KR960010352B1

KR960010352B1 - 사이클로알킬티아졸 유도체

Info

Publication number: KR960010352B1
Application number: KR1019890009945A
Authority: KR
Inventors: 프랜시스 필드 조오지; 레이몬드 버뮬렌 존; 죠세부 잘리 윌리암
Original assignee: 에프. 호프만-라 로슈 아크티엔게젤샤프트; 장-자크 오가이, 롤란드 버러
Priority date: 1988-07-15
Filing date: 1989-07-13
Publication date: 1996-07-30
Also published as: FI93953B; KR900001665A; JPH0737454B2; HU211268A9; HU203087B; MX9203632A; MC2049A1; EP0355353A2; PH27275A; DK350989D0; FI893434A0; NO892914D0; FI93953C; BG60765B2; PT91179B; CS417291A3; DE68913856D1; HUT52489A; AU3828089A; PT91179A

Abstract

없음

Description

사이클로알킬티아졸 유도체

본 발명은 하기 일반식(I)의 화합물, R₁이 R₂와 상이하고/하거나 R₃의 R₄와 상이한 경우에 이의 에난티오머, 부분입체 이성체 및 라세메이트 및, R이 수소인 경우에 약제학적으로 허용되는 염기와의 이의 염에 관한 것이다.

상기식에서, R은 수소 또는 저급 알킬이고, R₁, R₂, R₃및 R₄는 독립적으로, 수소; 저급 알킬; 저급 알케닐; C_3-6-사이클로알킬; 또는 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 할로겐중에서 독립적으로 선택되는 3개 이하의 치환체에 의해 치환되거나 비치환되는 페닐 그룹이거나, R₁및 R₂는 그들이 연결된 탄소원자와 함께 저급 알킬에 의해 치환되거나 비치환되는 C_2-5-알킬렌 그룹이고, n은 0 내지 3의 정수이다.

일반식(I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염은 예를 들면, 천식 및 알레르기 반응을 경감시키는 폐기관 약제로서 유용하다.

다른 양태에서, 본 발명은 약제학적 조성물, 일반식(I)의 화합물을 사용하는 방법 및 중간체에 관한 것이다.

본원에서 사용된 바로서, 용어 저급 알킬은 바람직하게는 1개 내지 7개의 탄소원자를 함유하는 직쇄 또는 측쇄 포화 탄화수소 그룹, 예를들면, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 3급-부틸, 네오펜틸, 펜틸, 헵틸 등을 나타낸다. 용어 저급 알케닐은 3개 내지 7개의 탄소원자를 함유하는 직쇄 또는 측쇄 포화 탄화수소 그룹, 예를들면 프로페닐, 부테닐, 펜테닐, 헥세닐 등을 나타낸다. C_2-5-알킬렌의 예는 에틸렌, 프로필렌, 부틸렌 및 펜틸렌을 나타낸다, 용어 C_3-8-사이클로알킬은 3개 내지 6개의 탄소원자를 함유하는 사이클릭 알킬 그룹, 예를들면 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 등을 나타낸다. 용어 할로겐은 염소, 브롬, 요오드 및 불소를 나타낸다.

일반식(I)의 화합물 및 이의 염은 (E) 또는 트란스 기하 이성체로서 존재한다. 본원에서 사용된 바로서, 용어 일반식(I)의 화합물은 R₁이 R₂와 상이하고/하거나 R₃이 R₄와 상이한 경우에 이의 에난티오머, 부분입체 이성체 및 라세미 혼합물을 포함할 수 있다.

일반식(I)의 화합물의 바람직한 그룹은 R이 수소이고, R₁및 R₂가 독립적으로 저급 알킬이며, R₃및 R₄가 수소이고, n이 0 내지 3인 화합물이다.

일반식(I)의 화합물의 보다 바람직한 그룹은 R이 수소이고, R₁및 R₂가 독립적으로 저급 알킬이며, R₃및 R₄가 수소이고 n이 1인 화합물이다.

본 발명의 일반식(I)의 바람직한 화합물은 다음과 같다:

(E)-4-[[3-[2-(4-사이클로부틸-2-티아졸릴)에테닐]페닐]아미노]-2,2-디에틸-4-옥소부타노산, (E)-4-[[3-[2-(4-사이클로프로필-2-티아졸릴)에테닐]페닐]아미노]-2,2-디에틸-4-옥소부타노산 및 (E)-4-[[3-[2-(4-사이클로펜틸-2-티아졸릴)에테닐]페닐]아미노]-2,2-디에틸-4-옥소부타노산.

본 발명의 일반식(I)의 화합물의 예는 다음과 같다:

(E)-4-[[3-[2-(4-사이클로프로필-2-티아졸릴)에테닐]페닐]아미노]-2,2-디프로필-4-옥소부타노산; (E)-4-[[3-[2-(4-사이클프로필-2-티아졸릴)에테닐]페닐]아미노]-2,2-디헥실-4-옥소부타노산; (E)-4-[[3-[2-(4-사이클로프로필-2-티아졸릴)에테닐]페닐]아미노]-2-메틸-2-프로필-4-옥소부타노산; (E)-4-[[3-[2-(4-사이클로프로필-2-티아졸릴)에테닐]페닐]아미노]-2-에틸-2-부틸-4-옥소부타노산; (E)-4-[[3-[2-(4-사이클로프로필-2-티아졸릴)에테닐]페닐]아미노]-2-부틸-4-옥소부타노산; (E)-4-[[3-[2-(4-사이클로프로필-2-티아졸릴)에테닐]페닐]아미노]-2-(2-부틸)-4-옥소부타노산; (E)-2-부틸-4-[[3-[2-(4-사이클로부틸-2-티아졸릴)에테닐]페닐]아미노]-2-에틸-4-옥소부타노산; (E)-4-[[3-[2-(4-사이클로부틸-2-티아졸릴)에테닐]페닐]아미노]-2-에틸-2-메틸-4-옥소부타노산; (E)-4-[[3-[2-(4-사이클로부틸-2-티아졸릴)에테닐]페닐]아미노]-2-(1,1-디메틸에틸)-4-옥소부타노산; (E)-4-[[3-[2-(4-사이클로헥실-2-티아졸릴)에테닐]페닐]아미노]-2-헥실-2-메틸-4-옥소부타노산; (E)-4-[[3-[2-(4-사이클로부틸-2-티아졸릴)에테닐]페닐]아미노]-2-(2-프로페닐)-4-옥소부타노산; (E)-4-[[3-[2-(4-사이클로부틸-2-티아졸릴)에테닐]페닐]아미노]-2-사이클로펜틸-4-옥소부타노산; (E)-4-[[3-[2-(4-사이클로프로필-2-티아졸릴)에테닐]페닐]아미노]-3,3-디프로필-4-옥소부타노산; (E)-4-[[3-[2-(4-사이클로프로필-2-티아졸릴)에테닐]페닐]아미노]-3,3-디에틸-4-옥소부타노산; (E)-4-[[3-[2-(4-사이클로프로필-2-티아졸릴)에테닐]페닐]아미노]-2,2-디프로필-4-옥소부타노산; (E)-4-[[3-[2-(4-사이클로프로필-2-티아졸릴)에테닐]페닐]아미노]-2,2-디헥실-4-옥소부타노산; (E)-4-[[3-[2-(4-사이클로프로필-2-티아졸릴)에테닐]페닐]아미노]-2-메틸-2-프로필-4-옥소부타노산; (E)-4-[[3-[2-(4-사이클로프로필-2-티아졸릴)에테닐]페닐]아미노]-2-에틸-2-프로필-4-옥소부타노산; (E)-4-[[3-[2-(4-사이클로프로필-2-티아졸릴)에테닐]페닐]아미노]-2-부틸-4-옥소부타노산; (E)-4-[[3-[2-(4-사이클로프로필-2-티아졸릴)에테닐]페닐]아미노]-2-(2-부틸)-4-옥소부타노산; (E)-4-[[3-[2-(4-사이클로부틸-2-티아졸릴)에테닐]페닐]아미노]-2-에틸-4-옥소부타노산; (E)-4-[[3-[2-(4-사이클로부틸-2-티아졸릴)에테닐]페닐]아미노]-2-에틸-2-메틸-4-옥소부타노산; (E)-4-[[3-[2-(4-사이클로부틸-2-티아졸릴)에테닐]페닐]아미노]-2-(1,1-디메틸에틸)-4-옥소부타노산; (E)-4-[[3-[2-(4-사이클로헥실-2-티아졸릴)에테닐]페닐]아미노]-2-헥실-2-메틸-4-옥소부타노산 에틸 에스테르; (E)-4-[[3-[2-(4-사이클로부틸-2-티아졸릴)에테닐]페닐]아미노]-2-(2-프로페닐)-4-옥소부타노산; (E)-4-[[3-[2-(4-사이클로부틸-2-티아졸릴)에테닐]페닐]아미노]-2-사이클로펜틸-4-옥소부타노산; (E)-4-[[3-[2-(4-사이클로프로필-2-티아졸릴)에테닐]페닐]아미노]-3,3-디프로필-4-옥소부타노산; (E)-4-[[3-[2-(4-사이클로프로필-2-티아졸릴)에테닐]페닐]아미노]-3,3-디에틸-4-옥소부타노산 메틸에스테르 등.

