HU211268A9 - Cycloalkylthiazole derivatives - Google Patents

Cycloalkylthiazole derivatives Download PDF

Info

Publication number
HU211268A9
HU211268A9 HU95P/P00258P HU9500258P HU211268A9 HU 211268 A9 HU211268 A9 HU 211268A9 HU 9500258 P HU9500258 P HU 9500258P HU 211268 A9 HU211268 A9 HU 211268A9
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
ethenyl
hydrogen
formula
thiazolyl
lower alkyl
Prior art date
Application number
HU95P/P00258P
Other languages
English (en)
Inventor
William Joseph Zally
John Raymond Vermeulen
George Francis Field
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US07/366,097 external-priority patent/US5001140A/en
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of HU211268A9 publication Critical patent/HU211268A9/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/28—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Találmányunk (I) általános képletű vegyületekre (mely képletben
R jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkilcsoport;
Rj, R2, R3 és R4 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, kis szénatomszámú alkil-, 3-7 szénatomos alkenil-, 3-6 szénatomos cikloalkil- vagy helyettesítetlen vagy legfeljebb három kis szénatomszámú alkil-, kis szénatomszámú alkoxi- vagy halogén-helyettesítőt hordozó fenilcsoport; vagy
R, és R2 a szénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, helyettesítetlen vagy kis szénatomszámú alkilcsoporttal helyettesített 2-5 szénatomos alkiléncsoportot képeznek; és n értéke 0-3) és az Rj és R2 és/vagy R3 és R4 helyén eltérő jelentésű (I) általános képletű vegyületek enantiomerjeire, diasztereomerjeire és racemátjaira, valamint az R helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag alkalmas bázisokkal képezett sóira vonatkozik.
Az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag alkalmas sóik bronchopulmonáris hatással rendelkeznek és pl. asztma vagy allergiás reakciók enyhítésére alkalmazhatók.
Az EP-A 0 219 436 sz. európai közrebocsátási iratban leukotrién antagonista hatású tiazol-származékok kerültek ismertetésre, amelyek a találmányunk szerinti vegyületektől csak a tizaol-gyűrű 4-helyzetű helyettesítőjében különböznek. A találmányunk szerinti vegyületek fenil- vagy alkil-helyettesítő helyett cikloalkil-helyettesítőt tartalmaznak, és ez a változtatás a vegyületeknek kifejezetten hosszabb időn át tartó hatást kölcsönöz.
Találmányunk továbbá gyógyászati készítményekre, az (I) általános képletű vegyületek felhasználására vonatkozó módszerekre, és közbenső termékekre vonatkozik.
A leírásban használt „kis szénatomszámú alkilcsoport kifejezésen egyenes- vagy elágazóláncú telített 1-7 szénatomos szénhidrogéncsoportok értendők (pl. metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, tercier butil-, neopentil-, pentil-, heptilcsoport stb.). A „3-7 szénatomos alkenilcsoport” kifejezés egyenes- vagy elágazóláncú 3-7 szénatomos telítetlen szénhidrogéncsoportokra vonatkozik (pl. propenil-, butenil-, pentenil-, hexenilcsoport stb.). A „2-5 szénatomos alkiléncsoportok” példáiként az etilén-, propilén-, butilén- és pentiléncsoportot említjük meg. A „3-6 szénatomos cikloalkilcsoport” kifejezés gyűrűs 3-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportokra vonatkozik (pl. ciklopropil-, ciklopentil-, ciklohexilcsoport stb.). A „halogénatom” kifejezés a klór-, bróm-, jód- és fluoratomot öleli fel.
Az (I) általános képletű vegyületek és sóik (E) vagy transz geometriai izomer formában fordulnak elő. Az „(I) általános képletű vegyületek” kifejezés az enantiomereket, diasztereomereket és racém keverékeiket is magában foglalja, amennyiben Rj és R2 és/vagy R3 és R4 egymástól eltérő jelentésű.
Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben R jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkilcsoport; Rj R2, R3 és R4 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, kis szénatomszámú alkil-, 3-7 szénatomos alkenil- vagy 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport és n értéke 0-3.
Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben R jelentése hidrogénatom, Rj és R2 jelentése egymástól függetlenül kis szénatomszámú alkilcsoport, R3 és R4 jelentése hidrogénatom és n értéke 0-3.
Különösen előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben R jelentése hidrogénatom, Rj és R2 jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport, R3 és R4 jelentése hidrogénatom és n értéke 1.
Az (I) általános képletű vegyületek különösen előnyös képviselői az alábbi származékok: (E)-4-<{3-[2-(4-ciklobutil-2-tiazolil)-etenil]-fenil}amino>-2,2-dietil-4-oxo-butánsav;
(E)-4-< {3-[2-(4-ciklopropil-2-tiazolil)-etenil]-fenil} amino>-2,2-dietil-4-oxo-butánsav; és (E)-4-< {3-[2-(4-ciklopentil-2-tiazolil)-etenil]-fenil} amino>-2,2-dietil-4-oxo-butánsav.
Előnyös tulajdonságokkal rendelkeznek továbbá az alábbi (I) általános képletű vegyületek: (E)-4-<{3-[2-(4-ciklopropil-2-tiazolil)-etenil]-fenilJamino>-2,2-dipropil-4-oxo-butánsav;
(E)-4-<{ 3-[2-(4-ciklopropil-2-tiazolil)-etenil]-fenil}amino>-2,2-dihexil-4-oxo-butánsav;
(E)-4-< {3- [2-(4-ciklopropil-2-tiazolil)-etenil] -fenil} amino>-2-metil-2-propil-4-oxo-butánsav;
(E)-4-<{ 3-[2-(4-ciklopropil-2-tiazolil)-etenil]-fenil} amino>-2-etil-2-propil-4-oxo-butánsav;
(E)-4-<{3-[2-(4-ciklopropil-2-tiazolil)-etenil]-fenil}amino>-2-butil-4-oxo-butánsav;
(E)-4-<{3-[2-(4-ciklopropil-2-úazolil)-etenil]-fenil}amino>-2-(2-butil)-4-oxo-butánsav;
(E)-4-<{3-[2-(4-ciklobutil-2-tiazolil)-etenil]-fenil)amino>-2-etil-2-butil -4-oxo-butánsav;
(E)-4-< {3-[2-(4-ciklobutil-2-tiazolil)-etenil]-fenil }amino>-2-etil-2-metil-4-oxo-butánsav;
(E)-4-< {3-[2-(4-ciklobutil-2-tiazolil)-etenil]-fenil }amino>-2-(l, 1 -dimetil-etil)-4-oxo-butánsav;
(E)-4-< {3-[2-(4-cikl ohexil-2-ti azolil)-etenil ]-feni 1} amino>-2-hexil-2-metil-4-oxo-butánsav;
(E)-4-<{3-[2-(4-ciklobutil-2-tiazolil)-etenil]-fenil}amino>-2-(2-propenil)-4-oxo-butánsav;
(E)-4-<{3-[2-(4-ciklobutil-2-tiazolil)-etenil]-fenil}amino>-2-ciklopentil-4-oxo-butánsav;
(E)-4-<{3-[2-(4-ciklopropil-2-tiazolil)-etenil]-fenil)amino>-3,3-dipropil-4-oxo-butánsav;
(E)-4-<{ 3-[2-(4-ciklopropil-2-tiazolil)-etenil]-fenil)amino>-3,3-dietil-4-oxo-butánsav;
(E)-4-< {3-[2-(4-ciklopropil-2-tiazolil)-etenil]-fenil} amino>-2,2-dipropil-4-oxo-butánsav;
(E)-4-<{3-[2-(4-ciklopropil-2-tiazolil)-etenil]-fenil)amino>-2,2-dihexil-4-oxo-butánsav;
(E)-4-<{3-[2-(4-ciklopropil-2-tiazolil)-etenil]-fenil)amino>-2-metil-2-propil-4-oxo-butánsav;
(E)-4-<{ 3-[2-(4-ciklopropil-2-tiazolil)-etenil]-fenil }amino>-2-etil-2-propil-4-oxo-butánsav;
HU 211 268 A9 (E)-4-<(3-[2-(4-ciklopropil-2-tiazolil)-etenil]-fenil}amino>-2-butil-4-oxo-butánsav;
(E)-4-<{3-[2-(4-ciklopropil-2-tiazolil)-etenil]-fenil}amino>-2-(2-butil)-4-oxo-butánsav;
(E)-4-<{3-[2-(4-ciklobutil-2-tiazolil)-etenil]-fenil}amino>-2-etil-4-oxo-butánsav;
(E)-4-<{ 3-[2-(4-ciklobutil-2-tiazolil)-etenil]-fenil}amino>-2-etil-2-metil-4-oxo-butánsav;
(E)-4-<{3-[2-(4-ciklobutil-2-tiazolil)-etenil]-fenil)amino>-2-( 1,1 -dimetil-etil)-4-oxo-butánsav;
(E)-4-<{3-[2-(4-ciklohexil-2-tiazolil)-etenil]-fenil}amino>-2-hexil-2-metil-4-oxo-butánsav;
(E)-4-<{3-[2-(4-ciklobutil-2-tiazolil)-etenil]-fenil)amino>-2-(2-propenil)-4-oxo-butánsav;
(E)-4-<{3-[2-(4-ciklobutil-2-tiazolil)-etenil]-fenil}amino>-2-ciklopentil-4-oxo-butánsav;
(E)-4-<{ 3-[2-(4-ciklopropil-2-tiazolil)-etenil]-fenil}amino>-3,3-dipropil-4-oxo-butánsav; (E)-4-<{3-[2-(4-ciklopropil-2-tiazolil)-etenil]-feni]}amino>-3,3-dietil-4-oxo-butánsav-metil-észter, stb.
