BG60765B2

BG60765B2 - Циклоалкилтиазолови производни

Info

Publication number: BG60765B2
Application number: BG98546A
Authority: BG
Inventors: George Field; John Vermeulen; William Zally
Original assignee: F. Hoffmann- La Roche Ag
Priority date: 1988-07-15
Filing date: 1994-02-24
Publication date: 1996-02-29
Also published as: FI93953B; KR900001665A; KR960010352B1; JPH0737454B2; HU211268A9; HU203087B; MX9203632A; MC2049A1; EP0355353A2; PH27275A; DK350989D0; FI893434A0; NO892914D0; FI93953C; PT91179B; CS417291A3; DE68913856D1; HUT52489A; AU3828089A; PT91179A

Abstract

Циклоалкилтиазолови производни с обща формула, в която r е водород или нисш алкил, r1, r2, r3 и r4 поотделно са водород, нисш алкил, нисш алкенил, с3-с6-циклоалкил или фенилна група, която е незаместена или заместена с до 3 заместителя, избрани независимо от нисш алкил, нисш алкокси или халоген, или r1 и r2 взети заедно с въглеродния атом, към който са прикрепени, са с2-с5 алкиленова група, коятое незаместена или заместена от нисш алкил, и n е цяло число от 0 до 3. Когато r1 е различен от r2 и/или r3 е различен от r4, енантиомери, диастереомери и рацемати от тях, и когато r е водород, техни фармацевтичноприемливи основи, могат да се използват като бронхопулмонарни агенти, например при облекчаването на астма и алергични реакции.

Description

Настоящото изобретение се отнася до съединения с обща формула /I/

където R е водород или нисш алкил, R1,R2,R3 nR4 .независимо са водород,нисш алкил,нисш алкенил.С 3-6-циклоалкил или фенилна група,която е незаместена или заместена от до 3 заместителя,независимо избрани от нисш алкил или халоген или R1 и R взети заедно с въглеродния атом,към който са прикрепени са С2-5 алкиленова група,която е незаместена или заместена от нисш алкил и η е цяло _ 4 число от 0 до 3, и когато R1 е различен от R2 и/или R3 е различен от R4,енантиомери,диастереомери и рацемати от тях,когато R е водород,,техни соли с фармацевтично приемливи основи.

Съединенията с формула I и фармацевтично приемливите соли от тях могат да се използуват като бронхопулмонарни агенти.например при успокояване на астма и алергични реакции. В друг аспект,представеното изобретение се отнася до фармацевтични смеси,методи за използване на съединението с формула I или междинни съединения.

Използваният тук термин „по-нисш алкил“ по принцип означава права или разклонена наситена въглеродна верига .съдържаща от 1 до 7 водородни атома,например метил.етил.пропил,изопропил,бутил,тбутил,неопентил,пентил,алкенил,хептил и т.н.Терминът „по-нисш алкенил“ означава права или разклонена верига от наситена въглеродна верига от наситена въглеродна група съдържаща от 3 до 7 въглеродни атома,например проления,бутенил,пентенил,хексенил и т.н.Примери за „С2-5-алкилен са етилен,пропилен.бутилен и пентилен.Терминът „СЗ-6циклоалкил означава циклична алкилна група от 3 до 6 въглеродни атома,например циклопропил, цикпопентил.циклохексил и т.н.Терминът „халоген“ означава хлор,бром,йод и флуор.

Съединенията от формула I и техните соли съществуват като Е или транс изомери.Използваното тук понятие „съединенията от формула I“ включва енантиомери,диастереомери и рацемати от тях,когато R1 е различно от R2 и/или R3 е различно от R4.

Предпочитаната група от съединенията с формула I са тези при които R е водород,R1 и R2 са η-нисш алкил R3 и R4 са водород и η е от 0 до 3.

Още по-предпочитана група от съединения с формула I са тези в които R е водородИ1 и R2 отделно са η-нисш алкил,R3 и R4 са водород и η е 1.

Предпочитани съединения с формула I съгласно изобретението са: /Е/-4-[[3-[2-(4-циклобутил-2-тиазолил)етенил]фенил]амино]-2,2-диетил-4- 5 охобутанова киселина.

/Е/-4-[[3-[2-(4-циклолропил-2-тиазолил)етенил]фенил]амино]-2,2-диетил-4оксибутанова киселина и /Е/-4-[[3-[2-(4-циклопентил-2-тиазолил)етенил]фенил]амино]-2,2-диетил-4оксибутанова киселина.

Примери за съединенията с формула I в изобретението са: /Е/-4-[[3-[2-(4-циклопропил-2-тиазолил)етенил]фенил]амино]-

2,2-дипропил-4-оксибутанова киселина.

/Е/-[3-[2-(4-циклопропил-2-тиазолил)етенил]фенил]амино]-2,2-дихексил-4Iоксибутанова киселина.

/Е/-4-[[3-[2-(4-циклопропил-2-тиазолил)етенил]фенил]амино]-2-метил-2-пропил-4оксибутанова киселина.

/Е/-4-[[3-[2-(4-циклопропил-2-тиазолил)етенил]фенил]амино]-2-етил-2-пропил-4оксибутанова киселина.

/Е/-4’[[3-[2-(4-циклолропил-2-тиазолил)етенил]фенил]амино]-2-бутил-4оксибутанова киселина.

/Е/-4-[[3-[2-(4-циклопропил-2-тиазолил)етенил]фенил]амино-2-(2-бутил)-4оксибутанова киселина.

/Е/-2-бутил-4-[[3-[2-(4-циклобутил-2-тиазолил)етенил]фенил]амино]-2-етил-4оксибутанова киселина.

/Е/-4-[[3-[2-(4-циклобутил-2-тиазолил)етенил]фенил]амино]-2-етил-2-метил-4оксибутанова киселина.

/Е/-4-[[3-[2-(4-циклобутил-2-тиазолил)етенил]фенил]амино]-2(1,1-диметилетил)-4-оксибутанова киселина.

/Е/-4-[[3-[2-(-циклохексил-2-тиазолил)етенил]фенил]амино]2-хексил-2-метил-4оксибутанова киселина.

/Е/-4-[[3-[2-(4-циклобутил-2-тиазолил)етенил]фенил]амино]-2-(2-пропенил)-4оксибутанова киселина.

/Е/-4-[[3-[2-(4-циклобутил-2-тиазолил()етенил]фенил]амино]-2-циклопентил-4оксибутанова киселина.

- 6 /Е/-4-[[3-[2-(4-циклопропил-2-тиазолил)етнил]фенил]амино]-3,3-дипропил-4оксибутанова киселина.

/Е/-4-[[3-[2-(4-циклопропил-2-тиазолил)етенил]фенил]амино]-3,3-диетил-4оксибутанова киселина.

/Е/-4-[[3-[2-(4-циклопропил-2-тиазолил)етенил]фенил]амино]-2,2-дипропил-4оксибутанова киселина.

/Е/-4-[[3-[2-(4-циклопропил-2-тиазолил)етенил]фенил]амино]-2,2-дихексил-4оксибутанова киселина.

/Е/-4-[[3-[2-(4-циклопролил-2-тиазолил)етенил]фенил]амино]-2-метил-2-пропил-4оксибутанова киселина.

( ' /Е/-4-[[3-[2-(4-циклопропил-2-тиазолил)етенил]фенил]амино]-2-етил-2пропил-4оксибутанова киселина.

/Е/-4-[[3-[2-(4-циклопропил-2-тиазолил(()етенил]фенил]амино]-2-бутил-4оксибутанова киселина.

/Е/-4-[[3-[2-(4-циклопропил-2-тиазолил()етенил]фенил]амино]П2-(2-бутил)-4оксибутанова киселина.