일반식(I)의 화합물은 반응 도식(I), (II), (III), (IV) 및 (V)로 하기에 기재하는 바와 같이 제조할 수 있다:

상기식에서, n은 상기에서 정의한 바와 같고, HAL은 할로겐이다.

반응 도식(I)에서, 일반식(II)의 화합물은 공지된 화합물이거나 공지된 공정에 따라 제조할 수 있으며, 알칸올(예를 들면, 메탄올), 및 할로겐화제(예를 들면, 브롬)의 존재하에, 약 10℃ 내지 실온 범위의 온도에서 상응하는 일반식(III)의 화합물로 할로겐화시킬 수 있다. 일반식(III)의 화합물은 다음 반응 단계에서 동일계로 사용될 수 있다.

일반식(IV)의 화합물은 공지된 화합물이며, 불활성 용매(예를 들면, 톨루엔 등과 같은 탄화수소)의 존재하에, 반응 혼합물의 환류 온도에서 티올화제(예를 들면, 오황화인) 또는 라웨슨의 시약(Lawesson's reagent)으로 처리하여 일반식(V)의 화합물로 전환시킨다.

이어서, 일반식(VI)의 화합물은 일반식(III)의 화합물을 통상적으로 불활성 용매(예를 들면, 에탄올 등과 같은 알칸올)의 존재하에, 약 0℃ 내지 약 100℃ 범위의 온도에서 일반식(V)의 화합물과 반응시켜 제조한다.

반응 도식(II)에서, 일반식(III)의 화합물을 공지된 화합물인 일반식(VII)의 화합물과 반응시켜 상응하는 일반식(VIII)의 화합물을 수득한다. 반응은 불활성 용매(예를 들면, 에탄올과 같은 알칸올)의 존재하에, 약 0℃ 내지 100℃ 범위의 온도에서 통상적으로 수행된다.

일반식(VIII)의 화합물을 탈수제(예를 들면, 아세트산 무수물 등)의 존재하에, 약 0℃ 내지 150℃ 범위의 온도에서 일반식(IX)의 화합물과 반응시켜, 상응하는 일반식(V)의 화합물을 수득한다.

상기식에서, R'는 수소이고, R₁, R₂, R₃, R₄및 n은 상기에서 정의한 바와 같다.

반응 도식(III)에서, 일반식(VI) 의 화합물을 불활성 용매(예를 들면, 에탄올과 같은 알칸올)의 존재하에, 약 0℃ 내지 약 100℃ 범위의 온도에서 환원제(예를 들면, 염화 제1주석, 수소를 함유하는 라니닉켈 등)를 사용하여 상응하는 일반식(X)의 화합물로 환원시킨다.

일반식(X)의 화합물을 불활성 용매(예를 들면, 메틸렌 클로라이드와 같은 할로겐환 탄화수소, 1, 2-디머톡시에탄과 같은 에테르 등)의 존재하에, 임의로는 염기(예를 들면, 아세트산 나트륨)의 존재하에, 약 -10℃ 내지 약 100℃ 범위의 온도에서, 공지된 화합물이거나 공지된 공정에 의해 제조할 수 있는 일반식(XI)의 화합물과 반응시켜 상응하는 일반식(Ia)의 화합물을 수득한다.

상기식에서, R는 저급 알킬이고, Y는 하이드록시이거나 할로겐 등과 같은 이탈그룹이며, R₁, R₂, R₃, R₄및 n은 상기에서 정의한 바와 같다.

반응 도식(IV)에서, 일반식(X)의 화합물을 불활성 용매(예를 들면, 메틸렌 클로라이드 등과 같은 할로겐화 탄화수소)의 존재하에 약 -10℃ 내지 50℃ 범위의 온도에서, 공지된 화합물이거나 공지된 공정에 의해 제조할 수 있는 일반식(XII)의 화합물(여기서, Y는 할로겐과 같은 이탈그룹이다)로 아실화시켜, 상응하는 일반식(Ib)의 화합물을 수득한다.

또한, 일반식(I)의 화합물은 불활성 용매(예를들면, 메틸렌 클로라이드 등과 같은 할로겐화 탄화수소)의 존재하에, 약 -10℃ 내지 약 50℃ 범위의 온도에서, 및 활성화제(예를 들면, 디사이클로헥실카보디이미드 등)의 존재하에서, 공지된 화합물이거나 공지된 공정에 의해 제조할 수 있는 일반식(XII)의 화합물(여기서, Y는 하이드록시이다)로 아실화시킴으로써 제조할 수 있다.

상기식에서, R₁, R₂, R₃, R₄및 n은 상기에서 정의한 바와 같고, 단 R₁및 R₂와 R₃및 R₄중의 적어도 하나는 수소가 아니다.

반응 도식(V)에서, 일반식(Ic)의 화합물은 일반식(Ic)의 화합물을 환류에서, 톨루엔 또는 메틸렌 클로라이드와 같은 용매와 함께 또는 용매없이, 탈수제(예를 들면, 아세틸 클로라이드 등과 같은 산클로라이드)로 먼저 폐환시킴으로써 상응하는 일반식(Id)의 화합물로 아미노기 전이반응시킬 수 있다.

생성된 일반식(XIII)의 생성물은 사용할 수 있거나 결정화등과 같은 표준공정으로 분리시킨 다음, 물/메탄올 등과 같은 수성/유기 용매의 존재하에 약 25 내지 약 100℃ 범위의 온도에서 알칼리 금속 또는 수산화리튬 등과 같은 알칼리 토금속 수산화물과 같은 염기로 분리시킬 수 있다.

이어서, 생성된 일반식(Id)의 화합물은 염산 등과 같은 산으로 산성화시킨 후에, 결정화 등과 같은 산으로 산성화시킨 후에, 결정화 등과 같은 표준 공정으로 분리시킬 수 있다.

본 발명은 또한 일반식(I)의 화합물의 염, 이의 에난티오머, 부분입체 이성체 및 라세메이트(여기서, R은 수소이다)에 관한 것인데, 염은 상기의 화합물과 비-독성, 약제학적으로 허용되는 양이온을 함유하는 염기와의 반응에 의해 제조될 수 있다. 일반적으로, 염기는, 카복실산과 염을 형성하고, 섭취되는 경우 그의 약물학적 특성이 생리학적 효과에 역으로 작용하지 않게 되는 어떠한 염기도 본 발명의 범주내의 것으로 간주된다. 따라서 적합한 염기는 예를 들면, 알칼리 금속 및 알칼리성 토금속 수산화물 및 탄산염, 암모니아, 1급, 2급 및 3급 아민(예를 들면, 모노알킬아민, 디알킬아민 및 트리알킬아민), 질소-함유 헤테로사이클릭아민(예를 들면, 피페리딘 등)을 포함한다.

R이 수소인 일반식(I)의 화합물 및, 약제학적으로 허용되는 이의 염은 기관지협착 억제제로서 작용하며 따라서 예를 들면, 천식 및 알레르기 반응을 경감시키는 폐기관 약제로서 유용하다. 본 발명의 일반식(I) 화합물의 유용한 활성은 하기에 기술한다.

