ES2254773T3 - Derivados de acilaminotiazol, su preparacion y su utilizacion en terapeutica. - Google Patents
Derivados de acilaminotiazol, su preparacion y su utilizacion en terapeutica.Info
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Abstract
Compuesto que responde a la fórmula general (1): en la que: n es igual a 0, 1, 2 ó 3; X representa un átomo de oxígeno o azufre; R1 representa, independientemente uno del otro cuando n = 2 o 3, un átomo de halógeno, hidroxi, alquilo C1-3, alcoxi C1-3 , trifluorometilo, trifluorometoxi o metilendioxi; R2 representa un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con un grupo cicloalquilo C3-7, fenilo, un grupo alcoxi C1-3, hidroxi o un átomo de halógeno; un grupo cicloalquilo C3-7, piperidinilo o fenilo; estando los grupos cicloalquilo C3-7, piperidinilo y fenilo opcionalmente sustituidos con uno o varios grupos alquilo C1--3, alcoxi C1-3, hidroxi o un átomo de halógeno; R3 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con un grupo cicloalquilo C3-7; R4 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-4; R5 y R5'' representan, independientemente uno del otro, un átomo de hidrógeno, hidroxi, un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-3; o R5 y R5'' formanjuntos un grupo oxo; y R6 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, alquilo C1-3, alcoxi C1-3, trifluorometilo, o trifluorometoxi; en forma de base, sal de adición de ácido, hidrato o solvato.
Description
Derivados de acilaminotiazol, su preparación y su
utilización en terapéutica.
La invención tiene por objeto derivados de
acilaminotiazol, su preparación y su utilización en terapéutica.
La presente invención tiene como primer objeto
compuestos que responden a la fórmula general (I):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
n es igual a 0, 1, 2 ó 3;
X representa un átomo de oxígeno o azufre;
R_{1} representa, independientemente uno del
otro cuando n = 2 o 3, un átomo de halógeno, hidroxi, alquilo
C_{1-3}, alcoxi C_{1-3},
trifluorometilo, trifluorometoxi o metilendioxi;
R_{2} representa un grupo alquilo
C_{1-6} opcionalmente sustituido con un grupo
cicloalquilo C_{3-7}, fenilo, un grupo alcoxi
C_{1-3}, hidroxi o un átomo de halógeno; un grupo
cicloalquilo C_{3-7}, piperidinilo o fenilo;
estando los grupos cicloalquilo C_{3-7},
piperidinilo y fenilo opcionalmente sustituidos con uno o varios
grupos alquilo C_{1-3}, alcoxi
C_{1-3}, hidroxi o un átomo de halógeno;
R_{3} representa un átomo de hidrógeno o un
grupo alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con
un grupo cicloalquilo C_{3-7};
R_{4} representa un átomo de hidrógeno o un
grupo alquilo C_{1-4};
R_{5} y R_{5'} representan,
independientemente uno del otro, un átomo de hidrógeno, hidroxi, un
átomo de halógeno, un grupo alquilo C_{1-3}; o
R_{5} y R_{5'} forman juntos un grupo oxo; y
R_{6} representa un átomo de hidrógeno, un
átomo de halógeno, alquilo C_{1-3}, alcoxi
C_{1-3}, trifluorometilo, o trifluorometoxi.
La técnica anterior no divulga compuestos que
contienen un grupo tiazol sustituido con un grupo
fenil-alquilen
C_{1-4}-X-R_{2}
como se detalla aquí más adelante.
El documento WO98128268 (D1) describe compuestos
de fórmula:
en la
que:
R_{1} es un grupo arilo, y más particularmente,
fenilo, sustituido o no sustituido; R_{2} es un grupo alquilo;
y
W junto con -C(H)pC(=X) es
cicloalquilo, cicloalquenilo o un grupo heterocíclico sustituido o
no sustituido, y más particularmente un grupo cicloalquilo, un
grupo cíclico tal como un grupo lactona, lactama, benzazepinona,
dibenzazepinona o benzodiazepina (p. 87 I. 1 a 3 de D1).
El documento WO98/22433 (D2) describe compuestos
de fórmula:
en la
que:
Z es un enlace;
X y X' son átomos de hidrógeno;
R_{1} es un grupo arilo, y más particularmente,
fenilo, sustituido o no sustituido;
R_{2} es alquilo que contiene de 1 a 4 átomos
de carbono; y
R_{3} y R_{3}' son, independientemente uno
del otro, un átomo de hidrógeno, un grupo
-(R_{7})n(W)p o n puede ser igual a 0, p
puede ser igual a 1 y W es un grupo heterocíclico.
En D2, R_{3} o R_{3}' pueden representar un
grupo tiazol (p. 20, I. 20) que puede estar sustituido con un grupo
arilo (p. 19, I.21), tal como un grupo fenilo (p. 18, I. 8).
El documento WO00124392 (D3) describe compuestos
de fórmula:
en la
que:
R_{1} es arilo, heterociclilo o alquilo,
estando estos grupos opcionalmente sustituidos;
R_{1} es amino, alcoxi o hidroxi, estando estos
grupos opcionalmente sustituidos;
R_{5} es arilo o heterociclilo, estando estos
grupos opcionalmente sustituidos;
m es igual a 0, 1 o 2; y
R_{6} es un átomo de hidrógeno o alquilo.
R_{2} puede ser un grupo
N(R_{7})(R_{8}), o uno de los grupos R_{7} o R_{8} es
un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo y el otro grupo es un
heterociclo opcionalmente sustituido tal como
2-tiazolilo.
Entre los compuestos de fórmula general (I), los
compuestos preferidos son aquellos para los cuales:
- \bullet
- X representa un átomo de oxígeno o azufre; y/o
- \bullet
- R_{1} representa, independientemente uno del otro cuando n = 2 o 3, un átomo de halógeno, metilendioxi, un grupo alquilo C_{1-3}, alcoxi C_{1-3} o trifluorometoxi; más particularmente un átomo de halógeno; y/o
- \bullet
- R_{2} representa un grupo alquilo C_{1-4} opcionalmente sustituido con un grupo cicloalquilo C_{4-7} o fenilo; un grupo cicloalquilo C_{4-7}, piperidinilo o fenilo;
- estando los grupos cicloalquilo C_{4-7}, piperidinilo y fenilo opcionalmente sustituidos con uno o varios grupos, preferentemente con 1 o 2 grupos, alquilo C_{1-3} o alcoxi C_{1-3}; y/o
- \bullet
- R_{3} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-4}, más particularmente metilo, etilo, propilo, opcionalmente sustituido con un grupo cicloalquilo C_{4-7}; y/o
- \bullet
- R_{4} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-3}, más particularmente metilo; y/o
- \bullet
- R_{5} y R_{5'} representan, independientemente uno de otro, un átomo de hidrógeno, halógeno y más particularmente un átomo de flúor, un hidroxi o un grupo alquilo C_{1-3} y más particularmente metilo; o R_{5} y R_{5'} forman juntos un grupo oxo; y/o
- \bullet
- R_{6} es un átomo de hidrógeno o un alcoxi C_{1-3} y más particularmente metoxi.
Los compuestos para los cuales X, R_{1},
R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{5'} y R_{6} a la vez son
tal como se han definido aquí anteriormente en los subgrupos de
compuestos preferidos, son particularmente preferidos y más
específicamente entre ellos, los compuestos para los cuales:
X representa un átomo de oxígeno; y/o
R_{1} representa un átomo de flúor en posición
3 y otro átomo de flúor en posición 5 (n = 2).
