overskred 20°, hvilket tok ca. 10 min. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 2 0-25° i 1 time og deretter behandlet med natriumbi-sulfitt for å nøytralisere overskuddet av kromsyre. Det øverste sjikt av reaksjonsblandingen ble separert bort. Det underste sjikt ble ekstrahert med 50 ml pentan. Dette ekstrakt ble tilsatt det opprinnelige toppsjikt. Bunn-sjiktet som hadde dannet seg, ble tilsatt det opprinnelige bunnsjikt, og denne fase ble ekstrahert med 150 ml pentan i tre porsjoner. De sammenslåtte organiske (topp) sjikt ble vasket med 100 ml saltlake i to porsjoner, 100 ml natriumbikarbonat i to porsjoner og igjen med 100 ml saltlake i to porsjoner. Denne løsning ble tørket over natriumsulfat, og pentanet ble destillert av gjennom en "Vigreux"-kolonne ved atmosfærisk trykk. Residuet ble destillert med vannstrålepumpe, hvilket gav 16,1 g acetylcyklopentan, k.p. 90-93°.

Eksempel 18

Til en løsning av 42 g (0,5 mol) cyklopropylmetylketon i 625 ml metanol som var avkjølt til 0-5° i et isbad, ble

det langsomt tilsatt 29 ml (0,6 mol) brom. Etter at til-setningen var avsluttet ble kjølebadet fjernet, og fargen forsvant, etterfulgt av en gradvis stigning av temperaturen til 40°. Løsningen ble fortynnet med 3 volumdeler

vann, tilsatt eter og nøytralisert ved å tilsette mettet natriumbikarbonatløsning. Vannfasen ble separert bort og ekstrahert med eter i to porsjoner. De organiske faser

ble slått sammen, vasket med saltlake, tørket over natriumsulfat og konsentrert i vakuum, hvilket gav 80 g urenset brommetylcyklopropylketon som en olje.

Eksempel 19

Til en løsning av 16,1 g (0,143 mol) acetylcyklopentan i 175 ml metanol som var avkjølt i et isbad, ble det tilsatt 7,7 ml (0,15 mol) brom i løpet av 5 min. Reaksjonsblandingen fikk deretter oppvarmes til 10-15° og ble holdt ved denne temperatur ved å sette den i isbadet med jevne mellomrom i 4 5 min. inntil reaksjonsblandingen ble fargeløs. Deretter ble det tilsatt 100 ml vann, og løs-ningen ble omrørt ved værelsestemperatur i 0,5 time. Den ble delvis nøytralisert ved forsiktig å tilsette 10 g (72 mmol) fast kaliumkarbonat, så ble den fortynnet med 200 ml vann og ekstrahert med 4 x 150 ml eter. De kombinerte organiske ekstrakter ble vasket med 2 x 100 ml mettet natriumbikarbonatløsning og med 3 x 100 ml vann, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert i vakuum ved værelsestemperatur, hvilket gav 3 0 g av et materiale som en olje hvis NMR-spektrum viste at det vesentlig var det ønskede bromacetylcyklopentan.

Eksempel 2 0

Til en løsning av 63,1 g (0,5 mol) acetylcykloheksan i 625 ml metanol som var avkjølt til 5° i et isbad, ble det tilsatt 29 ml (0,6 mol) brom i løpet av ca. 5 min. Kjøle-badet ble fjernet, og temperaturen steg til 37°. Reaksjonsblandingen dannet sakte en klar løsning. Denne løs-ning ble helt ill vann, gjort alkalisk ved å tilsette mettet natriumbikarbonatløsning og ekstrahert med 500 ml eter i to porsjoner. De organiske faser ble slått sammen, vasket med 200 ml vann og med 200 ml saltlake, tørket over natriumsulfat og konsentrert i vakuum, hvilket gav 108,4 g av en lys olje hvis NMR-spektrum viste at den inneholdt noe mer enn 50 % bromacetylcykloheksan.