Az (I) általános képletű vegyületeket az I., Π., ΠΙ., IV. és V. reakciósémán feltüntetett módon állíthatjuk elő.
Az I. reakciósémán n jelentése a fent megadott és HAL halogénatomot képvisel.
Az I. reakcióséma szerint a (II) általános képletű vegyületet alkanol (pl. metanol) jelenlétében halogénezőszer (pl. bróm) segítségével, kb. 10 ’C és kb. szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten elvégzett halogénezéssel a megfelelő (III) általános képletű vegyületté alakítjuk. A (II) általános képletű vegyületek ismertek vagy ismert módszerekkel állíthatók elő. A (III) általános képletű vegyületet a következő lépésben in situ használhatjuk fel.
Az ismert (IV) képletű vegyületet tiolező szer (pl. foszfor-pentaszulfid vagy Lawesson-reagens) segítségével, inért oldószerben (pl. valamely szénhidrogénben, mint pl. toluolban stb.) a reakcióelegy visszafolyató hűtő alkalmazása mellett történő forralása közben elvégzett tiolezéssel alakítjuk az (V) képletű vegyületté.
A (VI) általános képletű vegyületeket oly módon állítjuk elő, hogy egy (III) általános képletű vegyületet inért oldószer (pl. valamely alkanol, mint pl. etanol) jelenlétében, kb. 0-100 ’C-os hőmérsékleten az (V) képletű vegyülettel reagáltatunk.
A II. reakciósémában n értéke a fent megadott és HAL halogénatomot képvisel.
A II. reakcióséma értelmében a (III) képletű vegyületet a (VII) képletű vegyülettel reagáltatjuk, és ily módon a megfelelő (VIII) általános képletű vegyületet kapjuk. A (VII) képletű vegyületet ismert. A reakciót inért oldószerben (pl. valamely alkanolban, mint pl. etanolban) kb. 0-100 ’C-os hőmérsékleten hajthatjuk végre.
A (VIII) általános képletű vegyületet a (IX) képletű ismert vegyülettel vízelvonószer (pl. ecetsavanhidrid stb.) jelenlétében, kb. 0-150 ’C-os hőmérsékleten reagáltatva a megfelelő (VI) általános képletű vegyülethez jutunk.
AIII. reakciósémában R'jelentése hidrogénatom és R], R2, R3, R4 és n jelentése a fent megadott.
A III. reakcióséma szerint a (VI) általános képletű vegyületet a megfelelő (X) általános képletű vegyületté redukáljuk. Redukálószerként pl. ón(II)kloridot, hidrogént Raney-nikkel jelenlétében alkalmazhatunk. A redukciót inért oldószerben (pl. valamely alkanolban, mint pl. etanolban) kb. 0-100 ’C-os hőmérsékleten végezhetjük el.
A (X) általános képletű vegyületet valamely (XI) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk. A (XI) általános képletű vegyületek ismertek vagy ismert módszerekkel állíthatók elő. A reakciót inért oldószerben végezhetjük el. Reakcióközegként pl. halogénezett szénhidrogéneket (mint pl. metilén-kloridot) vagy étereket (pl. 1,2-dimetoxi-etánt) alkalmazhatunk. A reakciót adott esetben bázis (pl. nátrium-acetát) jelenlétében, kb. -10 ’C és kb. 100 C közötti hőmérsékleten hajthatjuk végre. A reakció során a megfelelő (la) általános képletű vegyületet kapjuk.
A IV. reakciósémában R jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport; Y jelentése hidroxilcsoport vagy kilépő csoport pl. halogénatom stb. és Rh R2, R3, R4 és n jelentése a fent megadott.
A IV. reakcióséma szerint valamely (X) általános képletű vegyületet egy Y helyén kilépő csoportot (pl. halogénatomot) tartalmazó (XII) általános képletű vegyülettel acilezünk. Ezek a (XII) általános képletű vegyületek ismertek vagy ismert eljárásokkal állíthatók elő. A reakciót ismert oldószerben (pl. halogénezett szénhidrogénben, mint pl. metilén-kloridban stb.) és kb. -10 ’C és kb. 50 ’C közötti hőmérsékleten végezhetjük el. A reakció során a megfelelő (Ib) általános képletű vegyületet kapjuk.
Az (Ib) általános képletű vegyületeket oly módon is előállíthatjuk, hogy valamely (X) általános képletű vegyületet egy Y helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (XII) általános képletű vegyülettel acilezünk. Ezek ismert vegyületek vagy ismert eljárásokkal állíthatók elő. A reakciót inért oldószerben (pl. halogénezett szénhidrogénben, mint pl. metilén-kloridban stb.) és kb. -10 ’C és kb. 50 ’C közötti hőmérsékleten, aktiválószer (pl. diciklohexilkarbodiimid) jelenlétében végezhetjük el.
Az V. reakciósémában R', R,, R2, R3, R4 és n jelentése a fent megadott, azzal a feltétellel, hogy Rj és R2, illetve R3 és R4 közül legalább az egyik hidrogénatomtól eltérő jelentésű.
Az V. reakcióséma szerint valamely (Ic) általános képletű vegyületet a megfelelő (ld) általános képletű vegyületté átaminálunk oly módon, hogy az (Ic) általános képletű vegyületet előbb vízelvonószerrel (pl. valamely savkloriddal, mint pl. acetil-kloriddal) oldószer nélkül vagy oldószer (pl. toluol vagy metilén-klorid) jelenlétében, visszafolyató hűtő alkalmazása mellett történő forralással gyűrűzárjuk.
A kapott képződő (XIII) általános képletű vegyületet tisztítás nélkül használhatjuk fel vagy szokásos módszerekkel (pl. kristályosítás stb.) izolálhatjuk. A (XIII) általános képletű vegyületet valamely bázissal (pl. alkálifém- vagy alkáliföldfém-hidroxiddal, mint pl. lítium-hidroxiddal stb.) vizes/szerves oldószeres kö3
HU 211 268 A9 zegben (pl. víz-metanol elegyben), kb. 25-100 C-ós hőmérsékleten hasítjuk.
A kapott (ld) általános képletű vegyületet savval (pl. sósavval stb.) történő megsavanyítás után szokásos módszerekkel (pl. kristályosítás stb.) izolálhatjuk.
Találmányunk az R helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek, enantiomerek, diasztereomerek és racemátok sóira is kiterjed. A sókat az R helyén hidrogénatomot tartalmazó karbonsav és nem-toxikus, gyógyászati szempontból elfogadható kationt tartalmazó bázis reakciójával állíthatjuk elő. A sóképzéshez bármely olyan bázist felhasználhatunk, amely karbonsavakkal sót képez és a szervezetbe jutva nem idéz elő kedvezőtlen fiziológiai hatást. Bázisként előnyösen alkálifémek vagy alkáliföldfémek hidroxidjait vagy karbonátjait, ammóniát, primer, szekunder vagy tercier aminokat (pl. monoalkil-aminokat, dialkil-aminokat, trialkil-aminokat), nitrogéntartalmú heterociklikus aminokat (pl. piperidint stb.) alkalmazhatunk.
Az (I) általános képletű vegyületek és az R helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek sói a hörgőösszehúzódás inhibitorai és ezért bronchopulmonáris szerként alkalmazhatók, pl. asztma és allergiás reakciók enyhítésére. Az (I) általános képletű vegyületek fenti hatását az alábbi tesztekkel igazoljuk.
Leukotrién D4 receptor megkötő vizsgálat (tengerimalac-tüdő homogenizátum)
1. Vizsgálati módszer
a) Membrán homogenizátum elkészítése
Hím albínó tengerimalacokat (Hartley-törzs, testtömeg 400-500 g) lefejezéssel megölünk. Az állatok tüdejét eltávolítjuk, folyékony nitrogénben megfagyasztjuk és felhasználásig -70 °C-on tároljuk. A fagyasztott szövetet (5 g) felengedjük, kis darabkákra vágjuk és foszfáttal pufferolt nátrium-klorid-oldattal öblítjük. A szövetet 40 ml homogenizációs pufferbe helyezzük, amely 0,25 mól szacharózt, 10 millimól trisz-HCl-t (pH 7,5) és az alábbi proteáz-inhibitorokat tartalmazza: szójabab tripszin inhibitor (5 pg/ml), bacitracin (100 pg/ml) benzamidin (10 3 mól) és fenil-metil-szulfonil-fluorid (10^* mól). A proteáz-inhibitorokat azért adjuk hozzá, hogy a homogenizálás és centrifugálás műveletei alatt a proteolízist meggátolják. A szöveteket 0-4 °C-on Brinkman PT-20 politron segítségével, összesen egy percen át homogenizáljuk (10 mp-es időtartamokon át, közben 6 alkalommal ülepedni hagyjuk). A homogenizátumot a szövetdarabkák, feltöretlen sejtek és sejtmagok eltávolítása céljából centrifugáljuk (1000 g, 10 percen át). A felülúszót 30 000 g mellett 30 percen keresztül újracentrifugálva pelletet nyerünk, amelyet a továbbiakban „nyers membrán frakciók”-nak nevezünk. Ezt a frakciót az inkubációs pufferben (10 millimól Pipes puffer, pH 7,5, 50 millimól nátrium-klorid) újraszuszpendáljuk, Teflon homogenizátorban homogenizáljuk és 30 000 g mellett 30 percen át újracentrifugáljuk. A pelleteket az inkubációs pufferben Terflon homogenizátorban újraszuszpendáljuk; a szuszpenzió fehérje-koncentrációja 10-20 mg/ml.
