PT86642B - Processo para a preparacao de ariltiadiazolilsulfonamidas e seus derivados e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents

Description

Memória descritiva referente à patente de invenção de HOECHST-ROUSSEL PHARMACEUTI-CALS IRCORPORATED, norte-americana, industrial e comercial, com domicilio em Route 202-206 Rorth, Somerville.

Rew Jersey 08876, Estados Uni dos da América, (inventores: John Joseph Tegeler e Kirk David Shoger, residentes nos E.U.A.), para «PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE ARILTIADIA-ZOLILSULPORAMIDAS E SEUS DERIVADOS E DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE OS CORTEM».

MEMÓRIA DESCRITIVA A presente invenção refere-se a um processo para a preparação de compostos com a fórmula

Y «·<«*, na qual n é 0,1 ou 2; X eY são independent emente hidrogénio, alquilo inferior, alcoxi inferior, arilalquilo inferior, ari- \ ou -S-R^ em R, I * (0) v 'm loxi, halogéneo, -Cí^» -ROg, “0ii* -OCOR^, -ΕΓ que R^ é alquilo inferior, arilalquilo inferior, arilo ou alcoxi inferior, Rg é hidrogénio, alquilo inferior ou alquil in ferior-carbonilo, R^ é hidrogénio ou alquilo inferior, ou o grupo -NRgR^ globalmente é ou o , m é 0,1 ou 2, e R^ é hidrogénio, alquilo inferior ou arilo; e Z é (R^, Rg)> ORy ^ HRgR. ou -C r8 R11 em que R^ e Rg são cada um in dependent emente hidrogénio ou alquilo inferior, Ry é alquilo inferior, Rg é hidrogénio, alquilo inferior ou arilo, Rg e R10 são cada um independentemente alquilo inferior ou o grupo ou -NRçjR^q globalmente é , -l/ ^, -N_0, -l/ \ /“λ -R yMR^.2* sen^·0 ^i2 hidrogénio, alquilo inferior ou arilo, e R-q é hidrogénio, alquilo inferior ou arilo; que são úteis no tratamento do glaucoma; de uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade eficaz desse composto para o alívio do glaucoma e referindo ainda um processo para tratar um paciente com necessidade de alívio do glaucoma utilizando esse composto.

Ao longo da memória descritiva e das reivindicações anexas, uma dada fórmula química ou nome engloba todos os seus isómeros estéreos, ópticos, e geométricos que existam, bem como os seus sais farmaceuticamente aceitáveis e os seus solvatos como por exemplo hidratos. 2

Aplicam-se ao longo da memória descritiva e das reivindicações anexas as seguintes regras gerais de terminolo gia. A menos que se indique ou afirme o contrário, o termo alquilo inferior representa um grupo alquilo linear ou ramificado com 1 a 6 átomos de carbono. Exemplos do referido grupo alquilo incluem metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo, t-butilo e pentilo e hexilo de cadeia linear e ramificada. A menos que se afirme ou indique o contrário, o termo alcoxi inferior designa um grupo alcoxi de cadeia linear ou ramificada com 1 a 6 átomos de carbono. Exemplos do referido alcoxi inferior incluem metoxi, etoxi, n-propoxi, i-so-propoxi, n-butoxi, iso-butoxi, sec-butoxi, t-butoxi e pen-toxi e hexoxi de cadeia linear e ramificada. A menos que se afirme ou se indique o contrário, o termo halogéneo significa flúor, cloro, bromo ou iodo. A menos que se afirme ou se indique o contrário, o termo arilo designa um grupo fenilo possuindo 0,1, 2 ou 3 substituintes sendo cada um independentemente alquilo inferior, alcoxi inferior, halogéneo, -CE^ ou -HOg·

