JPH0737454B2 - 化合物、その製造方法及び薬剤組成物 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は一般式 （式中、Ｒは水素または低級アルキルであり、R₁、R₂、
R₃及びR₄は、独立的に、水素、低級アルキル、低級アル
ケニル、C_3〜6シクロアルキルまたはフエニル基であ
り、これは未置換または低級アルキル、低級アルコキシ
またはハロゲンから独立的にえらばれた３個までの置換
基により置換されていることができ、またはR₁とR₂はそ
れらが結合している炭素原子と一緒になつてC_2〜5アル
キレン基をあらわし、これは未置換または低級アルキル
により置換されていることができ、そしてｎは０〜３の
整数である） の化合物、及びR₁がR₂とは異なり及び／またはR₃がR₄と
は異なるとき、その対掌体、ジアステレオマー及びラセ
ミ化合物、及びＲが水素であるとき、それらの薬剤的に
許容しうる塩基との塩、に関する。

式Ｉの化合物及びその薬剤的に許容しうる塩基との塩は
気管支肺疾患薬剤、例えば喘息及びアレルギー性反応の
軽減除去における薬剤として有用である。

他の局面において、本発明は薬剤組成物、式Ｉの化合物
の使用法及び中間体に関する。

ここで用いる語“低級アルキル”は、好ましくは炭素原
子１〜７を含む直鎖状または分枝状の飽和炭化水素基、
例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、ｔ−ブチル、ネオペンチル、ペンチル、ベプチル及
び同類物をあらわす。語“低級アルケニル”は炭素原子
３〜７を含む直鎖状または分枝状の飽和炭化水素基、例
えばプロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル及
び同類物をあらわす。“C_2〜5アルキレン”の例はエチ
レン、プロピレン、ブチレン及びペンチレンである。語
“C_3〜6シクロアルキル”は炭素原子３〜６の環状アル
キル基、例えばシクロプロピル、シクロペンチル、シク
ロヘキシル及び同類物をあらわす。語“ハロゲン”は塩
素、臭素、沃素及び弗素をあらわす。

式Ｉの化合物及びその塩は（Ｅ）またはトランクス幾何
異性体として存在する。本明細書中で用いられる如く、
語“式Ｉの化合物”は、R₁がR₂とは異なり及び／または
R₃がR₄とは異なるとき、それらの対掌体、ジアステレオ
マー及びラセミ混合物を包含する。

式Ｉの化合物の好ましい群は、Ｒが水素であり、R₁及び
R₂が、独立的に、低級アルキルであり、R₃及びR₄が水素
であり、そしてｎが０〜３のものである。

式Ｉの化合物の更に好ましい群は、Ｒが水素であり、R₁
及びR₂が、独立的に、低級アルキルであり、R₃及びR₄が
水素であり、そしてｎが１のものである。

本発明の式Ｉの好ましい化合物は次の通りである： （Ｅ）−４−［［３−［２−（４−シクロブチル−２−
チアゾリル）エテニル］フエニル］アミノ］−2,2−ジ
エチル−４−オキソブチル酸、 （Ｅ）−４−［［３−［２−（４−シクロプロピル）−
２−チアゾリル）エテニル］フエニル］アミノ］−2,2
−ジエチル−４−オキソブチル酸、及び （Ｅ）−４−［［３−［２−（４−シクロペンチル−２
−チアゾリル）エテニル］フエニル］アミノ］−2,2−
ジエチル−４−オキソブチル酸。

本発明の式Ｉの化合物の例は次の通りである： （Ｅ）−４−［［３−［２−（４−シクロプロピル−２
−チアゾリル）エテニル］フエニル］アミノ］−2,2−
ジプロピル−４−オキソブチル酸； （Ｅ）−４−［［３−［２−（４−シクロプロピル−２
−チアゾリル）エテニル］フエニル］アミノ］−2,2−
ジヘキシル−４−オキソブチル酸； （Ｅ）−４−［［３−［２−（４−シクロプロピル−２
−チアゾリル）エテニル］フエニル］アミノ］−２−メ
チル−２−プロピル−４−オキソブチル酸； （Ｅ）−４−［［３−［２−（４−シクロプロピル−２
−チアゾリル）エテニル］フエニル］アミノ］−２−エ
チル−２−プロピル−４−オキソブチル酸； （Ｅ）−４−［［３−［２−（４−シクロプロピル−２
−チアゾリル）エテニル］フエニル］アミノ］−２−ブ
チル−４−オキソブチル酸； （Ｅ）−４−［［３−［２−（４−シクロプロピル−２
−チアゾリル）エテニル］フエニル］アミノ］−２−
（２−ブチル）−４−オキソブチル酸； （Ｅ）−２−ブチル−４−［［３−［２−（４−シクロ
ブチル−２−チアゾリル）エテニル］フエニル］アミ
ノ］−２−エチル−４−オキソブチル酸； （Ｅ）−４−［［３−［２−（４−シクロブチル−２−
チアゾリル）エテニル］フエニル］アミノ］−２−エチ
ル−２−メチル−４−オキソブチル酸； （Ｅ）−４−［［３−［２−（４−シクロブチル−２−
チアゾリル）エテニル］フエニル］アミノ］−２−（ジ
メチルエチル）−４−オキソブチル酸； （Ｅ）−４−［［３−［２−（４−シクロヘキシル−２
−チアゾリル）エテニル］フエニル］アミノ］−２−へ
キシル−２−メチル−４−オキソブチル酸； （Ｅ）−４−［［３−［２−（４−シクロブチル−２−
チアゾリル）エテニル］フエニル］アミノ］−２−（２
−プロペニル）−４−オキソブチル酸； （Ｅ）−４−［［３−［２−（４−シクロブチル−２−
チアゾリル）エテニル］フエニル］アミノ］−２−シク
ロペンチル−４−オキソブチル酸； （Ｅ）−４−［［３−［２−（４−シクロプロピル−２
−チアゾリル）エテニル］フエニル］アミノ］−3,3−
ジプロピル−４−オキソブチル酸； （Ｅ）−４−［［３−［２−（４−シクロプロピル−２
−チアゾリル）エテニル］フエニル］アミノ］−3,3−
ジエチル−４−オキソブチル酸； （Ｅ）−４−［［３−［２−（４−シクロプロピル−２
−チアゾリル）エテニル］フエニル］アミノ］−2,2−
ジプロピル−４−オキソブチル酸； （Ｅ）−４−［［３−［２−（４−シクロプロピル−２
−チアゾリル）エテニル］フエニル］アミノ］−2,2−
ジヘキシル−４−オキソブチル酸； （Ｅ）−４−［［３−［２−（４−シクロプロピル−２
−チアゾリル）エテニル］フエニル］アミノ］−２−メ
チル−２−プロピル−４−オキソブチル酸； （Ｅ）−４−［［３−［２−（４−シクロプロピル−２
−チアゾリル）エテニル］フエニル］アミノ］−２−エ
チル−２−プロピル−４−オキソブチル酸； （Ｅ）−４−［［３−［２−（４−シクロプロピル−２
−チアゾリル）エテニル］フエニル］アミノ］−２−ブ
チル−４−オキソブチル酸； （Ｅ）−４−［［３−［２−（４−シクロプロピル−２
−チアゾリル）エテニル］フエニル］アミノ］−２−
（２−ブチル）−４−オキソブチル酸； （Ｅ）−４−［［３−［２−（４−シクロブチル−２−
チアゾリル）エテニル］フエニル］アミノ］−２−エチ
ル−４−オキソブチル酸； （Ｅ）−４−［［３−［２−（４−シクロブチル−２−
チアゾリル］エテニル］フエニル］アミノ］−２−エチ
ル−２−メチル−４−オキソブチル酸； （Ｅ）−４−［［３−［２−（４−シクロブチル−２−
チアゾリル）エテニル］フエニル］アミノ］２−（1,1
−ジメチルエチル）−４−オキソブチル酸； （Ｅ）−４−［［３−［２−（４−シクロヘキシル−２
−チアゾリル）エテニル］フエニル］アミノ］−２−ヘ
キシル−２−メチル−４−オキソブチル酸エチルエステ
ル； （Ｅ）−４−［［３−［２−（４−シクロブチル−２−
チアゾリル）エテニル］フエニル］アミノ］−２−（２
−プロペニル）−４−オキソブチル酸； （Ｅ）−４−［［３−［２−（４−シクロブチル−２−
チアゾリル）エテニル］フエニル］アミノ］−２−シク
ロペンチル−４−オキソブチル酸； （Ｅ）−４−［［３−［２−（４−シクロプロピル−２
−チアゾリル）エテニル］フエニル］アミノ］−3,3−
ジプロピル−４−オキソブチル酸； （Ｅ）−４−［［３−［２−（４−シクロプロピル−２
−チアゾリル）エテニル］フエニル］アミノ］−3,3−
ジエチル−４−オキソブチル酸メチルエステル；及び同
類物。

