HU203087B - Process for producing cycloalkylhiazole derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds - Google Patents

Process for producing cycloalkylhiazole derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds Download PDF

Info

Publication number
HU203087B
HU203087B HU893564A HU356489A HU203087B HU 203087 B HU203087 B HU 203087B HU 893564 A HU893564 A HU 893564A HU 356489 A HU356489 A HU 356489A HU 203087 B HU203087 B HU 203087B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
hydrogen
formula
compound
thiazolyl
ethenyl
Prior art date
Application number
HU893564A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT52489A (en
Inventor
George Francis Field
John Raymond Vermeulen
William Joseph Zally
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US07/366,097 external-priority patent/US5001140A/en
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of HUT52489A publication Critical patent/HUT52489A/hu
Publication of HU203087B publication Critical patent/HU203087B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/28—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

A leírás terjedelme: 12 oldal, 6 rajz
HU 203 087 Β
Találmányunk tárgya eljárás cikloalkil-tiazol-származékok és az e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására.
Találmányunk (I) általános képletű vegyületek (mely képletben
R jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkilcsoport,
Rí jelentése hidrogénatom, kis szénatomszámú alkilcsoport, 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport vagy helyettesítetlen fenilcsoport,
R2, R3 és R» jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkilcsoport; vagy
Rt és R2 1-4 szénatomos helyettesítetlen alkiléncsoportot képez; és n áléke 0, 1, 2 vagy 3) és az Rt és R2 és/vagy R3 és R* helyén eltérő jelentésű (I) általános képletű vegyületek enantiomerjei, diasztereometjei és racemátjai, valamint az R helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek gyógyászatiig alkalmas bázisokkal képezett sói előállítására vonatkozik.
Az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag alkalmas sóik bronchopulmonáris hatással rendelkeznek és pl. asztma vagy allergiás reakciók enyhítésére alkalmazhatók.
A leírásban használt Jds szénatomszámú alkilcsoport” kifejezésen egyenes vagy elágazó láncú telített 1-7 szénatomos szénhidrogéncsoportok értendők (pl. metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, tercier butil-, neopentil-, pentil-, heptilcsoport ró).).
Az „1-4 szénatomos alkilécsoportok” példáiként az etilén-, propilén- és butiléncsopartot említjük meg. A Á3-6 szénatomos cikloalkilcsoport” kifejezés gyűrűs
3-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportokra vonmkozik (pl. ciklopropil-, ciklopentil-, ciklohexilcsoport stb). A Jiatogénatom” kifejezés a klór-, bróm-, jód- és fluoratomot öleli fel.
Az (I) általános képletű vegyületek és sóik (E) vagy transz geometriai izomer formában fordulnak elő. Az „(I) általános képletű vegyületek” kifejezés az enantiomereket, diasztereomercket és racém keverékeiket is magában foglalja, amennyiben Rj és R2 és/vagy R3 és R, egymástól eltérő jelentésű.
Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben R jelentése hidrogénatom, R, és R2 jelentése egymástól függetlenül kis szénatomszámú alkilcsoport, R3 és R* jelentése hidrogénatom és n értéke 0-3.
Különösen előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben R jelentése hidrogénatom, Rj és R2 jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport, R3 és R» jelentése hidrogénatom és n értéke 1.
Az (I) általános képletű vegyületek különösen előnyös képviselői az alábbi származékok: (É)-4-[{3-[2-(4-ciklobutil-2-tiazolil)-etenil]-fenil}-amino]-2,2-dietil-4-oxo-butánsav; (E)-4-[{3-[2-(4-ciklopropil-2-tiazolil)-etenil]-fenil}-amino]-2,2-dietil-4-oxo-butánsav; és (E)-4-[{3-[2-(4-ciktopentil-2-tiazolil)-etenil]-fenil}-amino]-2,2-dietil-4-oxo-butánsav.
Előnyös tulajdonságokkal rendelkeznek továbbá az alábbi (I) általános képletű vegyületek:
(E)-4- [ {3-[2-(4-ciklopropil-2-üazolil)-ctenil]-fenil) -amino]-2,2-dipropil-4-oxo-butánsav;
(E)-4-[ {3-[2-(4-ciklopropil-2-tiazolil)-etenil]-fenil} -amino]-2,2-dihexil-4-oxo-butánsav;
(E)-4-[{3-[2-(4-ciklopropil-2-tiazolil)-etenil]-fenil}-amino]-2-metil-2-propil-4-oxo-butánsav;
(E)-4-[(3-[2-(4-ciklopropil-2-tiazolil)-etenil]-fenil}-amino]-2-etiÍ-2-propil-4-oxo-butánsav;
(E)-4-[ {3-[2-(4-ciklopropil-2-tiazolil)-etenil]-fenil) -amino]-2-butil-4-oxo-butánsav;
(E)-4-[ {3-[2-(4-ciklopropil-2-tiazolil)-etenil]-fenil} -amino]-2-(2-butil)-4-oxo-butánsav; (E)-4-[{3-[2-(4-ciklobutil-2-tiazolil)-etenil]-fenil}-amino]-2-etil-2-butil-4-oxo-butánsav; (E)-4-[{3-[2-(4-ciklobutil-2-tiazolil)-etenil]-fenilj-amino]-2-etil-2-metil-4-oxo-butánsav; (E)-4-[{3-[2-(4-ciklobutil-2-tiazolil)-etenil]-fenil} -amino]-2-(l ,l-dimetil-etil)-4-oxo-butánsav;
(E)-4-[ {3-[2-(4-ciklohexil-2-tiazolil)-etenil]-fenil) -amino]-2-hexil-2-metil4-oxo-butánsav;
(E)-4-[{3-[2-(4-ciklobutil-2-tiazolil)-etenil]-fenil}-amino]-2-cildopentil-4-oxo-butánsav;
(E)-4-[{3-[2-(4-ciklopropil-2-tiazolil)-etenil]-fenil}-amino]-3,3-dipropil4-oxo-butánsav;
(E)-4-[{3-[2-(4-ciklopropiI-2-tiazolil)-eteniI]-fenil)-amino]-3,3-dietil4-oxo-butánsav;
(E)-4-[{3-[2-(4-ciklopropil-2-tiazolil)-etenil]-fenil}.-amino]-2,2-dipropil-4-oxo-butánsav;
(E)-4-[{3-[2-(4-ciklopropil-2-tiazolil)-etenil]-fenil}-amino]-2,2-dihexil-4-oxo-butánsav;
(E)-4-( {3-[2-(4-ciklopropil-2-tiazolil)-etenil]-fenil} -amino]-2-metil-2-propil-4-oxo-butánsav; (E)-4-[{3-|2-(4-ciklopropil-2-tiazolil)-etenil]-fenil}-amino]-2-etil-2-propil-4-oxo-butánsav;
(E)-4-[ {3-[2-(4-ciklopropil-2-tiazolil)-etenil]-fenil} -amino]-2-butil-4-oxo-butánsav;
(E)-4-[{3-[2-(4-ciklopropil-2-tiazolil)-etenil]-fenil}-amino]-2-(2-butil)-4-oxo-butánsav;
(E)-4-[{3-[2-(4-ciÚobutil-2-tiazolil)-etenil]-fenil}-amino]-2-etil-4-oxo-butánsav;
(E)-4-[(3-[2^4-ciklobutil-2-tiazolil)-etcnil]-fcnil)-amino]-2-etil-2-metil-4-oxo-butánsav;
(E)-4-[{3-[2-(4-ciklobutil-2-tiazolil)-etenil]-fenilj-amino]-2-( 1,1 -dimetil-etil)-4-oxo-butánsav;
(E)-4-[{3-[2-(4-ciklohexil-2-tiazolil)-etenil]-fenil)-amino]-2-hexil-2-metil-4-oxo-butánsav-etil-észter;
(E)-4-[{3-[2-(4-ciklobutil-2-tiazolil)-etenil]-fenilj-amino]-2-(2-propenil)-4-oxo-butánsav;
(E)-4- [ {3- [2-(4-ciklobutil -2- tiazolil)-etenil] -fenil} -amino]-2-ciklopentil-4-oxo-butánsav; (E)-4-[{3-[2-(4-ciklopropil-2-tiazolil)-etenil]-fenil}-amino]-3,3-dii»Opil-4-oxo-butánsav;
(E)-4-[ {3-[2-(4-ciklopropil-2-tiazolil)-etenil]-fenil} -amino]-3,3-dietil-4-oxo-butánsav-metil-észterstb.
Találmányunk tárgya eljárás (I) általános képletű vegyületek és az Rj és R2 és/vagy R3 és R* helyén eltérő jelentésű (I) általános képletű vegyületek enantiomerjei, diasztereomerjei és racemátjai, valamint az R helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag alkalmas bázisokkal képezett sói előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (X) általános képletű vegyületet (mely képletben n jelentése a fent megadott) valamely (XI) vagy (XII) általános képletű vegyülettel acilezünk (mely képletekben R1( Rz, R3 és R» jelentése a fent megadott; R” jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport és Y jelentése hidroxilcsoport vagy más kilépő csoport,
HU 203 087 Β majd kívánt esetben egy kapott (Ic) általános képletű vegyületet (mely képletben R’ jelentése hidrogénatom, Rí hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkilcsoport, és R2 jelentése a fent megadott de R, és R2 legalább egyike alkilcsoport) valamely karbonsav-kloriddal előnyösen acetil-kloriddal gyűrűbe zárunk; s az ily módon kapott (XIII) általános képletú vegyületet (mely képletben R3, R, és n jelentése a fent megadott, azzal a feltétellel, hogy R3 és R« közül legalább az egyik hidrogénatomtól eltérő jelentésű bázissal hidrolizáljuk; és/vagy kívánt esetben a kapott, R helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet gyógyászatilag alkalmas bázissal képezett sóvá alakítunk.
Az (I) általános képletű vegyületeket az I., II., ΙΠ., IV. és V. reakciósémán feltüntetett módon állíthatjuk elő.
Az I. reakciósémán n jelentése a fent megadott és Hal halogénatomot képvisel.
Az I. reakcióséma szerint a (II) általános képletű vegyületet alkanol (pl. metanol) jelenlétében halogénezőszer (pl. bróm) segítségével, kb. 10 *C és kb. szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten elvégzett halogénezéssel a megfelelő (Hl) általános képletű vegyületté alakítjuk. A (II) általános képletű vegyületek ismertek vagy ismert módszerekkel állíthatók elő. A (IH) általános képletű vegyületet a következő lépésben in situ használhatjuk fel.