Os compostos de fórmula I da presente invenção são preparados por uma ou mais das fases de reacção a seguir descritas. Ao longo da descrição das fases da síntese, as definições η, X, Y, Z, m, R^ até R^g são como acima referido a menos que se afirme ou se indique o contrário, e as outras no menclaturas que aparecem a seguir devem ter as significações respectivas definidas na altura do seu primeiro aparecimento a menos que seja afirmado ou indicado o contrário. - 3 -

FASE A

Faz-se reagir um composto com a fórmula II em que X’ e Ϊ' são cada um independentemente hidrogénio, alquilo inferior, alcoxi inferior, arilalquilo inferior, ariloxi, -CF^, -EOg, -MH2R3 ou —S—R4 ou halogéneo, com hidroxilamina dum modo conhecido na técnica para se ohter um composto com a fórmula III.

Refere-se este tipo de reacção, por exemplo em Stephenson, et al» J. Chem. Soc. (0), 861-864 (1969)·

FASE B

Faz-se reagir 0 composto de fórmula III com dis-sulfureto de carbono de maneira conhecida na técnica para se obter um composto com a fórmula IV.

(IV) f

Refere-se este tipo de reacçSo, por exemplo, em Crayen, Chem. Ber. 24, 385-393 (1891). FASE 0

Faz-se reagir o composto de fórmula IV com hipo-clorito de sódio, hipoclorito de cálcio ou cloro para converter o grupo -SH no grupo -SOI e faz-se reagir o produto resul tante (geralmente sem isolamento) com amónia (hidróxido de a-mónio) ou uma amina com a fórmula geral MHR^Rg para se obter um composto com a fórmula V. IV + RaOCl

(V)

Conduz-se tipicamente a reacção acima apresentada num meio aquoso contendo uma base como por exemplo hidróxido de sódio ou de potássio e agitando a mistura reaccional a uma temperatura entre cerca de -5o e +35°C·

FASE D

Oxida-se o composto com a fórmula V com ácido m--cloroperoxibenzóico (MCPBA) para se obter um composto de tipo sulfinamida com a fórmula VI. - 5 - X*

X* Έ-S

Υ + MCPBA

Conduz-se tipicamente a reacção de oxidação acima referida escolhendo a proporção molar entre MCPBA e o composto Y a um valor ligeiramente superior a 1, utilizando um solvente adequado incluindo solventes etéreos, hidrocarhonetos halogenados e solventes apróticos polares e agitando a mistura reaccional a uma temperatura entre -70° e +30°C.

FASE E

Oxida-se o composto de fórmula V com um perecido como por exemplo o ácido peroxiacético, ácido m-cloroperoxi-henzóico, peróxido de hidrogénio ou permanganato ácido de potássio para se obter um composto do tipo sulfonamida com a fórmula VII.

- 6 - (VII) ΐ

.............

Conduz-se tipicamente a reacção de oxidação acima apresentada escolhendo a proporção molar entre um oxidante e o composto de fórmula V a um valor ligeiramente superior a 2, utilizando um solvente adequado incluindo solventes etéreos, hidrocarbonetos halogenados, água e solventes apróticos pola· res e agitando a mistura reaccional a uma temperatura entre cerca de 0°C e 100°C.

FASE F

Faz-se reagir um composto com a fórmula VIII obti do da FASE C, D ou E com eloridrato de piridina para se obter um composto com a fórmula IX.

(IX)

Conduz-se tipicamente a reacção acima apresentada aquecendo uma mistura dos dois reagentes a uma temperatura de cerca de 150°-210°C. - 7 - ϊ

Quando ο grupo Υ' na fórmula VIII é metoxi, pode--se clivar qualquer dos dois grupos metoxi de acordo com o es quema reaccional acima apresentado ou ambos fazendo uma seleç, çSo adequada das condições de reacção como é conhecido da téc nica.

FASE G

Faz-se reagir um composto com a fórmula X em que os grupos X” e Y" são cada um independentemente hidrogénio, alquilo inferior, alcoxi inferior, arilalquilo inferior, aril oxi, halogóneo, -CF^, -N02, -HRgR^» -S-R^ ou -OH obtido das PASES C, D, E ou P com um orto-éster com a fórmula 0R7

I

Ro-C-0R7

I ORrj na qual os grupos R^ e Rg são como definidos anteriormente pa ra se obter um composto com a fórmula XI.