式Ｉの化合物は以下の反応図式Ｉ、II、III、IV及びＶ
に記載の如くにして製造することができる： 上記式中、ｎは前記の通りであり、HALはハロゲンであ
る。

反応図式Ｉにおいて、式IIの化合物は知られた化合物ま
たは知られた方法により製造できるものであり、これを
アルカノール例えばメタノール及びハロゲン化剤例えば
臭素の存在で約10℃〜室温の範囲の温度でハロゲン化し
て相当する式IIIの化合物とする。式IIIの化合物はその
場で次の反応段階に利用することができる。

式IVの化合物は、公知化合物であり、これはチオール化
剤、例えば五硫化燐またはローウエツソン試薬（Lawess
on′s reagent）を用い不活性溶剤例えばトルエンまた
は同類物の如き炭化水素の存在下に反応混合物の還流温
度で処理することにより、式Ｖの化合物へ変換される。

然る後、式IIIの化合物を、便利には不活性溶剤、例え
ばエタノールの如きアルカノールまたは同類物の存在下
に約０℃〜約100℃の範囲の温度で、式Ｖの化合物と反
応させることにより式VIの化合物を調製する。

上記式中、ｎは前記した通りであり、HALはハロゲンで
ある。

反応図式IIにおいて、式IIIの化合物を、公知化合物で
ある式VIIの化合物と反応させて相当する式VIIIの化合
物とする。反応は便利には、不活性溶剤例えばエタノー
ルの如きアルカノールの存在下に約０℃〜100℃の範囲
内の温度で行なわれる。

式VIIIの化合物を、公知化合物であるIXの化合物と、脱
水剤例えば無水酢酸または同類物の存在下に約０℃〜約
150℃の範囲内の温度で、反応させて相当する式VIの化
合物をつくる。

式中、Ｒ′は水素であり、そしてR₁、R₂、R₃、R₄及びｎ
は前記した通りである。

反応図式IIIにおいて、式VIの化合物を、還元剤、例え
ば塩化第一錫、ラネーニッケルと水素及び同類物を用
い、不活性溶剤、例えばエタノールの如きアルカノール
の存在において約０℃〜約100℃の範囲内の温度で、相
当する式Ｘの化合物へ還元する。

式Ｘの化合物を式XIの化合物（これは公知化合物または
知られた方法で調製できる）と、不活性溶剤、例えば塩
化メチレンの如きハロゲン化炭化水素、1,2−ジメトキ
シエタンの如きエーテル及び同類物、の中で、随時塩
基、例えば酢酸ナトリウムの存在下に、約−10℃〜約10
0℃の範囲内の温度において、反応させて相当する式Ia
の化合物を生成させる。

式中、Ｒ″は低級アルキルであり、Ｙはヒドロキシまた
は離脱基例えばハロゲンまたは同類物であり、R₁、R₂、
R₃、R₄及びｎは前記した通りである。

反応図式IVにおいて、式Ｘの化合物を式XIIの化合物
（ここでＹはハロゲンの如き離脱基であり、これは公知
化合物または知られた方法で調製できる）により、不溶
性溶剤、例えば塩化メチレンの如きハロゲン化炭化水素
または同類中で、約−10℃〜約50℃の範囲内の温度で、
アシル化して相当する式Ibの化合物を生ぜしめる。

別法として、式Ibの化合物は、式Ｘの化合物を式XIIの
化合物（ここでＹはヒドロキシであり、これは公知化合
物または知られた方法で調製することができる）によ
り、不活性溶剤、例えば塩化メチレンの如きハロゲン化
炭化水素及び同類物中で、約−10℃〜約50℃の範囲内の
温度で、そして活性化剤、例えばジシクロヘキシルカル
ボジイミド及び同類物の存在において、アシル化するこ
とによつて調製することができる。

式中、Ｒ′、R₁、R₂、R₃、R₄及びｎは前記した通りであ
り、但しR₁とR₂の少くとも一つ及びR₃とR₄の少くとも一
つは水素以外のものである。

反応図式Ｖにおいて、式Icの化合物は、先ず式Icの化合
物を脱水剤、例えば塩化アセチルの如き酸クロライドま
たは同類物により、トルエンまたは塩化メチレンの如き
溶剤を用いまたは用いずに、還流下に、環化することに
よつて相当する式Idの化合物ヘトランスアミノ化するこ
とができる。

得られた式XIIIの生成物は精製することなしに用いるこ
とができ、またはそれは結晶化または同類の標準的方法
により単離することができ、次いで塩基例えばアルカリ
金属もしくはアルカリ土類金属水酸化物例えば水酸化リ
チウムまたは同類物により、水／、エタノールの如き水
性／有機溶剤または同類物の存在下に、約25〜約100℃
の範囲内の温度で、開裂させる。

然る後、得られた式Idの化合物は、塩酸または同類物の
如き酸で酸性化した後、標準的方法例えば結晶化または
同類法によつて単離することができる。

本発明はまた、Ｒが水素であるとき式Ｉの化合物の塩、
対掌体、ジアステレオマー及びラセミ体にも関するもの
であり、その塩は該化合物を無毒の薬剤的に許容しうる
カチオンを有する塩基と反応させることによつて調製す
ることができる。一般に、カルボン酸と塩を形成しそし
て投与したときその薬理学的性質が悪い生理学的影響を
与えないところの塩基はいずれも本発明の局面の範囲内
にあると考えられる。かくして適当な塩基は、例えばア
ルカリ金属及びアルカリ土類金属の水酸化物及び炭酸
塩、アンモニア、一級、二級及び三級アミン例えばモノ
アルキルアミン、ジアルキルアミン、トリアルキルアミ
ン、窒素含有複素環式アミン例えばピペリジン及び同類
物を包含する。

式Ｉの化合物及び、Ｒが水素であるときそれらの薬剤的
に許容しうる塩は気管支狭窄症の抑制剤として活性であ
り、従つて気管支肺疾患剤として、例えば喘息及びアレ
ルギー性反応の軽減除去において、有用である。本発明
の式Ｉの化合物の有用な活性は下述するところから確証
することができる。