Az ismert (IV) képletű vegyületet egy tionképző szer (pl. foszfor-pentaszulfid vagy Lawesson-reagens) segítségével, inért oldószerben (pl. valamely szénhidrogénben, mint pl. toluolban stb.) a reakcióelegy visszafolyató hűtő alkalmazása mellett történő forralása közben alakítjuk az (V) képletű vegyületté.
A (VI) általános képletű vegyületeket oly módon állítjuk elő, hogy egy (Hl) általános képletű vegyületet inért oldószer (pl. valamely alkanol, mint pl. etanol) jelenlétében, kb. 0-100 ’C-os hőmérsékleten az (V) képletű vegyülettel reagáltatunk.
A Π. reakciósémában is n értéke a fent megadott és Hal halogénatomot képvisel.
A H. reakcióséma értelmében a (IH) képletű vegyületet a (VII) képletű vegyülettel reagáltatjuk. A (VII) képletű vegyűlet ismert. A reakciót inért oldószerben (pl. valamely alkanolban, mint pl. etanolban) kb. 0-100 ’Cos hőmérsékleten hajthatjuk végre.
A (VIII) általános képletű vegyületet a (IX) képletű ismert vegyülettel vtzelvonószer (pl. ecetsavanhidrid stb.) jelenlétében, kb. 0-150 ’C-os hőmérsékleten reagáltatva a megfelelő (VI) általános képletű vegyülethez jutunk.
A Hl. reakciósémában R* jelentése hidrogénatom és Rb Rj, Rj, R, és n jelentése a fent megadott.
A IH. reakcióséma szerint a (VI) általános képletű vegyületet a megfelelő (X) általános képletű vegyületté redukáljuk. Redukálószerként pl. ón(II)kloridot, vagy Raney-nikkel jelenlétében hidrogént alkalmazhatunk. A redukciót inért oldószerben (pl. valamely alkanolban mint pl. etanolban) kb. 0-100 ’C-os hőmérsékleten végezhetjük el.
A (X) általános képletű vegyületet valamely (XI) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk. A (XI) általános képletű vegyületek ismertek vagy ismert módszerekkel állíthatók elő. A reakciót inért oldószerben végezhetjük el. Reakcióközegként pl. halogénezett szénhidrogéneket (mint pl. metilén-kloridot) vagy étereket (pl. 1,2-dimetoxi-etánt) alkalmazhatunk. A reakciót adott esetben bázis (pl. nátrium-acetát) jelenlétében, kb. -10 ’C és kb. 100 ’C közötti hőmérsékleten hajthatjuk végre. A reakció során a megfelelő (la) általános képletű vegyületet kapjuk.
AIV. reakciósémában R” jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport; Y jelentése hidroxilcsoport vagy más kilépő csoport pl. hálogénatom stb. és RH R2, R3, R» és n jelentése a fent megadott.
A IV. reakcióséma szerint valamely (X) általános képletű vegyületet egy Y helyén kilépő csoportot (pl. halogénatomot) tartalmazó (ΧΠ) általános képletű vegyülettel reagáltatunk. Ezek a (XII) általános képletű vegyületek ismertek vagy ismert eljárásokkal állíthatók elő. A reakciót inért oldószerben (pl. halogénezett szénhidrogénben, mint pl. metilén-kloridban stb.) és kb. -10 ’C és kb. 50 ’C közötti hőmérsékleten végezhetjük el. A reakció során a megfelelő (Ib) általános képletű vegyületet kapjuk
Az (Ib) általános képletű vegyületeket oly módon is előállíthatjuk, hogy valamely (X) általános képletű vegyületet egy Y helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (XII) általános képletű vegyülettel acilezünk (ezek ismert vegyületek vagy inért eljárásokkal állíthatók elő). A reakciót inért oldószerben (pl. halogénezett szálhidrogénben, mint pl. metilén-kloridban stb.) és kb. -10 ’C és kb. 50 ’C közötti hőmérsékleten, aktiválószer (pl. diciklohexilkarbodiimid) jelenlétében végezhetjük el.
Az V. reakciósémában R’, Rj, R2, R3, R» és n jelentése a fent megadott, azzal a feltétellel, hogy Rí és R2, illetve R3 és R4 közül legalább az egyik hidrogénatomtól eltérő jelentésű.
Az V. reakcióséma szerint valamely (Ic) általános képletű vegyületet a megfelelő (Id) általános képletű vegyületté átaminálunk oly módon, hogy az (Ic) általános képletű vegyületet előbb vízelvonószerrel (pl. valamely savkloriddal, mint pl. acetil-kloriddal) oldószer nélkül vagy oldószer (pl. toluol vagy metilén-klorid) jelenlétében, visszafolyató hűtő alkalmazása mellett történő forralással gyűrűzárjuk.
A kapott képződő (XIII) általános képletű vegyületet tisztítás nélkül használhatjuk fel vagy szokásos módszerekkel (pl. kristályosítás stb.) izolálhatjuk. A (XIII) általános képletű vegyületet valamely bázissal (pl. alkálifém- vagy alkáliföldfém-hidroxiddal, mint pl. lítium-hidroxiddal stb.) vizes/szerves oldószeres közegben (pl. víz-metanol-elegyben), kb. 25-100 ’C-os hőmérsékleten hasítjuk.
A kapott (Id) általános képletű vegyületet savval (pl. sósavval stb.) történő megsavanyítás után szokásos módszerekkel (pl. kristályosítás stb.) izolálhatjuk.
Találmányunk az R helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek, enantiomerek, diasztereomerek és racemátok sóinak előállítására is kiterjed. A sókat az R helyén hidrogénatomot tartalmazó karbonsav és egy nem toxikus, gyógyászati szempontból elfogadható kationt tartalmazó bázis reakciójával állíthatjuk elő. A sóképzéshez bármely olyan bázist felhasználhatunk, amely karbonsavakkal sót képez és a szervezetbe jutva nem idéz elő kedvezőtlen fiziológiai hatást. Bázisként előnyösen alkálifémek vagy alkáliföldfémek hidroxidjait vagy karbonátjait, ammóniát, primer, szekunder vagy tercier aminokat (pl. monoalkil-aminokat, dialkil-aminokat, trialkil-aminokat), nitrogéntartalmú heterociklikus aminokat (pl. piperidint stb.) alkalmazhatunk.
HU 203 087 Β
Az (I) általános képletű vegyületek és az R helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek sói a hörgösszehúzódás inhibitorai és ezért bronchopulmonáris szerként alkalmazhatók, pl. asztma és allergiás reakciók enyhítésére. Az (I) általános képletű vegyületek fenti hatását az alábbi tesztekkel igazoljuk.
Leukotrién-DÁ-receptoron megkötő vizsgálat (tengerimalactüdő-homogenizátum)
1. Vizsgálati módszer
a) Membrán-homogenizátum elkészítése
Hím albínó tengerimalacokat (Hartley-törzs, testtömeg 400-500 g) lefejezéssel megölünk. Az állatok tüdejét eltávolítjuk, folyékony nitrogénben megfagyasztjuk és felhasználásig -70 ’C-on tároljuk. A fagyasztott szövetet (5 g) felengedjük, kis darabkákra vágjuk és foszfáttal pufferolt nátrium-klorid-oldattal öblítjük. A szövetet 40 ml homogenizációs pufferbe helyezzük, amely 0/25 mól szacharózt, 10 millimól trisz-HCl-t (pH 7,5) és az alábbi proteáz-inhibitorokat tartalmazza: szójabab-tripszin-inhibitor (5 pg/ml), bacitracin (100 pg/ml), benzamidin 10~3 mól) és fenil-metil-szulfonil-fluorid (104 mól). A proteáz-inhibitorokat azért adjuk hozzá, hogy a homogenizálás és centrifugálás műveletei alatt a proteolízist meggátolják. A szöveteket 0-4 ’C-on Brinkman PT-20 politron segítségével, öszszesen egy percen át homogenizáljuk (10 mp-esidőtartamokon át, közben 6 alkalommal ülepedni hagyjuk). A homogenizátumot a szövetdarabkák, feltöretlen sejtek és sejtmagok eltávolítása céljából centrifugáljuk (1000 g, 10 percen át). A felülúszót 30 000 g mellett 30 percen keresztül újracentrifugálva pelletet nyerünk, amelyet a továbbiakban „nyers membránfrakciók”-nak nevezünk. Ezt a frakciót az inkubációs pufferben (10 millimól Pipes puffer, pH 7,5,50 millimól nátrium-klorid) újraszuszpendáljuk, Teflon-homogcnizátorban homogenizáljuk és 30 000 g mellett 30 percen át újracentrifugáljuk. A pelleteket az inkubációs pufferben Teflon-homogcnizátorban újraszuszpendáljuk; a szuszpenziót fehérjekoncentrációja 10-20 mg/ml.
A fehérje-koncentrációt Biorad reakció-kit segítségével határozzuk meg.
b) Receptor-ligand megkötési teszt
Az optimális vizsgálati körülményeket alábbi összetételű vizsgálati keverékekkel határozzuk meg: Tyroda oldat; 0,1% szarvasmarha-szérumalbumin (BSA); 1 millimól glicin; 1 millimól risztéin; 3,5 nmól 3H-LTD4 és a membrán-készítmény (100-200 pg fehérje), 250 pl végső térfogatban. Az inkubálást 20 ’C-on 30 percen Át végezzük. A megkötés 20 ’C-on a fehéijekoncentrációval lineárisan emelkedik, 20 perc után egyen5 súlyt ér el, telíthető és jelzetlen LTD4 hozzáadásakor reverzibilis. A megkötött és szabad 3H-LTD4-t oly módon választjuk el egymástól, hogy GF/C üvegszálas szűrőn gyorsan leszűrjük és 0,1% BSA-t tartalmazó Tyrode-oldat 4 ml-es aliquot részeivel kétszer mossuk.
A szűrőn maradó radioaktivitást 10 ml Aquasolban mérjük. Fajlagos megkötésnek a 10*6 mól jelzetlen LTD4 által kiszorított értéket tekintjük és ez a teljes megkötés 95%-a.
Leukotrién által előidézett hörgösszehúzódás meghatározása tengerimalacon - in vivő leukotrién D4 (LTD) antagonista teszt
Intravénás és orális teszt