- 8 -

Conduz-se tipicamente a reacçSo acima representada aquecendo uma mistura dos dois reagentes opcionalmente na presença de um solvente adequado como por exemplo um solvente etéreo ou hidrocarboneto halogenado a uma temperatura de cerca de 25-100°C.

FASE H

Faz-se reagir um composto com a fórmula XII obtido da FASE 6 com um composto de tipo anidrido com a fórmula ItjCO-O-COR^ ou um composto do tipo cloreto com a fórmula R^COCl para se obter um composto com a fórmula XIII.

(XII)

(XIII)

Conduz-se tipicamente a reacção acima representada preparando uma mistura compreendendo os dois reagentes, uma amina terciária adequada como por exemplo trietilamina, um solvente adequado como por exemplo um solvente etéreo ani-

dro ou um solvente aprótico polar e uma pequena quantidade de 4-dimetilaminopiridina que catalisa a esterificação e agita--se a mistura a uma temperatura entre -10° e +50°0.

Quando o grupo Y" na fórmula XII for hidroxi, pode-se esterificar apenas um dos dois grupos hidroxi de acordo com o esquema reaccional acima representado ou ambos fazendo uma selecçSo adequada das condições da reacção conhecidas0

FASE I

Faz-se reagir um composto com a fórmula XIV em que Y ê como acima definido (nomeadamente Y pode ser R-jCOQ) que é obtido da FASE H para se obter um composto com a fórmula XV.

Y (XV)

Conduz-se tipicamente a hidrólise acima represen- - 10

tada misturando uma solução do composto com a fórmula XIV num solvente adequado miscível com a água como por exemplo 1,2-di metoxietano, metanol, etanol ou acetona e uma solução aquosa de bicarbonato de sódio e agitando a mistura resultante a uma temperatura entre 30-80°C,

FASE J

Faz-se reagir um composto com a fórmula XVI obtido das FASES C, D, E, F ou I com cloreto de tionilo e um composto com a fórmula HCOM^R^q para se obter um composto com a fórmula XVII.

(XVII)

Conduz-se tipicamente a reacção acima representada preparando uma mistura anidra dos reagentes opcionalmente com um solvente adequado como por exemplo um solvente etéreo . ou hidrocarhoneto halogenado e agitando em seguida a mistura - 11 - Τ

a uma temperatura entre -10°C e +40°C. FASE K

Como alternativa à FASE J, faz-se reagir o compos to com a fórmula XVI com um composto com a fórmula XVIII para se obter um composto com a fórmula XIX. OCH^ xvi + ri;l-c-och3 “Ao (XVIII)

/“Ao t \ R-,-,

Conduz-se tipicamente a reacção acima representada num meio adequado como por exemplo um solvente aprótico po lar anidro e agitando a mistura reaccional a 25-60°C.

Os compostos da presente invenção são úteis para o tratamento do glaucoma. A utilidade dos compostos da presen te invenção para tratamento do glaucoma foi avaliada medindo a capacidade dos compostos de ensaio para inibirem a anidrase esterase carbónica e a capacidade para reduzir a pressão in-traocular.

Os processos utilizados na presente invenção para avaliar estas capacidades são a seguir descritos.

Inibição da Anidrase Esterase Carbónica E geralmente sabido que os inibidores da anidrase carbónica são úteis no tratamento do glaucoma. As actividades 12 inibitórias da anidrase carbónica foram avaliadas medindo es-pectrofotometricamente a taxa de hidrólise de acetato de p-ni trofenilo 1 mM catalisada por anidrase carbónica B de acordo com o procedimento descrito em J. Armstrong et al., J. Biol. Chem., Vol 241, Ϊ» 21, pp 5137-5149 (1966).