ロイコトリエンD₄受容体結合検定（モルモツト肺ホモジ
エネート） １） 方法 ａ） 膜ホモジエネートの調製 雄の白変種モルモツト（ハートレイ系、体重400〜500
g）を斬首により犠牲にした。肺を取出し、液体窒素中
で凍結しそして使用するまで−70℃で貯蔵した。凍結し
た組織（5g）を解凍し、小片に細分しそしてホウフエー
トー緩衝された塩水中で洗滌した。組織をサツカロース
0.25M、トリス−HCl 10mM（pH7.5）、および次のプロテ
アーゼ抑制剤：大豆トリプシン抑制剤（５μg/ml）、バ
シトラシン（100μg/ml）、ベンズアミジン（10^-3Ｍ）
及びフエニルメチルスルホニルフルオライド（10
^-4Ｍ）、を含有する均質化緩衝液40ml中に置いた。プロ
テアーゼ抑制剤は均質化及び遠心分離の過程における蛋
白質加水分解を抑制するために含有された。

次に組織をブリンクマン（Brinkman）PT−20ポリトロン
で０〜４℃において合計１分間（６のセツトにおいて10
秒パルス）均質化した。均質化物を遠心分離（1000×g
10分間）して組織の塊、破壊されていない細胞及び核を
除去した。上液を30,000×ｇ、30分間再び遠心分離して
ペレツトとし、これを粗製組織画分と称した。この画分
を次に再び培養緩衝液（10mMパイプス（Pipes）緩衝
液、pH7.5、50mM NaCl）中に懸濁させ、テフロンのホモ
ジナイザー中で均質化しそして再び30,000×ｇ、30分間
遠心分離した。ペレツトは最後に培養緩衝液中へ、テフ
ロンホモジナイザーを用い、懸濁液中プロテイン10〜20
mg/mlの濃度で再び懸濁させた。

プロテインの濃度はビオラド（Biorad）反応用具を用い
て検定した。

ｂ） 受容体−リガント結合検定 最良の検定条件は、タイロツド（Tyrod）溶液;0.1％の
うしの血清アルブミン（BSA）;1mMグリシン;1mMシステ
イン;3.5nM³H-LTD₄、及び組織調製物（100〜200μｇプ
ロテイン）を最終容量250μｌ中に含有する検定混合物
によつて決定した。培養は20℃で30分間行なつた。20℃
において、結合はプロテイン濃度に直線的に比例して増
大し、20分で平衡に達し、飽和性であり、そして標識し
てないLTD₄の添加に際し可逆あつた。遊離の³H-LTD₄か
らの結合の分離は、CF/Cガラス繊維フイルター上の迅速
濾過及び0.1％BSAを含むタイロツド溶液の4mlづつ２回
の洗滌によつて完遂された。フイルター上に残る放射能
は10mlのアクワゾル中で測定された。比結合は10^-6Ｍの
標識されていないLTD₄によつて変位したものとして決定
されそして全体の結合の95％であつた。

モルモツト中にロイコトリエンで誘発された気管支狭窄
−生体内ロイコトリエンD₄（LTD）拮抗試験 静脉注射及び経口試験 体重300〜500gの雄のモルモツト（ハートレイ系チヤー
ルス・リバー）をウレタン（〜2g/kg）で腹腔内麻酔し
そして静脉内投薬のためポリエチレンのカニユーレを頸
静脉中へ挿入した。気管の圧力（H₂Ocm）をスタツトハ
ム（Statham）圧力変換器（P 32 AA）から記録した。プ
ロプラノロルを、LTDで誘発する５分前に投与した。２
分後にサクシニルコリンクロライド（1.2mg/kg）の静脉
投与で自然呼吸が停止し、そしてハーバード（Harvar
d）（モデル＃680）の小動物レスピレーターを40呼吸／
分及び4.0cc−鼓動容量にセツトして試験動物に換気を
与えた。対照ビヒクルまたは試験薬剤は、試験動物が静
脉投与されるLTDの最大狭窄投与量（25μg/kg）によつ
て静脉的に誘発される１分前にカニユーレを通じて頸部
静脉中へ投与した。気管の圧力を対照及び薬剤処置した
動物につき平均しそして抑制のパーセントを計算した。
経口活性検定のため、動物はLTD（25μg/kg、i.v.）で
誘発する２時間前に、試験化合物またはビヒクルを投与
された。静脉内投与及び経口投与によつて投薬された試
験化合物の比較有効度（ID₅₀値）は、試験化合物の増大
する投薬量によつて検定した。種々の化合物について抑
制時間経過を検定するためには、化合物投与とLTDによ
る誘発との間の時間を変動させた。活性の持続経過時間
は抑制が40％に低下したときの時間として計算した。

式Ｉの化合物、その対掌体、ジアステレオマーまたはラ
セミ化合物またはその塩、またはＩの化合物、その鈎状
掌体、ジアステレオマーまたはラセミ化合物、またはそ
の塩の治療有効量を含有する組成物は、この技術分野で
良く知られた方法で投与することができる。かくして、
式Ｉの化合物、その対掌体、ジアステレオマーまたはラ
セミ化合物、またはその塩は単独にまたは他の薬剤、例
えば抗ヒスタミン剤、媒介物質放出抑制剤、メチルキサ
ンチン、ベータ作動薬または抗喘息ステロイド例えばプ
レドニソン及びプレドニソリンと共に、経口的に、非経
口的に、直腸的に、または吸入、例えばエアゾル、微粉
砕粉末または噴霧化した形での吸入により投与すること
ができる。経口投与のためには、それらは錠剤、カプセ
ルの形、例えばタルク、澱粉、ミルク糖または他の不活
性成分即ち薬剤的に許容しうる担体と混合した形、また
は水性溶液、懸濁液、エリキシル剤または水性アルコー
ル性溶液の形、例えば砂糖または他の甘味剤、芳香剤、
着色剤、濃化剤及びその他の常用の薬剤賦形剤との混合
物の形で投与することができる。エアゾルとしての投与
のためには、それらは適当な薬剤的に許容しうる溶剤例
えばエチルアルコールまたは混和可能な溶剤に溶解し、
そして薬剤的に許容しうる噴霧剤と混合することができ
る。このようなエアゾル組成物を使用するには、加圧さ
れた組成物を放出するのに適したエアゾルバルブを備え
た加圧容器中に充填する。好ましくは、エアゾルバルブ
はメーター付きバルブ、即ち作用させるとき予め定めら
れた有効量のエアゾル組成物を放出するもの、である。

本発明の実地使用において、投与されるべき式Ｉの化合
物またはその塩の投与量及び投与の頻度は、投与される
べき式Ｉの所定の化合物または塩の活性及び投与経路、
ならびに条件の厳格性、処理されるべき動物の年齢及び
同類事項に依存するであろう。本発明の実地使用のため
意図される式Ｉの化合物またはその塩の経口投与は、１
日当り約５〜約1000mg、好ましくは約５〜約250mgを１
回投与または分割投与することである。

本発明の式Ｉの化合物は、R₁とR₂及び／またはR₃とR₄が
異なるとき、１または２の不斉炭素を有し、かくしてそ
れらは対掌体、ジアステレオマーとしてまたはラセミ体
混合物として得られる。ジアステレオマー混合物は常法
により分離することができる。ラセミ体の光学的活性異
性体への分割は公知法により行なうことができる。或る
ラセミ混合物は共晶体として沈殿させることができ、そ
してその後分離することができる。しかし化学的分割が
好ましい。この方法によれば、光学的活性分割剤、例え
ばＤ−（＋）−α−メチルベンジルアミンの如き、カル
ボキシル基と反応しうる、光学活性塩基を用いて、式Ｉ
の化合物のラセミ混合体からジアステレオマー塩が形成
される。形成されたジアステレオマーは選択的結晶化に
より分離されそして対応する光学的異性体へ変換され
る。かくして、本発明は式Ｉの化合物のラセミ体ならび
にそれらの光学的活性異性体（対掌体）をも包含するも
のである。