류코트리엔 D₄수용기 결합 검정(기니파 피그 폐 균등질)

1) 방법

a) 막 균등질의 제조

숫컷의 알비노 기니아 피그(하틀레이(Hartley)주, 체중:400 내지 500g)를 목을 베어 죽인다. 폐를 제거하여, 액체 질소중에 냉동시키고 사용할때까지 -70°에 저장한다. 냉동된 조직(5g)을 녹이고, 작은 조각으로 잘게 썰고 인산염-완충된 염수로 세정한다. 조직을 0.25M 슈크로즈, 100mM 트리스 -HCl(pH 7.5) 및, 프로테아제 억제제[콩트립신 억제제(5㎍/ml), 바시트래신(100㎍/ml), 벤즈아미딘(10^-3M) 및 페닐메틸설포닐플루오라이드(10⁴M)]를 함유하는 균질화 완충제 40ml중에 놓는다. 프로테아제 억제제는 균질화 및 원심분리 동안에 가단백 분해를 억제시키기 위해 포함시킨다. 이어서, 조직을 0 내지 4℃에서 브링크만(Brinkman) PT-20 폴리트론을 사용하여 총 1분 동안(6으로 셋팅시켜 10초 펄스) 균질화한다. 균등질을 원심분리(10분 동안 1000×g)하여 조직 덩어리, 파열되지 않은 세포 및 세포핵을 제거한다. 상등액을 30,000×g에서 30분간 재원심분리하여 조 막 분획으로 여겨지는 펠렛을 수득한다. 이어서 이 분획을 배양 완충제(100mM 파이페스(Pipes) 완충제, pH 7.5, 50mM NaCl)중에 재현탁시키고, 테플론(Teflon)균질기중에서 균질화시킨 다음 30,000×g에서 30분 동안 재원심분리시킨다. 펠렛을 테플론 균질기를 함유하는 배양 완충제중에 현탁제중의 단백질 농도 10 내지 20mg/ml로 최종적으로 재현탁시킨다. 단백질의 농도는 바이오레드(Biorad) 반응 키트를 사용하여 측정한다.

b) 수용체-리간드 결합 검정

최적 검정 조건은 다음을 함유하는 검정혼합물을 사용하여 측정한다: 타이로드(Tyrode)용액; 0.1% 소혈청 알부민(BSA); 1mM 글리신; 1mM 시스테인; 3.5mM³H-LTD₄및 최종용적이 250㎕인 막 제제(100 내지 200㎍ 단백질), 배양은 20℃에서 30분 동안 수행한다. 20℃에서, 단백질 농도에 따라 결합은 선형으로 증가하고, 20분 후에 평형에 도달하여 포화되며, 비표지된 LTD₄부가하면 가역적이 된다.

유리³H-LTD₄로부터 결합의 분리는 GF/C 유리 섬유 여과기상에서의 급속한 여과 및 0.1% BSA를 함유하는 타이로드 용액의 두개의 4ml 분취량으로 세척함으로써 수행한다.

여과기중에 잔류하는 방사능은 아쿠아졸(Aquasol) 10ml 중에서 측정한다. 특정 결합은 비표지된 10^-6M LTD₄에 의해 바뀌어지는 것으로서 정의되고 총 결합의 95%이다.

기니아 피그중에 류코트리엔-유도된 기관지협착-생체내 류코트리엔 D₄(LTD) 길항 시험

정맥내 및 경구 시험

체중이 300 내지 500g인 숫컷의 기니아 피그(Hartleystrain Charles River)를 우레탄(약 2g/kg)을 복강내 투여하여 마취시키고 폴리에틸렌 캐뉼러를 정맥내 약제 투여를 위해서 경정맥내에 삽입한다. 기관압력은 스타탐(Statham) 압력 변환기(p 32 AA)로부터 기록한다. LTD로 공격하기 5분 전에 프로프라놀롤을 투여한다. 2분 후 자발호흡을 숙시닐클린 클로라이드(1.2mg/kg)을 정맥내 투여하여 중지시키고, 동물을 40 호흡 수/분 및 4.0cc 스트로크용적으로 고정된 하버드(Harvard)(Model #680) 작은 동물 인공호흡장치를 사용하여 환기시킨다. 대조 비히클 또는 시험 약제는 동물을 정맥내 제공된 최대 수축 용량의 LDD(25㎍/kg)로 정맥내 공격하기 1분 전에 캐뉼러를 통해 경정맥내에 투여한다. 기관압력의 변화는 대조 및 약제-처리된 동물에 대하여 평균화하고 억제율%를 계산한다. 경구 활성을 측정하기 위해서, 동물에 LTD(25㎍/kg, 정맥내)로 공격하기 두시간 전에 시험 화합물 또는 비히클을 투여한다.

정맥내 또는 경구 경로로 투여한 시험 화합물의 상대 효력(ID₅₀값)은 시험 화합물의 투여 용량을 증가시킴으로써 측정한다. 각종 화합물의 시간을 측정하기 위해서, 화합물의 투여시간과 LTD로의 공격시간 사이를 변환시킨다. 활성시간은 억제가 40%로 감소되는 시간으로서 계산한다.

[표 I]

일반식(I)의 화합물, 이의 에난티오머, 부분입체 이성체 또는 라세메이트 또는 이의 염, 또는 치료학적으로 유효한 양의 일반식(I)의 화합물, 이의 에난티오머, 부분입체 이성체 또는 라세메이트를 함유하는 조성물은 당해 분야에 잘 알려진 방법으로 투여할 수 이다. 따라서, 일반식(I)의 화합물, 이의 에난티오머, 부분입체 이성체 또는 라세메이트 또는 이의 염은 이들 단독 또는 다른 약제학적 시약 예를 들면 항히스타민제, 조절제 방출 억제제, 메틸 크산틴, β 효능제 또는 프레드니손 및 프레드니솔린과 같은 항천식 스테로이드와 함께 경구, 비경구, 직장내 또는 에어로졸, 미세분쇄된 분말 또는 분무 용액 형태로 흡입 투여할 수 있다. 경구 투여를 위해서 이들은 예를 들면 탈크, 전분, 유당 또는 다른 불활성 성분, 즉 약제학적으로 허용되는 담체와의 혼합물로 정제, 캅셀제의 형태로, 또는 예를 들면, 당 또는 다른 감미제, 향미제, 착색제, 농조화제 및 다른 통상적인 약제학적 부형제와의 혼합물로서 수성 용액, 현탁액, 엘릭서 또는 수성 알콜성 용액의 형태로 투여할 수 있다. 비경구 투여를 위해서 이들은 예를 들면, 이러한 투여 형태에 대하여 통상적인 부형제 및 담체를 사용하는 수성 또는 땅콩 오일 용액 또는 현탁액과 같이 용액 또는 현탁액으로 투여할 수 있다. 에어로졸로서 투여하기 위해서, 이들은 적합한 약제학적으로 허용되는 용매, 예를 들면 에틸 알콜 또는 혼화성 용매의 조합물중에 용해시키고, 약제학적으로 허용되는 포사약과 혼합할 수 있다. 이러한 에어로졸 조성물은 압축 조성물을 방출시키는데 적합한 에어로졸 밸브가 부착된 압착 용기내에 사용형태로 포장한다. 바람직하게는, 에어로조 밸브는 메터밸브, 즉 작동시 예정된 유효한 투여량의 에어로졸 조성물을 방출시키는 밸브이다.

본 발명을 실시함에 있어서, 투여하고자 하는 일반식(I)의 화합물 또는 이의 염의 용량은 투여하고자 하는 특별한 일반식(I)의 화합물 또는 염의 효력 및 활성 지속기간, 및 투여경로, 및 치료하고자 하는 포유류상태의 중중도 및 연령 등에 따라 다를 것이다. 본 발명을 실시하는데 사용하기 위해서 기대되는 일반식(I)의 화합물 또는 이의 염의 경구 투여량은 단일용량 또는 분복용량으로서 1일 약 5 내지 약 1000mg, 바람직하게는 약 5 내지 250mg의 범위이다.