Hím tengerimalacokat (Hartley-törzs Charley River, testtömeg 300-500 g) metánnal (kb. 2g/kg, i.p.) intraperitoneálisan érzéstelenítünk és a teszt-vegyület intravénás beadása céljából a véna jugulárisba polietilén-kanült illesztünk. A tracheális nyomást (H2O cm) Stathamnyomás-transzduccrrel (P 32 AA) feljegyezzük. Az LTD-reakció kiváltása előtt 5 perccel propranololt adagolunk be. A spontán légzést 2 perc múlva szukcinil-kolin-klorid (1,2 mg/g) intravénás beadásával leállítjuk. Az álla30 tokát Harvard-féle (680 modell) kis állatlélegeztető készülői segítségével lélegeztetjük; percenként 40 lélegeztetés, 4,0 ml-es lökettérfogat. A kontroll hordozóanyagot illetve a tesztvegyület, a kanülön keresztül juttatjuk a véna jugulárisba, majd egy perc múlva az álla35 tokon 25 pg/kg maximális összehúzódást előidéző LTDdózis intravénás beadásával höigösszehúzódást idézünk elő. Az átlagos tracheális nyomásváltozást a kontroll és kezelt csoportban meghatározzuk és a százalékos gátlást kiszámítjuk. Az orális aktivitás meghatározása céljából a teszt-vegyületet vagy a hordozóanyagot az LTD-reakció kiváltása (25 pg/kg i.v.) előtt két (kával adjuk be.
Az intravénásán és orálisan adagolt tesztvegyület realtív hatékonyságát (IDW értékek) a teszt-vegyület növekedő dízisainak beadásával határozzuk meg. Az egyes tesztvegyületek hatás-időtartalmának meghatározása céljából változtatjuk a tesztvegyület beadása és az LTD-reakció előidézése között eltelt időt. Az aktivitás időtartamának azt az időt tekintjük, amikor a gátlás 40%-ra csökkent.
I. táblázat
Tesztvegyület LTD4-meg- kötés IC50 (pmól) %-os gátlás 1 mg/kg i.v.dózisnál (IDso) LTD4 által előidézett höigösszehúzódás %-os gátlása. 10 mg/kg p.o. orális dózisnál (IDso) Időtartam 10 mg/kg. p.o. 4 óra 8 óra 18 óra
(E)-4-[ {3-[2-/(-ciklopropil-2-tiazolil)-etenil]-fenil) -amino]-2,2Hdictil-4-oxo-butánsav 0,020 94±2(0,18) 98±1 (1,1) 99±1 95±1 61±6
HU 203 087 Β
I. táblázat folytatása
Tesztvegyület LTDí-meg- kötés ICso (pmól) %-os gátlás 1 mg/kg i.v.dózisnál (ID50) LTD4 által előidézett hörgösszehúzódás %-os gátlása, 10 mg/kg p.o. orális dózisnál (IDso) Időtartam 10 mg/kg. p.o.
4 óra 8 óra 18 óra
(E)-4-[[3-[2-(4-ciklopropil-2-tiazolil)-etenil]-fenilj -amino]-4-oxo-butánsav 4,0 15±4
(E)-4-[{3-[2-(4-ciklopentil-2-tiazolil)-etenil]-fenil) -amino]-23-dietil-4-oxo-butánsav 0,060 99±1 (0,08) 97±1 (0,34) 99+1 98+1 70+7
(E)-4-[{3-[2-(4-ciklohexil-2-tiazolil)-etenil]-fenil} -amino]-23-dietil-4-oxo-butánsav 0,080 96±2(0,31) 87+6(0,66) 69±12 81±9 38+4
(E)-4-[{3-[2-(4-ciklobutil-2-tiazolil)-etenil]-fenilj -amino]-2,2-dietil-4-oxo-butánsav 0,015 98±0 (0,13) 99+1 (0,12) 100±0 98±1
(E)-4-[[3-[2-(4-ciklobutil-2-tiazolil)-etenil]-fenil} -amino]-2-metil-4-oxo-butánsav 0,110 (0,61)
Az (I) általános képletű vegyületeket, enantiomerjeiket, diasztereomeijeiket vagy racemátjaikat vagy sóikat a gyógyászatban önmagukban ismert módszerekkel készíthetjük és alkalmazhatjuk. Az (I) általános képletű vegyületeket, enantiomerjeiket, diasztereomeijeiket vagy racemátjaikat vagy sóikat egyetlen hatóanyagként vagy más gyógyászati hatóanyagokkal (pl. antihisztaminokkal, közvetítő anyagok felszabadítását gátló anyagokkal, metil-xantinakkal, béta-agonistákkal vagy asztmaellenes sztereoidokkal, mint pl. prednizonnal vagy prednizolonnal) kombinálva orálisan, parenterálisan, rektálisan vagy belélegeztetés útján (pl. aeroszol, mikronizált por vagy ködképző oldat) felhasználható formára hozhatjuk. Orális adagolás céljaira előnyösen tablettákat vagy kapszulákat állíthatunk elő, amelyek gyógyászatilag alkalmas hordozóanyagokat (pl. talkumot, keményítőt, tejcukrot stb.) tartalmazhatnak. Az orális készítmények továbbá vizes oldatok, szuszpenziók, elixírek vagy vizes alkoholos oldatok is lehetnek. Ezek cukrot vagy más édesítőszereket, ízesítő anyagokat, színezőanyagokat, sűrítőanyagokat vagy más szokásos gyógyászati excipienseket tartalmazhatnak. Parenterális adagolás céljára előnyösen oldatokat vagy szuszpenziókat (pl. vizes vagy mogyoróolajos oldatokat vagy szuszpenziókat) állíthatunk elő, szokásos excipiensek és hordozóanyagok felhasználásával. Az aeroszolokat oly módon állíthatjuk elő, hogy a hatóanyagot gyógyászatilag alkalmas oldószerben (pl. etanolban vagy egymással elegyedő oldószerek elegyében) oldjuk és gyógyászatilag alkalmas kilövelő anyagot adunk hozzá. Az aeroszol készítményeket a megfelelő kibocsátást biztosító aeroszol szeleppel ellátott tartályokba tölthetjük. Előnyösen szerelhetünk fel aeroszolkészítmény előre meghatározott dózisának kibocsátására képes, be40 osztással ellátott szelepeket
Az (I) általános képletű vegyület vagy sója dózisa és az adagolás gyakorisága az adott hatóanyag hatáserősségétől és hatásidőtartamától, az adagolás módjától és a kezelt egyén állapota súlyosságától és korától függ.
Az orális dózis általában napi kb. 5-1000 mg, előnyösen kb. 5-250 mg, egyetlen dózisban vagy több részben beadva.
Azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben Rí és R2 és/vagy R3 és R, eltérő jelentésű, egy vagy két 50 aszimmetriás szénatomot tartalmaznak és enantiomerek, diasztereomerek vagy racém keverékek alakjában fordulhatnak elő. A diasztereomer keverékeket szokásos módszerekkel választhatjuk szét A racemátokat rezolválással önmagukban ismert módszerekkel optikai55 lag aktív izomerekre választhatjuk szét Bizonyos racém keverékek eutektikum alakjában kiválnak és elválaszthatók Előnyösen azonban kémiai rezolválást alkalmazhatunk. Ennek során az (I) általános képletű racemátból a karboxilcsoporttal reagálni képes optikailag aktív re60 zolválószerrel [pl. D-(+)-a-metil-benzil-aminnal] diasztereomer sókat képezünk, ezeket szelektív kristályosítással szétválasztjuk, majd a megfelelő optikai izomerré alakítjuk. Találmányunk az (I) általános képletű racemátok és optikailag aktív izomerjeik (enantio65 merek) előállítására egyaránt kiterjed.
HU 203 087 Β
Eljárásunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk.
1. példa g (92 millimól) a 8. példa szerinti vegyület és 100 ml etanol oldatához 75 g (0,33 mól) ón(ü)klorid-dihidrát és 100 ml etanol oldatát adjuk. A reakcióelegyet keverés közben másfél órán át visszafolyató hűtó alkalmazása mellett forraljuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük, 3n nátrium-hidroxid-oldattal erősen meglúgosítjuk (pH 13), majd metilén-kloriddal háromszor extraháljuk. A szerves extraktumokat magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot alumínium-oxidon kromatografáljuk és etil-acetáttal eluáljuk. Olaj alakjában 12,6 g (E)-3-[2-(4-ciklopropil-2-tiazolil)-etenil]-anilint kapunk, kitermelés 53%.
3.5 g (20 millimól) 2,2-dietil-borostyánkősav és 10 ml acetil-klorid elegyét 2 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd lehűtjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot toluollal háromszor bepároljuk, majd 50 ml 1,2-dimetoxi-etánban oldjuk. Az oldatot 2,5 g (10 millimól) az előző bekezdés szerint előállított nyers amin, 50 ml 1,2-dimetoxi-etán és 4,1 g (50 millimól) vízmentes nátrium-acetát elegyéhez adjuk. A reakcióelegyet gőzfürdőn 2 (kán át hevítjük, majd forrón szűrjük. A szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot gőzfürdőn 500 ml vízben negyedórán át melegítjük. A szilárd anyagot összegyűjtjük és 50 ml vizes etanolból átkristályosítjuk. Csaknem fehér tűk alakjában 2,5 g (E)-4-[{3-[2-(4-ciklopropil-2-tiazolil)-etenil]-fenil} -amino]-2,2-dietil-4-oxo-butánsavat kapunk. Kétszeri vizes etanolos átkristályosítás után 0,25 g, 153-157 'C-on olvadó (bomlás) terméket kapunk.
Analízis: C^HjftN^S képletre számított: C% = 66,31; H% = 6,58; N% = 7,03; talált: C% = 66,47; H% = 6,60; N% = 7,00.
2. példa
2.5 g (10 millimól), az 1. példa szerint előállított (E)-3-[2-(4-cikIopropil-2-tiazoIil)-etenil]-anilin, 1,5 g (15 millimól) borostyánkősavahidrid, 1,64 g (20 millimól) vízmentes nátrium-acetát és 200 ml 1,2-dimetoxi-etán elegyét keverés közben 2 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot gőzfürdőn 200 ml vízzel fél órán át melegítjük. A szilárd anyagot összegyűjtjük és etanolból átkristályosítjuk. Csaknem fehér tűk alakjában 1,4 g (E)-4-[(3-[2-(4-ciklopropil-2-tiazolil)-etenil]-fenil}-amino]-4-oxo-bután savat kapunk, op.: 177-179 ’C (bomlás).
Analízis: Ci«HltO3S képletre számított: C% = 63,14; H% = 5,30; N% = 8,18; talált: C% = 63,10; H% = 5,01; N% = 8,23.
3. példa
5,23 g (30 millimól) 2,2-dietii-borostyánkősav és 15 ml acetil-klorid elegyét 3 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd lehűtjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot toluollal kétszer bepároljuk, majd 75 ml 1,2-dimetoxi-etánban oldjuk. Az oldatot 4,06 g (15 millimól) (E)-3-[2-(4-ciklopentil-2-tiazolil)-etenilj-anilin, 75 ml 1,2-dimetoxi-etán és 6,0 g (73 millimól) vízmentes nátrium-acetát elegyéhez adjuk.
A reakcióelegyet gőzfürdőn 2 (kán át hevítjük, majd forrón szűrjük. A szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot 100 ml vízzel gőzfürdőn negyedórán át melegítjük. A szilárd anyagot összegyűjtjük és vízzel öblítjük. A nedves szilárd anyagot (9,6 g) 700 ml acetonitrilből átkristályosítjuk. 3,42 g (E)-4-[{3-[2-(4-ciklopentil-2 tiazolil)-etenil]-fenil}-amino]-2,2-dictil-4-oxo-butánsavat kapunk, op.: 172-174 ’C, kitermelés 53%. analízis a CMH3oN203S képletre:
számított: C% = 67,58; H% = 7,09; N% = 6,57; talált: C% = 67,27; H% = 7,20; N% = 6,70.
4. példa
9,26 g (53 millimól) 2,2-dietil-borostyánkősav és 30 ml acetil-klorid elegyét másfél órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd lehűtjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot toluollal kétszer betöményítjük, majd 150 ml 1,2-dimetoxi-etánban oldjuk. Az oldathoz 7,56 g (26,4 millimól) (E)-3-[2-(4-ciklohexil-2-tiazolil)-etenil]-anilin, 10,9 g nátrium-acetát és 150 ml 1,2-dimetoxi-etán oldatát adjuk. A reakcióelegyet gőzfürdőn 3,5 órán át hevítjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot 500 ml vízzel gőzfürdőn 20 percen át melegítjük. A szilárd anyagot összegyűjtjük. 10 g nyersterméket kapunk. Etanolos átkristályosítás után 3,5 g, 180-185 ’C-on olvadó terméket nyerünk. Metanolos átkristályosítás után csaknem fehér tűk alakjában 187-189 ’C-on olvadó (E)-4-[{3-[2-(4-ciklohexil-2-tiazolil)-etenil]-fenil) -amino]-22-dietil-4-oxo-butánsavat kapunk.
Analízis ^Η32Ν2Ο3δ képletre:
számított C% = 68,15; H% = 7,32; N% = 6,36; talált C% = 67,87; H% = 7,15; N% = 6,36.
5. példa
8,4 g (48 millimól) 2,2-dietil-borostyánkősav és 30 ml acetil-klorid elegyét 2 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd lehűtjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot toluollal kétszer betöményítjük, majd 125 ml 1,2-dimetoxi-etánban oldjuk. Az oldatot 6,1 g (24 millimól) (E)-3-(2-(4-ciklobutil-2-tiazolil)-ctcnilj-anilin, 9,72 g (118 millimól) nátrium-acetát és 125 ml 1,2-dimetoxi-etán elegyéhez adjuk, a reakcióelegyet keverés közben 2 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk és fonón szűrjük. A szűrletet vákuumban bepároljuk. A visszamaradó olajat (15,47 g) 350 ml forró vízzel kezeljük, a szilárd anyagot összegyűjtjük. Metanolos átkristályosítás után csaknem fehér prizmák alakjában 1,4 g(E)-4-[{3-[2-(4-ciklobutil-2-tiazolil)-etenil]-fenil}-amino]-2,2-dietil-4-oxo-butánsavat kapunk, op.: 170-172 ’C.
Analízis C^^N^S képletre:
számított: C% = 66,96; H% = 6,84; N% = 6,79; talált: C% = 66,72; H% = 6,79; N% = 6,67.
6. példa
6,34 g (48 millimól) metil-borostyánkősav és 30 ml acetil-klorid elegyét 2 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, lehűtjük és vákuumban hepároljuk. A maradékot toluollal kétszer betöményítjük és 125 ml 1,2-dimetoxi-etánban oldjuk. Az oldatot 6,1 g (24 millimól) (E)-3-[2-(4-ciklobutil-2-tiazolil)-eteniI]-anilin, 9,72 g (118 millimól) nátrium-acetát és 125 ml
1,2-dimetoxi-ctán elegyéhez adjuk, a reakcióelegyet keverés közben visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 2
-611
HU 203 087 Β órán át forraljuk és fonón szűrjük. A szűrletet vákuumban bepároljuk. A visszamaradó olajat 400 ml forró vízzel 20 percen át eldörzsöljiik és egy hétvégén át állni hagyjuk. A sziláid anyagot összegyűjtjük. Acetonitriles átkristályosítás után csaknem fehér, 165-167 *C-on olvadó prizmák alakjában (E)-4-[{3-[2-(4-ciklobutil-2-tiazolil)-etenil]-fenil}-amino]-2-metil-4-oxo-butánsavat kapunk.
Analízis C20H22N2O3S képletre:
számított: C% = 64,84; H% = 5,99; N% = 7,56; talált C% = 64,79; H% = 5,92; N% = 7,61.
7. példa g (0,49 mól) biómmetil-ciklopiopil-keton, 40,5 g (0,54 millimól) tioacetamid és 600 ml etanol elegyét keverés közben 4 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd szobahőmérsékleten egy éjjelen át állni hagyjuk. A reakcióelegyet vákuumban szárazra pároljuk, majd toluol hozzáadása után újra betöményítjük. A maradékot éterben szuszpendáljuk. Az étert dekantáljuk. A maradékhoz étert adunk, majd óvatosan telített nátrium-hidrogén-karbonát oldatot adunk hozzá. A vizes fázist elválasztjuk és éterrel visszaextraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. 60 g borostyánszínű olajat kapunk, amelyet metilén-kloriddal mossuk. Az eluátumokat vákuumban bepároljuk. Sárga olaj alakjában 44,1 g 4-ciklopropil-2-metil-tiazolt kapunk, kitermelés 65%.
8. példa (E)-4-ciklopropil-2-[2-/3-nitro-fenil/-etenil]-tiazol előállítása
a) 4-ciklopropil-2-metil-tiazol és m-nitro-benzaldehid reakciójával
41,7 g (03 mól) 4-ciklopropil-2-metil-tiazol, 453 g (0,3 mól) m-nitro-benzaldehid és 15 ml ecetsavanhidrid elegyét keverés közben nitrogén-atmoszférában 145— 165 *C-on 17 órán át hevítjük, majd a reakcióelegyet lehűtjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot víz és metilén-klorid között megosztjuk. A szerves fázist elválasztjuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A visszamaradó fekete olajat etil-acetátban oldjuk, az oldatot 1 kg Florisilre felvisszük és etil-acetáttal eluáljuk. Az eluátumokat vákuumban bepároljuk. 30 g nyersterméket kapunk, kitermelés 37%, op.: 9095 *C. Etil-acetátos átkristályosítás után 92-94 C-on olvadó sárga tűket kapunk.
Analízis képletre:
számított: C% = 61,75; H% = 4,44; N% = 10,29; talált: C% = 61,71; H% = 4,49; N% = 10,19.
b) m-nitro-tiocinnamid és brómacetil-ciklopropán reakciójával g (0,098 mól) brómacetil-ciklopropán 100 ml etanol és 11,2 g (0,054 mól) m-nitro-tiocinnamid elegyét 20 percen át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk; ebben az időpontban vékonyrétegkromatográfiás analízis szerint (szilikagél-lemezeken, 25% etil-acetát/hexán elegy) kiindulási tioamid már nincs jelen. A reakcióelegyet félórás keverés után vákuumban bepároljuk. A szilárd maradékot éterben felvesszük. A szilárd anyagot viz, ammónia és éter között megosztjuk.
A vizes fázist 100 ml éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat vízzel és nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot hexánból kristályosítjuk.
10,55 g nyers (E)-4-ciklopropil-2-[2-(3-nitro-fenil)-etenil]-tiazolt kapunk, kitermelés 71%.
9. példa g (62 millimól) brómacetil-ciklobután, 12,9 g (62 millimól) m-nitro-tiocinnamid és 110 ml etanol elegyét keverés közben fél órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot éterben szuszpendáljuk és a szilárd anyagot összegyűjtjük. A szilárd anyagot vízzel és éterrel kirázzuk. A vizes fázist tömény ammónium-hidroxiddal meglúgosítjuk. A szerves fázist elválasztjuk és a vizes réteget éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vízzel és nátrium-kloridoldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. 14,67 g nyersterméket kapunk, kitermelés 82%. Kis minta acetonitriles átkristályosítás után halványsárga 78-80 'C-on olvadó tűk alakjában (E)-4-ciklobutil-2-[2-(3-nitro-fenil)-etenil]-tiazolt kapunk.
Analízis CuH^íO^ képletre:
számított: C% = 62,92; H% = 4,93; N% = 9,78; talált: C% = 62,74; H% = 4,88; N% = 9,71.
10. példa g (57 millimól) nyers brómacetil-ciklopentán, 10 g (48 millimól) m-nitro-tiocinnamid és 75 ml etanol elegyét gőzfürdőn kb. 5 percen át hevítjük; ebben az időpontban a tiocinnamid nagy része oldatba megy. A szilárd anyag kiválása után a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 napon át állni hagyjuk. A szilárd anyagot összegyűjtjük, etanollal öblítjük; 14 g nyers nedves hidrobromidiot kapunk. A sót 100 ml metilén-klorid és néhány csepp tömény ammónium-hidroxidot tartalmazó 50 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldat között megosztjuk. A szerves fázist elválasztjuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot hexánból kristályosítjuk, 10,6 g nyersterméket kapunk, kitermelés 73%, op.: 65-70 ’C. Acetonitriles átkristályosítás után sárga 68-70 ’C-on olvadó kristályok alakjában (E)-4-ciklopentil-2-[2-(3-nitro-fenil)-etenil]-tiazolt kapunk.
Analízis C16H16N2O2S képletre:
számított: C% = 63,98; H% = 5,37; N% = 9,33; talált C% = 63,94; H% = 5,25; N% = 9,28.
11. példa
5,02 g (245 millimól) m-nitro-tiocinnamid, 5,6 g (27 millimól) nyers brómmetil-ciklohexil-keton és 40 ml etanol elegyét 5,3 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Vékonyrétegkromatográfiás elemzés szerint (szilikagél; 25% etil-acetát/hexán) tioamid még jelen van. A reakcióelegyhez további 5 ml nyers bróm-ketont adunk és vékonyrétegkromatográfiás meghatározás szerint fél óra múlva tioamid már nincs jelen. A reakcióelegyet lehűtjük, vákuumban bepároljuk és toluol hozzáadása útján újra betöményítjük. A nyersszínű sárga szilárd anyagot éterben felvesszük, majd a szilárd anyagot éter és víz között megosztjuk, és tömény ammónium-hidroxiddal meglúgosítjuk. A szerves fázist bepároljuk, nátirum-szulfát felett szárítjuk és vákuum7
-713
HU 203 087 Β bán bepároljuk. A maradékot hexánnal összegyűjtjük. Sárga szilárd anyag alakjában 5,6 g terméket kapunk, kitermelés 73%. Hexános átkristályosítás után sárga,
102-104 *C-on olvadó tűk alakjában (E)-4-ciklohexil-2-[2-(3-nitro-fenil)-etenil]-tiazolt kapunk.