下記の実施例は更に本発明を説明する。温度は断りのな
い限りすべてのセツ氏度である。

実施例１ エタノール100ml中実施例８の化合物25g（92mmol）の溶
液に、エタノール100ml中塩化第一錫２水和物75g（0.33
モル）の溶液を添加した。この混合物を撹拌し、還流下
に1.5時間加熱した。これを室温に冷却し、3N水酸化ナ
トリウムの添加により強アルカリ性（pH13）とし、そし
て塩化メチレンで３回抽出した。有機抽出物を硫酸マグ
ネシウム上で乾燥しそして減圧濃縮した。残渣をアルミ
ナ上で溶離剤として酢酸エチルを用いクロマトグラフに
かけ、（Ｅ）−３−［２−［４−シクロプロピル）−２
−チアゾリル］エテニル］ベンゼンアミン12.6g（53
％）を油として得た。

2,2ジエチルコハク酸3.5g（20mmol）及び塩化アセチル1
0mlの混合物を還流下に２時間加熱し、冷却し、そして
減圧濃縮した。残渣をトルエンで３回再濃縮し、次いで
1,2−ジメトキシエタン50ml中に溶かした。この溶液
を、1,2−ジメトキシエタン50ml中上記した粗製アミン
2.5g（10mmol）及び無水の酢酸ナトリウム4.1g（50mmo
l）の混合物へ添加した。混合物をスチーム浴上で２時
間加熱し、次いで熱時濾過した。濾液を減圧濃縮した。
残渣を水500mlと共にスチーム浴上で0.25時間加熱し
た。固体を捕集し、水性エタノール50mlから再結晶する
と、2.5gの（Ｅ）−４−［３−［２−（４−シクロプロ
ピル−２−チアゾリル）−エテニル］フエニル］アミ
ノ］−2,2−ジエチル−４−オキソブチル酸が灰白色針
状として得られた。更に２回水性エタノールから再結晶
すると0.25g、融点153〜157°分解を与えた。

分析、C₂₂H₂₆N₂O₃Sに対する計算値:C、 66.31;H、6.58;N、7.03。測定値:C、66.47;H、6.60;N、
7.00。

実施例２ 上記実施例１の如く調製した（Ｅ）−３−［２−［４−
シクロプロピル）−２−チアゾリル）エテニル］ベンゼ
ンアミン2.5g、無水コハク酸1.5g（15mol）、無水の酢
酸ナトリウム1.64g（20mmol）及び1,2−ジメトキシエタ
ン200mlの混合物を撹拌し、還流下に２時間加熱した。
反応混合物を冷却し、減圧濃縮した。残渣を水200mlと
共にスチーム浴上で0.5時間加熱した、固体を集めそし
てエタノールから再結晶すると、1.4gの（Ｅ）−４−
［［３−［２−（４−シクロプロピル−２−チアゾリ
ル）−エテニル］フエニル］アミノ］−４−オキソブチ
ル酸、融点177〜179°分解、を灰白色針状で得た。分
析、C₁₈H₁₈N₂O₃Sに対する計算値:C、 63.14;H、5.30;N、8.18。測定値:C、63.10;H、5.01;N、
8.23。

実施例３ 2,2−ジエチルコハク酸5.23g（30mmol）及び塩化アセチ
ル15mlの混合物を還流下に３時間加熱し、冷却し、そし
て減圧濃縮した。残渣をトルエンで２回再濃縮し、次い
で1,2−ジメトキシエタン75ml中に溶かした。この溶液
を1,2−ジメトキシエタン75ml中（Ｅ）−３−［２−
［４−シクロペンチル）−２−チアゾリル］エテニル］
ベンゼンアミン4.06（15mmol）及び無水酢酸ナトリウム
6.0g（73mmol）の混合物へ添加した。この混合物をスチ
ームイ浴上で２時間加熱し、次いで熱時濾過した。濾液
を減圧濃縮した。残渣を水100mlと共にスチーム浴上で1
/4時間加熱した。固体を集めそして水で濯ぐと湿気ある
固体9.6gが得られた。この固体をアセトニトリル700ml
から再結晶して、3.42g（53％）の（Ｅ）−４−［［３
−［２−（４−シクロペンチル−２−チアゾリル）エテ
ニル］フエニル］アミノ］−2,2−ジエチル−４−オキ
ソブチル酸、融点172〜174°、を得た。分析、C₂₈H₃₀N₂
O₃Sに対する計算値:C、 67.58;H、7.09;N、6.57。測定値:C、67.27;H、7.20;N、
6.70。

実施例４ 2,2−ジエチルコハク酸9.26g（53mmol）及び塩化アセチ
ル30mlの混合物を還流下に1.5時間加熱し、冷却し、そ
して減圧濃縮した。残渣をトルエンで２回再濃縮し、次
いで1,2−ジメトキシエタン150ml中に溶かした。この溶
液に（Ｅ）−３−［２−［４−（シクロヘキシル）−２
−チアゾリル］エテニル］ベンゼンアミン7.56g（26.4m
mol）及び1,2−ジメトキシエタン150ml中に溶かした酢
酸ナトリウム10.9gを添加した。この反応混合物をスチ
ーム浴上で3.5時間加熱し、次いで減圧濃縮した。残渣
を水600mlと共にスチーム浴上で20分間加熱した。固体
を集めると粗製生成物10gが得られた。エタノールから
再結晶して3.5gの生成物、融点180〜185°、を得た。さ
らにメタノールから再結晶すると（Ｅ）−４−［［３−
［２−（４−シクロヘキシル−２−チアゾリル）エテニ
ル］フエニル］アミノ］−２−メチレン−４−オキソブ
チル酸を灰白色針状、融点187〜189°、として与えた。

分析、C₂₅H₃₂N₂O₃Sに対する計算値:C、 68.15;H、7.32;N、6.36。測定値:C、67.87;H、7.15;N、
6.36。

実施例５ 2,2−ジエチルコハク酸8.4g（48mmol）及び塩化アセチ
ル30mlを還流下に２時間加熱し、冷却し、そして減圧濃
縮した。残渣をトルエンで２回再濃縮し、次いで1,2−
ジメトキシエタン125ml中に溶かした。この溶液を
（Ｅ）−３−［２−［４−（シクロブチル）−２−チア
ゾリル］エテニル］ベンゼンアミン6.1g（24mmol）、酢
酸ナトリウム9.72g（118mmol）及び1,2−ジメトキシエ
タン125mlの混合物に添加し、そしてこの混合物を撹拌
し、還流下に２時間加熱した。これを熱時濾過した。濾
液を減圧濃縮して油15.47gが残つた。この油を熱水350m
lで磨砕し、固体を集めた。メタノールから再結晶して
1.4gの（Ｅ）−４−［［３−［２−（４−シクロブチル
−２−チアゾリル）−エテニル］フエニル］アミノ］−
2,2−ジエチル−４−オキソブチル酸を灰白色三角柱
状、融点170〜172°、として得た。