본 발명의 일반식(I)의 화합물(여기서, R₁및 R₂및/또는 R₃및 R₄는 상이하다)은 하나 이상의 비대칭 탄소원자를 함유하며, 따라서 이들은 에난티오머, 부분입체 이성체 또는 라세미 혼합물로서 수득할 수 있다. 부분입체 이성체 혼합물은 통상적인 방법으로 분리시킬 수 있다. 라세메이트의 광학적으로 활성인 잉성체로의 분해는 공지된 공정으로 수행할 수 있다. 몇가지의 라세미 혼합물은 공용물로서 침전시킨 후에 분리시킬 수 있다. 그러나, 화학적 분해가 바람직하다. 이러한 방법으로, 부분입체 이성체 염은 광학적으로 활성인 분해제, 예를 들며 카복실 그룹과 반응할 수 있는 D-(+)-α-메틸벤질아민과 같은 광학적으로 활성인 염기를 사용하여 일반식(I) 화합물의 라세미 혼합물로부터 형성된다. 형성된 부분입체 이성체는 선택적 결정화로 분리시키고 상응하는 광학 이성체로 전환시킨다. 따라서, 본 발명은 그들의 광학적으로 활성인 이성체(에난티오머)는 물론 일반식(I) 화합물의 라세메이트를 포함한다.

하기의 실시예는 본 발명을 추가로 설명한다. 모든 온도는 달리 언급되지 않는 한 ℃이다.

실시예 1

에탄올 100ml중의 실시예 8의 화합물 25g(92밀리몰)의 용액에 에탄올 100ml중의 염화 제1주석 이수화물 75g(0.33몰)의 용액을 가한다. 이 혼합물을 교반하고 화뉴하에서 1.5시간 동안 가열한다. 실온으로 냉각시키고, 3N 수산화나트륨을 가하여 강 알칼리성(pH 13)으로 만든 다음, 메틸렌 클로라이드르 사용하여 3개 분획으로 추출한다. 유기 추출물을 황산 마그네슘상에서 건조시키고 진공중에서 농축시킨다.

잔류물을 용출제로서 에틸 아세테이트를 사용하여 알루미나상에서 크로마토그라피하여 오일로서 3-[2-[4-사이클로프로필)-2-티아졸릴]에테닐]벤젠아민 12.6g(53%)을 수득한다.

2,2디에틸숙신사 3.5g(20밀리몰) 및 아세틸 클로라이드 10ml의 혼합물을 환류하에서 2시간 동안 가열하고, 냉각시킨 다음 진공중에서 농축시킨다. 잔류물을 톨루엔으로 3회 재농축시킨 다음 1, 2-디메톡시 에탄 50ml중에 용해시킨다. 이 용액을 1, 2-디메톡시에탄 50ml중의 상기의 조아민 2.5g(10밀리몰) 및 무수 아세트산나트륨 4.1g(50밀리몰)의 혼합물에 가한다. 이 혼합물을 증기 욕상에서 2시간 동안 가열한 다음 뜨거울때 여과한다. 여액을 진공중에서 농축시킨다. 잔류물을 증기 욕상에서 물 500ml와 함께 0.25시간 동안 가열한다.

고체를 수집하고 수성 에탄올 50ml로부터 재결정화시켜 회백색 침상체로서 (E)-4-[[3-[2-(4-사이클로프로필-2-티아졸릴)-에테닐]페닐]아미노]-2,2-디에틸-4-옥소부타노산 2.5g을 수득한다. 수성 에탄올로부터 두번 더 재결정화시켜 융점이 153 내지 157℃(분해)인 생성물 0.25g을 수득한다.

C₂₂H₂₆N₂O₃S에 대한 원소분석:

이론치(%):C; 66.31, H:6.58, N:7.03

실측치(%):C; 66.47, H:6.60, N:7.00

실시예 2

상기 실시예 1)에서 제조한 (E)-3-[2-[4-(사이클로프로필)-2-티아졸릴]-에테닐]벤젠아민 2.5g(10밀리몰), 숙신산 무수물 1.5g(15몰), 무수 아세트산나트륨 1.64g(20밀리몰) 및 1, 2-디메톡시에탄 200ml의 혼합물을 교반하고 환류하에서 2시간 동안 가열한다. 반응 혼합물을 냉각시키고 진공중에서 농축시킨다. 잔류물을 증기욕상에서 물 200ml와 함께 0.5시간 가열한다. 고체를 수집하고 에탄올로부터 재결정화시켜, 융점이 177 내지 179℃(분해)인 회백색 침상체로서 (E)-4-[[3-[2-(4-사이클로프로필-2-티아졸릴)-에테닐]페닐]아미노]-4-옥소부타노산 1.4g을 수득한다.

C₁₈H₁₈N₂O₃S에 대한 원소분석:

이론치(%):C; 63.14, H; 5.30, N; 8.18.

실측치(%):C; 63.10, H; 5.01, N; 8.23.

실시예 3

2, 2-디에틸숙신산 5.23g(30밀리몰) 및 아세틸 클로라이드 15ml의 혼합물을 환류하에서 3시간 동안 가열후, 냉각시키고, 진공중에서 농축시킨다. 잔류물을 톨루엔으로 2회 재농축시킨 다음 1, 2-디메톡시에탄 75ml중에서 용해시킨다. 이 용액을 1, 2-디메톡시에탄 75ml중의 (E)-3-[2-[4-사이클로펜틸)-2-티아졸릴]에테닐]벤젠아민 4.06g(15밀리몰) 및 무수 아세트산나트륨 6.0g(73밀리몰)의 혼합물에 가한다. 이 혼합물을 증기욕상에서 2시간 동안 가열한 다음 뜨거울때 여과한다. 여액을 진공중에서 농축시킨다. 잔류물을 증기욕상에서 물 100ml와 함께 1/4시간 동안 가열한다. 고체를 모으고 물로 세정하여 축축한 고체 9.6g을 수득한다. 이 고체를 아세토니트릴 700ml로부터 재경정화시켜 융점이 172 내지 174℃인 (E)-4-[[3-[2-(4-사이클로펜틸-2-티아졸릴)에테닐]페닐]아미노]-2,2-디에틸-4-옥소부타노산3.42g(53%)을 수득한다.

C₂₁H₃₀N₂O₃S에 대한 원소분석:

이론치(%):C; 67.58, H; 7.09, N; 6.57.

실측치(%):C; 67.27, H; 7.20, N; 6.70.

실시예 4

2,2-디에틸숙신산 9.26g(53밀리몰) 및 아세틸 클로라이드 30ml의 혼합물을 환류하에서 1.5시간 동안 가열하고, 냉각시킨 다음, 진공중에서 농축시킨다. 잔류물을 톨루엔으로 2회 재농축시킨 다음 1,2-디메톡시에탄 150ml중에 용해시킨다.

이 용액 (E)-3-[2-[4-(사이클로헥실)-2-티아졸릴]에테닐]벤젠아민 7.56g(26.4밀리몰) 및 1,2-디메톡시에탄 150ml중에 용해된 아세트산나트륨 10.9g을 가한다. 이반응 혼합물을 증기욕상에서 3.5시간 동안 가열한 다음 진공중에서 농축시킨다. 잔류물을 물 600ml와 함께 증기욕상에서 20분 동안 가열한다. 고체를 수집하고 조생성물 10g을 수득한다.

에탄올로부터 재결정화하여 융점이 180 내지 185°인 생성물 3.5g을 수득한다. 메탄올로부터 추가로 재결정화하여, 융점이 187 내지 189°인 회백색 침상체로서 (E)-4-[[3-[2-(4-사이클로헥실-2-티아졸릴]에테닐]페닐]아미노]-2-메틸렌-4-옥소부타노산을 수득한다.

C₂₅H₃₂N₂O₃S에 대한 원소분석:

이론치(%):C; 68.15, H; 7.32, N; 6.36.

실측치(%):C; 67.87, H; 7.15, N; 6.36.

실시예 5

2,2-디에틸숙신산 8.4g(48밀리몰) 및 아세틸 클로라이드 30ml의 혼합물을 환류하에서 2시간 동안 가열하고, 냉각시킨 다음, 진공중에서 농축시킨다. 잔류물을 톨루엔으로 2회 재농축시킨 다음 1,2-디메톡시에탄 125ml중에 용해시킨다. 이 용액을 (E)-3-[2-[4-(사이클로헥실)-2-티아졸릴]에테닐]벤젠아민 6.1g(24밀리몰), 아세트산나트륨 9.72g(118밀리몰) 및 1,2-디메톡시에탄 125ml의 혼합물에 가하고, 혼합물을 교반하고 환류하에서 2시간 동안 가열한 다음 뜨거울때 여과한다.