/Е/-4-[[3-[2-(4-циклобутил-2-тиазолил)етенил]фенил]амино]-2-етенил-4оксибутанова киселина.

/Е/-4-[[3-[2-(4-циклобутил-2-тиазолил)етенил]фенил]амино]-2-етил-2-метил-4-

оксибутанова киселина.

/Е/-4-[[3-[2-(4-циклобутил-2-тиазолил)етенил]фенил]амино]-2-(1,1-диметилетил)-4оксибутанова киселина.

/Е/-4-[[3-[2-(4-цикпохексил-2-тиазолил)етенил]фенил]амино]-2-хексил-2-метил-4оксибутанова киселина -етилов естер.

/Е/4-[[3-[2-(4-циклобутил-2-тиазолил)етенил]фенил]амино]-2-[циклопентил-4оксибутанова киселина.

/Е/-4-[[3-[2-(4-циклопропил)-2-тиазолил)етенил]фенип]амино]-3,3-дипропил-4оксибутанова киселина.

- 7 /Е/-4-[[3-[2-(4-циклопропил-2-тиазолил)етенил]фенил]амино]-3,3-диетил-4оксибутанова киселина метилов естер.

Съединенията с формула I могат да се получат по начина описан по-нататък в схемите на реакции 1,11,111,1V и V.

Схема на реакция I

Halogen Alkanol

V

където η е посочено в предишните страници, a HAL е халоген.

VI

- 8 В схемата на реакция I,съединението с формула II,където се съдържат познати съединения или могат да се получат чрез познати действия,се халогенира до съответното съединение с формула III,в присъствието на алканол,например метанол и халогениращ агент,например бром.При температура в рамките на 10 С до стайна температура, съединението с формула ///може да се използва in situ в следващата реакция. Съединението с формула IV,което е известно съединение се преобразува в съединение с формула V през тиолиращ агент, например фосфорен пентасулфид или реагента на Loweson в присъствието на инертен разтворител,например въглеводород катотолуена или подобен на него,при по-ниска температура от тази на реакционната смес.

В последствие, съединието с формула IV се получава чрез реакция на съединение с формула III със съединение с формула V, за по-удобно в присъствието на инертен разтворител,например алканол като етанола или подобен на него,при температура от около 0 С до 100 С.

Схема на реакция II

VI

- 9 В схемата на реакция II,съединение с формула III реагира със съединението с формула VII,което е известно съединение,за да се получи съответното съединение с формула VIII.Реакцията се извършва по-удобно в присъствието на инертин разтворител,например алканол като етанола.при температура от около 0 С до 100 С.

Съединението с формула VIII реагира със съединението с формула IX,което е известно съединение,в присъствието на дехидратиращ агент,например оцетен анхидрид или подобен на него,при температура от около 0 С до 150 С,за да се получи съответното съединение с формула VI.

I е

Схема на реакция III

където R^e хидроген, a R1,R2,R3 и R4 и η са предварително описани.

редуцира до

- 11 В схемата на реакция III,съединение с формула IV се съответното съединение с формула Х.чрез използването на редуктор (редуциращ агент) например калаен хлорид,Raney Nicel с водород и подобни на него в присъствието на инертен разтворител,например алканол като етанола при температура от около 0’С до 100*С.

Съединението с формула X и съединението с формула XI,които са известни съединения или могат да се получат чрез известни процедури,реагират в инертен разтворител .например халогениран въглеводород като метиленов хлорид,етер като 1,2-диметоксиетан или подобни на него,може и в присъствието на основа,например натриев ацетат при температура от около fl*'» 0

С до 100°С,за да се получи съответното съединение с формула la

Схема на реакция IV

1Ь

където R е нисш алкил, Y е хидроксил или остатъчна група, като халоген или подовни на него a R1,R2,R3,R4 и η са описани.

В схема на реакция IV,съединение с формула X ацилира със съединение с формула ХИ.където Υ е остатъчна група.например халоген в инертен разтворител,например халогениран въглеводород,като метиленов хлорид и подобни на него,при температура от около 10 С до 50 С,за да се получи съответното съединение с формула lb.

- 13 Друга възможност за получаване на съединение с формула lb е чрез ацилиране на съединение с формула X със съединение с формула XII,които са познати съединения или могат да се получат чрез познати действия,където Y е хидроксил в инертен разтвор,например халогениран въглеводород като метиленовия хлорид или подобен на него при температура от 10 С до 50 С и в присъствието на активиращ агент,например дициклохексилкарбодиимид и подобни на него.

Схема на реакция V

й' където R1.R2.R3.R4 и η са описани предварително и поне един от R1 и R2 или R3 и R4 не е водород.

- 15 В схема на реакция V,съединение с формула 1с може да се трансаминира до съответното съединение с формул a ID чрез цикпизиране на съединения с формула 1с с дехидратиращ агент,например киселинен хлорид като ацетиловия хлорид или подобен на него,със или без разтвор,като тоуена или метиленовия хлорид в обратен хладник.

Полученото съединение с формула XIII може да се използва без пречистване или може да се отдели чрез стандартни процедури като кристализацията или подобни на нея и после да се отдели с основа, например с основа на метал или с хидроксид на алкалоземен метал като литиевия хидроксид или подобен на него в присаствието на воден/органичен V разтворител като вода/метанол или подобен на него при температура от около 25 С до 100 С.

В последствие полученото съединение с формула Id след окисление с киселина като солната киселина или подобна на нея,може да се изолира чрез стандартни процедури като кристализацията или подобни на нея. Изобретението се отнася и до солите на съединенията с формула I,техните енантиомери.диастереомери и рацемати от тях,където R е водород,чиито соли могат да бъдат получени црез реагиране на познатите съединения с основа имаща нетоксичен фармацевтично-приемлив катион.По принцип

всяка основа ,която образува сол с карбоксилната киселина и чийто фармакологични свойства не пораждат неблагоприятни физиологически ефекти при поглъщане се счита за приемлива в това изобретение.

Подходящите основи включват,например хидроксиди на метал и хидроксиди на алкалоземен метал,а също и карбонатите му амоняк, първични,вторични и третични амини.като моноалкиламини, диалкиламини, триапкиламини, азотсъдържащи хетероцикпени амини, например пиперидин и подобни на него. Съединенията с формула I и когато R е водород,техните фармацевтично приемливи соли са активни като инхибитори на стесняването на бронхите и поради това си качество могат да се използуват като пулмонарни агенти,например за облекчаване на астма и алергични

- 16 реакции.Полезното действие на съединенията с формула I от изобретението може да се демонстрира по следния начин:

Leukotriene D4- Рецептор Свързващ Тест(хомогенат на бял дроб на морско свинче)

1) Методи

а)Получаване на хомогенатна мембрана

Мъжки морски свинчета албиноси(порода Хартли 400-500-г. тегло) бяха умъртвени чрез обезглавяване.Белите ими дробове бяха извадени и замразени в течен азот и съхранени при -70 С.Замразената тъкан (5г.) беше размразена .нарязана на малки парЧета и изплакната във фосфатен буфер -физиологичен разтвор.Тъканта беше поставено в 40мл хомогенизиран буфер съдържащ сукроза.Юмл Трис-НС1(рН 7,5 и следните протеаза инхибитори -соев трипсин инхибитор Зтг/мл,бацитразин ЮОмг/ млбензамидин 10(-3) и фенилметилсулфонил флуорид (10 на 4М).Протеаза инхибиторите бяха включени ,за да задържат протеолизата по време на процесите на хомогенизиране и центрофугиране.Тъканта сле д това се хомогенизира приО-4 С с Бринкман ПТ-20 политрон за общо една минута(10 допълнителни тласъка нагласени на 6).Хомогенатът се центрофугира (1000 X g за 10 минути) за да се премахнат съсиреците по кръвта, неу в редените

клетки и зародишите.Супернатантът се рецентрофугира (30000 X g за 30 минути) за да се получат пелети ,които се считат за необработени мембранни фракции.Те се ресуспендират в инкубаторния буфер(10мм тръби,pH 7,5,50mm NaCI),хомогенизиран в хомогенизатор тефлон рецентрофугиран при 30000 X g за 30 минути.Пелетите най-накрая се ресуспендират в инкубаторния буфер с хомогенизатор тефлон при концентрация от 10 до 20 мг/мл на протеин в суспензията.Концентрацията на протеини се определя чрез използване на инструментите на BIORAD.