Apresentam-se na Tabela 1 os valores de IG^0 para alguns dos compostos da presente invençSo. TABELA 1 Composto Diminuição Máxima Inibição da Esterase da Pressão Intra- Anidrase Carbónica ocular 3-(2-Clorofenil)-1,2,4-tiadiazole-5-sulfonamida 24.8% a 0.3% IG50 * 2.7 x 10~7M N-(l-Metoxi-2-me tilpropilideno)-3-(2-clorofenil)-1,2,4-tiadiazole-5-sulfonamida 13% a 0.3% IC5Q = 4.0 x 10~7M 26% a 3% (Compostos da Técnica anterior)

Acetazolamida 4.8 x 10"7 Metazolamida 1.1 x IO"6 Timolol 27.5% a 0.5% 28.0% a 1.0% - 13 - HIPERTENSÃO OCULAR INDUZIDA POR ALFA-QUIMOTRIPSINA Obiectivo: O objectivo deste procedimento é de desenvolver um modelo animal que apresente sintomas de glaucoma. Isto é conseguido pela injecção directa de enzima proteolítica, alfa -quimotripsina na câmara posterior do olho do coelho.

Procedimento:

Provoca-se a hipertensão ocular em coelhos New Zealand Vifhite (2,0-2,5 kg) com injecçao de alfa-quimotripsina na câmara posterior como descrite por Sears and Sears (Am. J. Ophthalmol. 77, 378-383, (1974)). Resumidamente, pré-tratam--se os animais com indometacina (10 mg/kg i.p.) para evitar o imediato estabelecimento da inflamação. Passada uma hora, a-nestesiam-se os coelhos com uma injecção intramuscular de 2 ml de uma mistura a 50:50 de xilazina (20 mg/kg) e cetamina (100 mg/kg). Os olhos são individualmente sujeitos a proptose e tratados topicamente com 50 microlitros de uma solução a 0,5# de proparacaina. A câmara anterior é canulada com uma a-gulha de tamanho 30 ligada a um reservatório colocado à pressão de 3»3 kPa. Em seguida, injectam-se 0,5 ml de alfa-quimotripsina (350 unidades) através da pupila próximo do limbus e para a câmara posterior utilizando uma agulha de curva em S, e de tamanho 30. Durante a injecção, introduz-se a ponta da agulha através da câmara posterior para distribuir a enzima. Toma-se o cuidado devido para evitar qualquer injecção de qualquer enzima no estroma corneano. Removem-se em seguida cuidadosamente ambas as agulhas para evitar qualquer perda significativa de humor aquoso.

Examinam-se bissemanalmente os olhos para determi nar lacerações córneas e respostas inflamatórias evidentes.

Os coelhos que apresentam inflamação severa do olho são poste riormente desprezados de estudos posteriores. As pressões in-traoculares dos coelhos operados são controladas aproximada-mente durante 4 semanas após o tratamento. Os que exibem cór- — 14 — neas cristalinas e pressões superiores a 4,0 kPa (i. e., apro ximadamente 1,3 kPa acima do valor observado em olhos de coelhos normais não tratados) são utilizados para o estudo do e-feito dos medicamentos na pressão intraocular em olhos com hi pertensão ocular. Geralmente, são adequados para estudo cerca de 50# dos olhos operados. Mede-se a pressão intraocular com um instrumento convencional e exprimem-se os resultados em termos de diminuição máxima em percentagem da pressão intraocular (em função do tempo).

Apresentam-se também na Tabela 1 resultados de al guns dos compostos da presente invenção.

Consegue-se a redução da pressão intraocular quan do se administram os compostos da presente invenção a um paciente que requeira esse tratamento como uma dose topical efe£ tiva na forma de uma solução ou suspensão a 0,01 a 3#. Uma quantidade particularmente eficaz é de cerca de 3 gotas de uma preparação a 1# por dia. Deve entender-se, contudo, que para qualquer paciente particular, os regimes de dosagem espe oífica devem ser ajustados de acordo com a necessidade indivi dual e o julgamento profissional da pessoa que administra ou supervisa a administração do composto acima mencionado. Devem ainda entender-se que as dosagens estabelecidas aqui são exem pios e de que elas não devem em qualquer extensão, limitar o âmbito ou a prática da invenção.