여액을 진공중에서 농축시켜 오일 15.47g을 수득한다. 이오일을 뜨거운 물 350ml로 분쇄하고, 고체를 모은다. 메탄올로부터 재결정화하여, 융점이 170 내지 172°인 회백색 프리즘으로서 (E)-4-[[3-[2-(4-사이클로부틸-2-티아졸릴)-에테닐]페닐]아미노-2,2-디에틸-4-옥소부타노산 1.4g을 수득한다.

C₂₃H₂₈N₂O₃S에 대한 원소분석:

이론치(%):C; 66.96, H; 6.84, N; 6.79.

실측치(%):C; 66.72, H; 6.79, N; 6.67.

실시예 6

메틸숙신산 6.34g(48밀리몰) 및 아세틸 클로라이드 30ml의 혼합물을 환류하에서 2시간 동안 가열하고, 냉각시킨 다음, 진공중에서 농축시킨다. 잔류물을 톨루엔으로 2회 재농축시킨 다음 1, 2-디메톡시에탄 125ml중에 용해시킨다. 이 용액을 (E)-3-[2-[4-(사이클로부틸)-2-티아졸릴)-에테닐]벤젠아민 6.1g(24밀리몰), 아세트산나트륨 9.72g(118미릴몰) 및 1, 2-디메톡시에탄 125ml의 혼합물에 가하고, 혼합물을 교반하고 환류하에서서 2시간 동안 가열한다. 뜨거울때 여과한다. 여액을 진공중에서 농축시켜 오일 14.2g을 수득한다. 이 오일을 뜨거운 물 400ml로 분쇄한 다음 1주일 내내 방치한다. 고체를 모은다. 아세토니트릴로부터 재결정화시켜, 융점이 165 내지 167°인 회백색 프리즘으로서 (E)-4-[[3-[2-(4-사이클로부틸-2-티아졸릴)-에테닐]페닐]아미노]-2-메틸-4-옥소부타노산을 수득한다.

C₂₀H₂₂N₂O₃S에 대한 원소분석:

이론치(%):C; 64.84, H; 5.99, N; 7.56.

실측치(%):C; 64.79, H; 5.92, N; 7.61.

실시예 7

브로모메틸사이클로프로필케톤 80g(0.49몰), 티오아세트 아미드 40.5g(0.54몰) 및 에탄올 600ml의 혼합물을 교반하고 환류하에서 4시간 동안 가열한 다음, 실온에서 밤새 방치한다. 이어서 진공중에서 농축건고시킨 다음 톨루엔을 가한 후 재농축시킨다. 잔류물을 에테르로 슬러리화한다. 에테르를 부어 버린다. 에테르를 잔류물에 가한 다음 중탄산나트륨 포화 용액으로 조심스럽게 처리한다. 수성상을 분리시키고 에테르로 재추출한다. 유기상들을 합하고, 염수로 세척한 다음, 황산 마그네슘상에서 건조시키고 진공중에서 농축시켜 호박색 오일 60g을 수득한다. 메틸렌 클로라이드중의 이 오일의 용액을 메틸렌 클로라이드를 사용하는 폴로리실(Florisil)의 플러그를 통해 여과하여 플러그를 세척한다. 용출물을 진공중에서 농축시켜 황색 오일로서 4-사이클로프로필-2-메틸티아졸 44.1g(65%)을 수득한다.

실시예 8

(E)-4-사이클로프로필-2-[2-(3-니트로페닐)에테닐]티아졸의 제조

a) 4-사이클로프로필-2-메틸티아졸 및 m-니트로벤즈 알데히드로부터

4-사이클로프로필-2-메틸티아졸 41.7g(0.3몰), m-니트로벤즈알데히드 45.3g(0.3몰) 및 아세트산 무수물 15ml 혼합물을 교반하고 질소하에 145 내지 165°에서 17시간 동안 가열한다. 이 반응 혼합물을 냉각시키고 진공중에서 농축시킨다. 잔류물을 물과 에틸렌 클로라이드 사이에 분배한다.

유기층을 분리하고, 황산나트륨상에서 건조시킨 다음 진공중에서 농축시켜 흑색 오일을 잔류시킨다. 이 오일을 에틸 아세테이트중에 용해시키고, 이 용액을 에틸 아세테이트로 용출시킨 플로리실 1kg에 적용한다. 용출물을 진공중에서 농축시켜 융점이 90 내지 95°인 조생성물 30g(37%)을 수득한다. 에틸 아세테이트로부터 재결정화시켜 융점이 92 내지 94°인 황색 침상체를 수득한다.

C₁₄H₁₂N₂O₂S에 대한 원소분석:

이론치(%):C; 61.75, H; 4.44, N; 10.29.

실측치(%):C; 61.71, H; 4.49, N; 10.19.

b) m-니트로티오신나미드 및 브로모아세틸사이클로프로판으로부터

브로모아세틸사이클로프로판 16g(0.098몰), 에탄올 100ml 및 m-니트로티오신나미드 11.2g(0.054몰)의 혼합물을 20분 동안 환류로 가열하는데, 이때 TLC(실리카상에서의 25% 에틸 아세테이트/헥산)에 티오아미드가 잔류하지 않는다. 반응 혼합물을 0.5시간 동안 교반한 다음 진공중에서 농축시킨다.

잔류하는 고체를 에테르로 모은다. 고체를 물, 암모니아 에테르 사이에 분배한다. 수성상을 에테르 100ml로 추출한다. 합한 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시키고 진공중에서 농축시킨다. 잔류물을 헥산으로부터 결정화히켜 조생성물로서 (E)-4-사이클로프로필-2-[2-(3-니트로페닐)-에틸]티아졸 10.55g(71%)를 수득한다.

실시예 9

브로모아세틸사이클로부탄 11g(62밀리몰), m-니트로티오신나미드 12.9g(62밀리몰) 및 에탄올 110ml의 혼합물을 교반하고 환류하에서 0.5시간 가열한다. 반응 혼합물을 모으고 진공중에서 농축시킨다. 잔류물을 에테르로 슬러리시키고 고체를 모은다. 고체를 물 및 에테르로 진탕시킨다.

수성상을 진한 수산화암모늄을 가하여 알칼리성으로 만든다.

유기상을 분리시키고 수성상을 에테르로 추출한다. 합한 유기상을 물과 염수로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시킨 다음 진공중에서 조생성물 14.67g(85%)을 수특한다. 작은 샘플을 아세토니트릴로부터 재결정화시켜, 융점이 78 내지 80° 황색 침상체로서 (E)-4-사이클로부틸-2-[2-(3-니트로페닐)에테닐]티아졸을 수득한다.

C₁₅H₁₄N₂O₂S에 대한 원소분석:

이론치(%):C; 62.92, H; 4.93, N; 9.78.

실측치(%):C; 62.74, H; 4.88, N; 9.71.

실시예 10

조브로모아세틸사이클로펜탄 11g(57밀리몰), m-니트로티오신나미드 10g(48밀리몰) 및 에탄올 75ml의 혼합물을 증기욕상에서 티오신나미드가 용액중에 풍부하게 되는 약 5분 동안 가열한다. 고체를 침전시킨 후에 반응 혼합물을 실오에서 2일 동안 방치한다. 고체를 모으고 에탄올로 세정하여 조악하고 축축한 브롬화수소화물 14g을 수득한다. 이 염을 메틸렌 클로라이드 100ml와 진한 수산화 암모늄 수 ml를 가한 진한 중탄산나트름 포화 용액 50ml 사이에 분배한다. 유기층을 분리하고, 황산나트륨상에서 건조시킨 다음 진공중에서 농축시킨다. 잔류물을 헥산으로부터 결정화시켜 융점이 65 내지 70°인 조생성물 10.6g(73%)을 수득한다. 아세토니트릴로부터 재결정화시켜, 융점이 68 내지 70°인 황색 스파로서 (E)-4-사이클로펜틸-2-[2-(3-니트로페닐)에테닐]티아졸을 수득한다.