б)Рецептор Лигант Свързващ Тест

Оптималните условия за теста се определят с пробна смес съдържаща Тиродов разтвор ;0,1 албумин от говежди серум;1мм глицин;1мм цистеин;3,5 нМ ЗН -LTD 4 и приготвяне на мембрана (100-200 мг протеин) с общ обем 250 мл.Инкубирането се извършва при 20 С за 30 минути.При 20 С се увеличава паралелно с концентрацията на протеин,достига се равновесие за 20 минути,насищане и обратимост при добавки на от неотбелязан LTD 4. Разкъсването на връзкта в свободния 3H-LTD 4 се извършва чрез ускорено филтруване през GF/С филтри със стъклени нишки и промиване с две 4млI ови епруветки на Тиродови разтвор съдържащи 0,1 / АВС.Радиоактивността останала по филтрите се измерва на Юмл на Аквазол.Специфичния слой беше определен като този заместен с 10(-6)М неотбелязан LTD 4 и предсавлява 95 % от общия слой.

leukotriene -изкествено предизвикано свиване на бронхите на морско свинче -in vivo

Leukotriene D4(LTD) -противоположен тест

Интравенозен и орален тест

Мъжки морски свинчета (порода Хартли-Чарлз Ривър) 300-500г\тегло се упояват с уретан, 2г\кг интраперитонеално и една политиленова канюла се вкарва в югуларната вена за интравенозно инжектиране на лекарство. Налягането в трахеята (см отН2О) се отбелязва от Statham pressure transducer (Ρ 32 ΑΑ).Инжектира се пропранол 5 минути предварително за да се противодейства на 1_ТО.Две минути по -късно спонтанното дишане се прекъсва със сукцинилхолинов хлорид(1,2 мг\кг) .инжектиран интравенозно,като на животните се прави изкуствено

I — дишане с Харвард( модел 680) малък респиратор за животни,нагласен на 40 вдишвания на минута и 4,0 мл сила на натиска.Контролно помощно вещество или лекарство се вкарва през канюлата в югларната вена 1 минута преди животните да бъдат тествани интравенозно с минималната доза ЬТО(25мг\кг )Промяната на налягането в трахеята се измерва за контрол на третираните животни и се изчислява процентното инхибиране.За определяне на активността пер ос,животните приемат тест съединение или помощно вещество два часа преди 1_ТО(25мг\кг i.v.) Относителната сила (ID50 степен) на тест съединението приложено интравенозно или орално се определя чрез приемане на увелечаващи се дози от тест съединението. За определяне на на времето на инхибиране на различните съединения, времето между приемането на съединението и взаимодействието с LTD е различно.Периода на активност се изчислява .когато инхибицията намалява до 40 процента.

_тг ьто₄-индуцирана

Инхибиране при боонхоконстрикция Продължителност ltd₄ свързващ ί mg/kg интра- Инхибиране’ при io mg/kg перорално Съединение 1С₅₀(рМ) (Ю₅о) венозно IO mg/kg <Ю₅₀) 4 _Чо 8 Чо 18 Чо /4«*****^ ГГ/г» r>Z> ГОГ1 ТТ trr\ +1 кО +| мп о» *1 σ\ σι

co Ok

•I

CO

Ch *

Ch

Ok

CO

ΓΊ ©k *1

ГЧ pH *1

Ok kO ♦I

Ok o *1 o o m

o o k© o

rH	kO	*1
♦1	•H
r*	r*	Ok
Ok	i- да	Ok

I

I I

I

xF 4 «
v-' sq o	'toK Ο
1 Щ 1	1 κ ο
C\J φχ*	С\1 ω ϋ
Ь 1	Η Ο
I α> ч	1 ω 1
CO'-' S	. CQ'^

- 20 Съединение с формула 1,енантиомер,диастереомер и рацемат от него, както и състав съдържащ Терапевтично ефективно количество от съединението с формула 1,енантиомер,диастереомар или рацемат от него, или негова сол може да бъдеприложено чрез методи,които са добре известни в областта.По този начин съединение с формула I, енантиомер.диастереомер или рацемат от него или негова сол може да бъде приложено самостоятелно или с други фарацевтичнивещества, например антихистамин,средство отделящо инхибитори, метилксантини,

Iбета антагонисти или антихистаминови стероиди като преднизон или преднизолон,орално,парантерално.ректапно,или инхалаторно,например под формата на аерозол, микропулверизиран прах или разтвор.За орална употреба могат да бъдат под формата на таблетки .капсули,например в примес с талк.нишесте.млечна захар или други инертни инградиенти, които са фармацевтично приемливи носители, или под формата на водни разтвори,суспензии,елексири или водно-алкохолни резтвори, например в смес със захар или други подсладяващи агенти, есенции, оцветители, сгъстители и други конвенционални фармацевтични ексципиенти. При парентерално прилагане те могат да бъдат приложени в разтвор или суспензия, например във воден разтвор на фъстъчено масло или суспензия при използване на ексцепиенти конвенционални за този вид лекарствени форми.При приемане като аерозоли,те могат да бъдат разтворини в подходящ фармацевтично приемлив разтворител,например етилов алкохол или комбинация от податливи на смесване разтворители и смесен с фармацевтично приемлив пропелант.Такива аерозолни смеси са пакетирани за използване в контейнер под налягане снабден с аерозолна клапа подходяща за дозиране.За предпочетане е аерозолната клапа да е мерителна , като автоматично изпуска определена ефективна доза. При прилагане на изобретението,дозата на съединението с формула

I или негова сол и честотата на приемането ще зависят както от активността и продължителността на действие на съединението с формула I или негова сол,така и от начина на приемане,степента на заболяване,възрастта на бозайника и т.н.Дозите пер ос от съединението с

- 21 формула I или сол от него съгласно изобретението варират от 5 до около 1000 мг на ден,за предпочитане от 5 до около 250 мг,като самостоятелна или разделна доза. Съединенията с формула I съгласно изобретението, когато R1 и R2 и/или R3 и R4 са различни,съдържат един или два асиметрични въглеродни атома, като по този начин те могат да се получат сато енантиомери.диастериомери или рацемати.Диастериомерите могат да бъдат изолирани чрез конвенционални методи. Разделянето на рацематите в оптично активни изомери може да се извърши чрез познати действия.Някои от рацематите могат да се утаят като еутектици и после да се отделят.За предпочитане .обаче е химическото отделяне.Чрез този ζ

k метод диастереомерите се получават от рацемати на съединението с формула I, с оптимно активен разтварящ агент,например оптимно активна основа като 0-(+)-а-метилбензиламин,който може да реагира с карбоксилна група.Получените диастереомери се отделят чрез селективна кристализация и се преобразуват в съответния оптичен изомер.По този начин изобретението обхваща рацематите на съединенията с формула I,както и техните оптично активни изомери (енантиомери).

Примерите_?които следват нататък илюстрират изобретението.Всички температурни стойности са в Целзиеви градуси,освен ако не е посочено друго.