Eksempel 21

Til en varm løsning av 8,6 g (28,6 mmol) (E)-4-cyklopentyl-2-[2-(3-nitrofenyl)-etenyl]tiazol i 50 ml etanol ble det tilsatt en varm løsning av 21 g (93,1 mmol) tinn(II)klorid-dihydrat i 50 ml etanol. En eksoterm reaksjon fulgte. Reaksjonsblandingen ble deretter oppvarmet på et vannbad i 45 min. Etter at den var noe avkjølt, ble det tilsatt 150 ml 3 N natriumhydroksyd, 50 ml vann og 100 ml metylenklorid. Et brunt gummiaktig stoff oppstod. Vannfasen ble atskilt og ekstrahert med 2 00 ml metylenklorid i to porsjoner. De organiske faser ble slått sammen, vasket med 2 00 ml vann i to porsjoner, tørket over kaliumkarbonat og konsentrert i vakuum. Residuet ble krystallisert fra heksan og gav 7,3 g (94 %) (E)-3-[2-[4-(cyklopentyl)-2-tiazolyl]etenyl]benzenamin, sm.p. 59-61°.

Eksempel 22

En blanding av 0,756 g 1-karboksy-l-cyklopentaneddiksyre og 5 ml acetylklorid ble oppvarmet under tilbakeløp i 2 timer. Blandingen ble deretter konsentrert ved rotasjonsinndamping, etterfulgt av toluenskyllinger (2 x), hvoret-ter de resterende materialer ble opptatt i 25 ml toluen. Denne løsning ble slått sammen med en løsning av 1,0 g (E)-3-[2-[4-(cyklobutyl)-2-tiazolyl]etenyl]benzenamin i 25 ml toluen, og den resulterende løsning ble oppvarmet på et vannbad i 30 min. Etter avkjøling fikk man et krys-tallinsk, fast stoff som ble separert ved filtrering og etervasking, hvilket gav 1,1 g (E)-[2-[[3-[2-(4-cyklo-butyl -2-tiazolyl) -etenyl]fenyl]amino]-2-oksoetyl]-1-cyk-lopentan-l-karboksylsyre. Omkrystallisering fra etanol gav et materiale med sm.p. 188-190°.

Eksempel 2 3

En blanding av 5,0 g (E)-4-[[3-[2-(4-cyklobutyl-2-tiazol-yl) -etenyl]fenyl]amino]-2,2-dietyl-4-oksobutansyre og 100 ml acetylklorid ble oppvarmet ved forsiktig tilbakeløp i 1,5 time. Reaksjonsblandingen ble deretter inndampet ved rotasjonsinndamping, og de resterende materialer ble oppløst i metylenklorid. Denne løsning ble vasket med 5 % natriumbikarbonatløsning til den var nøytral og deretter med mettet saltløsning, tørket (natriumsulfat) og konsentrert ved rotasjonsinndamping, hvilket gav 4,3 g fast stoff. 2,0 g av dette materiale ble oppløst med 0,3 57 g litiumhydroksydmonohydrat i 50 ml 1:4 (V/V) vann/metanol. Denne løsning ble oppvarmet under tilbakeløp i 1 time og deretter inndampet til tørrhet ved rotasjonsinndamping. Det gjenværende materiale ble blandet med 50 ml vann, filtrert, og filtratet ble surgjort med fortynnet saltsyre, hvilket gav 1,7 g (E)-3-[[[3-[2-(4-cyklobutyl-2-ti-azolyl) -etenyl]fenyl]amino]karbonyl]-3-etylpentansyre, sm.p. 129-131°, etter omkrystallisering fra acetonitril.

Eksempel 24

Etylsuccinylklorid (0,56 ml) ble tilsatt en isbadavkjølt løsning som bestod av 1,0 g (E)-3-[2-[4-(cyklobutyl)-2-tiazolyl]etenyl]benzenamin, 0,6 ml trietylamin og 10 ml metylenklorid. Etter 1 time ble reaksjonsblandingen fortynnet med metylenklorid og vasket med fortynnet saltsyre, etterfulgt av vann og mettet saltlake. Den organiske fase ble atskilt og tørket (Na2S04) . Konsentrering ved rotasjonsinndamping gav 1,5 g (E)-4-[[3-[2-(4-cyklobutyl-2-tiazolyl)-etenyl]fenyl]amino]-4-oksobutansyre-etyl-ester, sm.p. 98-100°, etter omkrystallisering fra etylacetat.