C₁₆H₁₆N₂O₂S에 대한 원소분석:

이론치(%):C; 63.98, H; 5.37, N; 9.33.

실측치(%):C; 63.94, H; 5.25, N; 9.28.

실시예 11

m-니트로티오신나미드 5.02g(24.5밀리몰), 조브로모메틸사이클로헥실케톤 5.6g(27밀리몰), 및 에탄올 40ml의 혼합물을 교반하고 환류하에서 5.3시간 동안 가열한다. TLC(실리카 겔상의 25% 에틸 아세테이트/헥산)은 티오아미드가 여전히 존재함을 나타낸다. 조브로모케톤 5ml를 반응 혼합물에 TLC가 티오아미드가 잔류하지 않음을 나타내는 0.5시간 동안 가한다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 진공중에서 농축시키고 잔류물에 톨루엔을 가한 후 재농축시킨다. 생성된 황색 고체를 에테르로 슬러리시키고 모은다. 이어서 에테르와 물 사이에 분배하고 진한 수산화암모늄을 가하여 알칼리성으로 만든다. 유기층을 분리시키고, 황산나트륨상에서 건조시킨 다음 진공중에서 농축시킨다. 잔류물을 헥산으로 모아 황색 고체로서 생성물 5.6g(73%)을 수득한다. 헥산으로부터 재결정화시켜, 융점이 102 내지 104°인 황색 고체로서 (E)-4-사이클로헥실-2-[2-(3-니트로페닐)-에테닐]티아졸 5.6g(73%)을 수득한다.

C₁₇H₁₈N₂O₂S에 대한 원소분석:

이론치(%):C; 64.94, H; 5.77, N; 8.91.

실측치(%):C; 65.01, H; 5.68, N; 8.81.

실시예 12

m-니트로신남산 19.3g(0.1몰), 티오닐 클로라이드 80ml 및 디메틸 포름아미드 0.5ml의 혼합물을 환류하에서 5시간 동안 가열한 다음 실온에서 밤새 방치한다. 반응 혼합물을 농축건고시키고 톨루엔을 가한 후에 재농축시킨다.

고체 잔류물을 에테르로 슬러리시키고 모아 조산 클로라이드 20.4g을 수득한다. 이 고체를 진한 수산화암모늄 200ml에 교반하면서 천천히 가한다. 혼합물을 0.5시간 동안 교반한 후에 고체를 모으고 공기건조시켜 융점이 189 내지 191°인 m-니트로신나미드 18.13g(94%)을 수득한다.

실시예 13

a) m-니트로신나미드 40.38g(0.21몰), 라웨슨의 시약(2, 4-비스(4-메톡시페닐)-1,3-디티아-2, 4-디포스페탄-2, 4-디설파이드) 42.5g(0.105몰), 및 1,2-디메톡시에탄 500ml의 혼합물을 교반하고 환류하에서 2시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시키고 진공중에서 농축건고시킨다. 잔류물을 메틸렌 클로라이드 300ml로 슬러리시키고 모아 융점이 196 내지 197°인 m-니트로티오신나미드 24.61g(56%)을 수득한다.

아세토니트릴로부터 재결정화시켜, 융점이 200 내지 202°인 오렌지색 침상체로서 분석용 샘플을 수득한다.

C₉H₈N₂O₂S에 대한 원소분석:

이론치(%):C; 51.91, H; 3.87, N; 13.45.

실측치(%):C; 51.85, H; 3.82, N; 13.52.

b) m-니트로신나미드 3.4g(17.7밀리몰), 오황화인 1.96g(8.8밀리몰), 중탄산나트륨 1.5g(17.7밀리몰) 및 아세토니트릴(피리딘 5방울 함유) 100ml의 혼합물을 교반하고 환류하에서 3시간 동안 가열한 다음 얼음 물에 붓는다. 교반 1시간 후 고체를 모아, 융점이 187 내지 189°인 조 m-니트로티오신나미드 2.75g(75%)을 수득한다.

실시예 14

2,2-디에틸숙신산 3.5g(20몰) 및 아세틸 클로라이드 10ml의 혼합물을 환류하에서 2시간 동안 가열하고, 냉각시키고, 진공중에서 농축시킨 다음, 톨루엔을 가한 후에 3회 재농축한다. 조 2,2-디에틸숙신산 무수물은 추가의 정제없이 사용한다.

실시예 15

에틸 2-시아노-3,3-디에틸아크릴레이트 186g(1몰), 및 50% 수성 에탄올 800ml의 교반된 혼합물에 시안화나트륨 98g(2몰)을 가한다. 시안화나트륨을 천천히 용해시킨다(발열).

실온에서 0.5시간 동안 교반한 후 용액을 증기욕상에서 5분 동안 가열하고, 냉각시킨 다음, 물 2ℓ로 희석하고 진한 염산을 가하여 산성으로 만든다. 이 혼합물에 매회 메틸렌 클로라이드 1ℓ로 3회 추출한다. 유기 추출물을 모으고, 황산나트륨상에서 건조시킨 다음 진공중에서 농축시켜 오일 200g을 수득한다. 이 오일을 환류하에서 진한 염산 800ml와 함께 밤새 가열한다.

반응 혼합물을 냉각시키고 에테르 1/3 용적으로 3회 추출한다. 에테르성 추출물을 합하고, 황산 마그네슘상에서 건조시킨 다음, 진공중에서 농축시킨다. 잔류물을 에테르/헥산으로부터 결정화시켜 조생성물 86g(49%)을 수득한다. 이 물질을 헥산 500ml로 슬러리시켜 융점이 106 내지 109°인 2,2-디에틸숙신산 76g(44%)을 수득한다.

실시예 16

3-펜타논 473g(5.5모), 에틸 시아노아세테이트 565g(5몰), 아세트산 60g(1몰), 암모늄 아세테이트 38.5g(0.5몰) 및 톨루엔 500ml의 혼합물을 교반하고 딘-스타크 트랩(Dean-Stark trap)하에서 7시간 동안 가열한 다음 실온에서 2일 동안 방치한다. 반은 혼합물을 물 1ℓ로 3회 세척하고 저온에서 회전식 증발기상에서 농축시킨다. 잔류물을 진공중에서 증류시켜, 비점이 118 내지120°/8mm인 에틸 2-시아노-3,3-디에틸아크릴레이트 460g을 수득한다.

실시예 17

방욕중에서 냉각시킨 물 50ml중의 삼산화크롬 35g(0.35몰)의 용액에 진한 황산 30.5ml를 교반하면서 천천히 가한다. 침전물을 물 100ml를 가하여 용해시켜 용액 약 200ml를 수득하고, 이를 빙욕중에서 5°냉각시킨다.

1-사이클로펜틸에탄올 25g(0.22몰) 및 아세톤 120ml의 혼합물을 5°시키고 상기의 크롬산 용액을 온도가 20°를 초과하지 않는 속도로 (약 10분) 가하여 처리한다. 반응 혼합물을 20 내지 25°에서 1시간 동안 교반한 다음 아황산나트륨으로 처리하여 과량의 크로산을 중화시킨다. 반응 혼합물의 상부층을 분리시킨다. 하부층은 펜탄 50ml로 추출한다. 이 추출물을 원래의 상부층에 가한다. 형성된 하부층을 원래의 하부층에 가하고, 이 상을 3개 부분의 펜탄 150ml로 추출한다. 합한 유기(상부)층을 2개 부분의 염수 100ml, 중탄산 나트륨 100ml 및 다시 두개 부분의 염수 100ml로 세척한다. 이 용액을 황산나트륨 상에서 건조시키고 대기압에서 비그륙스(Vigreux) 컬럼을 통해 증류제거한다. 잔류물을 수 펌프에서 증류시켜, 비점이 90 내지 93°인 아세틸사이클로펜탄 16.1g을 수득한다.