Пример 1

Към разтвор 25г(92ммол) на съединение от пример 8 в 100 мл етанол се прибавя 75г(033мол)калаен хлорид дихидрат в 100мл етанол.Тази смес се разбърква и загрява в обратен хладник за 1,5 часа.После се изстудява до стайна температура,алкализира се чрез прибавяне на 3 н натриев хидроксид и се екстрахира с метиленов хлорид на три части. Органичните екстракти се изсушават над магнезиев сулфат и се концентрират под вакум.Остатъкът се подлага на хроматография с алуминий при използване на етилов ацетат като елуент.за да се получи 12,6г(53%) от/Е/-3-[2-[4-циклопропил]-2-тиазолил] етенил]бензенамин\ като масло.

Смес от 3,5г(20ммол)от 2,2-диетил сукцинилова киселина и ацетил хлорид се нагрява на обратен хладник за 2 часа,изстудява се и се сгъстява под вакум. Остатъкът се сгъстява отново 3 пъти с толуен и после се разтваря в 50мл

1,2-диметоксиетан.Този разтвор се прибавя към смес от 2,5г (Юммол) от гореспоменатия необработен амин в 50 мл 1,2 диметоксиетан и 4,1г(50ммол) воден натриев ацетат.Тази смес се нагрява на водна баня за 2 часа и после се филтрира докато е гореща.филтратът се сгъстява под вакум.Остатъкът се загрява с 500 мл вода на водна баня за 0,25 часа.Твърдото вещество се събира и рекристализира с 50мл воден етанол,за да се получи 2,5г /Е/-[[3-[2-(4-циклопропил-2-тиазолил)-етенил]фенил]амино]-2,2-диетил-4-оксибута нова киселина във формата на сивобелезникави игли.След още две mk 153-157°С кристализации от воден етанол се получава 0,25г ·

C^H^OjS: С 66,31; Н 6,58; N 7,03

Намерено: С 66,47; Н 6,60; N 7,00.

Пример 3

Смес от 5,23г(30ммол)2,2-диетилсукцинова киселина и 15мл ацетил хлорид се загрява в обратен хладник за 3 часа и се изстудява и сгъстява под вакум.

Остатъкът се сгъстява още 2 пъти с толуен и после се разтваря в 75мл

1,2-диметоксиетан.Този разтвор се прибавя към смес от 4,06г(15ммол) /Е/-3-[2-[4-цикпопентил]-2-тиазолил]етенил]бензенамин в 75мл 1,2-диметоксиетан и 0,6г{73ммол}воден натриев ацетат.Тази смес се загрява на водна баня за 2 часа и после се филтрира докато е гореща.филтратьт се сгъстява под вакум,като остатъкът се загрява с ЮОмл вода на водна баня за 0,25 часа.Твърдото вещество се събира и изплаква с вода за да се получи 9,6г влажно твърдо вещество.То се рекристализира от 700мл ацетонитрил,докато се получи 3,42г (53%) /Е/-4-[[3-[2-(4-циклопентил-2-тиазолил)етенил]фенил]амино]-2,2-диетил-4-оксибут анова киселина т.т.172-174 С.

Анал. C₁₈H₁₈N₂0₃S С 63,14; Н 5,30; N 8,18 *_г Нам. С 63,10; Н 5,01; N8,23.

Пример 4

Смес от 9,26г(53ммол)2,2-диетил сукцинова киселина и ЗОмл ацетилхлорид се нагрява в обратен хладник за 1,5 часа.изстудява се и се сгъстява под вакум. Остатъкът се сгъстява отново два пъти с толуен и се разтваря в 150 мл

1,2-диметоксиетан.Към този разтвор се прибавя 7,56г (26,4ммол)/Е/-3-[2-[4-(циклохексил)-2-тиазолил]-етенил]бензенамин и 10,9 натриев ацетат разтворен в 150 мл 1,2-диметоксиетан.Тази реагираща смес се загрява на водна баня за 3,5 часа и после се сгъстява на вакум.Остатъкът се ^ • загрява с бООмл вода на водна баня за 20 минути.Твърдото вещество се събира w за да се получи Юг суров продукт,т.т.1В0-185 С.След по-нататъшното рекристализация от метанол се получи /Е/-4-[[3-[2-(4-циклохексил)-2-тиазолил]-етенил]фенил]амино]2-метилен-4-оксибутанова киселина във вид на сивобелезникави игли, т.т. 187-189*0.

Анал. C₂₁H₃₀N₂0₃S С 67,58; Н 7,09; N 6,57

Нам. С 67,27; Н 7,20; N 6,70.

- 2Ц Пример 5

Смес от 8,4г (48ммол)2,2-диетилсукцинова киселина и ЗОмл ацетилхлорид се поставя в обратен хладник за 2 часа,изстудява се и се сгъстява под вакум. Остатъкът се сгъстява отново два пъти с толуен и после се разтваря в 125 мл 1,2-диметоксиетан.Разтворът се прибавя към смес от 6,1 г (24ммол) /Е/-3-[2-[-4-(циклобутил)-2-тиазолил]етенил]бензамин,9,72г [118ммол] натриев ацетат и 125 мл 1,2-диметоксиетан.Получената смес се разбърква и загрява в обратен хладник за 2 часа.Тя се филтрира докато е гореща.филтратът се сгъстява под вакум,за да отвели 15,47гтечност/масла/.

Тази гъста течност се стрива на прах с 350 мл гореща вода и твърдото вещество се събира .След рекристализация от метанол се получава 1,4г /Е/-4-[[3-[2-[4-(циклобутил-2-тиазолил)-етенил]фенил]амино]-2,2-диетил-4-оксибутанова киселинапод формата на сивобелезникави призми т.к170-172*С

Анал. C₂₃H₂₈N₂0₃S С 66,96; Н 6,84; N 6,79.

Нам. С 66,72; Н 6,79; N 6,67.

Пример 6

Смес от 6,34г(48ммол) метилсукцинова киселина и 30 мл ацетилхлорид се загрява в обратен хладник за 2 часа,изстудява се и се сгъстява под вакум.Остатъкът се сгъстява още 2 пъти с толуен и после се разтваря в 125мл

1,2-диметоксиетан.Разтворът се прибавя към смес от 6,1 г (24ммол) /Е/-3-[2-[4-(циклобутил)-2-тиазолил]етенил]бензамин ,9,72г (118ммол)натриев ацетат и 125 мл 1,2-диметоксиетан и получената смес се разбърква и загрява в обратен хладник за 2 часа.Тя се филтрувадокато е гореща.филтратът се сгъстява под вакум за да се отдели 14,2г гъста течност.Тази течност се пулверизира с 400 мл гореща вода за 20 минути и после остава да престои два дни.Твърдото вещество се събира и при рекристализация с ацетонитрил се получава /Е/-4-[[3-[2-(4-циклобутил)-2-тиазолил]етенил]фенил]амино]-2-метил-4-оксибутано ва киселина под формата на сивобелезникави призми.т.т.165-167 С.

Анал. C^N^S С 64,84; Н 5,99; N 7,56.

Нам. С 64,79; Н 5,92; N 7,61.

Пример 7

Смес от 80г (0,49мол) от бромметилциклопропилкетон,40,5(054мол) тиоацетамид и 600 мл етанол се разбърква и загрява вобратен хладник за 4 часа,и после се о ставяда престои за една нощ при стайна температура.Сгъстява сепод вакум и след това се сгъстява още веднъж чрез добавяне на толуен. Остатъкът се третира с разтвор на натриев бикарбонат. Водната фаза се отделя и екстрахира с етер. Органичните фази се смесват .изсушават с магнезиев сулфат и се концентрират под вакум до получаване на 60 г амберолна гъста течност. Елуатите се концентрират под вакум за да се получи 44,1 г (65%) 4-циклопропил-2метилтиазол като жълта гъста течност.