A fehérje-koncentrációt Biorad reakció-kit segítségével határozzuk meg.
b) Receptor-ligand megkötési teszt
Az optimális vizsgálati körülményeket alábbi öszszetételű vizsgálati keverékkel határozzuk meg; Tyrode oldat; 0,1% szarvasmarha szérum albumin (BSA); 1 millimól glicin; 1 millimól cisztein; 3,5 mmól 3HLTD4 és a membrán-készítmény (100-200 pg fehérje), 250 pl végső térfogatban. Az inkubálást 20 °C-on 30 percen át végezzük. A megkötés 20 ”C-on a fehérjekoncentrációval lineárisan emelkedik, 20 perc után egyensúlyt ér el, telíthető és jelzetlen LTD4 hozzáadásakor reverzibilis. A megkötött és szabad 3H-LTD4-t oly módon választjuk el egymástól, hogy GF/C üvegszálas szűrőn gyorsan leszűrjük és 0,1% BSA-t tartalmazó Tyrode-oldat 4 ml-es aliquot részeivel kétszer mossuk. A szűrőn maradó radioaktivitást 10 ml Aquasolban mérjük. Fajlagos megkötésnek a 106 mól jelzetlen LTD4 által kiszorított értéket tekintjük és ez a teljes megkötés 95%-a.
Leukotrién által előidézett hörgőösszehúzódás meghatározása tengerimalacon - in vivő leukotrién D4 (LTD) antagonista teszt Intravénás és orális teszt
Hím tengerimalacokat (Hartley törzs Charley River; testtömeg 300-500 g) uretánnal (kb. 2 g/kg, i. p.) intraperitoneálisan érzéstelenítünk és a teszt-vegyület intravénás beadása céljából a véna jugulárisba polietilén-kanült illesztünk. A tracheális nyomást (H2O cm) Statham nyomás-transzducerrel (P 32 AA) feljegyezzük. Az LTD reakció kiváltása előtt 5 perccel propanololt adagolunk be. A spontán légzést 2 perc múlva szukcinil-kolin-klorid (1,2 mg/g) intravénás beadásával leállítjuk. Az állatokat Harvard-féle (680 modell) kis állatlélegeztető készülék segítségével lélegeztetjük; percenként 40 lélegeztetés, 4,0 mles lökettérfogat. A kontroll hordozóanyagot, illetve a teszt-vegyületet, a kanülön keresztül juttatjuk a véna jugulárisba, majd egy perc múlva az állatokon 25 pg/kg maximális összehúzódást előidéző LTD dózis intravénás beadásával hörgőösszehúzódást idézünk elő. Az átlagos tracheális nyomásváltozást a kontroll és kezelt csoportban meghatározzuk és a százalékos gátlást kiszámítjuk. Az orális aktivitás meghatározása céljából a teszt-vegyületet vagy a hordozóanyagot az LTD-reakció kiváltása (25 pg/kg i. v.) előtt két órával adjuk be.
Az intravénásán és orálisan adagolt teszt-vegyület relatív hatékonyságát (ID50 értékek) a teszt-vegyület növekedő dózisainak beadásával határozzuk meg. Az egyes teszt-vegyületek hatás-időtartamának meghatározása céljából változtatjuk a teszt-vegyület beadása és az LTD-reakció előidézése között eltelt időt. Az aktivitás időtartamának azt az időt tekintjük, amikor a gátlás 40%-ra csökkent.
HU 211 268 A9
I. táblázat
Teszt-vegyület LTD4 megkötés IC50 (pmól) %-os gátlás 1 mg/kg i. v. dózisnál (IDso) LTD4 által előidézett hörgőösszehúzódás %-os gátlása, 10 mg/kg p. o. orális dózisnál (IDJ0) Időtartam 10 mg/kg p. o.
4 óra 8 óra 18 óra
(E)-4-< {3 - [ 2-(4-ciklopropil 2-tiazolil)-etenil]-fenil}-amino>2,2-dietil-4-oxo-butánsav 0,020 94±2 (0,18) 98±1 (1,1) 99±1 95±1 61±6
(E)-4-<{ 3-[2-(4-ciklopropil2-tiazolil)-etenil]-fenil)-amino>4-oxo-butánsav 4,0 15±4 - - - -
(E)-4-<{ 3-[2-(4-ciklopen til2-tiazolil)-etenil]-fenil) -amino>2,2-dieti 1-4-oxo-butánsav 0,060 99+1 (0,08) 97±1 (0,34) 99±1 98±1 70±l
(E)-4-< {3-[2-(4-ciklohexil-2ti azolil)-etenil]-fenil }-amino>2,2-dieti 1-4-oxo-butánsav 0,080 96±2 (0,31) 87±6 (0,66) 69±12 81±9 38±4
(E)-4-<( 3-[2-(4-ciklobutil-2tiazolil)-etenil]-fenil}-amino>2,2-dieti 1-4-oxo-butánsav 0,015 98+0 (0,13 99±1 (0,12) 100±0 98±1 -
(E)-4-<{ 3-[2-(4-ciklobutil-2ti azol il)-etenil]-fenil}-ami no>2-metiJ-4-oxo-butánsav 0,110 (0,61) - - - -
Az (I) általános képletű vegyületeket, enantiomerjeiket, diasztereomerjeiket vagy racemátjaikat vagy sóikat a gyógyászatban önmagukban ismert módszerekkel készíthetjük ki és alkalmazhatjuk. Az (I) általános képletű vegyületeket, enantiomerjeiket, diasztereomerjeiket vagy racemátjaikat vagy sóikat egyetlen hatóanyagként vagy más gyógyászati hatóanyagokkal (pl. antihisztaminokkal, közvetítő anyagok felszabadítását gátló anyagokkal, metil-xantinokkal, beta-agonistákkal vagy asztmaellenes szteroidokkal, mint pl. prednizonnal vagy prednizolonnal) kombinálva orálisan, parenterálisan, rektálisan vagy belélegeztetés útján (pl. aeroszol, mikronizált por vagy ködképző oldat) felhasználható formára hozhatjuk. Orális adagolás céljaira előnyösen tablettákat vagy kapszulákat állíthatunk elő, amelyek gyógyászatilag alkalmas hordozóanyagokkal (pl. talkumot, keményítőt, tejcukrot stb.) tartalmazhatnak. Az orális készítmények továbbá vizes oldatok, szuszpenziók, elixírek vagy vizes alkoholos oldatok is lehetnek. Ezek cukrot vagy más édesítőszereket, ízesítőanyagokat, színezőanyagokat, sűrítőanyagokat vagy más szokásos gyógyászati excipienseket tartalmazhatnak. Parenterális adagolás céljára előnyösen oldatokat vagy szuszpenziókat (pl. vizes vagy mogyoróolajos oldatokat vagy szuszpenziókat) állíthatunk elő, szokásos excipiensek és hordozóanyagok felhasználásával. Az aeroszolokat oly módon állíthatjuk elő, hogy a hatóanyagot gyógyászatilag alkalmas oldószerben (pl. etanolban vagy egymással elegyedő oldószerek elegyében) oldjuk és gyógyászatilag alkalmas kilövelő anyagot adunk hozzá. Az aeroszol készítményeket megfelelő kibocsátást biztosító aeroszol szeleppel ellátott tartá30 lyokba tölthetjük. Előnyösen szerelhetünk fel aeroszol készítmény előre meghatározott dózisának kibocsátására képes, beosztással ellátott szelepeket.
Az (I) általános képletű vegyület vagy sója dózisa és az adagolás gyakorisága az adott hatóanyag hatáserősségétől és hatásidőtartamától, az adagolás módjától és a kezelt egyén állapota súlyosságától és korától függ. Az orális dózis általában napi kb. 5-1000 mg, előnyösen kb. 5-250 mg, egyetlen dózisban vagy több részletben beadva.
Azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben Rj és R2 és/vagy R3 és R4 eltérő jelentésű, egy vagy két aszimmetriás szénatomot tartalmaznak és enantiomerek, diasztereomerek vagy racém keverékek alakjában fordulhatnak elő. A diasztereomer keverékeket szokásos módszerekkel választhatjuk szét. A racemátokat rezolválással önmagukban ismert módszerekkel optikailag aktív izomerekre választhatjuk szét. Bizonyos racém keverékek eutektikum alakjában kiválnak és elválaszthatók. Előnyösen azonban kémiai rezolválást alkalmazhatunk. Ennek során az (I) általános képletű racemátból a karboxilcsoporttal reagálni képes optikailag aktív rezolválószerrel [pl. D-(+)-a-metilbenzil-aminnal] diasztereomer sókat képezünk, ezeket szelektív kristályosítással szétválasztjuk, majd a megfelelő optikai izomerré alakítjuk. Találmányunk az (I) általános képletű racemátokra és optikailag aktív izomerjeikre (enantiomerek) egyaránt kiteljed.
Eljárásunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. A példákban megadott hőmérsékleti értékek °C-ban értendők, feltéve, hogy mást nem közlünk.
HU 211 268 A9
1. példa g (92 millimól), a 8. példa szerinti vegyület és 100 ml etanol oldatához 75 g (0,33 mól) ón(II)klorid-dihidrát és 100 ml etanol oldatát adjuk. A reakcióelegyet keverés közben másfél órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük, 3 n nátrium-hidroxid-oldattal erősen meglúgosítjuk (pH 13), majd metilén-kloriddal háromszor extraháljuk. A szerves extraktumokat magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot alumíniumoxidon kromatografáljuk és etil-acetáttal eluáljuk. Olaj alakjában 12,6 g (E)-3-[2-(4-ciklopropil-2-tiazolil)-etenil]-benzol-amint kapunk, kitermelés 53%.