Eksempel 25

Tri-hydroksymetylaminometan (121,4 mg) og 412,5 mg (E)-4-[[3-[2-(4-cyklobutyl-2-tiazolyl)-etenyl]fenyl]amino]-2,2-dietyl-4-oksobutansyre ble oppløst i 10 ml etanol. Denne løsning ble deretter konsentrert ved rotasjonsinndamping, hvilket gav (E)-4-[[3-[2-(4-cyklobutyl-2-tiazolyl)-eten-yl] fenyl]amino]-2,2-dietyl-4-oksobutansyre-tri-hydroksy-metylaminometansalt som et frittflytende, fast stoff etter triturering med kaldt acetonitril, sm.p. 80-87°.

Eksempel 2 6

En blanding av 1,0 g 2-cykloheksylravsyre og 10 ml acetylklorid ble oppvarmet under tilbakeløp i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter konsentrert ved rotasjonsinndamping med toluen som hjelpemiddel (2 x). Det gjenværende materiale og 1,28 g (E)-3-[2-[4-(cyklobutyl)-2-tiazolyl]etenyl]benzenamin ble oppløst i 50 ml toluen, og den resulterende løsning ble oppvarmet på vannbad i 0,5 time. Ved kjøling til værelsestemperatur ble det dannet et fast produkt. Dette materiale ble isolert ved filtrering og omkrystallisert fra acetonitril, hvilket gav 1,65 g (E)-4-[[3-[2-(cyklobutyl-2-tiazolyl)-etenyl]fenyl]-amino]-2-cykloheksyl-4-oksobutansyre, sm.p. 205-207°.

Eksempel 27

En blanding av 1,0 g 2-fenylravsyre og 10 ml acetylklorid ble oppvarmet under tilbakeløp i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter inndampet ved rotasjonsinndamping med toluen som hjelpemiddel (2 x). Det gjenværende materiale og 1,4 g (E)-3-[2-[4-(cyklobutyl)-2-tiazolyl]etenyl]ben-zenamin ble oppløst i 50 ml toluen, og den resulterende løsning ble oppvarmet på vannbadet i 0,5 time. Ved avkjø-ling til værelsestemperatur ble de faste stoffer som var dannet, isolert ved filtrering. Omkrystallisering fra acetonitril gav 1,65 g (E)-4-[[3-[2-(4-cyklobuty1-2-ti-azolyl )-etenyl]fenyl]amino]-2-fenyl-4-oksobutansyre, sm.p. 202-203 °.

Eksempel A

Tablettformulering fvåtgranulering)

Fremstilling av tablettene:

1) Bland nr. 1, 2, 3 og 4 og granuler med vann.

2) Tørk granulatet ved 50°C.

3) La granulatet gå gjennom egnet kvern.

4) Tilsett nr. 5 og bland i 3 min.; press gjennom en passende presse.

Eksempel B

Kapselformulering

Fremstillin<g> av kapslene:

1) Bland nr. 1, 2 og 3 og granuler med vann. Tørk ved

45°C over natten.

2) Mal gjennom passende kvern med egnet utstyr.

3) Tilsett nr. 4 og 5 og bland i 5 min.

4) Fyll blandingen i passende kapsler. Eksempel C Kapselformulering

Fremstillin<g> av kapslene:

1) Bland nr. 1, 2 og 3 i en passende blander i 3 0 min.

2) Tilsett nr. 4 og 5 og bland i 3 min.

3) Fyll i passende kapsler.

Eksempel D

Tablettformulering fvåtgranulering)

Fremstilling av tablettene:

1) Oppløs nr. 1 i et passende løsningsmiddel, så som alkohol.

2) Spre løsningen i trinn 1 over nr. 2, tørk.

3) Tilsett nr. 3 og 4 og bland i 10 min.

4) Tilsett magnesiumstearat og bland i 3 min. og press i en egnet presse.