Пример 8

Получаване на /Е/-4-циклопропил-2-[2-(3-нитропентил)-етилтиазол

а) от 4-циклопропил-2-метилтиазол и m-нитробензалдехид. Смес от 41,7г (0,3 мол)

4-циклопропил-2-метилтиазол,45,3 (О.Змол)т-нитробензалдехид и 15мл оцетен алдехид се разбърква и загрява при 145-165 С сазот за 17 часа.Тази реакционна смес се изстудява и сгъстява под вакум.Остатъкът е разпределен между водата и метиленхлорида.Органичния слой се отделя и се изсушава с натриев сулфат и се концентрират под вакум,за да се получи тъмна гъста течност.Тази течност се разтваря в етилов ацетат и разтворът се наслагва на 1 нг FLONSIL,който се .елуира с етилов ацетат.Елуатите се концентрират под вакум,за да се получи 30г.(37%) суров продукт т.т.90-95 С ·

С\След рекристализацията с етилов ацетат се получават жълти иглици,т.т.92-94 С.

Анал. C₁₄H₁₂N₂0₂S С 61,75; Н 4,44; N 10,29.

Нам. С 61,71; Н 4,49; N 10,19.

б) от м-нитротиоцинамид и бромацетилциклопропан

Смес от16г (0,098 мол) бромацетилциклопропан,ЮОмл етанол и 11,2(0,054 мол) м-нитротиоцинамид се нагрява на обратен хладник за 20 минути,през което време TLC (25% етилов ацетат/хексан на силиконова пластина не показва наличентиоамид.Реакционната смес се разбърква половин час и след това се концентрирас под вакум.Остатъчното твърдо вещество се събира с етер.То се

- 26 разпределя между водата,амоняка и етера.Водната фаза се екстрахира със 100 мл етер.Смесените органични екстракти се изплакват с вода, изсушават се над натриев сулфат и се концентрира под вакум.Остатъкът кристализира отхексан.за да се получи10,55 (71%) /Е/-4-циклопропил-2-[2-(3-нитрофенил)-етенил]тиазол като суров продукт.

Пример 9

Смес от 11 г (62ммол )бромацетилциклобутан,12,9г (62ммол) м-нитротиоцинамид и 110 мл етанол се разбърква и се нагрява на оратен хладник за половин час. Реакционната смес се събира и се концентрира под вакум.Остатъкът се суспендира с етер и твърдото вещество се събира отново.То се разбърква с вода и етер. Водната фаза се алкализира чрез добавяне на концентриран амониев хидроксид.Органичната фаза се отделя ,а водната фаза се екстрахира с етер. Смесените органични фази се изплакват с вода,изсушават се с натриев сулфат и се концентрират под вакум,за да се получи 14,67(82%) суров продукт.Чрез рекристализация на малка част суров продукт с ацетонитрил се получава /Е/-4-циклобутил-2-[2-(3-нитрофенил)етенил]тиазол под формата на бледожълти иглици.т.т. 78-80 С.

Анал. изч. C_]5H_]4N₂0₂S С 62,92; Н 4,93; N 9,78.

Нам. С 62,74; Н 4,88; N 9,71.

Пример 10

Смес от 11г (57ммол) суров бромацетилциклопентан, Юг (48 ммол) м-нитротиоцинамид и 75мл етанол се нагрява на водна баня за около 5 минути, като през това време тиоцинамида е предимно в разтвор.След като твърдото вещество се утаи, реакционната смес се оставя да престои 2 дни при стайна температура.Твърдото вещество се събира и се поръсва с етанол за да се получи 14г суров влажен хидробромид.Тязи сол се разпределя между 100 мл метилхлорид и50мл наситен разтвор на натриев бикарбонат, към който се прибавят няколко мл концентриран амониев хидроксид.Органичният слой се отделя,изсушава се снатриев сулфат и се концентрира под вакум.Остатъкът изкристализира от хексан.за да се получи 10,6 (73%) суров продукт с т.т.65-70

- 27 С.След рекристализация отацетонитрил се получава /Е/-4-циклопентил-2-[2-(3нитрофенил)-етенил]тиазол във формата на цилиндри,т.т.68-70 С.

Анал. изч. C₁₆H₁₆N₂0₂S С 63,98; Н 5,37; N 9,33.

Нам. С 63,94; Н 5,25; N 9,28.

Пример 11

Смес от 5,02 (64,5 ммол) м-нитроцинамид, 5,6г(27 ммол) суров брометилциклохексилкетон и 40 мл етанол се разбърква и се нагрява на обратен хладник за 5,3 часа.Т1_С(25% етилов ацетат/хексан върху силикагел) показва наличен тиоамид.Прибавят се още 5мл серов бромкетон към реакционната смес и след половин час TLC не показва наличие на тиоамид.Реакционната смес се охлажда,концентрира се под вакум и се концентрира повторно с прибавяне на толуен към остатъкът.Полученото твърдо вещество се суспендира с етер и се събира.После се разприделя в етера и водата,кооято е апкапизирана чрез прибавяне на концентриран амониев хидроксид.Органичния слой се отделя, изсушава се с натриев сулфат и се концентрира под вакум.Остатъкът се събира с хексан,за да се получи 5,6 (73%)жълто твърдо вещество.Чрез рекристализация от хексан сеполучава /Е/-4-цикпохексил-2-[2-(3-нитрофенил)-етенил]тиазол под формата на жълти иглици.т.т. 102-104 С.

Анал. изч. C_i7H₁₈N₂0₂S С 64,94; Н 5,77; N 8,91.

Нам. С 65,01; Н 5,68; N 8,81.

Пример 12

Смес от 19,3г (0,1 мол) м-нитроцинамова киселина,80 мл тионилхлорид и 0,5 мл диметил формамид се нагрява на обратен хладник за 5 часа и после се оставя да престои за една нощ при стайна температура.Реакционната смес се концентрира до изсушаване пад вакум и повторно се разрежда чрез прибавяне на толуен. Остатъчното твърдо вещество с разпрашава с етер и се събира до получаване на 20,4г сурова хлоридна киселина.Това твърдо вещество се прибавя постепенно с разбъркване към 200 мл концентриран амониев хидроксид.След като сместа се разбърка за половин час,твърдото вещество се събира и изсушава с въздушна струя за да се получи 18,1 Зг (94%) м-нитроцинамид,т.т.189-191 С.

- 28 Пример 13

а)Смес от 40,38г (0,21 мол) м-нитроцинамид,42,5г (0,105мол) реагент на LAWESSON (2,4-бис(4-метоксифенил)-1,3-дитиа-2,4-дифосфат етан-2,4-зисулфид)и 500мл

1,2-диметоксиетан и се разбърква и нагрява на обратен хладник за 2часа, изстудява се до стайна температура и се концентрира под вакум.Остатъкът се суспендира с ЗООмл метиленхлорид и се събира за да се получи 24,61 (56%) м-нитроцинамид,т.т.196-197 С.След повторна кристализация с ацетонитрил се получава подобна смес под формата на игли,т.т.200-202 С.

Анал. изч. С 63,98; Н 5,37; N 9,33.

С Нам. C₉H_sN,0₂S С 63,94; Н 5,25; N 9,28.