分析、C₂₃H₂₈N₂O₃Sに対する計算値:C、 66.96;H、6.84;N、6.79。測定値:C、66.72;H、6.79;N、
6.67。

実施例６ メチルコハク酸6.34g（48mmol）及び塩化アセチル30ml
の混合物を還流下に２時間加熱し、冷却し、そして減圧
濃縮した。残渣をトルエンで２回再濃縮し、次いで1,2
−ジメトキシエタン125ml中に溶かした。この溶液を
（Ｅ）−３−［２−［４−（シクロブチル）−２−チア
ゾリル］エテニル］ベンゼンアミン6.1g（24mmol）、酢
酸ナトリウム9.72g（118mmol）及び1,2−ジメトキシエ
タン125mlの混合物に添加し、そしてこの混合物を撹拌
しそして還流下に２時間加熱した。これを熱時濾過し
た。濾液を減圧濃縮すると油14.2gが残つた。この油を
熱水400mlで20分間磨砕し、次いで週末を超えて放置し
た。固体を集めた。アセトニトリルから再結晶して
（Ｅ）−４−［［３−［２−（４−シクロブチル−２−
チアゾリル）−エテニル］フエニル］アミノ］−２−メ
チル−４−オキソブチル酸を灰白色三角柱状、融点165
〜167°、として得た。

分析、C₂₀H₂₂N₂O₃Sに対する計算値:C、 64.84;H、5.99;N、7.56。測定値:C、64.79;H、5.92;N、
7.61。

実施例７ ブロモメチルシクロプロピルケトン80g（0.49mol）、チ
オアセトアミド40.5g（0.54mol）及びエタノール600ml
の混合物を撹拌し、還流下に４時間加熱し、次いで１夜
室温に放置した。これを減圧濃縮乾固し、次いでトルエ
ンの添加後再濃縮した。残渣をエーテルでスラリーとし
た。エーテルを傾瀉した。残渣にエーテルを添加し、次
いで重炭酸ナトリウム飽和溶液で注意深く処理した。水
性相を分離しそしてエーテルで再抽出した。有機相を合
わせ、ブラインで洗滌し、硫酸マグネシウム上で乾燥
し、そして減圧濃縮するとコハク色の油60gが残った。
この油の塩化メチレン中の溶液をフロリジルのプラグを
通じて濾過しその際プラグを洗うため更に塩化メチレン
を用いた。溶離液を減圧濃縮すると44.1g（65％）の４
−シクロプロピル−２−メチルチアゾールを黄色油とし
て与えた。

実施例８ （Ｅ）−４−シクロプロピル−２−［２−（３−ニトロ
フエニル）−エテニル］チアゾールの製造 ａ） ４−シクロプロピル−２−メチルチアゾール及び
ｍ−ニトロベンズアルデヒドより。

４−シクロプロピル−２−メチルチアゾール41.7g（0.3
mol）、ｍ−ニトロベンズアルデヒド45.3g（0.3mol）及
び無水酢酸15mlの混合物を撹拌しそして窒素下に17時間
145〜165°に加熱した。反応混合物を冷却し、減圧濃縮
した。残渣を水及び塩化メチレンの間に分配した。有機
層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥しそして減圧濃縮
すると黒色油を残した。この油を酢酸エチルに溶かし、
そしてフロリジル1kgに施した溶液を酢酸エチルで溶離
した。溶離液を減圧濃縮して30g（37％）の粗生成物、
融点90〜95°を得た。酢酸エチルから再結晶すると黄色
針状、融点92〜94°を与えた。

分析、C₁₄H₁₂N₂O₂Sに対する計算値:C、 61.75;H、4.44;N、10.29。測定値:C、61.71;H、4.49;
N、10.19。

ｂ） ｍ−ニトロチオシンナミド及びブロモアセチルシ
クロプロパンより。

ブロモアセチルシクロプロパン16g（0.098mol）、エタ
ノール100ml及びｍ−ニトロチオシンナミド11.2g（0.05
4mol）の混合物を20分間還流加熱し、その際TLC（シリ
カプレート上25％酢酸エチル／ヘキサン）はチオアミド
の残留を示さなかつた。反応混合物を0.5時間撹拌し、
次いで減圧濃縮した。残渣固体をエーテルで集めた。こ
の固体を水、アンモニアとエーテルとの間に分配した。
水性相はエーテル100mlで抽出した。合わせた有機抽出
物を水でそしてブラインで洗滌し、硫酸ナトリウム上で
乾燥しそして減圧濃縮した。残渣をヘキサンから再結晶
すると10.55g（71％）の（Ｅ）−４−シクロプロピル−
２−［２−（３−ニトロフエニル）−エテニル］チアゾ
ールを粗製生成物として与えた。

実施例９ ブロモアセチルシクロブタン11g（62mmol）、ｍ−ニト
ロチオシンナミド12.9g（62mmol）及びエタノール110ml
の混合物を撹拌しそして還流下に0.5時間加熱した。反
応混合物を集め、減圧濃縮した。残渣をエーテルでスラ
リー化しそして固体を集めた。この固体を水及びエーテ
ルと振謄した。水性相を濃水酸化アンモニウムの添加に
よりアルカリ性にした。有機相を分離しそして水性相を
エーテルで抽出した。合わせた有機相を水でそしてブラ
インで洗滌し、硫酸ナトリウム上で乾燥しそして減圧濃
縮して粗生成物14.67g（82％）を得た。少量試料をアセ
トニトリルから再結晶すると（Ｅ）−４−シクロブチル
−２−［２−（３−ニトロフエニル）エテニル］チアゾ
ールが淡黄色針状、融点78〜80°、として得られた。

分析、C₁₅H₁₄N₂O₂Sに対する計算値:C、 62.92;H、4.93;N、9.78。測定値:C、62.74;H、4.88;N、
9.71。

実施例10 粗製ブロモアセチルシクロペンタン11g（57mmol）、ｍ
−ニトロチオシンナミド10g（48mmol）及びエタノール7
5mlの混合物をスチール浴上で約５分間加熱し、その際
該チオシンナミドは大部分溶液中にあつた。固体が沈殿
した後、反応混合物を室温で２日間放置した。固体を集
め、エタノールで濯ぐと14gの粗製の湿めつたハイドロ
ブロマイドを与えた。この塩を塩化メチレン100mlと重
炭酸ナトリウム飽和溶液との間に分配しその際濃水酸化
アンモニウムの数mlを添加した。有機層を分離し、硫酸
ナトリウム上で乾燥しそして減圧濃縮した。残渣をヘキ
サンから結晶させて10.6g（73％）の粗生成物、融点65
〜70°を得た。アセトニトリルから再結晶すると（Ｅ）
−４−シクロペンチル−２−［２−（３−ニトロフエニ
ル）−エテニル）チアゾールを黄色円柱、融点68〜70
°、として与えた。

分析、C₁₆H₁₆N₂O₂Sに対する計算値:C、 63.98;H、5.37;N、9.33。測定値:C、63.94;H、5.25;N、
9.28。

実施例11 ｍ−ニトロチオシンナミド5.02g（24.5mmol）、粗製ブ
ロモメチルシクロヘキシルケトン5.6g（27mmol）及びエ
タノール40mlの混合物を撹拌しそして還流下に5.3時間
加熱した。TLC（シリカゲル上、25％酢酸エチル／ヘキ
サン）はチオアミドがまだ存在することを示した。更に
5mlの粗製ブロモケトンを反応混合物へ0.5時間添加した
ときTLCはチオアミドが残存していないことを示した。
反応混合物を冷却し、減圧濃縮し、そして残渣にトルエ
ンを添加した後再び濃縮した。得られた黄色固体をエー
テルでスラリー化しそして集めた。次にそれをエーテル
と濃水酸化アンモニウムの添加によりアルカリ性にした
水との間に分配した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム
上で乾燥しそして減圧濃縮した。残渣をヘキサンで集め
て、5.6g（73％）の生成物を黄色固体として得た。ヘキ
サンから再結晶すると（Ｅ）−４−シクロヘキシル−２
−［２−（３−ニトロフエニル）−エテニル］チアゾー
ルを黄色針状、融点102〜104°、として与えた。