Analízis Ci7H18N2O2S képletre:
számított: C% = 64,94; H% = 5,77; N% = 8,91; talált: C% = 65,01; H% = 5,68; N% = 8,81.
12. példa
19,3 g (0,1 mól) m-nitro-fahéjsav, 80 ml tionil-klorid és 0,5 ml dimetil-formamid elegyét 5 (kán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd egy éjjelen át állni hagyjuk. A reakcióelegyet vákuumban szárazra pároljuk, majd toluol hozzáadása után újra betöményítjük. A szilárd maradékot éterben felvesszük és a szilárd anyagot összegyűjtjük. 20,4 g nyers szilárd savkloridot keverés közben 200 ml tömény ammónium-hidroxidhoz adunk. Az elegyet fél órán át keverjük. A szilárd anyagot összegyűjtjük és levegőn szárítjuk.
18,3 g m-ni tro-c innám időt kapunk, kitermelés 94%, op.: 189-191 ’C.
13. példa
a) 4038 g (0,21 mól) m-nitro-cinnamid, 42,5 g (0,105 mól) Lawesson-reagens [2,4-bisz(4-metoxi-fenil)-l,3ditia-2,4-difoszfetán-2,4-diszulfid] és 500 ml 1,2-dimetoxi-etán elegyét keverés közben 2 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot 300 ml metilén-kloridban szuszpendáljuk és a szilárd anyagot összegyűjtjük. 24,61 g m-nitro-tiocinnamidot kapunk, kitermelés 56%, op.: 196-197 *C. Acetonitriles átkristályosítás után narancssárga tűk alakjában a termék 200-202 *C-on olvadó analitikai tisztaságú mintáját kapjuk.
Analízis C9H8N2O2S képletre:
számított: C% = 51,91; H% = 3,87; N% = 13,45; talált: C% = 51,85; H% = 3,82; N% = 13,52.
b) 3,4 g (17,7 millimól) m-nitro-cinnamid, 1,96 g (8,8 millimól) foszfor-pentaszulfid, 1,5 g (17,7 millimól) nátrium-hidrogén-karbonát és 100 ml, 5 csepp piridint tartalmazó acetonitril elegyét keverés közben visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 3 órán át forraljuk. A reakcióelegyet jeges vízbe öntjük, egy órán át keverjük, a szilárd anyagot összegyűjtjük. 2,75 g nyers m-nitro-tiocinnamidot kapunk, kitermelés 75%, op.: 187-189 ’C.
14. példa
3,5 g (20 millimól) 2,2-dietil-borostyánkősav és 10 ml acetil-klorid elegyét 2 órán visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük, vákuumban bepároljuk és toluol hozzáadása után háromszor újra betöményítjük. A kapott nyers 2,2-dietil-borostyánkősavanhidridet további tisztítás nélkül használjuk fel.
75. példa
186 g (1 mól) 2-ciano-3,3-dietil-akrilsav-etil-észter és 800 ml 50%-os vizes etanol elegyéhez keverés közben 98 g (2 mól) nátrium-eianidot adunk. A nátrium-cianid lassan feloldódik (exoterm folyamat). Az oldatot szobahőmérsékleten fél tkán át keverjük, majd gőzfürdőn 5 percen keresztül hevítjük, lehűtjük, 2 liter vízzel hígítjuk és tömény sósavval megsavanyítjuk. Az elegyet 3x1 liter metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, nátirum-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A visszamaradó olajat (200 g) 800 ml tömény sósavval visszafolyató hűtő alkalmazása mellett egy éjjelen át forraljuk. A reakcióelegyet Uhűtjük és egyharmad térfogat éterrel háromszor extraháljuk. Az éteres extraktumokat egyesítjük, magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot éter-hexán-elegyből kristályosítjuk. 86 g nyersterméket kapunk (kitermelés 49%), amelyet 500 ml hexánban szuszpendálunk. 76 g 23-dietil-borostyánkősavat kapunk, kitermelés 44%, op.: 106109’C.
16. példa
473 g (5,5 mól) 3-pentanon, 565 g (5 mól) cián-ecetsav-etil-észter, 60 g (1 mól) ecetsav, 385 g (05 mól) ammónium-acetát és 500 ml toluol elegyét keverés közben Dean-Stark feltét alkalmazása mellett 7 órán át hevítjük. A reakcióelegyet 2 napon át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, 3x1 liter vízzel mossuk és forgóbepárlón alacsony hőmérsékleten bepároljuk. A maradékot vákuumban ledesztilláljuk. 460 g 2-ciano-33-dietil-akrilsav-etil-észtert kapunk, fp.: 118-120 ’C/8 Hgmm.
17. példa g (0,35 mól) króm-trioxid és 50 ml víz jégfürdőn hűtött oldatához 30,5 ml tömény kénsavat adunk lassan keverés közben. A kiváló anyagot 100 ml víz hozzáadásával feloldjuk, majd a kapott, kb. 200 ml térfogatú oldatot jégfürdőn 5 ’C-ra hűtjük.
g (0,22 mól) 1-ciklopentil-etanol és 120 ml aceton elegyét 5 ’C-ra hűtjük, majd 90 ml, az előző bekezdés szerint elkészített krómsav-oldatot adunk hozzá olyan ütemben, hogy a hőmérséklet 20 ’C fölé ne emelkedjék (kb. 10 perc). A reakcióelegyet 20-25 ‘C-on egy órán át keverjük, a krómsav fölöslegét nátrium-hidrogénszulfit hozzáadásával semlegesítjük. A reakcióelegy felső rétegét elválasztjuk. Az alsó réteget 50 ml pentánnal extraháljuk. Az extraktumot az eredeti felső réteghez adjuk. A képződő alsó réteget az eredeti alsó réteghez adjuk és ezt a fázist 150 ml pentánnal három részletben extraháljuk. Az egyesített szerves (felső) rétegeket 100 ml nátrium-klorid-oldattal két részletben, 100 ml nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal két részletben, majd ismét 100 ml nátrium-klorid-oldattal két részletben mossuk. Az oldatot nátrium-szulfát felett szárítjuk és a pentánt Vigreux-oszlopon atmoszférikus nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot vízsugárszivattyúval előidézett vákuumban ledesztillálva 16,1 g acetil-ciklopentánt kapunk, fp.: 90-93 ’C.
75. példa g (0,5 mól) ciklopropil-metil-keton és 625 ml metanol oldatát jégfürdőn 0-5 ’C-ra hűtött oldatához lassan 29 ml (0,6 mól) brómot adunk. Az adagolás befejezése után a hűtőfürdőt eltávolítjuk; a szín eltűnik és a hőmérséklet egyidejűleg 40 ’C-ra emelkedik. Az oldatot 3 térfogatrész vízzel hígítjuk, étert rétegezünk föléje, majd telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldat hozzáadásával semlegesítjük. A vizes fázist elválasztjuk és éterrel két részletben extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Olaj
-815
HU 203 087 Β alakjában 80 g nyers brómmetil-ciklopropil-ketont kapunk.
19. példa
16.1 g (0,143 mól) acetil-ciklopentán és 175 ml metanol jégftinlőn hűtött oldatához 5 perc alatt 7,7 ml (0,15 mól) biómot adunk. A reakcióelegyet 10-15 ’C-ra hagyjuk felmelegedni és jégfürdővel történő időnkénti hűtés közben a reakcióelegy elszíntelenedéséig ezen a hőmérsékleten tartjuk (45 perc). Az elegyhez 100 ml vizet adunk és fél órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyet 10 g (72 millimól) szilárd kálium-karbonát óvatos hozzáadásával részlegesen semlegesítjük, 200 ml vízzel hígítjuk és 4 x 150 ml éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat 2 x 100 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd 3 x 100 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban szobahőmérsékleten bepároljuk. 30 g olaj marad vissza, amely az NMR spektrum alapján túlnyomórészt a kívánt brómacetil-ciklopentánból áll.
20. példa
63.1 g (0,5 mól) acetil-ciklohexán és 625 ml metanol jégfürdőn 5 ’C-ra hűtött oldatához kb. 5 perc alatt 29 ml (0,6 mól) biómot adunk. A hűtőföidőt eltávolítjuk; ekkor a hőmérséklet 37 ’C-ra emelkedik. A reakcióelegyből lassan átlátszó oldat képződik. Az ily módon nyert oldatot 1 liter vízbe öntjük, telített náttium-hidrogén-karbonát-oldat hozzáadásával meglúgosítjuk és 500 ml éterrel két részletben extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, 200 ml vízzel, majd 200 ml nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. 108,4 g halványszínű olaj marad vissza, amely NMR spektrum alapján valamivel több, mint 50% brómacetil-ciklohexánt tartalmaz.
21. példa
8,6 g (28,6 millimól) (E)-4-ciklopentil-2-[2-(3-nitrofenil)-etenil]-tiazol és 50 ml etanol forró oldatához 21 g (93,1 millimól) ón(II)klorid-dihidrát 50 ml etanollal képezett fonó oldatát adjuk. Exoterm reakció lép fel. A reakcióelegyet gőzfürdőn 45 percen át melegítjük, majd enyhén lehűtjük, 150 ml 3 n nátrium-hidroxid-oldatot, 50 ml vizet és 100 ml metilén-kloiidot adunk hozzá. Barna gumiszerű anyag képződik. A vizes fázist elválasztjuk és 200 ml metilén-kloriddal két részletben extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, 200 ml vízzel két részletben mossuk, kálium-karbonát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot hexánból kristályosítjuk. 73 g (E)-3-[2-(4-ciklopentil-2-tiazolil)-etenil]-anilint kapunk, kitermelés 94%, op.: 59-61 ’C.
A fenti eljárással analóg módon az alábbi vegyületeket állítjuk elő:
a) (E)-4-ciklobutil-2-[2-(3-nitro-fenil)-etenil]-tiazolból kiindulva (E)-3-[2-(4-ciklobutil-2-tiazolil)-etenilj-anilint; és
b) (E)-4-ciklohexil-2-[2-(3-nitro-fenil)-etenilJ-tiazolból kiindulva (E)-3-[2-(4-ciklohexil-2-tiazolil)-etenil]-anilint
22. példa
0,756 g 1-karboxi-ciklopentán -ecetsav és 5 ml acetíl-klorid elegyét 2 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az elegyet forgóbepárlón bepároljuk, majd toluollal kétszer gyorsan (flash) bepároljuk. A maradékot 25 ml toluolban felvesszük. A kapott oldatot 1,0 g (E)-3-[2-(4-ciklobutil-2-tiazolil)-etenil]-anilin 25 ml toluollal képezett oldatával elegyítjük. A reakcióelegyet gőzfürdőn 30 percen át melegítjük. A lehűléskor kiváló kristályokat szüljük és éterrel mossuk. 1,1 g (E)-l-[2-{3-[2-(4-ciklobutil-2-tiazolil)-etenil]-anilino}-2-oxo-etil]-ciklopentán-l-karbonsavat kapunk. A termék etanolos átkristályosítás után 188-190 ’C-on olvad.
