JP4452017B2 - セリンプロテアーゼインヒビター - Google Patents
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Description
すべてのマスト細胞媒介性コンディションのうちで最も蔓延している喘息は、工業国において人口の約5%を冒しており、その発病率および重篤度は次第に増大している。さらに、小児喘息の発病率が上昇しており、環境汚染物質および疾患の兆候の間の関連が示唆されている。
喘息患者によるアレルゲンの吸入が、炎症細胞からヒスタミンおよびロイコトリエンなどの種々の炎症メディエーターの放出を誘発する強い免疫系応答を引き起こす。これらは、血管壁の透過性を増大し、組織内へ炎症細胞を誘引し、気道の周囲の平滑筋を収縮させる。結果として、血液から液体が漏出し、組織が膨潤し、さらには気道が狭小化する。炎症細胞は、神経終末を露出している気道を内張りしている上皮細胞に損傷を引き起こし、該損傷が粘液の分泌を刺激し、ならびにニューロキニンの放出を引き起こすことにって炎症を増大させる。
白血球およびマスト細胞は、気管支の上皮および平滑筋組織に存在し、それらは、最初はIgE受容体に特異的な吸入抗原の結合によって活性化される。活性化されたマスト細胞は、多くの喘息における炎症応答の予備成形的または一次的化学メディエーターならびに酵素を放出する。さらに、活性化マスト細胞の酵素反応によって炎症の二次的メディエーターが生成され、マスト細胞の脱顆粒反応によって多くの巨大分子が放出される。
ことが提案されている。早期喘息応答は、アレルゲン曝露後およそ15分で最大化し、1〜2時間経過すると回復する。約30%の個人において、早期喘息応答の後に、通常2,3時間以内に始まり、曝露の6〜12時間後に最大化する、さらなる呼吸機能の減衰が起こる。この遅延型喘息応答には、細気管支平滑筋および上皮組織に浸潤し、気道内に溢流している炎症細胞の数の著しい増加が伴う。これらの細胞は、マスト細胞誘導走化性剤の放出によって該部位に誘引される。
喘息の発作に対処する最も容易な方法は、気道の拡張を引き起こす気管支拡張薬によるものである。最も効果的な気管支拡張薬は、アドレナリンの作用を模倣するβアドレナリンアゴニストである。これらは、広範に用いられ、吸入器によって肺へ簡便に投与される。しかし、最初は、気管支収縮を起こさせる薬物が、短期症状軽減において用いられ、喘息の発作および長期にわたる肺機能の低下を予防しない。
コルチコステロイドは、非常に有効な抗炎症薬であるので、喘息療法におけるその使用は大きな進歩であったが、しかし、ステロイドは非常に強力で広いスペクトルの抗炎症薬であり、その能力および非特異性は、それらが副作用によってゆゆしく制限されることを意味する。吸入器技術を用いる肺への局所ステロイド処置は、副作用を低減化するが、吸入に続く低減化された全身曝露は、依然としてある程度の望ましくない効果をもたらす。それゆえに、疾患の過程において初期にステロイドを用いるのは不本意なものである。
したがって、慢性喘息を治療に用いることができる安全で、有効な、抗炎症薬または免疫調節薬である別の喘息療法が依然として必要とされている。
本発明化合物は、喘息のみならず、アレルギー性鼻炎;湿疹、乾癬、アトピー性皮膚炎および蕁麻疹などの皮膚状態;関節リウマチ;結膜炎;炎症性腸疾患;神経炎;アテローム性動脈硬化ならびにガンなどのトリプターゼによって媒介される他のアレルギー性および炎症性コンディションの治療および予防に有用であることが予見される。
R6aは、水素またはメチルであり;
X−Xは、−CH=CH−、−CONR1a−、−NH−CO−、−NR1a−CH2−、−CH2−NR1a−、−CH2O−、−OCH2−、−COO−、−OC=O−および−CH2CH2−から選ばれ;
R1aは、水素、(1−6C)アルキルまたはフェニル(1−6C)アルキルであり;
Lは、COまたはCONR1d(CH2)m(ここで、mは、0または1であり、R1dは水素、(1−6C)アルキルまたはフェニル(1−6C)アルキルである)であり;
Cyは、飽和または不飽和の、単環または多環式の、ホモまたはヘテロ環式基であって、5〜10個の環原子を含むのが好ましく、必要に応じて1つまたはそれ以上のR3a−またはR3iXi−で置換され;
各R3aは独立して、水素、ヒドロキシル、(1−6C)アルコキシ、(1−6C)アルキル、(2−6C)アルケニル、(2−6C)アルキニル、(1−6C)アルカノイル、(1−6C)アルキルアミノアルキル、ヒドロキシ(1−6C)アルキル、カルボキシ、(1−6C)アルコキシアルキル、(1−6C)アルコキシカルボニル、(1−6C)アルキルアミノカルボニル、アミノ(1−6C)アルキル、CONH2、CH2CONH2、アミノアセチル、(1−6C)アルカノイルアミノ、ヒドロキシ(1−6C)アルカノイルアミノ、アミノ(1−6C)アルカノイルアミノ、(1−6C)アルキルアミノ(1−6C)アルカノイルアミノ、ジ(1−6C)アルキルアミノ(1−6C)アルカノイルアミノ、(1−6C)アルコキシカルボニルアミノ、アミノ、ハロ、シアノ、ニトロ、チオール、(1−6C)アルキルチオ、(1−6C)アルキルスルホニル、(1−6C)アルキルスルフェニル、イミダゾリル、ヒドラジド、(1−6C)アルキルイミダゾリル、(1−6C)アルキルスルホンアミド、(1−6C)アルキルアミノスルホニル、アミノスルホニル、(1−6C)ハロアルコキシまたは(1−6C)ハロアルキルであり;
Xiは、結合、O、NH、CH2、CO、CONR1p、NR1pCO、SO2、NR1pSO2またはSO2NR1pであり;
R3iは、フェニルまたはピリジルであり;
R 1p は、R 1a と同意義であり;
Lpは、
ここで、R3は、アミノ酸残基、N−(1−6C)アルキルアミノカルボニル、N,N−ジ(1−6C)アルキルアミノカルボニル、N−(1−6C)アルキルアミノアルカノイル、N−(1−6C)アルカノイルアミノ(1−6C)アルカノイル、C−ヒドロキシアミノ(1−6C)アルカノイル、ヒドロキシ(2−6C)アルカノイルアミノ(1−6C)アルカノイル、ジ(1−6C)アルキルアミノスルホニル、水素、ヒドロキシル、(1−6C)アルコキシ、(1−6C)アルカノイルオキシ、(1−6C)アルキル、(2−6C)アルケニル(2−6C)アルキニル、(3−6C)アルケニルオキシカルボニル、(1−6C)アルカノイル、アミノ(1−6C)アルキル、アミド(CONH2)、アミノ(1−6C)アルカノイル、アミノカルボニル(1−5C)アルカノイル、ヒドロキシ(1−6C)アルキル、カルボキシ、ヒドロキシ(1−6C)アルカノイル、(1−6C)アルコキシ(1−6C)アルカノイル、(1−6C)アルコキシ(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシカルボニル(1−5C)アルキル、(1−6C)アルコキシカルボニル、(1−6C)アルカノイルアミノ、アミノ、ハロ、シアノ、ニトロ、チオール、(1−6C)アルキルチオ、(1−6C)アルキルスルホニル、(1−6C)アルキルスルフェニルおよびヒドラジドであり;
R3yは、R3または式:−Rk−G2−Xa−であり;
ここで、G2は不在または(1−3C)アルカンジイル;Xaは不在またはO、S、SO、SO2、NRL、CO、OCO、COO、CONRL、NRLCO、SO2NRLもしくはNRLSO2;Rkは必要に応じてR3で置換される炭素環式またはヘテロ環式基;およびRLは水素または(1−6C)アルキルである;
R3zはオキソまたはR3yと同意義であり;および
XzはO、SまたはNRz(ここで、RzはR3yに対して定義された基から独立して選ばれる)である]
で示される化合物またはその生理学的に許容しうる塩(たとえば、ハライド、ホスフェートまたはスルフェート塩もしくはアンモニウムまたはエチルアミンまたはメグルミンといったような有機アミンとの塩)を提供する。
ここで、各R3aは独立して、水素、ヒドロキシル、(1−6C)アルコキシ、(1−6C)アルキル、(2−6C)アルケニル、(2−6C)アルキニル、(1−6C)アルカノイル、(1−6C)アルキルアミノアルキル、ヒドロキシ(1−6C)アルキル、カルボキシ、(1−6C)アルコキシアルキル、(1−6C)アルコキシカルボニル、(1−6C)アルキルアミノカルボニル、アミノ(1−6C)アルキル、CONH2、CH2CONH2、アミノアセチル、(1−6C)アルカノイルアミノ、(1−6C)アルコキシカルボニルアミノ、アミノ、ハロ、シアノ、ニトロ、チオール、(1−6C)アルキルチオ、(1−6C)アルキルスルホニル、(1−6C)アルキルスルフェニル、イミダゾリル、ヒドラジド、(1−6C)アルキルイミダゾリル、(1−6C)アルキルスルホンアミド、(1−6C)アルキルアミノスルホニル、アミノスルホニル、(1−6C)ハロアルコキシまたは(1−6C)ハロアルキルであり;
Xiは結合、O、NHまたはCH2であり;およびR3iは必要に応じてR3aで置換されるフェニルであり;
Lpは、
ここで、R3は、アミノ酸残基、N−(1−6C)アルキルアミノカルボニル、N,N−ジ(1−6C)アルキルアミノカルボニル、N−(1−6C)アルキルアミノアルカノイル、N−(1−6C)アルカノイルアミノ(1−6C)アルカノイル、C−ヒドロキシアミノ(1−6C)アルカノイル、ヒドロキシ(2−6C)アルカノイルアミノ(1−6C)アルカノイル、ジ(1−6C)アルキルアミノスルホニル、水素、ヒドロキシル、(1−6C)アルコキシ、(1−6C)アルカノイルオキシ、(1−6C)アルキル、(2−6C)アルケニル(2−6C)アルキニル、(3−6C)アルケニルオキシカルボニル、(1−6C)アルカノイル、アミノ(1−6C)アルキル、アミド(CONH2)、アミノ(1−6C)アルカノイル、アミノカルボニル(1−5C)アルカノイル、ヒドロキシ(1−6C)アルキル、カルボキシ、ヒドロキシ(1−6C)アルカノイル、(1−6C)アルコキシ(1−6C)アルカノイル、(1−6C)アルコキシ(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシカルボニル(1−5C)アルキル、(1−6C)アルコキシカルボニル、(1−6C)アルカノイルアミノ、アミノ、ハロ、シアノ、ニトロ、チオール、(1−6C)アルキルチオ、(1−6C)アルキルスルホニル、(1−6C)アルキルスルフェニルおよびヒドラジドであり;
R3yは、R3または式:−Rk−G2−Xa−であり;
ここで、G2は結合または(1−3C)アルカンジイル;Xaは結合、O、CO、OCO、COOまたはNHCO;およびRkは必要に応じてR3で置換される炭素環式またはヘテロ環式基である。
本発明化合物において、R5がアミノまたは水素であるのが好ましく、水素がより好ましい。
本発明化合物において、他に特記しない限り、アリール基が、必要に応じて1、O、NおよびSから選ばれる2または3個のヘテロ原子を含む5〜10個の環原子を含み;アルキル、アルケニルもしくはアルキニル基またはアルキレン部分が、たとえば、C1−6またはC1−3などの6個以下の炭素を含むのが好ましく;環式基が、3〜8原子という環サイズを有するのが好ましく;および縮合多環式基が、8〜16個の環原子を含むのが好ましい。
R1aが、水素であるのが好ましい。
X−Xは、たとえば、−CH=CH−、−CONR1a−、−NH−CO−、−NH−CH2−、−CH2−NH−、−CH2O−、−OCH2−、−COO−、−OC=O−および−CH2CH2−から選ばれてよい。
α原子に最も近いX部分が、NHまたはO原子であるのが好ましく、NH基であるのが最も好ましい。芳香環に対するX部分のαが、CH2またはCOなどの炭素ベース基であるのが好ましく、COが最も好ましい。したがって、リンカーX−Xが、−CONH−であるのが特に好ましい。
R1dの特定の例は、水素;メチルまたはエチルなどの(1−6C)アルキル;ベンジルまたはフェニルエチルなどのフェニル(1−6C)アルキルである。
R1dが、水素であるのが好ましい。
Lが、CONH、CON(CH3)およびCONHCH2であるのが好ましく、CONHまたはCON(CH3)がより好ましい。
シクロアルキル基の特定の例は、シクロペンチルおよびシクロヘキシルなどの(3−6C)シクロアルキル基である。シクロアルキル基が、非置換であるかまたは好ましくはアミノまたはアルキル基などの1個のR3基で置換されているのが好ましい。
ポリシクロアルキル基の特定の例は、デカリニルまたはノルボルニルといったようなビシクロアルキルなどの(6−10C)ポリシクロアルキル基である。ポリシクロアルキル基が、非置換であるかまたは好ましくはメチルといったようなアルキルなどの1、2または3個のR3基で置換されているのが好ましい。アルキルで置換されたポリシクロアルキル基の例は、イソピノカムフェニルである。
フェニル基が、非置換であるかまたは1または2個のR3基で置換されているのが好ましい。
ナフチル基が、非置換であるかまたは1個のR3基で置換されているのが好ましい。
フェニル基と縮合したシクロアルキルまたはシクロアルケニル基の例は、インダニルおよびテトラヒドロナフチルである。この基が、非置換であるかまたは酸素もしくは1または2個のR3基で置換されているのが好ましい。酸素で置換された基の例は、1−オキソインダン−5−イル、1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロナフト−7−イルおよび1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフト−6−イルである。
非芳香族多環式基である場合のヘテロ環式基の例は、たとえば、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソインドリル、テトラヒドロキノリニルおよびテトラヒドロイソキノリニルなどのフェニルと縮合したアザシクロアルキル;デカヒドロイソキノリニルなどのシクロアルキルと縮合したアザシクロアルキル;およびテトラヒドロベンゾ[b]チエニルまたは4Hシクロペンタ(b)チエニルなどのシクロアルキルと縮合したチエニルといったような二環式基である。シクロアルキルと縮合したチエニルの例は、4H−シクロヘプタ(b)チエニルおよびテトラヒドロ−4、7−メタノベンゾ(b)チオフェニルである。二環式基のさらなる例は、4,5−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピラニル、4,5−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]チオピラニルおよびテトラヒドロチエノ[2,3b]ピリジニルなどのヘテロシクロアルキル基と縮合したチエニルである。
芳香族多環式基である場合のヘテロ環式基の例は、ベンゾフリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾチエニル、インドリルおよびベンゾチアゾリルなどの二環式基である。
R3のさらなる特定の例は、N−メチルアミノカルボニルまたはN−イソブチルアミノカルボニルなどのN−(1−6C)アルキルアミノカルボニル;およびN,N−ジメチルアミノカルボニルまたはN、N−ジエチルアミノカルボニルなどのN,N−ジ(1−6C)アルキルアミノカルボニルである。
このグループの化合物において、ヘテロ環式基は、1または2個のR3基で置換されているのが好ましい。各R3基が、水素、塩素などのハロゲン、メチルなどの(1−6C)アルキルおよびメトキシなどの(1−6C)アルコキシから選ばれるのが好ましい。
(ここで、G2は結合または(1−3C)アルカンジイル、Xaは結合、CO、OCO、COOまたはNHCO;およびRkは必要に応じてR3で置換される炭素環式またはヘテロ環式基)
である]
である化合物である。
G2の例は、−CH2−およびCH2CH2である。
上記4,5,6,7−テトラヒドロベンゾチエニル基を含む化合物の構造のさらなる例は、
構造の他の例は、
R3が、ピペリジン−1−イル基における置換基である場合、3位または4位であって、水素、メチルなどの(1−6C)アルキル、アミドまたはエトキシカルボニルなどの(1−6C)アルコキシカルボニルが好ましい。
R3が、4,5,6,7−テトラヒドロベンゾチオフェン基の3位における置換基である場合、カルボキシ基;メトキシカルボニルまたはエトキシカルボニルなどの(1−6C)アルコキシカルボニル基;またはN−1,3−ジメチルブチルアミノカルボニルなどの(1−6C)アルキルアミノカルボニル基が好ましい。(1−6C)アルキルアミノカルボニル基の他の例は、メチルアミノカルボニルおよびイソブチルアミノカルボニルである。
したがって、Lpの特定の例は、3−カルボキシ−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾチエン−2−イル、3−エトキシ−カルボニル−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾチエン−2−イルおよび3−N−(2,3−ジメチルブチルアミノカルボニル−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾチエン−2−イルである。さらなる例は、3−N−メチルアミノカルボニル−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾチエン−2−イルおよび3−N−イソブチルアミノカルボニル−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾチエン−2−イルである。
したがって、Lpの特定の例は、3−N,N−ジメチルアミノカルボニル−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾチエン−2−イル、3−N,N−ジエチルアミノカルボニル−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾチエン−2−イル、3−エトキシカルボニル−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾチエン−2−イル、3−アミド−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾチエン−2−イル、3−メチルスルホニル−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾチエン−2−イル、3−シアノ−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾチエン−2−イルおよび3−エトキシカルボニル−4H−シクロペンタ(b)チエニルである。他の例は、3−t−ブチルスルホニル−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾチエン−2−イルである。
したがって、Lpの特定の例は、3−ベンジルオキシカルボニル−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾチエン−2−イル、3−ベンジルアミノカルボニル−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾチエン−2−イル、3−(3−ピリジル)メチルアミノカルボニル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾチエン−2−イル、3−シクロプロピルメチルアミノカルボニル−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾチエン−2−イル、3−モルホリノカルボニル−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾチエン−2−イルおよび3−ピペリジノカルボニル−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾチエン−2−イルである。さらなる例は、3−ピペラジニル−イルカルボニル−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾチエン−2−イル、3−(4−ホルミル)ピペラジン−1−イルカルボニル−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾチエン−2−イル、3−(4−エトキシカルボニル)ピペラジン−1−イルカルボニル−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾチエン−2−イル、3−(4−メトキシベンジル)アミノカルボニル−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾチエン−2−イル、3−(4−エトキシカルボニル)ピペリジン−1−イルカルボニル−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾチエン−2−イル、3−(3−アミド)−ピペリジン−1−イルカルボニル−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾチエン−2−イル、3−(4−アミド)−ピペリジン−1−イルカルボニル−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾチエン−2−イル、3−メチルピペリジン−1−イルカルボニル−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾチエン−2−イル、3−(2−チエニル)カルボニル−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾチエン−2−イル、3−(2−フリルメチルアミノ−カルボニル−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾチエン−2−イル、3−(1−ピロリジニル)カルボニル−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾチエン−2−イルおよび3−(2−ピリジル)−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾチエン−2−イルである。
したがって、Lpの特定の例は、3−エトキシカルボニル−4−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾチエン−2−イル、3−エトキシカルボニル−5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾチエン−2−イルおよび3−エトキシカルボニル−6−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾチエン−2−イルである。
である化合物である。
R3yの特定の例は、エトキシカルボニルなどの(1−6C)アルコキシカルボニル、N,N−ジメチルアミノカルボニルなどのN,N−ジアルキルアミノカルボニルおよびシアノである。
R3zが水素であるのが好ましい。
XzにおけるRzが、水素、(1−6C)アルカノイル、アミノ(1−6C)アルカノイルまたはベンジルオキシカルボニルであるのが好ましい。Rzの特定の例は、水素、アセチル、アミノアセチルおよびベンジルオキシカルボニルである。
XzaがCH2であるのが好ましい。
したがって、Lpの特定の例は、3−エトキシカルボニル−テトラヒドロ−4H−シクロヘプタ(b)チエン−2−イル、3−エトキシカルボニル−4,5−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピラニル、3−エトキシカルボニル−4,5−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]チオピラニル、3−ジメチルアミノカルボニル−6−ベンジルオキシカルボニルテトラヒドロチエノ[2,3−b]ピリジン−2−イル、3−ジメチルアミノカルボニル−テトラヒドロチエノ[2,3−b]ピリジン−2−イル、3−ジメチルアミノカルボニル−6−アセチルテトラヒドロチエノ[2,3−b]ピリジン−2−イル、3−ジメチルアミノカルボニル−6−アミノアセチルテトラヒドロチエノ[2,3−b]ピリジン−2−イル、3−ジメチルアミノカルボニル−6−メトキシアセチル−テトラヒドロチエノ[2,3−b]ピリジン−2−イルおよび3−エトキシカルボニル−テトラヒドロ−4,7−メタノベンゾ(b)チオフェン−2−イルである。
である化合物である。
このサブグループに属する化合物は、良好なバイオアベイラビリティを示すことが見出されている。
R3iの例は、フェニルが好ましい。
R3iXiの特定の例は、フェニル、フェノキシ、フェニルアミノおよびベンジルである。
R1pが、水素であるのが好ましい。
R3aが、水素、ヒドロキシル、メチル、エチル、イソプロピル、アセチル、プロパノイル、イソプロパノイル、イソプロポキシ、アミノ、アミノメチル、ヒドロキシメチル、カルボキシ、アミド、ホルミルアミノ、アセチルアミノ、アミノアセチルまたはカルボキシであるのが好ましい。
Cyの特定の例は、シクロヘキシル、ピペリジン−4−イル、1−アセチルピペリジン−4−イル、1−プロパノイルピペリジン−4−イル、1−イソブチリルピペリジン−4−イル、1−アミノアセチルピペリジン−4−イル、フェニル、2−アミノフェニル、4−アミノフェニル、3−ヒドロキシフェニル、4−メチルフェニル、2,4−ジメチルフェニル、3,6−ジメチルフェニル、4−エチルフェニル、4−イソプロピルフェニル、4−ヒドロキシフェニル、3−アミノメチルフェニル、4−アミノメチルフェニル、4−(H2NCO)フェニル、4−ヒドロキシメチルフェニル、3−ヒドロキシメチルフェニル、2−ヒドロキシメチルフェニル、4−カルボキシフェニル、4−イソプロピルフェニル、2−クロロフェニル、3,4−メチレンジオキシフェニル、4−フェニルフェニル、4−フェノキシフェニル、5−メチルフル−2−イル、イミダゾール−4−イル、2−メチルチアゾール−4−イル、2−アミノチアゾール−4−イル、2−ホルミルアミノチアゾール−4−イル、2−アミノチアゾール5−イル、2−ホルミルアミノチアゾール−5−イル、2−フェニルチアゾール−4−イル、4−アミノピリド−3−イル、6−メチルピリド−2−イル、3−アミノ−ピリド−4−イル、ナフト−1−イル、ナフト−2−イル、ベンゾフル−2−イル、2−メトキシフェニル、3−メトキシフェニル、4−メトキシフェニル、インダン−5−イル、2−メチルチオフェニル、3−メチルチオフェニル、3−メチルスルフィニルフェニル、2−メチルスルホニルフェニル、3−メチルスルホニルフェニル、3−N,N−ジメチルアミノフェニル、2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル、3−ブロモフェニル、3−シアノフェニル、2−メトキシカルボニルフェニル、2−エトキシカルボニルフェニル、2−メチルフェニル、2−フルオロフェニル、6−アミノピリド−3−イル、2−エチルチアゾール−4−イル、2−ベンジルチアゾール−4−イル、2−メチルスルホンアミドチアゾール−4−イル、2−クロロピリド−3−イル、2−ヒドロキシアセチルアミノチアゾール−4−イル、2−N,N−ジメチルアミノアセチル−アミノチアゾール−4−イル、2−トリフルオロメトキシフェニル、2−トリフルオロメチルフェニル、3−クロロピリド−2−イル、3−メチルピリド−2−イル、ピラジン−2−イル、ピラジン−3−イル、ピリミジン−2−イルおよびピリミジン−4−イルである。
で示される基である化合物である。
このサブグループに属する化合物は、良好なバイオアベイラビリティを示すことが見出されている。
XaがSまたはNHであり、XbがNであるのが好ましい。
R3sが水素であるのが好ましい。
R3rが、水素、(1−6C)アルキル、アミノ、(1−6C)アルカノイルアミノ、ヒドロキシ(1−6C)アルカノイルアミノ、N,N−ジ(1−6C)アルキルアミノアルカノイルアミノ、フェニルまたはベンジルであるのが好ましい。
R2−CONH−CH(Cy)−COOH (V)
[式中、R2は、
別法として、イソブチルクロロホルメートと反応させ、水素化ホウ素ナトリウムで還元することによって、化合物(V)またはもう1つの類縁カルボン酸をアルコールに変換してもよい。
このようなアルコール、たとえば、式(VI):
R2−CONH−CH(Cy)−CH2OH (VI)
で示されるアルコールは、以下のような反応によって反応させて親油性基を導入することができる:すなわち、該アルコールを酸化して対応するアルデヒドを形成し(たとえば、二酸化マンガンまたはDMSO/オキサリルクロリドまたはDMSO/SO3またはデス−マーチン試薬を用いる酸化による)、該アルデヒドをグリニャール試薬などの有機金属試薬と反応させ、次いで得られるヒドロキシル基を酸化する(たとえば、MnO2、DMSO/オキサリルクロリドまたはデス−マーチン試薬を用いる)といったような反応によって反応させて親油性基を導入する。
この方法によって、α炭素と親油性基の間に−CO−連結をもつ化合物を製造する。
などの保護中間体に組み込むすることである。
次いで、保護基を除去した後、3−アミノメチル安息香酸をカップリングする(必要に応じて保護)。
アミノおよびカルボン酸の保護は、McOmie、Protecting Groups in Organic Chemistry、Plenum Press、NY、1973およびGreeneおよびWuts、Protecting Groups in Organic Synthesis、2nd.Ed.、John Wiley & Sons、NY、1991に記載されている。カルボキシ保護基の例として、メチル、エチル、t−ブチルおよびt−アミルなどのC1−C6アルキル基;ベンジル、4−ニトロベンジル、4−メトキシベンジル、3,4−ジメトキシベンジル、2,4−ジメトキシベンジル、2,4,6−トリメトキシベンジル、2,4,6−トリメチルベンジル、ベンズヒドリルおよびトリチルなどの(C1−C4)アルキル基;トリメチルシリルおよびt−ブチルジメチルシリルなどのシリル基;およびアリルおよび1−(トリメチルシリルメチル)プロプ−1−エン−3−イルなどのアリル基が挙げられる。
市販されていないα−アミノ酸(VII)は、たとえば、“Synthesis of Optically Active α−Amino Acids”by Robert M.Williams(Pergamon Press、1989)および“Asymmetric Synthesis of ArylGlycines”、Chem.Rev.1992、889−917に記載されているような当業界で公知の方法によって合成することができる。
(i)保護基の除去および置換ならびにストレッカー合成またはその変更法、ブッヘラー−ベルクスヒダントイン合成またはUgi方法論(Isonitrile Chemistry、Ugi I.Ed.;Academic: New York、1971 pp145−199)によってアリールまたはヘテロアリールアルデヒドから;
(ii)シャープレス方法論(J.Am.Chem.Soc.1998、120、1207−1217)によってスチレンから;
(iii)保護基の除去および置換ならびに(Tetrahedron、1997、53、16463−16470)によってアリールボロン酸から;
(iv)エヴァンのアジ化(Synthesis、1997、536−540)またはオキシム化に続く還元および保護基の付加によってアリールおよびヘテロアリール酢酸から;
(v)たとえば、ヒドロキシ基のアルキル化、ヒドロキシ基から誘導されたトリフレートのパラジウム/炭素によるカルボニル化、および水添分解分解によるカルボキシルエステルのカルボン酸化、カルボン酸の活性化によるカルボキサミド形成およびアミンのカップリング、カルボン酸におけるカルチウス反応によるアミン形成というさらなる操作といったような官能基の操作によって、存在するアリールグリシンから;
(vi)N−ベンジルオキシカルボニル−α−ホスホノグリシントリエチルエステルのホーナー−エモンズ反応を用いて脂環式、炭素環式および非芳香族へテロ環式アルデヒドおよびケトンから(Synthesis、1992、487−490)。
合成反応工程式の例を以下に示す。
R2−CONH−CH(Cy)−Z1 (VIII)
[式中、R2、XおよびCyは、前記と同意義であり、Z1は、反応性官能基である]
で示される化合物またはその保護誘導体に親油性基をカップリングすることを特徴とする本発明化合物の製造方法を提供する。
最終段階の処理ステップでL−Lpを導入する代りに、別法として、R2基を最終処理ステップで導入する処理によって、化合物(I)を調製することができる。
Z2−CH(Cy)−L−Lp (IX)
[式中、Cy、LおよびLpは、前記と同意義であり、Z2は、HX(H2Nなど)または反応性官能基である]
で示される化合物またはその保護誘導体を、式(X):
R2−Z3 (X)
[式中、R2は、前記と同意義であり、Z3は、XHまたは適当な反応性基である]
で示される化合物またはその保護誘導体と反応させ、要すれば、次いで、いずれかの保護基を除去することを特徴とする本発明化合物のを提供する。
化合物(IX)およびその塩は、新規であり、本発明の別の態様として提供される。
R2'−X−X−CH(Cy')−L−Lp (I')
[式中、R2'はR2(前記と同意義)または保護されたR2(3−N−Boc−アミノメチルフェニル)、Cy'はCy(前記と同意義)または保護されたR2、およびLp'はLp(前記と同意義)または保護されたLpであり;少なくとも1つの保護基が存在する]
で示される化合物を脱保護することを特徴とする化合物(I)の製造方法に関する。
CN−C(CH3)CH2OCOOR (XI)
[式中、Rは、メチルなどの(1−6C)アルキル基である]
のイソニトリルから出発して、式(XII):
R2'−CONR1a'−CH(Cy')−CONH−C(CH3)CH2OCOOR (XII)
を得るのが有利であることがわかっている。
次いで、化合物(XII)をカリウムt−ブトキシドなどの強塩基で処理して、式(XIII):
R2'−CONR1a'−CH(Cy')−COOR (XIII)
を得る。
次いで、たとえば、エタノール中で水酸化ナトリウムで処理することによって、化合物(XIII)を加水分解して、式(XIV):
R2'−CONR1a'−CH(Cy')−COOH (XIV)
を得る。
次いで、化合物(XIV)をアミド結合形成条件下で式:H2N−Lpのアミンと反応させて、化合物(I')を得る。
本明細書に記載した中間体は新規である。本発明は、該新規中間体も提供する。
要すれば、当業界で公知の方法を用いて、生理学的に許容しうる塩を製造することができる。
本発明化合物は、たとえば、胃腸管(直腸または経口)、鼻、肺、筋肉組織または脈管構造内もしくは経皮などのいずれの経路によっても投与することができる。化合物は、たとえば、錠剤、散剤、カプセル剤、液剤、分散剤、懸濁剤、シロップ剤、スプレー剤、座剤、ゲル剤、乳剤、パッチ剤などのいずれの慣例の投与剤形においても投与することができる。このような組成物は、たとえば、希釈剤、担体、pH調節剤、甘味料、バルキング剤およびさらなる有効成分などの製薬において慣例の成分を含むことができる。組成物が滅菌され、注射または点滴に適した液剤または懸濁剤の剤形であるのが好ましい。このような組成物は、さらなる本発明の態様である。
製剤例1
以下の成分を用いて、硬ゼラチンカプセルを調製する。
量(mg/カプセル)
有効成分 250
デンプン、乾燥 200
ステアリン酸マグネシウム 10
合計 460mg
上記成分を混合し、460mgを硬ゼラチンカプセルに充填する。
それぞれ60mgの有効成分を含む錠剤を以下の通り調製する。
有効成分 60mg
デンプン 45mg
微結晶セルロース 35mg
ポリビニルピロリドン 4mg
カルボキシメチルナトリウムデンプン 4.5mg
ステアリン酸マグネシウム 0.5mg
タルク 1mg
合計 150mg
有効成分、デンプンおよびセルロースをNo.45メッシュU.S.篩に通し、完全に攪拌する。得られる粉末をポリビニルピロリドンの溶液と混合し、次いで、No.14メッシュU.S.篩に通す。そのようにして製造した顆粒を50℃にて乾燥し、No.18メッシュU.S.篩に通す。次いで、顆粒に、あらかじめNo.60メッシュU.S.篩に通したカルボキシメチルナトリウムデンプン、ステアリン酸マグネシウムおよびタルクを加え、混合した後、それぞれ150mgの重量の錠剤を打錠機にて作成する。
別の態様において、本発明は、有効量の本発明化合物を投与することを含む、本発明は、トリプターゼインヒビターに応答するコンディションと戦う(すなわち、治療または予防する)ためのヒトまたは非ヒト動物の身体(たとえば、哺乳類、鳥類または爬虫類の身体)の治療に使用する医薬の製造のための該インヒビターの使用を提供する。
さらに別の態様において、本発明は、トリプターゼインヒビターに応答するコンディションと戦うためのヒトまたは非ヒト動物の身体(たとえば、哺乳類、鳥類または爬虫類の身体)の治療方法を提供する。
本明細書に引用したすべての文献は、全体を参考文献として本発明に援用される。
以下の非制限的実施例に関して、本発明をさらに説明する。
反応工程式および実施例に用いる略語は、IUPAC−IUB学術用語法にしたがって用いる。特別の略語は BOC:t−ブチルオキシカルボニル;HPLC:高性能液体クロマトグラフィー;LC:液体クロマトグラフィー;MS:質量分析;Rt:保持時間;NMR:核磁気共鳴;DMF:ジメチルホルムアミド;Quant:定量的;DMAP:ジメチルアミノピリジン;TFA:トリフルオロ酢酸;Sat.:飽和;Aq.:水性;DCM:ジクロロメタン;PyBroP:ヘキサフルオロリン酸ブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウム;Phg:フェニルグリシン;Chex:シクロヘキシル;THF:テトラヒドロフラン;DiBal:水素化ジイソブチルアルミニウム;KHMDS:カリウム ビス(トリメチルシリル)アミド;DBU:1,8−ジアザビシクロ[5.40.]ウンデク−7−エン;Trisyl:トリイソプロピルベンゼンスルホニル;Z:ベンジルオキシカルボニル;およびEDC:1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩である。出発物質は、Aldrich(Gillingham、UK)、Lancaster(Morecambe、UK)、Avocado(Heysham、UK)、Maybridge(Tintagel、UK)、Nova Biochem(Nottingham、UK)またはBachemから購入する。
メルクシリカゲル Si60(40〜63μm、230〜400メッシュ)を用いてフラッシュカラムクロマトグラフィーを行う。最終生成物の精製は、結晶化、フラッシュカラムクロマトグラフィーまたはWaters Deltaprep 4000において、流速50ml/分にて、Deltapak C18ラジアル圧縮カラム(40mmx210mm、粒子径10〜15mm)を用いる勾配逆相HPLCによって行う。溶離液Aは、水性トリフルオロ酢酸(0.1%)からなり、溶離液Bは、水性トリフルオロ酢酸(0.1%)中、90%アセトニトリルからなり、勾配溶離は(勾配、0分 5%B1分、次いで、5%B〜20%B 4分、次いで、20%B〜60%B 32分)である。凍結乾燥のために純度>95%でプールする前に、分析的HPLCおよびLC/MSによって画分を分析する。
プロトン核磁気共鳴(1H NMR)スペクトルをBruker DPX300(300MHz)において記録する。オートサンプラーを備えたShimadzu LC6勾配システムにおいて分析的HPLCを行う。溶離液Aは、水性トリフルオロ酢酸(0.1%)からなり、溶離液Bは、トリフルオロ酢酸(0.1%)を含む90%アセトニトリルおよび10%水からなる。勾配1の溶離は、5%Bから開始し、7分で100%Bまで上昇する。勾配2の溶離は、5%Bから開始し、10分で100%B まで上昇する。勾配3の溶離は、5%Bで1分から開始し、4分後に20%Bまで、14分後に40%Bまで、次いで、15分後に100%Bまで上昇する。カラムは、Luna 2 C18(3μ、30mmx4.6mm)、Luna 2 C18(5μ、150mmx2mm)およびSymmetry Rp8(3.5μ、50x2.1mm)を用いる。
Luna 2 C18カラム(3、30 mmx4.6 mm)を備えたPESCIEXシングル四極子API−150EX装置において、20%〜100%アセトニトリル/水で5分溶離する(勾配4)LC/MSを行う。
3−(アミノメチル)ベンゾイル−D−フェニルグリシン 2−アミノベンゾチアゾール−6−アミド ビス(トリフルオロアセテート)塩
2,6−ジアミノベンゾチアゾール
2−アミノ−6−ベンゾチアゾール(500 mg, 2.56 mmol)をメタノール(20 mL)に溶解し、メタノール(1 mL)中、10 % パラジウム/炭素(50 mg)をスラリーとして加える。雰囲気を水素で置き換え、懸濁液を一夜攪拌する。吸引濾過により触媒を除去し、溶媒を蒸発して、2,6−ジアミノベンゾチアゾール(420 mg, 99 %)を淡黄色固体で得る。
N−BOC−D−フェニルグリシン(250 mg, 1.0 mmol)、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド・塩酸塩(190 mg、1.0 mmol)および7−アザ−1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(140 mg、1.0 mmol)をジメチルホルムアミド(3 mL)中、10分間攪拌する。次いで、2,6−ジアミノベンゾチアゾール(160 mg、1.0 mmol)を加え、溶液を室温にて一夜攪拌する。酢酸エチル(15 mL)を加え、溶液を水(5 mL)、飽和クエン酸溶液(5 mL)、飽和NaHCO3(5 mL)および水(5 mL)で洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)する。溶媒を減圧除去し、N−BOC−D−フェニルグリシン 2−アミノベンゾチアゾール−6−アミドを得る。
1H NMR(CDCl3): 8.93(1 H、br s、C(O)NHAr); 7.72(1 H、s、ベンゾチアゾール C(7)H); 7.35(2 H、br s、Ph); 7.23−7.05(3 H、m、Ph); 6.93(1 H、d、J = 10 Hz、ベンゾチアゾール C(4)H or C(5)H); 6.72(1 H、d、J = 10 Hz、ベンゾチアゾール C(4)H or C(5)H); 6.05(1 H、d、J = 7 Hz、CHPh); 5.92(2 H、br s、NH2); 5.45(1 H、br s、BOCNH); 1.27(9 H、s、tBu)。
ジクロロメタン(5 mL)中のN−BOC−D−フェニルグリシン 2−アミノベンゾチアゾール−6−アミドの溶液をトリフルオロ酢酸(5 mL)で処理し、30分間攪拌する。ジクロロメタンおよび過剰のトリフルオロ酢酸を減圧除去し、残渣をジエチルエーテルでトリチュレートして、D−フェニルグリシン 2−アミノベンゾチアゾール−6−アミドをそのトリフルオロ酢酸塩(350 mg、89 %)で得る。
N−BOC−3−アミノメチル安息香酸(250mg、1.0mmol)、1−(3− ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(190mg、1.0mmol)および7−アザ−1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(140mg、1.0mmol)をジメチルホルムアミド(10mL)中で5分攪拌する。次いで、D−フェニルグリシン 2−アミノベンゾチアゾール−6−アミド トリフルオロアセテート塩(350mg、0.85mmol)を加え、混合物を一夜攪拌する。溶液を酢酸エチル(20mL)に注ぎ、5%HCL(5mL)、飽和NaHCO3(5mL)および水(5mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、溶媒を減圧除去する。粗生成物をシリカゲルを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィー(60%酢酸エチル/40%ヘキサン〜100%酢酸エチル)により精製し、3−(N−BOC−アミノメチル)ベンゾイル−D−フェニルグリシン 2アミノベンゾチアゾール−6−アミドを得る。これをジクロロメタン(5mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(5mL)を加える。溶液を室温にて30分攪拌した後、ジクロロメタンおよび過剰のトリフルオロ酢酸を減圧除去する。残渣をジエチルエーテルでトリチュレートして、3−(アミノメチル)ベンゾイル−D−フェニルグリシン 2−アミノベンゾチアゾール−6アミドをそのトリフルオロアセテート塩(150mg、32%)で得る。
1H NMR(d4 MeOH):8.21ppm(1H、s、ベンゾチアゾールC(7)H);7.97(1H、s、アミノメチルベンゾイルC(2)H);7.94(1H、d、J=5Hz、3(アミノメチル)ベンゾイルC(6)H);7.80−7.48(5H、m、Ar);7.477.32(4H、m、Ar);5.81(1H、s、CHPh);4.22(2H、s、CH2NH2)。
HPLC(Luna 2、勾配1):保持時間=2.80分。
LC/MS(Luna 2、勾配4):保持時間=1.40分、432(MH)+。
実施例1−5は、2,6−ジアミノベンゾチアゾールの代りに指示されるアミンを用いて、方法1の化合物と同様の方法で合成する。
3−(アミノメチル)ベンゾイル−D−フェニルグリシン 5−アセチル−4−メチルチアゾール−2−アミド トリフルオロ酢酸塩
5−アセチル−4−メチルチアゾール−2−アミンから。
1H NMR(d3 アセトニトリル): 8.92(1 H、d、J = 6 Hz、NHCH); 7.95(2 H、br s、NH 2); 7.78−7.65(2 H、m、Ar); 7.40−7.14(7 H、m、Ar); 5.61(1 H、d、J = 6 Hz、α−CH); 3.87(2 H、br d、J = 5 Hz、CH2NH2); 2.32(3 H、s、CH 3); さらなるメチル基は、2.20および2.30ppmの間の溶媒ピークによって隠れる。
HPLC(Luna 2、勾配1):保持時間=3.55分。
LC/MS(Luna 2、勾配4):保持時間=1.78分,423(MH)+。
3−(アミノメチル)ベンゾイル−D−フェニルグリシン 5−フェニルチアゾール−2−アミド トリフルオロ酢酸塩
5−フェニルチアゾール−2−アミンから。
1H NMR(d3 アセトニトリル): 12.81(1 H、s、H−結合NHAr); 9.07(1 H、d、J = 6 Hz、NHCO); 8.12(2 H、br s、CH 2NH2); 8.07−7.84(3 H、m、Ar); 7.62−7.28(12 H、m、Ar); 5.88(1 H、d、J = 6 Hz、α−CH); 4.10(2 H、m、CH 2NH2)。
HPLC(Luna 2、勾配1):保持時間=4.36分。
LC/MS(Luna 2、勾配4):保持時間=2.23分,443(MH)+。
3−(アミノメチル)ベンゾイル−D−フェニルグリシン 4,5−ジメチル−チアゾール−2アミド トリフルオロ酢酸塩
4,5−ジメチルチアゾール−2−アミンから。
1H NMR(d4 メタノール): 9.01(部分交換による0.5 H、d、J = 6 Hz、NHCH); 7.99−7.93(2 H、m、Ar); 7.61−7.43(7 H、m、Ar); 5.85(1 H、dの上に重なるs、J 6 Hz、α−CH); 4.18(2 H、s、CH 2NH2); 2.29 & 2.18(2 x 3 H、2 x s、2 x CH 3)。
HPLC(Luna 2、勾配1):保持時間=3.67分。
LC/MS(Luna 2、勾配4):保持時間=1.96分,395(MH)+。
3−(アミノメチル)ベンゾイル−D−フェニルグリシン 4−メチル−5エトキシカルボニルチアゾール−2−アミド トリフルオロ酢酸塩
4−メチル−5−エトキシカルボニルチアゾール−2−アミンから。
1H NMR(d3 アセトニトリル): 8.20(1 H、d、J = 6 Hz、NHCH); 8.02(1 H、s、Ar); 7.76(1 H、d、J = 7 Hz、Ar); 7.52−7.30(7 H、m、Ar); 5.78(1 H、d、J 6 Hz、α−CH); 4.16(2 H、q、J = 6 Hz、CH 2CH3); 4.11(2 H、s、CH 2NH2); 2.45(3 H、s、ArCH 3); 1.21(3 H、t、J = 6 Hz、CH2CH 3)。
HPLC(Luna 2、勾配1):保持時間=3.73分。
LC/MS(Luna 2、勾配4):保持時間=2.13分,453(MH)+。
3−(アミノメチル)ベンゾイル−D−フェニルグリシン 4(メトキシカルボニルメチル)−5−メチルチアゾール−2−アミド トリフルオロ酢酸塩
4−メトキシカルボニルメチル−5−メチルチアゾール−2−アミンから。
1H NMR(d3 アセトニトリル): 8.02−7.97(2 H、m、Ar & NHCH); 7.87(1 H、d、J = 8 Hz、Ar); 7.59−7.33(7 H、m、Ar); 7.21(2 H、br s、NH 2); 5.81(1 h、d、J = 6 Hz、α−CH); 4.18(2 H、s、CH 2NH2); 3.58(3 H、s、CO2CH 3); 3.55(2 H、s、CH 2CO); 2.31(3 H、s、ArCH 3)。
HPLC(Luna 2、勾配1):保持時間=3.54分。
LC/MS(Luna 2、勾配4):保持時間=2.05分,453(MH)+。
3−(アミノメチル)ベンゾイル−D−フェニルグリシン 5、6−ジヒドロ−3 メトキシカルボニル−4H−シクロペンタ(b)チオフェン−2−アミド トリフルオロ酢酸塩
5,6−ジヒドロ−3−メトキシカルボニル−4H−シクロペンタ(b)チオフェン−2−アミンから。
1H NMR(d3 アセトニトリル): 8.30(1 H、d、J = 6 Hz、NHCH); 8.04(1 H、Ar); 7.85(1 H、d、J = 8 Hz、Ar); 7.62−7.30(7 H、m、Ar); 5.80(1 H、d、J = 6 Hz、α−CH); 4.16(2 H、s、CH 2NH2); 3.72(3 H、s、CH 3); 2.87 & 2.84(2 x 2 H、2 x t、2 x J = 6 Hz、CH 2CH2CH 2); 2.30(2 H、5重、J = 6 Hz、CH2CH 2CH2)
HPLC(対称、勾配2):保持時間=6.56分。
LC/MS(Luna 2、勾配4):保持時間=2.26分,464(MH)+。
3−(アミノメチル)ベンゾイル−D−フェニルグリシン 3−エトキシカルボニル−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ(b)チオフェン−2−アミド トリフルオロ酢酸塩
3−エトキシカルボニル−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ(b)チオフェン−2−アミンから。
1H NMR(d3 アセトニトリル): 8.25(部分交換による0.6 H、d、J = 6 Hz、NHCH); 8.06(1 H、s、Ar); 7.86(1 H、d、J = 7 Hz、Ar); 7.52−7.23(7 H、m、Ar); 5.79(1 H、dの上に重なるs、J = 6 Hz、α−CH); 4.18−4.04(4 H、m、CH 2NH2 & CH 2CH3); 2.65 & 2.50(2 x 2 H、2 x br s、CH 2CH2CH2CH 2); 1.82−1.70(4 H、m、CH2CH 2CH 2CH2)。
HPLC(Luna 2、勾配1):保持時間=5.15分。
LC/MS(Luna 2、勾配4):保持時間=2.42分,492(MH)+。
3−(アミノメチル)ベンゾイル−D−フェニルグリシン 3−ベンゾイルオキシカルボニル−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ(b)チオフェン−2−アミド トリフルオロ酢酸塩
3−ベンゾイルオキシカルボニル−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ(b)チオフェン2−アミンから。
1H NMR(d3 アセトニトリル): 8.02−7.95(2 H、m、1 x Ar & NHCH; 7.92(1 H、d、J = 7 Hz、Ar); 7.72−7.32(12 H、m、Ar); 5.81(1 H、d、J = 6 Hz、α−CH); 5.22(2 H、s、CH 2Ar); 4.18(2 H、s、CH 2NH2); 2.70 & 2.59(2 x 2 H、2 x t、2 x J = 5 Hz CH 2CH2CH2CH 2); 1.82−1.68(4 H、m、CH2CH 2CH 2CH2)。
HPLC(Luna 2、勾配1):保持時間=5.40分。
LC/MS(Luna 2、勾配4):保持時間=2.75分,554(MH)+。
3−(アミノメチル)ベンゾイル−D/L−フェニルグリシン 4,5,6,7−テトラヒドロ−3−(4−モルホリンカルボニル)ベンゾ(b)チオフェン2−アミド トリフルオロ酢酸塩
3−(BOC−アミノメチル)ベンゾイル−D−フェニルグリシン 4,5,6,7−テトラヒドロ−3−(ヒドロキシカルボニル)ベンゾ(b)チオフェン−2−アミド
メタノール(20 mL)中の3−(BOC−アミノメチル)ベンゾイル−D/L−フェニルグリシン 3−ベンジルオキシカルボニル−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ(b)チオフェン−2−アミド(実施例8の保護型およびその合成における中間体 )(1.00 g、1.6 mmol)の溶液を水素雰囲気下、10% パラジウム/炭素を加えて2時間攪拌する。混合物を濾過し、メタノールを減圧蒸発して、酸(0.86 g、定量的)を得、さらに精製することなく次工程に用いる。
1H NMR(d6 DMSO): 11.91(1 H、br s CO2 H); 9.46(1 H、d、J = 6 Hz、NHCH); 7.90(1 H、d、J = 6 Hz、NHBoc); 7.86(1 H、s、Ar); 7.55−7.32(7 H、m、Ar); 5.92(1 H、d、J = 6 Hz、α−CH); 4.20(2 H、d、J = 6 Hz、CH 2NH2); 2.71 & 2.59(2 x 2 H、2 x br s、CH 2CH2CH2CH 2); 1.72−1.60(4 H、m、CH2CH 2CH 2CH2); 1.34(9 H、s、C(CH3)3)。
DMF(2 mL)中のカルボン酸(55 mg、0.10 mmol)の溶液を室温にて攪拌し、ジイソプロピルエチルアミン(52 p、L、39 mg、0.30 mmol)、モルホリン(87 μL、87 mg、1.00 mmol)およびO−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N'、N'、N'、N'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(114 mg、0.30 mmol)を加える。HPLCが出発物質の完全消費を示すまで室温にて攪拌する(5日間)。次いで、酢酸エチル(20 mL)を加え、1N HCl(20 mL)、重炭酸ナトリウム(飽和水溶液、20 mL)および水(20 mL)溶液で抽出し、乾燥(硫酸マグネシウム)し、減圧濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製する。ジクロロメタン(2 mL)中のアミドの溶液をトリフルオロ酢酸(2 mL)で1時間処理する。過剰のTFAおよびジクロロメタンを蒸発し、残渣をジエチルエーテルでのトリチュレーションによって精製して、3−(アミノメチル)ベンゾイル−D−フェニルグリシン 4,5,6,7−テトラヒドロ−3−(4−モルホリンカルボニル)ベンゾ(b)チオフェン2−アミドをそのトリフルオロ酢酸塩で得る。
1H NMR(d3 アセトニトリル): 9.02 ppm(1 H、s、NHAr); 7.85−7.70(3 H、m、NHCH & 2 x Ar); 7.50−7.25(7 H、m、Ar); 5.64(1 H、d、J = 6 Hz、α−CH); 4.03(2 H、br s、CH 2NH2); 3.40−2.89(8 H、m、2 x CH2O & CH 2CH2CH2CH 2); 2.52−2.45 & 2.30−2.15(2 x 2 H、2 x m、2 x モルホリン CH 2N); 1.75−1.60(4 H、m、CH2CH 2CH 2CH2)。
HPLC(Luna 2、勾配1):保持時間=3.68分。
LC/MS(Luna 2、勾配4):保持時間=1.91分,533(MH)+。
指示されたアミンを用い、実施例9と同様の方法にて、3−(N−BOC− アミノメチル)ベンゾイル−D/L−フェニルグリシン) 4,5,6,7−テトラヒドロ−3(ヒドロキシカルボニル)ベンゾ(b)チオフェン−2−アミドから実施例10−14 を製造する。
3−(アミノメチル)ベンゾイル−D−フェニルグリシン 3−ベンジルアミノカルボニル−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ(b)チオフェン−2−アミド トリフルオロ酢酸塩
ベンジルアミンから製造する。
1H NMR(d3 アセトニトリル): 8.02−7.91(3 H、m、2 x Ar & NHCH; 7.60−7.25(12 H、m、Ar); 6.73(1 H、t、J = 5 Hz、NHBn); 5.79(1 H、d、J = 6 Hz、α−CH); 4.41(2 H、d、J = 5 Hz、CH 2Ar); 4.16(2 H、s、CH 2NH2); 2.71 & 2.62(2 x 2 H、2 x br s、CH 2CH2CH2CH 2)i 1.85−1.76(4 H、m、CHzCH 2CH 2CH2)。
HPLC(Luna 2、勾配1):保持時間=4.47分。
LC/MS(Luna 2、勾配4):保持時間=2.40分,553(MH)+。
3−(アミノメチル)ベンゾイル−D−フェニルグリシン 4,5,6,7−テトラヒドロ−3−(3−ピリジルメチルアミノカルボニル)ベンゾ(b)チオフェン−2−アミド ビス−トリフルオロ酢酸塩
3−ピリジルメチルアミンから製造する。
1H NMR(d3 アセトニトリル): 8.37(1H、s、Ar); 8.34(1 H、d、J = 5 Hz、NHCH); 8.25(1 H、d、J = 6 Hz、Ar); 7.78−7.14(11 H、m、Ar); 6.81(1 H、t、J = 5 Hz、NHBn); 5.58(1 H、d、J = 5 Hz、α−CH); 4.42(2 x 1 H、2 x dd、2 x J = 8 Hz、5 Hz、NHCH 2Ar); 4.04(2 H、s、CH 2NH2); 2.58 & 2.46(2 x 2 H、2 x br s、CH 2CH2CH2CH 2); 1.62−1.53(4 H、m、CH2CH 2CH 2CH2)。
HPLC(Luna 2、勾配1):保持時間=3.32分。
LC/MS(Luna 2、勾配4):保持時間=1.59分,554(MH)+。
3−(アミノメチル)ベンゾイル−D−フェニルグリシン 4,5,6,7−テトラヒドロ−3−(1−ピペリジンカルボニル)ベンゾ(b)チオフェン−2−アミド トリフルオロ酢酸塩
ピペリジンから製造する。
1H NMR(d3 アセトニトリル): 9.20(1 H、s、NHAr); 8.15−7.26(9 H、m、Ar); 5.82(1 H、br s、α−CH); 4.06(2 H、br s、CH 2NH2; 3.20−1.15(18 H、m、ピペリジルおよびシクロヘキシルプロトン)。
HPLC(Luna 2、勾配1):保持時間=3.94分。
LC/MS(Luna 2、勾配4):保持時間=2.02分,531(MH)+。
3−(アミノメチル)ベンゾイル−D−フェニルグリシン 3(シクロプロピルメチルアミノカルボニル)−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ(b)チオフェン−2−アミド トリフルオロ酢酸塩
シクロプロピルメチルアミンから製造する。
1H NMR(d3 アセトニトリル): 7.76−7.58(3 H、m、2 x Ar & NHCH; 7.40−7.12(7 H、m、Ar); 6.18(1 H、t、J = 5 Hz、NHBn); 5.50(1 H、d、J = 5 Hz、α−CH); 4.00(2 H、br s、CH 2NH2); 2.92(2H、t、J = 5 Hz、CH 2cPr); 2.48 & 2.40(2 x 2 H、2 x br s、CH 2CH2CH2CH 2); 1.65−1.55(4 H、m、CH2CH 2CH 2CH2); 0.81−0.65、0.28−0.17 & 0.05 〜−0.05(1 H、2 H & 2 H、3 x m、cPr プロトン)。
HPLC(Luna 2、勾配1):保持時間=4.19分。
LC/MS(Luna 2、勾配4):保持時間=2.18分,517(MH)+。
3−(アミノメチル)ベンゾイル−D−フェニルグリシン 4,5,6,7−テトラヒドロ−3−(1,3−ジメチルブチルアミノカルボニル)ベンゾ(b)チオフェン−2−アミド トリフルオロ酢酸塩
ラセミ1,3−ジメチルブチルアミンから製造する。
1H NMR(d3 アセトニトリル): 7.88−7.75(3 H、m、2 x Ar & NHCH; 7.48−7.25(7 H、m、Ar); 5.97(1 H、d、J = 5 Hz、α−CH); 5.68 & 5.65(2 x 0.5 H、2 x d、2 x J = 4 Hz、NHHex); 4.12−4.02(2 H、m、CH 2NH2); 4.01−3.90(1 H、m、CH3CHNH); 2.59 & 2.47(4 H、m、CH 2CH2CH2CH 2); 1.73−1.62(4 H、m、CH2CH 2CH 2CH2); 1.53−0.70(12 H、m、残留ヘキシルプロトン)。
HPLC(Luna 2、勾配1):保持時間=4.63分。
LC/MS(Luna 2、勾配4):保持時間=2.53分,547(MH)+。
3−(アミノメチル)ベンゾイル−D−フェニルグリシン 4,5,6,7−テトラヒドロ−3(ヒドロキシカルボニル)ベンゾ(b)チオフェン−2−アミド トリフルオロ酢酸塩
ジクロロメタン(2 mL)中の実施例13−17で製造した化合物である3−(BOC−アミノメチル)ベンゾイル−D/L−フェニルグリシン 4,5,6,7−テトラヒドロ−3−(ヒドロキシカルボニル)ベンゾ(b)チオフェン−2−アミド(50 mg、0.9 mmol)の溶液を調製し、室温にて1時間トリフルオロ酢酸(2 mL)で処理する。溶媒を蒸発し、残渣をトリチュレートして、標記化合物をオフホワイト固体で得る。
1H NMR(d3 アセトニトリル): 8.25−8.17(2 H、m、Ar); 8.01(1 H、d、J = 6 Hz、NHCH); 7.75−7.52(7 H、m、Ar); 6.00(1 H、d、J = 6 Hz、α−CH); 4.35(2 H、br s、CH 2NH2); 2.85 & 2.71(2 x 2 H、2 x br s、CH 2CH2CH2CH 2); 1.92−1.80(4 H、m、CH2CH 2CH 2CH2)。
HPLC(Luna 2、勾配1):保持時間=4.31分。
LC/MS(Luna 2、勾配4):保持時間=2.07分,464(MH)+。
3−(アミノメチル)ベンゾイル−D/L−フェニルグリシン ベンゾチアゾール−2−アミド トリフルオロ酢酸塩
α−N−BOC−D/L−フェニルグリシン ベンゾチアゾール−2−アミド
無水テトラヒドロフラン(20 mL)中のN−BOC−D−フェニルグリシン(750 mg、3.0 mmol)の溶液をアルゴン下、室温にてを攪拌する。クロロギ酸イソブチル(0.52 mL、4.0 mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(0.81 mL、4.7 mmol)を加え、溶液を30分間攪拌する。テトラヒドロフラン(10 mL)中の2−アミノベンゾチアゾール(500 mg、3.3 mmol)の溶液を混合無水物溶液に加え、 室温にて一夜攪拌する。酢酸エチル(50 mL)を加え、有機相を水(25 mL)、5 % HCl溶液(25 mL)、飽和水性NaHCO3(25 mL)および水(25 mL)で洗浄した後、乾燥(硫酸マグネシウム)し、減圧濃縮する。溶離液として酢酸エチル/ヘキサン=1/1を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製して、カップリング生成物(785 mg、68 %)を黄色油状物で得る。
1H NMR(CDCl3): 7.71 ppm(1 H、d、J = 7.2 Hz、Ar); 7.42(1 H、d、J = 7.2 Hz、Ar); 7.36(8 H、m、ArおよびNH); 6.29(1 H、br s、CH); 5.60(1 H、br s、NH); 1.30(9 H、s、C4H9)。
ジクロロメタン(5 mL)中のα−N−BOC−D/L−フェニルグリシン ベンゾチアゾール−2アミド(785 mg、2.24 mmol)の溶液をトリフルオロ酢酸(2 mL)で処理し、室温にて1時間攪拌する。溶液を減圧濃縮し、残留するTFA塩にジメチルホルムアミド(15 mL)を加える。この溶液をトリエチルアミン(0.92 mL、6.6 mmol)、1−(3−ジメチルアミノプロピル)3−エチルカルボジイミド・塩酸塩(478 mg、2.5 mmol)、3−(N−BOC−アミノメチル)安息香酸(562 mg、2.24 mmol)およびDMAP(50 mg)で処理し、室温にて一夜攪拌する。溶液を酢酸エチル(25 mL)および水(25 mL)に分配し、有機相を5 % HCl溶液(25 mL)、飽和水性NaHCO3(25 mL)および水(25 mL)で洗浄した後、乾燥(硫酸マグネシウム)し、減圧濃縮して、黄色油状物を得る。溶離液として酢酸エチル/ヘキサン=1/1を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製して、無色固体(185 mg、16 %)を得る。
1H NMR(CDCl3): 7.87−7.73 ppm(2 H、m、ArおよびNH); 7.667.45(3 H、m、ArおよびNH); 7.40−7.30(3 H、m、Ar); 7.267.00(6 H、m、Ar); 6.11(1 H、d、J = 6.9 Hz、CHPh); 4.98(1 H、br s、NH); 4.02(2 H、d、J = 6.5 Hz、CH 2NH2)。
ジクロロメタン(3 mL)中の3−(N−BOC−アミノメチル)ベンゾイル−D/L−フェニル−グリシン ベンゾチアゾール−2−アミド(156 mg、0.3 mmol)の溶液を室温にて攪拌し、トリフルオロ酢酸(2 mL)を加える。攪拌をさらに1時間継続し、溶媒を減圧除去して、黄色油状物を得、ジエチルエーテルでトリチュレートして、トリフルオロ酢酸塩(120 mg、96 %)を無色固体で得る。
1H NMR(d4 メタノール): 7.82 − 7.67(3 H、m、Ar); 7.56(1 H、d、J = 7.2 Hz、Ar); 7.53−7.21(8 H、m、Ar); 7.19−7.09(1 H、m、CHPh); 3.89(2 H、s、CH 2NH2)。
HPLC(Luna 2、勾配1):保持時間=3.95分。
LC/MS(Luna 2、勾配4):保持時間=1.88分,417(MH)+
2−アミノベンゾチアゾールの代りに指示されたアミンを用いる以外は実施例16と同様にして、実施例17−23を製造する。
3−(アミノメチル)ベンゾイル−D/L−フェニルグリシン 5,6−ジメチルベンゾチアゾール−2−アミド トリフルオロ酢酸塩
2−アミノ−5,6−ジメチルベンゾチアゾールから。
1H NMR(d4 メタノール): 7.80−7.63 ppm(2 H、m、Ar); 7.47−7.07(9 H、m、Ar); 5.71(1 H、s、CHPh); 3.92(2 H、s、CH 2NH2); 2.12(6 H、s、2 x CH3)。
HPLC(Luna 2、勾配1):保持時間=4.39分。
LC/MS(Luna 2、勾配4):保持時間=2.10分,445(MH)+。
3−(アミノメチル)ベンゾイル−D/L−フェニルグリシン 6−メトキシ ベンゾチアゾール−2−アミド トリフルオロ酢酸塩
2−アミノ−6−メトキシベンゾチアゾールから。
1H NMR(CDCl3): 8.18 ppm(3 H、br s、ArおよびNH); 7.90(1 H、s、Ar); 7.79(1 H、s、Ar); 7.71(1 H、d、J = 7.2 Hz、Ar); 7.637.28(8 H、m、ArおよびNH); 7.24(1 H、s、Ar); 7.10(1 H、d、J = 7.2 Hz、Ar); 5.72(1 H、d、J = 6.5 Hz、CHPh); 4.09(2 H、s、CH 2NH2); 3.88(3 H、s、OCH3)。
HPLC(Luna 2、勾配1):保持時間=4.26分。
LC/MS(Luna 2、勾配4):保持時間=1.94分,447(MH)+。
3−(アミノメチル)ベンゾイル−D/L−フェニルグリシン 6−メチルベンゾチアゾール− 2−アミド トリフルオロ酢酸塩
2−アミノ−6−メチルベンゾチアゾールから。
1H NMR(d4 メタノール): 8.02−7.90 ppm(2 H、m、Ar); 7.70−7.54(6 H、m、Ar); 7.48−7.37(3 H、m、Ar); 7.25(1 H、d、J = 7.2 Hz、Ar); 5.92(1 H、s、CHPh); 4.19(2 H、s、CH 2NH2); 2.46(3 H、s、CH3)。
HPLC(Luna 2、勾配1):保持時間=4.21分。
LC/MS(Luna 2、勾配4):保持時間=2.26分,431(MH)+。
3−(アミノメチル)ベンゾイル−D/L−フェニルグリシン 4メトキシベンゾチアゾール−2−アミド トリフルオロ酢酸塩
2−アミノ−4−メトキシベンゾチアゾールから。
1H NMR(dg メタノール): 7.88 ppm(1 H、d、J = 7.2 Hz、Ar); 7.79(1 H、d、J = 7.2 Hz、Ar); 7.64−7.14(9 H、m、Ar); 6.94(1 H、d、J = 7.2 Hz、Ar); 5.89(1 H、s、CHPh); 4.03(2 H、s、CH 2NH2); 3.93(3 H、s、OCH3)。
HPLC(Luna 2、勾配1):保持時間=3.95分。
LC/MS(Luna 2、勾配4):保持時間=1.88分,447(MH)+。
3−(アミノメチル)ベンゾイル−D/L−フェニルグリシン 4−メチルベンゾチアゾール− 2−アミド トリフルオロ酢酸塩
2−アミノ−4−メチルベンゾチアゾールから。
1H NMR(d4 メタノール): 7.95 ppm(1 H、s、Ar); 7.89(1 H、d、J = 7.2 Hz、Ar); 7.69−7.33(8 H、m、Ar); 7.27−7.12(2 H、m、Ar); 5.91(1 H、s、CHPh); 4.03(2 H、s、CH 2NH2); 2.60(3 H、s、CH3)。
HPLC(Luna 2、勾配1):保持時間=4.31分。
LC/MS(Luna 2、勾配4):保持時間=2.18分,431(MH)+。
3−(アミノメチル)ベンゾイル−D/L−フェニルグリシン 4−クロロベンゾチアゾール− 2−アミド トリフルオロ酢酸塩
2−アミノ−4−クロロベンゾチアゾールから。
1H NMR(d4 メタノール): 8.00−7.85 ppm(2 H、m、Ar); 7.82−7.74(1 H、d、J = 7.2 Hz、Ar); 7.67−7.35(8 H、m、Ar); 7.25(1 H、t、J = 7.2 Hz、Ar); 5.89(1 H、s、CHPh); 4.10(2 H、s、CH 2NH2)。
HPLC(Luna 2、勾配1):保持時間=4.29分。
LC/MS(Luna 2、勾配4):保持時間=2.05分,451(MH)+。
3−(アミノメチル)ベンゾイル−D/L−フェニルグリシン 4,5,6,7−テトラヒドロベンゾチアゾール−2−アミド
4,5,6,7−テトラヒドロベンゾチアズ−2−アミンから、以下の通り合成する。
4,5,6,7−テトラヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−アミン
テトラヒドロフラン(20 ml)中の2−クロロシクロヘキサノン(200 mg、1.5 mmol)およびチオウレア(114 mg、1.5 mmol)の攪拌溶液を6時間加熱還流する。溶液を減圧濃縮し、溶離液として酢酸エチル/ヘキサン=1/1を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーによりアミンを精製して、無色油状物(169 mg、74 %)を得る。
1H NMR(CDCl3): 5.06(2 H、br s、NH2); 2.40−2.23(4 H、m、2 x CH2); 1.64−1.51(4 H、m、2 x CH2)。
1H NMR(d4 メタノール): 8.01−7.92(2 H、m、Ar); 7.68(1 H、d、J = 7.2 Hz、Ar); 7.61−7.51(3 H、m、Ar); 7.47−7.34(3 H、m、Ar); 5.90(1 H、s、CH); 4.20(2 H、s、CH 2NH2); 2.69(2 H、br s、CH2); 2.60(2 H、br s、CH2); 1.98(4 H、br s、2 x CH2)。
HPLC(Luna 2、勾配1):保持時間=3.55分。
LCMS(Luna 2、勾配4):保持時間=1.88分,421(M + H)+。
3−(N−BOC−アミノメチル)ベンゾイル−Dフェニルグリシン 4,5,6,7−テトラヒドロ−3(ヒドロキシカルボニル)ベンゾ(b)チオフェン−2−アミド および指示されたアミンを用い、実施例9に記載の方法を用いて、実施例24−37を合成する 。
3−(アミノメチル)ベンゾイル−D/L−フェニルグリシン 3furフリルアミノカルボニル−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ(b)チオフェン−2アミド トリフルオロ酢酸塩
フルフリルアミンから製造。
1H NMR(d3 アセトニトリル): 7.88−7.74 & 7.50−7.23(4 H & 11 H、2 x m、10 x Ar & 5 x NH)、6.22 & 6.14(2 x 1 H、2 x s、フリル CH's)、5.65(1 H、d、J 6 Hz、α−CH)、4.32(2 H、d、J 5 Hz、CH 2フリル)、4.04(2 H、br s、CH 2NH2)、2.58−2.44(4 H、m、CH 2CH2CH2CH 2)、1.70−1.58(4 H、m、CH2CH 2CH 2CH2)。
HPLC(Luna 2、勾配1):保持時間=4.20分。
LC/MS(Luna 2、勾配4):保持時間=2.18分,543(MH+)。
3−(アミノメチル)ベンゾイル−D/L−フェニルグリシン 4,5,6,7−テトラヒドロ−3(パラ−メトキシベンジルアミノカルボニル)ベンゾ(b)チオフェン−2−アミド トリフルオロ酢酸塩
パラ−メトキシベンジルアミンから製造する。
1H NMR(d3 アセトニトリル): 8.01−7.35(9 H、m、Ar)、7.27 & 6.80(2 x 2 H、2 x d、2 x J 7 Hz para−subs Ar)、5.78(1 H、d、J 6 Hz、α−CH)、4.48−4.35(2 H、m、CH 2pMB)、4.24(2 H、br s、CH 2NH2)、3.78(3 H、s、OCH3)、2.72−2.60(4 H、m、CH 2CH2CH2CH 2)、1.85−1.73(4 H、m、CH2CH 2CH 2CH2)。
HPLC(Luna 2、勾配1):保持時間=4.36分。
LC/MS(Luna 2、勾配4):保持時間=2.33分,543(MH+)。
3−(アミノメチル)ベンゾイル−D/L−フェニルグリシン 3−ジエチルアミノカルボニル−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ(b)チオフェン−2アミド トリフルオロ酢酸塩
ジエチルアミンから製造する。
1H NMR(d3 アセトニトリル): 大部分のピークがロトマー(rotomer)効果により広げられる。9.02(1 H、br s、NH)、7.91−6.86(13 H、m、9 x Ar、3 x
NH)、5.68(1 H、d、J 6 Hz,α−CH)、4.02(2 H、br s、ArCH 2NH2)、3.07−2.82(4 H、m、N(CH 2)2)2.56−2.47 & 2.28−2.16(2 x 2H、2 x m、CH 2CH2CH2CH 2)、1.72−1.52(4 H、m、CH2CH 2CH 2CH2)、0.99−0.88 & 0.82−0.69(2 x 3 H、2 x m、2 x CH 3)。
HPLC(Luna 2、勾配1):保持時間=4.02分。
LC/MS(Luna 2、勾配4):保持時間=2.03分,519(MH+)。
3−(アミノメチル)ベンゾイル−D/L−フェニルグリシン 4,5,6,7−テトラヒドロ−3(メチルアミノカルボニル)ベンゾ(b)チオフェン−2−アミド トリフルオロ酢酸塩
メチルアミンから製造する。
1H NMR(d3 アセトニトリル): 7.95−7.82 & 7.51−7.28(3 H & 6 H、2 x m、Ar)、6.85−6.30(5 H、m、5 x NH)、5.71(1 H、d、J 6 Hz、α−CH)、4.15 & 4.10(2 H、ABq、J 5 Hz、ArCH 2NH2)、2.71(3 H、d、J 4 Hz、CH3)、2.65−2.56(4 H、m、CH 2CH2CH2CH 2)、1.78−1.69(4 H、m、CH2CH 2CH 2CH2)。
HPLC(Luna 2、勾配1):保持時間=3.99分。
LC/MS(Luna 2、勾配4):保持時間=1.88分,477(MH+)。
3−(アミノメチル)ベンゾイル−D/L−フェニルグリシン 3−イソブチルアミノカルボニル−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ(b)チオフェン−2−アミド トリフルオロ酢酸塩
イソブチルアミンから製造する。
1H NMR(d3 アセトニトリル): 7.91−7.80 & 7.52−7.20(3 H & 6 H、2 x m、Ar)、6.84−6.25(5 H、m、5 x NH)、5.72(1 H、d、J 6 Hz、α−CH)、4.16 & 4.11(2 H、ABq、J 5 Hz、ArCH 2NH2)、3.01(2 H、t、J 7 Hz、CH 2iPr)、2.65−2.51(4 H、m、CH 2CH2CH2CH 2)、1.78−1.67(4 H、m、CH2CH 2CH 2CH2)0.88−0.76(6 H、m、2 x CH 3)CHMe2消失、2ppm付近のピークによって覆い隠される。
HPLC(Luna 2、勾配1):保持時間=4.65分。
LC/MS(Luna 2、勾配4):保持時間=2.23分,519(MH+)。
3−(アミノメチル)ベンゾイル−DL−フェニルグリシン 3−(3− アミノカルボニルピペリジン−1−カルボニル)−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ(b)チオフェン−2−アミド トリフルオロ酢酸塩
3−(アミノカルボニル)ピペリジンから製造する。
1H NMR(d3 アセトニトリル):(ロトマーによって複雑になったスペクトルおよびジアステレオマー)8.15−5.72(種々の Ar、NH & α−CH)、4.20−4.06(2
H、m、ArCH 2NH2)、3.50−1.20(種々の脂肪族)。
HPLC(Luna 2、勾配1):保持時間=3.58,3.67分(比率 1: 1)。
LC/MS(Luna 2、勾配4):保持時間=1.70分,574(MH+)。
3−(アミノメチル)ベンゾイル−D/L−フェニルグリシン 3−(4− エトキシカルボニルピペリジン−l−カルボニル)−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ(b)チオフェン−2−アミド トリフルオロ酢酸塩
4−エトキシカルボニルピペリジンから製造する。
1H NMR(d3 アセトニトリル):(ロトマーによって複雑になったスペクトル)9.55−9.35 & 8.10−7.25(1 H & 13 H、種々の Ar、NH)5.82−5.72(1 H、m、α−CH)、4.15−4.00(2 H、m、ArCH 2NH2)、3.80−1.20(種々の脂肪族)。
HPLC(Luna 2、勾配1):保持時間=3.982分。
LC/MS(Luna 2、勾配4):保持時間=2.10分,603(MH+)。
3−(アミノメチル)ベンゾイル−D/L−フェニルグリシン 3−(4− ホルミル)ピペラジンカルボニル−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ(b)チオフェン2−アミド トリフルオロ酢酸塩
4−ホルミルピペラジンから製造する。
1H NMR(d3 アセトニトリル):(ロトマーによって複雑になったスペクトル)9.40−9.28 & 8.15−7.22(1 H & 13 H、種々の)5.85−5.78(1 H、m、α−CH)、4.18−3.97(2 H、m、ArCH 2NH2)、3.40−1.62(種々の脂肪族)。
HPLC(Luna 2、勾配1):保持時間=3.30分。
LC/MS(Luna 2、勾配4):保持時間=1.94分,560(MH+)。
3−(アミノメチル)ベンゾイル−D/L−フェニルグリシン 3−(4− メチルピペリジン)カルボニル−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ(b)チオフェン2−アミド トリフルオロ酢酸塩
4−メチルピペリジンから製造する。
1H NMR(d3 アセトニトリル):(ロトマーによって複雑になったスペクトル)9.22−9.02 & 7.86−6.70(種々の)5.75−5.58(1 H、m、α−CH)、4.30−0.65(種々の脂肪族)。
HPLC(Luna 2、勾配1):保持時間=4.14分。
LC/MS(Luna 2、勾配4):保持時間=2.37分,545(MH+)。
3−(アミノメチル)ベンゾイル−D/L−フェニルグリシン 3−(4− アミノカルボニルピペリジン)カルボニル−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ(b)チオフェン−2−アミド トリフルオロ酢酸塩
4−アミノカルボニルピペリジンから製造する。
1H NMR(d3 アセトニトリル):(ロトマーによって複雑になったスペクトル)9.51−6.35(種々の)5.78−5.62(1 H、m,α−CH)、4.15−1.18(種々の脂肪族)。
HPLC(Luna 2、勾配1):保持時間=3.48分。
LC/MS(Luna 2、勾配4):保持時間=1.72分,574(MH+)。
3−(アミノメチル)ベンゾイル−D/L−フェニルグリシン 4,5,6,7−テトラヒドロ−3(ピペラジンカルボニル)ベンゾ(b)チオフェン−2−アミド ビストリフルオロ酢酸塩
ピペラジンから製造する。
HPLC(Luna 2、勾配1):保持時間=3.07分。
LC/MS(Luna 2、勾配4):保持時間=1.40分,532(MH+)。
3−(アミノメチル)ベンゾイル−D/L−フェニルグリシン 3−(4− エトキシカルボニル)ピペラジンカルボニル−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ(b)チオフェン−2−アミド トリフルオロ酢酸塩
4−エトキシカルボニルピペラジンから製造する。
1H NMR(d3 アセトニトリル):(ロトマーによって複雑になったスペクトル)9.22−9.08 & 7.85−6.72(種々の)5.78−5.68(1 H、m、α−CH)、4.09−3.85(4 H、m、CH 2CH3 & ArCH 2NH2)、3.51−2.10(種々の脂肪族)、1.70−1.51(4 H、m、CH2CH 2CH 2CH2)、1.13−1.00(3 H、m、CH2CH 3)。
HPLC(Luna 2、勾配1):保持時間=3.77分。
LC/MS(Luna 2、勾配4):保持時間=2.26分,604(MH+)。
3−(アミノメチル)ベンゾイル−D/L−フェニルグリシン 4,5,6,7−テトラヒドロ−3[(ピリド−4−イルエチル)アミノカルボニル] ベンゾ(b)チオフェン−2−アミド トリフルオロ酢酸塩
ピリド−4−イルエチルアミンから製造する。
1H NMR(d6 DMSO): 9.32−9.23(1 H、d、J 7 Hz、NH)、8.69 & 7.72(2 x 2H、2 x d、2 x J 9 Hz、ピリジル)、8.25(3 H、br s、NH3+)、8.01−7.30(11 H、m、3 x NH、8 x Ar)、5.91(1 H、d、J 6 Hz、α−CH)、4.05(2 H、br d、J 4 Hz、ArCH 2NH2)、3.01(2 H、t、J 6 Hz、NHCH 2CH2)、2.60(2 H、t、J 6 Hz、NHCH2CH 2)、CH 2CH2CH2CH 2 2.50ppmにおける溶媒ピークにより、ピークは覆い隠されている、1.72−1.58(4 H、m、CH2CH 2CH 2CH2)。
HPLC(Luna 2、勾配1):保持時間=3.32分。
LC/MS(Luna 2、勾配4):保持時間=1.67分,568(MH+)。
3−(アミノメチル)ベンゾイル−D/L−フェニルグリシン 3−(l−エチル−lH−ピラゾール−5−イル)アミノカルボニル−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ(b)チオフェン2−アミド トリフルオロ酢酸塩
1−エチル−lH−ピラゾール−5−イルアミンから製造する。
1H NMR(d3 アセトニトリル): 8.01−7.84 & 7.63−7.39(3 H & 10 H、2 x m、Ar、3 x NH)、7.00(3 H、br s、NH 3+)、6.34(1 H、s、ピラゾリルC4−H)、5.81(1 H、d、J 7 Hz、α−CH)、4.20−4.09(4 H、m、CH 2CH3 & ArCH 2NH2)、2.85−2.77 & 2.64−2.56(2 x 2 H、2 x m、CH 2CH2CH2CH 2)、1.85−1.73(4 H、m、CH2CH 2CH 2CH2)、1.30(3 H、t、J 7 Hz、CH2CH 3)。
HPLC(Luna 2、勾配1):保持時間=4.22分。
LC/MS(Luna 2、勾配4):保持時間=2.16分,557(MH+)。
実施例38−56の合成には、下記の一般的手順を用いて適当な2−アミノチオフェンを合成する。
シクロヘキサノン(または置換シクロヘキサノン、ピリドン、シクロヘプタノン、など)(10 mmol)、マロノニトリル(またはシアノ酢酸エチル、メタンスルホニルアセトニトリルなどの適当な置換アセトニトリル)(10 mmol)、酢酸(8 mmol)および酢酸アンモニウム(2 mmolをベンゼン(25 mL)に溶解する。反応容器にディーン−スタークコレクターを備え付け、水の発生が収まるまで加熱還流する(代表的には2〜14時間)。次いで、混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルで100 mLに希釈し、重炭酸ナトリウム溶液(飽和水溶液、50 mL)で抽出する。次いで、反応混合物の揮発成分を減圧除去して、粗オレフィン/オレフィン混合物を得る。次いで、粗生成物をエタノール(20 mL)に溶解し、イオウ(10 mmol)およびモルホリン(10 mmol)を加える。次いで、TLCが出発物質の完全消費を示すまで混合物を加熱還流する(代表的には、30分〜22時間)。冷却後、反応混合物を酢酸エチルで100 mLに希釈し、塩酸(1N、2 x 30 mL)で抽出する。次いで、有機部分を減圧濃縮して、粗生成物を得る。生成物のHPLCによる 純度が80% 以上であれば、精製を行わないが、フラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、代表的な溶媒混合物は、EtOAc:ヘキサン=1: 1)により精製する場合もある。
ケトン(10 mmol)、アセトニトリル誘導体(10 mmol)およびイオウ(10 mmol)の混合物をエタノールに溶解する。混合物を加熱還流し、2時間にわたってモルホリン(15 mmol)を滴下する。さらに2時間後、反応混合物を冷却し、酢酸エチルで100 mLに希釈し、塩酸(1N、2 x 25 mL)で抽出する。次いで、溶液を減圧濃縮し、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製する(SiO2、代表的溶媒混合物はEtOAc:ヘキサン=1:1)。
3−(アミノメチル)ベンゾイル−D/L−フェニルグリシン 3−シアノ−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ(b)チオフェン−2−アミド
2−アミノ−3−シアノ−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ(b)チオフェンから製造(一般的手順Aを用いて合成)。
DCM(4 mL)中の2−アミノ−3−シアノ−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ(b)チオフェン(230 mg、1.29 mmol)の溶液に、N−Boc−D−Phg(340 mg、1.35 mmol)、次いで、PyBrOP(631 mg、1.35 mmol)を加える。混合物を0℃に冷却し、ジイソプロピルエチルアミン(550 mg、4.26 mmol)を滴下する。次いで、混合物を室温まで温め、一夜攪拌する。次いで、反応物に塩酸(0.5 N、aq.、25 mL)を加えて反応を停止し、DCM(2 x 25 mL)で抽出する。次いで、合わせた有機層を蒸発し、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、アセトン:ヘキサン=1;5)により精製して、カップリング生成物(146 mg)を淡黄色固体で得る。固体をDCM(5 mL)に溶解し、TFA(2 mL)を加える。2時間攪拌後、反応混合物を蒸発し、DMF(5 mL)を加える。次いで、3−(N−Boc−アミノメチル)安息香酸(100 mg、0.40 mmol)を加え、次いで、EDC(200 mg、1.04 mmol)、DMAP(5 mg、触媒量)およびジイソプロピルエチルアミン(180 mg、1.39 mmol)を加える。反応混合物を16時間攪拌し、酢酸エチル(50 mL)で希釈し、次いで、塩酸(1 N、aq.、25 mL)、重炭酸ナトリウム(飽和aq.、25 mL)および水(25 mL)で抽出する。溶液を乾燥(硫酸マグネシウム)し、蒸発し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、アセトン:ヘキサン=1:4)により精製して、カップリング生成物を白色固体で得る(125 mg)。次いで、生成物をDCM(5 mL)に溶解し、TFA(2 mL)を加える。2時間攪拌後、反応混合物を蒸発し、水(50 mL)に溶解し、凍結乾燥して、3−(アミノメチル)ベンゾイル−D/L−フェニルグリシン 3−シアノ4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ(b)チオフェン−2−アミドをそのトリフルオロ酢酸塩(120 mg、0.21 mmol、17 %)で白色固体で得る。
1H NMR(d3 アセトニトリル): 9.80(1 H、s、H−結合NH)、7.90−7.71 & 7.58−7.27(4 H & 6 H、2 x m、NH & 9 x Ar)、6.81(3 H、br s、NH 3+)、5.86(1 H、d、J 6 Hz、α−CH)、4.09 & 4.05(2 H、ABq、J 6 Hz、ArCH 2NH2)、2.52−2.34(4 H、m、CH 2CH2CH2CH 2)、1.75−1.61(4 H、m、CH2CH 2CH 2CH2)。
HPLC(Luna 2、勾配1):保持時間=4.31分。
LC/MS(Luna 2、勾配4):保持時間=2.21分,445(MH+)。
指示されたアミンを用いる以外は実施例38と同様の方法を用いて、実施例39−56を合成する(一般的手順Aを用いて合成またはBを用いて順に合成する)。
3−(アミノメチル)ベンゾイル−D/L−フェニルグリシン 3−(2−チエノイル)− 4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ(b)チオフェン−2−アミド トリフルオロ酢酸塩
2−アミノ−3−(2−チエノイル)−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ(b)チオフェンから製造(一般的手順Aを用いて合成)。
1H NMR(d3 アセトニトリル): 10.21(1 H、s、H−結合NH)、8.117.23(15 H、4 x NH & 11 x Ar)、6.85(1H、t、J 3 Hz、チオフェン C(4)H)、5.65(1 H、d、J 6 Hz、α−CH)、4.02(2 H、s、ArCH 2NH2)、2.57−2.18(4 H、m、CH 2CH2CH2CH 2)、1.78−1.42(4 H、m、CH2CH 2CH 2CH2)。
HPLC(Luna 2、勾配1):保持時間=4.62分。
LC/MS(Luna 2、勾配4):保持時間=2.37分,530(MH+)。
3−(アミノメチル)ベンゾイル−D/L−フェニルグリシン 3−ピロリジノイル− 4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ(b)チオフェン−2−アミド トリフルオロ酢酸塩
2−アミノ−3−ピロリジノイル−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ(b)チオフェンから製造(一般的手順Aを用いて合成)。
1H NMR(d3 アセトニトリル):(ロトマーによって複雑になったスペクトル)9.31(1 H、s、H−結合NH)、8.06−6.85(13 H、m、4 x NH & 9 x Ar)、5.81(1 H、d、J 7 Hz、α−CH)、4.15(2 H、br d、J 7 Hz、ArCH 2NH2)、3.46−1.60(m、種々の脂肪族)。
HPLC(Luna 2、勾配1):保持時間=3.96分。
LC/MS(Luna 2、勾配4):保持時間=2.50分,517(MH+)。
3−(アミノメチル)ベンゾイル−D/L−フェニルグリシン 3−ジメチルアミノカルボニル−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ(b)チオフェン−2−アミド トリフルオロ酢酸塩
2−アミノ−3−ジメチルアミノカルボニル−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ(b)チオフェンから製造(一般的手順Aを用いて合成)。
1H NMR(d3 アセトニトリル):(ロトマーによって複雑になったスペクトル)9.51(1 H、br s、H−結合NH)、8.01−7.20(13 H、m、4 x NH & 9 x Ar)、5.65(1 H、br s、α−CH)、4.15−3.80(2 H、m、ArCH 2NH2)、2.90−1.55(種々の脂肪族)。
HPLC(Luna 2、勾配1):保持時間=3.92分。
LC/MS(Luna 2、勾配4):保持時間=2.02分,491(MH+)。
3−(アミノメチル)ベンゾイル−DL−フェニルグリシン 3−エトキシカルボニル4,5,6,7−テトラヒドロ−6−オキサベンゾ(b)チオフェン−2−アミド トリフルオロ酢酸塩
3−エトキシカルボニル−4,5,6,7−テトラヒドロ−6−オキサベンゾ(b)チオフェン−2−アミンを用いて合成(一般的手順Aに従って製造)。
1H NMR(d3 アセトニトリル): 7.95−7.75 & 7.46−7.24(3 H & 8H、2 x m、Ar & NH's)、6.71(3 H、br s、NH 3+)、5.73(1 H、d、J 6 Hz、α−CH)、4.42(2 H、s、環CH2O)、4.10−3.97(4 H、m、CH 2CH3 & ArCH 2NH2)、3.66 & 2.65(2 x 2 H、2 x t、2 x J 7 Hz、CH 2CH 2)、1.10(3 H、t、J 7 Hz、CH 3)。
HPLC(Luna 2、勾配1):保持時間=4.272分。
LC/MS(Luna 2、勾配4):保持時間=2.18分,494(MH+)。
3−(アミノメチル)ベンゾイル−D/L−フェニルグリシン 3−エトキシカルボニルシクロヘプタ(b)チオフェン−2−アミド トリフルオロ酢酸塩
2−アミノ−3−エトキシカルボニルシクロヘプタ[b] チオフェンから合成(一般的手順Aに従って製造)。
1H NMR(d3 アセトニトリル): 8.20 & 8.01−7.39(1 H & 10 H、d、J 8
Hz & m、Ar & 2 x NH)、6.98(3 H、br s、NH 3+)、5.91(1 H、d、J 7 Hz、α−CH)、4.22−4.09(4 H、m、CH 2CH3 & ArCH 2NH2)、3.02−2.93、2.70−2.60,1.82−1.71 & 1.65−1.50(2 H、2 H、2 H & 4 H、脂肪族環H's)、1.30−1.15(3 H、m、CH 3)。
HPLC(Luna 2、勾配1):保持時間=5.24分。
LC/MS(Luna 2、勾配4):保持時間=2.63分,506(MH+)。
3−(アミノメチル)ベンゾイル−D/L−フェニルグリシン 3−エトキシカルボニル−6メチル−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ(b)チオフェン−2−アミド トリフルオロ酢酸塩
2−アミノ−3エトキシカルボニル−6−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾチオフェンからジアステレオマー混合物として合成(一般的手順Aに従って製造)。
1H NMR(d3 アセトニトリル): 8.02−7.85 & 7.62−7.38(3 H & 8 H、2 x m、Ar & 2 x NH)、6.83(3 H、br s、NH 3+)、5.89(1 H、d、J 7 Hz、α−CH)、4.29−4.13(4 H、m、CH 2CH3 & ArCH 2NH2)、2.99−1.20(7 H、m、脂肪族環H's)、1.30−1.18(3 H、m、CH3)、1.08−0.99(3 H、m、CHCH3)。
HPLC(Luna 2、勾配1):保持時間=5.35分。
LC/MS(Luna 2、勾配4):保持時間=2.78分,506(MH+)。
3−(アミノメチル)ベンゾイル−D/L−フェニルグリシン 3−エトキシカルボニル4,5,6,7−テトラヒドロ−6−チアベンゾ(b)チオフェン−2−アミド トリフルオロ酢酸塩
3−エトキシカルボニル−4,5,6,7−テトラヒドロ−6チアベンゾ(b)チオフェン−2−アミンを用いて合成(一般的手順Aに従って製造)。
1H NMR(d3 アセトニトリル): 8.01−7.85 & 7.65−7.38(3 H & 8H、2 x m、Ar & NH's)、6.81(3 H、br s、NH 3+)、5.84(1 H、d、J 6 Hz、α−CH)、4.30−4.15(4 H、m、CH 2CH3 & ArCH 2NH2)、3.68(2 H、s、環CH 2S)、3.05−2.81(4 H、m、CH 2CH 2)、1.25(3 H、t、J 7 Hz、CH 3)。
HPLC(Luna 2、勾配1):保持時間=4.64分。
LC/MS(Luna 2、勾配4):保持時間=2.40分,510(MH+)。
3−(アミノメチル)ベンゾイル−D/L−フェニルグリシン 3−エトキシカルボニル−5− メチル−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ(b)チオフェン−2−アミド トリフルオロ酢酸塩
2−アミノ−3エトキシカルボニル−5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾチオフェンからジアステレオマー混合物として合成(一般的手順Aに従って製造)
1H NMR(d3 アセトニトリル): 8.19−7.85 & 7.65−7.36(3 H & 8 H、2 x m、Ar & 2 x NH)、6.88(3 H、br s、NH 3+)、5.90(1 H、d、J 7 Hz、α−CH)、4.28−4.14(4 H、m、CH 2CH3 & ArCH 2NH2)、3.00−1.22(7 H、m、脂肪族環H's)、1.30−1.19(3 H、m、CH 3)、1.06(3 H、d、J 7 Hz、CHCH3)。
HPLC(Luna 2、勾配1):保持時間=5.20分。
LC/MS(Luna 2、勾配4):保持時間=2.61分,506(MH+)。
3−(アミノメチル)ベンゾイル−D/L−フェニルグリシン 3−エトキシカルボニル−4メチル−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ(b)チオフェン−2−アミド トリフルオロ酢酸塩
2−アミノ−3エトキシカルボニル−4−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾチオフェンからジアステレオマー混合物として合成(一般的手順Aに従って製造)
1H NMR(d3 アセトニトリル): 8.06−7.88 & 7.65−7.40(3 H & 8 H、2 x m、Ar & 2 x NH)、6.87(3 H、br s、NH 3+)、5.94−5.86(1 H、m、α−CH)、4.36−4.15(4 H、m、CH 2CH3 & ArCH 2NH2)、3.36−3.24(1 H、m、CHCH3)、2.71−2.48(2 H、m、CH 2CS)、1.91−1.62(4 H、m、CH 2CH 2)、1.31−1.22(3 H、m、CH 3)、1.18 & 1.14(3 H、2 x d、2 x J 7 Hz、CHCH 3 各ジアステレオマーについて)。
HPLC(Luna 2、勾配1):保持時間=5.14分。
LC/MS(Luna 2、勾配4):保持時間=2.59分,506(MH+)。
3−(アミノメチル)ベンゾイル−D/L−フェニルグリシン 3−エトキシカルボニルシクロペンタ(b)チオフェン−2−アミド トリフルオロ酢酸塩
2−アミノ−3−エトキシカルボニルシクロペンタ(b)−チオフェンから製造(一般的手順Aを用いて合成)。
1H NMR(d3 アセトニトリル): 8.00−7.78 & 7.52−7.30(3 H & 8 H、2 x NH & 9 x Ar)、6.86(3 H、br s、NH 3+)、5.82(1 H、d、J 7 Hz、α−CH)、4.20−4.08(4 H、m、CH 2CH3 & ArCH 2NH2)、2.80−2.65(4 H、m、CH 2CH2CH 2)、2.25(2 H、5重、J 7 Hz、CH2CH 2CH2)、1.18(3 H、t、J 7 Hz、CH 2CH3)。
HPLC(Luna 2、勾配1):保持時間=4.71分。
LC/MS(Luna 2、勾配4):保持時間=2.47分,478(MH+)。
3−(アミノメチル)ベンゾイル−D/L−フェニルグリシン 3−エトキシカルボニル4,6,6−トリメチルシクロペンタ(b)チオフェン−2−アミド トリフルオロ酢酸塩
2−アミノ−3エトキシカルボニル−4,6,6−トリメチルシクロペンタ [b] チオフェンからジアステレオマー混合物として製造(一般的手順Aを用いて合成)。
1H NMR(d3 アセトニトリル): 8.10−7.10(14 H、5 x NH & 9 x Ar)、5.70−5.58(1 H、m、α−CH)、4.10−3.99(4 H、m、CH 2CH3 & ArCH 2NH2)、3.15−2.95(1 H、m、CHCH3)、2.40−2.10(2 H、m、CH2CH 2CH2)、1.181.01(3 H、m、CH2CH 3)。
HPLC(Luna 2、勾配1):保持時間=5.60分。
LC/MS(Luna 2、勾配4):保持時間=2.79分,520(MH+)。
3−(アミノメチル)ベンゾイル−D/L−フェニルグリシン 3−エトキシカルボニル− 4,5,6,7−テトラヒドロ−4,7−メタノベンゾ(b)チオフェン−2−アミド トリフルオロ酢酸塩
2−アミノ−3エトキシカルボニル−4,5,6,7−テトラヒドロ−4,7−メタノベンゾ(b)チオフェンからジアステレオマー混合物として製造(一般的手順Aを用いて合成)。
1H NMR(d3 アセトニトリル): 8.30−7.26(14 H、5 x NH & 9 x Ar)、5.82−5.72(1 H、m、α−CH)、4.25−4.06(4 H、m、CH 2CH3 & ArCH 2NH2)、3.68−3.60 & 3.41−3.32(2 x 1 H、2 x m、2 x CHCH2)、1.90−1.18(6
H、m、環CH2's)、1.25−1.14(3 H、m、CH2CH 3)。
HPLC(Luna 2、勾配1):保持時間=5.12分。
LC/MS(Luna 2、勾配4):保持時間=2.60分,504(MH+)。
3−(アミノメチル)ベンゾイル−D/L−フェニルグリシン 3−(ピリド−2−イル)− 4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ(b)チオフェン−2−アミド トリフルオロ酢酸塩
2−アミノ−3−(ピリド−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ(b)チオフェンから製造(一般的手順Aを用いて合成)。
1H NMR(d6 DMSO): 9.40(1 H、dd、J 9,1 Hz、ピリジル C(6)H)、8.30(3 H、br s、NH 3+)、8.10−7.19(14 H、2 x NH & 12 x Ar)、5.97(1 H、d、J 6 Hz、α−CH)、4.18−4.08(2 H、m、ArCH 2NH2)、2.75−2.60(4 H、m、CH 2CH2CH2CH 2)、1.85−1.62(4 H、m、CH2CH 2CH 2CH2)。
HPLC(Luna 2、勾配1):保持時間=3.85分。
LC/MS(Luna 2、勾配4):保持時間=2.44分,497(MH+)。
3−(アミノメチル)ベンゾイル−D/L−フェニルグリシン 3−メタンスルホニル−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ(b)チオフェン−2−アミド トリフルオロ酢酸塩
2−アミノ−3−メタンスルホニル−4,5,6,7− テトラヒドロベンゾ(b)チオフェンから製造(一般的手順Bを用いて合成)。
1H NMR(d6 DMSO): 10.97(1 H、s、H−結合NH)、9.52(1 H、d、J 6 Hz、NHCH)、8.31(3 H、br s、NH 3+)、8.10−7.99 & 7.67−7.35(2 H & 7 H、Ar)、5.99(1 H、d、J 6 Hz、α−CH)、4.15−4.02(2 H、m、ArCH 2NH2)、3.21(3 H、s、CH 3)、2.72−2.59(4 H、m、CH 2CH2CH2CH 2)、1.80−1.67(4 H、m、CH2CH 2CH 2CH2)。
HPLC(Luna 2、勾配1):保持時間=4.25分。
LC/MS(Luna 2、勾配4):保持時間=2.17分,498(MH+)。
3−(アミノメチル)ベンゾイル−D/L−フェニルグリシン 3−メトキシカルボニル−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ(b)チオフェン−2−アミド トリフルオロ酢酸塩
2−アミノ−3−メトキシカルボニル−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ(b)チオフェンから製造(一般的手順Aを用いて合成)。
1H NMR(d6 DMSO): 9.58(1 H、d、J 6 Hz、NHCH)、8.42(3 H、br s、NH 3+)、8.20−8.10 & 7.。8 3−7.5 0(2 H & 8 H、NH & Ar)、6.13(1 H、d、J 6 Hz、α−CH)、4.29−4.18(2 H、m、ArCH 2NH2)、3.81(3 H、s、CH 3)、2.85−2.61(4 H、m、CH 2CH2CH2CH 2)、1.91−1.78(4 H、m、CH2CH 2CH 2CH2)。
HPLC(Luna 2、勾配1):保持時間=4.71分。
LC/MS(Luna 2、勾配4):保持時間=2.49分,478(MH+)。
3−(アミノメチル)ベンゾイル−D/L−フェニルグリシン 3−アミノカルボニル−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ(b)チオフェン−2−アミド トリフルオロ酢酸塩
2−アミノ−3−アミノカルボニル−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ(b)チオフェンから製造(一般的手順Aを用いて合成)。
1H NMR(d6 DMSO): 9.39(1 H、d、J 6 Hz、NHCH)、8.35(3 H、br s、NH 3+)、8.05−7.98 & 7.62−7.30(2 H & 8 H、NH & Ar)、5.83(1 H、d、J 6 Hz、α−CH)、4.10−3.97(2 H、m、ArCH 2NH2)、3.81(3 H、s、CH 3)、3.00−2.51(4 H、m、CH 2CH2CH2CH 2)、1.82−1.70(4 H、m、CH2CH 2CH 2CH2)。
HPLC(Luna 2、勾配1):保持時間=4.01分。
LC/MS(Luna 2、勾配4):保持時間=2.10分,463(MH+)。
3−(アミノメチル)ベンゾイル−DL−フェニルグリシン 3−シアノ−7−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ(b)チオフェン−2−アミド トリフルオロ酢酸塩
2−アミノ−3−シアノ−7−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ(b)チオフェンから製造(を用いて合成一般的手順B)。
1H NMR(d6 DMSO): 9.14(1 H、d、J 6 Hz、NHCH)、8.20(3 H、br s、NH 3+)、7.99−7.26(10 H、NH & Ar)、6.11(1 H、d、J 6 Hz、α−CH)、4.03−3.92(2 H、m、ArCH 2NH2)、2.75−2.68(2 H、m、CH 2CH2CH2CO)、2.05−1.92(4 H、m、CH2CH 2CH2)、CH 2COピークは観察されない、おそらく水のピーク2.40ppmの下にある。
HPLC(Luna 2、勾配1):保持時間=3.77分。
LC/MS(Luna 2、勾配4):保持時間=1.91分,459(MH+)。
3−(アミノメチル)ベンゾイル−D/L−フェニルグリシン 6−アザ−6ベンジルオキシカルボニル−3−ジメチルアミノカルボニル−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ(b)チオフェン−2−アミド トリフルオロ酢酸塩
6−アザ−6−ベンジルオキシカルボニル−3−ジメチルアミノカルボニル−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ(b)チオフェン−2−アミンを用いて合成(を用いて合成一般的手順B)。
1H NMR(d3 アセトニトリル):(ロトマーによって複雑になったスペクトル)9.50(1 H、br s、NH)、8.05−7.30(10 H、NH & 9 x Ar)、6.90(3 H、br s、NH 3+)、5.81(1 H、d、J 7 Hz、α−CH)、5.11(2 H、br s、CH 2Ph)、4.60−4.49(2 H、m、環CH 2N)、4.20−4.16(2 H、m、ArCH 2NH2)、3.71−3.58(2 H、m、CH2CH 2N)、3.01 & 2.89(2 x 3 H、2 x s、2 x CH 3)、2.60−2.48(2 H、m、CH 2CH2N)。
HPLC(Luna 2、勾配1):保持時間=4.13分。
LC/MS(Luna 2、勾配4):保持時間=2.25分,626(MH+)。
実施例56の経路の中間体から作成される3−(N−BOC− アミノメチル)ベンゾイル−D/L−フェニルグリシン 6−アザ−3ジメチルアミドカルボニル−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ−(b)チオフェンを用い、標準的脱保護およびカップリング方法を用いて、実施例57−61を合成する。
3−(アミノメチル)ベンゾイル−D/L−フェニルグリシン 6−アザ−3ジメチルアミノカルボニル−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ(b)チオフェン 2アミド ビス(トリフルオロアセテート)塩
1H NMR(d3 アセトニトリル):(ロトマーによって複雑になったスペクトル)10.12(1 H、br s、NH)、8.60−7.25(15 H、6 x NH & 9 x Ar)、5.91−5.70(1 H、m、α−CH)、4.30−4.14(4 H、m、環CH 2N & ArCH 2NH2)、3.59−3.30(2 H、m、CH2CH 2N)、3.00−2.30(8 H、m、2 x
CH 3 & CH 2CH2N)。
HPLC(Luna 2、勾配1):保持時間=2.59分。
LC/MS(Luna 2、勾配4):保持時間=1.47分,492(MH+)。
3−(アミノメチル)ベンゾイル−D/L−フェニルグリシン 6−アセチル−6−アザ−3ジメチルアミノカルボニル−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ−(b)チオフェン−2アミド トリフルオロ酢酸塩
1H NMR(d3 アセトニトリル):(ロトマーによって複雑になったスペクトル、9.65−9.45(1 H、br s、NH)、7.85−6.73(13 H、4 x NH & 9 x Ar)、5.70−5.56(1 H、m、α−CH)、4.60−4.33(2 H、m、環CH 2N)、4.103.85(2 H、m、ArCH 2NH2)、3.69−3.31(2 H、m、CH2CH 2N)、2.90−2.30(8 H、m、2 x CH 3 & CH 2CH2N)、1.95(3 H、s、CH3CO)。
HPLC(Luna 2、勾配1):保持時間=2.59分。
LC/MS(Luna 2、勾配4):保持時間=1.47分,492(MH+)。
3−(アミノメチル)ベンゾイル−D/L−フェニルグリシン 6−アミノアセチル−6−アザ3−ジメチルアミノカルボニル−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ(b)チオフェン−2アミド トリフルオロ酢酸塩
1H NMR(d3 アセトニトリル):(ロトマーによって複雑になったスペクトル)9.60−9.48(1 H、br s、NH)、7.80−6.81(16 H、7 x NH & 9 x Ar)、5.60−5.49(1 H、m、α−CH)、4.41 & 4.33(2 x 1H、ABq、J 12 Hz、環CH 2N)、3.95−3.83(2 H、m、ArCH 2NH2)、3.71−3.25(4 H、m、NCH 2CO & CH2CH 2N)、2.68−2.25(8 H、m、2 x CH 3 & CH 2CH2N)。
HPLC(Luna 2、勾配1):保持時間=2.69分。
LC/MS(Luna 2、勾配4):保持時間=1.25分,549(MH+)。
3−(アミノメチル)ベンゾイル−D/L−フェニルグリシン 6−アザ−6−(3− メチルブタノイル)−3−ジメチルアミノカルボニル−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ−(b)チオフェン−2−アミド トリフルオロ酢酸塩
1H NMR(d3 アセトニトリル):(ロトマーによって複雑になったスペクトル)9.73−9.40(1 H、m、NH)、7.99−7.32(10 H、NH & 9 x Ar)、6.95(3
H、br s、NH 3+)、5.72(1 H、d、J 6 Hz、α−CH)、4.58 & 4.52(2 x 1H、Abq、J 12 Hz、環CH 2N)、4.13−4.01(2 H、m、ArCH 2NH2)、3.82−3.59(2 H、m、CH2CH 2N)、2.91−2.40(9 H、m、2 x CH 3、CH 2CH2N & CHMe2)、0.89−0.80(6 H、m、CH(CH 3)3)。
HPLC(Luna 2、勾配1):保持時間=3.72分。
LC/MS(Luna 2、勾配4):保持時間=1.94分,576(MH+)。
3−(アミノメチル)ベンゾイル−D/L−フェニルグリシン 6−アザ−6メトキシアセチル−3−ジメチルアミノカルボニル−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ(b)チオフェン−2−アミド トリフルオロ酢酸塩
1H NMR(d3 アセトニトリル):(ロトマーによって複雑になったスペクトル)10.50−10.18(1 H、br s、NH)、7.90−6.80(13 H、4 x NH & 9 x
Ar)、5.70−5.52(1 H、m、α−CH)、4.80−2.20(16 H、m、ArCH 2NH2、NCH 2CO & CH 2CH 2N、2 x CH 3 & CH 2CH2N)。
HPLC(Luna 2、勾配1):保持時間=3.17分。
LC/MS(Luna 2、勾配4):保持時間=1.68分,564(MH+)。
3−(アミノメチル)ベンゾイル−D/L−4−(アミノメチル)フェニルグリシン 3エトキシカルボニル−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ(b)チオフェン−2−アミド ビス(トリフルオロアセテート)塩
D/L−4−(N−BOC−アミノメチル)−α−(N− ベンジルオキシカルボニル)フェニルグリシンを用いる以外は、実施例1と同様にして、2−アミノ−3−エトキシカルボニル−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ(b)チオフェンから製造し、以下の通り合成する。
メタノール(250 mL)中の4−ブロモフェニル酢酸(50 g; 0.23 mol)の溶液に塩化チオニル(18 mL、0.25 mol)を滴下する。得られる混合物を室温にて1時間攪拌した後、メタノールを減圧除去する。酢酸エチル(300 mL)を加え、得られる溶液を水(3 x 150 mL)および1M 水性NaHCO3(1 x 150 mL)で洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)し、蒸発して、エステル(52.8 g; 100 %)をオレンジ色油状物で得、さらに精製することなく次工程に用いる。
1H NMR(CDCl3): 7.38 ppm(2 H、d、J = 8.4 Hz、C(2)HおよびC(6); 7.09(2 H、d、J = 8.4 Hz、C(3)HおよびC(5)H); 3.63(3 H、s、OMe); 3.51(2 H、s、CH2)。
ジメチルホルムアミド(150 mL)中の4−ブロモフェニル酢酸メチル(20 g、0.088 mol)の溶液に、シアン化亜鉛(10.4 g、0.088 mol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(5 g、4.4 mmol)を加える。得られる混合物を80℃にて5時間攪拌し、次いで、室温まで冷却する。トルエン(500 mL)および1 M 水性アンモニア(500 mL)を加え、層を分離し、有機層を食塩水(100 mL)で洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)する。溶媒を蒸発して、白色固体を得、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、ニトリル(11.3 g ; 73 %)を白色固体で得る。
1H NMR(CDCl3): 7.65 ppm(2 H、d、J = 8.4 Hz、C(3)HおよびC(5); 7.42(2 H、d、J = 8.1 Hz、C(2)HおよびC(6)H); 3.74(3H、s、OMe); 3.72(2H、s、CH2)。
エタノール(250 mL)中の4−シアノフェニル酢酸メチル(23.9 g ; 0.136 mol)の溶液を室温にて攪拌し、水酸化ナトリウム(6.0 g; 0.15 mol)の水溶液(25 mL) 水を加える。2時間後、エタノールを減圧除去する。酢酸エチル(300 mL)および5% 水性HCl(300 mL)を加え、層を分離する。水性層を酢酸エチル(300 mL)で抽出し、有機層を合わせて、乾燥(硫酸マグネシウム)し、減圧蒸発して、酸(21.6 g ; 99 %)を得、さらに精製することなく次工程に用いる。
1H NMR(CDCl3): 7.57 ppm(2 H、d、J = 8.3 Hz、C(3)HおよびC(5); 7.34(2 H、d、J = 8.2 Hz、C(2)HおよびC(6)H); 3.64(2 H、s、CH2)。
水(163 mL)および濃水性アンモニア(40 mL)中の4−シアノフェニル酢酸(12.11 g、0.075 mol)の溶液を室温にて攪拌し、ラニーニッケル(6.3 g)を加える。得られる懸濁液を水素雰囲気下で24時間攪拌した後、反応混合物をセライトで濾過し、減圧蒸発して、粗4−(アミノメチル)−フェニル酢酸(12.57 g; 100 %)を淡青色固体で得る。水(50 mL)および1,4−ジオキサン(50 mL)中の粗アミノ酸(12.57 g、0.075 mol)の溶液を室温にて攪拌し、水酸化ナトリウム(3 g、0.075 mol)およびジ−tブチルジカーボネート(16.4 g、0.075 mol)を同時に加える。24時間後、1,4−ジオキサンを減圧除去し、水性層を飽和水性クエン酸(200 mL)で酸性化する。溶液を酢酸エチル(3 x 150 mL)で抽出し、有機層を合わせて、乾燥(硫酸マグネシウム)し、減圧蒸発して、N−BOC−アミン(17.6 g、88 %)を白色固体で得、さらに精製することなく次工程に用いる。
1H NMR(CDCl3): 7.00 ppm(4 H、m、Ar); 4.65(1 H、br s、i 4.09(2 H、d、J = 6 Hz、CH 2NH); 3.43(2H、s、CH2); 1.25(9H、s、tBu)。
メタノール(200 ml)中の4−(N−BOC− アミノメチル)フェニル酢酸(47.8 g、0.18 mol)の溶液に1−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−3−エチルカルボジイミド・塩酸塩(34.8 g、0.18 mol)および4−(N、N−ジメチルアミノ)ピリジン(220 mg、1.8 mmol)を加える。18時間攪拌後、メタノールを減圧除去し、反応混合物を酢酸エチル(200 mL)および飽和水性クエン酸(200 mL)に分配する。有機相を分離し、飽和水性NaHCO3(200 mL)および食塩水(200 mL)で洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)し、蒸発して、メチルエステル(49.8 g; 99 %)を得る。
1H NMR(CDCl3): 7.42 ppm(4 H、s、Ar); 5.02(1 H、br s、N-H; 4.48(2 H、d、J = 5.7 Hz、CH 2NH); 3.87(3 H、s、OMe); 3.79(2 H、s、CH2); 1.64(9 H、s、tBu)。
THF(100 mL)中のメチル 4−(N−BOC−アミノメチル)フェニル酢酸(9.34 g ; 0.033 mol)の溶液をアルゴン下、−78℃にて攪拌し、THF(50 mL)中のカリウムビス(トリメチルシリル)アミド(16.7 g、0.084 mol)を加える。30分攪拌後、2,4,6−トリイソプロピルベンゼンスルホニルアジド(31.1 g、0.101 mol)を固体で加える。5分後、酢酸(10 mL、0.175 mol)を加え、反応物を室温まで温める。次いで、反応混合物を酢酸エチル(500 mL)および水(500 mL)に分配し、分離し、有機層を乾燥(硫酸マグネシウム)する。溶媒を蒸発し、シリカゲルクロマトグラフィーにより残渣を精製して、アジド(7.1 g、67 %)を得る。 1H NMR(CDCl3): 7.28 ppm(4 H、s、Ar); 4.92(1 H、s、CHN3); 4.25(2 H、s、CH 2NH); 3.69(3 H、s、OMe); 1.38(9 H、s、tBu)。
酢酸エチル(50 mL)中の4−(N−BOC−アミノメチル)−α−アジドフェニル酢酸メチル (7.1 g、0.022 mol)の溶液をパラジウム/炭素(5%)とともに攪拌する。反応容器を250 p.s.i.の水素にて17時間処理する。反応混合物をセライトで濾過し、減圧蒸発して、アミン(6.47 g、100 %)を淡色固体で得る
1H NMR(CDCl3): 7.20 ppm(2 H、m、Ar); 7.12(2 H、m、Ar); 4.81(1 H、br s、NH); 4.45(1 H、s、CH); 4.18(2 H、d、J = 6 Hz、CH 2NH); 3.54(3 H、s、OMe); 2.09(2 H、br s、NH2); 1.30(9 H、s、tBu)。
テトラヒドロフラン(15 mL)中のアミン(530 mg、1.8 mmol)の溶液をトリエチルアミン(0.25 mL、1.8 mmol)およびクロロギ酸ベンジル(0.26 mL、1.8 mmol)で処理し、室温にて1時間攪拌する。反応物を酢酸エチル(40 mL)で希釈し、食塩水(2 x 25 mL)で洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)し、減圧濃縮して、黄色油状物を得る。ベンジルオキシカルボニルエステルをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=1:1)により精製して、黄色固体(312 mg、66 %)を得る。
1H NMR(CDCl3): 7.32−7.15 ppm(9 H、m、9 Ar); 5.80(1 H、br s、NH); 5.30(1 H、d、J = 9.6 Hz、CH); 5.01(2 H、s、CH2Ph); 4.22(2 H、d、J = 7.2 Hz、CH 2NHBoc); 3.63(3 H、s、OCH3); 1.39(9 H、s、tBu)。
テトラヒドロフラン(15 mL)中のエステル(356 mg、0.83 mmol)の溶液を1 M LiOH(1.7 mL、1.7 mmol)で処理し、3時間加熱還流する。溶媒を減圧除去し、残渣を水(20 mL)で希釈する。5 % 水性HClを用いてpHを4まで下げ、水相を酢酸エチル(3 x 20 mL)で抽出する。有機抽出物を合わせ、乾燥(硫酸マグネシウム)し、減圧濃縮して、酸(273 mg、79 %)を黄色固体で得、さらに精製することなく次に用いる。
1H NMR(d3 アセトニトリル): 8.50、8.01、7.75−6.88(1 H、1 H、14 H、d、J 6 Hz、s、m、Ar & NH's)、5.81(1 H、d、J 8 Hz、α−CH)、4.15−3.95(6 H、m、CH 2CH3 & 2 x ArCH 2NH2)、2.65−2.45(4 H、m、CH 2CH2CH2CH 2)、1.72−1.60(4 H、m、CH2CH 2CH 2CH2)、0.84(3 H、t、J 7 Hz、CH2CH 3)。
HPLC(Luna 2、勾配1):保持時間=3.382分。
LC/MS(Luna 2、勾配4):保持時間=2.17分,521(MH+)。
2−アミノベンゾチアゾールの代りに指示されたアミンを用いる以外は実施例16と同様にして、実施例63−70を製造する。
3−(アミノメチル)ベンゾイル−D/L−フェニルグリシン 6−ニトロベンゾチアゾール2−アミド トリフルオロ酢酸塩
2−アミノ−6−ニトロベンゾチアゾールから製造する。
1H NMR(d4 メタノール): 8.62(1 H、s、Ar); 8.09(1 H、d、J = 7.2 Hz、Ar); 7.94−7.81(2 H、m、Ar); 7.67−7.23(8 H、m、Ar); 5.88(1 H、s、CH); 4.10(2 H、s、CH 2NH2)。
HPLC(Luna 2、勾配1):保持時間=3.76分。
LCMS(Luna 2、勾配4):保持時間=1.91分,462(MH)+。
3−(アミノメチル)ベンゾイル−D/L−フェニルグリシン 6−エトキシカルボニル− ベンゾチアゾール−2−アミド トリフルオロ酢酸塩
2−アミノ−6−エトキシカルボニルベンゾチアゾールから製造する。
1H NMR(d4 メタノール): 8.57(1 H、s、Ar); 8.09(1 H、d、J = 7.2 Hz、Ar); 7.97(1 H、d、J = 7.2 Hz、Ar); 7.70−7.35(7 H、m、Ar); 5.92(1 H、s、CH); 4.38(2 H、q、J = 7 Hz、CH 2CH3); 4.18(2 H、s、CH 2NH2); 1.41(3 H、t、J = 7 Hz、CH 2CH3)。
HPLC(Luna 2、勾配1):保持時間=3.88分。
LCMS(Luna 2、勾配4):保持時間=2.07分,489(MH)+。
3−(アミノメチル)ベンゾイル−D/L−フェニルグリシン 4,7−ジメトキシベンゾチアゾール−2−アミド トリフルオロ酢酸塩
2−アミノ−4,7−ジメトキシベンゾチアゾールから製造(以下の通り合成)。
2−アミノ−4,7−ジメトキシベンゾチアゾール
チオシアン酸ナトリウム(830 mg、10.2 mmol)および2,5−ジメトキシアニリン(1.56 g、10.2 mmol)をアルゴン下、5℃にて、メタノール(10 mL)中で一緒に攪拌する。臭素(262 μL、5.1 mmol)を滴下し、溶液を2時間攪拌する。反応物を酢酸エチル(100 mL)および水(100 mL)に分配する。有機相を食塩水(100 mL)、で洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)し、減圧濃縮する。溶離液としてアセトン/ヘキサン=1/3を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、アミノベンゾチアゾールを精製して、無色固体(668 mg、31%)を得る。
1H NMR(CDCl3): 6.90(1 H、s、Ar); 6.34(1 H、s、Ar); 4.20(2 H、br s、NH2): 3.84(6 H、s、2 x OCH3)。
1H NMR(d4 メタノール): 8.16(1 H、s、Ar); 7.72−7.62(2 H、m、Ar); 7.60−7.36(9 H、m、Ar); 5.93(1 H、s、CH); 3.97(2 H、s、CH 2NH2); 3.90(3 H、s、OCH3); 3.83(3 H、s、OCH3)。
HPLC(Luna 2、勾配1):保持時間=4.23分。
LCMS(Luna 2、勾配4):保持時間=2.22分,477(MH)+。
3−(アミノメチル)ベンゾイル−D/L−フェニルグリシン 4−メトキシ−7メチルベンゾチアゾール−2−アミド トリフルオロ酢酸塩
2−アミノ−4−メトキシ−7−メチルベンゾチアゾールから製造;実施例65に記載の2−アミノ−4,7−ジメトキシベンゾチアゾールに対する方法と同様の方法で合成する。
1H NMR(CDCl3): 6.96(1 H、s、Ar); 6.59(1 H、s、Ar); 4.12(2 H、br s、NH2); 3.83(3 H、s、OCH3); 2.40(3 H、s、CH3)。
LCMS(Luna 2、勾配4):保持時間=3.10分,194(MH)+。
1H NMR(d4 メタノール): 8.08(1 H、s、Ar); 7.92−7.82(2 H、m、Ar); 7.61−7.45(5 H、m、Ar); 7.35−7.23(3 H、m、Ar); 7.10(1 H、s、Ar); 5.93(1 H、s、CH); 4.09(2 H、s、CH 2NH2); 3.70(3 H、s、OCH3); 2.30(3 H、s、CH3)。
HPLC(Luna 2、勾配1):保持時間=3.88分。
LCMS(Luna 2、勾配4):保持時間=2.22分,461(MH)+。
3−(アミノメチル)ベンゾイル−D/L−フェニルグリシン 6−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾチアゾール−2−アミド トリフルオロ酢酸塩
2−アミノ−6−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾチアゾールから製造(以下の通り製造)。
2−クロロ−4−メチルシクロヘキサノン
ジクロロメタン(80 mL)中の4−メチルシクロヘキサノン(897 mg、8 mmol)、Mn(acac)3(28 mg、0.08 mmol)および湿潤アルミナ(4 g)の攪拌混合物に、アルゴン下、微細な微紛状にした塩化ナトリウム(1.8 g、16 mmol)を加え、混合物を16時間激しく攪拌する。混合物をセライトで濾過し、残渣を減圧濃縮する。溶離液として酢酸エチル/ヘキサン(1: 9 )を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、クロロシクロヘキサノン(230 mg、20 %)を無色液体で得る。
1H NMR(CDCl3): 4.15(1 H、m、CHCl); 2.97−2.85(1 H、m、chex); 2.36−2.10(3 H、m、chex); 2.00−1.87(1 H、m、chex); 1.85−1.73(1 H、m、chex); 1.45−1.28(1 H、m、chex); 0.97(3 H、d、J = 7 Hz、CHCH 3)。
THF(10 mL)中の 2−クロロ−4−メチルシクロヘキサノン(230 mg、1.42 mmol)およびチオウレア(119 mg、1.56 mmol)を16時間加熱還流する。混合物を減圧濃縮し、溶離液としてメタノール/ジクロロメタン(1: 9)を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、アミン(87 mg、36 %)を黄色油状物で得る。
1H NMR(CDCl3): 4.60(2 H、br s、NH2); 2.44−2.20(3 H、m、chex); 2.03−1.87(1 H、m、chex); 1.76−1.53(2 H、m、chex); 1.31−1.16(1 H、m、chex); 0.86(3 H、d、J = 7 Hz、CHCH 3)。
1H NMR(d4 メタノール): 8.06−7.93(2 H、m、Ar); 7.67−7.63(1 H、d、J = 7.2 Hz、Ar); 7.60−7.51(3 H、m、Ar); 7.49−7.33(3 H、m、Ar); 5.90(1H、s、CH); 4.22(2 H、s、CH 2NH2); 3.89−2.51(3 H、m、chex); 2.40−2.22(1 H、m、chex); 2.09−1.88(2 H、m、chex); 1.61−1.40(1 H、m、chex); 1.11(3 H、d、J = 7 Hz、CHCH 3)。
HPLC(Luna 2、勾配1):保持時間=4.12分。
LCMS(Luna 2、勾配4):保持時間=2.14分,435(MH)+。
3−(アミノメチル)ベンゾイル−D/L−フェニルグリシン 5−エチル−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾチアゾール−2−アミド トリフルオロ酢酸塩
2−アミノ−5−エチル−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾチアゾールから製造(実施例67に記載の2−アミノ−6−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾチアゾールに対する方法と同様の方法で製造)。
1H NMR(CDCl3): 4.32−4.24(1 H、m、CHCl); 3.12−2.94(1 H、m、chex); 2.46−2.29(2 H、m、chex); 2.22−2.06(2 H、m、chex); 1.96−1.83(1 H、m、chex); 1.56−1.30(3 H、m、chex、CH 2CH3); 1.03(3 H、m、J = 7 Hz、CH2CH 3)。
1H NMR(CDCl3): 5.01(2 H、br s、NH2); 2.64−2.36(2 H、m、chex); 2.19−2.03(1 H、m、chex); 1.93−1.75(2 H、m、chex); 1.69−1.55(1 H、m、chex); 1.46−1.26(3 H、m、chex、CH 2CH3); 0.90(3 H、m、J = 7 Hz、CH2CH 3)。
1H NMR(d4 メタノール): 7.89 − 7.79(2 H、m、Ar); 7.55(1 H、d、= 7.2 Hz、Ar); 7.50−7.41(3 H、m、Ar); 7.38−7.23(3 H、m、Ar); 5.87(1 H、s、CH); 4.09(2H、s、CH 2NH2); 2.80−2.40(3 H、m、chex); 2.29−2.12(1 H、m、chex); 1.97−1.85(1 H、m、chex); 1.70−1.53(1 H、m、chex); 1.47−1.30(3 H、m、chex、CH 2CH3); 0.89(3 H、t、J = 7 Hz、CH2CH 3)。
HPLC(Luna 2、勾配):保持時間=4.5分。
LCMS(Luna 2、勾配4):保持時間=2.32分,449(MH)+。
3−(アミノメチル)ベンゾイル−D/L−フェニルグリシン 5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾチアゾール−2−アミド トリフルオロ酢酸塩
2−アミノ−5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾチアゾールから製造(実施例67に記載の2−アミノ−6−メチル 4,5,6,7−テトラヒドロベンゾチアゾールに対する方法と同様の方法で製造)。
1H NMR(CDCl3): 4.13(1 H、m、CHCl); 2.60−2.49(1 H、m、chex); 2.28−1.99(3 H、m、chex); 1.97−1.80(1 H、m、chex); 1.75−1.50(2 H、m、chex); 1.03−0.91(3 H、m、CHCH 3)。
1H NMR(CDCl3): 4.71(2 H、br s、NH2); 2.62−2.49(2 H、m、chex); 2.15−1.76(4 H、m、chex); 1.50−1.31(1 H、m、chex); 1.01(3 H、d、J = 7 Hz、CHCH 3)。
1H NMR(d4 メタノール): 8.00−7.88(2 H、m、Ar); 7.73−7.36(7 H、m、Ar); 5.90(1 H、s、CH); 4.20(2 H、s、CH 2NH2); 2.962.61(3 H、m、chex); 2.31−2.16(1 H、m、chex); 2.07−1.84(2 H、m、chex); 1.60−1.04(5 H、m、chex、CHCH 3)。
HPLC(Luna 2、勾配1):保持時間=4.20分。
LCMS(Luna 2、勾配4):保持時間=2.10分,435(MH)+。
3−(アミノメチル)ベンゾイル−D/L−フェニルグリシン 7−エチル−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾチアゾール−2−アミド トリフルオロ酢酸塩
2−アミノ−7−エチリデニル−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾチアゾールから製造(以下の通り製造);触媒的水素添加を用いて、エチリデン残渣を合成中の適当な時点で還元する。
ベンゼン(100 mL)中の1,3シクロヘキサンジオン(2.24 g、20 mmol)、N−ブロモスクシンイミド(3.56 g、20 mmol)およびチオウレア(1.52 g、20 mmol)の混合物に、痕跡量の過酸化ベンゾイルを加え、混合物を3時間加熱還流する。溶液を冷却し、減圧濃縮し、飽和NaHCO3溶液(100 mL)に再溶解する。水溶液を酢酸エチル(3 x 100 mL)で抽出し、有機抽出物を合わせ、減圧濃縮する。溶離液としてメタノール/ジクロロメタン(1: 9)を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、ケトン(747 mg、22 %)を黄色粉末で得る。
1H NMR(d6 DMSO): 8.25(2 H、s、NH2); 2.88−2.80(2 H、m、COCH2); 2.58−2.49(2 H、m、NCCH2); 2.20−2.08(2 m、CH2CH 2CH2)。
臭化エチルマグネシウム(3 MのTHF溶液、0.8 mL、2.4 mmol)の溶液をTHF(10 mL)中のケトン(83 mg、0.54 mmol)の溶液にアルゴン下、室温にて滴下し、溶液を1時間攪拌する。NH4Cl水溶液(1 mL)を加え、懸濁液を減圧濃縮する。溶離液としてメタノール/ジクロロメタン(1: 9)を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、アミン(56 mg、63 %)を黄色固体で得る。
1H NMR(CDCl3): 5.19(1 H、q、J = 6.9 Hz、CHCH3); 4.97(2 H、br s、NH2); 2.61−2.52(2 H、m、CH=CCH 2); 2.39−2.30(2 H、m、NCCH2); 1.84 − 1.73(2 H、m、CH2CH 2CH2);1.65(3 H、d、J = 6.9 Hz、CHCH 3)。
1H NMR(d4 メタノール): 7.92−7.84(2 H、m、Ar); 7.60−7.28(7
H、m、Ar); 5.77(1 H、s、CH); 4.11(2 H、s、CH 2NH2); 2.742.60(1 H、m、chex); 2.58−2.40(2 H、m、chex); 2.03−1.86(2 H、m、chex); 1.76−1.57(2 H、m、chex); 1.53−1.36(2 H、m、CH 2CH3); 0.92(3 H、t、J = 7 Hz、CH2CH 3)。
HPLC(Luna 2、勾配1):保持時間=4.25分。
LCMS(Luna 2、勾配4):保持時間=2.22分,448(MH)+。
3−(アミノメチル)ベンゾイル−D/L−2−クロロフェニルグリシン 3エトキシカルボニル−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ [b] チオフェン−2−アミド トリフルオロ酢酸塩
保護フェニルグリシンの代りに保護アミノ酸であるN−tブトキシカルボニル−D/L−2−クロロフェニルグリシンを用いる以外は、実施例6と同様にして製造する(以下の通り製造)。
2,4−ジメトキシベンジルアミン(3.00 mL、3.34 g、20 mmol)および2−クロロベンズアルデヒド(2.25 mL、2.81 g、20 mmol)をDCM(20 mL)に溶解する。反応物を周囲温度で2時間攪拌する。次いで、反応物をDCM(20 mL)で希釈し、有機抽出物を乾燥(硫酸マグネシウム)し、.溶液を減圧濃縮し、得られる混合物をDCM(20 mL)に溶解する。酢酸(1.15 mL、1.20 g、20 mmol)およびtブチルイソニオリル(2.26 mL、1.66 g、20 mmol)を加え、反応物を周囲温度で48時間攪拌する。トリフルオロ酢酸(30 mL)およびテトラエチルシラン(5 mL)を加え、反応物を周囲温度でさらに24時間攪拌する。溶液を減圧濃縮し、粗反応混合物を塩酸(50 mL、6N)に溶解し、24時間加熱還流する。冷却後、反応混合物を酢酸エチル(3 x 25 mL)で洗浄する。水性層を減圧濃縮して、粗アミノ酸を得る。アミノ酸をNaHCO3(sat。aq.、50 mL)に溶解し、酢酸エチル(2 x 50 mL)で洗浄する。ジオキサン(10 mL)中のジ−tブチルジカーボネート(8.73 g、40 mmol)の溶液を加え、得られる溶液を周囲温度で12時間攪拌する。反応混合物をジエチルエーテルで100 mLに希釈し、層を分離する。水性層をHCl(6 N)でpH 1 に酸性化し、酢酸エチル(3 x 75 mL)で抽出する。有機層を蒸発して、保護アミノ酸をオフホワイト固体で得、さらに精製することなく次工程に用いる。
1H NMR(d6 DMSO): 9.80(1H、d、J 7 Hz、NH)、8.45(2H、br s、NH 2)、8.20(2H、d、J 7 Hz、Ar)、7.90(1H、d、J 6 Hz、Ar)、7.70(4H、m、Ar、NH)、7.50(2H、m、Ar)、6.45(1H、d、J 6 Hz、NHCH)、4.25(4H、m、CH 2CH3、CH 2NH2)、2.90(2H、br s、ベンゾ [b] チオフェニル CH 2)、2.80(2H、br s、ベンゾ [b] チオフェニルCH 2)、1.90(4H、br s、ベンゾ [b] チオフェニル、2x CH 2)、1.35(3H、t、J 8 Hz、CH2CH 3)。
HPLC(Luna 2、勾配1):保持時間=5.18 分。
LC/MS(Luna 2、勾配4):保持時間=2.64分,526(MH)+。
3−(アミノメチル)ベンゾイル−D/L−2−クロロフェニルグリシン 3−シアノ4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ(b)チオフェン−2−アミド トリフルオロ酢酸塩
保護フェニルグリシンの代りに、保護アミノ酸であるN−tブトキシカルボニル−D/L−2クロロフェニルグリシン(実施例71に記載)を用いる以外は、実施例38と同様の方法で製造する。
1H NMR(d6 DMSO): 9.05(1H、d、J 7 Hz、NH)、8.15(2H、br s、NH 2)、7.90(1H、s、Ar)、7.80(1H、d、J 7 Hz、Ar)、7.50(1H、m、Ar)、7.40(2H、m、Ar)、7.30(2H、m、Ar)、7.05(1H、m、Ar)、6.15(1H、d、J 6 Hz、CHNH)、4.00(2H、d、J 6 Hz、CH 2NH2)、2.50(2H、br s、ベンゾ [b] チオフェニル CH 2)、2.40(2H、br s、ベンゾ [b] チオフェニル CH 2)、1.60(4H、br s、ベンゾ [b] チオフェニル、2x CH 2)。
HPLC(Luna 2、勾配1):保持時間=4.48 分。
LC/MS(Luna 2、勾配4):保持時間=2.33分,479(MH)+。
3−(アミノメチル)ベンゾイル−D/L−2−クロロフェニルグリシン 4,5,6,7−テトラヒドロベンゾチアゾール−2−アミド 塩酸塩
3−(BOC−アミノメチル)ベンゾイル−D/L−N−(2、4−ジメトキシベンジル)−2クロロフェニルグリシン 2−(メトキシカルボニルオキシ)−1、1−ジメチルエチルアミド
ジクロロメタン(5 mL)中の2−クロロベンズアルデヒド(1.12 g、8 mmol)および2,4ジメトキシベンジルアミン(1.2 mL、8 mmol)の混合物を室温にて1時間攪拌する。溶液を乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、次いで、減圧蒸発する。得られる油状物をメタノール(30 mL)および3−(N−Boc−アミノメチル)安息香酸(2.0 g、8 mmol)に溶解し、次いで、(2−イソシアノ−2−メチル)プロピル メチルカーボネート(Tetrahedron、55(1999)7411−7420)(1.26 g、8 mmol)を加える。次いで、反応混合物を攪拌し,60℃にて3日間加熱する。反応混合物をシリカに吸着させ、酢酸エチル/ヘキサンで溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。所望の画分を集め、減圧蒸発して、泡状物(3.3 g)を得る。
1H NMR(CDCl3): 7.62(1 H、bs、NH); 7.44(2 H、m、Ar); 7.30(3 H、m、Ar); 7.15(3 H、m、Ar); 6.63(1 H、br s、NHCMe2); 6.35(1 H、d、J = 10 Hz、Ar); 6.21(1 H、s、Ar); 5.45(1 H、s、CH 2ClPh); 5.03(1 H、m、NHBoc); 4.65(1 H、d、J = 13 Hz、CH 2DMP); 4.53(1 H、d、J = 13 Hz、CH 2DMP); 4.3−4.15(4 H、m、NHCH 2 & CH 2O); 3.76(3 H、s、OMe); 3.74(3 H、s、OMe); 3.62(3 H、s、OMe); 1.43(9 H、s、Boc); 1.25(6 H、s、CH2Me2)。
無水THF(40 mL)中の炭酸メチル(3.3 g、4.7mmol)の攪拌溶液に、カリウム tert−ブトキシド(9.5 mL、1.0 M THF、9.4 mmol)を加える。次いで、反応混合物を室温にて2時間攪拌する。次いで、混合物をHCl(濃塩酸水溶液)で酸性化する。得られる固体を濾去し、黄色溶液を減圧蒸発して、オレンジ色油状物を得る。これを酢酸エチル/ヘキサンで溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。所望の画分を集め、蒸発して、メチルエステル(1.8 g、3.1 mmol)を白色泡状物で得る。
THF(15 mL)中のエステル(1.8 g、3.1 mmol)の溶液を攪拌し、エタノール(15 mL)および水(5 mL)を加え、次いで、LiOHを加える。H2O(26 mg、6.2 mmol)。溶液を60℃にて16時間加熱する。反応混合物を濃縮してTHFおよびエタノールを除去する。残渣を水(70 mL)および酢酸エチル(40 mL)に分配する。水溶液をHCl(1 M)で酸性化し、次いで、酢酸エチル(100 mL)で抽出する。乾燥(硫酸マグネシウム)した抽出物を濾過し、蒸発して、酸(1.29 g)を白色泡状物で得る。
1H NMR(CDCl3): 7.58(1 H、m、Ar); 7.44(2 H、m、Ar); 7.3(3 H、m、Ar); 7.15(3 H、m、Ar); 6.35(1 H、d、J = 10 Hz、Ar); 6.21(1 H、s、Ar); 5.66(1 H、s、CH 2ClPh); 5.18(1 H、m、NHBoc); 4.59(1 H、d、J = 13 Hz、CH 2DMP); 4.45(1 H、d、J = 13 Hz、CH 2DMP); 4.28(2 H、d、J = 5 Hz、NHCH2); 3.72(3H、s、; 3.58(3H、s、OMe); 1.44(9H、s、Boc)。
ジメチルホルムアミド(20 mL)中の上記酸(250 mg、0.44 mmol)、1− [3−(ジメチルアミノ)プロピル]−3−エチルカルボジイミド・塩酸塩(101 mg、0.53 mmol)および1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール(72 mg、0.53 mmol)の溶液を室温にて攪拌し、4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ [b]−チアゾール−2−アミン(実施例23に記載の通り合成)を加え、混合物を一夜攪拌する。ジメチルホルムアミドを減圧除去し、残渣を水(20 mL)および酢酸エチル(30 mL)に分配する。次いで、酢酸エチル層をHCl(1 M、20 mL)およびNaHCO3(sat。aq.、20 mL)で洗浄する。乾燥(硫酸マグネシウム)した酢酸エチル層をシリカに吸着させ、酢酸エチル/ヘキサンで溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。所望の画分を集め、蒸発して、アミド(127 mg)を黄色油状物で得る。
油状物(127 mg、0.18 mmol)をジクロロメタンに溶解し、トリエチルシラン(0.06 mL)、次いで、トリフルオロ酢酸(5 mL)を加える。1時間後、溶媒を減圧除去しジクロロメタン中の5% 2 N NH3/MeOHで溶離するSCXイオン交換カラムにて、残渣を精製する。得られる油状物をエーテル性HClで処理し、HCl塩として単離する。
1H NMR(MeOH): 7.88(2 H、m、Ar); 7.58(1 H、d、J = 9 Hz、Ar); 7.45(2 H、m、Ar); 7.32(3 H、m、Ar); 6.22(1 H、s、NHCHAr); 4.1(2 H、s、CH 2NH2); 2.62(2 H、br s、テトラヒドロベンゾチアゾール C(7)H2); 2.52(2 H、br s、テトラヒドロベンゾチアゾール C(4)H2); 1.77(4 H、br s、テトラヒドロベンゾチアゾール C(5)H2およびC(6)H2)。
HPLC(Luna 2、勾配1):保持時間=3.95分。
LC/MS(Luna 2、勾配4):保持時間=2.22分,455(MH)+。
3−(アミノメチル)ベンゾイル−D/L−2−エチルチアゾール−4−イルグリシン 3エトキシカルボニル−4,5,6、7−テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン−2−アミド トリフルオロ酢酸塩
保護フェニルグリシンの代りに、保護アミノ酸であるN−tブトキシカルボニル−D/L−2−エチルチアゾール−4−イルグリシン(以下の通り製造)を用いる以外は、実施例6と同様の方法で製造する。
無水ベンゼン(15 mL)中のγ−クロロ−α−オキシミノアセトエチル酢酸(2.00 g、10.3 mmol)およびチオプロピオンアミド(0.92g、10.3 mmol)の溶液を加熱還流する。4時間後、反応混合物にNaHCO3(飽和水溶液、50 mL)を加える。得られる混合物を酢酸エチル(2 x 50 mL)で抽出し、抽出物を合わせて乾燥(硫酸マグネシウム)し、減圧蒸発する。次いで、フラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:4)に付して、不純なα−オキシミノ−2−エチルチアゾール−4−酢酸エチル(0.83g)を得る。次いで、粗オキシムをメタノール(25 mL)に溶解し、ギ酸(50% aq.、10 mL)を加える。混合物を0℃に冷却し、亜鉛末(1.00 g、15.3 mmol)を30分間にわたって分割して加える。反応混合物を室温まで温め、6時間攪拌する。次いで、溶液を濾過し、固体NaHCO3でpH 9まで塩基性化し、酢酸エチル(3 x 80 mL)で抽出する。次いで、抽出物を合わせ、蒸発して、D/L−2−エチルチアゾール−4−イルグリシン エチルエステル(0.56 g、2.6 mmol)を得る。
エステル(560 mg、2.6 mmol)をテトラヒドロフラン(50 mL)に溶解する。トリエチルアミン(0.4 mL、3.9 mmol)を加え、次いで、ジ−t−ブチルジカーボネート(0.57 g、2.6 mmol)を加える。室温にて一夜攪拌後、混合物を濃縮し、水(20 mL)を加え、溶液を酢酸エチル(2 x 20 mL)で抽出する。抽出物を合わせ、蒸発して、N−t−ブトキシカルボニル−D/L−2−エチルチアゾール−4−イルグリシン エチルエステル(824 mg)を金色油状物で得る。油状物をメタノール(25 mL)に溶解し、水酸化ナトリウム(2 M aq.、5 mL)を加える。室温にて2時間攪拌した後、溶液を濃縮し、水(30 mL)を加え、溶液を酢酸エチル(30 mL)で抽出する。次いで、水性層を2N HClでpH 4まで酸性化し、酢酸エチル(2 x 20 mL)で抽出する。後者の抽出物を合わせ、蒸発して、N−t−ブトキシカルボニル−D/L−2− エチルチアゾール−4−イルグリシン(450 mg)を白色固体で得る。
1H NMR(CDCl3): 10.1(1 H、br s、CO2 H)、7.20(1 H、s、チアゾールCH)、5.85(1 H、br d、J = 6 Hz、NHBoc)、5.52(1 H、br d、J = 6 Hz、α−CH)、3.05(2 H、q、J = 5 Hz、CH 2CH3)、1.49(9 H、s、C(CH 3)3)、1.42(3 H、t、J = 5 Hz、CH2CH 3)。
1H NMR(d3 アセトニトリル): 8.05(1H、s、Ar)、7.90(1H、d、J 7 Hz、Ar)、7.60(1H、d、J 7 Hz、Ar)、7.45(1H、m、Ar)、7.35(1H、s、Ar)、6.00(1H、m、CHNH)、4.20(2H、q、CH 2CH3)、4.10(2H、s、CH 2NH2)、2.95(2H、q、CH 2CH3)、2.70(2H、s、ベンゾ [b] チオフェニル CH 2)、2.50(2H、s、ベンゾ [b] チオフェニル CH 2)、1.80(4H、s、ベンゾ [b] チオフェニル、2x CH 2)、1.30(3H、t、CH 3)、1.15(3H、t、CH 3)。
HPLC(Luna 2、勾配1):保持時間=5.17 分。
LC/MS(Luna 2 勾配4):保持時間=2.69分,527(MH)+。
3−(アミノメチル)ベンゾイル−D/L−2−エチルチアゾール−4−イルグリシン 3−シアノ4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ [b] チオフェン−2−アミド トリフルオロ酢酸塩
保護フェニルグリシンの代りに、保護アミノ酸であるN−tブトキシカルボニル−D/L−2− エチルチアゾール−4−イルグリシン(実施例74に記載)を用いる以外は、実施例38の記載と同様の方法で製造する。
1H NMR(CDCl3): 8.30(3H、m、Ar)、7.85(1H、s、Ar)7.65(1H、d、J 6 Hz、Ar)、6.15(1H、d、J 6 Hz、NHCH)、3.90(2H、s、NH2CH 2)、2.95(2H、q、CH 2CH3)、2.35(4H、br s、ベンゾ [b] チオフェニル、2x CH 2)、1.65(4H、br s、ベンゾ [b] チオフェニル、2x CH 2)、1.25(3H、t、CH 3CH2)。
HPLC(Luna 2、勾配1):保持時間=4.46 分。
LC/MS(Luna 2、勾配4):保持時間=2.28分,480(MH)+。
3−(アミノメチル)ベンゾイル−D/L−2−メチルチアゾール−4−イルグリシン ベンズチアゾール−2−アミド
保護フェニルグリシンの代りに、保護アミノ酸であるN−tブトキシカルボニル−D/L−2−メチルチアゾール−4−イルグリシン(チオプロピオンアミドの代りに、チオアセタミドを用いる以外は、実施例74におけるN−tブトキシカルボニル−D/L−2−エチルチアゾール−4−イルグリシンに対する記載と同様の方法で製造)を用いる以外は、実施例16の記載と同様にして製造する。
1H NMR(d4 MeOH): 7.84(2H、m、Ar); 7.7(1 H、d、J = 9 Hz、Ar); 7.58(1 H、d、J = 9 Hz、Ar); 7.52−7.38(2 H、m、Ar); 7.35(1 H、s、Ar); 7.26(1 H、t、J = 6 Hz、Ar); 7.14(1 H、t、J = 6 Hz、Ar); 5.95(1 H、s、CH−チアゾール); 4.03(2 H、s、CH 2NH2); 2.57(3 H、s、CH3)。
HPLC(Luna 2、勾配1):保持時間=3.56分。
LC/MS(Luna 2、勾配4):保持時間=1.68分,438(M+)。
指示されたアミンを用いて、実施例38の方法に従って、実施例77−79を合成。
3−(アミノメチル)ベンゾイル−D/L−フェニルグリシン 3−ピリド−4−イルテトラヒドロベンゾ(b)チオフェン−2−アミド
2−アミノ−3−ピリド−4−イル−テトラヒドロベンゾ(b)チオフェンから製造(一般的手順Aを用いて合成)。
1H NMR(CD3CN): 8.96(1 H、br s、NH)、8.25(2 H、d、J 8 Hz、ピリジル C1 H & C6 H)、7.95−7.28(12 H、NH & 11 x Ar)、5.52(1 H、d、J 6 Hz、α−CH)、4.19−4.09(2 H、m、ArCH 2NH2)、2.75−2.65、2.40−2.28,1.84−1.73 & 1.72−1.59(4 x 2 H、4 x m、CH 2CH 2CH 2CH 2)。
HPLC(Luna 2、勾配1):保持時間=3.42分。
LC/MS(Luna 2、勾配4):保持時間=1.93分,497(MH+)。
3−(アミノメチル)ベンゾイル−D/L−フェニルグリシン 3−tert−ブチルスルホニルテトラヒドロベンゾ(b)チオフェン−2−アミド
2−アミノ−3−tert−ブチルスルホニルテトラヒドロベンゾ(b)チオフェンから製造(一般的手順Aを用いて合成)。
1H NMR(CD3CN):(ロトマーにより広がったピーク)10.75(1 H、s、H結合NH)、8.25−7.24(11 H、m、Ar & 2 x NH)、5.74−5.66(1 H、m、α−CH)、4.16−4.04(2 H、m、ArCH 2NH2)、2.56−2.38(4H、m、CH 2CH2CH2CH 2)、1.91(9 H、s、C(CH 3)3)、1.80−1.66(4 H、m、CH2CH 2CH 2CH2)。
HPLC(Luna 2、勾配1):保持時間=4.63分。
LC/MS(Luna 2、勾配4):保持時間=2.98分,540(MH+)。
3−(アミノメチル)ベンゾイル−D/L−フェニルグリシン 3−フェニルスルホニルテトラヒドロベンゾ(b)チオフェン−2−アミド
2−アミノ−3−フェニルスルホニルテトラヒドロベンゾ(b)チオフェンから製造(一般的手順Aを用いて合成)。
1H NMR(D6 DMSO): 9.49(1 H、d、J 8 Hz、NH)、8.18(3 H、br s、NH 3+)、8.10−7.32(16 H、m、Ar & 2 x NH)、6.08(1 H、d、J 7 Hz、α−CH)、4.12−4.00(2 H、m、ArCH 2NH2)、1.70−1.64(4 H、m、CH2CH 2CH 2CH2)。CH 2CH2CH2CH 2のピークは、2.5 ppm付近のDMSOピークによって覆い隠される。
HPLC(Luna 2、勾配1):保持時間=4.80分。
LC/MS(Luna 2、勾配4):保持時間=3.06分,560(MH+)。
3−(アミノメチル)ベンゾイル−D/L−フェニルグリシン− テトラヒドロベンゾ(b)チオフェン−2−アミド トリフルオロ酢酸塩
以下の通り合成される2−アミノ−4,5,6,7−テトラヒドロチアナフテンおよび実施例1の方法から製造する。
エチレングリコール(4 mL)中の4−ケト−4,5,6,7−テトラヒドロチアナフテン(910 mg、5.98 mmol)、水素化ヒドラジン(619 mg、12.4 mmol)およびKOH(730 mg、13.0 mmol)の溶液を170℃に加熱する。6時間後、溶液を冷却し、EtOAc(100 mL)を加える。混合物をHCl(1N、aq.、2 x 50 mL)で抽出し、減圧濃縮して、粗4,5,6,7−テトラヒドロチアナフタレン(670 mg)を茶色油状物で得る。油状物の一部(423 mg)を酢酸無水物(1 mL)に溶解し、0℃に冷却し、発煙硝酸(250 mg、3.75 mmol)を酢酸溶液(2 mL)として滴下する。反応混合物を室温まで温め、2時間攪拌し、次いで、氷(50 g)を加える。氷が溶けた後、EtOAc(50 mL)を加え、溶液をNaHCO3(飽和水溶液、50 mL)およびHCl(lN、水溶液、50 mL)で抽出する。混合物を減圧濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、アセトン:ヘキサン=1:10)により精製して、0.80におけるスポットを集め、2−ニトロ−4,5,6,7−テトラヒドロチアナフテン(48 mg)を黄色油状物で得る。次いで、油状物をMeOH(2 mL)に溶解し、10% Pd/C(10 mg)を加え、反応混合物を水素雰囲気下、18時間攪拌する。次いで、混合物をセライトで濾過して、2−アミノ−4,5,6,7−テトラヒドロチアナフテン(31 mg)を黄色油状物で得、さらに精製することなく次の合成に用いる。
1H NMR(d3 アセトニトリル): 9.58(1 H、s、NH)、7.92−7.26(10 H、Ar CH's & NH)、7.12(3 H、br s、NH3+)、6.24(1 H、s、チオフェン CH)、5.62(1 H、d、J 7 Hz、α−CH)、4.09(2 H、br s、CH 2N)、2.52& 2.39(2 x 2H、2 x t、2 x J 6 Hz、CH 2CH2CH2CH 2)、1.74−1.56(4 H、m、CH2CH 2CH 2CH2)。
HPLC(Luna 2、勾配1):保持時間=4.29分。
LC/MS(Luna 2、勾配4):保持時間=3.31分,420(MH+)。
指示されたアミンおよび保護アミノ酸であるN−t−ブトキシカルボニル−2−トリフルオロメチル−D/L−フェニルグリシンを用い、実施例1の方法に従って、実施例81−82を合成する。該アミノ酸は、2−クロロベンズアルデヒドの代りに、2−トリフルオロメチルベンズアルデヒドを用いて、実施例71に記載の通り製造する。
3−(アミノメチル)ベンゾイル−D/L−(2−トリフルオロメチル)−フェニルグリシン ベンゾチアゾール−2−アミド トリフルオロ酢酸塩
2−アミノベンゾチアゾールを用いて製造する。
1H NMR(d3 アセトニトリル): 7.96−7.30(12 H、Ar)、6.52(3 H、br s、NH3+)、6.10(1 H、d、J 6 Hz、α−CH)、4.04 & 3.97(2 x 1 H、Abq、J 6 Hz、CH 2N)。
HPLC(Luna 2、勾配1):保持時間=4.19分。
LC/MS(Luna 2、勾配4):保持時間=2.60分,485(MH+)。
3−(アミノメチル)ベンゾイル−D/L−(2−トリフルオロメチル)−フェニルグリシン テトラヒドロベンゾチアゾール−2−アミド トリフルオロ酢酸塩
2−アミノテトラヒドロベンゾチアゾールを用いて製造
1H NMR(d3 アセトニトリル): 8.00−7.28(12 H、Ar)、6.78(3 H、br s、NH3+)、6.12(1 H、d、J 6 Hz、α−CH)、4.11−4.00(2 H、m、CH 2N)、2.63−2.50(4 H、m、CH 2CH2CH2CH 2)、1.80−1.69(4 H、m、CH2CH 2CH 2CH2)。
HPLC(Luna 2、勾配1):保持時間=4.16分。
LC/MS(Luna 2、勾配4):保持時間=2.58分,489(MH+)。
指示されたアミンおよび保護アミノ酸であるN−t−ブトキシカルボニル−2−トリフルオロメチル−D/L−フェニルグリシンを用い、実施例38の方法に従って、実施例83−85を合成する。該アミノ酸は、2−クロロベンズアルデヒドの代りに、2−トリフルオロメチルベンズアルデヒドを用いて、実施例71に記載の通り製造する。
3−(アミノメチル)ベンゾイル−D/L−(2−トリフルオロメチル)フェニル−グリシン 3−メトキシカルボニル−テトラヒドロベンゾ(b)チオフェン−2−アミド トリフルオロ酢酸塩
2−アミノ−3−メトキシカルボニルテトラヒドロベンゾ(b)チオフェン−2−アミドを用いて製造(一般的手順Aに従って製造)。
1H NMR(d3 アセトニトリル): 9.70(1 H、d、J 8 Hz、NH)、8.22(3 H、br s、NH3+)、8.09−7.54(9 H、Ar CH's & NH)、6.22(1 H、d、J 7 Hz、α−CH)、4.20−4.09'(2 H、m、CH 2N)、3.74(3 H、s、CO2CH 3)、2.80−2.59(4 H、m、CH 2CH2CH2CH 2)、1.82−1.69(4 H、m、CH2CH 2CH 2CH2)。
HPLC(Luna 2、勾配1):保持時間=5.03分。
LC/MS(Luna 2、勾配4):保持時間=3.15分,546(MH+)。
3−(アミノメチル)ベンゾイル−D/L−(2−トリフルオロメチル)フェニル−グリシン 3−メタンスルホニル−テトラヒドロベンゾ(b)チオフェン−2−アミド トリフルオロ酢酸塩
2−アミノ−3−メタンスルホニルテトラヒドロベンゾ(b)チオフェン−2−アミドを用いて製造(一般的手順Aに従って製造)。
1H NMR(d3 アセトニトリル): 8.09−7.67(10 H、Ar CH's & 2 x NH)、6.99(3 H、br s、NH3+)、6.27(1 H、d、J 7 Hz、α−CH)、4.37−4.24(2 H、m、CH 2N)、3.15(3 H、s、SO2CH 3)、2.86−2.64(4 H、m、CH 2CH2CH2CH 2)、1.97−1.84(4 H、m、CH2CH 2CH 2CH2)。
HPLC(Luna 2、勾配1):保持時間=4.51分。
LC/MS(Luna 2、勾配4):保持時間=3.09分,566(MH+)。
3−(アミノメチル)ベンゾイル−D/L−(2−トリフルオロメチル)フェニル−グリシン 3−シアノテトラヒドロベンゾ(b)チオフェン−2−アミド トリフルオロ酢酸塩
2−アミノ−3−シアノ テトラヒドロベンゾ(b)−チオフェン−2アミドを用いて製造(一般的手順Aに従って製造)。
1H NMR(d3 アセトニトリル): 9.61(1 H、s、NH)、7.91−7.24(10 H、Ar CH's & NH)、6.80(3 H、br s、NH3+)、6.04(1 H、d、J 7 Hz,α−CH)、4.05−3.94(2 H、m、CH 2N)、2.45−2.24(4 H、m、CH 2CH2CH2CH 2)、1.66−1.53(4 H、m、CH2CH 2CH 2CH2)。
HPLC(Luna 2、勾配1):保持時間=4.64分。
LC/MS(Luna 2、勾配4):保持時間=3.32分,513(MH+)。
3−(アミノメチル)ベンゾイル−D/L−2−メチルチアゾール−4−イルグリシン 3メタンスルホニル−テトラヒドロベンゾ(b)チオフェン−2−アミド
実施例38の方法を用い、2−アミノ−3−メタンスルホニル−テトラヒドロベンゾ(b)チオフェン(一般的手順Aに従って製造)および保護アミノ酸であるN−t−ブトキシカルボニル−2−メチル−チアゾール−4−イルグリシンを用いて製造する。アミノ酸は、実施例76に記載の手順を用いて製造する。
1H NMR(CD3CN): 8.23−7.30(9 H、m、5 x Ar、NH、NH 3+)、6.00(1 H、d、J 6 Hz、α−CH)、4.16(2 H、br s、ArCH 2NH2)、3.02(3 H、s、SO2CH 3)、2.70−2.57(7H、m、チアゾリルCH 3 & CH 2CH2CH2CH 2)、1.851.74(4 H、m、CH2CH 2CH 2CH2)。
HPLC(Luna 2、勾配1):保持時間=3.89分。
LC/MS(Luna 2、勾配4):保持時間=2.71分,519(MH+)。
3−(アミノメチル)ベンゾイル−D/L−2−エチルチアゾール−4−イルグリシン 3メタンスルホニル−テトラヒドロベンゾ(b)チオフェン−2−アミド
実施例38の方法を用い、2−アミノ−3−メタンスルホニル−テトラヒドロベンゾ(b)チオフェン(一般的手順Aに従って製造)および保護アミノ酸であるN−t−ブトキシカルボニル−2−エチル−チアゾール−4−イルグリシンを用いて製造する。アミノ酸は、実施例74に記載の手順を用いて製造する。
1H NMR(CD3CN): 8.45(1 H、br s、NH)、8.12−7.95 & 7.70−7.54(2 H & 3 H、2 x m、Ar CH's)、6.18−6.11(1 H、m、α−CH)、4.28−4.19(2 H、m、ArCH 2NH2)、3.15(2 H、q、CH 2CH3)、3.10(3 H、s、SO2Me)、2.78−2.66(4H、m、CH 2CH2CH2CH 2)、1.90−1.79(4 H、m、CH2CH 2CH 2CH2)1.40(3 H、t、J 7 Hz、CH2CH 3)。
HPLC(Luna 2、勾配1):保持時間=4.24分。
LC/MS(Luna 2、勾配4):保持時間=2.86分,533(MH+)。
3−(アミノメチル)ベンゾイル−(D/L)−2−クロロ−3−ピリジルグリシン 4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ(b)チアゾール−2−アミド トリフルオロアセテート
2−クロロベンズアルデヒドの代りに、2−クロロニコチンアルデヒドを用い、実施例73に記載の方法に従って製造する。
1H NMR(d6 DMSO)12.30(1H、s、CONH−チアズ)、9.15(1H、d、J=7Hz、ArCONH)、8.25(1H、dd、J=5 & 2Hz、PyH)、8.00(3H、br。s、NH3、7.94(1H、s、ArH)、7.78(1H、d、J=7Hz、ArH)、7.52(1H、d、J=8Hz、ArH)、7.46(1H、d、J=8Hz、ArH)、7.38(1H、d、J=8.5Hz、ArH)、7.32(1H、m、PyH)、5.92(1H、d、J=7Hz、a−H)、3.92(2H、m、ArCH 2NH3)、2.55(1H、m、ArCH 2 CH 2 )、2.46(2H、m、ArCH 2 CH 2 )2.13(1H、m、ArCH2CH2)および1.59(4H、m、2 x ArCH 2 CH 2 )。
HPLC(16分間で20% B~100% Bにて溶離するShimadzu LC10AD 勾配システム、Luna 2で行う):保持時間=5.30分。
LC/MS(Luna 2、勾配4):保持時間=1.98分,456/457(MH+)。
3−(アミノメチル)ベンゾイル−(D/L)−2−クロロ−3−ピリジルグリシン 3シアノ−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ(b)チオフェン−2−アミド トリフルオロアセテート
2−クロロベンズアルデヒドの代りに2−クロロニコチンアルデヒドを用い、 2−アミノ−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ(b)チアゾールの代りに実施例38の記載の通り(一般的手順A)製造した2−アミノ−3−シアノ−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ(b)チオフェンを用いて、実施例73に記載の方法に従って製造する。
1H NMR(d6 DMSO)12.22(1H、s、CONH−チオフェン)、9.36(1H、d、J=7Hz、ArCONH)、8.45(1H、dd、J=5 & 2Hz、PyH)、8.16(3H、br。s、NH 3+)、8.01(1H、s、ArH)、7.95(1H、d、J=8Hz、ArH)、7.68−7.60(2H、m、ArH)、7.56(1H、d、J=7.5Hz、ArH)、7.53−7.46(1H、m、PyH)、6.24(1H、d、J=7Hz、a−H)、4.09(2H、br。m、ArCH 2NH3)、2.73 (1H、m、ArCH 2CH2)、2.60(2H、m、ArCH 2CH2)2.27(1H、m、ArCH 2CH2)および1.76(4H、m、2 x ArCH2 CH 2 )。
HPLC(16分間で20% B~100% Bにて溶離するShimadzu LC10AD 勾配システム、Luna 2で行う):保持時間=6.44分。
LC/MS(Luna 2、勾配4):保持時間=2.26分,480/482(MH+)。
3−(アミノメチル)ベンゾイル−(D/L)−2−クロロ−3−ピリジルグリシン 3エトキシカルボニル−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ [b] チオフェン−2−アミド トリフルオロアセテート
2−クロロベンズアルデヒドの代りに2−クロロニコチンアルデヒドを用い、 2−アミノ−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ(b)チアゾールの代りに実施例38の記載の通り(一般的手順A)製造した2−アミノ−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ(b)チオフェン−3カルボン酸エチルを用いて、実施例73に記載の方法に従って製造する。
1H NMR(d6 DMSO)11.63(1H、s、CONH−チオフェン)、9.63(1H、d、J=8Hz、ArCONH)、8.42(1H、dd、J=5 & 2Hz、PyH)、8.13(3H、br。s、NH 3+)、7.98(1H、s、ArH)、7.89(1H、dd、J=2 & 7Hz、ArH)、7.64 (1H、d、J=8Hz、ArH)、7.56(1H、d、J=8Hz、ArH)、7.53−7.44(1H、m、PyH)、6.20(1H、d、J=8Hz、α−H)、4.13(2H、q、J=7.5Hz、CO2CH 2CH3)4.08(2H、br。m、ArCH 2NH3)、2.70(1H、m、ArCH 2CH2)、2.59(2H、m、ArCH 2CH2)2.24(1H、m、ArCH 2CH2)、1.69(4H、m、2 xArCH2 CH 2 )および1.16(3H、t、J=7.5Hz、CO2CH 2 CH 3)。
HPLC(16分間で20% B〜100% Bにて溶離するShimadzu LC10AD 勾配システム、Luna 2で行う):保持時間=8.16分。
LC/MS(Luna 2、勾配4):保持時間=2.58分,527/529(MH+)。
3−(アミノメチル)ベンゾイル−(D/L)−2−クロロ−3−ピリジルグリシン 3アミノカルボニル−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ(b)チオフェン−2−アミド トリフルオロアセテート
2−クロロベンズアルデヒドの代りに2−クロロニコチンアルデヒドを用い、 2−アミノ−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ(b)チアゾールの代りに実施例38の記載の通り(一般的手順A)製造した2−アミノ−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ [b] チオフェン−3−カルボキサミドを用いて、実施例73に記載の方法に従って製造する。
1H NMR(CD3CN)12.66(1H、s、CONH−チオフェン)、8.61(1H、d、J=7Hz、ArCONH)、8.42(1H、dd、J=5 & 2Hz、PyH)、8.35(1H、s、ArH)、8.05(1H、dd、J=2 & 8Hz、ArH)、7.91(1H、d、J=8Hz、ArH)、7.90(3H、br。s、Nu3+)、7.66(1H、d、J=8Hz、ArH)、7.59(1H、m、ArH)、7.43(1H、dd、J=5 & 8Hz、PyH)、6.50(2H、br。s、CONH2)6.33 (1H、d、J=8Hz、a−H)、4.31(2H、br。s、ArCH 2NH3)、2.75(6H、m、ArCH 2CH2)および2.25(2H、m、ArCH 2CH2)。
HPLC(16分間で20% B〜100% Bにて溶離するShimadzu LC10AD 勾配システム、Luna 2で行う):保持時間=6.47分。
LC/MS(Luna 2、勾配4):保持時間=2.10分,498/500(MH+)。
3−(アミノメチル)ベンゾイル−(D/L)−2−クロロ−3−ピリジルグリシン 3メチルスルホニル−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ(b)チオフェン−2−アミド トリフルオロアセテート
2−クロロベンズアルデヒドの代りに2−クロロニコチンアルデヒドを用い、 2−アミノ−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ(b)チアゾールの代りに実施例38の記載の通り(一般的手順A)製造した2−アミノ−3−メチルスルホニル−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ(b)チオフェンを用いて、実施例73に記載の方法に従って製造する。
1H NMR(CD3CN)11.08(部分的に交換された1H、s、CONH−チオフェン)、8.57(部分的に交換された1H、m、ArCONH)、8.33 (1H、dd、J=5 & 2Hz、PyH)、8.13(1H、s、ArH)、7.95(1H、dd、J=2 & 8Hz、ArH)、7.87(1H、d、J=8Hz、ArH)、7.57(1H、d、J=8Hz、ArH)、7.50(3H、br。s、NH3+)、7.49(1H、m、ArH)、7.34(1H、dd、J=2 & 5Hz、PyH)、6.22(1H、m、a−H)、4.14(2H、br.s、ArCH 2NH3)、2.99(3H、s、SO2Me)、2.63(4H、m、ArCH 2 CH 2 )および1.75(2H、m、ArCH2 CH 2 )。
HPLC(16分間で20% B~100% Bにて溶離するShimadzu LC10AD 勾配システム、Luna 2で行う):保持時間=6.82分。
LC/MS(Luna 2、勾配4):保持時間=2.20分,533/535(MH+)。
3−(アミノメチル)ベンゾイル−D/L−フェニルグリシン 7−オキソテトラヒドロベンゾチアゾール−2−アミド トリフルオロアセテート
以下の通り合成する2−アミノ7−オキソテトラヒドロベンゾチアゾールを用い、実施例16の方法に従って製造する。
ベンゼン(100 mL)中の1,3シクロヘキサンジオン(2.24 g、20 mmol)、N−ブロモスクシンイミド(3.56 g、20 mmol)およびチオウレア(1.52 g、20 mmol)の混合物に、痕跡量の過酸化ベンゾイルを加え、混合物を3時間加熱還流する。溶液を冷却し、減圧濃縮し、飽和NaHCO3溶液(100 mL)に再溶解する。水溶液を酢酸エチル(3 x 100 mL)で抽出し、有機抽出物を合わせ、減圧濃縮する。溶離液としてメタノール/ジクロロメタン(1: 9)を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーによりケトンを精製して、黄色粉末(747 mg、22 %)をで得る。
1H NMR(d6 DMSO): 8.25(2 H、s、NH2); 2.88−2.80(2 H、m、COCH2); 2.58−2.49(2 H、m、NCCH2); 2.20−2.08(2 H、m、CH2CH 2CH2)。
1H NMR(d4 メタノール): 7.90−7.74(2 H、m、Ar); 7.67−7.14(7
H、m、Ar); 5.79(1 H、s、CH); 4.10(2 H、s、CH 2NH2); 2.892.70(2 H、m、SCOCH2); 2.61−2.40(2 H、m、NCH 2CH2); 2.121.97(2 H、m、CH2CH 2CH2)。
HPLC(Luna 2、勾配1):保持時間=3.36分。
LCMS(Luna 2、勾配4):保持時間=2.50分,435(M + H)+。
3−(アミノメチル)ベンゾイル−D/L−フェニルグリシン 5−(ヒドロキシメチル)ベンゾチアゾール−2−アミド
以下の通り合成する2−アミノ−S−エトキシカルボニル−ベンゾチアゾールを用い、実施例1の手順に従って製造する。最終脱保護段階の前に、無水THF中の水素化アルミニウムジイソブチルを用いて、5−エトキシカルボニル基を還元して、5−ヒドロキシメチル基にする。
メタノール(50 ml)中のエチル−2−アミノベンゾエート(4.13 ml、27.7 mmol)およびチオシアン酸ナトリウム(2.25 g、27.7 mmol)の溶液を−5℃にて攪拌する。臭素(0.712 ml、13.9 mmol)を加え、溶液を−5℃にて2時間攪拌する。反応物を酢酸エチル(250 ml)および水(250 ml)に分配する。有機相を乾燥(硫酸マグネシウム)し、減圧濃縮する。溶離液として酢酸エチル/ヘキサン=3/7を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、アミノベンゾチアゾール(1.25 g、20 %)を無色固体で得る。
1H NMR(CDCl3): 7.48(1 H、d、J = 7.5 Hz、Ar); 7.24(1 H、s、; 6.76(1 H、d、J = 7.5 Hz、Ar); 4.21(2 H、q、J = 7.2 Hz、OCH 2CH3); 3.86(2 H、br s、NH2); 1.25(3 H、t、J = 7.2 Hz、OCH2CH 3)。
1H NMR(d4 メタノール): 8.15−7.56(12 H、m、Ar)5.97(1 H、s、CH); 4.30(2 H、s、CH 2OH); 4.19(2 H、s、CH 2NH2)。
HPLC(Luna 2、勾配1):保持時間=3.38分。
LCMS(Luna 2、勾配4):保持時間=2.50分,447(M + H)+。
3−(アミノメチル)ベンゾイル−DL−フェニルグリシン 6(ヒドロキシメチル)ベンゾチアゾール−2−アミド
エチル−3−アミノベンゾエートの代りにエチル−4−アミノベンゾエートを用い、実施例91に記載の方法を用いて製造する。
1H NMR(d4 メタノール): 7.97−7.87(2 H、m、Ar); 7.81(1 H、s、Ar); 7.70−7.31(9 H、m、Ar); 5.90(1 H、s、CH); 4.68(2 H、s、CH2OH); 4.17(2 H、s、CH 2NH2)。
HPLC(Luna 2、勾配1):保持時間=3.29分。
LCMS(Luna 2、勾配4):保持時間=2.58分,447(M + H)+。
3−(アミノメチル)ベンゾイル−DL−フェニルグリシン N−メチルテトラヒドロベンゾチアゾール−2−アミド。
以下の通り合成する2−メチルアミノ−テトラヒドロベンゾチアゾールを用い、実施例16の方法に従って製造する。
2−メチルアミノ−テトラヒドロベンゾチアゾール
テトラヒドロフラン(30 ml)中の2−クロロシクロヘキサノン(1.14 ml、10 mmol)およびメチルチオウレア(902 mg、10 mmol)の混合物を6時間加熱還流する。溶液を室温まで冷却し、減圧濃縮し、溶離液として酢酸エチル/ヘキサン=1/2を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、チアゾールを無色固体で得る(1.07 g、63 %)。
1H NMR(CDCl3): 5.98(1 H、br s、NH); 2.98(3 H、s、HNCH 3); 2.68−2.53(4 H、m、2 x CH2chex); 1.92−1.80(4 H、m、2 x CH2chex)。
1H NMR(d4 メタノール): 7.93−7.81(2 H、m、Ar); 7.62−7.26(7 H、m、Ar); 6.27(1 H、s、CH); 4.08(2 H、s、CH 2NH2); 3.51(3 H、br s、HNCH 3); 2.66−2.50(4 H、m、2 x CH2chex); 1.85−1.68(4 H、m、2 x CH2chex)。
HPLC(Luna 2、勾配1):保持時間=4.22分。
LCMS(Luna 2、勾配4):保持時間=2.55分,435(M + H)+。
3−(アミノメチル)ベンゾイル−D/L−3−(メチル)フェニルグリシン テトラヒドロベンゾチアゾール−2−アミド
2−クロロベンズアルデヒドの代りに3−メチルチオベンズアルデヒドを用い、実施例73に記載の方法に従って製造する。最終カップリング段階の前に、メタクロロ過安息香酸を用い、3−メチルチオ基を酸化して3−メチルスルホニル基にする。
1H NMR(d4 MeOH): 8.07(1H、s、Ar); 7.90−7.77(4H、m、Ar); 7.62−7.42(3H、m、Ar); 5.91(1H、s、CHPh); 4.09(1H、s、CH 2NH2); 3.05(3H、s、SO2CH 3); 2.60(2H、bs、CH 2); 2.51(2H、bs、CH 2); 1.75(4H、bs、CH 2CH 2)。
HPLC(Luna 2、勾配1):保持時間=3.685(96%)。
LC/MS(Luna 2、勾配4):保持時間=1.98分,499 MH+。
3−(アミノメチル)ベンゾイル−D/L−3−(メタンスルホニル)フェニル−グリシン 3−エトキシカルボニル−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ(b)−チオフェン−2−アミド トリフルオロアセテート
2−アミノ−テトラヒドロベンゾチアゾールの代りに2−アミノ−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ(b)チオフェン−3−カルボン酸エチルを用い、実施例93に記載の方法に従って製造する。
1H NMR(d4 MeOH): 8.09(1H、s、Ar); 8.0−7.86(3H、m、Ar); 7.83−7.77(1H、m、Ar); 7.66−7.48(3H、m、Ar); 6.08(1H、s、CHPh); 4.16(2H、m、CH 2CH3); 4.11(1H、s、CH 2NH2); 3.08(3H、s、SO2CH 3); 2.68(2H、bs、CH 2); 2.57(2H、bs、CH 2); 1.70(4H、bs、CH2CH 2); 1.21(3H、t、J = 7Hz、CH2CH 3)。
HPLC(Luna 2、勾配1):保持時間=4.733(96%)。
LC/MS(Luna 2、勾配4):保持時間=2.604分,570 MH+。
3−(アミノメチル)ベンゾイル−D/L−2−クロロフェニルグリシン 3アミノカルボニル−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ(b)チオフェン−2−アミド トリフルオロアセテート
2−アミノテトラヒドロベンゾチアゾールの代りに2−アミノ−3−アミノカルボニル−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ(b)チオフェンを用い、実施例73に記載の方法に従って製造する。
1H NMR(d4 MeOH): 8.14(2H、m、Ar); 7.80−7.56(4H、m、Ar); 7.56−7.45(2H、m、Ar); 6.43(1H、s、CHPh); 4.32(1H、s、CH 2 NH2); 2.87(2H、bs、CH 2); 2.82(2H、bs、CH 2); 1.97(4H、pent、J = 3Hz、CH 2CH 2)。
HPLC(Luna 2、勾配1):保持時間=4.138(99%)。
LC/MS(Luna 2、勾配4):保持時間=2.25分,497/499 MH+。
3−(アミノメチル)ベンゾイル−D/L−2−エチルチアゾール−4−イルグリシン−3− アミノカルボニル−テトラヒドロベンゾ(b)チオフェン−2−アミド 塩酸塩
2−アミノ−3−シアノテトラヒドロベンゾ(b)チオフェン(一般的手順Aに従って製造)および保護アミノ酸であるN−t−ブチルオキシカルボニル−2−エチル−チアゾール−4−イルグリシンを用い、実施例38の方法を用いて製造する。該アミノ酸は、実施例74に記載の手順を用いて製造する。最終脱保護段階において、HCl/ジエチルエーテルを用いて、3−シアノ基を加水分解して3−アミノカルボニルにする。
1H NMR(d4 MeOH): 8.18(1H、s、Ar); 8.13(1H、d、J = 7.5 Hz、Ar); 7.82(1H、s、Ar); 7.77(1H、d、J = 7.5 Hz、Ar); 7.69(1H、t、J = 7.5 Hz、Ar); 6.26(1H、s、CHPh); 4.31(1H、s、CH 2NH2); 3.27(2H、q、J = 7.5 Hz、CH 2CH3); 2.82(2H、bs、CH 2); 2.77(2H、bs、CH 2); 1.93(4H、bd、CH 2CH 2); 1.52(3H、t、J = 7.5 Hz、CH 2CH3)。
HPLC(Luna 2、勾配1):保持時間=3.82(95%)。
LC/MS(Luna 2、勾配4):保持時間=2.73分,498 MH+。
3−(アミノメチル)ベンゾイル−D/L−2−(トリフルオロメトキシ)フェニル−グリシン テトラヒドロベンゾチアゾール−2−アミド TFA塩
2−クロロベンズアルデヒドの代りに2−トリフルオロメトキシベンズアルデヒドを用い、実施例73の方法に従って製造する。
1H NMR(d4 MeOH): 7.9(2H、m、Ar); 7.71−7.37(6H、m、Ar); 6.29(1H、s、CHPh); 4.20(2H、s、CH 2NH2); 2.72(2H、bs、CH 2); 2.63(2H、bs、CH 2); 1.88(4H、s、2 x CH 2)。
HPLC(Luna 2、勾配1):保持時間=4.11(99%)。
LC/MS(Luna 2、勾配4):保持時間=2.88分,506 MH+。
3−(アミノメチル)ベンゾイル−D/L−2−(トリフルオロメトキシ)フェニル グリシン−l−(3−メトキシカルボニル)−テトラヒドロベンゾチオフェン−2−アミド TFA塩
2−クロロベンズアルデヒドの代りに2−トリフルオロメトキシベンズアルデヒドを用い、2−アミノテトラヒドロベンゾチアゾールの代りに2−アミノ−3−メトキシカルボニル−テトラヒドロベンゾチオフェンを用い、実施例73の方法に従って製造する。
1H NMR(d4 MeOH): 8.05(1H、s、Ar); 8.00(1H、s、Ar); 7.7−7.4 (6H、m、Ar); 6.3(1H、s、CHPh); 4.21(2H、s、CH 2NH2); 3.77(3H、s、CO2CH 3); 2.77(2H、bs、CH 2); 2.67(2H、bs、CH 2); 1.84(4H、s、2 CH 2)。
HPLC(Luna 2、勾配1):保持時間=5.027(100%)。
LC/MS(Luna 2、勾配4):保持時間=3.13分,562 MH+。
3−(アミノメチル)ベンゾイル−D/L−2−ベンジルチアゾール−4−イルグリシン 4,5,6,7−テトラヒドロベンゾチアゾール−2−アミド トリフルオロ酢酸塩
1H NMR(d6 DMSO): 8.90(1 H、d、J 6 Hz、NH)、8.05(3 H、br s、NH 3+)、7.91−7.10(11 H、NH & Ar)、5.91(1 H、d、J 6 Hz、α−CH)、4.20(2 H、s、CH2Ph)、4.01−3.90(2 H、m、CH 2N)、1.71−1.59(4 H、m、CH2CH 2CH 2CH2)。CH 2CH2CH2CH 2 プロトンによるピークは、2.4ppm付近の水(d6 DMSOから)ピークによって覆い隠される。
HPLC(Luna 2、勾配1):保持時間=4.34分。
LC/MS(Luna 2、勾配4):保持時間=2.39分,518(MH+)。
3−(アミノメチル)ベンゾイル−D/L−2−クロロフェニルグリシン 3メタンスルホニル−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ(b)チオフェン−2−アミド トリフルオロ酢酸塩;
3−(アミノメチル)ベンゾイル−D/L−2−クロロフェニルグリシン 3アミノカルボニル−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ(b)チオフェン−2−アミド トリフルオロ酢酸塩(実施例99);
3−(アミノメチル)ベンゾイル−D/L−2−クロロフェニルグリシン 3−(ピリド−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ(b)チオフェン−2−アミド トリフルオロ酢酸塩;
3−(アミノメチル)ベンゾイル−D/L−2−エチルチアゾール−4−イルグリシン 3メタンスルホニル−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ(b)チオフェン−2−アミド トリフルオロ酢酸塩(実施例87);
3−(アミノメチル)ベンゾイル−D/L−2−エチルチアゾール−4−イルグリシン 3アミノカルボニル−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ(b)チオフェン−2−アミド トリフルオロ酢酸塩(実施例100);
3−(アミノメチル)ベンゾイル−D/L−2−エチルチアゾール−4−イルグリシン 3(ピリド−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ(b)チオフェン−2−アミド トリフルオロ酢酸塩;
3−(アミノメチル)ベンゾイル−D/L−2−クロロ−3−ピリジルグリシン 3メタンスルホニル−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ(b)チオフェン−2−アミド トリフルオロ酢酸塩(実施例92);
3−(アミノメチル)ベンゾイル−D/L−2−クロロ−3−ピリジルグリシン 3アミノカルボニル−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ(b)チオフェン−2−アミド トリフルオロ酢酸塩(実施例91);
3−(アミノメチル)ベンゾイル−D/L−2−クロロ−3−ピリジルグリシン 3−シアノ4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ(b)チオフェン−2−アミド トリフルオロ酢酸塩(実施例89);
3−(アミノメチル)ベンゾイル−D/L−2−クロロ−3−ピリジルグリシン 3−(ピリド− 2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ(b)チオフェン−2−アミド トリフルオロ酢酸塩;
3−(アミノメチル)ベンゾイル−D/L−2−クロロ−3−ピリジルグリシン 3エトキシカルボニル−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ(b)チオフェン−2−アミド トリフルオロ酢酸塩(実施例90);
3−(アミノメチル)ベンゾイル−D/L−2−クロロフェニルグリシン 4,5,6,7−テトラヒドロベンゾチアゾール−2−アミド トリフルオロ酢酸塩(実施例88);
3−(アミノメチル)ベンゾイル−D/L−2−ベンジルチアゾール−4−イルグリシン 3メタンスルホニル−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ(b)チオフェン−2−アミド トリフルオロ酢酸塩;
3−(アミノメチル)ベンゾイル−D/L−2−ベンジルチアゾール−4−イルグリシン 3アミノカルボニル−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ(b)チオフェン−2−アミド トリフルオロ酢酸塩;
3−(アミノメチル)ベンゾイル−D/L−2−ベンジルチアゾール−4−イルグリシン 3シアノ−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ(b)チオフェン−2−アミド トリフルオロ酢酸塩;
3−(アミノメチル)ベンゾイル−D/L−2−ベンジルチアゾール−4−イルグリシン 3(ピリド−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ(b)チオフェン−2−アミド トリフルオロ酢酸塩;
3−(アミノメチル)ベンゾイル−D/L−2−ベンジルチアゾール−4−イルグリシン 3エトキシカルボニル−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ(b)チオフェン−2−アミド トリフルオロ酢酸塩;
3−(アミノメチル)ベンゾイル−D/L−2−ベンジルチアゾール−4−イルグリシン 4,5、6,7−テトラヒドロベンゾチアゾール−2−アミド トリフルオロ酢酸塩(実施例103);
3−(アミノメチル)ベンゾイル−D/L−6−メチルピリジン−2−イルグリシン 3メタンスルホニル−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ(b)チオフェン−2−アミド トリフルオロ酢酸塩;
3−(アミノメチル)ベンゾイル−D/L−6−メチルピリジン−2−イルグリシン 3アミノカルボニル−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ(b)チオフェン−2−アミド トリフルオロ酢酸塩;
3−(アミノメチル)ベンゾイル−D/L−6−メチルピリジン−2−イルグリシン 3
シアノ−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ(b)チオフェン−2−アミド トリフルオロ酢酸塩;
3−(アミノメチル)ベンゾイル−D/L−6−メチルピリジン−2−イルグリシン 3−(ピリド−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ(b)チオフェン−2−アミド トリフルオロ酢酸塩;
3−(アミノメチル)ベンゾイル−D/L−6−メチルピリジン−2−イルグリシン 3 エトキシカルボニル−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ(b)チオフェン−2−アミド トリフルオロ酢酸塩;
3−(アミノメチル)ベンゾイル−D/L−6−メチルピリジン−2−イルグリシン
4,5,6,7−テトラヒドロベンゾチアゾール−2−アミド トリフルオロ酢酸塩。
Claims (31)
- 式(I):
R6aは、水素またはメチルであり;
X−Xは、−CO−NH−であり;
Lは、CONHであり;
Cyは、飽和または不飽和の、単環または多環式の、ホモまたはヘテロ環式基であって、5〜10個の環原子を含み、必要に応じて1つまたはそれ以上のR3 a−またはR3iXi−で置換され;
各R3 aは独立して、水素、ヒドロキシル、(C1−6)アルコキシ、(C1−6)アルキル、(C2−6)アルケニル、(C2−6)アルキニル、(C1−6)アルカノイル、(C1−6)アルキルアミノアルキル、ヒドロキシ(C1−6)アルキル、カルボキシ、(C1−6)アルコキシアルキル、(C1−6)アルコキシカルボニル、(C1−6)アルキルアミノカルボニル、アミノ(C1−6)アルキル、CONH2、CH2CONH2、アミノアセチル、(C1−6)アルカノイルアミノ、ヒドロキシ(C1−6)アルカノイルアミノ、アミノ(C1−6)アルカノイルアミノ、(C1−6)アルキルアミノ(C1−6)アルカノイルアミノ、ジ(C1−6)アルキルアミノ(C1−6)アルカノイルアミノ、(C1−6)アルコキシカルボニルアミノ、アミノ、ハロ、シアノ、ニトロ、チオール、(C1−6)アルキルチオ、(C1−6)アルキルスルホニル、(C1−6)アルキルスルフェニル、イミダゾリル、ヒドラジド、(C1−6)アルキルイミダゾリル、(C1−6)アルキルスルホンアミド、(C1−6)アルキルアミノスルホニル、アミノスルホニル、(C1−6)ハロアルコキシまたは(C1−6)ハロアルキルであり;
Xiは、結合、O、NH、CH2、CO、CONR1p、NR1pCO、SO2、NR1pSO2またはSO2NR1pであり;
R1pは、水素、(C1−6)アルキルまたはフェニル(C1−6)アルキルであり
R3 iは、フェニルまたはピリジルであり;
R 1p は、水素、(1−6C)アルキルまたはフェニル(1−6C)アルキルであり;
Lpは、
ここで、R3は、アミノ酸残基、N−(C1−6)アルキルアミノカルボニル、N,N−ジ(C1−6)アルキルアミノカルボニル、N−(C1−6)アルキルアミノアルカノイル、N−(C1−6)アルカノイルアミノ(C1−6)アルカノイル、C−ヒドロキシアミノ(C1−6)アルカノイル、ヒドロキシ(C2−6)アルカノイルアミノ(C1−6)アルカノイル、ジ(C1−6)アルキルアミノスルホニル、水素、ヒドロキシル、(C1−6)アルコキシ、(C1−6)アルカノイルオキシ、(C1−6)アルキル、(C2−6)アルケニル(C2−6)アルキニル、(C3−6)アルケニルオキシカルボニル、(C1−6)アルカノイル、アミノ(C1−6)アルキル、アミド(CONH2)、アミノ(C1−6)アルカノイル、アミノカルボニル(C1−5)アルカノイル、ヒドロキシ(C1−6)アルキル、カルボキシ、ヒドロキシ(C1−6)アルカノイル、(C1−6)アルコキシ(C1−6)アルカノイル、(C1−6)アルコキシ(C1−6)アルキル、(C1−6)アルコキシカルボニル(C1−5)アルキル、(C1−6)アルコキシカルボニル、(C1−6)アルカノイルアミノ、アミノ、ハロ、シアノ、ニトロ、チオール、(C1−6)アルキルチオ、(C1−6)アルキルスルホニル、(C1−6)アルキルスルフェニルおよびヒドラジドであり;
R3yは、R3または式:Rk−G2−Xa−であり;
ここで、G2は不在または(C1−3)アルカンジイル;Xaは不在またはO、S、SO、SO2、NRL、CO、OCO、COO、CONRL、NRLCO、SO2NRLもしくはNRLSO2;Rkは必要に応じてR3で置換される炭素環式またはヘテロ環式基;およびRLは水素または(C1−6)アルキルである;
R3zはオキソまたはR3yと同意義であり
XzaはCH2であり;および
XzはO、SまたはNRz(ここで、RzはR3yに対して定義された基から独立して選ばれる)である]
で示される化合物またはその生理学的に許容しうる塩。 - 各R3aが独立して、水素、ヒドロキシル、(C1−6)アルコキシ、(C1−6)アルキル、(C2−6)アルケニル、(C2−6)アルキニル、(C1−6)アルカノイル、(C1−6)アルキルアミノアルキル、ヒドロキシ(C1−6)アルキル、カルボキシ、(C1−6)アルコキシアルキル、(C1−6)アルコキシカルボニル、(C1−6)アルキルアミノカルボニル、アミノ(C1−6)アルキル、CONH2、CH2CONH2、アミノアセチル、(C1−6)アルカノイルアミノ、(C1−6)アルコキシカルボニルアミノ、アミノ、ハロ、シアノ、ニトロ、チオール、(C1−6)アルキルチオ、(C1−6)アルキルスルホニル、(C1−6)アルキルスルフェニル、イミダゾリル、ヒドラジド、(C1−6)アルキルイミダゾリル、(C1−6)アルキルスルホンアミド、(C1−6)アルキルアミノスルホニル、アミノスルホニル、(C1−6)ハロアルコキシまたは(C1−6)ハロアルキルであり;
Xiが結合、O、NHまたはCH2であり;およびR3iは必要に応じてR3aで置換されるフェニルであり;
Lpが、
ここで、R3は、アミノ酸残基、N−(C1−6)アルキルアミノカルボニル、N,N−ジ(C1−6)アルキルアミノカルボニル、N−(C1−6)アルキルアミノアルカノイル、N−(C1−6)アルカノイルアミノ(C1−6)アルカノイル、C−ヒドロキシアミノ(C1−6)アルカノイル、ヒドロキシ(C2−6)アルカノイルアミノ(C1−6)アルカノイル、ジ(C1−6)アルキルアミノスルホニル、水素、ヒドロキシル、(C1−6)アルコキシ、(C1−6)アルカノイルオキシ、(C1−6)アルキル、(C2−6)アルケニル(C2−6)アルキニル、(C3−6)アルケニルオキシカルボニル、(C1−6)アルカノイル、アミノ(C1−6)アルキル、アミド(CONH2)、アミノ(C1−6)アルカノイル、アミノカルボニル(C1−5)アルカノイル、ヒドロキシ(C1−6)アルキル、カルボキシ、ヒドロキシ(C1−6)アルカノイル、(C1−6)アルコキシ(C1−6)アルカノイル、(C1−6)アルコキシ(C1−6)アルキル、(C1−6)アルコキシカルボニル(C1−5)アルキル、(C1−6)アルコキシカルボニル、(C1−6)アルカノイルアミノ、アミノ、ハロ、シアノ、ニトロ、チオール、(C1−6)アルキルチオ、(C1−6)アルキルスルホニル、(C1−6)アルキルスルフェニルおよびヒドラジドであり;
R3yが、R3または式:Rk−G2−Xa−であり;
ここで、G2は結合または(C1−3)アルカンジイル;Xaは結合、O、CO、OCO、COOまたはNHCO;およびRkは必要に応じてR3で置換される炭素環式またはヘテロ環式基である請求項1に記載の化合物。 - R5がアミノまたは水素である請求項1または2に記載の化合物。
- R5が水素である請求項3に記載の化合物。
- R6aが水素である請求項4に記載の化合物。
- α原子(*)が、D−α−アミノ酸であるNH2−CH(Cy)−COOH(ここで、NH2はX−Xの部分である)からの配置から得られる配座を有する請求項1〜5のいずれか1つに記載の化合物。
- Cyが、シクロアルキル、ピペリジニル、フェニル、3,4−メチレンジオキシフェニル、フリル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ナフチル、インドリル、インダニル、3,4−ジヒドロベンゾフリル、ベンゾフリルまたはベンゾ[b]チエニル基であって、必要に応じてR3 aまたはR3iXiで置換される請求項1〜6のいずれか1つに記載の化合物。
- Cyが、シクロヘキシル、ピペリジン−4−イル、フェニル、3,4−メチレンジオキシフェニル、フル−2−イル、チエン−2−イル、チエン−3−イル、イミダゾール−4−イル、オキサゾール−4−イル、オキサゾール−5−イル、チアゾール−4−イル、チアゾール−5−イル、ピリド−2−イル、ピリド−3−イル、ピリド−4−イル、ピリミジン−2−イル、ピリミジン−4−イル、ピリミジン−5−イル、ピラジン−2−イル、ピラジン−3−イル、ナフト−1−イル、ナフト−2−イル、インド−5−イル、インダン−5−イル、3,4−ジヒドロベンゾフル−2−イル、ベンゾフル−2−イルまたはベンゾ[b]チエン−2−イルであって、必要に応じてR3aまたはR3iXiで置換される請求項7に記載の化合物。
- R3aが、水素;ヒドロキシル;メトキシ;エトキシ;イソプロポキシ;メチル;エチル;イソプロピル;アセチル;プロパノイル;イソプロパノイル;メチルアミノメチル;ジメチルアミノメチル;ヒドロキシメチル;カルボキシ;メトキシメチル;メトキシカルボニル;エトキシカルボニル;メチルアミノカルボニル;ジメチルアミノカルボニル;アミノメチル;CONH2;CH2CONH2;アミノアセチル;ホルミルアミノ;アセチルアミノ;ヒドロキシアセチルアミノ;ジメチルアミノアセチルアミノ;メトキシカルボニルアミノ;エトキシカルボニルアミノ;t−ブトキシカルボニルアミノ;アミノ;フルオロ;クロロ;ブロモ;シアノ;ニトロ;チオール;メチルチオ;メチルスルホニル;エチルスルホニル;メチルスルフェニル;イミダゾール−4−イル;ヒドラジド;2−メチルイミダゾール−4−イル;メチルスルホニルアミド;エチルスルホニルアミド;メチルアミノスルホニル;エチルアミノスルホニル;アミノスルホニル;トリフルオロメトキシまたはトリフルオロメチル;およびR3iXiが、フェニル、フェノキシ、フェニルアミノまたはベンジルである請求項7または8に記載の化合物。
- Cyが、シクロヘキシル、ピペリジン−4−イル、1−アセチルピペリジン−4−イル、1−プロパノイルピペリジン−4−イル、1−イソブチリルピペリジン−4−イル、1−アミノアセチルピペリジン−4−イル、フェニル、2−アミノフェニル、4−アミノフェニル、3−ヒドロキシフェニル、4−メチルフェニル、2,4−ジメチルフェニル、3,6−ジメチルフェニル、4−エチルフェニル、4−イソプロピルフェニル、4−ヒドロキシフェニル、3−アミノメチルフェニル、4−アミノメチルフェニル、4−(H2NCO)フェニル、4−ヒドロキシメチルフェニル、3−ヒドロキシメチルフェニル、2−ヒドロキシメチルフェニル、4−カルボキシフェニル、4−イソプロピルフェニル、2−クロロフェニル、3,4−メチレンジオキシフェニル、4−フェニルフェニル、4−フェノキシフェニル、5−メチルフル−2−イル、イミダゾール−4−イル、2−メチルチアゾール−4−イル、2−アミノチアゾール−4−イル、2−ホルミルアミノチアゾール−4−イル、2−アミノチアゾール−5−イル、2−ホルミルアミノチアゾール−5−イル、2−フェニルチアゾール−4−イル、4−アミノピリド−3−イル、6−メチルピリド−2−イル、3−アミノ−ピリド−4−イル、ナフト−1−イル、ナフト−2−イル、ベンゾフル−2−イル、2−メトキシフェニル、3−メトキシフェニル、4−メトキシフェニル、インダン−5−イル、2−メチルチオフェニル、3−メチルチオフェニル、3−メチルスルフィニルフェニル、2−メチルスルホニルフェニル、3−メチルスルホニルフェニル、3−N,N−ジメチルアミノフェニル、2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル、3−ブロモフェニル、3−シアノフェニル、2−メトキシカルボニルフェニル、2−エトキシカルボニルフェニル、2−メチルフェニル、2−フルオロフェニル、6−アミノピリド−3−イル、2−エチルチアゾール−4−イル、2−ベンジルチアゾール−4−イル、2−メチルスルホンアミドチアゾール−4−イル、2−クロロピリド−3−イル、2−ヒドロキシアセチルアミノチアゾール−4−イル、2−N,N−ジメチルアミノアセチル−アミノチアゾール−4−イル、2−トリフルオロメトキシフェニル、2−トリフルオロメチルフェニル、3−クロロピリド−2−イル、3−メチルピリド−2−イル、ピラジン−2−イル、ピラジン−3−イル、ピリミジン−2−イルおよびピリミジン−3−イルから選ばれる請求項9に記載の化合物。
- XaがSであり、XbがNである請求項11に記載の化合物。
- R3sが水素であり、R3 rが、水素、(C1−6)アルキル、アミノ、(C1−6)アルカノイルアミノ、ヒドロキシ(C1−6)アルカノイルアミノ、N,N−ジ(C1−6)アルキルアミノアルカノイルアミノ、(C1−6)アルキルスルホニルアミノ、フェニルまたはベンジルである請求項11または12に記載の化合物。
- Cyが、ピリド−2−イル、ピリミジン−2−イル、ピリミジン−4−イル、ピラジン−2−イル、ピラジン−3−イルまたはオキサゾール−4−イルであって、必要に応じてR3aまたはR3 iXiで置換される請求項8に記載の化合物。
- Cyが、シクロアルキル、ピペリジニル、フェニル、3,4−メチレンジオキシフェニル、フリル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、ピリジル、ナフチル、ベンゾフリルまたはベンゾ[b]チエニル基であって、必要に応じてR3 aまたはR3iXiで置換され;Xiが、結合、O、NHまたはCH2であり、R3iが、必要に応じてR3aで置換されるフェニルであり、各R3aが独立して、水素、ヒドロキシル、(C1−6)アルコキシ、(C1−6)アルキル、(C1−6)アルカノイル、(C1−6)アルキルアミノアルキル、ヒドロキシ(C1−6)アルキル、カルボキシ、(C1−6)アルコキシアルキル、(C1−6)アルコキシカルボニル、(C1−6)アルキルアミノカルボニル、アミノ(C1−6)アルキル、CONH2、CH2CONH2、アミノアセチル、(C1−6)アルカノイルアミノ、(C1−6)アルコキシカルボニルアミノ、アミノ、ハロ、シアノ、ニトロ、チオール、(C1−6)アルキルチオ、(C1−6)アルキルスルホニル、(C1−6)アルキルスルフェニル、イミダゾリル、ヒドラジド、(C1−6)アルキルイミダゾリル、(C1−6)アルキルスルホンアミド、(C1−6)アルキルアミノスルホニル、アミノスルホニル、(C1−6)ハロアルコキシまたは(C1−6)ハロアルキルである請求項1〜6のいずれか1つに記載の化合物。
- Cyが、シクロヘキシル、ピペリジン−4−イル、フェニル、3,4−メチレンジオキシフェニル、フル−2−イル、チエン−2−イル、チエン−3−イル、イミダゾール−4−イル、チアゾール−4−イル、チアゾール−5−イル、ピリド−2−イル、ピリド−3−イル、ピリド−4−イル、ナフト−1−イル、ナフト−2−イル、ベンゾフル−2−イルまたはベンゾ[b]チエン−2−イル基であって、必要に応じてR3aまたはR3iXiで置換される請求項15に記載の化合物。
- R3aが、水素;ヒドロキシル;メトキシ;エトキシ;イソプロポキシ;メチル;エチル;イソプロピル;アセチル;プロパノイル;イソプロパノイル;メチルアミノメチル;ジメチルアミノメチル;ヒドロキシメチル;カルボキシ;メトキシメチル;メトキシカルボニル;エトキシカルボニル;メチルアミノカルボニル;ジメチルアミノカルボニル;アミノメチル;CONH2;CH2CONH2;アミノアセチル;ホルミルアミノ;アセチルアミノ;メトキシカルボニルアミノ;エトキシカルボニルアミノ;t−ブトキシカルボニルアミノ;アミノ;フルオロ;クロロ;ブロモ;シアノ;ニトロ;チオール;メチルチオ;メチルスルホニル;エチルスルホニル;メチルスルフェニル;イミダゾール−4−イル;ヒドラジド;2−メチルイミダゾール−4−イル;メチルスルホニルアミド;エチルスルホニルアミド;メチルアミノスルホニル;エチルアミノスルホニル;アミノスルホニル;トリフルオロメトキシまたはトリフルオロメチル;およびR3iXiが、フェニル、フェノキシ、フェニルアミノまたはベンジルである請求項15または16に記載の化合物。
- Cyが、シクロヘキシル、ピペリジン−4−イル、1−アセチルピペリジン−4−イル、1−プロパノイルピペリジン−4−イル、1−イソブチリルピペリジン−4−イル、1−アミノアセチルピペリジン−4−イル、フェニル、4−アミノフェニル、3−ヒドロキシフェニル、4−メチルフェニル、2,4−ジメチルフェニル、3,6−ジメチルフェニル、4−エチルフェニル、4−イソプロピルフェニル、4−ヒドロキシフェニル、3−アミノメチルフェニル、4−アミノメチルフェニル、4−(H2NCO)フェニル、4−ヒドロキシメチルフェニル、3−ヒドロキシメチルフェニル、2−ヒドロキシメチルフェニル、4−カルボキシフェニル、4−イソプロピルフェニル、2−クロロフェニル、3,4−メチレンジオキシフェニル、4−フェニルフェニル、4−フェノキシフェニル、5−メチルフル−2−イル、イミダゾール−4−イル、2−メチルチアゾール−4−イル、2−アミノチアゾール−4−イル、2−ホルミルアミノチアゾール−4−イル、2−アミノチアゾール−5−イル、2−ホルミルアミノチアゾール−5−イル、2−フェニルチアゾール−4−イル、4−アミノピリド−3−イル、6−メチルピリド−2−イル、3−アミノ−ピリド−4−イル、ナフト−1−イル、ナフト−2−イル、ベンゾフル−2−イルまたは3−メチルベンゾチエン−2−イルである請求項17に記載の化合物。
- R3が、N−アセチルアラニノイル;セリノイル;トレオニノイル;アスパルトイル;グルタモイル;N,N−ジメチルアミノカルボニル;N,N−ジエチルアミノカルボニル;N−(1,3−ジメチル)ブチルアミノカルボニル;N−メチル−N−エチルアミノカルボニル;N−メチルアセチル;2−N−アセチルアミノアセチル、2−N−アセチルアミノプロパノイル;2−N−(2−メチルプロパノイル)アミノアセチル;2−アミノ−3−ヒドロキシプロパノイル;2−アミノ−3−ヒドロキシブタノイル;2−ヒドロキシアセチルアミノアセチル;ジメチルアミノスルホニル;水素;ヒドロキシル;メトキシ;アセトキシ;メチル;エチル;プロピル;2−プロピル;2,2−ジメチルエチル;アリル;プロピニル;アリルオキシカルボニル;アセチル;プロピオニル;イソブチリル;アミノメチル;CONH2;アミノアセチル;アミノプロピオニル;2−アミノプロピオニル;アミノカルボニルアセチル;ヒドロキシメチル;1−ヒドロキシエチル;カルボキシ;2−ヒドロキシアセチル;2−ヒドロキシプロパノイル;メトキシアセチル;メトキシメチル;メトキシカルボニルメチル;メトキシカルボニル;エトキシカルボニル;ホルミルアミノ;アセチルアミノ;アミノ;クロロ;シアノ;ニトロ;チオール;メチルチオ;メチルスルホニル;エチルスルホニル;メチルスルフェニル;およびヒドラジドからから選ばれる請求項1に記載の化合物。
- R3が、N−アセチルアラニノイル;セリノイル;トレオニノイル;アスパルトイル;グルタモイル;;N−(1,3−ジメチル)ブチルアミノカルボニル;N−メチル−N−エチルアミノカルボニル;N−メチルアセチル;2−N−アセチルアミノアセチル、2−N−アセチルアミノプロパノイル;2−N−(2−メチルプロパノイル)アミノアセチル;2−アミノ−3−ヒドロキシプロパノイル;2−アミノ−3−ヒドロキシブタノイル;2−ヒドロキシアセチルアミノアセチル;ジメチルアミノスルホニル;水素;ヒドロキシル;メトキシ;アセトキシ;メチル;エチル;プロピル;2−プロピル;2,2−ジメチルエチル;アリル;プロピニル;アリルオキシカルボニル;アセチル;プロピオニル;イソブチリル;アミノメチル;CONH2;アミノアセチル;アミノプロピオニル;2−アミノプロピオニル;アミノカルボニルアセチル;ヒドロキシメチル;1−ヒドロキシエチル;カルボキシ;2−ヒドロキシアセチル;2−ヒドロキシプロパノイル;メトキシメチル;メトキシカルボニルメチル;メトキシカルボニル;エトキシカルボニル;ホルミルアミノ;アセチルアミノ;アミノ;クロロ;シアノ;ニトロ;チオール;メチルチオ;メチルスルホニル;エチルスルホニル;メチルスルフェニル;およびヒドラジドからから選ばれる請求項2に記載の化合物。
- R3が独立して、水素、アミノ、ヒドロキシ、(C1−6)アルキル、(C1−6)アルカノイル、(C1−6)アルカノイルオキシ、(C1−5)アルコキシカルボニル(C1−6)アルキル、アミノ(C1−6)アルキルおよびシアノから選ばれる請求項21に記載の化合物。
- ヘテロ環式基が、1または2個のR3基で置換される請求項25に記載の化合物。
- 各R3基が、水素、ハロゲン、(C1−6)アルキルおよび(C1−6)アルコキシから選ばれる請求項26に記載の化合物。
- R3yが、(C1−6)アルコキシカルボニル、N,N−ジアルキルアミノカルボニルまたはシアノ;R3zが水素;XzがO、SまたはNRz、Rzが、水素、(C1−6)アルカノイル、アミノ(C1−6)アルカノイル、(C1−6)アルコキシ(C1−6)アルカノイルまたはベンジルオキシカルボニル;およびXzaがCH2である請求項28に記載の化合物。
- Lpが、3−エトキシカルボニル−テトラヒドロ−4H−シクロヘプタ(b)チエン−2−イル、3−エトキシカルボニル−4,5−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピラニル、3−エトキシカルボニル−4,5−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]チオピラニル、3−ジメチルアミノカルボニル−6−ベンジルオキシカルボニルテトラヒドロチエノ[2,3−b]ピリジン−2−イル、3−ジメチルアミノカルボニル−テトラヒドロチエノ[2,3−b]ピリジン−2−イル、3−ジメチルアミノカルボニル−6−アセチルテトラヒドロチエノ[2,3−b]ピリジン−2−イル、3−ジメチルアミノカルボニル−6−アミノアセチルテトラヒドロチエノ[2,3−b]ピリジン−2−イル、3−ジメチルアミノカルボニル−6−メトキシアセチル−テトラヒドロチエノ[2,3−b]ピリジン−2−イルまたは3−エトキシカルボニル−テトラヒドロ−4,7−メタノベンゾ(b)チオフェン−2−イルである請求項29に記載の化合物。
- Lpが、
である請求項1に記載の化合物。
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