Como ejemplos de compuestos preferidos, se pueden
citar los compuestos siguientes:
1:
(2S)-2-{[2-(3,5-difluorofenil)acetil]amino}-N-{5-[2-(isopropoximetil)-fenil]-1,3-tiazol-2-il}propanamida
2:
N-(5-{2-[(ciclohexiloxi)metil]fenil}-1,3-tiazol-2-il)-2-{[2-(3,5-difluoro-fenil)acetil]amino}propanamida
3:
2-{[2-(3,5-difluorofenil)acetil]amino}-N-{5-[2-(etoximetil)fenil]-1,3-tiazol-2-il}propanamida
4:
2-{[2-(3,5-difluorofenil)acetil]amino}-N-{5-[2-(isobutoximetil)fenil]-1,3-tiazol-2-il}propanamida
5:
2-{[2-(3,5-difluorofenil)acetil]amino}-N-{5-[2-(fenoximetil)fenil]-1,3-tiazol-2-il}propanamida
6:
N-(5-{2-[(benciloxi)metil]fenil}-1,3-tiazol-2-il)-2-{[2-(3,5-difluoro-fenil)acetil]amino}propanamida
7:
N-(5-{2-ciclopentiloxi)metil]fenil}-1,3-tiazol-2-il)-2-{[2-(3,5-difluoro-fenil)acetil]amino}propanamida
8:
N-(5-{2-[(ciclohexilmetoxi)metil]fenil}-1,3-tiazol-2-il)-2-{[2-(3,5-difluorofenil)acetil]amino}propanamida
9:
N-(5-{2-[(ciclohexiloxi)metil]fenil}-1,3-tiazol-2-il)-2-{[2-(3,5-difluoro-fenil)acetil]amino}butanamida
10:
N-(5-(2-[(ciclohexiloxi)metil]fenil)-1,3-tiazol-2-il)-2-([2-(3,5-difluoro-fenil)acetil]amino}-3-metilbutanamida
11:
N-(5-{2-[(ciclohexiloxi)metil]fenil}-1,3-tiazol-2-il)-2-[(2-fenilacetil)-amino]propanamida
12:
N-(5-{2-[(ciclohexiloxi)metil]fenil}-4-metil-1,3-tiazol-2-il)-2-{(2-(3,5-difluorofenil)acetil]amino}propana-
mida
mida
13:
2-{[2-(3,5-difluorofenil)acetil]amino}-N-{5-[2{metoximetil)fenil]-1,3-tiazol-2-il}propanamida
14:
N-(5-{2-[(ciclopentiloxi)metil]fenil}-4-metil-1,3-tiazol-2-il)-2-{[2-(3,5-difluorofenil)acetil]amino}propana-
mida
mida
15:
N-{2-[(5-{2-[(ciclohexiloxi)metil]fenil}-1,3-tiazol-2-il)amino]-2-oxoetil}-2-(3,5-difluorofenil)acetamida
16:
(25)-N-(5-(2-[(ciclohexiloxi)metil]fenil)-1,3-tiazol-2-il)-2-([2-(3-metilfenil)acetil]amino}propanamida
17:
(25)-N-(5-{2-[(ciclohexiloxi)metil]fenil)-1,3-tiazol-2-il)-2-{[2-(4-metilfenil)acetil]amino}propanamida
18:
(2S)-2-{[2-(3-clorofenil)acetil]amino}-N-(5-{2-[(ciclohexiloxi)metil]-fenil}-1,3-tiazol-2-il)propanamida
19:
(2S)-N-(5-{2-[(ciclohexiloxi)metil]fenil}-1,3-tiazol-2-il)-2-{[2-(3-fluorofenil)acetil]amino}propanamida
20:
(2S)-N-(5-{2-[(ciclohexiloxi)metil]fenil}-1,3-tiazol-2-il)-2-{[2-(4-fluorofenil)acetil]amino}propanamida
21:
(2S)-2-{[2-(3,5-difluorofenil)acetil]amino}-N-{5-[2-(fenoximetil)-fenil]-1,3-tiazol-2-il}propanamida
22:
(2S)-2-{[2-(3,5-difluorofenil)acetil]amino}-N-{5-[2-(isopropoximetil)-fenil]-1,3-tiazol-2-il}propanamida
23:
(2S)-N-(5-{2-[(ciclohexiloxi)metil]fenil}-4-metil-1,3-tiazol-2-il)-2-{[2-(3,5-difluorofenil)acetil]amino}pro-
panamida
panamida
24:
(2S)-N-(5-{3-[(ciclohexiloxi)metil]fenil}-1,3-tiazol-2-il)-2-{[2-(3,5-difluorofenil)acetil]amino}propanamida
25:
(2R)-N-(5-{2-[(ciclohexiloxi)metil]fenil}-1,3-tiazol-2-il)-2-{[2-(3,5-difluorofenil)acetil]amino}propanamida
26:
(2S)-N-(5-{2-[(ciclohexiloxi)metil]fenil}-1,3-tiazol-2-il)-2-{[2-(3,5-difluorofenil)acetil]amino}propanamida
27:
(2S)-2-{[2-(3,5-difluorofenil)acetil]amino}-N-{5-[2-(isopropoximetil)-fenil]-4-metil-1,3-tiazol-2-il}propana-
mida
mida
28:
(2S)-N-(5-{2-[(ciclopentiloxi)metil]fenil}-4-metil-1,3-tiazol-2-il)-2-{[2-(3,5-difluorofenil)acetil]amino}pro-
panamida
panamida
29:
(2S)-2-{[2-(1,3-benzodioxol-5-il)acetil]amino}-N-(5-{2-[(ciclohexiloxi)-metil]fenil}-1,3-tiazol-2-il)propanamida
30:
(2S)-N-(5-{2-[(ciclohexiloxi)metil]fenil}-1,3-tiazol-2-il)-2-{[2-(3,4-difluorofenil)acetil]amino}propanamida
31:
(2S)-N-(5-{2-[(ciclohexiloxi)metil]fenil}-1,3-tiazol-2-il)-2-{[2-(3,5-difluorofenil)acetil]amino}-3-metilbuta-
namida
namida
32:
(2S)-N-(5-{2-[(ciclohexiloxi)metil]fenil}-1,3-tiazol-2-il)-2-{[2-(3,5-difluorofenil)acetil]amino}butanamida
33:
(2S)-N-(5-{2-[(ciclohexiloxi)metil]fenil}-1,3-tiazol-2-il)-2-{[2-(4-metoxifenil)acetil]amino}propanamida
34:
(2S)-N-(5-{2-[(ciclohexiloxi)metil]fenil}-1,3-tiazol-2-il)-2-{[2-(3-metoxifenil)acetil]amino}propanamida
35:
(2S)-N-(5-{2-[(ciclohexiloxi)metil]fenil-1,3-tiazol-2-il)-2-{[2-(3,5-dimetoxifenil)acetil]amino}propanamida
36:
(2S)-N-(5-{2-[(ciclohexiloxi)metil]fenil}-1,3-tiazol-2-il)-2-{[2-(3,5-difluorofenil)acetil]amino}-4-metilpentanamida
37:
(2S)-N-(5-(2-[(ciclohexiloxi)metil]fenil-1,3-tiazol-2-il)-2-{[2-(3,5-difluorofenil)acetil]amino}-3,3-dimetilbutanamida
38:
(2S)-2-{[2-(4-clorofenil)acetil]amino}-N-(5-{2-[(ciclohexiloxi)metil]-fenil}-1,3-tiazol-2-ilpropanamida
39:
(2S)-N-(5-{4-[(ciclohexiloxi)metil]fenil}-1,3-tiazol-2-il)-2-{[2-(3,5-difluorofenil)acetil]amino}propanamida
40:
(2S)-2-{[2-(3,5-difluorofenil)acetil]amino}-N-{5-[2-isobutoximetil)-fenil]-1,3-tiazol-2-il}propanamida
41:
(2S)-2-{[2-(3,5-difluorofenil)acetil]amino}-N-(5-[2-(etoximetil)-fenil]-1,3-tiazol-2-il}propanamida
42:
(2S)-N-(5-{2-[(ciclohexiloxi)metil]fenil}-1,3-tiazol-2-il)-2-{[2-(3,5-difluorofenil)acetil]amino}pentanamida
43:
(2S)-N-(5-{3-[(ciclohexilmetoxi)metil]fenil}-1,3-tiazol-2-il)-2-{[2-(3,5-difluorofenil)acetil]amino}propana-
mida
mida
44:
(2S)-3-ciclohexil-N-(5-{2-[(ciclohexiloxi)metil]fenil}-1,3-tiazol-2-il)-2-{[2-(3,5-difluorofenil)acetil]amino}-3-propanamida
45:
(2S)-2-{[2-(3,5-difluorofenil)acetil]amino}-N-(5-(3-(isopropoximetil)-fenil}-1,3-tiazol-2-il)propanamida
46:
(2S)-N-(5-{4-[(ciclohexilmetoxi)metil]fenil}-1,3-tiazol-2-il)-2-{[2-(3,5-difluorofenil)acetil]amino}propana-
mida
mida
47:
(2S)-N-(5-{2-[(ciclohexiloxi)metil]fenil}-1,3-tiazol-2-il)-2-{[2-(3,5-difluorofenil)acetil]amino}hexanamida
48:
(2S)-N-(5-{2-[(ciclohexiloxi)metil]fenil}-1,3-tiazol-2-il)-2-{[2-(3-trifluorometoxifenil)acetil]amino}propa-
namida
namida
49:
(2S)-N-(5-{2-[(ciclopentiloxi)metil]fenil}-1,3-tiazol-2-il)-2-{[2-(3,5-difluorofenil)acetil]amino}propanamida