Eksempel E

Krem 0. 5 %

Fremstilling av kremen:

1) Oppløs (E)-4-[[3-[2-(4-cyklopropyl-2-tiazolyl)-etenyl]fenyl]amino]-2,2-dietyl-4-oksobutansyre i propylenglykol, tilsett metylparaben, propylparaben

og vann og oppvarm til 7 0"C.

2) Smelt vaselin, glyserol-monostearat S.E. og cetyl-alkohol. Oppvarm til 70°C. Tilsett polysorbatet og

bland.

3) Tilsett løsningen fra trinn 2 til løsningen fra trinn 1 ved 70°C, avkjøl til værelsestemperatur

under omrøring.

*3 % i overskudd

Eksempel F

Inhaleringsaerosol- fremstilling Cløsning)

Fremstilling av aerosolen:

1) Oppløs nr. 1 og 3 i nr. 2.

2) Fyll løsningen fra trinn 1 på en egnet glassflaske, påsett en ventil og krymp for å forsegle beholderen. 3) Fyll under trykk en 80:2 0-blanding av nr. 4 og 5 på beholderen. NB: En passende ventil kan brukes som gir volumer på 25-100 ul. Eksempel G Inhaleringsaerosol- fremstilling ( suspensjon)

Fremstilling av aerosolen:

1) Bland nr. 1 og 2 i 4 og homogeniser.

2) Fyll konsentratsuspensjonen fra trinn 1 på en passende beholder og påsett en ventil og krymp for å

forsegle containeren.

3) Fyll under trykk en 80:2 0-blanding av nr. 3 og 5 på containeren.

NB: En passende ventil kan brukes som gir volumer på

25- 100 ul.

Claims

1. Analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser med den generelle formel I hvor R er hydrogen eller lavere alkyl, R1, R2, R3 og R4 uavhengig er hydrogen, lavere alkyl, C3.6-cyklo-alkyl eller en fenylgruppe, eller R1 og R2 kan sammen med karbonatomet, som de er knyttet til, være en C2.5-alkylengruppe som er usubstituert eller substituert med lavere alkyl, og n er et helt tall fra 0-3, og når R1 er forskjellig fra R2, og/eller R3 er forskjellig fra R4, av enantiomerer, diastereomerer og racemater derav, og når R er hydrogen, av salter derav med farma-søytisk akseptable baser, karakterisert veda) å acylere en forbindelse med den generelle formel X hvor n er som definert ovenfor, med en forbindelse med den generelle formel XI eller XII hvor R1, <R>2, R3, R4 og n er som definert ovenfor, R''er lavere alkyl, og Y er hydroksy eller en avgående gruppe, eller b) å hydrolysere en forbindelse med den generelle formel XIII hvor R3, R4 og n er som definert ovenfor, forutsatt at minst én av R3 og R4 er forskjellig fra hydrogen, med en base, og c) hvis ønsket, å omdanne en forbindelse med den generelle formel I som man har fått, hvor R er hydrogen, til et salt med en farmasøytisk akseptabel base.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av forbindelser hvor R er hydrogen, R1 og R2 uavhengig er lavere alkyl, R3 og R4 er hydrogen, og n er 0-3, karakterisert ved å anvende tilsvarende substituerte utgangsforbindelser.

3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av forbindelser hvor R er hydrogen, R1 og R2 uavhengig er lavere alkyl, R3 og R4 er hydrogen, og n er 1, karakterisert ved å anvende tilsvarende substituerte utgangsforbindelser.

4. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av (E)-4-[[3-[2-(4-cyklobutyl-2-tiazolyl)-etenyl]fenyl]-amino]-2,2-dietyl-4-oksobutansyre, karakterise r t ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.

5. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av (E)-4-[[3-[2-(4-cyklopropyl-2-tiazolyl)-etenyl]fenyl]-amino]-2,2-dietyl-4-oksobutansyre, karakterise r t ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.

6. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av (E)-4-[[3-[2-(4-cyklopentyl-2-tiazolyl)-etenyl]fenyl]-amino]-2,2-dietyl-4-oksobutansyre, karakterise r t ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.

7. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av (E)-[2-[[3-[2-(4-cyklobutyl-2-tiazolyl)-etenyl]fenyl]-amino]-2-oksoetyl]-1-cyklopentan-l-karboksylsyre, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.