3.5 g (20 millimól) 2,2-dietil-borostyánkősav és 10 ml acetil-klorid elegyét 2 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd lehűtjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot toluollal háromszor bepároljuk, majd 50 ml 1,2-dimetoxi-etánban oldjuk. Az oldatot 2,5 g (10 millimól) az előző bekezdés szerint előállított nyers amin, 50 ml 1,2-dimetoxi-etán és 4,1 g (50 millimól) vízmentes nátrium-acetát elegyéhez adjuk. A reakcióelegyet gőzfürdőn 2 órán át hevítjük, majd forrón szűrjük. A szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot gőzfürdőn 50 ml vízben negyedórán át melegítjük. A szilárd anyagot összegyűjtjük és 50 ml vizes etanolból átkristályosítjuk. Csaknem fehér tűk alakjában 2,5 g (E)-4-<{3-[2-(4-ciklopropil-2-tiazolil)-etenil]-fenil}-amino>-2,2-dietil-4-oxo-butánsav at kapunk. Kétszeri vizes etanolos átkristályosítás után 0,25 g, 153-157 °C-on olvadó (bomlás) terméket kapunk.
Analízis: C22H26N2O3S képletre számított: C 66,31%, H 6,58%, N7,03%;
talált: C 66,47%, H 6,60%, N7,00%.
2. példa
2.5 g (10 millimól), az 1. példa szerint előállított (E)3-{2-[4-(ciklopropil)-2-tiazolil]-etenil}-benzol-amin,
1,5 g (15 millimól) borostyánkősavanhidrid, 1,64 g (20 millimól) vízmentes nátrium-acetát és 200 ml 1,2-dimetoxi-etán elegyét keverés közben 2 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot gőzfürdőn 200 ml vízzel fél órán át melegítjük. A szilárd anyagot összegyűjtjük és etanolból átkristályosítjuk. Csaknem fehér tűk alakjában 1,4 g (E)-4-<{3-[2-(4-ciklopropil-2tiazolil )-etenil]-fenil }-amino>-4-oxo-butánsavat kapunk, op.: 177-179 °C (bomlás).
Analízis C]gH,8N2O3S: képletre számított: C 63,14%,’ H5,30%, N 8,18%;
talált: C 63,10%, H5,01%, N 8,23%.
3. példa
5,23 g (30 millimól) 2,2-dietil-borostyánkősav és 15 ml acetil-klorid elegyét 3 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd lehűtjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot toluollal kétszer bepároljuk, majd 75 ml 1,2-dimetoxi-etánban oldjuk. Az oldatot 4,06 g (15 millimól) (E)-3-[2-(4-ciklopentil2-tiazolil)-etenil]-benzol-amin, 75 ml 1,2-dimetoxietán és 6,0 g (73 millimól) vízmentes nátrium-acetát elegyéhez adjuk. A reakcióelegyet gőzfürdőn 2 órán át hevítjük, majd forrón szűrjük. A szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot 100 ml vízzel gőzfürdőn negyedórán át melegítjük. A szilárd anyagot összegyűjtjük és vízzel öblítjük. A nedves szilárd anyagot (9,6 g) 700 ml acetonitrilből átkristályosítjuk. 3,42 g (E)-4<{ 3-[2-(4-ciklopentiI-2-tiazolíl)-eteniI]-feniI }-amino>2,2-dietil-4-oxo-butánsavat kapunk, op.: 172-174 ‘C, kitermelés: 53%.
Analízis C2]N30N2O3S képletre: számított: C 67,58%, H 7,09%, N 6,57%;
talált: C 67,27%, H 7,20%, N 6,70%.
4. példa
9,26 g (53 millimól) 2,2-dietil-borostyánkősav és 30 ml acetil-klorid elegyét másfél órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd lehűtjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot toluollal kétszer betöményitjük, majd 150 ml 1,2-dimetoxi-etánban oldjuk. Az oldathoz 7,56 g (26,4 millimól) (E)-3-[2-(4ciklohexil-2-tiazolil)-etenil]-benzol-amin, 10,9 g nátrium-acetát és 150 ml 1,2-dimetoxi-etán oldatát adjuk. A reakcióelegyet gőzfürdőn 3,5 órán át hevítjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot 500 ml vízzel gőzfürdőn 20 percen át melegítjük. A szilárd anyagot összegyűjtjük. 10 g nyersterméket kapunk. Etanolos átkristályosítás után 3,5 g, 180-185 °C-on olvadó terméket nyerünk. Metanolos átkristályosítás után csaknem fehér tűk alakjában 187-189 °C-on olvadó (E)-4<{3-[2-(4-ciklohexil-2-tiazolil)-etenil]-fenil}-amino> -2-metilén-4-oxo-butánsavat kapunk.
Analízis C25H32N2O3S képletre: számított: C 68,15%, H 7,32%, N6,36%;
talált: C 67,87%, H7,15%, N6,36%.
5. példa
8,4 g (48 millimól) 2,2-dietil-borostyánkősav és 30 ml acetil-klorid elegyét 2 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd lehűtjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot toluollal kétszer betöményítjük, majd 125 ml 1,2-dimetoxi-etánban oldjuk. Az oldatot 6,1 g (24 millimól) (E)-3-{2-[4-(ciklobutil-2-tiazolil)-etenil]}-benzol-amin, 9,72 g (118 millimól) nátriumacetát és 125 ml 1,2-dimetoxi-etán elegyéhez adjuk, a reakcióelegyet keverés közben 2 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk és forrón szűrjük. A szűrletet vákuumban bepároljuk. A visszamaradó olajat (15,47 g) 350 ml forró vízzel kezeljük, a szilárd anyagot összegyűjtjük. Metanolos átkristályosítás után csaknem fehér prizmák alakjában 1,4 g (E)-4-<{3-[2-(4-ciklobutil-2-tiazolil )-e tenil ]-fenil} -amino>-2,2-dietil-4-oxo-but ánsavat kapunk, op.: 170-172 °C.
Analízis C23H28N2O3S képletre: számított: C 66,96%, H 6,84%, N6,79%;
talált: C 66,72%, H 6,79%, N 6,67%.
6. példa
6,34 g (48 millimól) metil-borostyánkősav és 30 ml acetil-klorid elegyél 2 órán át visszafolyató hűtő alkal6
HU 211 268 A9 mazása mellett forraljuk, lehűtjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot toluollal kétszer betöményítjük és 125 ml 1,2-dimetoxi-etánban oldjuk. Az oldatot 6,1 g (24 millimól) (E)-3-[2-(4-ciklobutil-2-tiazolil)-etenil]benzol-amin, 9,72 g (118 millimól) nátrium-acetát és 125 ml 1,2-dimetoxi-etán elegyéhez adjuk, a reakcióelegyet keverés közben visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 2 órán át forraljuk és forrón szűrjük. A szűrletet vákuumban bepároljuk. A visszamaradó olajat 400 ml forró vízzel 20 percen át eldörzsöljük és egy hétvégén át állni hagyjuk. A szilárd anyagot összegyűjtjük. Acetonitriles átkristályosítás után csaknem fehér, 165— 167 °C-on olvadó prizmák alakjában (E)-4-<{3-[2-(4ciklobutil-2-tiazolil)-etení 1]-fenil} -amino>-2-metil-4oxo-butánsavat kapunk.
Analízis C2oH22N202S képletre: számított: C 64,84%, H 5,99%, N7,56%;
talált: C 64,79%, H 5,92%, N7,61%.
7. példa g (0,49 mól) bróm-metil-ciklopropil-keton,
40,5 g (0,54 millimól) tioacetamid és 600 ml etanol elegyét keverés közben 4 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd szobahőmérsékleten egy éjjelen át állni hagyjuk. A reakcióelegyet vákuumban szárazra pároljuk, majd toluol hozzáadása után újra betöményítjük. A maradékot éterben szuszpendáljuk. Az étert dekantáljuk. A maradékhoz étert adunk, majd óvatosan telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk hozzá. A vizes fázist elválasztjuk és éterrel visszaextraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. 60 g borostyánszínű olajat kapunk, amelyet metilén-kloridban oldunk, az oldatot Florisilgyertyán átszűrjük és metilén-kloriddal mossuk. Az eluátumokat vákuumban bepároljuk. Sárga olaj alakjában 44,1 g 4-ciklopropil-2-metil-tiazolt kapunk, kitermelés 65%.
8. példa (E)-4-ciklopropil-2-[2-(3-nitro-fenil)-etenil ]-tiazol előállítása
a) 4-ciklopropil-2-metil-tizaol és m-nitro-benzaldehid reakciójával
41,7 g (0,3 mól) 4-ciklopropil-2-metiI-tiazol, 45,3 g (0,3 mól) m-nitro-benzaldehid és 15 ml ecetsavanhidrid elegyét keverés közben nitrogén-atmoszférában 145— 165 °C-on 17 órán át hevítjük, majd a reakcióelegyet lehűtjük és vákuumban bepároljuk. Amaradékot víz és metilén-klorid között megosztjuk. A szerves fázist elválasztjuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A visszamaradó fekete olajat etil-acetátban oldjuk, az oldatot 1 kg Florisilre felvisszük és etil-acetáttal eluáljuk. Az eluátumokat vákuumban bepároljuk. 30 g nyers terméket kapunk, kitermelés 37%.
Op.: 90-95 °C. Etil-acetátos átkristályosítás után 92-94 °C-on olvadó sárga tűket kapunk.