50:
(2S)-N-(5-{2-[(ciclohexiloxi)metil]fenil}-1,3-tiazol-2-il)-2-{[(2R)-2-(3,5-difluorofenil)-2-hidroxiacetil]ami-
no}propanamida
no}propanamida
51:
(2S)-N-(5-{2-[(ciclohexiloxi)metil]fenil}-1,3-tiazol-2-il)-2-{[(2S)-2-(3,5-difluorofenil)-2-hidroxiacetil]ami-
no}propanamida
no}propanamida
52:
(2S)-N-(5-{2-[(ciclohexiloxi)metil]fenil}-4-metil-1,3-tiazol-2-il)-2-{[2-(3,5-difluorofenil)acetil]amino}penta-
namida
namida
53:
(2S)-N-(5-{2-[(ciclohexiloxi)metil]fenil}-4-metil-1,3-tiazol-2-il)-2-{[(2R)-2-(3,5-difluorofenil)-2-hidroxiacetil]amino}pentanamida
54:
(2S)-N-(5-{2-[(ciclohexilsulfanil)metil]fenil}-1,3-tiazol-2-il)-2-{[2-(3,5-difluorofenil)acetil]amino}propana-
mida
mida
55:
(2S)-N-(5-{2-[(ciclohexiloxi)metil]fenil}-1,3-tiazol-2-il)-2-{[(2S)-2-(3,5-difluorofenil)-2-hidroxiacetil]ami-
no}pentanamida
no}pentanamida
56:
(2S)-N-(5-{2-[(ciclohexiloxi)metil]fenil}-1,3-tiazol-2-il)-2-{[(2R)-2-(3,5-difluorofenil)-2-hidroxiacetil]ami-
no}pentanamida
no}pentanamida
57:
(2S)-N-(5-{2-[(ciclohexiloxi)metil]fenil}-4-metil-1,3-tiazol-2-il)-2-{[(2S)-2-(3,5-difluorofenil)-2-hidroxiacetil]amino}pentanamida
58:
(2S)-N-(5-(2-[(ciclohexiloxi)metil]fenil-1,3-tiazol-2-il)-2-{[2-(3,5-difluorofenil)propanoil]amino}pentanami-
da
da
59:
(2S)-N-(5-{2-[(ciclohexiloxi)metil]fenil}-4-etil-1,3-tiazol-2-il)-2-{[2-(3,5-difluorofenil)acetil]amino}penta-
namida
namida
60:
(2S)-N-(5-{2-[(ciclohexiloxi)metil]fenil}-1,3-tiazol-2-il)-2-{[2-(3,5-difluorofenil)-2-oxoacetil]amino}penta-
namida
namida
61:
(2S)-N-(5-{2-[(ciclohexiloxi)metil]fenil}-1,3-tiazol-2-il)-2-{[2-(3,5-difluorofenil)-2-oxoacetil]amino}propa-
namida
namida
62:
(2S)-N-(5-{2-[(ciclohexiloxi)metil]fenil}-4-etil-1,3-tiazol-2-il)-2-{[2-(3,5-difluorofenil)acetil]amino}propa-
namida
namida
63:
(2S)-N-(5-{2-[(ciclohexiloxi)metil]fenil}-4-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-2-{[2-(3,5-difluorofenil)acetil]amino}
pentanamida
pentanamida
64:
(2S)-N-(5-{2-[(ciclohexiloxi)metil]fenil}-1,3-tiazol-2-il)-2-{[2-(3,5-difluorofenil)-2-fluoroacetil]amino}pen-
tanamida
tanamida
65:
(2S)-N-(5-{2-[(ciclohexiloxi)metil]fenil}-1,3-tiazol-2-il)-2-{[(2R)-2-(3,5-difluorofenil)-2-fluoroacetil]amino}
propanamida
propanamida
66:
(2S)-N-(5-{2-[(ciclohexiloxi)metil]fenil}-1,3-tiazol-2-il)-2-{[(2S)-2-(3,5-difluorofenil)-2-fluoroacetil]amino}
propanamida
propanamida
67:
(2S)-N-(5-{2-[(ciclohexiloxi)metil]fenil}-1,3-tiazol-2-il)-2-{[2-(3,5-difluorofenil)-2-fluoroacetil]amino}pen-
tanamida
tanamida
68:
(2S)-N-(5-{2-[(N-metilpiperidin-4-iloxi)metil]fenil}-4-metil-1,3-tiazol-2-il)-2-{[2-(3,5-difluorofenil)acetil]
amino}pentanamida
amino}pentanamida
69:
(2S)-2-{[2-(3,5-difluorofenil)acetil]amino}-N-{5-[2-(isopropoximetil)-fenil]-4-metil-1,3-tiazol-2-il}butana-
mida
mida
70:
(2S)-2-{[2-(3,5-difluorofenil)acetil]amino}-N-{5-[2-(isopropoximetil)-fenil]-1,3-tiazol-2-il}butanamida
71:
(2S)-2-{[2-(3,5-difluorofenil)acetil]amino}-N-{5-[2-(isopropoximetil)-fenil]-4-metil-1,3-tiazol-2-il}pentana-
mida
mida
72:
(2S)-2-{[2-(3,5-difluorofenil)acetil]amino}-N-{5-[2-(isopropoximetil)-fenil]-1,3-tiazol-2-il}pentanamida
73:
(2S)-2-{[2-(3,5-difluorofenil)acetil]amino}-N-[5-(2-{[(4-metoxi-ciclohexil)oxi]metil}fenil]-1,3-tiazol-2-il}
propanamida
propanamida
74:
(2S)-N-(5-{2-(ciclohexiloxi)metil]fenil}-1,3-tiazol-2-il)-2-{[2-(3,5-difluorofenil)-2,2-difluoroacetil]amino}
pentanamida
pentanamida
75:
(2S)-2-{[2-(3,5-difluorofenil)acetil]amino}-N-(5-{2-(isopropoximetil)-4-metoxifenil}-1,3-tiazol-2-il)pentanamida
\newpage
Dentro del alcance de la invención, se entiende
por
- -
- C_{1-3} una cadena carbonada que puede tener de 1 a 3 átomos de carbono, C_{3-6} una cadena carbonada que puede tener de 3 a 6 átomos de carbono;
- -
- alquilo, un grupo alifático saturado, lineal o ramificado; por ejemplo, un grupo alquilo C_{1-6} representa una cadena carbonada de 1 a 6 átomos de carbono, lineal o ramificada, más particularmente metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, secbutilo, tercbutilo, con preferencia metilo, etilo, propilo o isopropilo;
- -
- alquileno, un grupo alquilo divalente;
- -
- cicloalquilo, un grupo alquilo cíclico, por ejemplo, un grupo cicloalquilo C_{3-7} representa una cadena carbonada cíclica de 3 a 7 átomos de carbono, más particularmente ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, con preferencia ciclopentilo o ciclohexilo;
- -
- alcoxi, un grupo alquiloxi, una cadena alifática saturada, lineal o ramificada;
- -
- átomo de halógeno, flúor, cloro, bromo o yodo;
- y
- -
- "R_{5} y R_{5'} forman juntos un grupo oxo", el grupo tal como:
Los compuestos de fórmula (1) pueden tener uno o
varios átomos de carbono asimétricos. Pueden existir, por tanto, en
forma de enantiómeros o de diastereoisómeros. Estos enantiómeros,
diastereoisómeros, así como sus mezclas, incluyendo las mezclas
racémicas, forman parte de la invención.
Los compuestos de fórmula (I) pueden existir en
el estado de bases o de sales de adición a ácidos. Tales sales de
adición forman parte de la invención.
Estas sales se preparan ventajosamente con ácidos
farmacéuticamente aceptables, pero las sales de otros ácidos
útiles, por ejemplo, para la purificación o el aislamiento de los
compuestos de fórmula (I) forman parte igualmente de la
invención.
Los compuestos de la fórmula general (I) pueden
encontrarse bajo la forma de hidratos o de solvatos, es decir en la
forma de asociaciones o de combinaciones con una o varias moléculas
de agua o con un disolvente. Tales hidratos y solvatos forman parte
igualmente de la invención.