б)Смес от 3,4г (17,7ммол) м-нитроцинамид, 1,96г (8,8ммол) фосфорен пентасулфид, 1,5г (17,7ммол)натриев бикарбонат и 100 мл ацетонитрил (съдържащ 5 капки пиридил) се разбърква и се нагрява в обратен хладник за 3 часа и се излива върху леденостудена вода.След 1 час разбъркване се собира твърдото вещество,за да се получи 2,75 (75%) сурив м-нитротиоцинамид,т.т. 187-189 С. Пример 14

Смес от 3,5г (20мол)2,2-диетилсукцинова киселина и 10 мл ацетилхлорид се нагрява на обратен хладник за 2 часа,изстудява се и се концентрира под вакум,като се концентрира още три пъти чрез прибавяне на толуен.Суровия

2,2-диетилсукцинов анхидрид се използва без по-нататъчно пречистване. Пример 15

Към разбъркана смес от 186г (1мол) етил-2-циано-3,3-диетилакрилат и 800мл 50% воден етанол се прибавя 98г (2мол) натриев цианид.Натриевият цианид се разтваря бавно (екзотермично).След разбъркване при стайна температура за половин час,разтворът се загрява на водна баня за 5 минути,изстудява се .разрежда се с 2 л вода и чрез прибавяне на концентрирана солна киселина става киселинан.Тази смес се екстрахира с ЗХ 1л метилинхлорид.Органичните екстракти се смесват .изсушават се с натриев сулфат и се концентрират под вакум,за да се получи 200г гъста течност.Тя се нагрява една нощ на обратен

- 29 хладник с 800мл концентрирана солна киселина.Реакционната смес се изстудява и се екстрахира три пъти с 1/3 обем етер.Етерните екстракти се смесват,изсушават се с магнезиев сулфат и се концентрират под вакум.Остатъкът се кристализира от етер/хексан за да се получи 86г (49%)суров продукт.Той се суспендира с 500 мл хексан,за да се получи 76г(44%) 2,2 диетилсукцинова киселина,т.т.106-109 С.

Пример 16

Смес от 473г(5,5мол) 3-пентанон, 565г (50мол) етилов цианоацетат, 60г (1 мол) оцетна киселина, 38,5г (0,5 мол ) амониев ацетат и 500мл толуен се разбърква и се нагрява в deam -stark за 7 часа ,след което се оставя да престои 2 дни при стайна температура.Реакционната смес се промива 3 пъти с 1л вода и се концентрира в ротационен изпарител при ниска температура.Остатькът се дестилира под вакум,за да се получи 460г етил2-циано-3,3-диетилакрилат,т.к.118-120 C/8mm

Пример 17

Към разтвор от 35г (0,35мол)хромен триоксид в 50мл вода,изстудена в ледена баня се прибавя постепенно 30,5мл концентрирана сярна киселина чрез разбъркване утайката се разтваря чрез прибавяне на 100мл вода,за да се получи приблизително 200мл разтвор, който се изстудява до 5 С в ледена баня. Смес от 25г(0,22мол) 1-цикпопентилетанол и 120 мл ацетон се изстудява до 5 С и после се обработва с 90мл от гореполучения разтвор на хромна киселина, прибавена така,че температурата да не насвишава 20С,което отнема 10 минути.

Реакционната смес се разбърква при температура 20-25С за един час и после се обработва с натриев бисулфат.за да се неутрализира излишната хромна киселина. Горният слой на сместа се отделя.Най-долният слой се екстрахира с 50мл пентан. Този екстракт се прибавя към отделения горен слой.Оформеният най-долен слой се прибавя към екстрахирания най

- 30 долен слой и тази фаза се екстрахира с 150мл пентан на три порции.Смесените органични горни слоеве се промиват със 100мл елуат на два пъти.ЮОмл натриев бикарбонат на два пъти и още два пъти елуат. Този разтвор се изсушана над натриев сулфат и пентанът се дистилира през колона на VIGREUX при атмосферно налягане.Остатъкът се дистилира през водна помпа.за да се получи 16,1 г ацетил циклопентан.т. к.90-93* С\

Пример 18

Към разтвор на 42г(0,5мол) циклопропилметилкетон в 625млметанол, изстедин до 0-5 С в ледена баня се прибавя постепенно 29мл (О.бмол ) бром.След като се прибави брома,изстудяващата баня се прекъсва и цветът изчезва и температурата постепенно се покачва до 40С.Разтворът се разрежда с три обема вода .наслоява се с етер и се неутрализира чрез прибавяне на наситен разтвор на натриев бикарбонат.Водната фаза се отделя и се екстрахира с етер на два пъти.Органите фази се смесват, изплаква се и се изсушава с натриев сулфат и се концентрира под вакум, за да се получи 80г суров бромометилциклопропилкетон като гъста течност.

ПРИМЕР 19

Към разтвор на 16,1 г (0,143 мол)ацетилциклопентан в 175 мл метанол,поставен в ледна баня се прибавя 7,7 мл(0,15 мол) бром в продължение на 5 мин.Реакционната смес се затопля до 10-15 С и се оставя за 45 мин.,като се прилага ледената баня,докато сместа стане безцветна. След това се прибавят 100 мл. вода и се разбърква половин час при стайна температура.Сместа частично се неутрализира чрез внимателно прибавяне на 10 г (72 ммол) твърд калиев карбонат,разрежда се с 200 мл вода и се екстрахира с 4*150 мл етер.Смесените органични екстракти се промиват с 2*100 мл наситен разтвор на натриев бикарбонат и с 3*100 мл вода, изсушава се над магнезиев сулфат и се концентрира под вакуум при стайна температурата да се получи 30 г продукт като гъста течност,чиито nmr спектър показва,че това е желания бромоацетилциклопентан.

ПРИМЕР 20

Към разтвор на 63,1 г(0,5 мол) ацетилциклохексан в 625 мл метанол, изстуден до 5 С в ледна баня се прибавят 29 мл(0,6 мол) бром в продължение на около 5 мин.После изстудяващата баня се прекъсва и температурата се покачва до 37 С.Реакционната смес постепенно се избистря.Разтворът се излива в 1 л вода.апкализира се чрез прибавяне на наситен разтвор на натриев бикарбонат и се екстрахира с 500 мл етер в две части.Органичните фази се смесват,изплакват се с 200 мл вода и 200 мл саламура,изсушават се с натриев сулфат и се концентрират под вакуум.за да се отдели 108,4 г светла гъста течност,чиито nmr спектър показва,че съдържа повече от 50 % бромоацетилциклохексан.

ПРИМЕР 21

Към горещ разтвор на 8,6 г (28,6 ммол) (Е)-4-циклопентил-2-[2-(3нитрофенил)етенил]тиазол в 50 мл етанол се прибавя горещ разтвор на 21 г(93,1 ммол) калаен хлорид дихидрат в 50 мл етанол.Следва екзотермична

- 32 реакция.След това сместа се затопля в парна баня за 45 мин.След като се охлади малко,към нея се прибавят 150 мл 3 N натриев хидроксид,50 мл вода 100 мл метилен хлорид.Образува се кафява смола.Водната фаза се отделя и екстрахира с 200 мл метилен хлорид в две части.Органичните фази се смесват,изплакват се с 200 мл вода в две части,изсушават се с калиев карбонат и се концентрират под вакуум.Остатъкът се кристализира от хексан,за да се получи 7,3 г (94%) (Е)-3-[2-[4-(циклопентил)-2тиазолил]етенил]бензенамин,т.т. 59-61 С

Чрез тази процедура се приготвят следните съединения:

t а) от (Е)-4-циклобутил-2-[2-(3-нитрофенил)етенилтиазол, (Е)-3-[2-[4(циклобутил)-2-тиазолил]етенил]бензенамин;и

б) от (Е)-4-циклохексил-2-[2-(3-нитрофенил)етенил]-тиазол, (Е)-3-[2-[4(циклохексил)-2-тиазолил]етенил]-бензенамин.