Analízis C14H12N2O2S képletre: számított: C 61,75%, H 4,44%, N 10,29%;
talált: C 61,71%, H 4,49%, N 10,19%.
b) m-nitro-tiocinnamid és bróm-acetii-ciklopropán reakciójával g (0,098 mól) bróm-acetil-ciklopropán, 100 ml etanol és 11,2 g (0,054 mól) m-nitro-tiocinnamid elegyét 20 percen át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk; ebben az időpontban vékonyréteg-kromatográfiás analízis szerint (szilikagél-lemezeken, 25% etil-acetát/hexán elegy) kiindulási tioamid már nincs jelen. A reakcióelegyet félórás keverés után vákuumban bepároljuk. A szilárd maradékot éterben felvesszük. A szilárd anyagot víz, ammónia és éter között megosztjuk. A vizes fázist 100 ml éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat vízzel és nátriumklorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot hexánból kristályosítjuk. 10,55 g nyers (E)-4-ciklopropil-2-[2-(3-nitro-fenil)-etenil]-tiazolt kapunk, kitermelés 71%.
9. példa g (62 millimól) bróm-acetil-ciklobután, 12,9 g (62 millimól) m-nitro-tiocinnamid és 110 ml etanol elegyét keverés közben félórán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot éterben szuszpendáljuk és a szilárd anyagot összegyűjtjük. A szilárd anyagot vízzel és éterrel kirázzuk. A vizes fázist tömény ammónium-hidroxiddal meglúgosítjuk. A szerves fázist elválasztjuk és a vizes réteget éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vízzel és nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. 14,67 nyersterméket kapunk, kitermelés 82%. Kis minta acetonitriles átkristályosítása után halványsárga 78-80 °C-on olvadó tűk alakjában (E)-4-ciklobutil-2-[2-(3-nitro-fenil)-etenil]tiazolt kapunk.
Analízis C15Hi4N2O2S képletre: számított: C 62,92%, Η 4,93%, N9,78%;
talált: C 62,74%, H 4,88%, N9,71%.
10. példa g (57 millimól) nyers bróm-acetil-ciklopentán, 10 g (48 millimól) m-nitro-tiocinnamid és 75 ml etanol elegyét gőzfürdőn kb. 5 percen át hevítjük; ebben az időpontban a tiocinnamid nagy része oldatba megy. A szilárd anyag kiválása után a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 napon át állni hagyjuk. A szilárd anyagot összegyűjtjük, etanollal öblítjük; 14 g nyers nedves hidrobromidot kapunk. Ásót 100 ml metilén-kloridban és néhány csepp tömény ammónium-hidroxidot tartalmazó 50 ml telített nátirum-hidrogén-karbonát-oldat között megosztjuk. A szerves fázist elválasztjuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot hexánból kristályosítjuk, 10,6 g nyersterméket kapunk, kitermelés 73%, op.: 65-70 °C. Acetonitriles átkristályosítás után sárga 68-70 °C-on olvadó kristályok alakjában (E)-4-ciklopentil-2-[2-(3-nitro-fenil)etenilj-tiazolt kapunk.
Analízis CI6H16N2O2S képletre: számított: C 63,98%, H 5,37%, N 9,33%;
talált: C 63,94%, H 5,25%, N 9,28%.
HU 211 268 A9
11. példa
5,02 g (24,5 millimól) m-nitro-tiocinnamid, 5,6 g (27 millimól) nyers bróm-metil-ciklohexil-keton és 40 ml etanol elegyét 5,3 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Vékonyréteg-kromatográfiás elemzés szerint (szilikagél: 25% etil-acetát/hexán) tioamid még jelen van. A reakcióelegyhez további 5 ml nyers bróm-ketont adunk és vékonyréteg-kromatográfiás meghatározás szerint félóra múlva tioamid már nincs jelen. A reakcióelegyet lehűtjük, vákuumban bepároljuk és toluol hozzáadása után újra betöményítjük. A nyers színű sárga szilárd anyagot éterben felvesszük, majd a szilárd anyagot éter és víz között megosztjuk, és tömény ammónium-hidroxiddal meglúgosítjuk. A szerves fázist bepároljuk, nátrium-szulfát felett szántjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot hexánnal összegyűjtjük. Sárga szilárd anyag alakjában 5.6 g terméket kapunk, kitermelés 73%. Hexános átkristályosítás után sárga, 102-104 ’C-on olvadó tűk alakjában (E)-4-ciklohexil-2-[2-(3-nitro-fenil)-etenil]tiazolt kapunk.
Analízis C17H18N2O2S képletre: számított: C 64,94%, H 5,77%, N8,91%;
talált: C 65,01%, H 5,68%, N8,81%.
12. példa
19,3 g (0,1 mól) m-nitro-fehérjesav, 80 ml tionilklorid és 0,5 ml dimetil-formamid elegyét 5 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása meleltt forraljuk, majd egy éjjelen át állni hagyjuk. A reakcióelegyet vákuumban szárazra pároljuk, majd toluol hozzáadása után újra betöményítjük. A szilárd maradékot éterben felvesszük és a szilárd anyagot összegyűjtjük. 20,4 g nyers szilárd savkloridot keverés közben 200 ml tömény ammónium-hidroxidhoz adunk. Az elegyet félórán át keverjük. A szilárd anyagot összegyűjtjük és levegőn szárítjuk. 18,13 g m-nitro-cinnamidot kapunk, kitermelés 94%, op.: 189-191 ’C.
13. példa
a) 40,38 g (0,21 mól) m-nitro-cinnamid, 42,5 g (0,105 mól) Lawesson-reagens [2,4-bisz(4-metoxi-feniI)-l,3-ditia-2,4-difoszfetán-2,4-diszulfid] és 500 ml
1,2-dimetoxi-etán elegyét keverés közben 2 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot 300 ml metilén-kloridban szuszpendáljuk és a szilárd anyagot összegyűjtjük. 24,61 g m-nitro-tiocinnamidot kapunk, kitermelés 56%, op.: 196-197 ’C. Acetonitriles átkristályosítás után narancssárga tűk alakjában a termék 200-202 ’C-on olvadó analitikai tisztaságú mintáját kapjuk.
Analízis C9H8N2O2S képletre: számított: C 51,91%, H 3,87%, N 13,45%;
talált: C 51,85%, H 3,82%, N 13,52%.
b) 3,4 g (17,7 millimól) m-nitro-cinnamid, 1,96 g (8,8 millimól) foszfor-pentaszulfid, 1,5 g (17,7 millimól) nátrium-hidrogén-karbonát és 100 ml, 5 csepp piridint tartalmazó acetonitril elegyét keverés közben visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 3 órán át forraljuk. A reakcióelegyet jeges vízbe öntjük, egy órán át keveijük, a szilárd anyagot összegyűjtjük. 2,75 g nyers m-nitro-tiocinnamidot kapunk, kitermelés 75%, op.:
187-189 ’C.
14. példa
3,5 g (20 millimól) 2,2-dietil-borostyánkősav és 10 ml acetil-klorid elegyét 2 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük, vákuumban bepároljuk és toluol hozzáadása után háromszor újra betöményítjük. A kapott nyers 2,2-dietil-borostyánkősavanhidridet további tisztítás nélkül használjuk fel.
75. példa
186 g (1 mól) 2-ciano-3,3-dietil-akrilsav-etil-észter és 800 ml 50%-os vizes etanol elegyéhez keverés közben 98 g (2 mól) nátrium-cianidot adunk. Anátrium-cianid lassan feloldódik (exoterm folyamat). Az oldatot szobahőmérsékleten fél órán át keverjük, majd gőzfürdőn 5 percen keresztül hevítjük, lehűtjük, 2 liter vízzel hígítjuk és tömény sósavval megsavanyítjuk. Az elegyet 3x1 liter metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A visszamaradó olajat (200 g) 800 ml tömény sósavval visszafolyató hűtő alkalmazása mellett egy éjjelen át forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük és egyharmad térfogat éterrel háromszor extraháljuk. Az éteres extraktumokat egyesítjük, magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot éter-hexán elegyből kristályosítjuk. 86 g nyersterméket kapunk (kitermelés 49%), amelyet 500 ml hexánban szuszpendálunk. 76 g
2,2-dietil-borostyánkősavat kapunk, kitermelés 44%, op.: 106-109 ’C.
16. példa
473 g (5,5 mól) 3-pentanon, 565 g (5 mól) ciánecetsav-etil-észter, 60 g (1 mól) ecetsav, 38,5 g (0,5 mól) ammónium-acetát és 500 ml toluol elegyét keverés közben Dean-Stark feltét alkalmazása mellett 7 órán át hevítjük. A reakcióelegyet 2 napon át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, 3x1 liter vízzel mossuk és forgóbepárlón alacsony hőmérsékleten bepároljuk. A maradékot vákuumban ledesztilláljuk. 460 g 2-ciano-3,3-dietil-akrilsav-etil-észtert kapunk, op.: 118— 120 °C/8 Hgmm.
17. példa g (0,35 mól) króm-trioxid és 50 ml víz jégfürdőn hűtött oldatához 30,5 ml tömény kénsavat adunk lassan keverés közben. A kiváló anyagot 100 ml víz hozzáadásával feloldjuk, majd a kapott, kb. 200 ml térfogatú oldatot jégfürdőn 5 ’C-ra hűtjük.
g (0,22 mól) 1-ciklopentil-etanol és 120 ml aceton elegyét 5 ’C-ra hűtjük, majd 90 ml, az előző bekezdés szerint elkészített krómsav-oldatot adunk hozzá olyan ütemben, hogy a hőmérséklet 20 ’C fölé ne emelkedjék (kb. 10 perc). A reakcióelegyet 20-25 ’Con egy órán át keverjük, a krómsav fölöslegét nátrium8
HU 211 268 A9 hidrogén-szulfit hozzáadásával semlegesítjük. A reakcióelegy felső rétegét elválasztjuk. Az alsó réteget 50 ml pentánnal extraháljuk. Az extraktumot az eredeti felső réteghez adjuk. A képződő alsó réteget az eredeti alsó réteghez adjuk és ezt a fázist 150 ml pentánnal három részletben extraháljuk. Az egyesített szerves (felső) rétegeket 100 ml nátrium-klorid-oldattal két részletben, 100 ml nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal két részletben, majd ismét 100 ml nátrium-klorid-oldattal két részletben mossuk. Az oldatot nátrium-szulfát felett szárítjuk és a pentánt Vigreux-oszlopon atmoszferikus nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot vízsugár-szivattyúval előidézett vákuumban ledesztillálva 16,1 g acetil-ciklopentánt kapunk, fp.: 90-93 ’C.
18. példa g (0,5 mól) ciklopropil-metil-keton és 625 ml metanol jégfürdőn 0-5 °C-ra hűtött oldatához lassan 29 ml (0,6 mól) brómot adunk. Az adagolás befejezése után a hűtőfürdőt eltávolítjuk; a szín eltűnik és a hőmérséklet egyidejűleg 40 °C-ra emelkedik. Az oldatot 3 térfogatrész vízzel hígítjuk, étert rétegezünk föléje, majd telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldat hozzáadásával semlegesítjük. A vizes fázist elválasztjuk és éterrel két részletben extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Olaj alakjában 80 g nyers bróm-metil-ciklopropil-ketont kapunk.
19. példa
16.1 g (0,143 mól) acetil-ciklopentán és 175 ml metanol jégfürdőn hűtött oldatához 5 perc alatt 7,7 ml (0,15 mól) brómot adunk. A reakcióelegyet 1015 ’C-ra hagyjuk felmelegedni és jégfürdővel történő időnkénti hűtés közben a reakcióelegy elszíntelenedéséig ezen a hőmérsékleten tartjuk (45 perc). Az elegyhez 100 ml vizet adunk és fél órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyet 10 g (72 millimól) szilárd kálium-karbonát óvatos hozzáadásával részlegesen semlegesítjük, 200 ml vízzel hígítjuk és 4x150 ml éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat 2x100 ml telített nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal, majd 3x100 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban szobahőmérsékleten bepároljuk. 30 g olaj marad vissza, amely az NMR spektrum alapján túlnyomórészt a kívánt bróm-acetil-ciklopentánból áll.
20. példa
63.1 g (0,5 mól) acetil-ciklohexán és 625 ml metanol jégfürdőn 5 ’C-ra hűtött oldatához kb. 5 perc alatt 29 ml (0,6 mól) brómot adunk. A hűtőfürdőt eltávolítjuk; ekkor a hőmérséklet 37 ’C-ra emelkedik. A reakcióelegyből lassan átlátszó oldat képződik. Az ily módon nyert oldatot 1 liter vízbe öntjük, telített nátirum-hidrogén-karbonát-oldat hozzáadásával meglúgosítjuk és 500 ml éterrel két részletben extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, 200 ml vízzel, majd 200 ml nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk.
108,4 g halványszínű olaj marad vissza, amely NMR spektrum alapján valamivel több, mint 50% brómacetil-ciklohexánt tartalmaz.
21. példa
8,6 g (28,6 millimól) (E)-4-ciklopentil-2-[2-(3-nitro-fenil)-etenil]-tiazol és 50 ml etanol forró oldatához 21 g (93,1 millimól) ón(II)klorid-dihidrát 50 ml etanollal képezett forró oldatát adjuk. Exoterm reakció lép fel. A reakcióelegyet gőzfürdőn 45 percen át melegítjük, majd enyhén lehűtjük, 150 ml 3 n nátrium-hidroxid-oldatot, 50 ml vizet és 100 ml metilén-kloridot adunk hozzá. Barna gumiszerű anyag képződik. A vizes fázist elválasztjuk és 200 ml metilén-kloriddal két részletben extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, 200 ml vízzel két részletben mossuk, kálium-karbonát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot hexánból kristályosítjuk. 7,3 g (E)-3-[2-(4-ciklopentil)2-tiazolil)-etenil]-benzol-amint kapunk, kitermelés 94%, op.: 59-61 ’C.
A fenti eljárással analóg módon az alábbi vegyületeket állítjuk elő:
a) (E) 4-ciklobutil-2-[2-(3-nitro-fenil)-etenil]-tiazolból kiindulva (E)-3-[2-(4-ciklobutil-2-tiazolil)-etenil]-benzol-amint; és (E)-4-cikIohexil-2-[2-(3-nitro-fenil)-etenil]-tiazolból kiindulva (E)-3-{ 2-[4-(ciklohexil)-2-tiazolil]-etenil} benzol-amint.
22. példa
0,756 g 1-karboxi-1-ciklopentán-ecetsav és 5 ml acetil-klorid elegyét 2 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az elegyet forgóbepárlón bepároljuk, majd toluollal kétszer gyorsan (flash) bepároljuk. A maradékot 25 ml toluolban felvesszük. A kapott oldatot 1,0 g (E)-3-[2-(4-ciklobutil-2-tiazolil)-etenil]-benzol-amin 25 ml toluollal képezett oldatával elegyítjük. A reakcióelegyet gőzfürdőn 30 percen át melegítjük. A lehűléskor kiváló kristályokat szűrjük és éterrel mossuk. 1,1 g (E) /2-<{3-[2-(4-ciklobutil-2-tiazolil)-etenil]-fenil}-amino>-2-oxo-etil/-l-ciklopentán-lkarbonsavat kapunk. A termék etanolos átkristályosítás után 188-190 ’C-on olvad.
23. példa
5,0 g (E)-4- {3-[2-(4-ciklobutil-2-tiazolil)-etenil]amino}-2,2-dietil-4-oxo-butánsav és 100 ml acetil-klorid elegyét visszafolyató hűtő alkalmazása mellett másfél órán át enyhén forraljuk. A reakcióelegyet forgóbepárlón bepároljuk és a maradékot metilén-kloridban felvesszük. A kapott oldatot 5%-os nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal semlegesre mossuk, majd telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és forgóbepárlón bepároljuk. 4,3 g maradékot nyerünk.
2,0 g fenti anyagot és 0,357 g lítium-hidroxid-monohidrátot 50 ml 1:4 térfogatarányú víz-metanol elegyben oldunk. Az oldatot egy órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd forgóbepár9
HU 211 268 A9 lón szárazra pároljuk. A maradékot 50 ml vízben felvesszük, szűrjük és a szűrletet híg sósavval megsavanyítjuk. 1,7 g (E)-3/<{3-[2-(4-ciklobutil-2-tiazolil)etenil]-fenil} -amino>-karbonil/-3-etil-pentánsavat kapunk. Op.: 129-131 °C (acetonitriles átkristályosítás után).
24. példa
0,56 ml etil-szukcinil-kloridot 1,0 g (E)-3-{2-[4(ciklobutil-2-tiazolil)-etenil]J-benzol-amin, 0,6 ml trietil-amin és 10 ml metilén-klorid jégfürdőn hűtött oldatához adunk. A reakcióelegyet egy óra múlva metilén-kloriddal hígítjuk, híg sósavval, majd vízzel és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk. A szerves fázist elválasztjuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és forgóbepárlón bepároljuk. 1,5 g (E)-4-<{ 3-[2-(4-ciklobutil-2-tiazolil)-etenil]-fenil}-amino>-4-oxo-butánsav-etil-észtert kapunk, op.: 98-100 ’C (etil-acetátos átkristályosítás után).
25. példa
121,4 mg tri-(hidroxi-metil-amino)-metán és
412.5 g (E)-4<{ 3-[2-(4-ciklobutil-2-tiazolil)-etenil]-fenil)-amino>-2,2-dietil-4-oxo-butánsavat 10 ml etanolban oldunk. Az oldatot forgóbepárlón bepároljuk. Ily módon (E)-4-<{ 3 - [2-(4-ciklobutil-2-tiazolil )-etenil] fenil }-amino>-2,2-dietil-4-oxo-butánsav-tri-(hidroxi -metil-amino)-metán-sót kapunk, hideg acetonitrillel történő kezelés után szabadon folyó szilárd anyag alakjában, op.: 80-87 ’C.
26. példa
1,0 g 2-ciklohexil-borostyánkősav és 10 ml acetilklorid elegyét két órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet forgóbepárlón toluollal kétszer bepároljuk. A maradékot és 1,28 g (E)-3-{2-[4-(ciklobutil-2-tiazolil)-etenil}-benzol-amint 50 ml toluolban oldunk és a kapott oldatot gőzfürdőn fél órán át melegítjük. Lehűléskor szilárd anyag válik ki, amelyet szűrünk és acetonitrilből átkristályosítunk. 1,65 g (E)-4-<{3-[2-(ciklobutil-2-tiazolil)-etenil]-fenil} -amino>-2-ciklohexil-4-oxo-butánsavat kapunk, op.: 205-207 ’C.
27. példa
1,0 g 2-fenil-borostyánkősav és 10 ml acetil-klorid elegyét visszafolyató hűtő alkalmazása meleltt 2 órán át forraljuk. A reakcióelegyet toluollal együtt forgóbepárlón bepároljuk. A maradékot és 1,4 g (E)-3-{2-[4(ciklobutil-2-tiazolil)-etenil)-benzol-amint 50 ml toluolban oldunk és az oldatot gőzfürdőn fél órán át melegítjük. Az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük, a kiváló szilárd anyagot szűrjük és acetonitrilból átkristályosítjuk. 1,65 g (E)-4-<{3-[2-(4-ciklobutil-2-tiazolil)-etenil ]-fen i 1) -amino>-2-fenil-4-oxo-butánsavat kapunk, op.: 202-203 ’C.
A. példa
Alábbi összetételű tablettákat készítünk (nedves granulálás):
Szám Komponens Mennyiség, mg/tabletta
100 mg 500 mg
1. (E)-4-<{ 3-[2-(4-cik- lopropil-2-tiazolil)- etenil]-fenil)-ami- no>-2,2-dietil-4-oxo- butánsav 100 500
2. Laktóz 30 150
3. Előzselatinált keményítő 6 30
4. Mikrokristályos cellulóz 30 150
5. Magnézium-sztearát 1 6
Össztömeg: 167 836
Előállítási eljárás:
1. Az 1., 2., 3. és 4. sz. komponenst összekeverjük és vízzel granuláljuk.
2. A granulátumot 50 ’C-on szárítjuk.
3. A granulátumot megőröljük.
4. Az 5. sz. komponenst hozzáadjuk, 3 percen át keverjük, majd a keveréket megfelelő szerszámon préseljük.
B. példa
Alábbi összetételű kapszulákat készítünk:
Szám Komponens Mennyiség, mg/kapszula
100 mg 500 mg
1. (E)-4-<{3-[2-(4-cik- lopropil-2-tiazolil)- etenil]-fenil}-ami- no>-2,2-dietil-4-oxo- butánsav 100 500
2. Előzselatinált kukoricakeményítő 8 40
3. Módosított keményítő 4 20
4. Talkum 4 20
5. Magnézium-sztearát 1 2
Össztömeg: 117 582
Előállítási eljárás
1. Az 1., 2. és 3. sz. komponenst összekeveijük és vízzel nedvesen granuláljuk, majd 45 ’C-on egy éjjelen át szárítjuk.
2. A keveréket szitáljuk és megőröljük.
3. A 4. és 5. sz. komponenst hozzáadjuk és 5 percen át keverjük.
4. A keveréket megfelelő kapszulákba töltjük.
C. példa
Alábbi összetételű kapszulákat készítünk:
HU 211 268 A9
Szám Komponens Mennyiség, mg/kapszula
1. (E)-4-<{3-[2- (4-ciklopro- pil-2-tiazolil)- etenil]-fenil}- amino>-2,2- dietil-4-οχο- butánsav 0,01 0,5 5,0 25,0
2. Vízmentes laktóz 168,99 168,5 159,0 123,0
3. Kukoricake- ményítő 20,0 20,0 25,0 34,0
4. Talkum 10,0 10,0 10,0 15,0
5. Magnézium- sztearát 1,0 1,0 1,0 2,0
Össztömeg: 200,0 200,0 200,0 200,0
Előállítási eljárás
1. Az 1., 2. és 3. sz. komponenst összekeverjük és 30 percen át keverjük.
2. A 4. és 5. sz. komponenst hozzáadjuk és 3 percen át keverjük.
3. A keveréket megfelelő kapszulákba töltjük.
D. példa
Alábbi összetételű tablettákat készítünk (nedves granulálás):
Szám Komponens Mennyiség, mg/tabletta
1. (E)-4-<{3-[2- (4-ciklopro- pil-2-tiazolil)- etenil]-fenil} - amino>-2,2- dietil-4-οχο- butánsav 0,01 0,5 5,0 25,0
2. Vízmentes laktóz 106,99 106,5 102,0 118,0
3. Avicel PH 102 15,0 15,0 15,0 25,0
4, Módosított keményítő 7,0 7,0 7,0 10,0
5. Magnézium- sztearát 1,0 1,0 1,0 2,0
Össztömeg: 130,0 130,0 130,0 130,0
Előállítási eljárás
1. Az 1. sz. komponenst megfelelő oldószerben (pl. alkoholban) oldjuk.
2. Az 1. lépés szerint elkészített oldatot a 2. sz. komponensen elterítjük és szárítjuk.
3. A 3. és 4. sz. komponenst hozzáadjuk és 10 percen át keverjük.
4. A magnézium-sztearátot hozzáadjuk, 3 percen át keverjük és a keveréket megfelelő szerszámon préseljük.
E. példa
Alábbi összetételű, 0,5%-os krémet készítünk:
Szám Komponens Mennyiség g/kg Előnyös mennyiségi határok
]. (E)-4-<{3-[2-(4-ciklopropil-2-tiazolil)-etenil ]-fenil} -amino>-2,2dietil-4-oxo-butánsav 5,150* -
2. Gliceril-monosztearát SE. 100,00 80-120
3. Poliszorbát 60 20,00 15-25
4. Cetil-alkohol 50,00 40-60
5. Vazelin 70,00 50-90
6. Metilparabén 1,50 1,25-1,75
7. Propil parabén 0,50 0,4-0,6
8. Propilénglikol 200,00 150-250
9. Tisztított víz 568,05 475-575
Össztömeg: 1015,20
* = 3% fölösleg
Előállítási eljárás
1. A (E)-4-<{3-[2-(4-ciklopropil-2-tiazolil)-etenil]-fenil}-amino>-2,2-dietil-4-oxo-butánsavat propilénglikolban oldjuk, hozzáadjuk a metilparabént, propilparabént és vizet és 70 °C-ra melegítjük.
2. A vazelint, gliceril-monosztearátot (S. E.) és cetilalkoholt megolvasztjuk, 70 ”C-ra melegítjük. Hozzáadjuk a poliszorbát 80-t és összekeverjük.
3. A 2. lépés szerint elkészített oldatot az 1. lépésnél nyert oldathoz adjuk 70 °C-on, majd keverés közben szobahőmérsékletre hűtjük.
E. példa
Alábbi összetételű, belélegeztetésre alkalmas inhalációs aeroszol készítményt (oldat) állítunk elő:
Szám Komponens Mennyiség tömeg/tö- meg%
1. (E)-4-<{3-[2-(4-ciklopropil-2-tiazolil)-etenil]-fenil }-amino>-2,2-dietil-4oxo-butánsav 1,0
2. Etil-alkohol 30,0
3. Aszkorbinsav 0,5
4. Freon 12 54,8
5. Freon 114 13,7
Össztömeg: 100%
Előállítási eljárás
1. Az 1. és 3. sz. komponenst a 2. sz. komponensben oldjuk.
2. Az 1. lépésnél kapott oldatot megfelelő üvegbe töltjük, szelepet szerelünk rá és lezárható tartályhoz illesztjük.
3. A 4. és 5. sz. komponens 80:20 arányú elegyét nyomás alatt a tartályba töltjük.
HU 211 268 A9
Megjegyzés: Megfelelő szelep alkalmazásával 25100 μΐ térfogatú dózisokat lövellhetünk ki.
G. példa
Alábbi összetételű, belélegeztetésre alkalmas inhalációs készítményt (szuszpenzió) állítunk elő:
Szám Komponens Mennyiség tömeg/tö- meg%
1. (E)-4-<{ 3-[2-(4-ciklopropil-2-tiazolil)-etenil]-fenil) -amino>-2,2-dietil-4oxo-butánsav (mikronizált) 1,0
2. Szorbitán-trioleát 0,5
3. Freon 12 64,0
4. Freon 11 18,5
5. Freon 114 16,00
Össztömeg: 100%
Előállítási eljárás
1. Az 1. és 2. sz. komponenst a 4. sz. komponenssel összekeverjük és homogenizáljuk.
2. Az 1. lépésnél kapott koncentrált szuszpenziót megfelelő üvegbe töltjük, szelepet szerelünk rá és nyomásálló tartályhoz illesztjük.
3. A 3. és 5. sz. komponens 80:20 arányú elegyét nyomás alatt a tartályba töltjük.
Megjegyzés: Megfelelő szelep segítségével 25-100 mikroliter térfogatú adagokat lövellhetünk ki.

Claims (15)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. (I) általános képletű vegyületek (mely képletben
    R jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkilcsoport;
    R,, R2, R3 és Rf jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, kis szénatomszámú alkil-, 3-7 szénatomos alkenil-, 3-6 szénatomos cikloalkil- vagy helyettesítetlen vagy legfeljebb három kis szénatomszámú alkil-, kis szénatomszámú alkoxi- vagy halogén-helyettesítőt hordozó fenilcsoport; vagy
    R, és R2 a szénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, helyettesítetlen vagy kis szénatomszámú alkilcsoporttal helyettesített 2-5 szénatomos alkiléncsoportot képeznek; és n értéke 0-3;
    mimellett a „kis szénatomszámú” jelző 1-7 szénatomos csoportokat jelöl) és az Rf és R2 és/vagy R3 és Rf helyén eltérő jelentésű (I) általános képletű vegyületek enantiomeijei, diasztereomerjei és racemátjai, valamint az R helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag alkalmas bázisokkal képezett sói.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, amelyekben R jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkilcsoport; Rb R2, R3 és R, jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, kis szénatomszámú alkil-, 3-7 szénatomos alkenil- vagy 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport és n értéke 0-3.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, amelyekben R jelentése hidrogénatom; Rt és R2 jelentése egymástól függetlenül kis szénatomszámú alkilcsoport; R3 és R4 jelentése hidrogénatom és n értéke 0-3.
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, amelyekben R jelentése hidrogénatom, R| és R2 jelentése egymástól függetlenül kis szénatomszámú alkilcsoport; R3 és Rf jelentése hidrogénatom és n értéke 1.
  5. 5. (E)-4-<{3-[2-(4-ciklobutil-2-tiazolil)-etenil]-fenil} -amino>-2,2-dietil-4-oxo-butánsav.
  6. 6. (E)-4-<{ 3-[2-(4-ciklopropil-2-tiazolil)-etenil]-fenil} -amino>-2,2-dietil-4-oxo-butánsav.