23. példa
5,0 g (E)-4-[{ 3-[2-(4-ciklobutil-2-tiazolil)-etenil] -fenil} -amino]-23-dietil-4-oxo-butánsav és 100 ml acetil-klorid elegyét visszafolyató hűtő alkalmazása mellett másfél órán át enyhén forraljuk. A reakcióelegyet forgóbepárlón bepároljuk és a maradékot metilén-kloridban felvesszük. A kapott oldatot 5%-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal semlegesre mossuk, majd telített nátrium-klorid oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és forgóbepárlón bepároljuk. 4,3 g maradékot nyerünk.
2,0 g fenti anyagot és 0,357 g lítium-hidroxid-monohidrátot 50 ml 1:4 térfogatarányú víz-metanol-elegyben oldunk. Az oldatot egy órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd forgóbepárlón szárazra pároljuk. A maradékot 50 ml vízben felvesszük, szűrjük és a szűrletet híg sósavval megsavanyítjuk. 1,7 g (E)-4-[(3-[2-(4-ciklobutil-2-tiazolil)-etenil]-fenil}-amino-karbonilj-3-etil-pentánsavat kapunk. Op.: 129— 131 ’C (acetonitriles átkristályosítás utál).
24. példa
036 ml etil-szukcinil-kloridot 1,0 g (E)-3-[2-(4-ciklobutil-2-tiazolil)-etenil]-anilin, 0,6 ml trietil-amin és 10 ml metilén-klorid jégfürdőn hűtött oldatához adunk. A reakcióelegyet egy óra múlva metilén-kloriddal hígítjuk, híg sósavval, majd vízzel és telített nátrium-kloridoldattal mossuk. A szerves fázist elválasztjuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és forgóbepárlón bepároljuk.
1,5 g (E)-4-[{3-[2-(4-ciklobutil-2-tiazolil)-etenil]-fenil] -amino]-4-oxo-butánsav-etil-észtert kapunk, op.: 98-100 ’C (etil-acetátos átkristályosítás után).
25. példa
121,4 mg tri/hidroxi-metil-amino/-metán és 412,5 g (E)-4-[{3-[2-(4-ciklobutil-2-tiazolil)-etenil]-fenil}-amino]-2,2-dietil-4-oxo-butánsavat 10 ml etanolban oldunk. Az oldatot foigóbepárlón bepároljuk. Ily módon (E)-4-[ {3-[2-(4-ciklobutil-2-tiazolil)-etenil]-fenil} -amino]-2,2-dietíl-4-oxo-butánsav-tri-(hidroxi-metil-amino)-metán-sót kapunk, hideg acetonitrillel történő kezelés után szabadonfolyó szilárd anyag alakjában, op.: 80-87 ’C.
26. példa
1,0 g 2-ciklohexil-borostyánkősav és lOmlacetil-klorid elegyét két órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet forgóbepárlón toluollal kétszer bepároljuk. A maradékot és 1,28 g (E)-3-[2-(4-ciklobutil-2-tiazolil)-etenil]-anilint 50 ml toluolban oldunk és a kapott oldatot gőzfürdőn fél órán át melegítjük. Lehűléskor szilárd anyag válik ki, amelyet szűrünk és acetonitrilből átkristályosítunk. 1,65 g (E)-4-[{3-[2-(4-ciklobutil-2-tiazolil)-etenil]-fenil)-amino]-2-ciklohexil-4-oxo-butánsavat kapunk, op.: 205207 ’C.
-917
HU 203 087 Β
27. példa
1,0 g 2-fenil-borostyánkősav és 10 ml acetil-klorid elegyét visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 2 órán át forraljuk. A reakcióelegyet touollal együtt forgóbepárlón bepároljuk. A maradékot és 1,4 g (E)-3-[2-(4-ciklobutil-2-tiazolil)-etenil]-anilint 50 ml toluolban oldunk és az oldatot gőzfürdőn fél órán át melegítjük. Az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük, a kiváló szilárd anyagot szűrjük és acetonitrilből átkristályosítjuk. 1,65 g (E)-4—[{3-[2-(4-ciklobutiI-2-tiazolil)-etenil]-fenil}-amino]-2-fenil-4-oxo-butánsavat kapunk, op.: 202203’C.
28. példa
Alábbi összetételű tablettákat készítünk (nedves granulálás):
Szám Komponens Mennyi- mg/tabség, letta 100 mg 500 mg
1. (E)-4-[{3-[2-(4-ciklopropil-2-tiazolil)-etenil]-fenil) -amino]-
-2,2-dietil-4-oxo-butánsav 100 500
2. Laktóz 30 150
3. Előzselatinált keményítő 6 30
4. Mikrokristályos cellulóz 30 150
5. Magnézium-sztearát 1 6
Össztömeg: 167 836
Előállítási eljárás:
1. Az 1., 2., 3. és 4. sz. komponenst összekeverjük és vízzel granuláljuk.
2. A granulátumot 50 ’C-on szárítjuk.
3. A granulátumot megőrüljük.
4. Az 5. sz. komponenst hozzáadjuk, 3 percen át keverjük, majd a keveréket megfelelő szerszámon préseljük.
29. példa
Alábbi összetételű kapszulákat készítünk:
Szám Komponens Mennyi- mg/kap-
ség, szula
100 mg 500 mg
1. (E)-4-[{3-[2-(4-ciklopropil-2- -tiazolil)-etenil]-fenil)-amino]- -2,2-dietil-4-oxo-butánsav 100 500
2. Előzselatinált kukoricakeményítő 8 40
3. Módosított keményítő 4 20
4. Talkum 4 20
5. Magnézium-sztearát 1 2
Össztömeg: 117 582
Előállítási eljárás
1. Az 1.,2., és 3. sz. komponenst összekeverjük és vízzel nedvesen granuláljuk, majd 45 ’C-on egy éjjelen át szárítjuk.
2. A keveréket szitáljuk és megőrüljük.
3. A 4. és 5. sz. komponenst hozzáadjuk és 5 percen át keverjük.
4. A keveréket megfelelő kapszulákba töltjük.
30. példa
Az alábbi összetételű kapszulákat készítünk:
Szám Komponens Mennyiség, mg/kapszula
1. (E)-4-[{3-[2-(4-ciklopropil-2-tiazolil)-etenil]-fenilj-amino]-2,2-dietil-4-oxo-
-butánsav 0,01 03 03 25,0
2. Vízmentes laktóz 168,99 1683 159,0 123,0
3. Kukorica- keményítő 20,0 20,0 25,0 35,0
4. Talkum 10,0 10,0 10,0 15,0
5. Magnézium- -sztearát 1,0 10, 1,0 2,0
Össztömeg: 200,0 200,0 200,0 200,0
Előállítási eljárás:
1. Az 1., 2. és 3. sz. komponenst összekeverjük és 30 percen át keverjük.
2. A 4. és 5. sz. komponenst hozzáadjuk és 3 percen át keverjük.
3. A keveréket megfelelő kapszulákba töltjük.
31. példa
Alábbi összetételű tablettákat készítünk (nedves granulálási
Szám Komponens Mennyiség, mg/tabletta
1. (E)-4-[{3-[2-(4-ciklopropil-2-tiazolil)-etenil]-fenilj-amino]-2,2-dietil-4-oxo-
-butánsav 0,01 03 03 25,0
2. Vízmentes laktóz 106,99 1063 102,0 118,0
3. Avicel PH 102 15,0 15,0 15,0 25,0
4. Módosított keményítő 7,0 7,0 7,0 10,0
5. Magnézium- -sztcarát 1,0 1,0 1,0 2,0
Össztömeg: 130,0 130,0 130,0 180,0
Előállítási eljárás
1. Az 1. sz. komponenst megfelelő oldószerben (pl. alkoholban) oldjuk.
2. Az 1. lépés szerint elkészített oldatot a 2. sz. komponensen elterítjük és szárítjuk.
3. A 3. és 4. sz. komponenst hozzáadjuk és 10 percen át keverjük.
4. A magnézium-sztearátot hozzáadjuk, 3 percen át keverjük és a keveréket megfelelő szerszámon préseljük.
32. példa
Alábbi összetételű, 0,5%-os krémet készítünk:
-1019
HU 203 087 Β
Szám Komponens Mennyi- Előnyös
ség g/kg mennyi- ségi határok
1. (E)-4-[{3-[2-(4-ciklopropil-
-2-tiazolil)-etenil]-fenil}-
-amino]-2,2-dietil-4-oxo-
-butánsav 5,150* —
2. Gliceril-monosztearát SE. 100,00 80-120
3. Poliszorbát 60 20,00 15-25
4. Cetilalkohol 50,00 40-60
5. Vazelin 70,00 50-90
6. Metilparabén 1,50 1/25-1,75
7. Propilparabén 0,50 0,4-0,6
8. Propilénglikol 200,00 150-250
9. Tisztított víz 568,05 ' 475-575
Össztömeg: 1,015,20 * = 3% fölösleg
Előállítási eljárás
1. Az (E)-4-[{3-[2-(4-ciklopropil-2-tiazolil)-etenil]-fe- 25 nil) -amino]-2,2-dietil-4-oxo-butánsavat propilénglikolban oldjuk, hozzáadjuk a metilparabént, propilparabént és vizet és 70 'C-ra melegítjük.
2. A vazelint, gliceril-monoszterarátot (S.E.) és cetil-alkoholt megolvasztjuk, 70 *C-ra melegítjük. Hozzáad- 30 juk a poliszorbát 80-t és összekeverjük.
3. A 2. lépés szerint elkészített oldatot az 1. lépésnél nyert oldathoz adjuk 70 ’C-on, majd keverés közben szobahőmérsékletre hűtjük.
33. példa
Alábbi összetételű, belélegeztetésre alkalmas inhalációs aeroszol készítményt (oldat) állítunk elő:
-- 40
Szám Komponens Mennyiség tőmeg/tömeg%
1. (E)-4-[{ 3-[2-(4-ciklopropil- -2-tiazolil)-etenil]-fenil]- -amino]-2,2-dietil-4-oxo-butánsav 1,0
2. Etil-alkohol 30,0
3. Aszkoibinsav 0,5
4. Freon 12 54,8
5. Freon 114 13,7
Össztömeg: 100%
Előállítási eljárás
1. Az 1. és 3. sz. komponenst a 2. sz. komponensbe oldjuk.
2. Az 1. lépésnél kapott oldatot megfelelő üvegbe töltjük, szelepet szerelünk rá és lezárható tartályhoz illesztjük.
3. A 4. és 5. sz. komponens 80 : 20 arányú elegyét nyomás alatt a tartályba töltjük.
Megjegyzés: Megfelelő szelep alkalmazásával 25100 μΐ térfogatú dózisokat lövethetünk ki.
34. példa
Alábbi összetételű, belélegeztetésre alkalmas inhalációs készítményt (szuszpenzió) állítunk elő:
Szám Komponens Mennyiség tömeg/tömeg%
1. (E)-4-[(3-[2-(4-ciklopropil-2-tiazolil)-etenil]-fenil) -
10 -amino]-2,2-dietil-4-oxo-butánsav (mikronizált) . 1,0
2. Szorbitán-trioleát 0,5
3. Freon 12 64,0
4. Freon 11 18,5
15 5. Freon 114 16,0
Össztömeg: 100%
Előállítási eljárás
1. Az 1. és 2. sz. komponenst a 4. sz. komponenssel összekeverjük és homogenizáljuk.
2. Az 1. lépésnél kapott koncentrált szuszpenziót megfelelő üvegbe töltjük, szelepet szerelünk rá és nyomásálló tartályhoz illesztjük.
3. A 3. és 5. sz. komponens 80:20 arányú elegyét nyomás alatt a tartályba töltjük.
Megjegyzés: Megfelelő szelep segítségével 25-100 mikroliter térfogatú adagokat lövethetünk ki.