ПРИМЕР 22

Смес от 0,756 г 1-карбоксил-1-цикпопентаноцетна киселина и 5 мл ацетилхлорид се нагрява на обратен хладник за 2 часа. После сместа се концентрира чрез ротационен изпарител и чрез струи толуен (2Х),след което остатъчните продукти се разтварят в 25 мл толуен.Този разтвор се смесва с разтвор на 1,0 г (Е)-3-[2-[4-(циклобутил)-2-тиазолил]етенил]бензенамин в 25 мл толуен и получения разтвор се затопля на водна баня за 30 мин.След изстудяването му се получават кристали,които се отделят чрез филтриране и се изплакват с етер,за да се получи 1,1 г (Е)-[2-[[3-[2-(4-циклобутил-2тиазолил)етенил]фенил]амино]-2-оксоетил]-1-циклопентан-1 -карбоксилна киселина.След рекристализация от етанол се получава продукт с т.т. 188-190* С.

ПРИМЕР 23

Смес от 5,0 г (Е)-4-[[3-[2-(4-циклобутил-2-тиазолил)етенил]фенил]амино]-2,2диетил-4-оксобутанова киселина и 100 мл ацетилхлорид се нагрявя на обратен хладник за 1,5 часа.Реакционната смес се кондензира чрез ротационен изпарител и остатъчните продукти се разтварят в метилен хлорид.Този разтвор се полива с 5% разтвор на натриев бикарбонат докато се неутрализира и после се полива с наситена саламура, изсушава се(натриев сулфат) и се сгъстява чрез ротационен изпарител.за да се получат 4,3 г остатъчни продукти.2,0 г от тези продукти се разтварят заедно с 0,357 г литиев хидроксид монохидрат в 50 мл 1:4(v/v) вода/метанол. Полученият разтвор се нагрява на обратен хладник за 1 час и после се кондензира до изсушаване чрез ротационен изпарител.Остатъчните продукти се смесват с 50 мл вода,филтрират се и филтратът се подкислява с разредена солна киселина,за да се получи 1,7 г (Е)-3-[[[3-[2-(4-циклобутил-2тиазолил)етенил]фенил]амино]карбонил]-3-етилпентанова киселина;т.т. 129131 С след рекристализация от ацетонтрил.

ПРИМЕР 24

Етил суксинилов хлорид (0,56 мл) се прибавя към разтвор,изстуден в ледна баня.от (Е)-3-[2-[4-(циклобутил)-2-тиазолил]етенил]бензенамин,0,6 мл триетиламин и 10 мл метилен хлорид.След 1 час реакционната смес се разрежда с метилен хлорид и се промива с разредена солна киселина, после с вода и с наситена саламура.Органичната фаза се отделя и изсушава(№28О4),След сгъстяване чрез ротационен изпарител се получава

1,5 г (Е)-4-[[3-[2-(4-циклобутил-2-тиазолил)етенил]фенил]амино]-4оксобутанова киселина етилов естер;т.т. 98-100 С след рекристализация от етилов ацетат.

ПРИМЕР 25

Три-хидроксилметиламинометан (121,4 мг) и 412,5 мг (Е)-4-[[3-[2-(4циклобутил-2-тиазолил)-етенил]фенил]амино]-2,2-диетил-4-оксобутанова киселина се разтварят в 10 мл етанол.Тозй разтвор се концентрира чрез

- 34 ротационен изпарителна да се получи (Е)-4-[[3-[2-(4-циклобутил-2тиазолил)етенил]фенил]амино]-2,2-диетил-4-оксобутанова киселина трихидроксиметиламинометанова сол като свободно течливо вещество след пулверизиране със студен ацетонтрил.т.т. 80-87 С.

ПРИМЕР 26

Смес от 1,0 г 2-циклохексилсуксинова киселина и 10 мл ацетилхлорид се нагрява на обратен хладник за 2 часа,Реакционната смес се сгъстява в ротационен изпарител с пресован толуен (2Х).Остатъчните продукти и 1,28 г (Е)-3-[2-[4-(циклобутил)-2-тиазолил]етенил]бензенамин се разтварят в 50 мл толуен и получения разтвор се затопля във водна баня за половин час.След изстудяване до стайна температура се образува твърдо вещество.То се отделя чрез филтриране и се рекристапизира от ацетонтрил.за да се получи

1,65 г (Е)-4-[[3-[2-(циклобутил-2-тиазолил)етенил]фенил]амино]-2-циклохексил-

4-оксобутанова киселина,т.т. 205-207 С.

ПРИМЕР 27

Смес от 1,0 г 2-фенилсуксинова киселина и 10 мл ацетилхлорид се нагрява на обратен хладник за 2 часа.Реакционната смес се концентрира в ротационен изпарител с толуен chase (2Х).Остатъчните продукти и 1,4 г (Е)-3[2-[4-(циклобутил)-2-тиазолил]етенил]бензенамин се разтварят в 50 мл толуен и получения разтвор се затопля на водна баня за половин час.След изстудяване до стайна температура,образувалите се твърди вещества се отделят чрез филтриране.След рекристализация от ацетонтрил се получава

1,65 г (Е)-4-[[3-[2-(4-цикпобутил-2-тиазолил)-етенил]фенил]амино]-2-фенил-4оксобутанова киселина,т.т. 202-203 С.

ПРИМЕРА

СЪСТАВ НА ТАБЛЕТКИТЕ(Влажно Гранулиране) мг/таблетка

Номер Ингредиент 100 мг 500 мг

1. (Е)-4-[[3-[2-(4-циклопропил 100 500

-2-тиазолил) етенил] фенил] -2,2-диетил-4-оксибутанова киселина

2. Лактоза	3 0	ίΧΟ
3. Желирано нишесте	Q	30
4. Микрокристална целулоза	$О	4$О
5.Магнезиев стеарат 1	\ 6
Общо 167	836
Приготвяне на таблетките:

1) Смесват се Номера 1,2,3 и 4 и се гранулират с вода.

2) Гранулатът се изсушава при 50 С.

3) Гранулатът се мели с подходяща мелничка.

4) Прибавя се Номер 5 и се разбърква 3 минути;компресира се с подходяща преса.

ПРИМЕР Б

СЪСТАВ НА КАПСУЛИТЕ мг/капсула

Номер Ингредиент

100 мг 500 мг

1. (Е)-4-[[3-[2-(4-циклопропил 100 500

-2-тиазолил)етенил]фенил]амино]

-2,2-диетил-4-оксобутанова киселина

2. Царевично Нишесте (Прежелирано) 8 40

3. Видоизменено нишесте

20

4. Талк

20

5. Магнезиев стеарат

Общо 117 582

Приготвяне на Капсулите:

1) Смесват се Номера 1,2 и 3 и се гранулират с вода.Изсушават се при 45 С за една нощ.

2) Смилат се през подходящо сито с подходяща мелничка.

3) Прибавят се Номера 4 и 5 и се разбърква 5 минути.

4) Поставя се в подходящи капсули.

ПРИМЕР В

СЪСТАВ НА КАПСУЛИТЕ

Ингредиент мг/капсула

1. (Е)-4-[[3-[2-(4-циклопропил 0,01 0,5 5,0 25,0

-2-тиазол ил) ете н ил ] фен ил] амино]-2,2-диетил-4оксобутанова киселина

2. Водна Лактоза 168,99 168,5 159,0 123,0

3. Царевично Нишесте 20,0 20,0 25,0 35,0

4. Талк 10,0 10,0 10,0 15,0

5. Магнезиев Стеарат 1,0 1,0 1,0 2,0

Общо 200,0 200,0 200,0 200,0

Приготвяне на Капсулите:

1) Смесват се Номера 1,2 и 3 и се разбъркват с подходящ миксер за 30 минути.

2) Прибавят се Номера 4 и 5 и се разбърква 3 минути.

3) Поставя се в подходящи капсули.