分析、C₁₇H₁₈N₂O₂Sに対する計算値:C、 64.94;H、5.77;N、8.91。測定値:C、65.01;H、5.68;N、
8.81。

実施例12 ｍ−ニトロ桂皮酸19.3g（0.1mol）、塩化チオニル80ml
及びジメチルホルムアミド0.5mlの混合物を還流下に５
時間加熱し、次いで室温で一夜放置した。反応混合物を
減圧下に濃縮乾固しそしてトルエンを添加した後再濃縮
した。固体残差をエーテルでスラリー化しそして集める
と20.4gの粗製酸クロライドが得られた。この固体を撹
拌しながら濃水酸化アンモニウム200mlへ徐々に添加し
た。混合物を0.5時間撹拌した後、固体を集めそして空
気乾燥すると18.13g（94％）のｍ−ニトロシンナミド、
融点189〜191°、が得られた。

実施例13 ａ） ｍ−ニトロシンナミド40.38g（0.21mol）、ロー
ウエツセン試薬（2,4−ビス（４−メトキシフエニル）
−1,3−ジチア−2,4−ジホスフエタン−2,4−ジサルフ
アイド）42.5g（0.105mol）、及び1,2−ジメトキシエタ
ン500mlの混合物を撹拌し、還流下に２時間加熱し、室
温に冷却しそして減圧濃縮乾固した。残差を塩化メチレ
ンでスラリー化しそして集めて24.61g（56％）のｍ−ニ
トロチオシンナミド、融点196〜197°を得た。アセトニ
トリルから再結晶して橙色針状、融点200〜202°、の分
析試料を得た。

分析、C₉H₈N₂O₂Sに対する計算値:C、51.91;H、3.87;N、
13.45。測定値:C、51.85;H、3.82;N、13.52。

ｂ） ｍ−ニトロシンナミド3.4g（17.7mmol）、五硫化
燐1.96（8.8mmol）、重炭酸ナトリウム1,5g（17.7mmo
l）及びアセトニトリル100ml（ピリジン５滴を含む）の
混合物を撹拌し、還流下に３時間加熱し、そして氷水上
に注加した。１時間撹拌した後固体を集めて2.75g（75
％）の粗製ｍ−ニトロチオシンナミド、融点187〜189°
を得た。

実施例14 2,2−ジエチルコハク酸3.5g（20mol）及び塩化アセチル
10mlの混合物を還流下に２時間加熱し、冷却し、減圧濃
縮しそしてトルエンを加えた後３回再濃縮した。粗製の
2,2−ジエチルコハク酸無水物を更に精製することなし
に使用した。

実施例15 エチル２−シアノ−3,3−ジエチルアクリレート186g（1
mol）及び50％水性エタノール800mlの撹拌された混合物
にシアン化ナトリウム98g（2mol）を添加した。シアン
化ナトリウムは徐々に溶解した（発熱）。室温で0.5時
間撹拌した後溶液をスチーム溶上で５分間加熱し、冷却
し、水2lで希釈しそして濃塩酸の添加により酸性にし
た。この混合物を３×１の塩化メチレンで抽出した。
有機抽出物を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥しそして
減圧濃縮すると200gの油が残つた。この油を濃塩酸800m
lと共に還流下に一夜加熱した。反応混合物を冷却しそ
して３分の１容量のエーテルで３回抽出した。エーテル
による抽出物を集め、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減
圧濃縮した。残差をエーテル／ヘキサンから結晶させて
86g（49％）の粗生生物を得た。これをヘキサン500mlで
スラリー化し、76g（44％）の2,2−ジエチルコハク酸、
融点106〜109℃、が残つた。

実施例16 ３−ペンタノン473g（5.5mol）、エチルシアノアセテー
ト565g（5mol）、酢酸60g（1mol）、酢酸アンモニウム3
8.5g（0.5mol）及びトルエン500mlの混合物を撹拌し、
デイーンースターク（Dean−Stark）トラツプのもとに
７時間加熱し、次いで室温で２日間放置した。反応混合
物を水１で３回洗滌しそして低温で回転蒸発器上で濃
縮した。残差を減圧蒸溜して460gのエチル２−シアノ−
3,3−ジエチルアクリレート、沸点118〜120°/8mm、を
得た。

実施例17 水50ml中三酸化クロム35g（0.35モル）の、氷浴中で冷
却された溶液に濃硫酸30.5mlを撹拌しながら徐々に添加
した。沈殿を水100mlの添加により溶解させて約200mlの
溶液とし、これを氷浴中で５°に冷却した。

１−シクロペンチルエタノール25g（0.22mol）及びアセ
トン120mlの混合物を５°に冷却し、次いで上記クロム
酸溶液90mlを温度が20°を超えないような速度で約10分
を要して添加して処理した。反応混合物を20〜25°で１
時間撹拌し、次いで重亜硫酸で処理して過剰のクロム酸
を中和した。反応混合物の上層を分離した。底部層をペ
ンタン50mlで抽出した。この抽出物を元の上層へ添加し
た。形成された底部層を元の底部層へ添加し、そしてこ
の相を３部分に分けた150mlのペンタンで抽出した。合
わせた有機層（上層）を２部分に分けた100mlのブライ
ンで、２部分に分けた重炭酸ナトリウムで、そして再び
２部分に分けた100mlのブラインで、洗滌した。この溶
液を硫酸ナトリウム上で乾燥しそしてペンタンをビグル
ー（Vigreux）カラムを通じ大気圧で蒸留除去した。残
渣を水流ポンプ圧で蒸留して16.1gのアセチルシクロペ
ンタン、沸点90〜93°、を得た。

実施例18 メタノール625ml中シクロプロピルメチルケトン42g（0.
5mol）の、氷浴中で０〜５°に冷却された溶液に臭素29
ml（0.6mol）を徐々に添加した。添加完了後、冷却浴を
除き、そして温度が漸次40°になるまでに着色の消失が
付随した。溶液を３倍容量の水で希釈し、エーテルで層
化し、そして重炭酸ナトリウム飽和溶液を添加して中和
した。水性相を分離しそして２部分に分けたエーテルで
抽出した。有機相を合わせ、ブラインで洗い、硫酸ナト
リウム上で乾燥し、そして減圧濃縮すると80gの粗製ブ
ロモメチルシクロプロピルケトンが油として得られた。

実施例19 メタノール175ml中アセチルシクロペンタン16.1g（0.14
3mol）の、氷浴中で冷却された溶液に臭素7.7ml（0.15m
ol）を５分間で添加した。反応混合物を次に放置して10
〜15°に暖まるに至らしめ、そして時々氷浴を適用して
45分間その温度に保持し反応混合物が無色になるに至ら
しめた。次に水100mlを加えそして室温で0.5時間撹拌し
た。それを固形炭酸カリウム10g（72mmol）の注意深い
添加によつて部分的に中和し、水200mlでうすめ、そし
て４×150mlのエーテルで抽出した。合わせた有機抽出
物を２×100mlの重炭酸ナトリウム飽和溶液及び３×100
mlの水で洗滌し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして
室温で減圧濃縮すると30gの材料が油として残り、そのn
mrスペクトルはそれが主として所望のブロモアセチルシ
クロペンタンであることを示した。