Se entiende por grupo saliente, en el texto que
sigue, un grupo que puede ser escindido fácilmente de una molécula
por ruptura de una unión heterolítica, con separación de un par de
electrones. Por ejemplo, este grupo puede ser así reemplazado
fácilmente por otro grupo durante una reacción de sustitución. Tales
grupos salientes son, por ejemplo, los halógenos, o un grupo
hidroxi activado tal como mesilato, tosilato, triflato, acetilo,
... etc. Se dan ejemplos de grupos salientes así como referencias
para su preparación en "Advanced Organic Chemistry", J. March,
3ª edición, Wiley Interscience, págs. 310-316.
Se entiende por grupo protector, un grupo que
permite impedir la reactividad de una función o posición, durante
una reacción química que pueda afectarle, y que recompone la
molécula tras su escisión según métodos conocidos por el experto en
la técnica. Ejemplos de grupos protectores así como de métodos de
protección y de desprotección se dan, entre otros, en "Protective
Groups in Organic Synthesis", Green et al., 2ª Edición
(John Wiley & Sons, Inc., New York).
La presente invención tiene por segundo objeto
procedimientos de preparación de los compuestos de fórmula (I).
Así, estos compuestos se pueden preparar por
procedimientos, ilustrados en los esquemas siguientes, cuyas
condiciones operatorias son clásicas para el experto en la
técnica.
Según el esquema 1, el compuesto de fórmula (I)
se puede obtener por acoplamiento peptídico del
2-amino-tiazol de fórmula (VII) con
el acilaminoácido de fórmula (VIII) en condiciones conocidas por el
experto en la técnica, por ejemplo en presencia de
hexafluorofosfato de
benzotriazol-1-iloxi-tris(dimetilamino)fosfonio
(BOP) y N-etilmorfolina o
N-metilmorfolina en un disolvente inerte tal como
dimetilformamida, acetonitrilo o diclorometano a una temperatura
que puede estar comprendida en el intervalo de 0ºC a la temperatura
ambiente.
El compuesto de fórmula (VIII) se obtiene por
saponificación previa del compuesto de fórmula (IX) según métodos
conocidos por el experto en la técnica.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
1
El compuesto de fórmula (VII) se puede preparar
según el esquema 2.
Según este esquema, los aralquilos de fórmula
(X), en la que Y representa un grupo saliente, con preferencia un
átomo de halógeno tal como bromo y Z representa un átomo de halógeno
tal como bromo, se condensan con alcoholatos o tiolatos de metales
alcalinos, por ejemplo, de fórmula R_{2}X^{-} Na\oplus en la
que X representa un átomo de oxígeno o de azufre. La reacción se
realiza en un disolvente inerte tal como dimetilformamida a una
temperatura en el intervalo de 0ºC a 50ºC, para conducir a los
compuestos de fórmula (II). El arilo de fórmula (II) se transforma
en el ácido borónico de fórmula (III) mediante una adaptación del
procedimiento descrito por Schoevaars, J. Am. Chem. Soc., 1999,
121, 9550-9561. La transformación se puede realizar,
por ejemplo, por formación previa del anión del compuesto de
fórmula (II), por ejemplo por acción de una base fuerte tal como
butil litio, en un disolvente etéreo tal como tetrahidrofurano, a
temperaturas en el intervalo de -50ºC a -80ºC. A continuación, este
anión se hace reaccionar con un borato tal como borato de trimetilo
para dar, después de la hidrólisis, el ácido borónico de fórmula
(III).
El acoplamiento del ácido borónico (III) con el
tiazol de fórmula (V) en la que Pg representa un grupo protector,
tal como un imino por ejemplo, más particularmente una difenilcetona
imina, se puede efectuar mediante la reacción de Suzuki, por
adaptación del procedimiento descrito por Wolfe, J. Org. Chem.,
1997, 62, 4943-4948, para conducir al
5-fenil-tiazol de fórmula (VI). El
acoplamiento se realiza, por ejemplo, en un disolvente etéreo, tal
como dioxano en presencia de fosfato de tripotasio trihidratado y de
un catalizador tal como tetraquis(trifenilfosfina) de
paladio (0) a una temperatura en el intervalo de la temperatura
ambiente a la temperatura de reflujo del disolvente. El
5-fenil-tiazol de fórmula (VI) así
preparado se desprotege a continuación por métodos conocidos por el
experto en la técnica para generar el
5-fenil-2-amino-tiazol
de fórmula (VII).
Esquema
2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El 5-bromo-tiazol
de fórmula (V) se obtiene por protección de la función amino del
compuesto de fórmula (IV) correspondiente. Con preferencia, se
protege en forma de difenilcetona imina en condiciones conocidas por
el experto en la técnica.
Alternativamente, los compuestos ópticamente
activos de fórmula (1), en la que R_{3} no es hidrógeno, se
pueden obtener según el esquema 3 por síntesis
estereoespecífica.
Según este esquema, el compuesto de fórmula (1)
se puede obtener por acoplamiento peptídico de la amina de fórmula
(XIII) con el ácido de fórmula (XIV) en condiciones conocidas por el
experto en la técnica, por ejemplo en presencia de
hexafluorofosfato de
benzotriazol-1-iloxi-tris(dimetilamino)fosfonio
(BOP) y N-etilmorfolina o
N-metilmorfolina en un disolvente inerte tal como
dimetilformamida, acetonitrilo o diclorometano a una temperatura
que puede estar comprendida en el intervalo de 0ºC a la temperatura
ambiente.
La amina de fórmula (XIII) se obtiene por
acoplamiento peptídico de la amina de fórmula (VII) con el
aminoácido de fórmula (XI), en el que Pg representa un grupo
protector, en condiciones tales como las descritas aquí más
adelante, para dar el compuesto de fórmula (XII). El aminoácido de
fórmula (XI) se protege, por ejemplo, por medio de un grupo
N-terc-butiloxicarbonilo (Boc). A
continuación, se desprotege el compuesto (XII) mediante métodos
conocidos por el experto en la técnica. Por ejemplo, si el grupo
protector utilizado es Boc, la desprotección se puede hacer por
hidrólisis ácida, en presencia de cloruro de hidrógeno anhidro
gas.
Los compuestos de partida, especialmente los
compuestos de fórmula (IV), (IX), (X), (XI) y (XIV) están
disponibles en el mercado o descritos en la bibliografía, o se
pueden preparar por métodos que ya están descritos o que son
conocidos por el experto en la técnica.
Por ejemplo, el
5-bromo-2-amino-tiazol
(IV), se puede obtener por bromación del
2-amino-tiazol correspondiente
según una adaptación del procedimiento descrito por Kaye, J. Chem.
Soc. Perkins 1, 1981, 2335-2339.
\newpage
Esquema
3
Por ejemplo, el compuesto de fórmula (IX) se
puede obtener por los procedimientos descritos en las solicitudes
de patentes WO98/22430 y WO98/22441.
Por ejemplo, el compuesto de fórmula (XIV) se
puede obtener por adaptación de los procedimientos descritos por
Middleton et al., J. Org. Chem., 45, 14, 1980,
2883-2887 y por Miyamoto et al., J. Amer.
Chem. Soc., 114, 15, 1992, 6256-6257.
Cuando una función de un compuesto es reactiva,
por ejemplo cuando R_{1} representa un hidroxi, puede necesitar
protección previa antes de la reacción. El experto en la técnica
podrá determinar fácilmente la necesidad de protección previa.
Los significados de n, X, R_{1}, R_{2},
R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{5'} y R_{6} en los compuestos de
fórmula (II) a (XIV) son tal como se han definido para los
compuestos de fórmula (I).
Los compuestos de fórmula (VI), cuando -NPg
representa una difenilimina, de fórmula (VII) y de fórmula (XIII)
son nuevos y también forman parte de la invención. Son útiles como
intermedios de síntesis para la preparación de compuestos de
fórmula general (I).
Los ejemplos siguientes describen la preparación
de ciertos compuestos según la invención.
Los números de los compuestos ejemplificados
reenvían a los dados en la tabla dada más adelante. Los
microanálisis elementales y los espectros de RMN, IR o masas
confirman las estructuras de los compuestos obtenidos.
Ejemplo
1.1
A 5 g de ciclohexanol disuelto en 150 ml de
dimetilformamida, se añaden a 5ºC y en pequeñas porciones 1,2 g de
hidruro de sodio en suspensión al 50% en aceite. Se agita 1 hora a
temperatura ambiente y se introducen, a 5ºC, 12,5 g de bromuro de
2-bromobencilo disuelto en 15 ml de
dimetilformamida. Después de 2 horas a temperatura ambiente, se
vierte el medio de la reacción sobre agua helada y se extrae con
acetato de etilo. La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio
anhidro y se evapora para obtener 13,3 g de aceite.