ПРИМЕР Г

СЪСТАВ НА ТАБЛЕТКИТЕ (ВЛАЖНА ГРАНУЛАЦИЯ)

Ингредиенти мг/таблетка

1. (Е)-4-[[3-[2-(4-циклопропил- 0,01 0,5 5,0 25,0 2-тиазол ил)етенил]фенил]амино1-2,2-диетил-4-оксобу- танова киселина

2. Анхидрозна Лактоза

3. Авицел РН 102

4. Нишесте

5. Магнезиев Стеарат

106,99 106,5 102,0 118,0 15,0 15,0 15,0 25,0 7,0 7,0 7,0 10,0

1,0 1,0 1,0 2,0

Общо

130,0 130,0

Приготвяне на Таблетките:

1) Номер 1 се разтваря в подходящ разтворител като алкохола.

2) Разпръсква се разтвора от Действие 1 по повърхността на Номер

2, изсушава се.

3) Прибавят се Номера 3 и 4 и се разбърква 10 минути.

4) Прибавя се Номер 5 и се разбърква 3 минути и се компресира с подходяща преса.

ПРИМЕР Д

СГЪСТЕНА МАСА 0,5%

Допустими

Ингредиенти г/кг вариации

1. (Е)-4-[[3-[2-(4-цикло- пропил-2-тиазолил)етенил] фенил]амино]-2,2-диетил-

4-оксобутанова киселина

5.150

2. Глицерилен Моностеарат S.E. 100,00 80-120 ’’

3. Полисорбирано Вещество 60 20,00 15-25

4. Цетилов Алкохол	50,00	40-60
5. Вазелин(Петролатум)	70,00	50-90
6. Метилпарабен	1,50	1,25-1,75
7. Пропилпарабен	0,50	0,4-0,6
8. Пропиленов Гликол	200,00	150-250
9. Пречистена Вода	568,05	475-575

ОБЩО 1 015,20

Приготвяне на Сгъстената Маса:

1) Разтваря се Номер 1 в Номер 8,добавят се Номера 6 и 7 и вода и се загрява до 70 С.

2) Стопяват се Номера 2,4 и 5.3агряват се до 70 С.Добавя се полисорбирано вещество 80 и се разбърква.

3) Разтворът от Действие 2 се прибавя към разтвора от Действие 1 при 70

С,изстудява се до стайна температура чрез разбъркване.

* 3% излишък

ПРИМЕР Е

СЪСТАВ НА АЕРОЗОЛА ЗА ВДИШВАНЕ (РАЗТВОР)

Номер Ингредиент %w/w

1. (Е)-4-[[3-[2-(4-циклопропил-2- 1,0 тиазолил)етенил]фенил]амино]- 2,2-диетил-4-оксобутанова киселина

2.	Етилов Алкохол	30,0
3.	Аскорбинова Киселина	0,5
4.	фреон 12	54,8
5.	Фреон 114	13,7
	Общо	100%
	Приготвяне на Аерозола:

1) Разтварят се Номера 1 и 3 в Номер 2.

2) Разтворът от Действие 1 се налива в подходящ съд,поставя се вентил и се закрепва към запечатан контейнер.

3) В контейнера се вкарва под налягане смес 80:20 от Номера 4 и 5.

ЗАБЕЛЕЖКА:При използване на подходяща клапа може да се изпускат от до 100 микролитра на едно натискане.

ПРИМЕР Ж

СЪСТАВ НА АЕРОЗОЛА ЗА ВДИШВАНЕ (СУСПЕНЗИЯ)

Номер Ингр^иент %w/w

1. (Е)-4-[[3-[2-(4-циклопропил- 2-тиазолил)етенил]фенил]амино] -2,2-диетил-4-оксобутанова киселина (микронизирана) 1,0

2. Сорбитанов Триолеат0,5

3. Фреон 1264,0

4. Фреон1118,5

5. Фреон 11416,0

Общо 100%

Приготвяне на Аерозола:

1) Размесват се Номера 1 и 2 в Номер 4 и се хомогенизира.

2) Концентрираната суспензия от Действие 1 се пресипва в подходящ съд,поставя се вентил и се закрепва към запечатан контейнер.

3) В контейнера се вкарва под налягане смес от Номера 3 и 5 в отношение 80:20.

ЗАБЕЛЕЖКА:Като в Пример Е.

Claims

Патентни претенции

1. Циклоалкилтиазолови производни с обща формула където R е водород или по-нисш алкил, R_p R₂, R₃ и R₄, поотделно са водород, нисш алкил, нисш алкенил, С₃ , циклоалкил или фенилна група, която е незаместена или заместена с 0 до 3 заместителя независимо избрани от нисш алкил, нисш алкоксил или халоген, или Rj и R₂ взети заедно с въглеродния атом, към който са прикрепени С₂-С₅алкиленова група, която е незаместена или заместена от нисш алкил и η е цяло число от 0 до 3 и когато R₁ е различен от !<, и/или R₃ е различен от R₄, енантиомери, диастереомери и рацемати от тях, и когато R е водород, соли от тях и фармацевтично приемливи основи.
2. Съединения съгласно претенция 1, където R е водород или нисш алкил, R_p R₂, R₃и R₄, поотделно са водород, нисш алкил, нисш алкенил или С₃-С₆-циклоалкил и и е цяло число от 0 до 3.
3. Съединения съгласно претенция 1, където R е водород, Rj и R₂ отделно са нисш алкил, R₃ и R₄ са водород и η е от 0 до 3.
4. Съединения съгласно претенция 1, където R е водород, R₍ и R₂ по-отделно са нисш алкил, R₃ и R₄ са водород и η е 1.
5. Съединения съгласно претенции 1-4, по-специално /Е/-4-[[3-[2-(4-циклобутил-2-тиазолил)етенил]фенил]амино] -2,2-диетил-4-оксибутанова киселина.
6. Съединения съгласно претенция 1-4, по-специално /Е/-4-[[3-[2-(4-циклопропил-2-тиазолил)етенил]фенил] амино]-2,2-диетил-4-оксибутанова киселина.
7. Съединения съгласно претенция 1-4, по-специално /Е/-4-[[3-[2-(4-циклопентил-2-тиазолил)етенил] фенил] амино] -2,2-диетил-4-оксибутанова киселина.
8. Съединения съгласно претенция 1-4, по-специално /Е/-2- [ [3- [2-(4-циклобутил-2-тиазолил)етенил] фенил] амино] -2-оксиетил] -1-циклопентан-1 -карбоксилна киселина.
9. Съединения съгласно претенции от 1 до 8, които се използват като терапевтично активни вещества.
10. Съединения съгласно претенции от 1 до 9, по-специално за използване като бронхопулмонални агенти.
11. Метод за получаване на съединения съгласно претенции от 1 до 8, който включва:

а) ацитилиране на съединението с обща формула където η съгласно претенция 1, със съединение с обща формула където R_p R₂, R₃ и R₄ са съгласно претенция 1, R е нисш алкил и у е хидрокси или остатъчна група;

б) хидролизиране на съединението с обща формула където R₃, R₄ и п са съгласно претенция 1, и поне един от R₃ и R₄ не е водород, със база, и

в) ако е необходимо преобразуване на полученото съединение с обща формула I, където R е водород, в сол с фармацевтично приемлива основа.
12. Фармацевтични смеси, съдържащи съединения, съгласно претенции от 1 до 8, и терапевтично инертен носител.
13. Фармацевтични смеси за лечение, по-специално за бронхопулмонални нарушения, съдържащи съединение, съгласно претенции от 1 до 8 и терапевтично инертен носител за контролиране и профилактика на болестите.
14. Използване на съединенията от 1 до 8 за контрол и профилактика на бронхо- 41 пулмонални спазми.
15. Използване на съединенията съгласно претенции от 1 до 8 при получаването на фармацевтични смеси за лечение на бронхопулмоналните нарушения.
16. Съединения, съгласно претенции от 1 до 8 използвани при лечение на бронхопулмонални спазми, при което на пациента се дава ефективно количество от съединението.