Claims (9)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás (I) általános képletű cikloalkil-tiazol-szárma35 zékok (mely képletben
    R jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkilcsoport,
    Rí jelentése hidrogénatom, kis szénatomszámú alkilcsoport, 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport vagy helyettesítetlen fenilcsoport,
    R2, Rj és R< jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkilcsoport; vagy
    45 Rí és R2 1-4 szénatomos helyettesítetlen alkiléncsoportot képez; és n értéke 0, 1, 2 vagy 3) és az Rí és R2 és/vagy Rj és R< helyén eltérő jelentésű (I) általános képletű vegyületek enantiomeijei, diaszte50 reomeqei és racemátjai, valamint az R helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag alkalmas bázisokkal képezett sói előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (X) általános képletű vegyületet (mely képletben n jelentése a fent meg55 adott) valamely (XI) vagy (XII) általános képletű vegyülettel acilezünk (mely képletekben R,. R2, R3 és R, jelentése a fent megadott, R ’ ’ jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport és Y jelentése hidroxilcsoport vagy más kilépő csoport, majd kívánt esetben egy kapott (Ic)
    60 általános képletű vegyületet (mely képletben R’ jelentése hidrogénatom, R! hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkilezőport és n és R2 jelentése a fent megadott, de Rí és R2 legalább egyike hidrogéntől eltérő valamely karbonsav-kloriddal - előnyösen acetil-kloriddal - gyű65 rűbe zárunk; s az
    -1121
    HU 203 087 Β ily módon kapott (XIII) általános képletű vegyületet (mely képletben R3, R* és n jelentése a fent megadott, azzal a feltétellel, hogy R3 és R4 közül legalább az egyik hidrogénatomtól eltérő jelentésű) bázissal hidrolizáljuk; és/vagy kívánt esetben egy kapott, R helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet gyógyászatilag alkalmas bázissal képezett sóvá alakítunk. (Elsőbbsége: 1989. június 13.)
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben R jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkilcsoport; R,, R2, R3 és R4 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkilcsoport és Rt ezen kívül 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport is lehet és n áléke 0-3, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
    (Elsőbbség: 1989. július 15.)
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben R jelentése hidrogénatom, Rí és R2 jelentése egymástól függetlenül kis szénatomszámú alkilcsoport; R3 és R« jelentése hidrogénatom és n értéke 0-3, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbség; 1989. június 13.)
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben Rt és R2 jelentése egymástól függetlenül kis szénatomszámú alkilcsoport; R3 és R« jelentése hidrogénatom és n értéke 1, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
    (Elsőbbség: 1989. június 13.)
  5. 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás (E)-4-[{ 3-(2-(4ciklobutil-2-tiazolil)-etenill-fenil)-amino]-2,2-dietil-4-oxo-butánsav előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1989. június 13.)
  6. 6. Az 1. igénypont szerinti eljárás (E)-4-[{3-(2-(4ciklopropil-2-tiazolil)-etenil]-fenil}-amino]-2I-dietil-4-oxo-butánsav előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1989. június 13.)
  7. 7. Az 1. igénypont szerinti eljárás (E)-4-({3-[2-(4ciklopentil-2-tiazolil)-etenil(-fenil} -amino]-2,2-dietil-4-oxo-butánsav előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbség: 1989. június 13.)
  8. 8. Az 1. igénypont szerinti eljárás (E)-1-(2-( 3-(2-4-ciklobutil-2-tiazolil)-etenil]-anilino)-2-oxo-etil]-ciklopentán-1-karbonsav előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbség: 1989. április 17.)
  9. 9. Eljárás gyógyászati készítmények - különösen bronchopulmonáris összehúzódások kezelésére vagy megelőzésére alkalmas készítmények - előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képlett! vegyületet vagy gyógyászatilag alkalmas bázissal képezett sóját és kívánt esetben egy vagy több az (I) általános képletű vegyületekkel nineigetikus hatást nem mutató további gyógyászati hatóanyagot inért hordozóanyagokkal összekeverünk és galenikus formára hozunk. (Elsőbbség: 1989. június 13.)
HU893564A 1988-07-15 1989-07-14 Process for producing cycloalkylhiazole derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds HU203087B (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US22611288A 1988-07-15 1988-07-15
US33904689A 1989-04-17 1989-04-17
US07/366,097 US5001140A (en) 1989-04-17 1989-06-13 Cycloalkylthiazoles