実施例20 メタノール625ml中アセチルシクロヘキサン63.1g（0.5m
ol）の、氷浴中で５°に冷却された溶液に臭素29ml（0.
6mol）を約５分間に添加した。冷却浴を除き、温度は37
℃に上つた。反応混合物は徐々に澄明溶液を形成した。
この溶液を水１中に注ぎ、重炭酸ナトリウム飽和溶液
の添加によりアルカリ性とし、そして２部分に分けたエ
ーテル500mlで抽出した。有機相を合わせ、水200ml及び
ブライン200mlで洗滌し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、
そして減圧濃縮すると108.4gの淡色油が残り、そのnmr
スペクトルはそれが50％よりも幾分多いブロモアセチル
ヘキサンを含有することを示した。

実施例21 エタノール50ml中（Ｅ）−４−シクロペンチル−２−
［２−（３−ニトロフエニル）エテニル］チアゾール8.
6g（28.6mmol）の熱溶液にエタノール50ml中塩化第一錫
二水和物21g（93.1mmol）の熱溶液を添加した。発熱反
応が続いた。次に反応混合物をスチーム浴上で45分間加
熱した。それを僅か冷却した後、それに3N水酸化ナトリ
ウム150ml、水50ml及び塩化メチレン100mlを添加した。
褐色のゴムが生成した。水性相を分離し、２部分に分け
た塩化メチレン200mlで抽出した。有機相を合わせ、２
部分に分けた200mlの水で洗滌し、炭酸カリウム上で乾
燥しそして減圧濃縮した。残渣をヘキサンから結晶して
7.3g（94％）の（Ｅ）−３−［２−［４−（シクロペン
チル）−２−チアゾリル］エテニル］ベンゼンアミン、
融点59〜61°、を得た。

上記方法を用い次の化合物を製造した： ａ） （Ｅ）−４−シクロブチル−２−［２−（３−ニ
トロフエニル）エテニル］チアゾールから、（Ｅ）−３
−［２−［４−（シクロブチル）−２−チアゾリル］エ
テニル］ベンゼンアミン；及び ｂ） （Ｅ）−４−シクロヘキシル−２−［２−（３−
ニトロフエニル）エテニル］チアゾールから、（Ｅ）−
３−［２−［４−（シクロヘキシル）−２−チアゾリ
ル］エテニル］ベンゼンアミン。

実施例22 １−カルボキシ−１−シクロペンタン酢酸0.756g及び塩
化アセチル5mlの混合物を還流温度に２時間加熱した。
次に混合物を回転蒸発次いでトルエンフラシユ（２×）
により濃縮し、その後残渣物質をトルエン25mlに取つ
た。この溶液をトルエン25ml中（Ｅ）−３−［２−［４
−（シクロブチル）−２−チアゾリル］エテニル］ベン
ゼンアミン1.0gの溶液と合わせ、そして得られた溶液を
スチーム浴上で30分間暖めた。冷却すると結晶性生成物
が得られ、これを濾過及びエーテル洗滌により単離して
1.1gの（Ｅ）−［２−［［３−［２−（４−シクロブチ
ル−２−チアゾリル］エテニル］フエニル］アミノ］−
２−オキソエチル］−１−シクロペンタン−１−カルボ
ン酸を得た。エタノールから再結晶して融点188〜190°
の材料を得た。

実施例23 （Ｅ）−４−［［３−［２−（４−シクロブチル−２−
チアゾリル）エテニル］フエニル］アミノ］−2,2−ジ
エチル−４−オキソブチル酸5.0g及び塩化アセチル100m
lの混合物を穏和な還流下に1.5時間加熱した。反応混合
物を次に回転蒸発により凝縮しそして残渣物質を塩化メ
チレン中に取つた。この溶液を５％重炭酸ナトリウム溶
液で中性になるで洗滌し、次に飽和ブラインで洗滌し、
そして回転蒸発により濃縮して4.3gの残渣材料を生じ
た。この材料20gを水酸化リチウム１水和物0.357gと共
に1:4（V/V）水／メタノール50ml中に可溶化させた。こ
の溶液を還流に１時間加熱し、次いで回転蒸発により凝
縮乾固せしめた。残渣材料を水50mlと混合し、濾過し、
そして濾液を希塩酸で酸性化して、1.7gの（Ｅ）−３−
［［［３−［２−（４−シクロブチル−２−チアゾリ
ル）−エテニル］フエニル］アミノ］カルボニル］−３
−エチルペンチル酸；アセトニトリルから再結晶した後
の融点129〜131°、を得た。

実施例24 （Ｅ）−３−［２−（４−シクロブチル）−２−チアゾ
リル）エテニル］ベンゼンアミン1.0g、トリエチルアミ
ン0.6ml及び塩化メチレン10mlより成る氷浴冷却された
溶液にエチルサクシニルクロライド（0.56ml）を添加し
た。１時間後、反応混合物を塩化メチレンで希釈し、希
塩酸で洗滌し、次いで水及び飽和ブラインで洗滌した。
有機相を分離しそして乾燥（Na₂SO₄）した。回転蒸発で
濃縮して1.5gの（Ｅ）−４−［［３−［２−（４−シク
ロブチル−２−チアゾリル）−エテニル］フエニル］ア
ミノ］−４−オキソブチル酸エチルエステル；酢酸エチ
ルから再結晶の後の融点98〜100°、を得た。

実施例25 トリヒドロキシメチルアミノメタン（121.4mg）及び
（Ｅ）−４−［［３−［２−（４−シクロブチル−２−
チアゾリル）−エテニル］フエニル］アミノ］−2,2−
ジエチル−４−オキソブチル酸412.5mgをエタノール100
ml中に溶かした。この溶液を次に回転蒸発により濃縮し
て、（Ｅ）−４−［［３−［２−（４−シクロブチル−
２−チアゾリル）−エテニル］フエニル］アミノ］−2,
2−ジエチル−４−オキソブチル酸トリ−ヒドロキシメ
チルアミノメタン塩を、冷アセトニトリルで摩砕した後
自動流動固体、融点80〜87°、として得た。

実施例26 ２−シクロヘキシルコハク酸1.0g及び塩化アセチル10ml
の混合物を還流温度に２時間加温した。反応混合物を次
に回転蒸発によりトルエン追跡（２×）して濃縮した。
残渣材料及び（Ｅ）−３−［２−［４−（シクロブチ
ル）−２−チアゾリル］エテニル］ベンゼンアミン1.28
gをトルエン50ml中に可溶化させ、そして得られた溶液
をスチーム浴上で0.5時間加温した。室温に冷却すると
固体生成物が形成せれた。この材料を濾過及びアセトニ
トリルからの再結晶により単離して、1.65gの（Ｅ）−
４−［［３−［２−（シクロブチル−２−チアゾリル）
−エテニル］フエニル］アミノ］−２−シクロヘキシル
−４−オキソブチル酸、融点205〜207°を得た。

実施例27 ２−フエニルコハク酸1.0g及び塩化アセチル10mlの混合
物を還流温度に２時間加温した。反応混合物を次に回転
蒸発、トルエン追跡（２×）によつて凝縮させた。残渣
材料及び（Ｅ）−３−［２−［４−（シクロブチル）−
２−チアゾリル］エテニル］ベンゼンアミン1.4gをトル
エン50ml中に可溶化させ、そして得られた溶液をスチー
ム浴上で0.5時間加温した。室温に冷却し、生成した固
体を濾過により単離した。アセトニトリルから再結晶し
て1.65gの（Ｅ）−４−［［３−［２−（４−シクロブ
チル−２−チアゾリル）エテニル］フエニル］アミノ］
−２−フエニル−４−オキソブチル酸；融点203〜203°
を得た。

実施例Ａ 錠剤の調製： １） 項目１、２、３及び４を混合しそして水で造粒す
る。

２） 造粒を50℃で乾燥する。

３） 造粒を適当な粉砕装置を通す。

４） 項目５を添加し３分間混合する；適当なプレス上
で圧縮する。

実施例Ｂ カプセルの調製： １） 項目１、２及び３を混合し、水で湿式造粒する。
45℃で一夜乾燥する。

２） 適当な粉砕装置を用い適当なスクリーンを通して
粉砕する ３） 項目４及び５を添加し、５分間混合する。

４） 適当なカプセル中へ充填する。

実施例Ｃ カプセルの調製： １） 項目１、２及び３を適当なミキサー中で30分間混
合する。

２） 項目４及び５を添加し、３分間混合する。

３） 適当なカプセル中に充填する。

実施例Ｄ 錠剤の調製： １） 項目１をアルコールの如き適当な溶剤中に溶か
す。

２） 上記段階１の溶液を項目２の上に拡げ、乾燥す
る。

３） 項目３及び４を添加し、10分間混合する。

４） ステアリン酸マグネシウムを添加し、３分間混合
しそして適当なプレス上で圧縮する。

実施例Ｅ クリーム剤の調製： １） （Ｅ）−４−［［３−［２−（４−シクロプロピ
ル−２−チアゾリル）エテニル］フエニル］アミノ］−
2,2−ジエチル−４−オキソブチル酸をプロピレングリ
コール中に溶かし、メチルパラベン、プロピルパラベン
及び水を加えそして70℃に加熱した。

２） 石油、グリセリルモノステアレートS.E.及びセチ
ルアルコールを溶解する。70℃に加熱する。ポリソルベ
ート80を加え、混合する。

３） 段階２の溶液を段階１の溶液に70℃において加
え、撹拌しながら室温に冷却する。

実施例Ｆ エアゾルの調製： １） 項目１及び３を項目２中に溶かす。

２） 段階１からの溶液を適当なガラス壜中に入れ、バ
ルブを挿入しクリンプして容器を密閉する。

３） 項目４及び５の80:20混合物を容器に圧入充填す
る。

註）：容量25〜100ミクロリツトルを解放するのに適当
なバルブを用いうる。

実施例Ｇ エアゾルの調製： １） 項目１及び２を４中へ混合し、均質化する。

２） 段階１からの濃化懸濁液を適当な缶に充填しそし
てバルブを挿入しクリンプして容器を密閉する。

３） 項目３及び５の80:20混合物を容器中に圧入充填
する。

註）：容量25〜100ミクロリツトルを解放する適当なバ
ルブを用いうる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ウイリアム・ジヨセフ・ザリイ アメリカ合衆国ニユージヤージイ州07626 クレスキル・ミルトンストリート 24 (56)参考文献 特開 昭62−142168（ＪＰ，Ａ)

Claims (14)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式 （式中、Ｒは水素または低級アルキルであり、R₁、R₂、
   R₃及びR₄は、独立的に、水素、低級アルキル、低級アル
   ケニル、C_3〜6シクロアルキルまたはフエニル基であ
   り、これは未置換または低級アルキル、低級アルコキシ
   またはハロゲンから独立的にえらばれた３個までの置換
   基により置換されていることができ、またはR₁とR₂はそ
   れらが結合している炭素原子と一緒になつてC_2〜5アル
   キレン基をあらわし、これは未置換または低級アルキル
   により置換されていることができ、そしてｎは０〜３の
   整数である）の化合物、及びR₁がR₂とは異なり及び／ま
   たはR₃がR₄とは異なるとき、その対掌体、ジアステレオ
   マー及びラセミ化合物、及びＲが水素であるとき、それ
   らの薬剤的に許容しうる塩基との塩。
2. 【請求項２】Ｒは水素または低級アルキルであり、R₁、
   R₂、R₃及びR₄は、独立的に、水素、低級アルキル、低級
   アルケニルまたはC_3〜6シクロアルキルであり、そして
   ｎは０〜３の整数である、請求項１記載の化合物。
3. 【請求項３】Ｒは水素であり、R₁及びR₂は、独立的に、
   低級アルキルであり、R₃及びR₄は水素であり、そしてｎ
   は０〜３である、請求項１記載の化合物。
4. 【請求項４】Ｒは水素であり、R₁及びR₂は、独立的に、
   低級アルキルであり、R₃及びR₄は水素であり、そしてｎ
   は１である、請求項１記載の化合物。
5. 【請求項５】（Ｅ）−４−［［３−［２−（４−シクロ
   ブチル−２−チアゾリル）エテニル］フエニル］−アミ
   ノ］−2,2−ジエチル−４−オキソブチル酸。
6. 【請求項６】（Ｅ）−４−［［３−［２−（４−シクロ
   プロピル−２−チアゾリル）エテニル］フエニル］−ア
   ミノ］−2,2−ジエチル−４−オキソブチル酸。
7. 【請求項７】（Ｅ）−４−［［３−［２−（４−シクロ
   ペンチル−２−チアゾリル）エテニル］フエニル］−ア
   ミノ］−2,2−ジエチル−４−オキソブチル酸。
8. 【請求項８】（Ｅ）−［２−［３−［２−（４−シクロ
   ブチル−２−チアゾリル）エテニル］フエニル］−アミ
   ノ］−２−オキソエチル］−１−シクロペンタン−１−
   カルボン酸。
9. 【請求項９】気管支狭窄症の抑制剤として使用するため
   の、請求項１〜８のいずれかに記載の化合物。
10. 【請求項１０】気管支肺疾患治療剤として使用するため
    の、請求項１〜８のいずれかに記載の化合物。
11. 【請求項１１】ａ）一般式 （式中、ｎは請求項１に記載の通りの意味を有する） の化合物を一般式 （式中、R₁、R₂、R₃及びR₄は請求項１に記載の通りの意
    味を有し、Ｒ″は低級アルキルでありそしてＹはヒドロ
    キシまたは離脱基である） の化合物でアシル化するか、または ｂ）一般式 （式中、R₃、R₄及びｎは請求項１に記載の通りの意味を
    有するが、但しR₃及びR₄の少くとも一つは水素以外のも
    のである） の化合物を塩基で加水分解し、そして ｃ）所望により、得られた一般式Ｉの化合物（ここでＲ
    は水素である）を薬剤的に許容しうる塩基で塩に変換す
    ることから成る、請求項１〜８のいずれかに記載の化合
    物の製造法。
12. 【請求項１２】請求項１〜８のいずれかに記載の化合物
    と治療的に不活性な担体材料を含んで成る気管支肺疾患
    治療剤。
13. 【請求項１３】請求項１〜８のいずれかに記載の化合物
    と治療的に不活性な担体材料を含んで成る、気管支肺疾
    患狭窄を処置するための薬剤組成物。
14. 【請求項１４】請求項１〜８のいずれかに記載の化合物
    を有効成分として含んでなる気管支肺疾患の抑制または
    防止剤。