실시예 18

빙욕중에서 0 내지 5°로 냉각시킨 메탄올 625ml중의 사이클로프로필메틸케톤 42g(0.5몰)의 용액에 브로민 29ml(0.6몰)을 천천히 가한다. 첨가가 완료된 후, 냉각욕을 제거하면, 색상이 없어지며, 온도가 40°로 점차 상승하게 된다. 용액을 물 3배 용적으로 희석하고, 에테르로 층을 만든 다음 중탄산나트륨 포화용액을 가하여 중화시킨다. 수성 상을 분리시키고 2개 부분으로 추출한다. 유기 상들을 합하고, 염수로 세척한 다음, 황산 나트륨상에서 건조시키고 진공중에서 농축시켜 오일로서 조 브로모메틸사이클로프로필케톤 80g을 수득한다.

실시예 19

빙욕중에서 냉각시킨 메탄올 175ml중의 아세틸 사이클로펜탄 16.1g(0.143몰)의 용액에 브롬 7.7ml(0.15몰)을 5분간 가한다. 이어서 반응 혼합물을 10 내지 15°로 가온하고 반응 혼합물이 무색으로 될때까지 45분 동안 빙욕을 때때로 적용하여 유지시킨다. 이어서 물 100ml를 가하고 실온에서 0.5시간 동안 교반한다. 고체탄산 칼륨 10g(72밀리몰)을 조심스럽게 가하여 부분적으로 중화시키고, 물 200ml로 희석한 다음 에테르 150ml로 4회 추출한다. 합한 유기 추출물을 중탄산나트륨 포화용액 100ml로 2회 및 물 100ml로 3회 세척한 다음, 황산 마그네슘상에서 건조시키고 실온에서 진공중에서 농축시켜 오일로서 물질 30g을 수득하는데 이 물질의 nmr스펙트럼은 주로 목적하는 브로모아세틸 사이클로펜탄을 나타낸다.

실시예 20

빙욕중에서 5°로 냉각시킨 메탄올 625ml중의 아세틸사이클로헥산 63.1g(0.5몰)의 용액에 브롬 29ml(0.6몰)를 약 5분 동안에 가한다. 냉각 욕을 제거하고 온도를 37°로 상승시킨다. 반응 혼합물은 서서히 맑은 용액으로 된다. 이 용액을 물 1ℓ중에 붓고, 중탄산나트륨 포화용액을 가하여 알칼리성으로 만든 다음 에테르 500ml로 2개 분획으로 추출한다. 유기상을 합하고, 물 200ml 및 염수 200ml로 세척하고, 황산 나트륨상에서 건조시킨 다음 진공중에서 농축시켜 담색 오일 108.4g을 잔류시키는데, nmr스펙트럼 결과 브로모 아세틸사이클로헥산 50% 이상을 함유하는 것으로 나타났다.

실시예 21

에탄올 50ml중의 (E)-4-사이클로펜틸-2-[2-(3-니트로페닐)에테닐]티아졸 8.6g(28.6밀리몰)의 뜨거운 용액에 에탄올 50ml중의 염화 제1주석 이수화물 21g(93.1밀리몰)의 뜨거운 용액을 가한다. 발열반응이 뒤이어 일어난다. 이어서 반응물을 증기욕상에서 45분 동안 가열한다. 반응물을 약간 냉각시킨 후, 3N 수산화나트륨 150ml, 물 50ml 및 에틸렌 클로라이드 100ml를 가한다. 갈색 고무가 형성된다. 수성상을 분리시키고 메틸렌 클로라이드 200ml로 2개 분획으로 추출한다. 유기상을 합하고 물 200ml로 2회 세척한 다음, 탄산칼륨상에서 건조시킨 다음 진공중에서 농축시킨다. 잔류물을 헥산으로부터 결정화시켜, 융점이 59 내지 61°인 (E)-3-[2-[4-(사이클로펜틸)-2-티아졸릴]에테닐]벤진아민 7.3g(94%)을 수득한다.

상기의 공정을 사용하여 다음과 같은 화합물을 제조한다.

a) (E)-4-사이클로부틸-2-[2-(3-니트로페닐)에테닐-티아졸로부터, (E)-3-[2-[4-(사이클로부틸)-2-티아졸릴]에테닐]-벤젠아민; 및 b) (E)-4-사이클로헥실-2-[2-(3-니트로페닐)-에테닐]-티아졸로부터, (E)-3-[2-[4-(사이클로헥실)-2-티아조릴]에테닐]-벤젠아민.

실시예 22

1-카복시-1-사이클로펜탄아세트산 0.756g 및 아세틸 클로라이드 5ml의 혼합물을 환류로 2시간 동안 가열한다. 이어서 혼합물을 회전식 증발에 의해 농축시킨 다음 톨루엔 플러쉬(2회) 시킨 후, 잔류물질을 톨루엔 25ml중에 용해시킨다. 이 용액을 톨루엔 25ml중의 (E)-3-[2-[4-(사이클로부틸)-2-티아졸릴]에테닐]벤젠아민 1.0g의 용액과 합하고 생성된 용액을 증기욕상에서 30분 동안 가온한다. 결정체 생성물을 냉각시킨 후 여과시켜 분리한 후 에테르로 세척하여 (E)-2-[2-[[3-[2-(4-사이클로부틸-2-티아졸릴)에테닐]페닐]아미노]-2-옥소에틸]-1-사이클로펜탄-1-카복실산 1.1g을 수득한다. 에탄올로부터 재결정화시켜 융점이 188 내지 190°인 물질을 수득한다.

실시예 23

(E)-4-[[3-[2-(4-사이클로부틸-2-티아졸릴)에테닐]페닐]아미노-2,2-디에틸-4-옥소부타노산 5.0g 및 아세틸 클로라이드 100ml의 혼합물을 1.5시간 동안 온화하게 환류시킨다. 이어서 반응 혼합물을 회전식 증발기에 의해 응축시키고 잔류하는 물질을 메틸렌 클로라이드중에 용해시킨다. 이 용액을 중화될 때까지 5% 중탄산나트륨 용액 및 포화염수로 세척하고, 황산 나트륨상에서 건조시킨 다음 회전증발시켜 농축시켜 잔류성 물질 4.3g을 수득한다. 이 물질 2.0g을 물/에탄올 1:4(v/v) 50ml중의 수산화리튬 일수화물 0.357g과 함께 용해시킨다. 이 용액을 1시간 동안 환류로 가열한 다음 회전 증발시켜 응축 건고시킨다. 잔류물질을 물 50ml와 혼합하고, 여과한 다음 여액을 묽은 염산으로 산성화하여 (E)-3-[[[3-[2-(4-사이클로부틸-2-티아졸릴)에테닐]페닐]아미노]카보닐]-3-에틸펜타노산 1.7g을 수득하는데; 아세토니트릴로부터 재결정화후에의 융점은 129 내지 131℃이다.

실시예 24

에틸 숙시닐 클로라이드(0.56ml)를 빙욕중에서 냉각시킨 (E)-3-[2-[4-(사이클로부틸)-2-티아졸릴]에테닐]벤제아민 1.0g, 트리에틸아민 0.6ml, 및 메틸렌 클로라이드 10ml의 용액에 가한다. 1시간 후, 반응 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 희석하고, 묽은 염산, 및 잉서 물 및 포화염수로 세척한다. 유기 상을 분리시키고 건조시킨다(Na2SO4). 회전식 증발기로 농축시켜 (E)-4-[[3-[2-(4-사이클로부틸-2-티아졸릴)에테닐]페닐]아미노]-4-옥소부타노산 에틸 에스테르 1.5g을 수득하고; 에틸 아세테이트로부터 재결정화후의 융점은 98 내지 100℃이다.

실시예 25

트리-하이드록시메틸아미노메탄(121.4mg) 및 (E)-4-[[3-[2-(4-사이클로부틸-2-티아졸릴)-에테닐]페닐]아미노]-2,2-디에틸-4-옥소부타노산 412.5mg을 에탄올 10ml중의 용해시킨다. 이어서 이 용액을 회전식 증발기에서 농축시켜, 차거운 아세토니트릴로 연마후에 유리 유동 고체로서 융점이 80 내지 87℃인, (E)-4-[[3-[2-(4-사이클로부틸-2-티아졸릴)에테닐]페닐]아미노]-2,2-디에틸-4-옥소부타노산 트리-하이드록시 메틸아미노메탄염을 수득한다.