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT52489A HUT52489A (en) 1990-07-28
HU203087B true HU203087B (en) 1991-05-28

Family

ID=27397563

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU893564A HU203087B (en) 1988-07-15 1989-07-14 Process for producing cycloalkylhiazole derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds
HU95P/P00258P HU211268A9 (en) 1988-07-15 1995-06-19 Cycloalkylthiazole derivatives

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU95P/P00258P HU211268A9 (en) 1988-07-15 1995-06-19 Cycloalkylthiazole derivatives

Country Status (21)

Country Link
EP (1) EP0355353B1 (hu)
JP (1) JPH0737454B2 (hu)
KR (1) KR960010352B1 (hu)
AR (1) AR247737A1 (hu)
AU (1) AU626308B2 (hu)
BG (1) BG60765B2 (hu)
CA (1) CA1333906C (hu)
CS (1) CS417291A3 (hu)
DE (1) DE68913856T2 (hu)
DK (1) DK350989A (hu)
ES (1) ES2052825T3 (hu)
FI (1) FI93953C (hu)
HU (2) HU203087B (hu)
IE (1) IE64011B1 (hu)
IL (1) IL90958A0 (hu)
MC (1) MC2049A1 (hu)
MX (1) MX9203632A (hu)
NO (1) NO175476C (hu)
NZ (1) NZ229928A (hu)
PH (1) PH27275A (hu)
PT (1) PT91179B (hu)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5273986A (en) * 1992-07-02 1993-12-28 Hoffmann-La Roche Inc. Cycloalkylthiazoles
EP0643045B1 (de) * 1993-09-10 2000-03-08 Novartis AG Chinolin-Verbindungen als Leukotriene Antagonisten
US5508408A (en) * 1993-09-10 1996-04-16 Ciba-Geigy Corporation Quinoline compound
WO1996008479A1 (en) * 1994-09-13 1996-03-21 F. Hoffmann-La Roche Ag A process of making (e)-4-[3-[2-(4-cycloalkyl-2-thiazolyl)ethenyl]phenyl]amino-2,2-alkyldiyl-4-oxobutanoic acid
WO1996027592A1 (en) * 1995-03-03 1996-09-12 F. Hoffmann-La Roche Ag Polymorphic b form of (e)-4-[[3-[2-(4-cyclobutyl-2-thiazolyl)ethenyl]phenyl]amino]-2,2-diethyl-4-oxobutanoic acid
AU5347496A (en) * 1995-04-21 1996-11-07 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Ethynylthiazole derivative

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS62142168A (ja) * 1985-10-16 1987-06-25 Mitsubishi Chem Ind Ltd チアゾ−ル誘導体及びそれを有効成分とするロイコトリエンきつ抗剤

Also Published As

Publication number Publication date
FI93953B (fi) 1995-03-15
KR900001665A (ko) 1990-02-27
KR960010352B1 (ko) 1996-07-30
JPH0737454B2 (ja) 1995-04-26
HU211268A9 (en) 1995-11-28
MX9203632A (es) 1992-07-01
MC2049A1 (fr) 1990-07-17
EP0355353A2 (en) 1990-02-28
PH27275A (en) 1993-05-04
DK350989D0 (da) 1989-07-14
FI893434A0 (fi) 1989-07-14
NO892914D0 (no) 1989-07-14
FI93953C (fi) 1995-06-26
BG60765B2 (bg) 1996-02-29
PT91179B (pt) 1995-03-01
CS417291A3 (en) 1992-09-16
DE68913856D1 (de) 1994-04-21
HUT52489A (en) 1990-07-28
AU3828089A (en) 1990-01-18
PT91179A (pt) 1990-02-08
DE68913856T2 (de) 1994-10-20
FI893434A (fi) 1990-01-16
CA1333906C (en) 1995-01-10
IL90958A0 (en) 1990-02-09
AR247737A1 (es) 1995-03-31
NO175476B (no) 1994-07-11
NO175476C (no) 1994-10-19
IE892294L (en) 1990-01-15
ES2052825T3 (es) 1994-07-16
JPH0269468A (ja) 1990-03-08
EP0355353A3 (en) 1990-03-07
NZ229928A (en) 1992-08-26
DK350989A (da) 1990-01-16
IE64011B1 (en) 1995-06-28
AU626308B2 (en) 1992-07-30
EP0355353B1 (en) 1994-03-16
NO892914L (no) 1990-01-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4355040A (en) Hypotensive imidazole-5-acetic acid derivatives
JP5068768B2 (ja) １１ベータ−ｈｓｄ１阻害剤としてのチアゾール
US4515803A (en) Substituted derivatives of octahydroindole-2-carboxylic acids
US6166060A (en) 1H-4(5)-substituted imidazole derivatives
CN102459158B (zh) 新的酰胺和脒衍生物和其用途
PL223343B1 (pl) Zastosowanie związku, kompozycja farmaceutyczna zawierająca związek oraz pochodne ftalazynonowe
JP4452017B2 (ja) セリンプロテアーゼインヒビター
KR20030019555A (ko) 프로판-1,3-디온 유도체
JPH0680654A (ja) チアゾリルビニルフエニル誘導体
EA007328B1 (ru) Тиазолидинкарбоксамидные производные как модуляторы рецептора простагландина f
ES2254773T3 (es) Derivados de acilaminotiazol, su preparacion y su utilizacion en terapeutica.
US5393875A (en) Amino acid derivatives having renin inhibiting activity
JP5258763B2 (ja) ５−フェニル−３−ピリダジノン誘導体
HU186523B (en) Process for producing quinoline derivatives
JP4444375B2 (ja) 新規キノリン−およびナフタレンカルボキサミド、医薬組成物およびカルパインの阻害方法
HU203087B (en) Process for producing cycloalkylhiazole derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds
US5001140A (en) Cycloalkylthiazoles
EP0259085B1 (en) 2-guanidino-4-arylthiazoles for treatment of peptic ulcers
JP4648544B2 (ja) （１−フェナシル−３−フェニル−３−ピペリジルエチル）ピペリジン誘導体、その製造方法およびそれを含有する医薬組成物
JP2002212179A (ja) 新規アニリド誘導体又はその塩及びこれを含有する医薬
JP2948076B2 (ja) 新規チアゾリジンジオン化合物
MXPA05007847A (es) Derivados de acilaminotiazol, su preparacion y su utilizacion como inhibidores de la produccion de peptido beta-amiloide.
US6300354B1 (en) N-substituted azabicycloheptane derivatives, production and use thereof
WO1994022845A1 (en) Benzothiazole compound, process for producing the same, and use thereof
US20040192734A1 (en) 4-(3-aminomethylphenyl)piperidin-1-yl]-[5-(2-fluorophenylethynyl)furan-2-yl]-methanone as an inhibitor of mast cell tryptase

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee
DNF4 Restoration of lapsed final protection
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee