KR20040028694A - 세린 프로테아제 억제제 - Google Patents

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Abstract

R5, R6a, 각각의 X, L, Cy 및 Lp가 본원 명세서에서 정의된 것과 같은 화학식 (I)의 화합물은 소염제로서 유용한 트립타아제 억제제이다.

Description

세린 프로테아제 억제제 {Serine Protease Inhibitors}
천식은 대식 세포 매개성 증상 중에서 가장 널리 퍼진 것으로, 선진국 인구의 약 5%에 영향을 미치고, 그 발생 및 심도가 증가하고 있다는 증거가 있다. 아울러, 소아 천식의 발생이 증가하고 있으며, 환경 오염물질과 질환의 발생 사이에 연결관계가 있다는 암시가 있다.
초기에는 기관지수축, 즉, 폐의 기도가 좁아지는 것이 천식의 가장 주용한 특징인 것으로 생각되었다. 그러나, 현재는 폐 내의 염증이 질환의 진행에 중요한 부분인 것으로 인식되고 있다.
천식환자가 알레르기 항원을 흡입하면 염증성 세포로부터 히스타민 및 류코트리엔을 포함하는 다양한 염증성 매개인자의 방출을 유발하는 강한 면역계 반응을 일으킨다. 이들은 혈관벽의 투과성을 증가시키고, 염증성 세포를 조직 중으로 유인하고, 기도 주위의 평활근육을 수축한다. 그 결과, 혈액으로부터 수액이 누출되고, 조직이 팽창하여, 기도를 더욱 좁히게 된다. 염증성 세포는 점액의 분비를 촉진하는 신경 말단을 노출하는 기도 내의 상피 세포에 손상을 입히고, 아울러 뉴로키닌의 방출을 일으켜 염증을 증가시킨다.
따라서, 천식은 기도 표면 상피를 자극하고 내층 조직의 병적 비대를 일으키는 만성 염증 반응의 결과인 기관 및 세기관의 점진적 과민반응의 진행으로 흔히 특징지워지는 복합 질환이다.
백혈구 및 대식 세포는 세기관지의 상피 및 평활근육 조직에 존재하고, 여기성 이들은 초기에 특정 흡입된 항원이 IgE 수용체에 결합하여 활성화된다. 활성화된 대식 세포는 천식에서 염증성 반응의 다수의 사전형성되었거나 또는 일차 화학 전달물질 및 효소를 방출한다. 아울러, 염증의 이차 매대물질은 활성화된 대식세포의 효소 반응으로 생성되고, 대식세포의 탈과립화에 의해 다수의 거대 분자가 방출된다.
따라서, 대식세포로부터의 화학물질 방출은 감수성 개체가 공기로 운반되는 알레르기 항원에 노출된 후 일어나는 초기 세기관지 수축 반응을 설명한다. 초기 천식반응은 알레르기 항원에 노출된 후 약 15분경에 최고이며, 회복은 이후 1 내지 2시간에 걸쳐 일어난다. 약 30%의 개체에서, 초기 천식 반응 후, 일반적으로 수 시간 내에 시작되고, 노출 후 6 내지 12 시간대에 최고가 되는 추가적인 호흡기 기능의 감소가 뒤따른다. 이 후기 천식 반응은 세기관지 평활근육 및 상피 조직으로 침윤하고 기도 중으로 넘쳐나는 염증 세포의 수의 두드러진 증가를 수반한다. 이들 세포는 화학물질 작용제에 의해 유도된 대식세포의 방출에 의해 그 부위로 유인된다.
천식 발작을 치료하는 가장 직접적인 방식은 기도가 팽창되도록 하는 기관지확장제를 사용하는 것이다. 가장 효과적인 기관지확장제는 아드레날린의 작용을 모방하는 β-아드레날린 길항제이다. 이들은 널리 사용되고 있으며, 흡입기에 의해 폐 중으로 간단히 투여된다. 그러나, 기관지확장제 약물은 주로 단기적인 증상 이완에 사용되며, 천식 발작을 예방하거나, 장기간에 걸친 폐 기능의 퇴화를 예방하지는 못한다.
또한, 크로모글리케이트 및 코르티코스테로이드와 같은 소염제가 천식 치료에서 널리 사용되고 있다. 크로모글리케이트는 소염 활성을 가지며, 상당히 안전한 것으로 알려졌다. 그러나, 이같은 크로모린이 최소한의 부작용을 나타내며, 현재 소아에서의 초기 예방법으로 선호되고 있지만, 이들은 제한된 효능을 가졌다는 사실이 잘 알려져 있다.
천식 치료에서 코르티코스테로이드의 사용은 중요한 진전이었는데, 이들은 소염제로서 굉장히 효과적이기 때문이다. 그러나, 스테로이드가 효능이 굉장히 강하고, 넓은 스펙트럼의 소염제이며, 이들의 효능 및 비특이성은 그 부작용 효과로 인해 이들이 심하게 제한되어 있다는 것을 의미한다. 흡입기 기술을 사용한 폐 중으로의 국소적 스테로이드 처리는 감소된 부작용을 나타내지만, 축소된 전체적인 노출 후 흡입은 여전히 일정한 바람직하지 못한 효과를 초래한다. 따라서, 질환 초기에 스테로이드를 사용하는 것은 회피되고 있다.
따라서, 안전하고 효과적이며, 만성 천식을 치료하는 데 사용될 수 있는 소염제 또는 면역반응조절제인 다른 천식 치료법에 대한 요구가 여전히 존재한다.
트립타아제는 사람 대식세포의 주요 분비성 프로테아제이고, 뉴로펩티드 프로세싱 및 조직 염증반응에 관여하는 것으로 생각된다. 트립타아제는 응고, 섬유소 용해, 수정, 발생, 암, 신경근육 패턴화 및 염증을 포함하는 다수의 넓은 범위의 생리적 과정의 조절에서 중요한 역할을 하는 다수의 세린 프로테아제 효소 중의 하나이다. 다수의 세린 프로테아제가 널리 연구되어왔지만, 트립타아제는 상대적으로 조사되지 않았었다.
성숙한 사람 트립타아제는 글리코실화된, 촉매적으로 활성인 서브유닛의 헤파린-결합된 4량체이다. 그 아미노산 구조는 이제까지 특성 분석된 다른 세린 프로테아제 중에서는 아주 가까운 것이 없는 것으로 나타났다. 트립테아제는 대식세포 분비성 과립 중에 저장되고, 대식세포가 활성화된 후, 사람 트립테아제는 다양한 생물학적 체액 중에서 용이하게 측정될 수 있다. 예를 들어, 아나필락시스 후, 트립타아제는 수 시간 동안 용이하게 탐지될 수 있는 혈액 흐름 중에 타나난다. 또한, 트립타아제는 특정 항원으로 시험 감염시킨 아토피성 개체 유래의 코 및 폐 세척액의 샘플 중에 나타난다.
트립타아제는 대식세포의 활성화 및 탈과립화가 일어나는 다수의 생물학적 과정에 관여한다. 따라서, 대식세포 트립타아제 억제는 다수의 대식세포 매개성 증상의 예방 및 치료에서 크게 중요할 수 있다. 대식세포는 IgE-의존성 및 비의조성 기작 모두에 의해 탈과립화할 수 있고, 이로써 아토피성 및 비아토피성 염증 증상 모두에서 트립타아제가 관여하도록 한다. 트립타아제는 프로-유로키나아제 및 프로-MMP3 (프로-매트릭스 메탈로프로테아제 3, 프로-스트로멜리신)과 같은 프로테아제를 활성화시킬 수 있으며, 이로써 조직 염증 및 리모델링에서 병리학적 역할을 나타낸다. 아울러, 트립타아제가 특정 G-단백질 커플링된 수용체 (예를 들어, PAR2)를 활성화시킬 수 있고, 신경성 염증을 유도할 수 있다는 최근 증거는 넓은 범위의 생리적 역할, 예를 들어, 통증 기작의 조절을 나타낸다. 트립타아제의 다수의 작용 기작에 기초해, 트립타아제 억제제가 넓은 범위의 질환에 유용할 것이라고 가정되어 왔다. 이들은 하기 증상을 포함한다: 천식 (특히 염증성 성분, 잠재적인 과민반응성 및 평활근육 비후화로 인한 만성 섬유성 손상에 영향을 줌); 만성 폐쇄질환 (COPD) 및 폐쇄 섬유성 질환; 비염; 건선; 두드러기; 피부염; 관절염; 크론씨병; 결장염; 혈관신생; 죽상경화증; 다발성 경화증; 사이질 방광염; 편두통; 신경성 염증 및 통증 기작; 상처 치유; 간 경화증; 키무라씨 병; 전자간증; 월경 및 폐경 관련 출혈 문제; 암 (특히, 흑색종 및 암 전이); 췌장염; 및 특정 바이러스성 염증 Yong, Exp. Toxic Pathol, 1997, 49, 409; Steinhoff et al., Nat. Med., 2000, 6, 151; Downing and Miyan, Immunol. Today, 2000, 21, 281; Tetlow and Wooley, Ann. Rheum. Dis., 1995, 54, 549; Jeziorska, Salamonsen 및 Wooley, Biol. Repro., 1995, 53, 312; Brain, Nat. Med., 2000, 6, 134; Olness et al., Headache, 1999, 39, 101.) 기초 원리는 외인성 물질에 대한 과민 반응을 포함하여 어떠한 기작에 의해서든 대식세포의 탈과립화가 유도되는 경우 (예를 들어, 모르폴린-유도된 세기관지수축) 트립테아제 억제제가 유용성을 가져야 한다는 것이다(Bowman and Rand, Textbook of Pharmacology, 2ndedt., 1980.)
W0 제96/09297호, W0 제95/32945호, W0 제94/20527호 및 US 제5,525,623호에서, 다양한 펩티드 기재 화합물이 대식세포 프로테아제 트립타아제의 잠재적인 억제제로 제시되었다. W0 제95/03333호에서, 트립타아제 억제제는 거머리 히루도 메디시날리스 (hirudo medicinalis)에서 얻을 수 있는 폴리펩티드에 의해 제공된다. W0 제99/55661호에서, 특정 4-아미노메틸벤조 에스테르 유도체가 잠재적인 트립타아제 억제제로 제안되었다.
본 발명은 세린 프로테아제, 트립타아제의 억제제, 이들의 제약학적 조성물 및 사람 또는 동물체의 치료에서 이들의 용도에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 대식 세포 매개성 질환, 예를 들어, 천식 및 기타 알러지성 및 염증성 증상의 치료에서 사용하기 위한 화합물, 이들의 제약학적 조성물 및 사람 또는 동물체의 치료에서 이들의 용도에 관한 것이다.
본 발명자들은 특정 친유성 측쇄를 가진 특정 방향족 화합물들이 세린 프로테아제, 트립타아제의 억제제로서 특히 효과적이라는 것을 발견하였다. 이들 화합물들 중의 일부는 추가로 우수한 생체이용도를 가진 것으로 밝혀졌다.
본 발명의 화합물들은 천식의 치료 및 예방 뿐만 아니라, 트립타아제에 의해 매개되는 기타 알레르기성 및 염증성 증상, 예를 들어, 알레르기성 비염, 피부 질환, 예를 들어, 습진, 건선, 아토피성 피부염 및 두드러기, 류마토이드성 관절염, 결막염, 염증성 장 질환, 신경성 염증, 죽상경화증 및 암에서도 유용할 것이다.
따라서, 본 발명의 일면은 하기 화학식 (I)의 트립타아제 억제제 화합물 또는 생리적으로 허용되는 그의 염, 예를 들어, 할로겐, 인산 또는 황산염 또는 암모늄 또는 유기 아민, 예를 들어, 에틸아민 또는 메글루민의 염을 제공하는 것이다.
[여기서, R5는 아미노, 히드록시, 아미노메틸, 히드록시메틸 또는 수소;
R6a는 수소 또는 메틸;
X-X는 -CH=CH-, -CONR1a-, -NH-CO-, -NR1α-CH2-, -CH2-NR1a-, -CH2O-, -OCH2-,-COO-,-OC=O- 및 -CH2CH2-로부터 선택됨;
Rla는 수소, (1-6C)알킬 또는 페닐(1-6C)알킬;
L은 CONR1d(CH2)m(여기서, m은 0 또는 1, Rld는 수소, (1-6C)알킬 또는 페닐 (1-6C)알킬);
Cy는 포화 또는 불포화, 모노 또는 폴리 시클릭, 호모 또는 헤테로시클릭기이고, 바람직하게는 5 내지 10개의 환 원자를 포함하고, 임의로 하나 이상의 R3a- 또는 R3iXi-기로 치환됨;
각각의 R3a는 독립적으로 수소, 히드록실, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬, (2-6C)알케닐, (2-6C)알키닐, (1-6C)알카노일, (1-6C)알킬아미노알킬, 히드록시(1-6C)알킬, 카르복시, (1-6C)알콕시알킬, (1-6C)알콕시카르보닐, (1-6C)알킬아미노카르보닐, 아미노 (1-6C)알킬, CONH2, CH2CONH2, 아미노아세틸, (1-6C)알카노일아미노, 히드록시(1-6C)알카노일아미노, 아미노(1-6C)알카노일아미노, (1-6C)알킬아미노 (1-6C)알카노일아미노, 디(1-6C)알킬아미노(1-6C)알카노일아미노, (1-6C)알콕시카르보닐아미노, 아미노, 할로, 시아노, 니트로, 티올, (1-6C)알킬티오, (1-6C)알킬술포닐, (1-6C)알킬술페닐, 이미다졸릴, 히드라지도, (1-6C)알킬이미다졸릴, (1-6C)알킬술폰아미도, (1-6C)알킬아미노술포닐, 아미노술포닐, (1-6C)할로알콕시 또는 (1-6C)할로알킬;
Xi는 결합, 0, NR1p, CH2, CO, CONR1p, NR1pCO, SO2, NR1pSO2또는 SO2NR1p;
R3i는 페닐 또는 피리딜;
R1p는 R1a에서 정의된 것과 같음 ;
Lp는 하기 화학식 중에서 선택됨;
(여기서, R3는 아미노산 잔기, N-(1-6C)알킬아미노카르보닐, N,N-디(1-6C)알킬아미노카르보닐, N-(1-6C)알킬아미노알카노일, N-(1-6C)알카노일아미노(1-6C)알카노닐, C-히드록시아미노(1-6C)알카노일, 히드록시(2-6C)알카노일아미노(1-6C)알카노일, 디(1-6C)알킬아미노술포닐, 수소, 히드록실, (1-6C)알콕시, (1-6C)알카노일옥시, (1-6C)알킬, (2-6C)알케닐(2-6C)알키닐, (3-6C)알케닐옥시카르보닐, (1-6C)알카노일, 아미노(1-6C)알킬, 아미도(CONH2), 아미노(1-6C)알카노일, 아미노카르보닐(1-5C)알카노일, 히드록시(1-6C)알킬, 카르복시, 히드록시(1-6C)알카노일, (1-6C)알콕시(1-6C)알카노일, (1-6C)알콕시(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시카르보닐(1-5C)알킬, (1-6C)알콕시카르보닐, (1-6C)알카노일아미노, 아미노, 할로, 시아노, 니트로, 티올, (1-6C)알킬티오, (1-6C)알킬술포닐, (1-6C)알킬술페닐 또는 히드라지도;
R3y는 R3또는 화학식 Rk-G2-Xa-의 기 (여기서, G2는 존재하지 않거나 또는 (1-3)알칸디일, Xa는 존재하지 않거나 또는 O, S, SO, SO2, NRL, CO, OCO, COO, CONRL, NRLCO, SO2NRL또는 NRLSO2이고, Rk는 임의로 R3로 치환되는 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭기이고, RL은 수소 또는 (1-6)알킬임);
R3z는 옥소 또는 R3y에서 정의된 것과 같고, Xz는 O, S 또는 NRZ이고, 여기서, Rz는 R3y의 값 중에서 독립적으로 선택된 값을 가짐)]
화학식 (I)의 화합물은 놀랍게도 트립타아제의 억제제로서 특히 유용한 것으로 밝혀졌으며, 다른 세린 프로테아제에 비해 트립타아제에 대해 놀라운 선택성을 보이는 것으로 밝혀졌다.
다른 일면에 따라, 본 발명은 상기에서 정의된 것과 같은 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 생리적으로 허용되는 그의 염을 제공한다:
여기서, 각각의 R3a는 독립적으로 수소, 히드록실, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬, (2-6C)알케닐, (2-6C)알키닐, (1-6C)알카노일, (1-6C)알킬아미노알킬, 히드록시(1-6C)알킬, 카르복시, (1-6C)알콕시알킬, (1-6C)알콕시카르보닐, (1-6C)알킬아미노카르보닐, 아미노(1-6C)알킬, CONH2, CH2CONH2, 아미노아세틸, (1-6C)알카노일아미노, (1-6C)알콕시카르보닐아미노, 아미노, 할로, 시아노, 니트로, 티올, (1-6C)알킬티오, (1-6C)알킬술포닐, (1-6C)알킬술페닐, 이미다졸릴, 히드라지도, (1-6C)알킬이미다졸릴, (1-6C)알킬술폰아미도, (1-6C)알킬아미노술포닐, 아미노술포닐, (1-6C)할로알콕시, 또는 (1-6C)할로알킬;
Xi는 결합, O, NH 또는 CH2;
R3i는 임의로 R3로 치환된 페닐;
Lp는 하기 화학식들 중에서 선택됨;
여기서, R3는 아미노산 잔기, N-(1-6C)알킬아미노카르보닐, N,N-디(1-6C)알킬아미노카르보닐, N-(1-6C)알킬아미노알카노일, N-(1-6C)알카노일아미노(1-6C)알카노닐, C-히드록시아미노(1-6C)알카노일, 히드록시(2-6C)알카노일아미노(1-6C)알카노일, 디(1-6C)알킬아미노술포닐, 수소, 히드록실, (1-6C)알콕시, (1-6C)알카노일옥시, (1-6C)알킬, (2-6C)알케닐(2-6C)알키닐, (3-6C)알케닐옥시카르보닐, (1-6C)알카노일, 아미노(1-6C)알킬, 아미도(CONH2), 아미노(1-6C)알카노일, 아미노카르보닐(1-5C)알카노일, 히드록시(1-6C)알킬, 카르복시, 히드록시(l-6C)알카노일, (1-6C)알콕시 (1-6C)알킬, (1-6C)알콕시카르보닐(1-5C)알킬, (1-6C)알콕시카르보닐, (1-6C)알카노일아미노, 아미노, 할로, 시아노, 니트로, 티올, (1-6C)알킬티오, (1-6C)알킬술포닐, (1-6C)알킬술페닐 또는 히드라지도;
R3y는 R3또는 화학식 Rk-G2-Xa-의 기로, 여기서 G2는 결합 또는 (1-3C)알칸디닐이고, Xa는 결합, CO, OCO, COO 또는 NHCO이고, Rk는 카르보시클릭 또는 헤테로카르보시클릭기로, 임의로 R3에 의해 치환됨.
Xa및 G2가 각각 결합을 나타내고, 이 때, -G2-Xa-가 결합을 나타낸다는 것이 이해될 것이다. 따라서, 본 명세서 중에서 존재하지 않는다는 것과 결합은 서로 교환적으로 사용된다.
본 발명의 화합물에서, R5는 바람직하게는 아미노 또는 수소, 보다 바람직하게는 수소이다.
R6a는 바람직하게는 수소이다.
본 발명의 화합물에서, 알파 원자 (*)는 바람직하게는 D-α-아미노산 NH2-CH(Cy)-COOH (여기서, NH2는 X-X 임) 구조로부터 유래하는 배열을 가진다. 본 명세서 중에서, D 표시는 R 배열을 나타낸다.
본 발명의 화합물에서, 달리 지시되지 않는다면, 아릴기는 바람직하게는 임의로는 O, N 및 S로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 10개의 환 원자를 갖고; 알킬, 알케닐 또는 알키닐기 또는 알킬렌기는 바람직하게는 탄소 원자 수가 6개 이하, 예를 들어, C1-6또는 C1-3이고; 시클릭기는 바람직하게는 원자 수가 3 내지 8인 환이고; 융합된 멀티시클릭기는 바람직하게는 환 원자 수가 8 내지 16이다.
Rla는 바람직하게는 수소.
X-X는 예를 들어, -CH=CH-, -CONR1a-, -NH-CO-, -NH-CH2-, -CH2-NH-, -CH2O-, -OCH2-, -COO-, -OC=O- 및 -CH2CH2-로부터 선택됨.
바람직하게는, 알파 원자에 인접한 X기는 NH 또는 O 원자이고, 가장 바람직하게는 NH기이다. 방향족 환의 X기 알파는 바람직하게는 CH2또는 CO와 같은 탄소 기재의 기이고, 바람직하게는 CO이다. 따라서, 특히 바람직한 링커 -X-X-는 -CONH-이다.
R1d에 대한 특히 바람직한 예는 수소; (1-6C)알킬의 경우, 메틸 또는 에틸; 페닐(1-6C)알킬의 경우, 벤질 또는 페닐에틸이다.
Rld는 바람직하게는 수소이다.
L의 특히 바람직한 예는 CONH, CON(CH3) 및 CONCH2이고, 보다 바람직하게는 CONH 또는 CON(CH3)이다.
Lp가 카르보시클릭 Rk기를 포함하는 경우, 이는 예를 들어, 탄소 원자 수가 25개 이하, 보다 바람직하게는 탄소 원자 수가 10개 이하인 비방향족 또는 방향족, 모노 또는 폴리시클릭 탄화수소기일 수 있다. 따라서, 카르보시클릭기는 예를 들어, 시클로알킬, 폴리시클로알킬, 페닐 또는 나프틸기, 또는 페닐기와 융합된 시클로알킬기일 수 있다.
시클로알킬기의 구체적인 예는 (3-6C)시클로알킬기, 예를 들어, 시클로펜틸 및 시클로헥실이다. 시클로알킬기는 바람직하게는 한 개의 R3기, 바람직하게는 아미노 또는 알킬기에 의해 비치환 또는 치환된다.
폴리시클로알킬기의 구체적인 예는 (6-10)폴리시클로알킬기, 예를 들어, 비시클로알킬, 예를 들어, 데칼리닐 또는 노르보르닐이다. 폴리시클로알킬기는 바람직하게는 한개, 두개 또는 세개의 R3기, 예를 들어, 메틸과 같은 알킬에 의해 비치환 또는 치환된다. 알킬기에 의해 치환된 폴리시클로알킬기의 예는 이소피노캄페닐이다.
페닐기는 바람직하게는 한개 또는 두개의 R3기로 비치환 또는 치환된다.
나프틸기는 바람직하게는 한개의 R3기로 비치환 또는 치환된다.
페닐기와 융합된 시클로알킬 또는 시클로알케닐기의 예는 인다닐 및 테트라히드로나프틸이다. 이 기는 바람직하게는 한개 또는 두개의 R3기로 비치환 또는 치환된다. 옥소로 치환된 기의 예는 1-옥소인단-5-일, 1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로나프트-7-일 및 1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-나프트-6-일이다.
Lp가 헤테로시클릭 Rk기를 포함할 때, 이는 예를 들어, 환 계 원자 수가 총 25개 이하, 보다 바람직하게는 10개 이하인, 환 계 중에 한개 또는 두개의 산소, 질소 또는 황 원자를 함유한 비방향족 또는 방향족, 모노 또는 폴리시클릭기일 수 있다.
비방향족 모노시클릭기일 때 헤테로시클릭기의 예는 아자시클로알킬기, 예를 들어, 피롤리디닐 및 피페리디닐; 아자시클로알케닐기, 예를 들어, 피롤리닐; 디아자시클로알킬 기, 예를 들어, 피페라지닐; 옥사시클로알킬기, 예를 들어, 테트라히드로피라닐; 옥사아자시클로알킬기, 예를 들어, 모르폴리노; 및 티아시클로알킬기, 예를 들어 테트라히드로티오피라닐이다. 비방향족 모노시클릭기는 바람직하게는 환 원자 수가 5, 6 또는 7이고, 바람직하게는 한개의 R3로 비치환 또는 치환된다.
비방향족 폴리시클릭기일 때 헤테로시클릭기의 예는, 비시클릭기, 예를 들어, 페닐과 융합된 아자시클로알킬, 예를 들어, 디히드로인돌릴, 디히드로이소인돌릴, 테트라히드로퀴놀리닐 및 테트라히드로이소퀴놀리닐; 시클로알킬과 융합된 아자시클로알킬, 예를 들어, 데카히드로이소퀴놀리닐; 및 시클로알킬과 융합된 티에닐, 예를 들어, 테트라히드로벤조[b]티에닐 또는 4H시클로펜타 (b)티에닐이다. 시클로알킬과 융합된 티에닐의 다른 예는 4H-시클로헵타(b)티에닐 및 테트라히드로-4,7-메타노벤조(b)티오페닐이다. 비시클릭기의 추가적인 예는 헤테로로시클로알킬기와 융합된 티에닐, 예를 들어, 4,5-디히드로-5H-티에노[2,3-c]피라닐, 4,5-디히드로-5H-티에노[2,3-c]티오피라닐 및 테트라히드로티에노[2,3-b]피리딜이다.
방향족 모노시클릭기일 때의 헤테로시클릭기의 예는 푸릴, 피롤릴, 티에닐, 이미다졸릴, 티아졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐 및 트리아지닐이고, 바람직하게는 한개 또는 두개의 R3기로 비치환 또는 치환되었다.
Lp가 방향족 폴리시클릭기일 때의 헤테로시클릭기의 예는 벤조푸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤조티에닐, 인돌릴 및 벤조티아졸릴과 같은 비시클릭기이다.
R3의 특정한 예는:
아미노산의 경우, N-아세틸알라니노일, 세리노일, 트레오니노일, 아스파르토일 또는 글루타모일; N-(1-6C)알킬아미노카르보닐의 경우, N-(1,3-디메틸)부틸아미노카르보닐; N,N-디(1-6C)알킬아미노카르보닐의 경우, N-메틸-N에틸아미노카르보닐; N-(1-6C)알킬아미노알카노일의 경우, N-메틸아세틸; N-(1-6C)알카노일아미노 (1-6C)알카노닐의 경우, 2-N-아세틸아미노아세틸, 2-N-아세틸아미노프로파노일 또는 2-N-(2-메틸프로파노일)아미노아세틸; C-히드록시아미노(1-6C)알카노일의 경우, 2-아미노-3-히드록시프로파노일 또는 2-아미노-3-히드록시부타노일; 히드록시(2-6C)알카노일아미노(1-6C)알카노일의 경우, 2-히드록시아세틸아미노아세틸; 디(1-6C)알킬아미노술포닐의 경우, 디메틸아미노술포닐; 수소; 히드록실; (1-6C)알콕시의 경우, 메톡시; (1-6C)알카노일옥시의 경우, 아세톡시; (1-6C)알킬의 경우, 메틸, 에틸, 프로필, 2-프로필 또는 2,2-디메틸에틸; (2-6C)알케닐의 경우, 알릴; (2-6C)알키닐의 경우, 프로피닐; (3-6C)알케닐옥시카르보닐의 경우, 옥시카르보닐; (1-6C)알카노일의 경우, 아세틸, 프로피오닐 또는 이소부티릴; 아미노(1-6C)알킬의 경우, 아미노메틸; 아미도(CONH2); 아미노(1-6C)알카노일의 경우, 아미노아세틸 (COCH2NH2), 아미노프로피오닐 (COCH2CH2NH2) 또는 2-아미노프로피오닐 (COCH(CH3)NH2); 아미노카르보닐(1-5C)알카노일의 경우, 아미노카르보닐아세틸; 히드록시(1-6C)알킬의 경우, 히드록시메틸 또는 1-히드록시에틸; 카르복시; 히드록시(1-6C)알카노일의 경우, 2-히드록시아세틸 또는 2-히드록시프로파노일; (1-6C)알콕시(1-6C)알카노일의 경우, (1-6C)알콕시아세틸, 예를 들어, 메톡시아세틸; (1-6C)알콕시(1-6C)알킬의 경우, 메톡시메틸; (1-6C)알콕시카르보닐(1-5C)알킬의 경우, 메톡시카르보닐메틸; (1-6C)알콕시카르보닐의 경우, 메톡시카르보닐 또는 에톡시카르보닐; (1-6C)알카노일아미노의 경우, 포밀아미노 또는 아세틸아미노; 아미노; 할로겐의 경우, 염소; 시아노; 니트로; 티올; (1-6C)알킬티오의 경우, 메틸티오; (1-6C)알킬술포닐의 경우, 메틸술포닐 또는 에틸술포닐; (1-6C)알킬술페닐 ((1-6C)알킬SO-)의 경우, 메틸술페닐; 및 히드라지도이다.
추가적인 R3의 예는 N-(1-6C)알킬아미노카르보닐의 경우, N-메틸아미노카르보닐 또는 N-이소부틸아미노카르보닐; 및 N,N-디(1-6C)알킬아미노카르보닐의 경우, N,N-디메틸아미노카르보닐 또는 N,N-디에틸아미노카르보닐이다.
예를 들어, 친유성기 Lp는 하기 화합물들 중에서 선택되거나
또는 추가적으로 하기 화합물들 중에서 선택된다
(여기서, R3, R3y및 R3z는 상기에서 정의된 것과 같음)
Lp가 티아졸릴기를 나타낼 때의 구체적인 예는, 4-메틸-5-아세틸티아졸-2-일, 4,5-디메틸티아졸-2-일, 4-메틸-5-에톡시카르보닐티아졸-2-일, 3-시아노-4-메틸-5-에톡시카르보닐티아졸-2-일, 4-메톡시카르보닐메틸-5-메틸티아졸-2-일 및 5-페닐티아졸-2-일이다.
화학식 (I)의 화합물의 다른 구체적인 군은 L이 CONR1d(예를 들어, CONH 또는 CONCH3)이고, Lp가 하기 화학식인 것이다.
이 화합물의 군에서, 헤테로시클릭기는 바람직하게는 한개 또는 두개의 R3기로 치환된다. 각각의 R3기는 바람직하게는 수소, 염소와 같은 할로겐, 메틸과 같은(1-6C)알킬 및 메톡시와 같은 (1-6C)알콕시로부터 선택된다.
따라서, 구체적인 Lp의 예는 벤조티아졸-2-일, 4-클로로벤조티아졸-2-일, 4-메틸벤조티아졸-2-일, 6-메틸벤조티아졸-2-일, 4-메톡시벤조티아졸-2-일 및 5,6-디메틸벤조티아졸-2-일이다. 추가적인 예는 4-메톡시-7-메틸벤조티아졸-2-일, 6-니트로벤조티아졸-2-일, 4,7-디메톡시벤조티아졸-2-일, 4,5,6,7-테트라히드로벤조티아졸-2-일, 5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로벤조티아졸-2-일, 6-메틸-4,5,6,7-테트라히드로벤조티아졸-2-일, 5-에틸-4,5,6,7-테트라히드로벤조티아졸-2-일 및 7-에틸-4,5,6,7-테트라히드로벤조티아졸-2-일이다. 추가적인 예는 4-메톡시-7-메틸벤조티아졸-2-일, 6-니트로벤조티아졸-2-일, 4,7-디메톡시벤조티아졸-2-일, 4,5,6,7-테트라히드로벤조티아졸-2-일, 5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로벤조티아졸-2-일, 6-메틸-4,5,6,7-테트라히드로벤조티아졸-2-일, 5-에틸-4,5,6,7-테트라히드로벤조티아졸-2-일 및 7-에틸-4,5,6,7-테트라히드로벤조티아졸-2-일이다. 아울러, 추가적인 예는 5히드록시메틸-4,5,6,7-테트라히드로벤조티아졸-2-일, 6-히드록시메틸-4,5,6,7-테트라히드로벤조티아졸-2-일 및 7-옥소-4,5,6,7-테트라히드로벤조티아졸-2-일이다.
화학식 (I)의 화합물의 다른 구체적인 군은 L이 CONR1d(예를 들어, CONH 또는 CONCH3)이고, Lp가 하기 화학식인 것이다.
여기서, R3y는 R3또는 화학식 Rk-G2-Xa-의 기이고, 여기서, G2는 결합 또는(1-3C)알칸디일이고, Xa는 결합, CO, OCO, COO 또는 NHCO이고, Rk는 임의로 R3로 치환되는 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭기이다.
Rk의 구체적인 예는 Lp의 일부를 형성하는 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭기에 대해 상기에서 정의된 예이다. 구체적으로, 페닐; 시클로알킬, 예를 들어, 시클로프로필; 아자시클로알킬, 예를 들어, 피페리딘-1-일; 옥사자시클로알킬, 예를 들어, 모르폴리닐; 및 피리딜, 예를 들어, 피리드-3-일를 언급할 수 있다. 추가적으로 디아자시클로알킬, 예를 들어, 피페라진-1-일; 푸릴, 예를 들어, 푸르-2-일; 티에닐, 예를 들어, 티엔-2-일; 티아졸릴, 예를 들어, 티아졸-4-일 또는 티아졸-5-일, 피롤리딘-1-일 및 피리드-2-일을 언급할 수 있다. 다른 예는 피리드-4-일이다.
G2의 예는 결합, -CH2-, 및 CH2CH2이다.
상기에서 정의된 4,5,6,7-테트라히드로벤조티에닐기를 포함하는 군의 구조의 예는 하기 화학식들이다:
상기에서 기술된 것과 같은 4,5,6,7-테트라히드로벤조티에닐기를 포함하는 군의 구조의 추가 예는 하기 화학식들이다:
구조의 다른 예는 하기 화학식들이다:
R3가 피페라지닐기의 1번 위치에 치환기로 존재할 때, 이는 바람직하게는, 수소, (1-6C)알카노일, 예를 들어, 포밀, 또는 (1-6C)알콕시카르보닐, 예를 들어, 에톡시카르보닐이다.
R3가 피페리딘-1-일기 상에 치환기로 존재할 때, 이는 바람직하게는 3번 또는 4번 위치에 존재하고, 바람직하게는 수소, (1-6C)알킬, 예를 들어, 메틸; 아미도 또는 (1- 6C)알콕시카르보닐, 예를 들어, 에톡시카르보닐이다.
R3가 4,5,6,7-테트라히드로벤조티오펜기의 3번 위치에 존재할 때 이는 바람직하게는 카르복시기; (1-6C)알콕시카르보닐기, 예를 들어, 메톡시카르보닐 또는 에톡시카르보닐; 또는 (1-6C)알킬아미노카르보닐기, 예를 들어, N-1,3-디메틸부틸아미노카르보닐이다. (1-6)알킬아미노카르보닐기의 다른 예는 메틸아미노카르보닐 및 이소부틸아미노카르보닐이다.
따라서, Lp의 구체적인 예는 3-카르복시-4,5,6,7-테트라히드로벤조티엔-2-일, 3-에톡시-카르보닐-4,5,6,7-테트라히드로벤조티엔-2-일 및 3-N-(1,3-디메틸부틸)아미노카르보닐-4,5,6,7-테트라히드로벤조티엔-2-일이다. 추가적인 예는 3-N-메틸아미노카르보닐-4,5,6,7-테트라히드로벤조티엔-2-일 및 3-N-이소부틸아미노카르보닐-4,5,6,7-테트라히드로벤조티엔-2-일이다.
R3가 4,5,6,7-테트라히드로벤조티오펜기의 3번 위치에 존재할 때 추가적인 예는 N,N-디알킬아미노카르보닐, 예를 들어, 디메틸아미노카르보닐 또는 디에틸아미노카르보닐; 아미도; (1-6C)알콕시카르보닐, 예를 들어, 메톡시카르보닐 또는 에톡시카르보닐; 시아노 및 (1-6C)알킬술포닐, 예를 들어, 메틸술포닐이다. (1-6)알킬술포닐기의 다른 예는 t-부틸술포닐이다.
따라서, Lp의 추가적인 예는 3-N,N-디메틸아미노카르보닐-4,5,6,7-테트라히드로벤조티엔-2-일, 3-N,N-디에틸아미노카르보닐-4,5,6,7-테트라히드로벤조티엔-2-일, 3-에톡시카르보닐-4,5,6,7-테트라히드로벤조티엔-2-일, 3-아미도-4,5,6,7-테트라히드로벤조티엔-2-일, 3-메틸술포닐-4,5,6,7-테트라히드로벤조티엔-2-일, 3-시아노-4,5,6,7-테트라히드로벤조티엔-2-일 및 3-에톡시카르보닐-4H-시클로펜타(b)티에닐이다. 다른 예는 3-t-부틸술포닐-4,5,6,7-테트라히드로벤조티엔-2-일이다.
R3가 페닐 또는 피리딜기 상의 치환기로 존재할 때, 이는 바람직하게는 수소 원자이다.
따라서, Lp의 추가적인 예는 3-벤질옥시카르보닐-4,5,6,7-테트라히드로벤조티엔-2-일, 3-벤질아미노카르보닐-4,5,6,7-테트라히드로벤조티엔-2-일, 3-(3-피리딜)메틸아미노카르보닐-4,5,6,7-테트라히드로-벤조티엔-2-일, 3-시클로프로필메틸아미노카르보닐-4,5,6,7-테트라히드로벤조티엔-2-일, 3-모르폴리노카르보닐-4,5,6,
7-테트라히드로벤조티엔-2-일 및 3-피페리디노카르보닐-4,5,6,7-테트라히드로벤조티엔-2-일이다. 추가적인 예는 3-피페라진-1-일카르보닐-4,5,6,7-테트라히드로벤조티엔-2-일, 3-(4-포밀)피페라진-1-일카르보닐-4,5,6,7-테트라히드로벤조티엔-2-일, 3-(4-에톡시카르보닐)피페라진-1-일카르보닐-4,5,6,7-테트라히드로벤조티엔-2-일, 3-(4-메톡시벤질)아미노카르보닐-4,5,6,7-테트라히드로벤조티엔-2-일, 3-(4-에톡시카르보닐)-피페리딘-1-일카르보닐-4,5,6,7-테트라히드로벤조티엔-2-일, 3-(3-아미도)-피페리딘-1-일카르보닐-4,5,6,7-테트라히드로벤조티엔-2-일, 3-(4-아미도)
-피페리딘-1-일카르보닐-4,5,6,7-테트라히드로벤조티엔-2-일, 3-메틸피페리딘-1-일카르보닐-4,5,6,7-테트라히드로벤조티엔-2-일, 3-(2-티에닐)카르보닐-4,5,6,7-테트라히드로벤조티엔-2-일, 3-(2-푸릴메틸아미노카르보닐)-4,5,6,7-테트라히드로벤조티엔-2-일, 3-(1-피롤리디닐)카르보닐-4,5,6,7-테트라히드로벤조티엔-2-일 및 3-(2-피리딜)-4,5,6,7-테트라히드로벤조티엔-2-일이다.
R3가 4,5,6,7-테트라히드로벤조티엔-2-일 기의 4,5,6 및(또는) 7번 위치에 치환기로 존재하거나 또는 4H-시클로펜타(b)티에닐기의 4,5 및(또는) 6번 위치에 치환기로 존재할 때, 이는 바람직하게는 수소 원자 또는 (1-6C)알킬기, 예를 들어, 메틸이다.
따라서, Lp의 구체적인 예는 3-에톡시카르보닐-4-메틸-4,5,6,7-테트라히드로벤조티엔-2-일, 3-에톡시카르보닐-5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로벤조티엔-2-일 및 3-에톡시카르보닐-6-메틸-4,5,6,7-테트라히드로벤조티엔-2-일이다.
화학식 (I)의 화합물의 다른 구체적인 군은 L이 CONR1d(예를 들어, CONH 또는 CONCH3)이고, Lp이 하기 화학식인 것이다:
여기서, R3y, R3z, Xz및 Xza는 상기에서 정의된 것과 같다.
R3y의 구체적인 예는 (1-6C)알콕시카르보닐, 예를 들어, 에톡시카르보닐, N, N-디알킬아미노카르보닐, 예를 들어, N,N-디메틸아미노카르보닐 및 시아노이다.
R3z는 바람직하게는 수소이다.
XZ중의 RZ는 바람직하게는 수소, (1-6C)알카노일, 아미노(l-6C)알카노일, (1-6C)알콕시(1-6C)알카노일 (예를 들어, (1-6C)알콕시아세틸) 또는 벤질옥시카르보닐이다. RZ의 구체적인 예는 수소, 아세틸, 아미노아세틸, 메톡시아세틸 및 벤질옥시카르보닐이다.
XZa는 바람직하게는 CH2이다.
따라서, Lp의 구체적인 예는 3-에톡시카르보닐-테트라히드로-4H-시클로헵타 (b)티엔-2-일, 3-에톡시카르보닐-4,5-디히드로-5H-티에노[2,3-c]피라닐, 3-에톡시카르보닐-4,5-디히드로-5H-티에노[2,3-c]티오피라닐, 3-디메틸아미노카르보닐-6-벤질옥시카르보닐테트라히드로티에노[2,3-b]피리딘-2-일, 3-디메틸아미노카르보닐테트라히드로티에노[2,3-b]피리딘-2-일, 3-디메틸아미노카르보닐-6-아세틸테트라히드로티에노[2,3-b]피리딘-2-일, 3-디메틸아미노카르보닐-6-아미노아세틸테트라히드로티에노[2,3-b]피리딘-2-일, 3-디메틸아미노카르보닐-6-메톡시아세틸-테트라히드로티에노[2,3-b]피리딘2-일 및 3-에톡시카르보닐-테트라히드로-4,7-메타노벤조(b)티오펜-2-일이다.
화학식 (I)의 화합물의 바람직한 아군은 L이 CONH이고, Lp가 하기 화학식인 것이다.
여기서, R3y는 N,N-디-(1-6C)알킬아미노카르보닐, 디(1-6C)알킬아미노술포닐, (3-6C)알케닐옥시카르보닐, (1-6C)알카노일, 히드록시(1-6C)알카노일, (1-6C)알콕시(1-6C)알카노일, (1-6C)알콕시카르보닐, (1-6C)알킬술포닐, (1-6C)알킬술페닐 및 Rk-G2-Xa로부터 선택되고, 여기서, Xa는 CO, OCO, NRLCO, (여기서, RL는 (1-6C)알킬임), S02또는 NRLSO2이고, Rk및 G2는 상기에서 정의된 것과 같거나, 또는 Xa및 G2는 존재하지 않고, Rk는 피리드-2-일, 티아졸-2-일, 티아졸-4-일, 피라진-2-일, 피라진 3-일, 피리미딘-2-일 또는 피리미딘-4-일이다.
이 아군에 속하는 화합물은 우수한 생체이용도를 나타내는 것으로 나타났다.
알파 탄소에 결합된 시클릭기 (Cy)는 바람직하게는, 시클로알킬 (예를 들어, 시클로헥실), 피페리디닐 (예를 들어, 피페리딘-4-일), 페닐, 3,4-메틸렌디옥시페닐, 푸릴 (예를 들어, 푸르-2-일), 티에닐 (예를 들어, 티엔-2-일 또는 티엔-3-일), 이미다졸릴 (예를 들어, 이미다졸-4-일), 옥사졸릴 (예를 들어, 옥사졸-4-일 또는 옥사졸-5-일), 티아졸릴 (예를 들어, 티아졸-4-일 또는 티아졸-5-일), 피리딜 (예를 들어, 피리드-2-일, 피리드-3-일 또는 피리드-4-일),피리미디닐 (예를 들어, 피리미딘-2-일, 피리미딘-4-일 또는 피리미딘-5-일), 피라지닐 (예를 들어, 피라진-2-일 또는 피라진-3-일), 나프틸 (예를 들어, 나프트-1-일 또는 나프트-2-일), 인돌릴 (예를 들어, 인돌-5-일), 인다닐 (예를 들어, 인단-5-일), 3,4-디히드로벤조푸릴 (예를 들어, 3,4-디히드로벤조푸르-5-일), 벤조푸릴 (예를 들어, 벤조푸르-2-일) 또는 벤조[b]티에닐기 (예를 들어, 벤조[b]티엔-2-일)이고, 임의로는 R3a또는 R3iXi로 치환된다.
R3a의 구체적인 예는
수소; 히드록실; (1-6C)알콕시의 경우, 메톡시, 에톡시 또는 이소프로폭시; (1-6C)알킬의 경우, 메틸, 에틸 또는 이소프로필; (1-6C)알카노일의 경우, 아세틸, 프로파노일 또는 이소프로파노일; (1-6C)알킬아미노알킬의 경우, 메틸아미노메틸 또는 디메틸아미노메틸; (1-6C)히드록시알킬의 경우, 히드록시메틸 ; 카르복시; (1-6C)알콕시알킬의 경우, 메톡시메틸; (1-6C)알콕시카르보닐의 경우, 메톡시카르보닐 또는 에톡시카르보닐; (1-6C)알킬아미노카르보닐의 경우, 메틸아미노카르보닐 또는 디메틸아미노카르보닐; (1-6C)아미노알킬의 경우, 아미노메틸; CONH2; CH2CONH2; 아미노아세틸; (1-6C)알카노일아미노의 경우, 포밀아미노 또는 아세틸아미노; 히드록시(1-6C)알카노일아미노의 경우, 히드록시아세틸아미노; 아미노(1-6C)알카노일아미노의 경우, 아미노아세틸아미노; (1-6C)알킬아미노(1-6C)알카노일아미노의 경우, (1-6C)알킬아세틸아미노, 예를 들어, 메틸아세틸아미노; 디(1-6C)알킬아미노(1-6C)알카노일아미노의 경우, 디메틸아미노아세틸아미노; (1-6C)알콕시카르보닐아미노의 경우, 메톡시카르보닐아미노, 에톡시카르보닐아미노 또는 t-부톡시카르보닐아미노; 아미노; 할로겐의 경우, 불소, 염소 또는 브롬; 시아노; 니트로; 티올; (1-6C)알킬티오의 경우, 메틸티오; (1-6C)알킬술포닐의 경우, 메틸술포닐 또는 에틸술포닐; (1-6C)알킬술페닐의 경우, 메틸술페닐; 이미다졸릴의 경우, 이미다졸-4-일; 히드라지도; (1-6C)알킬이미다졸릴의 경우, 2-메틸이미다졸-4-일; (1-6C)알킬술폰아미도의 경우, 메틸술포닐아미도 또는 에틸술포닐아미도; (1-6C)알킬아미노술포닐의 경우, 메틸아미노술포닐 또는 에틸아미노술포닐; 아미노술포닐; (1-6C)할로알콕시의 경우, 트리플루오로메톡시; 및 (1-6C)할로알킬의 경우, 트리플루오로메틸이다.
R3i의 구체적인 예는 페닐이다.
R3iXi의 구체적인 예는 페닐, 페녹시, 페닐아미노 및 벤질이다.
R1p는 바람직하게는 수소이다.
Cy는 바람직하게는 한개 또는 두개의 R3a기로 비치환 또는 치환된다.
바람직하게는, R3a는 수소, 히드록실, 메틸, 에틸, 이소프로필, 아세틸, 프로파노일, 이소프로파노일, 이소프로폭시, 아미노, 아미노메틸, 히드록시메틸, 카르복시, 아미도, 클로로, 포밀아미노, 아세틸아미노, 아미노아세틸 또는 카르복시이다.
Cy의 구체적인 예는 시클로헥실, 피페리딘-4-일, 1-아세틸피페리딘-4-일, 1-프로파노일피페리딘-4-일, 1-이소부티릴피페리딘-4-일, 1-아미노아세틸피페리딘-4-일, 페닐, 2-아미노페닐, 4-아미노페닐, 3-히드록시페닐, 4-메틸페닐, 2,4-디메틸페닐, 3,6-디메틸페닐, 4-에틸페닐, 4-이소프로필페닐, 4-히드록스페닐, 3-아미노메틸페닐, 4-아미노메틸페닐, 4-(H2NCO)페닐, 4-히드록시메틸페닐, 3-히드록시메틸페닐, 2-히드록시메틸페닐, 4-카르복시페닐, 4-이소프로폭시페닐, 2-클로로페닐, 3,4-메틸렌디옥시페닐, 4-페닐페닐, 4-페녹시페닐, 5-메틸푸르-2-일, 이미다졸-4-일, 2-메틸티아졸-4-일, 2-아미노티아졸-4-일, 2-포밀아미노티아졸-4-일, 2-아미노티아졸-5-일, 2-포밀아미노티아졸-5-일, 2-페닐티아졸-4-일, 4-아미노피리드-3-일, 6-메틸피리드-2-일, 3-아미노-피리드-4-일, 나프트-1-일, 나프트-2-일, 벤조푸르-2-일, 2-메톡시페닐, 3-메톡시페닐, 4-메톡시페닐, 인단-5-일, 2-메틸티오페닐, 3-메틸티오페닐, 3-메틸술피닐페닐, 2-메틸술포닐페닐, 3-메틸술포닐페닐, 3-N,N-디메틸아미노페닐, 2,3-디히드로벤조푸란-5-일, 3-브로모페닐, 3-시아노페닐, 2-메톡시카르보닐페닐, 2-에톡시카르보닐페닐, 2-메틸페닐, 2-플루오로페닐, 6-아미노피리드-3-일, 2-에틸티아졸-4-일, 2-벤질티아졸-4-일, 2-메틸술폰아미도티아졸-4-일, 2-클로로피리드-3-일, 2-히드록시아세틸아미노티아졸-4-일, 2-N,N-디메틸아미노아세틸-아미노티아졸-4-일, 2-트리플루오로메톡시페닐, 2-트리플루오로메틸페닐, 3-클로로피리드-2-일, 3-메틸피리드-2-일, 피라진-2-일, 피라진-3-일, 피리미딘-2-일 및 피리미딘-4-일이다.
화학식 (I)의 화합물의 아군에서, 알파 탄소에 결합된 시클릭기는 시클로알킬 (예를 들어, 시클로헥실), 피페리디닐 (예를 들어, 피페리딘-4-일), 페닐, 3,4-메틸렌디옥시페닐, 푸릴, (예를 들어, 푸르-2-일), 티에닐 (예를 들어, 티엔-2-일 또는 티엔-3-일), 이미다졸릴 (예를 들어, 이미다졸-4-일), 티아졸릴 (예를 들어, 티아졸-4-일 또는 티아졸-5-일), 피리딜 (예를 들어, 피리드-2-일, 피리드-3-일 또는 피리드-4-일), 나프틸 (예를 들어, 나프트-1-일 또는 나프트-2-일), 벤조푸릴 (예를 들어, 벤조푸르-2-일), 또는 벤조[b]티에닐 (예를 들어, 벤조 [b] 티엔-2-일)기로, 임의로는 R3a또는 R3iXi기로 치환되고, 여기서, Xi는 결합, O, NH 또는 CH2이고, R3i는 임의로 R3a로 치환된 페닐이고, 각각의 R3a는 독립적으로 수소, 히드록실, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬, (1-6C)알카노일, (1-6C)알킬아미노알킬, 히드록시(1-6C)알킬, 카르복시, (1-6C)알콕시알킬, (1-6C)알콕시카르보닐, (1-6C)알킬아미노카르보닐, 아미노(1-6C)알킬CONH2, CH2CONH2, 아미노아세틸, (1-6C)알카노일아미노, (1-6C)알콕시카르보닐아미노, 아미노, 할로, 시아노, 니트로, 티올, (1-6C)알킬티오, (1-6C)알킬술포닐, (1-6C)알킬술페닐, 이미다졸릴, 히드라지도, (1-6C)알킬이미다졸릴, (1-6C)알킬술폰아미도, (1-6C)알킬아미노술포닐, 아미노술포닐, (1-6C)할로알콕시 또는 (1-6C)할로알킬이다.
이 군에서, R3a의 구체적인 예는 수소; 히드록실; 메톡시; 에톡시; 이소프로폭시; 메틸; 에틸; 이소프로필 ; 아세틸; 프로파노일; 이소프로파노일 ; 메틸아미노메틸; 디메틸아미노메틸; 히드록시메틸; 카르복시; 메톡시메틸; 메톡시카르보닐;에톡시카르보닐; 메틸아미노카르보닐; 디메틸아미노카르보닐; 아미노메틸; CONH2; CH2CONH2; 아미노아세틸; 포밀아미노; 아세틸아미노; 메톡시카르보닐아미노 ; 에톡시카르보닐아미노 ; t-부톡시카르보닐아미노; 아미노; 불소; 염소; 시아노; 니트로; 티올; 메틸티오; 메틸술포닐; 에틸술포닐; 메틸술페닐; 이미다졸-4-일; 히드라지도; 2-메틸이미다졸-4-일; 메틸술포닐아미도 ; 에틸술포닐아미도; 메틸아미노술포닐; 에틸아미노술포닐; 아미노술포닐; 트리플루오로메톡시 또는 트리플루오로메틸이고, R3iXi의 구체적인 예는 페닐, 페녹시, 페닐아미노 또는 벤질이다.
이 군에서, Cy의 구체적인 예는 시클로헥실, 피페리딘-4-일, 1-아세틸피페리딘-4-일, 1-프로파노일피페리딘-4-일, 1-이소부티릴피페리딘-4-일, 1-아미노아세틸피페리딘-4-일, 페닐, 4-아미노페닐, 3-히드록시페닐, 4-메틸페닐, 2,4-디메틸페닐, 3,6-디메틸페닐, 4-에틸페닐, 4-이소프로필페닐, 4-히드록스페닐, 3-아미노메틸페닐, 4-아미노메틸페닐, 4-(H2NCO)페닐, 4-히드록시메틸페닐, 3-히드록시메틸페닐, 2-히드록시메틸페닐, 4-카르복시페닐, 4-이소프로폭시페닐, 2-클로로페닐, 3,4-메틸렌디옥시페닐, 4-페닐페닐, 4-페녹시페닐, 5-메틸푸르-2-일, 이미다졸-4-일, 2-메틸티아졸-4-일, 2-아미노티아졸-4-일, 2-포밀아미노티아졸- 4-일, 2-아미노티아졸-5-일, 2-포밀아미노티아졸-5-일, 2-페닐티아졸-4-일, 4-아미노피리드-3-일, 6-메틸피리드-2-일, 3-아미노-피리드-4-일, 나프트-1-일, 나프트-2-일, 벤조푸르-2-일 또는 3-메틸벤조티엔-2-일이다.
특히 관심있는 화합물의 군은 Cy가 하기 화학식인 것이다.
여기서, Xa및 Xb중 하나는 N이고, 다른 하나는 NH 또는 S이고, 각각의 R3r및 R3s는 R3a에서 정의한 것과 같다.
이 아군에 속하는 화합물들은 우수한 생체이용도를 나타내는 것으로 밝혀졌다.
바람직하게는, Xa는 S 또는 NH 이고, Xb는 N이다.
바람직하게는, R3s는 수소이다.
바람직하게는, R3r은 수소, (1-6C)알킬, 아미노, (1-6C)알카노일아미노, 히드록시(1-6C)알카노일아미노, N,N-디(1-6C)알킬아미노알카노일아미노, 페닐 또는 벤질이다.
우수한 생체이용도를 가진 것으로 밝혀진 다른 군의 화합물들은 Cy가 임의로 R3a또는 R3iXi에 의해 치환되는 피리드-2-일, 피리미딘-2-일, 피리미딘-4-일, 피라진-2-일, 피라진-3-일 또는 옥사졸-4-일인 화학식 (I)의 화합물들이다.
본 발명의 화합물은 통상의 화학적 합성 경로, 예를 들어, 방향족 관능기를알파 원자에 커플링시키고, 친유성 관능기를 알파 원자에 커플링시키는 아미드 결합 형성에 의해 제조될 수 있다. 시클릭기-알파 원자 조합은 예를 들어, R2기재 화합물의 산 유도체, 예를 들어, 아미노메틸벤조산 (용이하게 얻을 수 있음)로부터 방향족 유도에 의해 알파 아미노산 (바람직하게는 D (즉, R) 배열)로부터 용이하게 유도할 수 있다. 이 같은 시약으로부터의 아미드 형성 (여기서, 임의의 아미노 또는 히드록시기 (특히, 아미노메틸기)는 바란다면, 합성 단계 중 일부 또는 전체 단계에서 보호될 수 있다)은 하기 화학식 (V)의 화합물을 생성한다.
R2-CONH-CH(Cy)-COOH
(여기서, R2는
이고,
Cy는 상기에서 정의한 것과 같음).
반응 전, 아미노알킬기 중의 아미노기는 적절한 보호기, PG, 예를 들어, Boc, Z, Fmoc 또는 Bpoc로 보호되어야 한다. 보호기의 사용은 문헌 [McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum, 1973 및 Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley Interscience, 1981]에 기술되어 있다.
이후, 친유성기는 화학식 (V)의 화합물이 임의로 활성화 형태, 예를 들어,산 클로라이드 또는 활성 에스테르로 전환된 후, 화학식 (V)의 화합물 (또는 다른 유사한 카르복실산)을 아민기를 나르거나 또는 함유하는 친유성과 반응시켜 용이하게 도입되어 알파 원자와 친유성기 사이에 -CO- 또는 -CO-NR1d(CH2)m-을 가진 화합물을 생성한다.
별법으로, 화학식 (V)의 화합물 또는 기타 유사한 카르복실산은 이소부틸클로로포르메이트와의 반응 및 소듐 보로하이드라이드에 의한 환원으로 알콜로 전환될 수 있다.
이같은 알콜, 예를 들어, 화학식 (VI) R2-CONH-CH(Cy)CH2OH의 화합물로
예를 들어, 친유성기를 도입하기 위해 알콜의 산화반응 (예를 들어, 이산화망간 또는 DMSO/옥살릴 클로라이드 또는 DMSO/SO3또는 데스-마틴 (Dess-Martin) 시약에 의한 산화)과 같은 반응에 의해 상응하는 알데히드를 형성하고, 이는 친유성기를 도입하기 위해 예를 들어, 유기금속, 예를 들어, 그리냐드 시약에 의한 반응 후 임의로는 생성된 히드록실기의 산화 (예를 들어, MnO2, DMSO/옥살릴 클로라이드 또는 데스-마틴 시약)와 같은 반응에 의해 반응될 수 있다.
이 같은 방법으로, 알파 탄소와 친유성기 사이에 -CO- 결합을 가진 화합물이 형성될 수 있다.
이들 화합물에 대한 별법 및 바람직한 경로는 하기 화학식 (VII)의 화합물과 같은 보호된 중간체 중으로 친유성기를 도입하기 위해 상기의 임의의 화학적 방법을 수행한다.
이후, 보호기는 3-아미노메틸벤조산 (임의로는 보호됨)의 커플링 전에 제거된다 .
아미노 및 카르복실산기의 보호는 문헌 [McOmie, Protecting Groups in Organic Chemistry, Plenum Press, NY, 1973, 및 Greene 및 Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, 2nd. Ed., John Wiley & Sons, NY, 1991]에 기술되어 있다. 카르복시 보호기의 예는 C1-C6알킬기, 예를 들어, 메틸, 에틸, t-부틸 및 t-아밀 ; 아릴(C1-C4)알킬기, 예를 들어, 벤질, 4-니트로벤질, 4-메톡시벤질, 3,4-디메톡시벤질, 2,4-디메톡시벤질, 2,4,6-트리메톡시벤질, 2,4,6-트리메틸벤질, 벤즈히드릴 및 트리틸 ; 실릴기, 예를 들어, 트리메틸실릴 및 t-부틸디메틸실릴 및 알릴기, 예를 들어, 알릴 및 1-(트리메틸실릴메틸)-프로프-1-엔-3-일.
아민 보호기 (PG)의 예는 예를 들어, 화학식 RCO의 기 (여기서 R은 C1-6알킬, C3-10시클로알킬, 페닐C1-6알킬, 페닐, C1-6알콕시, 페닐Cl-6알콕시, 또는 C3-10시클로알콕시이고, 여기서, 페닐기는 한개 또는 두개의 할로겐, C1-C4알킬 및 C1-C4알콕시로 치환됨)와 같은 아실기를 포함한다. 바람직한 아미노 보호기는 t-부톡시카르보닐(Boc) 및 벤질을 포함한다.
상업적으로 구입할 수 없는 화학식 (VII)의 α-아미노산은 당업계의 공지된 방법, 예를 들어, 문헌 "Synthesis of Optically Active α-Amino Acids" by Robert M. Williams (Pergamon Press, 1989) 및 "Asymmetric Synthesis of ArylGlycines", Chem. Rev. 1992, 889-917]에 기술된 방법으로 합성될 수 있다.
화학식 (VII)의 화합물은 (예를 들어) 하나 이상의 하기 방법에 의해 제조될 수 있다.
(i) 아릴 또는 헤테로아릴 알데히드로부터 스트렉커 (Strecker) 합성법 또는 이들의 변형을 통해, 부체러-베르그 (Bucherer-Bergs) 히단토인 합성법을 통해, 또는 위기(Ugi) 방법을 통해 (Isonitrile Chemistry, Ugi I. Ed.; Academic: New York, 1971; ppl45-199), 보호기를 제거 및 치환하면서 제조;
(ii) 스티렌으로부터 사프리스 (Sharpless) 방법을 통해 (J. Am. Chem. Soc. 1998,120,1207-1217) 제조;
(iii) 아릴 보론산으로부터 페타시스 (Petasis) 방법을 통해 (Tetrahedron, 1997, 53, 16463-16470), 보호기를 제거 및 치환하면서 제조;
(iv) 아릴 및 헤테로아릴 아세트산으로부터 이반 (Evan)의 아지드화 방법을 통해 (Synthesis, 1997, 536-540) 또는 옥심화 후 보호기의 환원 및 첨가에 의해 제조;
(v) 존재하는 아릴 글리신으로부터 관능기의 조작, 예를 들어, 히드록시기의 알킬화, 히드록시기로부터 유도된 트리플레이트의 팔라듐 지지된 카르보닐화 및 카르복실 가수분해에 의해 카르복실산을 생성하기 위한 카르복실 에스테르의 추가적인 조작을 통해, 카르복산미드로부터 카르복실산의 활성화 및 아민과의 커플링을 통해, 아민으로부터 카르복실산 상에서 쿠르티우스 (Curtius) 반응에 의해 제조됨; 또는
(vi) 지방족, 카르복실릭 및 비방향족 헤테로시클릭 알데히드 및 케톤으로부터 N-벤질옥시카르보닐-α-포스포노글리신 트리메틸 에스테르를 사용하여 호르네르-엠몬스 (Horner-Emmaons) 반응을 이용하여 제조됨 (Synthesis, 1992,487-490).
합성 반응식의 예를 하기에 제시하였다 :
보호된 4-아미노메틸페닐글리신의 합성
보호된 4-피페리딜글리신의 합성
보호된 2-아미노티아즈-4-일글리신의 합성
벤조티아졸 Lp기의 합성
다른 벤조티아졸 Lp기의 합성
아닐린으로부터 벤조티아졸의 합성
시클릭 지방족 융합된 아미노티아졸
융합된 티오펜 Lp-기의 합성
(예를 들어, 테트라히드로벤조(b)티오펜)
알킬/아릴 티아졸릴 글리신의 합성
임의의 Cy기를 사용한 Lp기에 대한 위기 합성법
Tetraherdon, 1999, 55, 7411
2-아미노티아졸-4-일글리신의 합성
(2-치환된 아미노 화합물을 제조하기 위해 사용됨)
Lp가 테트라히드로벤조티오펜인 화학식 (I)의 화합물의 합성
Lp가 테트라히드로벤조티아졸인 화학식 (I)의 화합물의 합성
따라서, 추가적인 일면에서 볼 때, 본 발명은 친유성기를 하기 화학식 (VIII)의 화합물 또는 그 보호된 유도체에 커플링시키는 것을 포함하는 본 발명에 따른 화합물의 제조 방법을 제공한다.
R2-(X)2-CH(Cy)-Z1
(식에서, R2, X 및 Cy는 상기에서 정의한 것과 같고, Z1은 반응성 관능기임).
반응성 관능기 Z1은 예를 들어, 카르복실기; 산 할로겐화물, 예를 들어, 염소 또는 브롬; 에스테르, 예를 들어, (1-6C)알콕시카르보닐기, 또는 활성화된 에스테르, 예를 들어, 혼합된 무수물 또는 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (EDC)와 같은 커플링제를 사용하여 제자리 (in situ)에서 형성된 것일 수 있다. 바람직하게는, 친유성기는 화학식 (VIII)의 화합물이 브로모-트리스-피롤리디노-포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (PyBroP)의 작용에 의해제자리에서 형성된 산 브롬화물인 조건을 사용하여 커플링된다. 이 반응은 편리하게는 디메틸아미노피리딘 (DMAP)을 촉매로 사용하여 디클로로메탄 중의 농축된 조건 하에서 수행된다.
L-Lp기를 반응 단계의 최종 단계로 도입하는 대신, 별법으로, R2기가 최종 반응 단계로 도입되는 방법에 의해 화학식 (I)의 화합물이 제조될 수 있고, 바람직한 경로이다.
따라서, 다른 일면에서, 본 발명은 하기 화학식 (IX)의 화합물 또는 그 보호된 유도체를 하기 화학식 (X)의 화합물 또는 그 보호된 유도체와 반응시키고, 이어서 필요하다면 임의의 보호기를 제거하는 것을 포함하는 본 발명의 방법에 따른 화합물의 제조 방법을 제공한다.
Z2-CH(Cy)-L-Lp
(여기서, Cy, L 및 Lp는 상기에서 정의된 것과 같고, Z2는 HX (예를 들어, H2N) 또는 반응성 관능기임)
R2-Z3
(여기서, R2는 상기에서 정의한 것과 같고, Z3는 XH 또는 적절한 보호기임)
따라서, X-X가 CONH인 화학식 (I)의 화합물의 경우, 예를 들어, 본원의 실시예에서 기술된 것과 같이 Z2가 H2N인 화학식 (IX)의 화합물은 Z3가 COOH 또는 그 반응성 유도체인 화학식 (X)의 화합물, 예를 들어, 아실 할로겐화물 또는 무수물과 반응할 수 있다.
화학식 (IX)의 화합물 및 그 염들은 신규한 것으로 생각되며, 본 발명의 추가적인 일면을 제공한다.
본 발명의 다른 일면은 하기 화학식 (I')의 화합물을 탈보호하는 것을 포함하는 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다:
R2'-X-X-CH (Cy')-L-Lp
(여기서, R2'는 R2(상기에서 정의된 것과 같음) 또는 보호된 R2(예를 들어, 3-N-Boc-아미노메틸페닐), Cy'는 Cy (상기에서 정의된 것과 같음) 또는 보호된 Cy이고, Lp'는 Lp (상기에서 정의된 것과 같음) 또는 보호된 Lp이며, 다만, 하나 이상의 보호기가 존재함)
L이 CONH이고, X-X가 CONR1a이고, R1a가 임의로 치환되는 벤질기, 예를 들어, 2,4-디메톡시벤질인 화학식 (I')의 화합물은 화학식 CyCHO의 알데히드, 화학식 R1a'NH2의 임의로 치환되는 벤질아민, 화학식 CN-Lp의 이소니트릴 및 3-BOC-아미노메틸벤조산과 같은 N-보호된 3-아미노메틸벤조산으로부터 출발하여 위기 (Ugi) 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 보호기는 트리플루오로아세트산을 사용하여 제거될수 있다. 바람직하게는, 화학식 CN-Lp의 이소니트릴을 사용하여 출발하는 것보다는 하기 화학식 (XI)의 이소니트릴을 사용하여 출발하여 하기 화학식 (XII)의 화합물을 제공하는 것이 유리한 것으로 밝혀졌다.
CN-C(CH3)2CH2OCOOR
(여기서, R은 (1-6C)알킬기, 예를 들어, 메틸임)
R2'-CONR1a'-CH (Cy')-CONH-C(CH3)2CH2OCOOR
이후, 화학식 (XII)의 화합물은 포타슘 t-부톡사이드와 같은 강염기로 처리되어 화학식 (XIII)의 화합물을 형성한다.
R2'-CONR1a'-CH(Cy')-COOR
이후, 화학식 (XIII)의 화합물은 에탄올 중 수산화리튬으로 처리되어 가수분해되어 하기 화학식 (XIV)의 화합물을 하기 화학식 (XIV)의 화합물을 제공한다.
R2'-CONR1a'-CH(Cy')-COOH
이후, 화학식 (XIV)의 화합물을 아미드 결합 형성 조건 하에서 화학식 H2N-Lp의 아민과 반응시켜 화학식 (I')의 화합물을 형성한다.
본원에서 기술된 특정 중간체는 신규한 것으로 생각된다. 또한, 본 발명은 신규한 중간체를 제공한다.
필요하다면, 생리적으로 허용되는 염을 당업계의 공지된 방법을 사용하여 형성할 수 있다.
친유성기 Lp가 하나 이상의 기를 포함하는 경우, 이는 일반적으로 화학식 (I)의 화합물의 제조 중 적절한 단계에서 통상의 방법 또는 실시예에서 기술된 방법을 사용하여 이들 기를 함께 커플링시켜 형성될 수 있다.
본 발명의 화합물은 임의의 편리한 경로, 예를 들어, 위장관 (예를 들어, 직장으로 또는 구강으로), 코, 폐, 근육조직 또는 맥관구조 또는 경피를 통해 투여될 수 있다. 화합물은 임의의 편리한 투여 형태, 예를 들어, 정제, 분말, 캡슐, 용액, 분산액, 현탁액, 시럽, 스프레이, 좌제, 겔, 에멀젼, 패치 등으로 투여될 수 있다. 이 같은 조성물은 제약 제제 중의 통상의 성분, 예를 들어, 희석제, 담체, pH 조절제, 감미제, 증량제 및 추가의 활성 물질을 포함할 수 있다. 바람직하게는, 조성물은 멸균될 것이고, 주사 또는 주입에 적합한 용액 또는 현탁액 중에 존재할 것이다.
다음은 본 발명에 따른 화합물의 제약학적 조성물의 예이다.
제제 1
하기 성분들을 사용하여 제조된 경질 젤라틴 캡슐:
양 (mg/캡슐)
활성 성분 250
건조 전분 200
마그네슘 스테아레이트 10
총 460 mg
상기 성분들을 혼합하고, 460mg 양의 경질 젤라틴 캡슐 중으로 충전하였다.
제제 2
각각 60mg의 활성 성분을 포함한 정제를 다음과 같이 제조하였다:
활성 성분 60 mg
전분 45 mg
미정질 셀룰로오스 35 mg
폴리비닐피롤리돈 4 mg
소듐 카르복시메틸 전분 4.5 mg
마그네슘 스테아레이트 0.5 mg
활석 1 mg
총 150 mg
활성 성분, 전분 및 셀룰로오스를 No. 45 메쉬 U.S. 체를 통과시키고, 철저히 혼합하였다. 폴리비닐필로리돈 용액을 생성된 분말과 혼합하고, 이를 No. 14 메쉬 U.S. 체를 통과시켰다. 이렇게 생성된 과립을 50℃에서 건조시키고, No. 18 메쉬를 통과시켰다. 이후, 사전에 No. 60 메쉬 U.S. 체를 통과시킨 소듐 카르복시메틸 전분, 마그네슘 스테아레이트 및 활석을 과립에 첨가하고, 혼합한 후, 정제 기계 상에서 압축하여 각각 150 mg 중량의 정제를 제조하였다.
이 일면에서, 본 발명은 본 발명에 따른 세린 프로테아제 (트립테아제) 억제제와 하나 이상의 제약학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 제약학적 조성물을 제공한다.
추가 일면에서, 본 발명은 본 발명에 따른 화합물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 상기 억제제에 대해 민감한 증상에 대해 대항 (즉, 치료 또는 예방)하기위한 사람 또는 비사람 동물체 (예를 들어, 포유류, 조류 또는 파충류)의 치료 방법에서 사용하기 위한 의약의 제조를 위한 본 발명에 따른 트립타아제 억제제의 용도를 제공한다.
추가 일면에서, 본 발명은 트립타아제 억제제에 대해 민감한 증상에 대해 대항하기 위한 사람 또는 비사람 동물체 (예를 들어, 포유류, 조류 또는 파충류)의 치료 방법을 제공한다.
본 발명의 억제제 화합물의 투여량은 치료되는 증상의 성질 및 심도, 투여 경로 및 환자의 크기 및 종에 의존한다. 그러나, 일반적으로 체중 1kg 당 0.01 내지 100μml의 양이 투여될 것이다.
본원에서 인용된 모든 문헌은 본원에 참조용으로 삽입되었다.
본 발명은 하기 비제한적 실시예와 관련하여 추가적으로 기술될 것이다.
실험:
반응식 및 실시예 중에서 본원에서 사용된 약어는 IUPAC-IUB 명명법을 따랐다. 추가적인 약어는 BOC, t-부틸옥시카르보닐 ; HPLC, 고성능 액체 크로마토그래피; LC, 액체 크로마토그래피; MS, 질량 크로마토그래피; Rt, 체류시간; NMR, 핵자기공명; DMF, 디메틸포름아미드 ; Quant, 정량적; DMAP, 디메틸아미노피리딘; TFA, 트리플루오로아세트산; Sat., 포화; Aq., 수용성; DCM, 디클로로메탄 ; PyBroP, 브로모트리스-피롤리디노-포스포늄 헥사플루오로포스페이트; Phg, 페닐글리신; Chex, 시클로헥실; THF, 테트라히드로푸란; DiBal, 디이소부틸알루미늄 하이드라이드;KHMDS, 포타슘 비스(트리메틸실릴)아미드; DBU, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔; Trisyl, 트리-이소프로필벤젠술포닐 ; Z, 벤질옥시카르보닐; 및 EDC, 1- (3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드. 출발 물질은 알드리치사 (Aldrich, Gillingham, UK), 랭캐스터사 (Lancaster, Morecambe, UK), 아보카도사 (Avocado, Heysham, UK), 메이브릿지사 (Maybridge, Tintagel, UK), 노바 바이오켐사 (Nova Biochem, Nottingham, UK) 또는 바켐사 (Bachem)로부터 구입하였다.
정제:
머크 (Merck) 실리카 겔 Si60 (40-63 ㎛, 230-400 메쉬)을 사용하여 플래시 칼럼 크로마토그래피를 수행하였다. 최종 생성물의 정제를 결정화, 플래시 칼럼 크로마토그래피 또는 역상 농도구배 (델타펙 (Deltapak) C18 방사형 압축 칼럼 (40 mm x 210 mm, 10-15 mm 입자 크기)을 사용하여 HPLC 워터스 델타프렙 4000 (Waters Deltaprep 4000) 상에서 유속 50 mL/분) 수행하였다. 용리액 A는 트리플루오로아세트산 수용액 (0.1%)로 구성되고, 용리액 B는 트리플루오로아세트산 수용액 (0.1%) 중 90% 아세토니트릴로 구성되고, 농도구배 용리하였다 (농도구배, 5% B로 1분 후, 4분에 걸쳐 5% B로부터 20% B로, 이후 32분에 걸쳐 20% B로부터 60%의 B로). 동결건조를 위해 > 95% 순도를 가진 분획을 수집하기 전에 분획을 분석 HPLC 및 LC/MS로 분석하였다.
분석:
양성자 핵 자기 공명 (1H NMR) 스펙트라를 브루커 (Bruker) DPX300 (300 MHz) 상에서 기록하였다. 자동샘플러가 장착된 시마주 (Shimadzu) LC6 농도구배 시스템 상에서 분석 HPLC를 수행하였다. 용리액 A는 트리플루오로아세트산 (0.1%) 수용액으로 구성되었으며, 용리액 B는 90%의 아세토니트릴 및 10%의 물로 구성되었고, 트리플루오로아세트산 (0.1%)를 함유하였다. 농도구배 1 용리를 5% B로 시작해서, 7분에 걸쳐 100% B로 증가시켰다. 농도구배 2 용리를 5% B로 시작해서 10분에 걸쳐 100% B로 증가시켰다. 농도구배 3 용리를 5% B에서 시작하여 10분간 하고, 이후 4분간에 걸쳐 20% B로 증가시키고, 14분 후 40% B로 증가시킨 후, 15분 후 100% B로 증가시켰다. 사용된 칼럼은 Luna 2 C18 (3 ㎛, 30 mm x 4.6 mm), Luna 2 C18 (5 μ, 150 mm x 2 mm) 및 Symmetry Rp8 (3.5μ, 50 x 2.1 mm)이었다.
LC/MS을 Luna 2 C18 column (3μ, 30 mm x 4.6 mm)가 장착된 PESCIEX 단일 쿼드루플 API-150EX 기구 상에서, 물 중 20 % 내지 100 % 아세토니트릴로 5분간 용리시켜 수행하였다 (농도구배 4).
방법 1
3-(아미노메틸)벤조일-D-페닐글리신 2-아미노벤조티아졸-6-아미드 비스(트리플루오로아세테이트)염.
2,6-디아미노벤조티아졸
2-아미노-6-니트로벤조티아졸 (500 mg, 2.56 mmol)을 메탄올 (20 mL) 중에용해시키고, 10%의 탄소상 팔라듐 (50 mg)을 슬러리로 메탄올 (1 mL) 중에 첨가하였다. 대기를 수소로 교환하고, 현탁액을 밤새 교반하였다. 촉매를 감압여과시켜 제거하고, 용매를 증발시켜 2,6-디아미노벤조티아졸 (420 mg, 99 %)을 옅은 황색 고형물로 생성하였다.
N-BOC-D-페닐글리신 2-아미노벤조티아졸-6-아미드
N-BOC-D-페닐글리신 (250 mg, 1.0 mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (190 mg, 1.0 mmol) 및 7-아자-1-히드록시벤조트리아졸 (140 mg, 1.0 mmol)을 디메틸포름아미드 (3 mL) 중에서 10분간 교반하였다. 아후, 2,6-디아미노벤조티아졸 (160 mg, 1.0 mmol)을 첨가하고, 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 에틸 아세테이트 (15 mL)를 첨가하고, 용액을 물 (5 mL), 포화 시트르산 용액 (5 mL), 포화 NaHC03(5 mL) 및 물 (5 mL)로 세척하고, MgSO4상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 제거하여 N-BOC-D-페닐글리신 2-아미노벤조티아졸-6-아미드를 생성하였다.
D-페닐글리신 2-아미노벤조티아졸-6-아미드
디클로로메탄 (5 mL) 중 N-BOC-D-페닐글리신 2-아미노벤조티아졸-6-아미드를트리플루오로아세트산 (5 mL)으로 처리하고, 30분간 교반하였다. 디클로로메탄 및 과량의 트리플루오로아세트산을 감압 하에서 제거하고, 잔사를 디에틸 에테르로 연마하여 D-페닐글리신 2-아미노벤조티아졸-6-아미드를 트리플루오로아세테이트 염 (350 mg, 89 %)으로 생성하였다.
3-(아미노메틸)벤조일-D-페닐글리신 2-아미노벤조티아졸-6-아미드 트리플루오로아세테이트염
N-BOC-3-아미노메틸벤조산 (250 mg, 1.0 mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (190 mg, 1.0 mmol) 및 7-아자-1-히드록시벤조트리아졸 (140 mg, 1.0 mmol)를 디메틸포름아미드 (10 mL) 중에서 5분간 교반하였다. 이후, D-페닐글리신 2-아미노벤조티아졸-6-아미드 트리플루오로아세테이트염 (350 mg, 0.85 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 용액을 에틸 아세테이트 (20 mL) 중으로 붓고, 5 % HC1 (5 mL), 포화 NaHC03(5 mL) 및 물 (5 mL)로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 조 생성물을 실리카 겔 상의 플래시 칼럼 크로마토그래피 (60 % 에틸 아세테이트/40 % 헥산으로부터 100 % 에틸 아세테이트) 상에서 정제하여 N-BOC-3-(아미노메틸)벤조일-D-페닐글리신 2-아미노벤조티아졸-6-아미드를 생성하였다. 이를 디클로로메탄 (5 mL) 중에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 (5 mL)을 첨가하였다. 디클로로메탄 및 과량의 트리플루오로아세트산을 감압 하에서 제거하기 전에 용액을 30분 동안실온에서 교반하였다. 잔사를 디에틸 에테르로 연마하여 3-(아미노메틸)벤조일-D-페닐글리신 2-아미노벤조티아졸-6-아미드를 트리플루오로아세테이트염 (150 mg, 32 %)으로 생성하였다.
HPLC (Luna 2, 농도구배 1) : rt = 2. 80 분.
LC/MS (Luna 2, 농도구배 4): rt = 1.40 분, 432 (MH) +.
실시예 1-8을 방법 1 의 화합물과 동일한 방식으로, 2,6-디아미노벤조티아졸 대신 지시된 아민을 사용하여 합성하였다.
실시예 1
3-(아미노메틸)벤조일-D-페닐글리신 5-아세틸-4-메틸티아졸-2-아미드 트리플루오로아세테이트염.
5-아세틸-4-메틸티아졸-2-아민으로부터.
HPLC (Luna 2, 농도구배 1) : rt = 3.55 분.
LC/MS (Luna 2, 농도구배 4): rt = 1.78 분, 423 (MH)+.
실시예 2
3-(아미노메틸)벤조일-D-페닐글리신 5-페닐티아졸-2-아미드 트리플루오로아세테이트염.
5-페닐티아졸-2-아민로부터.
HPLC (Luna 2, 농도구배 1) : rt = 4.36 분.
LC/MS (Luna 2, 농도구배 4): rt = 2.23 분, 443 (MH)+.
실시예 3
3-(아미노메틸)벤조일-D-페닐글리신 4,5-디메틸-티아졸-2-아미드 트리플루오로아세테이트염.
4,5-디메틸티아졸-2-아민으로부터.
HPLC (Luna 2, 농도구배 1) : rt = 3.67 분.
LC/MS (Luna 2, 농도구배 4): rt = 1.96 분, 395 (MH)+.
실시예 4
3-(아미노메틸)벤조일-D-페닐글리신 4-메틸-5-에톡시카르보닐티아졸-2-아미드 트리플루오로아세테이트염.
4-메틸-5-에톡시카르보닐티아졸-2-아민로부터.
HPLC (Luna 2, 농도구배 1) : rt = 3.73 분.
LC/MS (Luna 2, 농도구배 4): rt = 2.13 분, 453 (MH)+.
실시예 5
3-(아미노메틸)벤조일-D-페닐글리신 4-(메톡시카르보닐메틸)-5-메틸
티아졸-2-아미드 트리플루오로아세테이트염.
4-메톡시카르보닐메틸-5-메틸티아졸-2-아민으로부터.
HPLC (Luna 2, 농도구배 1) : rt = 3.54 분.
LC/MS (Luna 2, 농도구배 4): rt = 2.05 분, 453 (MH)+.
실시예 6
3-(아미노메틸)벤조일-D-페닐글리신 5,6-디히드로-3-메톡시카르보닐-4H-시클로펜타(b)티오펜-2-아미드 트리플루오로아세테이트염.
5,6-디히드로-3-메톡시카르보닐-4H-시클로펜타(b)티오펜-2-아민으로부터.
HPLC (Symmetry, 농도구배 2): rt = 6.56 분.
LC/MS (Luna 2, 농도구배 4): rt = 2.26 분, 464 (MH)+.
실시예 7
3-(아미노메틸)벤조일-D-페닐글리신 3-에톡시카르보닐-4,5,6,7-테트라히드로벤조(b)티오펜-2-아미드 트리플루오로아세테이트염.
3-에톡시카르보닐-4,5,6,7-테트라히드로벤조(b)티오펜-2-아민으로부터.
HPLC (Luna 2, 농도구배 1) : rt = 5.15 분.
LC/MS (Luna 2, 농도구배 4): rt = 2.42 분, 492 (MH)+.
실시예 8
3-(아미노메틸)벤조일-D-페닐글리신 3-벤질옥시카르보닐-4,5,6,7-테트라히드로벤조(b)티오펜-2-아미드 트리플루오로아세테이트염.
3-벤질옥시카르보닐-4,5,6,7-테트라히드로벤조(b)티오펜-2-아민으로부터.
HPLC (Luna 2, 농도구배 1) : rt = 5.40 분.
LC/MS (Luna 2, 농도구배 4): rt = 2.75 분, 554 (MH)+.
실시예 9
3-(아미노메틸)벤조일-D/L-페닐글리신 4,5,6,7-테트라히드로-3-(4-모르폴린카르보닐)벤조(b)티오펜-2-아미드 트리플루오로아세테이트염.
3-(BOC-아미노메틸)벤조일-D-페닐글리신 4,5,6,7-테트라히드로-3-(히드록시카르보닐)벤조(b)티오펜-2-아미드.
메탄올 (20 mL) 중 3-(BOC-아미노메틸)벤조일-D/L-페닐글리신 3-벤질옥시카르보닐-4,5,6,7-테트라히드로벤조(b)티오펜-2-아미드 (실시예 8 및 그 합성 중 중간체의 보호된 형태) (1.00 g, 1.6 mmol)를 수소 대기 하에서 2시간 동안 10% 탄소상 팔라듐 상에서 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 메탄올을 감압 하에서 증발시켜서 산 (0.86 g, quant.)을 생성하였으며, 이를 추가 정제하지 않고 사용하였다.
3-(아미노메틸)벤조일-D-페닐글리신 4,5,6,7-테트라히드로-3-(4-모르폴린카르보닐)벤조(b)티오펜-2-아미드 트리플루오로아세테이트염.
DMF (2 mL) 중 카르복실산 (55 mg, 0.10 mmol) 용액을 실온에서 교반하고, 디이소프로필에틸아민 (52㎕, 39 mg, 0.30 mmol), 모르폴린 (87㎕, 87 mg, 1.00 mmol) 및 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N',N',N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (114 mg, 0.30 mmol)을 첨가하였다. HPLC가 출발 물질의 완전한 소모를 나타낼 때까지 (5일), 반응을 실온에서 교반하였다. 이후, 에틸 아세테이트 (20mL)을 첨가하고, 용액을 1N HC1 (20 mL), 탄산수소나트륨 (sat., aq., 20 mL)및 물 (20 mL)로 추출하고, MgS04상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시키고, 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 디클로로메탄 중 아미드 용액 (2 mL) 을 트리플루오로아세트산 (2 mL)으로 1시간 동안 처리하였다. 과량의 TFA 및 디클로로메탄을 증발시키고, 잔사를 디에틸 에테르로 연마하여 3-(아미노메틸)벤조일-D-페닐글리신 4,5,6,7-테트라히드로-3-(4-모르폴린카르보닐)벤조(b)티오펜-2-아미드를 트리플루오로아세테이트염으로 생성하였다.
HPLC (Luna 2, 농도구배 1) : rt = 3.68 분.
LC/MS (Luna 2, 농도구배 4): rt = 1.91 분, 533 (MH)+.
실시예 10-14를 3-(N-BOC-아미노메틸)벤조일-D/L-페닐글리신)-4,5,6,7-테트라히드로-3-(히드록시카르보닐)벤조(b)티오펜-2-아미드로부터 실시에 9와 동일한 방식으로, 지시된 아민을 사용하여 제조하였다.
실시예 10
3-(아미노메틸)벤조일-D-페닐글리신 3-벤질아미노카르보닐 4,5,6,7-테트라히드로벤조(b)티오펜-2-아미드 트리플루오로아세테이트염.
벤질아민으로부터.
HPLC (Luna 2, 농도구배 1) : rt = 4.47 분.
LC/MS (Luna 2, 농도구배 4): rt = 2.40 분, 553 (MH)+.
실시예 11
3-(아미노메틸)벤조일-D-페닐글리신 4,5,6,7-테트라히드로-3-(3-피리딜메틸아미노카르보닐)벤조(b)티오펜-2-아미드 비스-트리플루오로아세테이트염.
3-피리딜메틸아민으로부터.
HPLC (Luna 2, 농도구배 1) : rt = 3.32 분.
LC/MS (Luna 2, 농도구배 4): rt = 1.59 분, 554 (MH)+.
실시예 12
3-(아미노메틸)벤조일-D-페닐글리신-4,5,6,7-테트라히드로-3-(1-피페리딘카르보닐)벤조(b)티오펜-2-아미드 트리플루오로아세테이트염.
피페리딘으로부터.
HPLC (Luna 2, 농도구배 1) : rt = 3.94 분.
LC/MS (Luna 2, 농도구배 4): rt = 2.02 분, 531 (MH)+.
실시예 13
3-(아미노메틸)벤조일-D-페닐글리신 3-(시클로프로필메틸아미노카르보닐)-4,5,6,7-테트라히드로벤조(b)티오펜-2-아미드 트리플루오로아세테이트염.
시클로프로필메틸아민으로부터.
HPLC (Luna 2, 농도구배 1) : rt = 4.19 분.
LC/MS (Luna 2, 농도구배 4): rt = 2.18 분, 517 (MH)+.
실시예 14
3-(아미노메틸)벤조일-D-페닐글리신 4,5,6,7-테트라히드로-3-(1,3-디메틸부틸아미노카르보닐)벤조(b)티오펜-2-아미드 트리플루오로아세테이트염.
라세믹 1,3-디메틸부틸아민으로부터.
HPLC (Luna 2, 농도구배 1) : rt = 4.63 분.
LC/MS (Luna 2, 농도구배 4): rt = 2.53 분, 547 (MH)+.
실시예 15
3-(아미노메틸)벤조일-D-페닐글리신 4,5,6,7-테트라히드로-3-(히드록시카르보닐)벤조(b)티오펜-2-아미드 트리플루오로아세테이트염.
3-(BOC-아미노메틸)벤조일-D/L-페닐글리신 4,5,6,7-테트라히드로-3-(히드록시카르보닐)벤조(b)티오펜-2-아미드 (50 mg, 0.9 mmol) 용액, 실시예 13-17의 화합물을 제조한 디클로로메탄 (2 mL) 중의 화합물을 트리플루오로아세트산 (2 mL)로 1시간 동안 실온에서 처리하였다.
HPLC (Luna 2, 농도구배 1) : rt = 4.31 분.
LC/MS (Luna 2, 농도구배 4): rt = 2.07 분, 464 (MH)+.
실시예 16
3-(아미노메틸)벤조일-D/L-페닐글리신 벤조티아졸-2-아미드 트리플루오로아세테이트염.
α-N-BOC-D/L-페닐글리신 벤조티아졸-2-아미드.
무수 테트라히드로푸란 (20 mL) 중 N-BOC-D-페닐글리신 용액 (750 mg, 3.0 mmol)을 아르곤 하에서 실온에서 교반하였다. 이소부틸 클로로포르메이트 (0.52 mL, 4.0 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.81 mL, 4.7 mmol)을 첨가하고, 용액을 30분 동안 교반하였다. 테트라히드로푸란 (10 mL) 중의 2-아미노벤조티아졸 (500 mg, 3.3 mmol)을 무수 용액 중에 첨가하고, 밤새 실온에서 교반하였다. 에틸 아세테이트 (50 mL)를 첨가하고, MgSO4상에서 건조시키기 전에 유기상을 물 (25 mL), 5 % HC1 용액 (25 mL), 포화 NaHC03수용액 (25 mL) 및 물 (25 mL)로 세척하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔사를 아세테이트/헥산 1/1을 용리액으로 사용하여 플래시크로마토그래피하여 커플링된 생성물을 황색 오일 (785 mg, 68 %)로 생성하였다.
3-(N-BOC-아미노메틸)벤조일-D/L-페닐글리신 벤조티아졸-2-아미드.
디클로로메탄 (5 mL) 중 α-N-BOC-D/L-페닐글리신 벤조티아졸-2-아미드 용액 (785 mg, 2.24 mmol)을 트리플루오로아세트산 (2 mL)으로 처리하고, 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 용액을 감압 하에서 농축시키고, 잔사 TFA염을 디메틸포름아미드 (15 mL) 중에 흡수시켰다. 이 용액을 트리에틸아민 (0.92 mL, 6.6 mmol), 1- (3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (478 mg, 2.5 mmol), 3-(N-BOC-아미노메틸)벤조산 (562 mg, 2.24 mmol) 및 DMAP (50 mg)으로 처리하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 용액을 에틸 아세테이트 (25 mL)와 물 (25 mL) 사이에 분배하고, 건조 (MgSO4) 시키기 전에 유기상을 5 % HCl 용액 (25 mL), 포화 NaHC03수용액 (25 mL) 및 물 (25 mL)로 세척하고, 감압 하에서 농축시켜서 황색 오일을 생성하였다. 잔사를 에틸 아세테이트/헥산 1/1를 용리액으로 사용하여 플래시 크로마토그래피하여 무색의 고형물 (185 mg, 16 %)을 생성하였다.
3-(아미노메틸)벤조일-D/L-페닐글리신 벤조티아졸-2-아미드 트리플루오로아세테이트염.
디클로로메탄 (3 mL) 중의 3-(N-BOC-아미노메틸)벤조일-D/L-페닐-글리신 벤조티아졸-2-아미드 용액 (156 mg, 0.3 mmol)을 실온에서 교반하고, 트리플루오로아세트산 (2 mL)를 첨가하였다. 추가로 1시간 동안 교반을 계속하고, 용매를 감압 하에서 제거하여 황색 오일을 형성하고, 이를 디에틸 에테르로 연마하여 트리플루오로아세테이트염을 무색 고형물 (120 mg, 96 %)로 생성하였다.
HPLC (Luna 2, 농도구배 1) : rt = 3.95 분.
LC/MS (Luna 2, 농도구배 4): rt = 1.88 분, 417 (MH)+
실시예 17-23를 2-아미노벤조티아졸 대신 지시된 아민을 사용하였다는 것 외에는 실시예 16과 동일한 방식으로 제조하였다.
실시예 17
3-(아미노메틸)벤조일-D/L-페닐글리신 5,6-디메틸벤조티아졸-2-아미드 트리플루오로아세테이트염.
2-아미노-5,6-디메틸벤조티아졸로부터.
HPLC (Luna 2, 농도구배 1) : rt = 4.39 분.
LC/MS (Luna 2, 농도구배 4): rt = 2.10 분, 445 (MH)+.
실시예 18
3-(아미노메틸)벤조일-D/L-페닐글리신 6-메톡시 벤조티아졸-2-아미드 트리플루오로아세테이트염.
2-아미노-6-메톡시벤조티아졸로부터.
HPLC (Luna 2, 농도구배 1) : rt = 4.26 분.
LC/MS (Luna 2, 농도구배 4): rt = 1.94 분, 447 (MH)+.
실시예 19
3-(아미노메틸)벤조일-D/L-페닐글리신 6-메틸벤조티아졸-2-아미드 트리플루오로아세테이트염.
2-아미노-6-메틸벤조티아졸으로부터.
HPLC (Luna 2, 농도구배 1) : rt = 4.21 분.
LC/MS (Luna 2, 농도구배 4): rt = 2.26 분, 431 (MH)+.
실시예 20
3-(아미노메틸)벤조일-D/L-페닐글리신 4-메톡시벤조티아졸-2-아미드 트리플루오로아세테이트염.
2-아미노-4-메톡시벤조티아졸로부터.
HPLC (Luna 2, 농도구배 1) : rt = 3.95 분.
LC/MS (Luna 2, 농도구배 4): rt = 1.88 분, 447 (MH)+.
실시예 21
3-(아미노메틸)벤조일-D/L-페닐글리신 4-메틸벤조티아졸-2-아미드 트리플루오로아세테이트염.
2-아미노-4-메틸벤조티아졸로부터.
HPLC (Luna 2, 농도구배 1) : rt = 4.31 분.
LC/MS (Luna 2, 농도구배 4): rt = 2.18 분, 431 (MH)+.
실시예 22
3-(아미노메틸)벤조일-D/L-페닐글리신 4-클로로벤조티아졸-2-아미드 트리플루오로아세테이트염.
2-아미노-4-클로로벤조티아졸로부터.
HPLC (Luna 2, 농도구배 1) : rt = 4.29 분.
LC/MS (Luna 2, 농도구배 4): rt = 2.05 분, 451 (MH)+.
실시예 23
3-(아미노메틸)벤조일-D/L-페닐글리신 4,5,6,7-테트라히드로벤조티아졸-2-아미드.
4,5,6,7-테트라히드로벤조티아즈-2-아민로부터, 그 합성을 하기에서 기술하였다.
4,5,6,7-테트라히드로-1,3-벤조티아졸-2-아민
테트라히드로푸란 (20 ml) 중의 2-클로로시클로헥사논 (200 mg, 1.5 mmol) 및 티오우레아 (114 mg, 1.5 mmol)의 교반된 혼합물을 환류에서 6시간 동안 가열하였다. 용액을 감압 하에서 농축시키고, 에틸아세테이트/헥산 1/1을 용리액으로 사용하는 플래시 칼럼 크로마토그래피로 아민을 정제하여 무색의 오일 (169 mg, 74 %)을 형성하였다.
3-(아미노메틸)벤조일-D/L-페닐글리신-4,5,6,7-테트라히드로벤조티아졸-2-아미드.
HPLC (Luna 2, 농도구배 1) : rt = 3.55 분.
LCMS (Luna 2, 농도구배 4): rt =1.88 분, 421 (M + H)+.
실시예 24-27은 3-(N-BOC-아미노메틸)벤조일-D-페닐글리신 4,5,6,7-테트라히드로-3(히드록시카르보닐)벤조(b)티오펜-2-아미드 및 지시된 아민을 사용하여 실시예 9에서 기술된 것과 동일한 방법을 사용하여 합성하였다.
실시예 24
3-(아미노메틸)벤조일-D/L-페닐글리신 3-퍼푸릴아미노카르보닐-4,5,6,7-테트라히드로벤조(b)티오펜-2아미드 트리플루오로아세테이트염
퍼푸릴아민으로부터.
Hplc (Luna 2, 농도구배 1) : rt = 4.20 분.
LC/MS (Luna 2, 농도구배 4): rt = 2.18 분, 543 (MH+).
실시예 25
3-(아미노메틸)벤조일-D/L-페닐글리신 4,5,6,7-테트라히드로-3-(파라-메톡시벤질아미노카르보닐)벤조(b)티오펜-2-아미드 트리플루오로아세테이트염
파라-메톡시벤질아민으로부터.
Hplc (Luna 2, 농도구배 1) : rt = 4.36 분.
LC/MS (Luna 2, 농도구배 4): rt = 2.33 분, 543 (MH+).
실시예 26
3-(아미노메틸)벤조일-D/L-페닐글리신 3-디에틸아미노카르보닐-4,5,6,7-테트라히드로벤조(b)티오펜-2아미드 트리플루오로아세테이트염
디에틸아민으로부터.
Hplc (Luna 2, 농도구배 1) : rt = 4.02 분.
LC/MS (Luna 2, 농도구배 4): rt = 2.03 분, 519 (MH+).
실시예 27
3-(아미노메틸)벤조일-D/L-페닐글리신 4,5,6,7-테트라히드로-3-(메틸아미노카르보닐)벤조(b)티오펜-2-아미드 트리플루오로아세테이트염
메틸아민으로부터.
Hplc (Luna 2, 농도구배 1) : rt = 3.99 분.
LC/MS (Luna 2, 농도구배 4): rt = 1.88 분, 477 (MH+).
실시예 28
3-(아미노메틸)벤조일-D/L-페닐글리신 3-이소부틸아미노카르보닐-4,5,6,7-테트라히드로벤조(b)티오펜-2-아미드 트리플루오로아세테이트염
이소-부틸아민으로부터.
Hplc (Luna 2, 농도구배 1) : rt = 4.65 분.
LC/MS (Luna 2, 농도구배 4): rt = 2.23 분, 519 (MH+).
실시예 29
3-(아미노메틸)벤조일-DL-페닐글리신 3-(3-아미노카르보닐피페리딘-1-카르보닐)-4,5,6,7-테트라히드로벤조(b)티오펜-2-아미드 트리플루오로아세테이트염
3-(아미노카르보닐)피페리딘으로부터.
Hplc (Luna 2, 농도구배 1) : rt = 3.58, 3.67 분 (비율 1: 1).
LC/MS (Luna 2, 농도구배 4): rt = 1.70 분, 574 (MH+).
실시예 30
3-(아미노메틸)벤조일-D/L-페닐글리신 3-(4-에톡시카르보닐피페리딘-l-카르보닐)-4,5,6,7-테트라히드로벤조(b)티오펜-2-아미드 트리플루오로아세테이트염
4-에톡시카르보닐피페리딘으로부터.
Hplc (Luna 2, 농도구배 1) : rt = 3.982 분.
LC/MS (Luna 2, 농도구배 4): rt = 2.10 분, 603 (MH+).
실시예 31
3-(아미노메틸)벤조일-D/L-페닐글리신 3-(4-포밀)피페라진카르보닐-4,5,6,
7-테트라히드로벤조(b)티오펜-2-아미드 트리플루오로아세테이트염
4-포밀피페라진으로부터.
Hplc (Luna 2, 농도구배 1) : rt = 3.30 분.
LC/MS (Luna 2, 농도구배 4): rt = 1.94 분, 560 (MH+).
실시예 32
3-(아미노메틸)벤조일-D/L-페닐글리신 3-(4-메틸피페리딘)카르보닐-4,5,6,
7-테트라히드로벤조(b)티오펜-2-아미드 트리플루오로아세테이트염
4-메틸피페리딘으로부터.
Hplc (Luna 2, 농도구배 1) : rt = 4.14 분.
LC/MS (Luna 2, 농도구배 4): rt = 2.37 분, 545 (MH+).
실시예 33
3-(아미노메틸)벤조일-D/L-페닐글리신 3-(4-아미노카르보닐피페리딘)카르보닐-4,5,6,7-테트라히드로벤조(b)티오펜-2-아미드 트리플루오로아세테이트염
4-아미노카르보닐피페리딘로부터.
Hplc (Luna 2, 농도구배 1) : rt = 3.48 분.
LC/MS (Luna 2, 농도구배 4): rt = 1.72 분, 574 (MH+).
실시예 34
3-(아미노메틸)벤조일-D/L-페닐글리신 4,5,6,7-테트라히드로-3-(피페라진카르보닐)벤조(b)티오펜-2-아미드 비스트리플루오로아세테이트염
피페라진으로부터.
Hplc (Luna 2, 농도구배 1) : rt = 3.07 분.
LC/MS (Luna 2, 농도구배 4): rt = 1.40 분, 532 (MH+).
실시예 35
3-(아미노메틸)벤조일-D/L-페닐글리신 3-(4-에톡시카르보닐)피페라진카르보닐-4,5,6,7-테트라히드로벤조(b)티오펜-2-아미드 트리플루오로아세테이트염
4-에톡시카르보닐피페라진으로부터.
Hplc (Luna 2, 농도구배 1) : rt = 3.77 분.
LC/MS (Luna 2, 농도구배 4): rt = 2.26 분, 604 (MH+).
실시예 36
3-(아미노메틸)벤조일-D/L-페닐글리신 4,5,6,7-테트라히드로-3-[(피리드-4-일에틸) 아미노카르보닐]벤조(b)티오펜-2-아미드 트리플루오로아세테이트염
피리드-4-일에틸아민으로부터.
Hplc (Luna 2, 농도구배 1) : rt = 3.32 분.
LC/MS (Luna 2, 농도구배 4): rt = 1.67 분, 568 (MH+).
실시예 37
3-(아미노메틸)벤조일-D/L-페닐글리신 3-(l-에틸-lH-피라졸-5-일)아미노카르보닐-4,5,6,7-테트라히드로벤조(b)티오펜-2-아미드 트리플루오로아세테이트염
1-에틸-lH-피라졸-5-일아민으로부터
Hplc (Luna 2, 농도구배 1) : rt = 4.22 분.
LC/MS (Luna 2, 농도구배 4): rt = 2.16 분, 557 (MH+).
실시예 38-56의 합성의 경우, 적절한 2-아미노티오펜의 합성을 위해 하기 일반적인 방법을 사용하였다.
일반적 방법 A (두 단계 경로).
시클로헥사논 (또는 치환된 시클로헥사논, 피리돈, 시클로헵타논 등) (10 mmol), 말로노니트릴 (또는 적절히 치환된 아세토니트릴, 예를 들어, 에틸 시아노아세테이트, 메탄술포닐아세토니트릴 등) (10 mmol), 아세트산 (8 mmol) 및 암모늄 아세테이트 (2 mmol)를 벤젠 (25 mL) 중에 용해시켰다. 반응 용기에는 딘-스타크 수집기가 장착되었으며, 물 증발이 멈출 때까지 (일반적으로 2-14시간) 환류로 가열하였다. 이후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 100 mL의 에틸 아세테이트로 희석하고, 탄산수소나트륨 용액 (sat., aq., 50 mL)으로 2회 추출하였다. 이후, 반응 혼합물의 휘발성 성분을 감압 하에서 제거하여 조 올레핀/올레핀의 혼합물을 생성하였다. 이후, 조생성물을 에탄올 (20 mL) 중에 용해시키고, 황 (10 mmol) 및 모르폴린 (10 mmol)을 첨가하였다. 이후, TLC가 출발 물질의 완전한 소모를 나타낼 때까지 (일반적으로 30분-22시간), 혼합물을 환류로 가열하였다. 냉각 후, 반응 혼합물을 100mL의 에틸 아세테이트로 희석하고, 염산 (1N, 2 x 30 mL)으로 추출하였다. 이후, 유기 부분을 감압 하에서 농축시켜서 조 생성물을 제공하였다. HPLC로 생성물이 순도가 80% 이상일 때, 정제를 하지 않았으나, 일정한 경우 생성물을 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다 (SiO2, 일반적인 용매 혼합물 EtOAc:헥산 1:1).
일반적 방법 B (단일 포트 경로).
케톤 (10 mmol), 아세토니트릴 유도체 (10 mmol) 및 황 (10 mmol)의 혼합물을 에탄올 중에 용해시켰다. 혼합물을 환류로 가열하고, 모르폴린 (15 mmol)을 2시간에 걸쳐 적가하였다. 2시간 후, 반응 혼합물을 냉각시키고, 100 mL의 에틸 아세테이트로 희석하고, 염산 (1N, 2 x 25 mL)으로 추출하였다. 이후, 용액을 감압 하에서 농축시키고, 조 생성물을 프래시 칼럼 크로마토그래피 (Si02, 일반적 용매 혼합물 EtOAc:헥산 1:1)로 정제하였다.
실시예 38
3-(아미노메틸)벤조일-D/L-페닐글리신 3-시아노-4,5,6,7-테트라히드로벤조(b)티오펜-2-아미드
2-아미노-3-시아노-4,5,6,7-테트라히드로벤조(b)티오펜으로부터 (일반적 방법 A를 사용하여 합성).
DCM (4 mL) 중의 2-아미노-3-시아노-4,5,6,7-테트라히드로벤조(b)티오펜 용액 (230 mg, 1.29 mmol)에 N-Boc-D-Phg (340 mg, 1.35 mmol)을 첨가한 후, PyBrOP (631 mg, 1.35 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 디이소프로필에틸아민 (550 mg, 4.26 mmol)을 적가하였다. 이후, 혼합물을 실온으로 가온하고, 밤새 교반하였다. 이후, 염산 (0.5 N, aq., 25 mL)을 첨가하여 반응을 켄칭하고, DCM (2 x 25 mL)으로 추출하였다. 이후, 합쳐진 유기층을 증발시키고, 조생성물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 (Si02, 아세톤: 헥산 1: 5)로 정제하여 커플링된 생성물 (146 mg)을 옅은 황색 고형물로 생성하였다. 고형물을 DCM (5 mL) 중에 용해시키고, TFA (2 mL)를 첨가하였다. 2시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 증발시키고, DMF (5 mL) 중에 흡수시켰다. 이후, 3-(N-Boc-아미노메틸)벤조산 (100 mg, 0.40 mmol)을 첨가한 후, EDC (200 mg, 1.04 mmol), DMAP (5 mg, cat.) 및 디이소프로필에틸아민 (180 mg, 1.39 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트 (50 mL)로 희석한 후, 염산 (1 N, aq., 25 mL), 탄산수소나트륨 (포화 수용액, 25 mL) 및 물 (25 mL)로 추출하였다. 용액을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 증발시키고, 플래시 칼럼 크로마토그래피 (Si02, 아세톤: 헥산 1: 4)로 정제하여 커플링된 생성물 (125 mg)을 백색 고형물로 생성하였다. 이후, 생성물을 DCM (5 mL) 중에 용해시키고, TFA (2 mL)를 첨가하였다. 2시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 증발시키고, 물 (50 mL) 중에 용해시키고, 동결건조시켜서 3-(아미노메틸)벤조일-D/L-페닐글리신 3-시아노-4,5,6,7-테트라히드로벤조(b)티오펜-2-아미드을 백색 고형물의 트리플루오로아세테이트염 (120 mg, 0.21 mmol, 17 %)으로 생성하였다.
Hplc (Luna 2, 농도구배 1) : rt = 4.31 분.
LC/MS (Luna 2, 농도구배 4): rt = 2.21 분, 445 (MH+).
실시예 39-56는 실시예 38과 동일한 방법을 사용하여 합성되었으나, 지시된 아민을 사용하였고, 이는 다시 일반적 방법 A 또는 B를 사용하여 합성되었다.
실시예 39
3-(아미노메틸)벤조일-D/L-페닐글리신 3-(2-테오닐)-4,5,6,7-테트라히드로벤조(b)티오펜-2-아미드 트리플루오로아세테이트염.
2-아미노-3-(2-테오닐)-4,5,6,7-테트라히드로벤조(b)티오펜 (일반적 방법 A를 사용하여 합성됨)으로부터.
Hplc (Luna 2, 농도구배 1) : rt = 4. 62 분.
LC/MS (Luna 2, 농도구배 4): rt = 2. 37 분, 530 (MH+).
실시예 40
3-(아미노메틸)벤조일-D/L-페닐글리신 3-피롤리디노일-4,5,6,7-테트라히드로벤조(b)티오펜-2-아미드 트리플루오로아세테이트염
2-아미노-3-피롤리디노일-4,5,6,7-테트라히드로벤조(b)티오펜 (일반적 방법 A를 사용하여 합성됨)으로부터
Hplc (Luna 2, 농도구배 1) : rt = 3. 96 분.
LC/MS (Luna 2, 농도구배 4): rt = 2. 50 분, 517 (MH+).
실시예 41
3-(아미노메틸)벤조일-D/L-페닐글리신 3-디메틸아미노카르보닐-4,5,6,7-테트라히드로벤조(b)티오펜-2-아미드 트리플루오로아세테이트염
2-아미노-3-디메틸아미노카르보닐-4,5,6,7-테트라히드로벤조(b)티오펜 (일반적 방법 A를 사용하여 합성됨)으로부터
Hplc (Luna 2, 농도구배 1) : rt = 3. 92 분.
LC/MS (Luna 2, 농도구배 4): rt = 2. 02 분, 491 (MH+).
실시예 42
3-(아미노메틸)벤조일-DL-페닐글리신 3-에톡시카르보닐-4,5,6,7-테트라히드로-6-옥사벤조(b)티오펜-2-아미드 트리플루오로아세테이트염
3-에톡시카르보닐-4,5,6,7-테트라히드로-6-옥사벤조(b)티오펜-2-아민(일반적 방법 A를 사용하여 합성됨)으로부터.
Hplc (Luna 2, 농도구배 1) : rt = 4. 272 분.
LC/MS (Luna 2, 농도구배 4): rt = 2. 18 분, 494 (MH+).
실시예 43
3-(아미노메틸)벤조일-D/L-페닐글리신 3-에톡시카르보닐시클로헵타(b)
티오펜-2-아미드 트리플루오로아세테이트염
2-아미노-3-에톡시카르보닐 시클로헵타[b]티오펜 (일반적 방법 A에 따라 제조됨)으로부터
Hplc (Luna 2, 농도구배 1) : rt = 5.24 분.
LC/MS (Luna 2, 농도구배 4): rt = 2.63 분, 506 (MH+).
실시예 44
3-(아미노메틸)벤조일-D/L-페닐글리신 3-에톡시카르보닐-6-메틸-4,5,6,7-테트라히드로벤조(b)티오펜-2-아미드 트리플루오로아세테이트염
2-아미노-3-에톡시카르보닐-6-메틸-4,5,6,7-테트라히드로벤조티오펜 (일반적방법 A에 따라 제조됨)의 부분입체이성질체의 혼합물로 합성됨
Hplc (Luna 2, 농도구배 1) : rt = 5.35 분.
LC/MS (Luna 2, 농도구배 4): rt = 2.78 분, 506 (MH+).
실시예 45
3-(아미노메틸)벤조일-D/L-페닐글리신 3-에톡시카르보닐-4,5,6,7-테트라히드로-6-티아벤조(b)티오펜-2-아미드 트리플루오로아세테이트염
3-에톡시카르보닐-4,5,6,7-테트라히드로-6티아벤조(b)티오펜-2-아민 (일반적 방법 A에 따라 제조됨)을 사용하여 합성됨.
Hplc (Luna 2, 농도구배 1) : rt = 4.64 분.
LC/MS (Luna 2, 농도구배 4): rt = 2.40 분, 510 (MH+).
실시예 46
3-(아미노메틸)벤조일-D/L-페닐글리신 3-에톡시카르보닐-5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로벤조(b)티오펜-2-아미드 트리플루오로아세테이트염
2-아미노-3-에톡시카르보닐-5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로벤조티오펜 (일반적 방법 A에 따라 제조됨)의 부분입체이성질체 혼합물로 합성됨
Hplc (Luna 2, 농도구배 1) : rt = 5.20 분.
LC/MS (Luna 2, 농도구배 4): rt = 2.61 분, 506 (MH+).
실시예 47
3-(아미노메틸)벤조일-D/L-페닐글리신 3-에톡시카르보닐-4-메틸-4,5,6,7-테트라히드로벤조(b)티오펜-2-아미드 트리플루오로아세테이트염
2-아미노-3-에톡시카르보닐-4-메틸-4,5,6,7-테트라히드로벤조티오펜 (일반적 방법 A에 따라 제조됨)의 부분입체이성질체 혼합물로 합성됨
Hplc (Luna 2, 농도구배 1) : rt = 5.14 분.
LC/MS (Luna 2, 농도구배 4): rt = 2.59 분, 506 (MH+).
실시예 48
3-(아미노메틸)벤조일-D/L-페닐글리신 3-에톡시카르보닐시클로펜타(b)티오펜-2-아미드 트리플루오로아세테이트염
2-아미노-3-에톡시카르보닐시클로펜타(b)-티오펜 (일반적 방법 A를 사용하여 합성됨)으로부터 제조됨.
Hplc (Luna 2, 농도구배 1) : rt = 4.71 분.
LC/MS (Luna 2, 농도구배 4): rt = 2.47 분, 478 (MH+).
실시예 49
3-(아미노메틸)벤조일-D/L-페닐글리신 3-에톡시카르보닐-4,6,6-트리메틸시클로펜타(b)티오펜-2-아미드 트리플루오로아세테이트염
2-아미노-3-에톡시카르보닐-4,6,6-트리메틸시클로펜타[b]티오펜 (일반적 방법 A를 사용하여 합성됨)의 부분입체이성질체 혼합물로 제조됨.
Hplc (Luna 2, 농도구배 1) : rt = 5.60 분.
LC/MS (Luna 2, 농도구배 4): rt = 2.79 분, 520 (MH+).
실시예 50
3-(아미노메틸)벤조일-D/L-페닐글리신 3-에톡시카르보닐-4,5,6,7-테트라히드로-4,7-메타노벤조(b)티오펜-2-아미드 트리플루오로아세테이트염
2-아미노-3-에톡시카르보닐-4,5,6,7-테트라히드로-4,7-메타노벤조(b)티오펜 (일반적 방법 A를 사용하여 합성됨)의 부분입체이성질체 혼합물로 제조됨.
Hplc (Luna 2, 농도구배 1) : rt = 5.12 분.
LC/MS (Luna 2, 농도구배 4): rt = 2.60 분, 504 (MH+).
실시예 51
3-(아미노메틸)벤조일-D/L-페닐글리신 3-(피리드-2-일)-4,5,6,7-테트라히드로벤조(b)티오펜-2-아미드 트리플루오로아세테이트염
2-아미노-3-(피리드-2-일)-4,5,6,7-테트라히드로벤조(b)티오펜 (일반적 방법 A를 사용하여 합성됨)로부터 제조됨.
Hplc (Luna 2, 농도구배 1) : rt = 3.85 분.
LC/MS (Luna 2, 농도구배 4): rt = 2.44 분, 497 (MH+).
실시예 52
3-(아미노메틸)벤조일-D/L-페닐글리신 3-메탄술포닐-4,5,6,7-테트라히드로벤조(b)티오펜-2-아미드 트리플루오로아세테이트염
2-아미노-3-메탄술포닐-4,5,6,7-테트라히드로벤조(b)티오펜 (일반적 방법 B를 사용하여 합성됨)로부터 제조됨.
Hplc (Luna 2, 농도구배 1) : rt = 4.25 분.
LC/MS (Luna 2, 농도구배 4): rt = 2.17 분, 498 (MH+).
실시예 53
3-(아미노메틸)벤조일-D/L-페닐글리신 3-메톡스카르보닐-4,5,6,7-테트라히드로벤조(b)티오펜-2-아미드 트리플루오로아세테이트염
2-아미노-3-메톡시카르보닐-4,5,6,7-테트라히드로벤조(b)티오펜 (일반적 방법 A를 사용하여 합성됨)로부터 제조됨.
Hplc (Luna 2, 농도구배 1) : rt = 4.71 분.
LC/MS (Luna 2, 농도구배 4): rt = 2.49 분, 478 (MH+).
실시예 54
3-(아미노메틸)벤조일-D/L-페닐글리신 3-아미노카르보닐-4,5,6,7-테트라히드로벤조(b)티오펜-2-아미드 트리플루오로아세테이트염
2-아미노-3-아미노카르보닐-4,5,6,7-테트라히드로벤조(b)티오펜 (일반적 방법 A를 사용하여 합성됨)로부터 제조됨.
Hplc (Luna 2, 농도구배 1) : rt = 4.01 분.
LC/MS (Luna 2, 농도구배 4): rt = 2.10 분, 463 (MH+).
실시예 55
3-(아미노메틸)벤조일-DL-페닐글리신 3-시아노-7-옥소-4,5,6,7-테트라히드로벤조(b)티오펜-2-아미드 트리플루오로아세테이트염
2-아미노-3-시아노-7-옥소-4,5,6,7-테트라히드로벤조(b)티오펜 (일반적 방법 B를 사용하여 합성됨)로부터 제조됨.
Hplc (Luna 2, 농도구배 1) : rt = 3.77 분.
LC/MS (Luna 2, 농도구배 4): rt = 1.91 분, 459 (MH+).
실시예 56
3-(아미노메틸)벤조일-D/L-페닐글리신 6-아자-6-벤질옥시카르보닐-3-디메틸아미노카르보닐-4,5,6,7-테트라히드로벤조(b)티오펜-2-아미드 트리플루오로아세테이트염
6-아자-6-벤질옥시카르보닐-3-디메틸아미노카르보닐-4,5,6,7-테트라히드로벤조(b)티오펜-2-아민 (일반적 방법 B를 사용하여 합성됨)을 사용하여 합성됨.
Hplc (Luna 2, 농도구배 1) : rt = 4.13 분.
LC/MS (Luna 2, 농도구배 4): rt = 2.25 분, 626 (MH+).
실시예 57-61은 표준 탈보호 및 커플링 방법을 사용하여 실시예 56의 경로에서의 중간체로 제조된 3-(N-BOC-아미노메틸)벤조일-D/L-페닐글리신 6-아자-3디메틸아미도카르보닐-4,5,6,7-테트라히드로벤조-(b)티오펜을 사용하여 제조되었다.
실시예 57
3-(아미노메틸)벤조일-D/L-페닐글리신 6-아자-3-디메틸아미노카르보닐-4,
5,6,7-테트라히드로벤조(b)티오펜 2-아미드 비스(트리플루오로아세테이트)염
Hplc (Luna 2, 농도구배 1) : rt = 2.59 분.
LC/MS (Luna 2, 농도구배 4): rt = 1.47 분, 492 (MH+).
실시예 58
3-(아미노메틸)벤조일-D/L-페닐글리신 6-아세틸-6-아자-3-디메틸아미노카르보닐-4,5,6,7-테트라히드로벤조-(b)티오펜-2-아미드 트리플루오로아세테이트염
Hplc (Luna 2, 농도구배 1) : rt = 2.59 분.
LC/MS (Luna 2, 농도구배 4): rt = 1.47 분, 492 (MH+).
실시예 59
3-(아미노메틸)벤조일-D/L-페닐글리신 6-아미노아세틸-6-아자-3-디메틸아미노카르보닐-4,5,6,7-테트라히드로벤조(b)티오펜-2-아미드 트리플루오로아세테이트염
Hplc (Luna 2, 농도구배 1) : rt = 2.69 분.
LC/MS (Luna 2, 농도구배 4): rt = 1.25 분, 549 (MH+).
실시예 60
3-(아미노메틸)벤조일-D/L-페닐글리신 6-아자-6-(3-메틸부타노일)-3-디메틸아미노카르보닐-4,5,6,7-테트라히드로벤조-(b)티오펜-2-아미드 트리플루오로아세테이트염
Hplc (Luna 2, 농도구배 1) : rt = 3.72 분.
LC/MS (Luna 2, 농도구배 4): rt = 1.94 분, 576 (MH+).
실시예 61
3-(아미노메틸)벤조일-D/L-페닐글리신 6-아자-6-메톡시아세틸-3-디메틸아미노카르보닐-4,5,6,7-테트라히드로벤조(b)티오펜-2-아미드 트리플루오로아세테이트염
Hplc (Luna 2, 농도구배 1) : rt = 3.17 분.
LC/MS (Luna 2, 농도구배 4): rt = 1.68 분, 564 (MH+).
실시예 62
3-(아미노메틸)벤조일-D/L-4-(아미노메틸) 페닐글리신 3-에톡시카르보닐-4,5,6,7-테트라히드로벤조(b)티오펜-2-아미드 비스(트리플루오로아세테이트)염.
실시예 1의 방법과 동일한 방법을 사용하지만, 하기에서 합성된 것과 같은 D/L-4-(N-BOC-아미노메틸)- α-(N-벤질옥시카르보닐)페닐글리신을 사용하여, 2-아미노-3-에톡시카르보닐-4,5,6,7-테트라히드로벤조(b)티오펜로부터 제조하였다.
메틸 4-브로모페닐아세테이트
티오닐 클로라이드 (18 mL, 0.25 mol)를 메탄올 (250 mL) 중 4-브로모페닐아세트산 용액 (50 g; 0.23 mol)에 적가하였다. 메탄올을 진공 중에서 제거하기 전에 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트 (300 mL) 를 첨가하였고, 생성된 용액을 물 (3 x 150 mL) 및 1M NaHC03수용액 (1 x 150 mL)으로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 증발시켜서 에스테르 (52.8 g; 100 %)를 오렌지색 오일로 생성하였으며, 이를 추가 정제하지 않고 사용하였다.
메틸 4-시아노페닐아세테이트
아연 시안화물 (10.4 g, 0.088 mol) 및 테트라키스 (트리페닐포스핀) 팔라듐 (0) (5 g, 4.4 mmol)을 디메틸포름아미드 (150 mL) 중 메틸 4-브로모페닐아세테이트 용액 (20 g, 0.088 mol)에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 5시간 동안 교반한 후, 실온으로 냉각시켰다. 톨루엔 (500 mL) 및 1 M 암모니아 수용액 (500 mL)을 첨가하고, 층을 분리하고, 유기층을 염수 (100 mL)로 세척하고, 건조 (MgS04)시켰다. 용매를 증발시켜 회백색 고형물을 생성하였고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 니트릴을 백색 고형물 (11.3 g; 73 %)로 생성하였다.
4-시아노페닐아세트산
에탄올 (250 mL) 중 메틸 4-시아노페닐아세테이트 수용액 (23.9 g; 0.136 mol)을 실온에서 교반하고, 물 (25 mL) 중 수산화나트륨 용액 (6.0 g; 0.15 mol)을 첨가하였다. 2시간 후, 에탄올을 진공 중에서 제거하였다. 에틸 아세테이트 (300 mL) 및 5% HC1 수용액 (300 mL)을 첨가하고, 층을 분리하였다. 수층을 에틸 아세테이트 (300 mL)로 추출하고, 합친 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 진공 중에서 증발시켜서 산 (21.6 g; 99 %)을 생성하였으며, 이를 추가 정제하지 않고 사용하였다.
4-(N-BOC-아미노메틸)페닐아세트산
물 (163 mL) 중 4-시아노페닐아세트산 (12.11 g, 0.075 mol) 및 진한 암모니아 수용액 (40 mL)의 용액을 실온에서 교반하고, 라니 니켈 (6.3 g)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 셀리트를 통해 여과시키기 전에 생성된 현탁액을 수소 대기 하에서 24시간 동안 교반하고, 증발시켜서 조생성물 4-(아미노메틸)-페닐아세트산 (12.57 g; 100 %)을 옅은 청색 고형물로 생성하였다.
물 (50 mL) 중 조 아미노산 (12.57 g, 0.075 mol) 및 1,4-디옥산 (50 mL)의 용액을 실온에서 교반하고, 수산화나트륨 (3 g, 0.075 mol) 및 디-t-부틸 디카보네이트 (16.4 g, 0.075 mol)를 동시에 첨가하였다. 24시간 후, 1,4-디옥산을 진공 중에서 제거하고, 수층을 포화 시트르산 수용액 (200 mL)으로 안성화시켰다. 용액을 에틸 아세테이트로 추출하고 (3 x 150 mL), 합쳐진 유기층을 건조시키고 (MgS04), 진공 중에서 증발시켜서 N-BOC-아민 (17.6 g, 88 %)을 백색 고형물로 생성하였으며, 이를 추가 정제하지 않고 사용하였다.
메틸 4-(N-BOC-아미노메틸)페닐아세테이트
1-[3-(디메틸아미노)프로필]-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (34. 8 g, 0.18 mol) 및 4-(N,N-디메틸아미노) 피리딘 (220 mg, 1.8 mmol)을 메탄올 (200 ml) 중 4-(N-BOC-아미노메틸)페닐아세트산 용액 (47.8 g, 0.18 mol)에 첨가하였다. 18시간 동안 교반한 후, 메탄올을 진공 하에서 제거하고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (200 mL)와 포화 시트르산 수용액 (200 mL) 사이에 분배하였다. 유기층을분리하고, 포화 NaHC03수용액 (200 mL) 및 염수 (200 mL)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 증발시켜서 메틸 에스테르 (49.8 g; 99 %)를 생성하였다.
메틸 4-(N-BOC-아미노메틸)-α-아지도페닐아세테이트
THF (100 mL) 중 메틸 4-(N-BOC-아미노메틸)페닐아세테이트 (9.34 g; 0. 033 mol)을 -78℃에서 교반하고, THF (50 mL) 중 포타슘 비스(트리메틸실릴)아미드 (16.7 g, 0.084 mol)를 첨가하였다. 30분간 교반한 후, 2,4,6-트리이소프로필벤젠술포닐 아지드 (31.1 g, 0.101 mol)를 고형물로 첨가하였다. 5분 후, 아세트산 (10 mL, 0.175 mol)을 첨가하고, 반응을 실온으로 가온하였다. 이후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (500 mL)와 물 (500 mL) 사이에 분배하고, 분리하고 유기층을 건조시켰다 (MgS04). 용매를 증발시키고, 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 아지드 (7.1 g, 67 %)를 생성하였다.
메틸 4-(N-BOC-아미노메틸)-α-아미노페닐아세테이트
에틸 아세테이트 (50 mL) 중 메틸 4-(N-BOC-아미노메틸)-α-아지도페닐아세테이트 용액 (7.1 g, 0.022 mol)을 탄소상 팔라듐 (5%) 상에서 교반하였다. 반응 용기를 250 p.s.i. 이하로 수소로 17시간 동안 채웠다. 반응 혼합물을 셀리트를통해 여과시키고, 진공 중에서 증발시켜서 아민 (6.47 g, 100 %)을 옅은 색 고형물로 생성하였다.
메틸 4-(N-BOC-아미노메틸)-α-(N-벤질옥시카르보닐아미노)페닐아세테이트
테트라히드로푸란 (15 mL) 중 아민 용액 (530 mg, 1.8 mmol)을 트리에틸아민 (0.25 mL, 1.8 mmol) 및 벤질 클로로포르메이트 (0.26 mL, 1.8 mmol)로 처리하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 에틸 아세테이트 (40 mL)로 희석하고, 염수 (2 x 25 mL)로 세척하고, 건조시키고 (MgS04), 감압 하에서 농축시켜서 황색 오일을 생성하였다. 벤질옥시카르보닐 에스테르를 실리카 겔 상의 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 (에틸 아세테이트/헥산 1:1) 황색 고형물 (312 mg, 66 %)을 생성하였다.
D/L-4-(N-BOC-아미노메틸)-α-(N-벤질옥시카르보닐)-페닐글리신
테트라히드로푸란 (15 mL) 중의 에스테르 (356 mg, 0.83 mmol) 용액을 1 M LiOH (1.7 mL, 1.7 mmol)로 처리하고, 환류에서 3시간 동안 가열하였다. 용매를 감압 하에서 제거하고, 잔사를 물 (20 mL)로 희석하였다. 5% HC1 수용액을 사용하여 pH를 4로 감소시키고, 수상을 에틸 아세테이트 (3 x 20 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 건조시키고 (MgSO4), 감압 하에서 농축시켜서 황색 고형물 (273 mg, 79 %)을 생성하였으며, 이를 추가 정제하지 않고 바로 전달하였다.
3-(아미노메틸)벤조일-D/L-4-(아미노메틸)페닐글리신 3-에톡시카르보닐-4,
5,6,7-테트라히드로벤조(b)티오펜-2-아미드 비스(트리플루오로아세테이트)염.
Hplc (Luna 2, 농도구배 1) : rt = 3.382 분.
LC/MS (Luna 2, 농도구배 4): rt = 2.17 분, 521 (MH+).
실시예 63-70을 2-아미노벤조티아졸 대신 지시된 아민을 사용하였다는 것 외에는 실시예 16과 동일한 방식으로 제조하였다
실시예 63
3-(아미노메틸)벤조일-D/L-페닐글리신 6-니트로벤조티아졸-2-아미드 트리플루오로아세테이트염
2-아미노-6-니트로벤조티아졸로부터.
HPLC (Luna 2, 농도구배 1) : rt = 3.76 분.
LCMS (Luna 2, 농도구배 4): rt = 1.91 분, 462 (MH)+.
실시예 64
3-(아미노메틸)벤조일-D/L-페닐글리신 6-에톡시카르보닐-벤조티아졸-2-아미드 트리플루오로아세테이트염.
2-아미노-6-에톡시카르보닐벤조티아졸로부터
HPLC (Luna 2, 농도구배 1) : rt = 3.88 분.
LCMS (Luna 2, 농도구배 4): rt = 2.07 분, 489 (MH)+.
실시예 65
3-(아미노메틸)벤조일-D/L-페닐글리신 4,7-디메톡시벤조티아졸-2-아미드 트리플루오로아세테이트염.
2-아미노-4,7-디메톡시벤조티아졸 (하기에서 기술된 것과 같이 합성됨)로부터.
2-아미노-4,7-디메톡시벤조티아졸
소듐 티오시아네이트 (830 mg, 10.2 mmol) 및 2,5-디메톡시아닐린 (1.56 g, 10.2 mmol)을 함께 메탄올 (10 mL) 중에서 아르곤 하에서 -5℃에서 교반하였다. 브롬 (262 ㎕, 5.1 mmol)을 적가하고, 용액을 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 에틸아세테이트 (100 mL)와 물 (100 mL) 사이에 분배하였다. 유기상을 염수 (100 mL)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 감압 하에서 농축시켰다. 아미노벤조티아졸을 아세톤 1/3 헥산을 용리액으로 사용하여 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 무색의 고형물 (668 mg, 31%)을 생성하였다.
3-(아미노메틸)벤조일-D/L-페닐글리신 4,7-디메톡시벤조티아졸-2-아미드 트리플루오로아세테이트염.
HPLC (Luna 2, 농도구배 1) : rt = 4.23 분.
LCMS (Luna 2, 농도구배 4): rt = 2.22 분, 477 (MH)+.
실시예 66
3-(아미노메틸)벤조일-D/L-페닐글리신 4-메톡시-7-메틸벤조티아졸-2-아미드 트리플루오로아세테이트염.
실시예 65에 기술된 2-아미노-4,7-디메톡시벤조티아졸과 유사한 방식으로 합성된 2-아미노-4-메톡시-7-메틸벤조티아졸로부터 제조함.
2-아미노-4-메톡시-7-메틸벤조티아졸
LCMS (Luna 2, 농도구배 4): rt = 3.10 분, 194 (MH)+.
3-(아미노메틸)벤조일-D/L-페닐글리신 4-메톡시-7-메틸벤조티아졸-2-아미드 트리플루오로아세테이트염.
HPLC (Luna 2, 농도구배 1) : rt = 3.88 분.
LCMS (Luna 2, 농도구배 4): rt = 2.22 분, 461 (MH)+.
실시예 67
3-(아미노메틸)벤조일-D/L-페닐글리신 6-메틸-4,5,6,7-테트라히드로벤조티아졸-2-아미드 트리플루오로아세테이트염.
2-아미노-6-메틸-4,5,6,7-테트라히드로벤조티아졸 (하기에서 기술된 것과 같이 제조됨).
2-클로로-4-메틸시클로헥사논.
디클로로메탄 (80 mL) 중 4-메틸시클로헥사논 (897 mg, 8 mmol), Mn (acac)3(28 mg, 0.08 mmol) 및 습윤 알루미나 (4 g)의 교반된 혼합물에 분쇄된 아염소산나트륨 (1.8 g, 16 mmol)을 아르곤 하에서 첨가하고, 혼합물을 16시간 동안 격렬하게 교반하였다. 혼합물을 셀리트를 통해 여과시키고, 잔사를 감압 하에서 농축시켰다. 에틸 아세테이트/헥산 (1:9)을 용리액으로 사용하여 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 클로로시클로헥사논을 무색의 액체 (230 mg, 20 %)로 생성하였다.
2-아미노-6-메틸-4,5,6,7-테트라히드로벤조티아졸.
THF (10 mL) 중 2-클로로-4-메틸시클로헥사논 (230 mg, 1.42 mmol) 및 티오우레아 (119 mg, 1.56 mmol)의 혼합물을 환류에서 16시간 동안 가열하였다. 혼합물을 감압 하에서 농축시키고, 잔사를 메탄올/디클로로메탄 (1:9)를 용리액으로 사용하여 플래시 칼럼 크로마토그래피하여 정제하여 아민을 황색 오일 (87 mg, 36 %)로 생성하였다.
3-(아미노메틸)벤조일-D/L-페닐글리신 6-메틸-4,5,6,7-테트라히드로벤조티아졸-2-아미드 트리플루오로아세테이트염.
HPLC (Luna 2, 농도구배 1) : rt = 4.12 분.
LCMS (Luna 2, 농도구배 4): rt = 2.14 분, 435 (MH)+.
실시예 68
3-(아미노메틸)벤조일-D/L-페닐글리신 5-에틸-4,5,6,7-테트라히드로벤조티아졸-2-아미드 트리플루오로아세테이트염.
2-아미노-5-에틸-4,5,6,7-테트라히드로벤조-티아졸 (실시예 67에 기술된 2-아미노-6-메틸-4,5,6,7-테트라히드로벤조티아졸과 유사한 방식으로 제조됨)으로부터 제조함.
6-클로로-3-에틸시클로헥사논.
2-아미노-5-에틸-4,5,6,7-테트라히드로벤조티아졸.
3-(아미노메틸)벤조일-D/L-페닐글리신 5-에틸-4,5,6,7-테트라히드로벤조티아졸-2-아미드 트리플루오로아세테이트염
HPLC (Luna 2, 농도구배): rt = 4.5 분.
LCMS (Luna 2, 농도구배 4): rt = 2.32 분, 449 (MH)+.
실시예 69
3-(아미노메틸)벤조일-D/L-페닐글리신 5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로벤조티아졸-2-아미드 트리플루오로아세테이트염.
2-아미노-5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로벤조티아졸 (실시예 67에 기술된 2-아미노-6-메틸 4,5,6,7-테트라히드로벤조티아졸와 유사한 방식으로 제조됨)으로부터 제조됨.
6-클로로-3-메틸시클로헥사논.
2-아미노-5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로벤조티아졸.
3-(아미노메틸)벤조일-DL-페닐글리신 5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로벤조티아졸-2-아미드 트리플루오로아세테이트염.
HPLC (Luna 2, 농도구배 1) : rt = 4.20 분.
LCMS (Luna 2, 농도구배 4): rt = 2.10 분, 435 (MH)+.
실시예 70
3-(아미노메틸)벤조일-D/L-페닐글리신 7-에틸-4,5,6,7-테트라히드로벤조티아졸-2-아미드 트리플루오로아세테이트염.
2-아미노-7-에틸인데닐-4,5,6,7-테트라히드로벤조티아졸 (하기에서 기술된것과 같이 제조됨)로부터 제조됨; 에틸리덴 잔사를 촉매적 수소화반응을 사용해 합성 중 적절한 지점에서 환원시켰다.
2-아미노-7-옥소-4,5,6,7-테트라히드로벤조티아졸.
소량의 벤조일 퍼옥사이드를 벤젠 (100 mL) 중의 1,3-시클로헥산디온 (2.24 g, 20 mmol), N-브로모숙신이미드 (3.56 g, 20 mmol) 및 티오우레아 (1.52 g, 20 mmol)의 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 환류에서 3시간 동안 가열하였다. 용액을 냉각시키고, 감압 하에서 농축시키고, 포화 NaHC03용액 (100 mL) 중에 재용해시켰다. 수용액을 에틸 아세테이트 (3 x 100 mL)로 추출하고, 합친 유기 추출물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔사를 메탄올/디클로로메탄 (1:9)을 용리액으로 사용하는 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 케톤을 황색 분말 (747 mg, 22 %)로 생성하였다.
2-아미노-7-에틸리데닐-4,5,6,7-테트라히드로벤조티아졸
에틸마그네슘 브롬화물 용액 (TMF 중 3 M, 0.8 mL, 2.4 mmol)을 실온에서 감압 하에서 THF (10 mL) 중 케톤 용액 (83 mg, 0.54 mmol)에 적가하고, 용액을 1시간 동안 교반하였다. NH4Cl 수용액 (1 mL)을 첨가하고, 현탁액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔사를 메탄올/디클로로메탄 (1: 9)을 용리액으로 사용하는 플래시 칼럼크로마토그래피로 정제하여 아민을 황색 분말 (56 mg, 63 %)로 생성하였다.
3-(아미노메틸)벤조일-D/L-페닐글리신 7-에틸-4,5,6,7-테트라히드로벤조티아졸-2-아미드 트리플루오로아세테이트염.
HPLC (Luna 2, 농도구배 1) : rt = 4.25 분.
LCMS (Luna 2, 농도구배 4): rt = 2.22 분, 448 (MH)+.
실시예 71
3-(아미노메틸)벤조일-D/L-2-클로로페닐글리신 3-에톡시카르보닐-4,5,6,7-테트라히드로벤조[b]티오펜-2-아미드 트리플루오로아세테이트염
실시예 6과 동일한 방식으로, 다만, 보호된 페닐글리신 대신 보호된 아미노산 N-t부틸옥시카르보닐-D/L-2-클로로페닐글리신 (이는 하기에서 기술된 것과 같이 제조되었음)을 사용하여 제조하였음.
N- t 부틸옥시카르보닐-D/L-2-클로로페닐글리신
2,4-디메톡시벤질아민 (3.00 mL, 3.34 g, 20 mmol) 및 2-클로로벤즈알데히드 (2.25 mL, 2.81 g, 20 mmol)를 DCM (20 mL) 중에 용해시켰다. 반응물을 주변 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 이후, 반응물을 DCM (20 mL)로 희석시키고, 유기 추출물을 MgS04상에서 건조시켰다. 용액을 감압 하에서 농축시키고, 생성된 혼합물을 DCM (20 mL) 중에 용해시켰다. 아세트산 (1.15 mL, 1.20 g, 20 mmol) 및t부틸이소니트릴 (2.26 mL, 1.66 g, 20 mmol)을 첨가하고, 반응물을 주변 온도에서 48시간 동안 교반하였다. 트리플루오로아세트산 (30 mL) 및 테트라에틸실란 (5 mL)을 첨가하고, 반응물을 추가로 24시간 동안 교반하였다. 용액을 감압 하에서 농축시키고, 조 생성물 혼합물을 염산 (50 mL, 6N) 중에 용해시키고, 환류로 24시간 동안 가열하였다. 냉각 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 25 mL)로 세척하였다. 수층을 감압 하에서 농축시켜서 조 아미노산을 생성하였다. 아미노산을 NaHC03(sat. aq., 50 mL) 중에서 용해시키고, 에틸 아세테이트 (2 x 50 mL)로 세척하였다. 디옥산 (10 mL) 중 디-t부틸 디카르보네이트 용액 (8.73 g, 40 mmol)을 첨가하고, 생성된 용액을 주변 온도에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디에틸 에테르를 사용하여 100 mL로 희석하고, 층을 분리하였다. 수층을 HC1 (6 N) 을 사용하여 pH 1로 산성화시키고, 에틸 아세테이트 (3 x 75 mL)로 추출하였다. 유기층을 증발시켜 보호된 아미노산을 회백색 고형물로 생성하였으며, 이를 추가 정제하지 않고 사용하였다.
3-(아미노메틸)벤조일-D/L-2-클로로페닐글리신 3-에톡시카르보닐-4,5,6,7-테트라히드로벤조[b]티오펜-2-아미드 트리플루오로아세테이트염
Hplc (Luna 2, 농도구배 1) : rt = 5.18 분
LC/MS (Luna 2, 농도구배 4): rt = 2.64 분, 526 (MH)+
실시예 72
3-(아미노메틸)벤조일-D/L-2-클로로페닐글리신 3-시아노-4,5,6,7-테트라히드로벤조(b)티오펜-2-아미드 트리플루오로아세테이트염
실시예 38과 동일한 방식으로, 다만, 보호된 페닐글리신 대신 보호된 아미노산 N-t부틸옥시카르보닐-D/L-2-클로로페닐글리신 (실시예 71에서 기술되었음)을 사용하여 제조하였음.
Hplc (Luna 2, 농도구배 1) : rt = 4.48 분
LC/MS (Luna 2, 농도구배 4): rt = 2.33 분, 479 (MH)+
실시예 73
3-(아미노메틸)벤조일-D/L-2-클로로페닐글리신 4,5,6,7-테트라히드로벤조티아졸-2-아미드 히드로클로라이드염
3-(BOC-아미노메틸)벤조일-D/L-N-(2,4-디메톡시벤질)-2-클로로페닐글리신 2-(메톡시카르보닐옥시)-1,1-디메틸에틸아미드.
디클로로메탄 (5 mL) 중의 2-클로로벤즈알데히드 (1.12 g, 8 mmol) 및 2,4-디메톡시벤질아민 (1.2 mL, 8 mmol)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 황산나트륨을 사용하여 용액을 건조시키고, 여과시키고, 진공 하에서 증발시켰다. 생성된 오일을 메탄올 (30 mL) 중에 용해시키고, 3-(N-Boc-아미노메틸)벤조산 (2.0 g, 8 mmol) 및 (2-이소시아노-2-메틸)프로필 메틸 카르보네이트 (Tetrahedron, 55 (1999) 7411-7420) (1.26 g, 8 mmol)을 첨가하였다. 이후, 반응 혼합물을 60℃에서 3일 동안 교반하고, 가열하였다. 반응 혼합물을 실리카 상에 흡착시키고, 에틸아세테이트/헥산으로 용리하는 플래시 크로마토그래피로 정제하였다. 목적한 분획을 수집하고, 진공 하에서 증발시켜서 포말 (3.3 g)을 형성하였다.
3-(BOC-아미노메틸)벤조일-D/L-N-(2,4-디메톡시벤질)-2-클로로페닐글리신
칼륨 tert-부톡사이드 (9.5 mL, THF 중 1.0 M, 9.4 mmol)을 건조 THF (40 mL) 중의 메틸 카르보네이트 (3.3 g, 4.7mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 이후, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이후, 혼합물을 HC1 (conc. aq.)로 산성화시켰다. 생성된 고형물을 여과시키고, 황색 용액을 진공 하에서 증발시켜서 오렌지색 오일을 생성하였다. 이를 에틸 아세테이트/헥산으로 용리시키는 플래시 크로마토그래피로 정제하였다. 목적한 분획을 수집하고, 증발시켜서 메틸 에스테르를 백색 포말 (1.8 g, 3.1 mmol)로 생성하였다.
THF (15 mL) 중 에스테르 용액 (1.8 g, 3.1 mmol)을 교반하고, 에탄올 (15 mL) 및 물 (5 mL)을 첨가한 후, LiOH.H2O (26 mg, 6.2 mmol)을 첨가하였다. 용액을 60℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시켜서 TFH 및 에탄올을 제거하였다. 잔사를 물 (70 mL)과 에틸 아세테이트 (40 mL) 사이에 분배하였다. 수용액을 HC1 (1 M)로 산성화시킨 후, 에틸 아세테이트 (100 mL)로 추출하였다. 건조 추출물 (MgSO4)을 여과시키고 증발시켜서 산을 백색 포말 (1.29 g)로 생성하였다.
3-(아미노메틸)벤조일-D/L-2-클로로페닐글리신 4,5,6,7-테트라히드로벤조티아졸-2-아미드 히드로클로라이드염.
디메틸포름아미드 (20 mL) 중 상기 산 (250 mg, 0.44 mmol), 1-[3-(디메틸아미노)프로필]-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (101 mg, 0.53 mmol) 및 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸 (72 mg, 0.53 mmol)의 용액을 실온에서 교반하고, 4,5,6,7-테트라히드로벤조[b]-티아졸-2-아민 (실시예 23에서 기술된 것과 같이 합성하였음)을 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 디메틸 포름아미드를 감압 하에서 제거하고, 잔사를 물 (20 mL)과 에틸 아세테이트 (30 mL) 사이에 분배하였다. 이후, 에틸 아세테이트층을 HC1 (1 M, 20 mL) 및 NaHC03(sat. aq., 20 mL)로 세척하였다. 건조된 (MgSO4) 에틸 아세테이트층을 실리카 상에 흡수시키고, 에틸 아세테이트/헥산으로 용리하는 플래시 크로마토그래피로 정제하였다. 목적한 분획을 수집하고, 증발시켜서 아미드를 아미드 황색 오일로 생성하였다 (127 mg).
오일 (127 mg, 0.18 mmol)을 디클로로메탄 중에 용해시키고, 트리에틸실란 (0.06 mL)을 첨가한 후, 트리플루오로아세트산 (5 mL)을 첨가하였다. 1시간 후,용매를 진공 하에서 제거하고, 잔사를 디클로로메탄 중 5 %의 2 N NH3/MeOH로 용리하는 SCX 이온교환 칼럼 상에서 정제하였다. 생성된 오일을 에테르성 HC1으로 처리하고, HCl 염으로 단리하였다.
Hplc (Luna 2, 농도구배 1) : rt = 3.95 분.
LC/MS (Luna 2, 농도구배 4): rt = 2.22 분, 455 (MH)+.
실시예 74
3-(아미노메틸)벤조일-D/L-2-에틸티아졸-4-일글리신 3-에톡시카르보닐-4,5
,6,7-테트라히드로벤조[b]티오펜-2-아미드 트리플루오로아세테이트염
실시예 6과 동일한 방식으로, 다만, 보호된 페닐글리신 대신 보호된 아미노산 N-t부틸옥시카르보닐-D/L-2-에틸티아졸-4-일글리신 (하기에서 기술한 것과 같이 제조되었음)을 사용하여 제조하였음.
N-t-부틸옥시카르보닐-D/L-2-에틸티아졸-4-일글리신
건조 벤젠 (15 mL) 중의 에틸 γ-클로로-α-옥시미노아세토아세테이트 (2.00 g, 10.3 mmol) 및 티오프로피온아미드 (0.92 g, 10.3 mmol)를 환류에서 가열하였다. 4시간 후, 반응 혼합물을 NaHC03(sat. aq., 50 mL) 중에 부었다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트 (2 x 50 mL)로 추출하고, 합친 추출물을 MgS04상에서 건조시키고, 감압 하에서 증발시켰다. 이후, 플래시 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산 1:4)로 불순물이 섞인 에틸 α-옥시미노-2-에틸티아졸-4-아세테이트 (0.83 g)를 생성하였다. 이후, 조 옥심을 메탄올 (25 mL) 중에 용해시키고, 포름산 (50% aq., 10 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 아연 가루 (1.00 g, 15.3 mmol)를 조금씩 30분간에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물이 실온으로 가온되도록 하고, 6시간 동안 교반하였다. 이후, 용액을 여과시키고, 고형 NaHC03로 pH 9로 염기성화시키고, 에틸 아세테이트 (3 x 80 mL)로 추출하였다. 이후, 합친 추출물을 건조시키고, 증발시켜서 D/L-2-에틸티아졸-4-일글리신 에틸 에스테르 (0.56 g, 2.6 mmol)를 생성하였다.
에스테르 (560 mg, 2.6 mmol)를 테트라히드로푸란 (50 mL) 중에 용해시켰다. 트리에틸아민 (0.4 mL, 3.9 mmol)을 첨가한 후, 디-t-부틸 디카르보네이트 (0.57 g, 2.6 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 혼합물을 농축시키고, 물 (20 mL)을 첨가하고, 용액을 에틸 아세테이트 (2 x 20 mL)로 추출하였다. 합친 추출물을 증발시켜서 N-t부틸옥시카르보닐-D/L-2-에틸티아졸-4-일글리신 에틸 에스테르 (824 mg)를 황금색 오일로 생성하였다. 오일을 메탄올 (25 mL) 중에 용해시키고, 수산화나트륨 (2 M aq., 5 mL)을 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 용액을 농축시키고, 물 (30 mL)을 첨가하고, 용액을 에틸 아세테이트 (30 mL)로 추출하였다. 이후, 수층을 2N HCl을 사용하여 pH 4로 산성화시키고, 에틸 아세테이트 (2 x 20 mL)로 추출하였다. 후자의 추출물을 합치고 증발시켜서 N-t-부틸옥시카르보닐-D/L-2-에틸티아졸-4-일글리신 (450 mg)을 백색 고형물로 생성하였다.
3-(아미노메틸)벤조일-D/L-2-에틸티아졸-4-일글리신 3-에톡시카르보닐-4,
5,6,7-테트라히드로벤조[b]티오펜-2-아미드 트리플루오로아세테이트염
Hplc (Luna 2, 농도구배 1) : rt = 5.17 분
LC/MS (Luna 2 농도구배 4): rt = 2.69 분, 527 (MH)+
실시예 75
3-(아미노메틸)벤조일-D/L-2-에틸티아졸-4-일글리신 3-시아노-4,5,6,7-테트라히드로벤조[b]티오펜-2-아미드 트리플루오로아세테이트염
실시예 38과 동일한 방식으로, 다만, 보호된 페닐글리신 대신 보호된 아미노산 N-t부틸옥시카르보닐-D/L-2-에틸티아졸-4-일글리신 (실시예 74에서 기술되었음)을 사용하여 제조하였음.
Hplc (Luna 2, 농도구배 1) : rt = 4.46 분
LC/MS (Luna 2, 농도구배 4): rt = 2.28 분, 480 (MH)+
실시예 76
3-(아미노메틸)벤조일-D/L-2-메틸티아졸-4-일글리신 벤즈티아졸-2-아미드
실시예 16에서 기술된 것과 같이, 다만, 보호된 페닐글리신 대신 보호된 아미노산 N-t부틸옥시카르보닐-D/L-2-메틸티아졸-4-일글리신 (실시예 74에서 N-t부틸옥시카르보닐-D/L-2-에틸티아졸-4-일글리신에 대해 기술된 것과 동일한 방식으로, 다만, 티오프로피온아미드 대신 티오아세트아미드를 사용하여 제조되었음)을 사용하여 제조하였음.
Hplc (Luna 2, 농도구배 1) : rt = 3.56 분.
LC/MS (Luna 2, 농도구배 4): rt = 1.68 분, 438 (M+).
실시예 77-79을 지시된 아민을 사용하여 실시예 38의 방법에 따라 합성하였다.
실시예 77
3-(아미노메틸)벤조일-D/L-페닐글리신 3-피리드-4-일테트라히드로벤조(b) 티오펜-2-아미드
2-아미노-3-피리드-4-일-테트라히드로벤조(b)티오펜 (일반적 방법 A를 사용하여 합성됨)으로부터 제조되었음.
Hplc (Luna 2, 농도구배 1) : rt = 3.42 분.
LC/MS (Luna 2, 농도구배 4): rt = 1.93 분, 497 (MH+).
실시예 78
3-(아미노메틸)벤조일-D/L-페닐글리신 3-tert-부틸술포닐테트라히드로벤조 (b)티오펜-2-아미드
2-아미노-3-tert-부틸술포닐테트라히드로벤조(b)티오펜 (일반적 방법 A를 사용하여 합성됨)으로부터 제조되었음.
Hplc (Luna 2, 농도구배 1) : rt = 4.63 분.
LC/MS (Luna 2, 농도구배 4): rt = 2.98 분, 540 (MH+).
실시예 79
3-(아미노메틸)벤조일-D/L-페닐글리신 3-페닐술포닐테트라히드로벤조(b)티오펜-2-아미드
2-아미노-3-페닐술포닐테트라히드로벤조(b)티오펜 (일반적 방법 A를 사용하여 합성됨)으로부터 제조되었음.
Hplc (Luna 2, 농도구배 1) : rt = 4.80 분.
LC/MS (Luna 2, 농도구배 4): rt = 3.06 분, 560 (MH+).
실시예 80
3-(아미노메틸)벤조일-D/L-페닐글리신-테트라히드로벤조(b)티오펜-2-아미드트리플루오로아세테이트염
하기에서 기술된 것과 같이 합성된 2-아미노-4,5,6,7-테트라히드로티아나프텐으로부터 실시예 1의 방법을 사용하여 제조되었음
2-아미노-4,5,6,7-테트라히드로티아나프텐
에틸렌 글리콜 (4 mL) 중의 4-케토-4,5,6,7-테트라히드로티아나프텐 (910 mg, 5.98 mmol), 히드라진 하이드레이트 (619 mg, 12.4 mmol) 및 KOH (730 mg, 13.0 mmol)의 용액을 170℃로 가열하였다. 6시간 후, 용액을 냉각시키고, EtOAc (100 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 HC1 (1N, aq., 2 x 50 mL)으로 추출하고, 진공 하에서 농축시켜서 조생성물 4,5,6,7-테트라히드로티아나프텐을 갈색 오일 (670 mg)로 생성하였다. 오일의 일부 (423 mg)를 무수 아세트산 (1 mL) 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시키고, 발연질산 (250 mg, 3.75 mmol)을 용액으로 아세트산 (2 mL) 중에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 2시간 동안 교반한 후, 얼음 (50 g) 위에 부었다. 얼음이 용융되도록 한 후, EtOAc (50 mL)을 첨가하고, 용액을 NaHC03(sat., aq., 50 mL) 및 HC1 (lN, aq., 50 mL)로 추출하였다. 혼합물을 진공 하에서 농축시키고, 플래시 크로마토그래피 (Si02, 아세톤:헥산 1:10)로 정제하고, 0.80에서 점적을 수집하여, 2-니트로-4,5,6,7-테트라히드로티아나프텐을 황색 오일로 생성하였다 (48 mg). 이후, 오일을 MeOH (2 mL) 중에 용해시키고, 10% Pd/C (10 mg)을 첨가하고, 반응 혼합물을 수소 분위기 하에서 18시간 동안 교반하였다. 이후, 혼합물을 셀리트를 통해 여과시켜서 2-아미노-4,5,6,7-테트라히드로티아나프텐 (31 mg)을 황색 오일로 생성하였으며, 이를 추가 정제하지 않고 다음 합성에 사용하였다.
3-(아미노메틸)벤조일-D/L-페닐글리신-테트라히드로벤조(b)티오펜-2-아미드 트리플루오로아세테이트염
Hplc (Luna 2, 농도구배 1) : rt = 4.29 분.
LC/MS (Luna 2, 농도구배 4): rt = 3.31 분, 420 (MH+).
실시예 81-82을 지시된 아민 및 보호된 아미노산 N-t-부틸옥시카르보닐-2-트리플루오로메틸-D/L-페닐글리신을 사용하여 실시예 1의 방법에 따라 합성하였다. 2-클로로벤즈알데히드 대신 2-트리플루오로메틸벤즈알데히드를 사용하여 실시예 71에 기술된 것과 같이 아미노산을 제조하였다.
실시예 81
3-(아미노메틸)벤조일-D/L-(2-트리플루오로메틸)-페닐글리신 벤조티아졸-2-아미드 트리플루오로아세테이트염
2-아미노벤조티아졸을 사용하여 제조
Hplc (Luna 2, 농도구배 1) : rt = 4.19 분.
LC/MS (Luna 2, 농도구배 4): rt = 2.60 분, 485 (MH+).
실시예 82
3-(아미노메틸)벤조일-D/L-(2-트리플루오로메틸)-페닐글리신 테트라히드로벤조티아졸-2-아미드 트리플루오로아세테이트염
2-아미노테트라히드로벤조티아졸을 사용하여 제조
Hplc (Luna 2, 농도구배 1) : rt = 4.16 분.
LC/MS (Luna 2, 농도구배 4): rt = 2.58 분, 489 (MH+).
실시예 83-85을 지시된 아민 및 보호된 아미노산 N-t-부틸옥시카르보닐-2-트리플루오로메틸-D/L-페닐글리신을 사용하여 실시예 38의 방법에 따라 합성하였다. 아미노산을 2-클로로벤즈알데히드 대신 2-트리플루오로메틸벤즈알데히드을 사용하여 실시예 71에 기술된 것과 같이 제조하였다.
실시예 83
3-(아미노메틸)벤조일-D/L-(2-트리플루오로메틸)페닐-글리신 3-메톡시카르보닐-테트라히드로벤조(b)티오펜-2-아미드 트리플루오로아세테이트염
2-아미노-3-메톡시카르보닐-테트라히드로벤조(b)티오펜-2-아미드 (일반적 방법 A에 따라 제조됨)을 사용하여 제조하였다.
Hplc (Luna 2, 농도구배 1) : rt = 5.03 분.
LC/MS (Luna 2, 농도구배 4): rt = 3.15 분, 546 (MH+).
실시예 84
3-(아미노메틸)벤조일-D/L-(2-트리플루오로메틸)페닐-글리신 3-메탄술포닐 -테트라히드로벤조(b)티오펜-2-아미드 트리플루오로아세테이트염
2-아미노-3-메탄술포닐-테트라히드로벤조(b)티오펜-2-아미드 (일반적 방법 A에 따라 제조됨)을 사용하여 제조하였다.
Hplc (Luna 2, 농도구배 1) : rt = 4.51 분.
LC/MS (Luna 2, 농도구배 4): rt = 3.09 분, 566 (MH+).
실시예 85
3-(아미노메틸)벤조일-D/L-(2-트리플루오로메틸)페닐-글리신 3-시아노테트라히드로벤조(b)티오펜-2-아미드 트리플루오로아세테이트염
2-아미노-3-시아노 테트라히드로벤조(b)-티오펜-2-아미드 (일반적 방법 A에 따라 제조됨)을 사용하여 제조하였다.
Hplc (Luna 2, 농도구배 1) : rt = 4.64 분.
LC/MS (Luna 2, 농도구배 4): rt = 3.32 분, 513 (MH+).
실시예 86
3-(아미노메틸)벤조일-D/L-2-메틸티아졸-4-일글리신 3-메탄술포닐-테트라히드로벤조(b)티오펜-2-아미드
2-아미노-3-메탄술포닐-테트라히드로벤조(b)티오펜 (일반적 방법 A에 따라 제조하였음) 및 보호된 아미노산 N-t-부틸옥시카르보닐-2-메틸-티아졸-4-일글리신을 사용하여 실시예 38의 방법을 사용하여 제조하였다. 아미노산을 실시예 76에 기술된 방법을 사용하여 제조하였다.
Hplc (Luna 2, 농도구배 1) : rt = 3.89 분.
LC/MS (Luna 2, 농도구배 4): rt = 2.71 분, 519 (MH+).
실시예 87
3-(아미노메틸)벤조일-D/L-2-에틸티아졸-4-일글리신 3-메탄술포닐-테트라히드로벤조(b)티오펜-2-아미드
2-아미노-3-메탄술포닐-테트라히드로벤조(b)티오펜 (일반적 방법 A에 따라 제조하였음) 및 보호된 아미노산 N-t-부틸옥시카르보닐-2-에틸-티아졸-4-일글리신을 사용하여 실시예 38의 방법을 사용하여 제조하였다. 아미노산을 실시예 74에 기술된 방법을 사용하여 제조하였다.
Hplc (Luna 2, 농도구배 1) : rt = 4.24 분.
LC/MS (Luna 2, 농도구배 4): rt = 2.86 분, 533 (MH+).
실시예 88
3-(아미노메틸)벤조일-(D/L)-2-클로로-3-피리딜글리신 4,5,6,7-테트라히드로벤조(b)티아졸-2-아미드 트리플루오로아세테이트
2-클로로벤즈알데히드를 2-클로로니코틴알데히드로 치환하여, 실시예 73에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
HPLC (Shimadzu LC10AD 농도구배 시스템 상에서 수행됨, Luna 2, 20% B로부터 100% B로 16분간에 걸쳐 용리함): rt = 5.30 분.
LC/MS (Luna 2, 농도구배 4): rt = 1.98 분, 456/457 (MH+).
실시예 89
3-(아미노메틸)벤조일-(D/L)-2-클로로-3-피리딜글리신 3-시아노-4,5,6,7-테트라히드로벤조(b)티오펜-2-아미드 트리플루오로아세테이트
2-클로로벤즈알데히드를 2-클로로니코틴알데히드로 치환하고, 2-아미노-4,5,6,7-테트라히드로벤조(b)티아졸 대신 실시예 38 (일반적 방법 A)에 기술된 것과 같이 제조된 2-아미노-3-시아노-4,5,6,7-테트라히드로벤조(b)티오펜을 사용하여, 실시예 73에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
HPLC (Shimadzu LC10AD 농도구배 시스템 상에서 수행하였음, Luna 2, 20% B 로부터 100% B까지 16분간에 걸쳐 용리함): rt = 6.44 분.
LC/MS (Luna 2, 농도구배 4): rt = 2.26 분, 480/482 (MH+).
실시예 90
3-(아미노메틸)벤조일-(D/L)-2-클로로-3-피리딜글리신 3-에톡시카르보닐-
4,5,6,7-테트라히드로벤조[b]티오펜-2-아미드 트리플루오로아세테이트
2-클로로벤즈알데히드를 2-클로로니코틴알데히드로 치환하고, 2-아미노-4,5,6,7-테트라히드로벤조(b)티아졸 대신 실시예 38 (일반적 방법 A)에 기술된 것과 같이 제조된 2-아미노-4,5,6,7-테트라히드로벤조(b)티오펜-3-카르복실레이트를 사용하여, 실시예 73에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
HPLC (Shimadzu LC10AD 농도구배 시스템 상에서 수행하였음, Luna 2, 20% B 로부터 100% B까지 16분간에 걸쳐 용리함): rt = 8.16 분.
LC/MS (Luna 2, 농도구배 4): rt = 2.58 분, 527/529 (MH+).
실시예 91
3-(아미노메틸)벤조일-(D/L)-2-클로로-3-피리딜글리신 3-아미노카르보닐-
4,5,6,7-테트라히드로벤조(b)티오펜-2-아미드 트리플루오로아세테이트
2-클로로벤즈알데히드를 2-클로로니코틴알데히드로 치환하고, 2-아미노-4,5,6,7-테트라히드로벤조(b)티아졸 대신 실시예 38 (일반적 방법 A)에 기술된 것과 같이 제조된 2-아미노-4,5,6,7-테트라히드로벤조(b)티오펜-3-카르복사미드를 사용하여, 실시예 73에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
HPLC (Shimadzu LC10AD 농도구배 시스템 상에서 수행하였음, Luna 2, 20% B 로부터 100% B까지 16분간에 걸쳐 용리함): rt = 6.47 분.
LC/MS (Luna 2, 농도구배 4): rt = 2.10 분, 498/500 (MH+).
실시예 92
3-(아미노메틸)벤조일-(D/L)-2-클로로-3-피리딜글리신 3-메틸술포닐-4,5,
6,7-테트라히드로벤조(b)티오펜-2-아미드 트리플루오로아세테이트
2-클로로벤즈알데히드를 2-클로로니코틴알데히드로 치환하고, 2-아미노-4,5,6,7-테트라히드로벤조(b)티아졸 대신 실시예 38 (일반적 방법 A)에 기술된 것과 같이 제조된 2-아미노-3-메틸술포닐-4,5,6,7-테트라히드로벤조(b)티오펜을 사용하여, 실시예 73에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
HPLC (Shimadzu LC10AD 농도구배 시스템 상에서 수행하였음, Luna 2, 20% B 로부터 100% B까지 16분간에 걸쳐 용리함): rt = 6.82 분.
LC/MS (Luna 2, 농도구배 4): rt = 2.20 분, 533/535 (MH+).
실시예 93
3-(아미노메틸)벤조일-D/L-페닐글리신 7-옥소테트라히드로벤조티아졸-2-아미드 트리플루오로아세테이트
하기에서 기술된 것과 같이 합성된 2-아미노-7-옥소테트라히드로벤조티아졸을 사용하여 실시예 16의 방법에 따라 제조하였다.
2-아미노-7-옥소테트라히드로벤조티아졸.
소량의 벤조일퍼옥사이드를 벤젠 (100 ml) 중의 1,3-시클로헥산디온 (2.24 g, 20 mmol), N-브로모숙신이미드 (3.56 g, 20 mmol) 및 티오우레아 (1.52 g, 20 mmol)의 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 3시간 동안 환류로 가열하였다. 용액을 냉각시키고, 감압 하에서 농축시키고, 포화 NaHC03용액 (100 ml) 중에 재용해시켰다. 수용액을 에틸아세테이트로 추출하고 (3 x 100 ml), 합친 유기 추출물을 감압 하에서 농축시켰다. 메탄올 1/9 디클로로메탄을 용리액으로 사용하여 플래시 칼럼 크로마토그래피로 케톤을 정제하여 황색 분말을 생성하였다 (747 mg, 22 %).
3-(아미노메틸)벤조일-D/L-페닐글리신 7-옥소 테트라히드로벤조티아졸-2-아미드 트리플루오로아세테이트
HPLC (Luna 2, 농도구배 1) : rt = 3.36 분.
LCMS (Luna 2, 농도구배 4): rt = 2.50 분, 435 (M + H)+.
실시예 94
3-(아미노메틸)벤조일-D/L-페닐글리신 5-(히드록시메틸)벤조티아졸-2-아미드
하기에서 기술된 것과 같이 합성된 2-아미노-5-에톡시카르보닐-벤조티아졸을 사용하여 실시예 1의 방법에 따라 제조하였다. THF 중 건조 디이소부틸알루미늄 하이드라이드를 사용하여 최종 탈보호 단계 이전에 5-에톡시 카르보닐기를 5-히드록시메틸로 환원시켰다.
2-아미노-5-에톡시카르보닐벤조티아졸
에틸-2-아미노벤조에이트 (4.13 ml, 27.7 mmol) 및 소듐 티오시아네이트 (2.25 g, 27.7 mmol)의 용액을 메탄올 (50 ml) 중에서 -5℃에서 교반하였다. 브롬 (0.712 ml, 13.9 mmol)을 첨가하고, 용액을 -5℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 에틸 아세테이트 (250 ml)와 물 (250 ml) 사이에 분배하였다. 유기상을 건조시키고 (MgSO4), 감압 하에서 농축시켰다. 잔사를 에틸아세테이트 3/7 헥산을 용리액으로 사용하는 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 아미노 벤조티아졸을무색의 고형물로 생성하였다 (1.25 g, 20 %).
3-(아미노메틸)벤조일-D/L-페닐글리신 5-(히드록시메틸)벤조티아졸-2-아미드
HPLC (Luna 2, 농도구배 1) : rt = 3.38 분.
LCMS (Luna 2, 농도구배 4): rt = 2.50 분, 447 (M + H)+.
실시예 95
3-(아미노메틸)벤조일-DL-페닐글리신 6-(히드록시메틸)벤조티아졸-2-아미드
에틸-3-아미노벤조에이트를 에틸-4-아미노벤조에이트로 치환하여 실시예 91에 기술된 것과 같은 방법을 사용하여 제조하였다.
HPLC (Luna 2, 농도구배 1) : rt = 3.29 분.
LCMS (Luna 2, 농도구배 4): rt = 2.58 분, 447 (M + H)+.
실시예 96
3-(아미노메틸)벤조일-DL-페닐글리신 N-메틸테트라히드로벤조티아졸-2-아미드
하기에서 기술된 것과 같이 합성된 2-메틸아미노-테트라히드로벤조티아졸을 사용하여 실시예 16의 방법에 따라 제조하였다.
2-메틸아미노-테트라히드로벤조티아졸
테트라히드로푸란 (30 ml) 중 2-클로로시클로헥사논 (1.14 ml, 10 mmol) 및 메틸티오우레아 (902 mg, 10 mmol)의 혼합물을 6시간 동안 환류로 가열하였다. 용액을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에서 농축시키고, 잔사를 에틸아세테이트 1/2 헥산을 용리액으로 사용하는 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 티아졸을 무색의 고형물로 생성하였다 (1.07 g, 63 %).
3-(아미노메틸)벤조일-D/L-페닐글리신 N-메틸테트라히드로벤조티아졸-2-아미드
HPLC (Luna 2, 농도구배 1) : rt = 4.22 분.
LCMS (Luna 2, 농도구배 4): rt = 2.55 분, 435 (M + H)+.
실시예 97
3-(아미노메틸)벤조일-D/L-3-(메틸술포닐)페닐글리신 테트라히드로벤조티아졸-2-아미드
2-클로로벤즈알데히드 대신 3-메틸티오벤즈알데히드를 사용하여 실시예 73에 기술된 것과 같이 제조하였다. 메타클로로퍼벤조산을 사용하여 최종 커플링 단계 이전에 3-메틸티오기를 3-메틸술포닐기로 산화시켰다.
Hplc (Luna 2, 농도구배 1) : rt = 3.685 (96%)
LC/MS (Luna 2, 농도구배 4): rt = 1.98 분, 499 MH+
실시예 98
3-(아미노메틸)벤조일-D/L-3-(메탄술포닐)페닐-글리신 3-에톡시카르보닐-
4,5,6,7-테트라히드로벤조 (b)-티오펜-2-아미드 트리플루오로아세테이트
2-아미노-테트라히드로벤조티아졸 대신 에틸 2-아미노-4,5,6,7-테트라히드로벤조(b)티오펜-3-카르복실레이트를 사용하여 실시예 93에 기술된 것과 같이 제조하였다.
Hplc (Luna 2, 농도구배 1) : rt = 4.733 (96%)
LC/MS (Luna 2, 농도구배 4): rt = 2.604 분, 570 MH+
실시예 99
3-(아미노메틸)벤조일-D/L-2-클로로페닐글리신 3-아미노카르보닐-4,5,6,7-테트라히드로벤조(b)티오펜-2-아미드 트리플루오로아세테이트
2-아미노-테트라히드로벤조티아졸 대신 에틸 2-아미노-3-아미노카르보닐-4,5,6,7-테트라히드로벤조(b)티오펜을 사용하여 실시예 93에 기술된 것과 같이 제조하였다.
Hplc (Luna 2, 농도구배 1) : rt = 4.138 (99%)
LC/MS (Luna 2, 농도구배 4): rt = 2.25 분, 497/499 MH+
실시예 100
3-(아미노메틸)벤조일-D/L-2-에틸티아졸-4-일글리신-3-아미노카르보닐-테트라히드로벤조(b)티오펜-2-아미드 히드로클로라이드염
2-아미노-3-시아노테트라히드로벤조(b)티오펜 (일반적 방법 A에 따라 제조됨) 및 보호된 아미노산 N-t부틸옥시카르보닐-2-에틸-티아졸-4-일글리신을 사용하여 실시예 38의 방법을 사용하여 제조하였다. 아미노산은 실시예 74에 기술된 방법을 사용하여 제조하였다. 최종 탈보호 단계에서 HCl/디에틸 에테르를 사용하여 3-시아노기를 3-아미노카르보닐로 가수분해시켰다.
Hplc (Luna 2, 농도구배 1) : rt = 3.82 (95%)
LC/MS (Luna 2, 농도구배 4): rt = 2.73 분, 498 MH+
실시예 101
3-(아미노메틸)벤조일-D/L-2-(트리플루오로메톡시)페닐-글리신 테트라히드로벤조티아졸-2-아미드 TFA 염
2-클로로벤즈알데히드를 2-트리플루오로메톡시벤즈알데히드로 치환시켜 실시예 73의 방법에 따라 제조하였다.
Hplc (Luna 2, 농도구배 1) : rt = 4.11 (99%)
LC/MS (Luna 2, 농도구배 4): rt = 2.88 분, 506 MH+
실시예 102
3-(아미노메틸)벤조일-D/L-2-(트리플루오로메톡시)페닐 글리신-l-(3-메톡시카르보닐)-테트라히드로벤조티오펜-2-아미드 TFA 염
2-클로로벤즈알데히드를 2-트리플루오로메톡시벤즈알데히드로 치환시키고, 2-아미노테트라히드로벤조티아졸 대신 2-아미노-3-메톡시카르보닐-테트라히드로벤조티오펜을 사용하여 실시예 73의 방법에 따라 제조하였다.
Hplc (Luna 2, 농도구배 1) : rt = 5. 027 (100%)
LC/MS (Luna 2, 농도구배 4): rt = 3. 13 분, 562 MH+
실시예 103
3-(아미노메틸)벤조일-D/L-2-벤질티아졸-4-일글리신 4,5,6,7-테트라히드로벤조티아졸-2-아미드 트리플루오로아세테이트염
Hplc (Luna 2, 농도구배 1) : rt = 4.34 분.
LC/MS (Luna 2, 농도구배 4): rt = 2.39 분, 518 (MH+).
상기에서 예시된 화합물들은 타파렐리 등의 방법 [Tapparelli et al., (1993) J. Biol. Chem., 268,4734 to 4741]에 의해 트립타아제 억제제로 밝혀졌으며, 시험돤 다른 세린 프로테아제에 비해 트립타아제에 대해 선택적인 것으로 밝혀졌다.
하기 화합물들은 실시예 1-103에 예시된 방법과 유사한 방법으로 합성된다.
3-(아미노메틸)벤조일-D/L-2-클로로페닐글리신 3-메탄술포닐-4,5,6,7-
테트라히드로벤조(b)티오펜-2-아미드 트리플루오로아세테이트염
3-(아미노메틸)벤조일-D/L-2-클로로페닐글리신 3-아미노카르보닐-4,5,6,
7-테트라히드로벤조(b)티오펜-2-아미드 트리플루오로아세테이트염 (실시예 99)
3-(아미노메틸)벤조일-D/L-2-클로로페닐글리신 3-(피리드-2-일)-4,5,6,7-테트라히드로벤조(b)티오펜-2-아미드 트리플루오로아세테이트염
3-(아미노메틸)벤조일-D/L-2-에틸티아졸-4-일글리신 3-메탄술포닐-4,5,
6,7-테트라히드로벤조(b)티오펜-2-아미드 트리플루오로아세테이트염 (실시예 87)
3-(아미노메틸)벤조일-D/L-2-에틸티아졸-4-일글리신 3-아미노카르보닐-4,
5,6,7-테트라히드로벤조(b)티오펜-2-아미드 트리플루오로아세테이트염 (실시예 100)
3-(아미노메틸)벤조일-D/L-2-에틸티아졸-4-일글리신 3-(피리드-2-일)-4,5,
6,7-테트라히드로벤조(b)티오펜-2-아미드 트리플루오로아세테이트염
3-(아미노메틸)벤조일-D/L-2-클로로-3-피리딜글리신 3-메탄술포닐-4,5,
6,7-테트라히드로벤조(b)티오펜-2-아미드 트리플루오로아세테이트염 (실시예 92)
3-(아미노메틸)벤조일-D/L-2-클로로-3-피리딜글리신 3-아미노카르보닐-4,
5,6,7-테트라히드로벤조(b)티오펜-2-아미드 트리플루오로아세테이트염 (실시예 91)
3-(아미노메틸)벤조일-D/L-2-클로로-3-피리딜글리신 3-시아노-4,5,6,7-테트라히드로벤조(b)티오펜-2-아미드 트리플루오로아세테이트염 (실시예 89)
3-(아미노메틸)벤조일-D/L-2-클로로-3-피리딜글리신 3-(피리드-2-일)-4,5,
6,7-테트라히드로벤조(b)티오펜-2-아미드 트리플루오로아세테이트염
3-(아미노메틸)벤조일-D/L-2-클로로-3-피리딜글리신 3-에톡시카르보닐-4,
5,6,7-테트라히드로벤조(b)티오펜-2-아미드 트리플루오로아세테이트염 (실시예 90)
3-(아미노메틸)벤조일-D/L-2-클로로페닐글리신 4,5,6,7-테트라히드로벤조티아졸-2-아미드 트리플루오로아세테이트염 (실시예 88)
3-(아미노메틸)벤조일-D/L-2-벤질티아졸-4-일글리신 3-메탄술포닐-4,5,
6,7-테트라히드로벤조(b)티오펜-2-아미드 트리플루오로아세테이트염
3-(아미노메틸)벤조일-D/L-2-벤질티아졸-4-일글리신 3-아미노카르보닐-4,
5,6,7-테트라히드로벤조(b)티오펜-2-아미드 트리플루오로아세테이트염
3-(아미노메틸)벤조일-D/L-2-벤질티아졸-4-일글리신 3-시아노-4,5,6,7-테트라히드로벤조(b)티오펜-2-아미드 트리플루오로아세테이트염
3-(아미노메틸)벤조일-D/L-2-벤질티아졸-4-일글리신 3-(피리드-2-일)-4,5,
6,7-테트라히드로벤조(b)티오펜-2-아미드 트리플루오로아세테이트염
3-(아미노메틸)벤조일-D/L-2-벤질티아졸-4-일글리신 3-에톡시카르보닐-4,5,6,7-테트라히드로벤조(b)티오펜-2-아미드 트리플루오로아세테이트염.
3-(아미노메틸)벤조일-D/L-2-벤질티아졸-4-일글리신 4,5,6,7-테트라히드로벤조티아졸-2-아미드 트리플루오로아세테이트염 (실시예 103).
3-(아미노메틸)벤조일-D/L-6-메틸피리딘-2-일글리신 3-메탄술포닐-4,5,6,7
-테트라히드로벤조(b)티오펜-2-아미드 트리플루오로아세테이트염
3-(아미노메틸)벤조일-D/L-6-메틸피리딘-2-일글리신 3-아미노카르보닐-4, 5,6,7-테트라히드로벤조(b)티오펜-2-아미드 트리플루오로아세테이트염
3-(아미노메틸)벤조일-D/L-6-메틸피리딘-2-일글리신 3-시아노-4,5,6,7-테트라히드로벤조(b)티오펜-2-아미드 트리플루오로아세테이트염
3-(아미노메틸)벤조일-D/L-6-메틸피리딘-2-일글리신 3-(피리드-2-일)-4,5,
6,7-테트라히드로벤조(b)티오펜-2-아미드 트리플루오로아세테이트염
3-(아미노메틸)벤조일-D/L-6-메틸피리딘-2-일글리신 3-에톡시카르보닐-4,
5,6,7-테트라히드로벤조(b)티오펜-2-아미드 트리플루오로아세테이트염.
3-(아미노메틸)벤조일-D/L-6-메틸피리딘-2-일글리신 4,5,6,7-테트라히드로벤조티아졸-2-아미드 트리플루오로아세테이트염.

Claims (41)

  1. 하기 화학식 (I)의 트립타아제 억제제 화합물 또는 생리적으로 허용되는 그의 염.
    <화학식 (I)>
    [여기서, R5는 아미노, 히드록시, 아미노메틸, 히드록시메틸 또는 수소;
    R6a는 수소 또는 메틸;
    X-X는 -CH=CH-, -CONR1a-, -NH-CO-, -NR1α-CH2-, -CH2-NR1a-, -CH2O-, -OCH2-,-COO-,-OC=O- 및 -CH2CH2-로 이루어진 군으로부터 선택됨;
    Rla는 수소, (1-6C)알킬 또는 페닐(1-6C)알킬;
    L은 CONR1d(CH2)m(여기서, m은 0 또는 1, Rld는 수소, (1-6C)알킬 또는 페닐 (1-6C)알킬);
    Cy는 포화 또는 불포화, 모노 또는 폴리 시클릭, 호모 또는 헤테로시클릭기이고, 바람직하게는 5 내지 10개의 환 원자를 포함하고, 임의로 하나 이상의 R3a-또는 R3iXi- 기로 치환됨;
    각각의 R3a는 독립적으로 수소, 히드록실, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬, (2-6C)알케닐, (2-6C)알키닐, (1-6C)알카노일, (1-6C)알킬아미노알킬, 히드록시(1-6C)알킬, 카르복시, (1-6C)알콕시알킬, (1-6C)알콕시카르보닐, (1-6C)알킬아미노카르보닐, 아미노(1-6C)알킬, CONH2, CH2CONH2, 아미노아세틸, (1-6C)알카노일아미노, 히드록시(1-6C)알카노일아미노, 아미노(1-6C)알카노일아미노, (1-6C)알킬아미노 (1-6C)알카노일아미노, 디(1-6C)알킬아미노(1-6C)알카노일아미노, (1-6C)알콕시카르보닐아미노, 아미노, 할로, 시아노, 니트로, 티올, (1-6C)알킬티오, (1-6C)알킬술포닐, (1-6C)알킬술페닐, 이미다졸릴, 히드라지도, (1-6C)알킬이미다졸릴, (1-6C)알킬술폰아미도, (1-6C)알킬아미노술포닐, 아미노술포닐, (1-6C)할로알콕시 또는 (1-6C)할로알킬;
    Xi는 결합, 0, NR1p, CH2, CO, CONR1p, R1pCO, SO2, NR1pSO2또는 SO2NR1p;
    R3i는 페닐 또는 피리딜;
    R1p는 R1a에서 정의된 것과 같음 ;
    Lp는 하기 화학식 중에서 선택됨;
    (여기서, R3는 아미노산 잔기, N-(1-6C)알킬아미노카르보닐, N,N-디(1-6C)알킬아미노카르보닐, N-(1-6C)알킬아미노알카노일, N-(1-6C)알카노일아미노(1-6C)알카노닐, C-히드록시아미노(1-6C)알카노일, 히드록시(2-6C)알카노일아미노(1-6C)알카노일, 디(1-6C)알킬아미노술포닐, 수소, 히드록실, (1-6C)알콕시, (1-6C)알카노일옥시, (1-6C)알킬, (2-6C)알케닐(2-6C)알키닐, (3-6C)알케닐옥시카르보닐, (1-6C)알카노일, 아미노(1-6C)알킬, 아미도(CONH2), 아미노(1-6C)알카노일, 아미노카르보닐(1-5C)알카노일, 히드록시(1-6C)알킬, 카르복시, 히드록시(1-6C)알카노일, (1-6C)알콕시(1-6C)알카노일, (1-6C)알콕시(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시카르보닐(1-5C)알킬, (1-6C)알콕시카르보닐, (1-6C)알카노일아미노, 아미노, 할로, 시아노, 니트로, 티올, (1-6C)알킬티오, (1-6C)알킬술포닐, (1-6C)알킬술페닐 또는 히드라지도;
    R3y는 R3또는 화학식 Rk-G2-Xa-의 기 (여기서, G2는 존재하지 않거나 또는 (1-3)알칸디일, Xa는 존재하지 않거나 또는 O, S, SO, SO2, NRL, CO, OCO, COO,CONRL, NRLCO, SO2NRL또는 NRLSO2임; Rk는 임의로 R3로 치환되는 카르보시클릭 또는 헤테로시클리기이고, RL은 수소 또는 (1-6)알킬임);
    R3z는 옥소 또는 R3y에서 정의된 것과 같음, Xz는 O, S 또는 NR, 여기서, Rz는 R3y의 값 중에서 독립적으로 선택된 값을 가짐)]
  2. 제1항에 있어서, 각각의 R3a는 독립적으로 수소, 히드록실, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬, (2-6C)알케닐, (2-6C)알키닐, (1-6C)알카노일, (1-6C)알킬아미노알킬, 히드록시(1-6C)알킬, 카르복시, (1-6C)알콕시알킬, (1-6C)알콕시카르보닐, (1-6C)알킬아미노카르보닐, 아미노(1-6C)알킬, CONH2, CH2CONH2, 아미노아세틸, (1-6C)알카노일아미노, (1-6C)알콕시카르보닐아미노, 아미노, 할로, 시아노, 니트로, 티올, (1-6C)알킬티오, (1-6C)알킬술포닐, (1-6C)알킬술페닐, 이미다졸릴, 히드라지도, (1-6C)알킬이미다졸릴, (1-6C)알킬술폰아미도, (1-6C)알킬아미노술포닐, 아미노술포닐, (1-6C)할로알콕시 또는 (1- 6C)할로알킬;
    Xi는 결합, O, NH 또는 CH2;
    R3i는 임의로 R3A로 치환되는 페닐;
    Lp는 하기 화학식들 중에서 선택됨;
    R3는 아미노산 잔기, N-(1-6C)알킬아미노카르보닐, N,N-디(1-6C)알킬아미노카르보닐, N-(1-6C)알킬아미노알카노일, N-(1-6C)알카노일아미노(1-6C)알카노닐, C-히드록시아미노(1-6C)알카노일, 히드록시(2-6C)알카노일아미노(1-6C)알카노일, 디(1-6C)알킬아미노술포닐, 수소, 히드록실, (1-6C)알콕시, (1-6C)알카노일옥시, (1-6C)알킬, (2-6C)알케닐(2-6C)알키닐, (3-6C)알케닐옥시카르보닐, (1-6C)알카노일, 아미노(1-6C)알킬, 아미도(CONH2), 아미노(1-6C)알카노일, 아미노카르보닐(1-5C)알카노일, 히드록시(1-6C)알킬, 카르복시, 히드록시(l-6C)알카노일, (1-6C)알콕시 (1-6C)알킬, (1-6C)알콕시카르보닐(1-5C)알킬, (1-6C)알콕시카르보닐, (1-6C)알카노일아미노, 아미노, 할로, 시아노, 니트로, 티올, (1-6C)알킬티오, (1-6C)알킬술포닐, (1-6C)알킬술페닐 또는 히드라지도;
    R3y는 R3또는 화학식 Rk-G2-Xa-의 기로, 여기서 G2는 결합 또는 (1-3C)알칸디닐, Xa는 결합, CO, OCO, COO 또는 NHCO이고, Rk는 임의로 R3로 치환되는 카르보시클릭 또는 헤테로카르보시클릭기인 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R5가 아미노 또는 수소인 화합물.
  4. 제3항에 있어서, R5가 수소인 화합물.
  5. 제4항에 있어서, R6a가 수소인 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, X-X가 CONH인 화합물
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 알파 탄소 원자 (*)가 D-α-아미노산 NH2-CH(Cy)COOH (여기서, NH2는 X-X의 일부임)의 구조로부터 생성된 배열을 갖는 것인 화합물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, Cy가 임의로 R3a또는 R3iXi에 의해 치환되는, 시클로알킬, 피페리디닐, 페닐, 3,4메틸렌디옥시페닐, 푸릴, 티에닐, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 나프트일, 인돌릴, 인단일, 3,4-디히드로벤조푸릴, 벤조푸릴 또는 벤조[b]티에닐기인 화합물
  9. 제8항에 있어서, Cy가 임의로 R3a또는 R3iXi에 의해 치환되는, 시클로헥실, 피페리딘-4-일, 페닐, 3,4-메틸렌디옥시-페닐, 푸르-2-일, 티엔-2-일, 티엔-3-일, 이미다졸-4-일, 옥사졸-4-일, 옥사졸-5-일, 티아졸-4-일, 티아졸-5-일, 피리드-2-일, 피리드-3-일, 피리드-4-일, 피리미딘-2-일, 피리미딘-4-일, 피리미딘-5일, 피라진-2-일, 피라진-3-일, 나프트-1-일, 나프트-2-일, 인돌-5-일, 인단-5-일, 3,4-디히드로벤조푸르-5-일, 벤조푸르-2-일 또는 벤조[b]티엔-2-일인 화합물.
  10. 제8항 또는 제9항에 있어서, R3a가 수소; 히드록실; 메톡시; 에톡시; 이소프로폭시; 메틸; 에틸; 이소프로필 ; 아세틸; 프로파노일; 이소프로파노일 ; 메틸아미노메틸; 디메틸아미노메틸; 히드록시메틸; 카르복시; 메톡시메틸; 메톡시카르보닐; 에톡시카르보닐; 메틸아미노카르보닐; 디메틸아미노카르보닐; 아미노메틸; CONH2; CH2CONH2; 아미노아세틸; 포밀아미노; 아세틸아미노; 히드록시아세틸아미노, 디메틸아미노아세틸아미노, 메톡시카르보닐아미노; 에톡시카르보닐아미노; t-부톡시카르보닐아미노; 아미노; 불소; 염소; 브롬; 시아노; 니트로; 티올; 메틸티오; 메틸술포닐; 에틸술포닐; 메틸술페닐; 이미다졸-4-일; 히드라지도; 2-메틸이미다졸-4-일; 메틸술포닐아미도; 에틸술포닐아미도; 메틸아미노술포닐; 에틸아미노술포닐; 아미노술포닐; 트리플루오로메톡시 또는 트리플루오로메틸이고, R3iXi가 페닐, 페녹시, 페닐아미노 또는 벤질인 화합물.
  11. 제10항에 있어서, Cy가 시클로헥실, 피페리딘-4-일, 1-아세틸피페리딘-4- 일, 1-프로파노일피페리딘-4-일, 1-이소부티릴피페리딘-4-일, 1-아미노아세틸피페리딘-4-일, 페닐, 2-아미노페닐, 4-아미노페닐, 3-히드록시페닐, 4-메틸페닐, 2,4-디메틸페닐, 3,6-디메틸페닐, 4-에틸페닐, 4-이소프로필페닐, 4-히드록스페닐, 3-아미노메틸페닐, 4-아미노메틸페닐, 4-(H2NCO)페닐, 4-히드록시메틸페닐, 3-히드록시메틸페닐, 2-히드록시메틸페닐, 4-카르복시페닐, 4-이소프로폭시페닐, 2-클로로페닐, 3,4-메틸렌디옥시페닐, 4-페닐페닐, 4-페녹시페닐, 5-메틸푸르-2-일, 이미다졸-4-일, 2-메틸티아졸-4-일, 2-아미노티아졸-4-일, 2-포밀아미노티아졸-4-일, 2-아미노티아졸-5-일, 2-포밀아미노티아졸-5-일, 2-페닐티아졸-4-일, 4-아미노피리드-3-일, 6-메틸피리드-2-일, 3-아미노-피리드-4-일, 나프트-1-일, 나프트-2-일, 벤조푸르-2-일, 2-메톡시페닐, 3-메톡시페닐, 4-메톡시페닐, 인단-5-일, 2-메틸티오페닐, 3-메틸티오페닐, 3-메틸술피닐페닐, 2-메틸술포닐페닐, 3-메틸술포닐페닐, 3-N,N-디메틸아미노페닐, 2,3-디히드로벤조푸란-5-일, 3-브로모페닐, 3-시아노페닐, 2-메톡시카르보닐페닐, 2-에톡시카르보닐페닐, 2-메틸페닐, 2-플루오로페닐, 6-아미노피리드-3-일, 2-에틸티아졸-4-일, 2-벤질티아졸-4-일, 2-메틸술폰아미도티아졸-4-일, 2-클로로피리드-3-일, 2-히드록시아세틸아미노티아졸-4-일, 2-N,N-디메틸아미노아세틸아미노티아졸-4-일, 2-트리플루오로메톡시페닐, 2-트리플루오로메틸페닐, 3-클로로피리드-2-일, 3-메틸피리드-2-일, 피라진-2-일, 피라진-3-일, 피리미딘-2-일 및 피리미딘-3-일로부터 선택되는 것인 화합물.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, Cy가 하기 화학식인 화합물.
    (여기서, Xa및 Xb중 하나는 N이고, 다른 하나는 NH 또는 S이고, 및 각각의 R3r및 R3s는 R3a에 대해 정의한 것과 같음)
  13. 제12항에 있어서, Xa는 S이고, Xb는 N인 화합물.
  14. 제12항 또는 제13항에 있어서, R3s는 수소이고, R3r은 수소, (1-6C)알킬, 아미노, (1-6C)알카노일아미노, 히드록시(1-6C)알카노일아미노, N,N-디(1-6C)알킬아미노알카노일아미노, (1-6C)알킬술포닐아미노, 페닐 또는 벤질인 화합물.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, Cy가 임의로 R3a또는 R3iXi로 치환되는, 피리드-2-일, 피리미딘-2-일, 피리미딘-4-일, 피라진-2-일, 피라진-3-일 또는 옥사졸-4-일인 화합물.
  16. 제2항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, Cy가 임의로 R3a또는 R3iXi로 치환되는, 시클로알킬, 피페리디닐, 페닐, 3,4-메틸렌디옥시페닐, 푸릴, 티에닐, 이미다졸릴, 티아졸릴, 피리딜, 나프틸, 벤조푸릴 또는 벤조[b]티에닐기로, 여기서, Xi은 결합, O, NH 또는 CH2이고, R3i는 임의로 R3a로 치환되는 페닐이고, 각각의 R3a는 독립적으로 수소, 히드록실, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬, (1-6C)알카노일, (1-6C)알킬아미노알킬, 히드록시(1-6C)알킬, 카르복시, (1-6C)알콕시알킬, (1-6C)알콕시카르보닐, (1-6C)알킬아미노카르보닐, 아미노(1-6C)알킬CONH2, CH2CONH2, 아미노아세틸, (1-6C)알카노일아미노, (1-6C)알콕시카르보닐아미노, 아미노, 할로, 시아노, 니트로, 티올, (1-6C)알킬티오, (1-6C)알킬술포닐, (1-6C)알킬술페닐, 이미다졸릴, 히드라지도, (1-6C)알킬이미다졸릴, (1-6C)알킬술폰아미도, (1-6C)알킬아미노술포닐, 아미노술포닐, (1-6C)할로알콕시 또는 (1-6C)할로알킬인 화합물.
  17. 제16항에 있어서, Cy는 임의로 R3a또는 R3iXi로 치환되는, 시클로헥실, 피페리딘-4-일, 페닐, 3,4-메틸렌디옥시페닐, 푸르-2-일, 티엔-2-일, 티엔-3-일, 이미다졸-4-일, 티아졸-4-일, 티아졸-5-일, 피리드-2-일, 피리드-3-일, 피리드-4-일, 나프트-1-일, 나프트-2-일, 벤조푸르-2-일, 또는 벤조[b]티엔-2-일 기인 화합물.
  18. 제16항 또는 제17항에 있어서, R3a가 수소; 히드록실; 메톡시; 에톡시; 이소프로폭시; 메틸; 에틸; 이소프로필 ; 아세틸; 프로파노일; 이소프로파노일; 메틸아미노메틸; 디메틸아미노메틸; 히드록시메틸; 카르복시; 메톡시메틸; 메톡시카르보닐; 에톡시카르보닐; 메틸아미노카르보닐; 디메틸아미노카르보닐; 아미노메틸; CONH2; CH2CONH2; 아미노아세틸; 포밀아미노; 아세틸아미노; 메톡시카르보닐아미노; 에톡시카르보닐아미노; t-부톡시카르보닐아미노; 아미노; 플루오로; 클로로 ; 시아노; 니트로; 티올; 메틸티오; 메틸술포닐; 에틸술포닐; 메틸술페닐; 이미다졸-4-일; 히드라지도; 2-메틸이미다졸-4일; 메틸술포닐아미도; 에틸술포닐아미도; 메틸아미노술포닐; 에틸아미노술포닐; 아미노술포닐; 트리플루오로메톡시 또는 트리플루오로메틸이고, R3iXi가 페닐, 페녹시, 페닐아미노 또는 벤질인 화합물.
  19. 제18항에 있어서, Cy가 시클로헥실, 피페리딘-4-일, 1-아세틸피페리딘-4-일, 1-프로파노일피페리딘-4-일, 1-이소부티릴피페리딘-4-일, 1-아미노아세틸피페리딘-4-일, 페닐, 4-아미노페닐, 3-히드록시페닐, 4-메틸페닐, 2,4-디메틸페닐, 3,6-디메틸페닐, 4-에틸페닐, 4-이소프로필페닐, 4-히드록스페닐, 3-아미노메틸페닐, 4-아미노메틸페닐, 4(H2NCO)페닐, 4-히드록시메틸페닐, 3-히드록시메틸페닐, 2-히드록시메틸페닐, 4-카르복시페닐, 4-이소프로폭시페닐, 2-클로로페닐, 3,4-메틸렌디옥시페닐, 4-페닐페닐, 4-페녹시페닐, 5-메틸푸르-2-일, 이미다졸-4-일, 2-메틸티아졸-4-일, 2-아미노티아졸-4-일, 2-포밀아미노티아졸4-일, 2-아미노티아졸-5-일, 2-포밀아미노티아졸-5-일, 2-페닐티아졸-4-일, 4-아미노피리드-3-일, 6-메틸피리드-2-일, 3-아미노-피리드-4-일, 나프트-1-일, 나프트-2-일, 벤조푸르-2-일 또는 3-메틸벤조티엔-2-일인 화합물.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, L이 CO, CONH, CONCH3또는 CONHCH2인 화합물.
  21. 제20항에 있어서, L이 CONH 또는 CONCH3인 화합물.
  22. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, R3가 N-아세틸알라니노일; 세리노일; 트레오니노일; 아스파르토일; 글루타모일; N,N-디메틸아미노카르보닐; N,N-디에틸아미노카르보닐; N-(1,3-디메틸)부틸아미노카르보닐; N-메틸-N-에틸아미노카르보닐; N-메틸아세틸; 2-N-아세틸아미노아세틸; 2-N-아세틸아미노프로파노일; 2-N-(2-메틸프로파노일)아미노아세틸; 2-아미노-3-히드록시프로파노일; 2-아미노-3-히드록시부타노일; 2-히드록시아세틸아미노아세틸; 디메틸아미노술포닐; 수소; 히드록실; 메톡시; 아세톡시; 메틸; 에틸; 프로필; 2-프로필; 2,2-디메틸에틸; 알릴; 프로피닐; 알릴옥시카르보닐; 아세틸; 프로피오닐; 이소부티릴; 아미노메틸; CONH2; 아미노아세틸; 아미노프로피오닐; 2-아미노프로피오닐; 아미노카르보닐아세틸; 히드록시메틸; 1-히드록시에틸; 카르복시; 2-히드록시아세틸; 2-히드록시프로파노일;메톡시아세틸; 메톡시메틸; 메톡시카르보닐메틸; 메톡시카르보닐; 에톡시카르보닐; 포밀아미노; 아세틸아미노; 아미노; 클로로; 시아노; 니트로; 티올; 메틸티오; 메틸술포닐; 에틸술포닐; 메틸술페닐; 및 히드라지도로부터 선택되는 것인 화합물.
  23. 제2항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, R3가 N-아세틸알라니노일; 세리노일; 트레오니노일; 아스파르토일; 글루타모일; N-(1,3-디메틸)부틸아미노카르보닐; N-메틸-N-에틸아미노카르보닐; N-메틸아세틸; 2-N-아세틸아미노아세틸; 2-N-아세틸아미노프로파노일 ; 2-N-(2-메틸프로파노일)아미노아세틸; 2-아미노-3-히드록시프로파노일; 2-아미노-3-히드록시부타노일; 2-히드록시아세틸아미노아세틸; 디메틸아미노술포닐; 수소; 히드록실; 메톡시; 아세톡시; 메틸; 에틸; 프로필; 2-프로필; 2,2-디메틸에틸; 알릴; 프로피닐; 알릴옥시카르보닐; 아세틸; 프로피오닐; 이소부티릴; 아미노메틸; CONH2; 아미노아세틸; 아미노프로피오닐; 2-아미노프로피오닐; 아미노카르보닐아세틸; 히드록시메틸; 1-히드록시에틸; 카르복시; 2-히드록시아세틸; 2-히드록시프로파노일; 메톡시메틸; 메톡시카르보닐메틸; 메톡시카르보닐; 에톡시카르보닐; 포밀아미노; 아세틸아미노; 아미노; 클로로; 시아노; 니트로; 티올; 메틸티오; 메틸술포닐; 에틸술포닐; 메틸술페닐; 및 히드라지도로부터 선택되는 것인 화합물.
  24. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, L은 CONR1d이고, Lp는 하기 화학식인 화합물.
  25. 제24항에 있어서, R3가 독립적으로 수소, 아미노, 히드록시, (1-6C)알킬, (1-6C)알카노일, (1-6C)알카노일옥시, (1-5C)알콕시카르보닐(1-6C)알킬, 아미노 (1-6C)알킬 및 시아노로부터 선택되는 것인 화합물.
  26. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, L이 CONRld이고, Lp가 하기 화학식인 화합물.
    (여기서, R3y는 R3또는 화학식 Rk-G2-Xa-의 기로, 이때, G2는 결합 또는 (1-3C)알칸디일이고, Xa는 결합, CO, OCO, COO 또는 NHCO이고, Rk는 임의로 R3로 치환되는 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭임)
  27. 제26항에 있어서, Lp가 하기 화학식으로부터 선택되는 화합물.
    (여기서, (i) R3가 4,5,6,7-테트라히드로벤조티오펜기의 3번 위치에 치환기로 존재할 때에는 카르복실기; (1-6C)알콕시카르보닐기; 또는 (1-6C)알킬아미노카르보닐기이고, (ii) R3가 페닐 또는 피리딜기 상의 치환기로 존재할 때에는 수소 원자임)
  28. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, L은 CONRld이고, Lp은 하기 화학식인 화합물.
  29. 제28항에 있어서, 헤테로시클릭기가 한개 또는 두개의 R3기로 치환되는 화합물.
  30. 제29항에 있어서, R3기가 수소, 할로겐, (1-6C)알킬 및 (1-6C)알콕시로부터 선택되는 것인 화합물.
  31. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, L이 CONR1d이고, Lp가 하기 화학식인 화합물.
    (여기서, R3y, R3z, Xz및 Rz는 상기에서 정의한 것과 같음)
  32. 제31항에 있어서, R3y가 (1-6C)알콕시카르보닐, N,N-디알킬아미노카르보닐 또는 시아노; R3z가 수소; X가 O, S 또는 NRz; Rz가 수소, (1-6C)알카노일, 아미노(1-6C)알카노일, (1-6C)알콕시(1-6C)알카노일 또는 벤질옥시카르보닐이고, Xza가 CH2인 화합물.
  33. 제32항에 있어서, Lp가 3-에톡시카르보닐-테트라히드로-4H-시클로헵타(b)티엔-2-일, 3-에톡시카르보닐-4,5-디히드로-5H-티에노[2,3-c]피라닐, 3-에톡시카르보닐-4,5-디히드로-5H-티에노[2,3-c]티오피라닐, 3-디메틸아미노카르보닐-6-벤질옥시카르보닐테트라히드로티에노[2,3-b]피리딘-2-일, 3-디메틸아미노카르보닐-테트라히드로티에노[2,3-b]피리딘-2-일, 3-디메틸아미노카르보닐-6-아세틸테트라히드로티에노[2,3-b]피리딘-2-일, 3-디메틸아미노카르보닐-6-아미노아세틸테트라히드로티에노 [2,3-b]피리딘-2-일, 3-디메틸아미노카르보닐-6-메톡시아세틸-테트라히드로티에노 [2,3-b]피리딘-2-일 또는 3-에톡시카르보닐-테트라히드로-4,7-메타노벤조(b)토펜-2-일인 화합물.
  34. 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, L가 CONH이고, Lp가 하기 화학식인 화합물.
    (여기서, R3y는 N,N-디-(1-6C)알킬아미노카르보닐, 디(1-6C)알킬아미노술포닐, (3-6C)알케닐옥시카르보닐, (1-6C)알카노일, 히드록시(1-6C)알카노일, (1-6C)알콕시(1-6C)알카노일, (1-6C)알콕시카르보닐, (1-6C)알킬술포닐, (1-6C)알킬술페닐 및 Rk-G2-Xa로부터 선택되고, 이때 Xa는 CO, OCO, NRLCO (여기서, RL은 (1-6C)알킬임), SO2또는 NRLSO2이고, Rk및 G2는 앞서 정의한 것과 같거나, 또는 Xa및 G2가 모두 존재하지 않고, Rk가 피리드-2-일, 티아졸-2-일, 티아졸-4-일, 피라진-2-일, 피라진-3-일, 피리미딘-2-일 또는 피리미딘-4-일임)
  35. 제1항에서 청구되고 본원의 실시예들에서 열거된 화학식 (I)화합물 또는 그 생리학적으로 허용되는 염.
  36. 제1항 내지 제34항 중 어느 한 항의 화합물 및 하나 이상의 제약학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 제약학적 조성물.
  37. 치료 중 사용되기 위한 제1항 내지 제34항 중 어느 한 항의 화합물.
  38. 제1항 내지 제34항 중 어느 한 항의 화합물의 트립타아제 억제제에 민감한 증상에 대항하기 위해 사람 또는 비사람류의 치료에 사용하기 위한 의약 제조를 위한 용도.
  39. 제1항의 화합물의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 트립타아제 억제제에 민감한 증상에 대항하기 위한 사람 또는 비사람 동물체의 치료 방법.
  40. 하기 화학식 (IX)의 화합물 또는 그 염 또는 보호된 유도체.
    <화학식 IX>
    Z2-CH(Cy)-L-Lp
    (여기서 Cy, L 및 Lp는 제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에서 정의된 것과 같고, Z2는 HX 또는 반응성 관능기임)
  41. 제40항에 있어서, Z2가 H2N인 화합물.
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