  7. 7. (E)-4-<{3-[2-(4-ciklopentil-2-tiazolil)-etenil]-fenil}-amino>-2,2-dietil-4-oxo-butánsav.
  8. 8. (E)-/2-<{3-[2-(4-ciklobutil-2-tiazolil)-etenil]-fenil) -amino>-2-oxo-etil/-1 -ciklopentán-1 -karbonsav.
  9. 9. Az 1-8. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek, gyógyászati hatóanyagként történő felhasználásra.
  10. 10. Az 1-8. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek, bronchopulmonáris hatóanyagként történő felhasználásra.
  11. 11. Eljárás az 1. és 2. igénypont szerinti, R helyén hidrogénatomot tartalmazó vegyületek és a 3-8. igénypontok szerinti vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy
    a) valamely (X) általános képletű vegyületet (mely képletben n jelentése az 1. igénypontban megadott) valamely (XI) általános képletű vegyülettel acilezünk (mely képletben Rb R2, R3 és R4 jelentése az 1. igénypontban megadott); vagy
    b) valamely (XIII) általános képletű vegyületet (mely képletben R3, R4 és n jelentése az 1. igénypontban megadott, azzal a feltétellel, hogy R3 és Rf közül legalább az egyik hidrogénatomtól eltérő jelentésű) bázissal hidrolizálunk; és
    c) kívánt esetben egy kapott vegyületet gyógyászatilag alkalmas bázissal képezett sóvá alakítunk.
  12. 12. Eljárás az 1. vagy 2. igénypont szerinti, R helyén kis szénatomszámú alkilcsoportot tartalmazó vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (X) általános képletű vegyületet (mely képletben n jelentése az 1. igénypontban megadott) valamely (XII) általános képletű vegyülettel acilezünk (mely képletben Rb R2, R3 és R4 jelentése az 1. igénypontban megadott; R jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport és Y jelentése hidroxilcsoport vagy kilépő csoport).
  13. 13. Gyógyászati készítmények, azzal jellemezve, hogy az 1-8. igénypontok bármelyike szerinti vegyületet és inért gyógyászati hordozóanyagot tartalmaznak.
  14. 14. Gyógyászati készítmények, bronchopulmonáris összehúzódások kezelésére, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1-8. igénypontok bármelyike szerinti vegyületet és inért gyógyászati hordozóanyagot tartalmaznak.
  15. 15. Az 1-8. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek felhasználása bronchopulmonáris összehúzódások kezelésére szolgáló gyógyászati készítmények előállítására.
HU95P/P00258P 1988-07-15 1995-06-19 Cycloalkylthiazole derivatives HU211268A9 (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US22611288A 1988-07-15 1988-07-15
US33904689A 1989-04-17 1989-04-17
US07/366,097 US5001140A (en) 1989-04-17 1989-06-13 Cycloalkylthiazoles

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU211268A9 true HU211268A9 (en) 1995-11-28

Family

ID=27397563

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU893564A HU203087B (en) 1988-07-15 1989-07-14 Process for producing cycloalkylhiazole derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds
HU95P/P00258P HU211268A9 (en) 1988-07-15 1995-06-19 Cycloalkylthiazole derivatives

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU893564A HU203087B (en) 1988-07-15 1989-07-14 Process for producing cycloalkylhiazole derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds

Country Status (21)

Country Link
EP (1) EP0355353B1 (hu)
JP (1) JPH0737454B2 (hu)
KR (1) KR960010352B1 (hu)
AR (1) AR247737A1 (hu)
AU (1) AU626308B2 (hu)
BG (1) BG60765B2 (hu)
CA (1) CA1333906C (hu)
CS (1) CS417291A3 (hu)
DE (1) DE68913856T2 (hu)
DK (1) DK350989A (hu)
ES (1) ES2052825T3 (hu)
FI (1) FI93953C (hu)
HU (2) HU203087B (hu)
IE (1) IE64011B1 (hu)
IL (1) IL90958A0 (hu)
MC (1) MC2049A1 (hu)
MX (1) MX9203632A (hu)
NO (1) NO175476C (hu)
NZ (1) NZ229928A (hu)
PH (1) PH27275A (hu)
PT (1) PT91179B (hu)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5273986A (en) * 1992-07-02 1993-12-28 Hoffmann-La Roche Inc. Cycloalkylthiazoles
EP0643045B1 (de) * 1993-09-10 2000-03-08 Novartis AG Chinolin-Verbindungen als Leukotriene Antagonisten
US5508408A (en) * 1993-09-10 1996-04-16 Ciba-Geigy Corporation Quinoline compound
WO1996008479A1 (en) * 1994-09-13 1996-03-21 F. Hoffmann-La Roche Ag A process of making (e)-4-[3-[2-(4-cycloalkyl-2-thiazolyl)ethenyl]phenyl]amino-2,2-alkyldiyl-4-oxobutanoic acid
WO1996027592A1 (en) * 1995-03-03 1996-09-12 F. Hoffmann-La Roche Ag Polymorphic b form of (e)-4-[[3-[2-(4-cyclobutyl-2-thiazolyl)ethenyl]phenyl]amino]-2,2-diethyl-4-oxobutanoic acid
AU5347496A (en) * 1995-04-21 1996-11-07 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Ethynylthiazole derivative

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS62142168A (ja) * 1985-10-16 1987-06-25 Mitsubishi Chem Ind Ltd チアゾ−ル誘導体及びそれを有効成分とするロイコトリエンきつ抗剤

Also Published As

Publication number Publication date
FI93953B (fi) 1995-03-15
KR900001665A (ko) 1990-02-27
KR960010352B1 (ko) 1996-07-30
JPH0737454B2 (ja) 1995-04-26
HU203087B (en) 1991-05-28
MX9203632A (es) 1992-07-01
MC2049A1 (fr) 1990-07-17
EP0355353A2 (en) 1990-02-28
PH27275A (en) 1993-05-04
DK350989D0 (da) 1989-07-14
FI893434A0 (fi) 1989-07-14
NO892914D0 (no) 1989-07-14
FI93953C (fi) 1995-06-26
BG60765B2 (bg) 1996-02-29
PT91179B (pt) 1995-03-01
CS417291A3 (en) 1992-09-16
DE68913856D1 (de) 1994-04-21
HUT52489A (en) 1990-07-28
AU3828089A (en) 1990-01-18
PT91179A (pt) 1990-02-08
DE68913856T2 (de) 1994-10-20
FI893434A (fi) 1990-01-16
CA1333906C (en) 1995-01-10
IL90958A0 (en) 1990-02-09
AR247737A1 (es) 1995-03-31
NO175476B (no) 1994-07-11
NO175476C (no) 1994-10-19
IE892294L (en) 1990-01-15
ES2052825T3 (es) 1994-07-16
JPH0269468A (ja) 1990-03-08
EP0355353A3 (en) 1990-03-07
NZ229928A (en) 1992-08-26
DK350989A (da) 1990-01-16
IE64011B1 (en) 1995-06-28
AU626308B2 (en) 1992-07-30
EP0355353B1 (en) 1994-03-16
NO892914L (no) 1990-01-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0513379B1 (en) 2-arylthiazole derivative and pharmaceutical composition containing the same
USRE37094E1 (en) Heterocyclic substituted acylaminothiazoles, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4515803A (en) Substituted derivatives of octahydroindole-2-carboxylic acids
RU2059637C1 (ru) Гетероциклические производные замещенных 2-ациламино-5-тиазолов, способы их получения, производное замещенного 2-аминотиазола, производные 2-амино-4-фенилтиазола
JP5068768B2 (ja) １１ベータ−ｈｓｄ１阻害剤としてのチアゾール
JP2003515597A (ja) Ｈｐｐａｒアルファアクチベーターとしての置換オキサゾールおよびチアゾール誘導体
PT754682E (pt) Derivado de aminostilbazol e medicamento
JP4444375B2 (ja) 新規キノリン−およびナフタレンカルボキサミド、医薬組成物およびカルパインの阻害方法
HU211268A9 (en) Cycloalkylthiazole derivatives
JP2004506633A (ja) 新規β−アミロイド阻害剤、その製造方法及び医薬組成物としての使用
US5001140A (en) Cycloalkylthiazoles
JPH06199866A (ja) ジアゼピン誘導体
KR20040095329A (ko) 2-페닐벤조티아졸린 유도체로 이루어진 κ- 아편양 수용체작용약
JP2006515888A (ja) アシルアミノチアゾール誘導体、その製造法およびベータ−アミロイドペプチド生成阻害剤としての用途
JPH0578554B2 (hu)
NZ195688A (en) 1-(8-quinolyl)-2-pyrrolidinone and pharmaceutical compositions
EP0298134B1 (en) Aromatic heterocyclic carboxylic acid amide derivatives, process for their preparation, and pharmaceutical composition containing same
JP2948076B2 (ja) 新規チアゾリジンジオン化合物
EP1851209A2 (en) [1,2,4]-dithiazoli(di)ne derivatives, inducers of gluthathione-s-transferase and nadph quinone oxido-reductase, for prophylaxis and treatment of adverse conditions associated with cytotoxicity in general and apoptosis in particular
JP2007508338A (ja) グルタミンフルクトース−６−リン酸アミドトランスフェラーゼ（ｇｆａｔ）インヒビター
SI8911402A (sl) Derivati cikloalkiltiazola
US5240918A (en) 2-(substituted imino)-thiazolidines and process for the preparation thereof
JPH0450305B2 (hu)
JPH0987237A (ja) 芳香族誘導体
NZ250417A (en) Substituted 4-methyl-1,3-oxazole derivatives, preparation and pharmaceutical compositions thereof