실시예 26

2-사이클로헥실숙신산 1.0g 및 아세틸 클로라이드 10ml의 혼합물을 환류로 2시간 동안 가온한다. 이어서 반응혼합물을 톨루엔 체이스로 2회 회전식 증발기에서 농축시킨다. 잔류물질 및 (E)-3-[2-[4-(사이클로부틸)-2-티아졸릴]에테닐]벤젠아민 1.28g을 톨루엔 50ml중에 용해시키고 생성된 용액을 증기욕상에서 0.5시간 동안 가온한다. 실온으로 냉각시키면 고체생성물이 형성된다. 이 물질을 여과에 의해 분리시키고 아세토니트릴로부터 재결정화시켜, 융점이 205 내지 207℃인 (E)-4-[[3-[2-(사이클로부틸-2-티아졸릴)에테닐]페닐]아미노]-2-사이클로헥실-4-옥소부타노산 1.65g을 수득한다.

실시예 27

2-페닐숙신산 1.0g 및 아세틸 클로라이드 10ml의 혼합물을 환류로 2시간 동안 가온한다. 이어서 반응 혼합물을 톨루엔 체이스(2X)를 사용하여 회전식 증발기에서 응축시킨다. 잔류물질 및 (E)-3-[2-[4-(사이클로부틸)-2-티아졸릴]에테닐]벤젠아민 1.4g을 톨루엔 50ml 중에 용해시키고 생성된 용액을 증기욕상에서 0.5시간 동안 가온한다. 실온으로 냉각시킨 다음, 형성된 고체를 여과에 의해 분리시킨다. 아세토니트릴로부터 재결정화하여, 융점이 202 내지 203℃인 (E)-4-[[3-[2-(4-사이클로부틸-2-티아졸릴)-에테닐]페닐]아미노]-2-페닐-4-옥소부타노산 1.65g을 수득한다.

실시예 A

정제 제제(습식 과립화)

정제의 제조:

1) 항목 1, 2, 3 및 4를 혼합하고 물로 과립화한다.

2) 50℃에서 과립을 건조시킨다.

3) 적절한 분쇄 장치를 통해 과립을 통과시킨다.

4) 항목 5를 가하고 3분 동안 혼합한 다음; 적합한 압착기 상에서 압착한다.

실시예 B

캅셀 제제

캅셀의 제조

1) 항목 1, 2 및 3을 혼합하고 물로 습윤 과립화한다. 45℃에서 밤새 건조시킨다.

2) 적합한 분쇄장치를 사용하는 적절한 스크린을 통해 분쇄한다.

3) 항목 4 및 5를 가하고 5분 동안 혼합한다.

4) 적절한 캅셀중에 충전시킨다.

실시예 C

캅셀 제제

캅셀의 제조:

1) 항목 1, 2 및 3을 적합한 혼합기중에서 30분 동안 혼합한다.

2) 항목 4 및 5를 가하고 3분 동안 혼합한다.

3) 적합한 캅셀중에 충전시킨다.

실시예 D

정제 제제(습윤 과립)

정제의 제조

1) 항목 1을 알콜과 같은 적합한 용매중에 용해시킨다.

2) 단계 1)의 용액을 항목 2상에 펼쳐 건조시킨다.

3) 항목 3 및 4를 가하고 10분 동안 혼합한다.

4) 마그네슘 스테아레이트를 가하고 3분 동안 혼합한 다음 적합한 압착기상에서 압착시킨다.

실시예 E

크리임 0.5%

크리임의제조:

1) (E)-4-[[3-[2-(4-사이클로프로필-2-티아졸릴)에테닐]페닐]아미노-2.2-디에틸-4-옥소부타노산을 프로필렌 글리콜중에 용해시키고, 메틸 파라벤, 프로필 파라벤 및 물을 가하고 70℃로 가열한다,

2) 석유, 글리세릴 모노스테아레이트 S.E., 및 세틸 알콜을 용융시킨다. 70℃로 가열한다. 폴리솔베이트 80을 가하고 혼합한다.

3) 단계 2)의 용액을 70℃에서 단계 1)의 용액에 가하고, 교반하면서 실온으로 냉각시킨다.

* 3% 과량

실시예 F

흡입 에어로졸 제제(용액)

에어로졸의 제조

1) 항목 1 및 3을 항목 2중에서 용해시킨다.

2) 단계 1)의 용액을 적합한 유리 병에 충전시키고, 밸브및 크림프를 삽입해 용기를 밀봉한다.

3) 항목 4 및 5의 80:20 혼합물을 용기내에 가압-충전시킨다.

주의:적합한 밸브를 사용해 25 내지 100㎕용적을 투여할 수 있다.

실시예 G

흡입 에어로졸 제제(현탁액)

흡입 에어로졸 제제(용액)

에어로졸의 제조:

1) 항목 1 및 2를 항목 4중에 혼합하고 균질화한다.

2) 단계 1)로 부터의 농축 현탁액을 적합한 캔에 충전시키고 밸브 및 크림프를 삽입하여 밀봉한다.

3) 항목 3 및 4의 80:20혼합물을 용기내에 가압 충전시킨다.

주의 : 적합한 밸브를 사용하여 25 내지 100㎕의 용적을 투여할 수 있다.

Claims

하기 일반식(I)의 화합물 및, R₁이 R₂와 상이하고/하거나 R₃이 R₄와 상이한 경우에 이의 에난티오머, 부분 입체이성체 및 라세메이트 및, R이 수소인 경우에, 약제학적으로 허용되는 염기와의 이의 염.

상기식에서, R은 수소 또는 저급 알킬이고, R₁, R₂, R₃및 R₄는 독립적으로 수소; 저급 알킬; 저급 알케닐; C_3-6-사이클로알킬; 또는 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 할로겐중에서 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환체에 의해 치환되거나 비치환되는 페닐 그룹이거나, R₁및 R₂는 그들이 결합된 탄소원자와 함께 저급 알킬에 의해 치환되거나 비치환되는 C_2-5-알킬렌 그룹이고, n은 0 내지 3의 정수이다.
제1항에 있어서, R이 수소 또는 저급 알킬이고, R₁, R₂, R₃및 R₄가 독립적으로 수소, 저급 알킬, 저급 알케닐 또는 C_3-6-사이클로알킬이며, n이 0 내지 3의 정수인 화합물.
제1항에 있어서, R이 수소이고, R₁및 R₂가 독립적으로 저급 알킬이며, R₃및 R₄가 수소이고, n이 0내지 3인 화합물.
제1항에 있어서, R이 수소이고, R₁및 R₂가 독립적으로 저급 알킬이며, R₃및 R₄가 수소이고, n이 1인 화합물.
(E)-4-[[3-[2-(4-사이클로부틸-2-티아졸릴)에테닐]페닐]아미노]-2,2-디에틸-4-옥소부타노산.
(E)-4-[[3-[2-(4-사이클로프로틸-2-티아졸릴)에테닐]페닐]아미노]-2,2-디에틸-4-옥소부타노산.
(E)-4-[[3-[2-(4-사이클로펜틸-2-티아졸릴)에테닐]페닐]아미노]-2,2-디에틸-4-옥소부타노산.
(E)-[2-[[3-[2-(4-사이클로부틸-2-티아졸릴)에테닐]페닐]아미노]-2-옥소에틸]-1-사이클로펜탄-1-카복실산.
일반식(X)의 화합물을 일반식(XI) 또는 (XII)의 화합물로 아실화시킴을 포함하여, 제1항에 따른 일반식(I)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 염기와의 이의 염(이때, R은 수소이다)을 제조하는 방법.

상기식에서, n, R, R₁, R₂, R₃및 R₄는 제1항에서 정의한 바와 같고, R는 저급 알킬이며, Y는 하이드록시 또는 이탈 그룹이다.
제1항에 따른 일반식(I)의 화합물 및 치료학적 불활성 담체 물질을 포함하는, 폐기관 수축 치료용 약제학적 조성물.
일반식(XIII)의 화합물을 염기로 가수분해시킴을 포함하여, 제1항에 따른 일반식(I)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 염기와의 이의 염(이때, R은 수소이다)을 제조하는 방법.

상기식에서, n, R, R₁, R₂, R₃및 R₄는 제1항에서 정의한 바와 같고, 단, 일반식(XIII)에서의 R₃및 R₄중 하나 이상은 수소 이외의 것이다.