RMN^{1H} \delta en ppm (DMSO d 6) :
1,2-1,95 (banda ancha, 10H); 3,45 (m, 1H); 4,53 (s,
2H); 7,25 (t, 1H); 7,38 (t, 1H); 7,55 (d, 1H); 7,62 (d, 1H).
Ejemplo
1.2
A 13,45 g de
1-bromo-2-[(ciclohexiloxi)metil]benceno,
obtenido en la etapa 1.1, disuelto en 150 ml de tetrahidrofurano,
se añaden gota a gota a -70ºC, 31,2 ml de
n-butil-litio (1,6 M) disuelto en
n-hexano. Después de 2 horas a -70ºC, se introducen
gota a gota 10,2 ml de borato de trimetilo y se deja remontar la
temperatura del medio de la reacción a -30ºC. Se hidroliza con una
solución saturada de cloruro de amonio, y después se extrae con
acetato de etilo y la fase orgánica se seca con sulfato de sodio
anhidro. Después de
\hbox{evaporación se obtienen 11,7 g de un
aceite amarillo.}
RMN^{1H} \delta en ppm (DMSO d 6) :
1,15-1,95 (banda ancha, 10H); 3,35 (m, 1H); 4,61 (s,
2H); 7,20-7,35 (banda ancha, 3H); 7,52 (d, 1H);
8,00 (s, 2H).
Ejemplo
1.3
A 34 g de hidrobromuro de
5-bromo-1,3-tiazol-2-amina,
en suspensión en 300 ml de 1,2-dicloroetano, se
añaden 26 g de benzofenona imina. Se mantiene durante 18 horas a
reflujo. El precipitado formado se filtra y el filtrado se
concentra para dar 37,2 g de sólido. F = 109ºC.
RMN^{1H} \delta en ppm (DMSO d 6) : 7,34 (m,
2H); 7,50-7,76 (banda ancha, 9H).
Ejemplo
1.4
A 17 g de
5-bromo-N-(difenilmetilen)-1,3-tiazol-2-amina,
obtenida en la etapa 1.3, en suspensión en 250 ml de
1,4-dioxano, se añaden sucesivamente 24 g de fosfato
de tripotasio trihidratado, 16,7 g de ácido
2-[(ciclohexiloxi)metil]-fenilborónico,
obtenido en la etapa 1.2, 2 g de tetrakis(trifenilfosfina) de
paladio (0) y se mantiene 18 horas a 60ºC. El medio de la reacción
se evapora a sequedad, se recoge en acetato de etilo y se lava con
agua. La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio anhidro y se
concentra. El residuo se cromatografía sobre una columna de gel de
sílice eluyendo con diclorometano para obtener 37,2 g de aceite
amarillo.
RMN^{1H} \delta en ppm (DMSO d 6) :
1,30-1,95 (banda ancha, 10H); 3,40 (m, 1H); 4,64 (s,
2H); 7,20-7,85 (banda ancha, 15H).
Ejemplo
1.5
A 11 g de
5-{-2-[(ciclohexiloxi)metil]fenil}-N-(difenilmetilen)-1,3-tiazol-2-amina,
obtenida en la etapa 1.4, disuelta en 150 ml de metanol, se añaden
75 ml de una solución acuosa de ácido clorhídrico (1 M) y se agita
18 horas a 20ºC. Se evapora a sequedad y el residuo se recoge en
éter dietílico y se lava con una solución acuosa de hidróxido de
sodio (0,5 M). La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio
anhidro y se concentra. El residuo se cromatografía sobre una
columna de gel de sílice eluyendo con una mezcla de diclorometano /
metanol 98/2 (v/v), para obtener 5,3 g de un sólido de color beige.
F = 102ºC.
RMN^{1H} \delta en ppm (DMSO d 6) :
1,15-1,95 (banda ancha, 10H); 3,40 (m, 1H); 4,51 (s,
2H); 7,05 (s, 2H); 7,08 (s, 1H); 7,25-7,40 (banda
ancha, 4H).
Ejemplo
1.6
A 4 g de ácido
(2S)-2-[(terbutiloxicarbonil)amino]propiónico
disuelto en 35 ml de dimetilformamida, se añaden a 0ºC, 9 g de
hexafluorofosfato de
benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)fosfonio
y a continuación, gota a gota, 5,5 ml de
N-etilmorfolina. Después de 15 minutos a esta
temperatura, se introducen 3,7 g de
5-{-2-[(ciclohexiloxi)metil]fenil}-1,3-tiazol-2-amina,
obtenida en la etapa 1.5, disuelta en 10 ml de dimetilformamida y
se agita 18 horas a temperatura ambiente. El medio se recoge en
acetato de etilo y se lava 2 veces con agua. La fase orgánica se
seca sobre sulfato de sodio anhidro y se concentra. El residuo se
cromatografía sobre una columna de gel de sílice eluyendo con una
mezcla de diclorometano / metanol 96/4 (v/v), para obtener 5,4 g de
un aceite incoloro.
RMN^{1H} \delta en ppm (DMSO d 6) :
1,16-1,49 (banda ancha, 18H);
1,68-1,88 (banda ancha, 4H); 3,36 (m, 1H); 4,27 (m,
1H); 4,49 (s, 2H); 7,25 (d, 1H), 7,37-7,61 (banda
ancha, 5H); 12,19 (s, 1H).
[\alpha]^{20}_{D} = -56,7 (c =
1/CH_{3}OH).
Ejemplo
1.7
A 4 g de
(1S)-2-[(5-{2-[(ciclohexiloxi)metil]fenil}-1,3-tiazol-2-il)amino]-1-metil-2-oxoetilcarbamato
de terc-butilo, obtenido en la etapa 1.6, disuelto
en 60 ml de acetato de etilo, se añaden gota a gota a 0ºC, 25 ml de
una solución de cloruro de hidrógeno gaseoso (4,5 N) en éter
dietílico. Se agita 18 horas a temperatura ambiente. El precipitado
formado se recoge por filtración, se lava 2 veces con éter dietílico
y se seca para obtener 2,9 g de sólido blanco. F = 140ºC.
RMN^{1H} \delta en ppm (DMSO d 6) :
1,19-1,48 (banda ancha, 9H);
1,66-1,90 (banda ancha, 4H); 3,37 (m, 1H); 4,18 (m,
1H); 4,50 (s, 2H); 7,37-7,57 (banda ancha, 4H), 7,65
(s, 1H); 8,52 (s, 3H); 12,80 (s, 1H).
[\alpha]^{20}_{D} = + 4,3 (c =
1/CH_{3}OH).
Ejemplo
1.8
A 0,344 g de ácido
3,5-difluorofenilacético disuelto en 10 ml de
dimetilformamida, se añaden a 0ºC, 0,884 g de hexafluorofosfato de
benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamina)fosfonio,
0,5 ml de N-etilmorfolina y se agita 15 minutos a
esta temperatura. Se introducen en porciones 0,65 g de hidrocloruro
de
(2S)-2-amino-N-(5{2-[(ciclohexiloxi)metil]fenil}-1,3-tiazol-2-il)propionamida,
obtenida en la etapa 1.7, y se agita 18 horas a 20ºC. El medio se
recoge en acetato de etilo y se lava 2 veces con agua. La fase
orgánica se seca sobre sulfato de sodio anhidro y se concentra. El
residuo se cromatografía sobre una columna de gel de sílice
eluyendo con una mezcla de diclorometano / metanol 98/2 (v/v), para
obtener, después de la precipitación en agua, 0,73 g de un sólido
de color blanco. F = 140ºC.
RMN^{1H} \delta en ppm (DMSO d 6) :
1,15-1,36 (banda ancha, 8H); 1,46 (m, 1H);
1,64-1,86 (banda ancha, 4H); 3,35 (m, 1H); 3,56 (s,
2H); 4,47 (s, 2H); 4,52 (m, 1H); 6,98-7,11 (banda
ancha, 3H); 7,36-7,53 (banda ancha, 4H); 7,56 (s,
1H); 8,58 (d, 1H); 12,27 (s, 1H).
[\alpha]^{20}_{D} = -138,6 (c =
1/CH_{3}OH).
Ejemplo
2.1
A 2 g de ácido
3,5-difluoromandélico disuelto en 25 ml de metanol,
se añaden 2 ml de ácido sulfúrico al 95% en masa y se mantiene 6
horas a reflujo. El medio se concentra y el residuo se recoge en
acetato de etilo y se lava con una solución de hidróxido de sodio
(0,1 N). La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio anhidro y
se obtienen 2 g de aceite.
RMN^{1H} \delta en ppm (DMSO d 6) : 3,70 (s,
3H); 5,10 (s, 1H); 6,51 (s, 1H); 7,11-7,44 (banda
ancha, 3H).
Ejemplo
2.2
A 2 g de 3,5-difluoromandelato de
metilo, obtenido en la etapa 2.1, disuelto en 25 ml de
diclorometano, se añaden gota a gota a 20ºC 2,3 g de
N-etil-N-(trifluoro-\lambda^{4}-sulfanil)-1-etanamina
y se agita 18 horas a temperatura ambiente. El medio de la reacción
se recoge en diclorometano y se lava con agua, con una solución
acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio, y a continuación con
una solución (0,5 N) de ácido clorhídrico. La fase orgánica se seca
sobre sulfato de sodio anhidro y se concentra para obtener 1,9 g de
aceite.
RMN^{1H} \delta en ppm (DMSO d 6) : 3,72 (s,
3H); 6,28 (d, 1H); 7,21-7,42 (banda ancha, 3H).
Ejemplo
2.3
A 1,9 g de
(3,5-difluorofenil)fluoroacetato de metilo,
obtenido en la etapa 2.2, en 60 ml de metanol, se añaden 15 ml de
una solución de hidróxido de sodio (1 N) y se agita 18 horas a
temperatura ambiente. El medio se concentra a vacío y el residuo se
recoge en acetato de etilo y se lava con una solución acuosa (0,5 M)
de ácido clorhídrico. La fase orgánica se seca sobre sulfato de
sodio anhidro y se concentra para obtener 1,6 g de aceite
naranja.
RMN^{1H} \delta en ppm (DMSO d 6) : 6,10 (d,
1H); 7,12-7,39 (banda ancha, 3H).
Ejemplo
2.4
Se procede de la misma manera que en la etapa 1.8
del ejemplo 1 reemplazando el ácido
3,5-difluorofenilacético por ácido
(3,5-difluorofenil)fluoroacético, obtenido en
la etapa 2.3. Se obtienen 0,5 g del diastereoisómero (SR) y 0,5 g
del diastereoisómero (SS).
Compuesto nº65
(SR)
F = 78ºC.
RMN^{1H} \delta en ppm (DMSO d 6) :
1,19-1,88 (banda ancha, 13H); 3,38 (m, 1H); 4,48 (s,
2H); 4,57 (c, 1H); 6,07 (d, 1H); 7,21-7,59 (banda
ancha, 8H); 8,96 (d, 1H); 12,36 (s, 1H).
[\alpha]^{20}_{D} = -115,4 (c =
1/CH_{3}OH).
Compuesto nº66
(SS)
F = 158ºC.
RMN^{1H} \delta en ppm (DMSO d 6) :
1,19-1,88 (banda ancha, 13H); 3,34 (m, 1H); 4,49 (s,
2H); 4,57 (c, 1H); 6,09 (d, 1H); 7,21-7,62 (banda
ancha, 8H); 8,91 (d, 1H); 12,35 (s, 1H).
[\alpha]^{20}_{D} = -92 (c =
1/CH_{3}OH).
A 0,5 g de ácido
3,5-difluoromandélico disuelto en 25 ml de
dimetilformamida, se añaden a 0ºC, 1,8 g de hexafluorofosfato de
benzotriazol-1-iloxitripirrolidinofosfonio
y 0,45 ml de N-metilmorfolina. Después de 20 min a
0ºC, se introducen 0,9 g de hidrocloruro de
(2S)-2-amino-N-(5-{2-[(ciclohexiloxi)metil]-fenil}-1,3-tiazol-2-il)propionamida,
obtenida en la etapa 1.7 del ejemplo 1, y se agita durante 18 horas
a 20ºC. El medio de la reacción se vierte sobre una solución acuosa
de hidróxido de sodio (0,5 M) y se extrae con acetato de etilo. La
fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio anhidro y se
concentra. El residuo se cromatografía sobre una columna de sílice
eluyendo con una mezcla de diclorometano/metanol 99,5/0,5 (v/v) y se
obtienen 0,22 g de diastereoisómero (SS) y 0,20 g de
diastereoisómero (SR).
Compuesto nº50
(SR)
F = 169ºC.
RMN^{1H} \delta en ppm (DMSO d 6) :
1,18-1,47 (banda ancha, 9H); 1,64 (m, 2H); 1,86 (m,
2H); 3,35 (m, 1H); 4,47 (s, 2H); 4,53 (m, 1H); 5,09 (m, 1H); 6,50
(d, 1H); 7,12-7,57 (banda ancha, 8H); 8,35 (d, 1H);
12,28 (s, 1H).
[\alpha]^{20}_{D} = -106 (c =
1/CH_{3}OH).
Compuesto nº51
(SS)
F = 159ºC.
RMN^{1H} \delta en ppm (DMSO d 6) :
1,19-1,48 (banda ancha, 9H); 1,65 (m, 2H); 1,84 (m,
2H); 3,37 (m, 1H); 4,48 (s, 2H); 4,58 (m, 1H); 5,07 (m, 1H); 6,54
(d, 1H); 7,09-7,60 (banda ancha, 8H); 8,59 (d, 1H);
12,25 (s, 1H).
[\alpha]^{20}_{D} = -95 (c =
1/CH_{3}OH).
Se procede de la misma manera que en la etapa 1.8
del ejemplo 1 reemplazando el ácido
3,5-difluorofenilacético por ácido
(3,5-difluorofenil)-oxoacético. Se
obtienen 0,54 g del compuesto. F = 78ºC.
RMN^{1H} \delta en ppm (DMSO d 6) :
1,17-1,48 (banda ancha, 9H); 1,63 (m, 2H);
1,82-1,86 (m, 2H); 3,36 (m, 1H); 4,48 (s, 2H); 4,71
(m, 1H); 7,34-7,74 (banda ancha, 8H); 9,46 (d, 1H);
12,48 (s, 1H).
[\alpha]^{20}_{D} = -122,9 (c =
1/CH_{3}OH).
Se procede de la misma manera que en la etapa 1.8
del ejemplo 1 haciendo reaccionar el hidrocloruro de
(2S)-2-amino-N-(5-{2-[(ciclohexiloxi)metil]fenil}-1,3-tiazol-2-il)pentanamida,
obtenido por un método similar al descrito para la preparación de
hidrocloruro de
(2S)-2-amino-N-(5-{2-[(ciclohexiloxi)metil]fenil}-1,3-tiazol-2-il)propionamida
(etapas 1.1 a 1.7 del ejemplo 1), con ácido
2-(3,5-difluorofenil)propanoico. Se obtienen
0,52 g del compuesto. F = 88ºC.
RMN^{1H} \delta en ppm (DMSO d 6) : 0,82 (t,
3H); 1,18-1,91 (banda ancha, 17H); 2,51 (m, 1H);
3,82 (c, 1H); 4,45 (s, 2H); 4,49 (m, 1H); 7,01-7,09
(banda ancha, 3H); 7,36-7,64 (banda ancha, 5H); 8,44
(d, 1H); 12,30 (s, 1H).
[\alpha]^{20}_{D} = -78 (c =
1/CH_{3}OH).
\newpage
Ejemplo
6
Ejemplo
6.1
El
2-bromo-5-metoxi-benzol
se prepara a partir de
2-bromo-5-metoxibenzoato
de metilo, disponible en el mercado, según un método descrito por
Stara, Irena G. et al., Tetrahedron, 54, 37, 1998,
11209-11234.
Ejemplo
6.2
El bromuro de
2-bromo-5-metoxi-bencilo
se prepara a partir de
2-bromo-5-metoxibenzol,
obtenido en la etapa 6.1, según un método descrito por Fukuyama,
Yoshiyasu et al., Heterocycles, 54, 1, 2001,
259-274.
Ejemplo
6.3
La
(2S)-2-{[2-(3,5-difluorofenil)acetil]amino}-N-(5-{2-(isopropoximetil)-4-metoxifenil}-1,3-tiazol-2-il)pentanamida
se prepara a partir de bromuro de
2-bromo-5-metoxibencilo,
obtenido en la etapa 6.2, según un método análogo al descrito en
las etapas 1.1 a 1.8 del ejemplo 1.
F = 73,9ºC.
RMN^{1H} \delta en ppm (DMSO d 6) : 0,87 (t,
3H); 1,12 (d, 6H); 1,26-1,40 (m, 2H);
1,60-1,72 (m, 2H); 3,52 (s, 2H); 3,58 (m, 1H); 3,72
(s, 3H); 4,41 (s, 2H); 4,51 (m, 1H); 6,92-7,34
(banda ancha, 6H); 7,46 (s, 1H); 8,52 (d, 1H); 12,26 (s, 1H).
[\alpha]^{20}_{D} = -121 (c =
1/CH_{3}OH).
Las Tablas siguientes ilustran las estructuras
químicas y las propiedades físicas de algunos compuestos de la
invención.
En estas tablas:
- -
- F(ºC) representa el punto de fusión del compuesto en grados Celsius;
- -
- [\alpha_{D}] (c = 1, CH_{3}OH) representa el poder rotatorio del compuesto a la concentración de 1 g/l en metanol;
- -
- (S) o (R) en las columnas "R_{3}" y "R_{5}, R_{5'}" indican la estereoquímica de los carbonos asimétricos, a los que están unidos respectivamente R_{3} o R_{5}, en la fórmula (I). Para el carbono al que está unido R_{5}, la indicación (S) o (R) no concierne al caso en que R_{5} y R_{5'} juntos forman un grupo oxo.
Los compuestos descritos en esta tabla están en
forma de bases, salvo el compuesto nº 68 que está en forma de sal
hexafluorofosfato. Se han preparado según los métodos descritos
anteriormente.
Los compuestos de la invención han sido objeto de
ensayos farmacológicos que han demostrado su interés como
sustancias activas en terapéutica.
En particular, se han ensayado en cuando a sus
efectos de inhibición de la producción del péptido
\beta-amiloide (\beta-A4).
El péptido \beta-amiloide
(\beta-A4) es un fragmento de una proteína
precursora más importante llamada APP (por sus siglas en inglés,
Amyloid Precursor Protein). Esta última es producida y está presente
en diferentes células de tejido animal o humano. A nivel cerebral,
su escisión por enzimas de tipo proteasa conducen a la formación
del péptido \beta-A4 que se acumula en forma de
placa amiloidea. Las dos proteasas responsables de la producción
del péptido amiloide se conocen por el nombre de beta y
gamma-secretasas (Wolfe MS, Secretase targets for
Alzheimer's disease: identification and therapeutic potential, J.
Med. Chem., 2001 Jun 21;44(13),
2039-60).
Ahora bien, se ha demostrado que este depósito
progresivo de péptido \beta-A4 es neurotóxico y
podría jugar un papel importante en la enfermedad de Alzheimer.
Así, los compuestos de la presente invención,
como inhibidores de la producción del péptido
\beta-amiloide (\beta-A4) por
inhibición de la gamma proteasa, se pueden utilizar en el
tratamiento de patologías como demencia senil, enfermedad de
Alzheimer, síndrome de Down, enfermedad de Parkinson, angiopatía
amiloidea y/o trastornos cerebrovasculares.
Los ensayos se han realizado siguiendo el
protocolo descrito aquí más adelante.
Para el ensayo celular
\beta-amiloide, se utiliza la línea
CHO-K1 que expresa simultáneamente CT100 de APP y
PS1 M146L clon 30-12. La línea se dirige a la
inhibición de gamma secretasa. La presenilina está asociada a la
actividad gamma-secretasa (Wolfe MS, Haass C., The
Role of presenilins in gamma-secretase activity, J.
Biol. Chem., 2001 Feb 23, 276(8), 5413-6) y
su coexpresión con la proteína amiloidea o su fragmento
N-terminal entraña un aumento de secreción del
péptido A1-42 (\beta-A4) generando
así una herramienta farmacológica que permite evaluar la inhibición
de la producción de péptido \beta-A4 por los
compuestos de fórmula (I). La siembra de las placas de cultivo de
96 pocillos se realiza a razón de 1x10^{5} células por pocillo en
150 \mul de medio de incubación. La presencia de un porcentaje
mínimo (1,3% final) de suero permite la adherencia celular al
plástico después de 2-3 horas de incubación a 37ºC,
en presencia de 5% de CO_{2}. Los productos (15 \mul) se
ensayan en DMSO 10 \muM 1% final y se incuban durante
24-25 h a 37ºC en presencia de 5% de CO_{2} y de
100% de humedad. Después de esta incubación de 24-25
h, los materiales sobrenadantes celulares (100 \mul) se
transfieren en las placas ELISA, tratadas con los anticuerpos de
captura 6E10 (6E10, épitopo: aa1-17,
INTERCHIM/SENETEK 320-10), para determinar la tasa
de péptidos amiloides secretados por las células en presencia de
compuestos según la invención. Paralelamente se trata una gama de
péptido control "péptido 1-40", sintético a 5
y 10 ng/ml. Las placas ELISA se incuban durante una noche a 4ºC.
La cantidad de péptido fijado se detecta de
manera indirecta en presencia de un competidor correspondiente al
péptido truncado, el péptido 1-28 acoplado a la
biotina que a continuación es detectado por la estreptavidina
acoplada a la fosfatasa alcalina. El sustrato, fosfato de
p-nitrofenilo (pNPP FAST
p-Nitrofenil Phosphate, Sigma N2770), da un
producto de reacción soluble amarillo, detectable a 405 nm. La
reacción se detiene con una solución de EDTA 0,1 M. Para ello,
después de fijar el péptido amiloide en la placa ELISA, se añaden 50
\mul de péptido 1-28 biotinilado a 100 \mul de
sobrenadante celular y se incuba 30 minutos a temperatura ambiente.
A continuación, las placas ELISA se lavan 3 veces. Después de secar
por inversión sobre papel absorbente, se añaden 100 \mul de
estreptavidina-fosfatasa alcalina (Interchim/Jackson
ImmunoResearch Laboratories
016-050-084), en cada pocillo y se
incuban 1 hora a temperatura ambiente. Se lavan de nuevo las placas
y, a continuación, se añade el sustrato de la fosfatasa alcalina
(pNPP 1 mg/ml) a razón de 100 \mul por pocillo. Después de 30
minutos de incubación a temperatura ambiente, la reacción se detiene
por adición de 100 \mul de EDTA 0,1 M a cada pocillo y se efectúa
la lectura a 405 nm.
Los compuestos de fórmula (I) según la invención
han mostrado una CI50 (concentración inhibidora a 50%) inferior a
500 nM, más particularmente inferior a 100 nM.
Los resultados de los ensayos biológicos muestran
que los compuestos son inhibidores de la formación del péptido
\beta-amiloide (\beta-A4).
Así, estos compuestos se pueden emplear en el
tratamiento de patologías en las que un inhibidor de la formación
del péptido \beta-amiloide
(\beta-A4) aporta un beneficio terapéutico.
Especialmente, tales patologías son demencia senil, enfermedad de
Alzheimer, síndrome de Down, enfermedad de Parkinson, angiopatía
amiloide y trastornos cerebro-vasculares.
La utilización de los compuestos según la
invención para la preparación de un medicamento destinado a tratar
las patologías mencionadas anteriormente forma parte integrante de
la invención.
La invención también tiene por objeto
medicamentos que comprenden un compuesto de fórmula (1), o una de
sus sales de adición con un ácido farmacéuticamente aceptable o
también un hidrato o un solvato del compuesto de fórmula (I). Estos
medicamentos encuentran aplicación en terapéutica, especialmente en
el tratamiento de las patologías mencionadas anteriormente.
Según otro de sus aspectos, la presente invención
se refiere a composiciones farmacéuticas que contienen, como
principio activo, al menos un compuesto según la invención. Estas
composiciones farmacéuticas contienen una dosis eficaz de un
compuesto según la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable,
un hidrato o un solvato de dicho compuesto, y opcionalmente uno o
varios excipientes farmacéuticamente aceptables. Dichos excipientes
se eligen según la forma farmacéutica y el modo de administración
deseado, entre los excipientes habituales que son conocidos por el
experto en la técnica.
En las composiciones farmacéuticas de la presente
invención para la administración oral, sublingual, subcutánea,
intramuscular, intravenosa, tópica, local, intratraqueal,
intranasal, transdérmica o rectal, el principio activo de fórmula
(I) anterior, o su sal, solvato o hidrato eventual, se puede
administrar en forma unitaria de administración, mezclado con
excipientes farmacéuticos clásicos, a los animales y a los seres
humanos para la profilaxis o el tratamiento de los trastornos o de
las enfermedades anteriores.
Las formas unitarias de administración apropiadas
comprenden las formas por vía oral, tales como comprimidos,
cápsulas blandas o duras, polvos, gránulos, chicles y disoluciones o
suspensiones orales, las formas de administración sublingual,
bucal, intratraqueal, intraocular, intranasal, por inhalación, las
formas de administración subcutánea, intramuscular o intravenosa, y
las formas de administración rectal o vaginal. Para la aplicación
tópica, se pueden utilizar los compuestos según la invención en
cremas, pomadas o lociones.
Por ejemplo, cuando se prepara una composición
sólida en forma de comprimidos, se mezcla el ingrediente activo
principal con un excipiente farmacéutico tal como gelatina, almidón,
lactosa, estearato de magnesio, talco, goma arábiga o análogos. Los
comprimidos se pueden recubrir con sacarosa, un derivado de
celulosa, u otras sustancias. Los comprimidos se pueden preparar
por diferentes técnicas, como compresión directa, granulación seca,
granulación húmeda o fusión en caliente.
Con el fin de obtener el efecto profiláctico o
terapéutico deseado, la dosis de principio activo puede variar
entre 0,1 mg y 200 mg por kg de peso corporal al día. Si bien estas
dosis son ejemplos de situación intermedia, puede haber casos
particulares donde serán apropiadas dosis más altas o más bajas, y
tales dosis también están dentro del alcance de esta invención.
Según la práctica habitual, la dosis apropiada para cada paciente es
determinada por el médico según el modo de administración y el peso
y la respuesta de dicho paciente.
Cada dosis unitaria puede contener de 0,1 a 1000
mg, con preferencia de 0,1 a 500 mg, de principio activo en
combinación con uno o más excipientes farmacéuticos. Esta dosis
unitaria se puede administrar 1 a 5 veces al día, de manera que se
administre una dosis diaria de 0,5 a 5000 mg, con preferencia de 0,5
a 2500 mg.
La presente invención, según otro de sus
aspectos, se refiere igualmente a un método de tratamiento de las
patologías indicadas anteriormente, que comprende la administración
de un compuesto según la invención, o una sal farmacéuticamente
aceptable, un solvato o un hidrato de dicho compuesto.
Claims (12)
1. Compuesto que responde a la fórmula general
(1):
en la
que:
n es igual a 0, 1, 2 ó 3;
X representa un átomo de oxígeno o azufre;
R_{1} representa, independientemente uno del
otro cuando n = 2 o 3, un átomo de halógeno, hidroxi, alquilo
C_{1-3}, alcoxi C_{1-3},
trifluorometilo, trifluorometoxi o metilendioxi;
R_{2} representa un grupo alquilo
C_{1-6} opcionalmente sustituido con un grupo
cicloalquilo C_{3-7}, fenilo, un grupo alcoxi
C_{1-3}, hidroxi o un átomo de halógeno; un grupo
cicloalquilo C_{3-7}, piperidinilo o fenilo;
estando los grupos cicloalquilo
C_{3-7}, piperidinilo y fenilo opcionalmente
sustituidos con uno o varios grupos alquilo
C_{1-3}, alcoxi C_{1-3}, hidroxi
o un átomo de halógeno;
R_{3} representa un átomo de hidrógeno o un
grupo alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con
un grupo cicloalquilo C_{3-7};
R_{4} representa un átomo de hidrógeno o un
grupo alquilo C_{1-4};
R_{5} y R_{5'} representan,
independientemente uno del otro, un átomo de hidrógeno, hidroxi, un
átomo de halógeno, un grupo alquilo C_{1-3}; o
R_{5} y R_{5'} forman juntos un grupo oxo; y
R_{6} representa un átomo de hidrógeno, un
átomo de halógeno, alquilo C_{1-3}, alcoxi
C_{1-3}, trifluorometilo, o trifluorometoxi;
en forma de base, sal de adición de
ácido, hidrato o
solvato.
2. Compuesto según la reivindicación 1,
caracterizado porque:
X representa un átomo de oxígeno o azufre;
R_{1} representa, independientemente uno del
otro cuando n = 2 o 3, un átomo de halógeno, metilendioxi, un grupo
alquilo C_{1-3}, alcoxi C_{1-3}
o trifluorometoxi;
R_{2} representa un grupo alquilo
C_{1-4} opcionalmente sustituido con un grupo
cicloalquilo C_{4-7} o fenilo; un grupo
cicloalquilo C_{4-7}, piperidinilo o fenilo;
estando los grupos cicloalquilo C_{4-7,}
piperidinilo y fenilo opcionalmente sustituidos con uno o varios
grupos alquilo C_{1-3} o alcoxi
C_{1-3};
R_{3} representa un átomo de hidrógeno o un
grupo alquilo C_{1-4} opcionalmente sustituido con
un grupo cicloalquilo C_{4-7};
R_{4} representa un átomo de hidrógeno o un
grupo alquilo C_{1-3};
R_{5} y R_{5'} representan,
independientemente uno del otro, un átomo de hidrógeno, halógeno,
hidroxi o un grupo alquilo C_{1-3}; o R_{5} y
R_{5'} forman juntos un grupo oxo; y
R_{6} representa un átomo de hidrógeno o un
grupo alcoxi C_{1-3};
en forma de base, sal de adición de
ácido, hidrato o
solvato.
3. Compuesto de fórmula (I) según la
reivindicación 1, caracterizado porque:
X representa un átomo de oxígeno;
R_{1}, independientemente uno de otro,
representa un átomo de halógeno cuando n = 2 o 3;
R_{2} representa un grupo alquilo
C_{1-4} opcionalmente sustituido con un grupo
cicloalquilo C_{4-7} o fenilo; un grupo
cicloalquilo C_{4-7}, piperidinilo o fenilo;
estando los grupos cicloalquilo C_{4-7,}
piperidinilo y fenilo opcionalmente sustituidos con 1 o 2 grupos
alquilo C_{1-3} o alcoxi
C_{1-3};
R_{3} representa metilo, etilo o propilo;
R_{4} representa un átomo de hidrógeno o
metilo;
R_{5} y R_{5'} representan,
independientemente uno del otro, un átomo de hidrógeno, flúor,
hidroxi o metilo; o R_{5} y R_{5'} forman juntos un grupo oxo;
y
R_{6} representa un átomo de hidrógeno o
metoxi;
en forma de base, sal de adición de
ácido, hidrato o
solvato.
4. Procedimiento de preparación de un compuesto
de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3,
caracterizado porque:
se lleva a cabo un acoplamiento peptídico del
compuesto de fórmula (VII)
con el aminoácido de fórmula
(VIII)
en las que n, X, R_{1}, R_{2},
R_{3}, R_{4}, R_{5} y R_{5'} son tal como se han definido
para la fórmula (I) según la reivindicación
1.
5. Procedimiento de preparación de un compuesto
de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3,
en la que R_{3} no representa un átomo de hidrógeno, por
acoplamiento peptídico de una amina de fórmula (XIII)
con un ácido de fórmula
(XIV)
en las que n, X, R_{1}, R_{2},
R_{3}, R_{4}, R_{5} y R_{5'} son tal como se han definido
para la fórmula (I) según la reivindicación
1.
6. Compuesto de fórmula (VI)
\vskip1.000000\baselineskip
en la que X, R_{2} y R_{4} son
tal como se han definido en la reivindicación 1 y Pg representa una
difenilcetona
imina.
7. Compuesto de fórmula (VII)
\vskip1.000000\baselineskip
en la que X, R_{2} y R_{4} son
tal como se han definido en la reivindicación
1.
8. Compuesto de fórmula (XIII)
\vskip1.000000\baselineskip
en la que X, R_{2}, R_{3} y
R_{4} son tal como se han definido en la reivindicación
1.
9. Composición farmacéutica que contiene al menos
un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, en forma de base, sal, hidrato o solvato
farmacéuticamente aceptable y opcionalmente uno o varios
excipientes farmacéuticamente aceptables.
10. Compuesto de fórmula (I) según una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 3, en forma de base, sal, hidrato o
solvato farmacéuticamente aceptables, para su utilización como
medicamento.
11. Utilización de un compuesto de fórmula (I)
según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en forma de
base, sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable, para la
preparación de un medicamento destinado a tratar una patología en
la que un inhibidor de la formación del péptido
\beta-amiloide \beta-A4 aporta
un beneficio terapéutico.
12. Utilización de un compuesto de fórmula (I)
según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en forma de
base, sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable, para la
preparación de un medicamento destinado a tratar demencia senil,
enfermedad de Alzheimer, síndrome de Down, enfermedad de Parkinson,
angiopatía amiloidea y/o trastornos cerebrovasculares.
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