Os exemplos dos compostos da presente invenção in cluem: 3-fenil-1,2,4-tiadiazole-5-sulfenamida; 3-(2-met ilfenil)-1,2,4-t iadiaz ole-5-sulfenamida; 3-(3-metilfenil)-1,2,4-tiadiazole-5-sulfenamida; 3-(4-metilfenil)-1,2,4-tiadiazole-5-sulfenamida $ 3-(2-met oxifenil)-1,2,4-t iadiaz ole-5-sulfenamida; - 15 3-(3-met oxifenil)-1,2,4-t íadiaz ole-5-sulfenamida; 3-(4-metoxifenil)-1,2,4-tiadiazole-5-sulfenamida; 3-(2-clorofenil)-1,2,4-tiadiazole-5-sulfenamida ; 3-(3-clorofenil)-l,2,4-tiadiazole-5-sulfenamida; 3-(4-clorofenil)-1,2,4-tiadiazole-5-sulfenamida; 3-(2-met ilfenil)-1,2,4-t iadiaz ole-5-sulfinamida; 3-(4-met oxifenil)-1,2,4-t iadiaz ole-5-sulfinamida j 3-(2-clorofenil)-l,2,4-tiadiazole-5-sulfinamida; 3-fenil-1,2,4-tiadiazole-5-sulfonamida; 3-(2-met ilfenil)-1,2,4-t iadiaz ole-5-sulfonamida; 3-(3-met ilfenil)-1,2,4-tiadiaz ole-5-sulfonamida; 3-(4-metilfenil)-1,2,4-t iadiaz ole-5-sulfonamida; 3-(2-metoxifenil)-l,2,4-tiadiazole-5-sulfonamida; 3-(3-metoxifenil)-1,2,4-tiadiazole-5-sulfonamida; 3-(4-metoxifenil)-1,2,4-tiadiazole-5-sulfonamida; 3-(2-clorofenil)-l,2,4-tiadiazole-5-sulfonamida; 3-(3-clorofenil)-l,2,4-tiadiazole-5-sulfonamida; 3-(4-clorofenil)-l,2,4-tiadiazole-5-sulfonamida; 3-(3-hidroxifenil)-1,2,4-tiadiazole-5-sulfonamida; 3-(4-hidroxifenil)-1,2,4-tiadiazole-5^-sulfonamida; 2.2- dimetilpropionato de 4-(5-sulfamoil-l,2,4-tiadiazol-3-il)-fenilo; H—(1-metoxietilideno)-3-(4-Mdroxifenil)-1,2,4-tiadiazole-5--sulf onamida; 2.2- dimetilpropionato de 4-/~5-/~IT~(l'“i1ietoxietilidenil)sulfa-moil_7-l,2,4-tiadiazol-3-il_7fenilo; 1T—(1—et oxie t ilideno) -3 -f enil-1,2,4-t iadi az ole-5-sulf onamida; N-(1-et oxietilideno)-3-(3-met oxifenil)-1,2,4-t iadi az ole-5- - 16 - -sulfonamida; N- (1-etoxietilideno )-3-( 4-met oxifenil) -1,2,4-tiadiazole-5--sulfonamida; MT- (1-met oxibut ilideno )-3-( 4-met oxif enil )-1,2,4-t iadiaz ole--5-sulfonamida; Ν'- (1-e t oxiet ilideno) -3 - (2 -clorof enil )-1,2,4-tiadiazole-5--sulfonamida; ir-(l-etoxipropilideno)-3-fenil-l,2,4-tiadiazole-5-sulfonamida; Ν'- (1-met oxi-2-metilpr opilide no) -3-f enil-1,2,4-tiadiazole-5--sulf onamida; N-(1-metoxi-2-metilpropilideno)-3-(2-metilfenil)-l,2,4-tiadia zole-5-sulfonamida; Ν'- (1-met oxi-2 -me t ilpropilideno) -3 - (2 -clorof enil )-1,2,4-tiadia zole-5-sulfonamida; N- (N * ,N*-dimet ilaminomet ileno )-3-(2-metilf enil )-1,2,4-tiadia-zole-5-sulfenamida; N-(N *,N *-dimetilaminomet ileno)-3-fenil-1,2,4-tiadiazole-5--sulfonamida; N-(N’,N1 -dimetilaminometileno)-3-(2-metilfenil)-1,2,4-tiadia-zole-5-sulfonamida; N-(N *,N *-dimet ilaminometileno)-3-(2-met oxifenil)-1,2,4-tiadiaz ole-5-sulfonamida ; N-(N *,N1-dimet ilaminomet ileno)-3-(3-met oxifenil)-1,2,4-tia-diazole-5-sulfonamida; N- (2T», N»-dimet ilaminomet ileno )-3-( 4-met oxif enil )-1,2,4-tiadia zole-5-sulfonamida; N-(N *,N1-dimetilaminometileno)-3-(2-clorofenil)-1,2,4-tiadia-zole-5-sulfonamida; N- (N1 ,N1 -dimetilaminometileno)-3-(4-clorofenil)-l,2,4-tiadia-zole-5-sulfonamida; - 17 - Ν-(1Π jíP-dietilaminometilenoJ^-fenil-l^^-tiadiazole-S--sulfonamida $ N~/~"1-(111 ^-dimetilaminoíetilideno^Z^-fenil-l^^-tiadiazo le-5-sulfonamida; N-/~1- (Ν' ,ϋΓ * -dimetilamino) etilideno__7-3-(2-metilf enil) -1,2,4 -tiadiazole-5-sulfonamida; N-(4-morfolinilmetileno)-3-fenil-l,2,4-tiadiazole-5-sulfonamida; N- (4-morfolinilmet ileno)-3-(2-met ilfenil)-1* 2,4-t iadiaz ole--5-sulfonamida; 3-(2-bromofenil)-1,2,4-tiadiazole-5-sulfenamida; 3 - (4-bromofenil)-1,2,4-tiadiaz ole-5-sulfenamida; 3-(2-fluorofenil)-1,2,4-t iadiazole-5-sulfenamida; 3-(4-niirofenil)-1,2,4-t iadiaz ole-5-sulfenamida; 3-(2-is opropilfenil)-1,2,4-tiadiaz ole-5-sulfenamida; 3-(4-is opropilfenil)-1,2,4-t iadiazole-5-sulfenamida; 3-/*~2- (met iltio )f enilJT-1,2,4-t iadiazole-5-sulf enamida; 3 -/""2 - (t r if luor omet il) f enil_7-l, 2,4-t iadiaz ole-5 -sulf enamida 3-/”"4-(trifluorometil)fenil_7-l,2,4-tiadiazole-5-sulf enamida 3-(2-bromofenil)-1,2,4-t iadiazole-5-sulfonamida; 3-(4-bromofenil)-1,2,4-tiadiazole-5-sulfonamida; 3-(4-etoxifenil)-l,2,4-tiadiazole-5-sulfonamida; 3-(2-fluorofenil)-1,2,4-tiadiazole-5-sulfonamida; 3-(4-nitrofenil)-1,2,4-t iadiaz ole-5-sulfonamida; 3-(4-aminofenil)-l,2,4-tiadiazole-5-sulfonamida; 3-/“2-(metilsulf onil )fenil__7-l, 2,4-t iadiazole-5-sulf onamida; 3-(2-isopropilfenil)-1,2,4-tiadiazole-5-sulfonamida; 3-(4-isopropilfenil)-1,2,4-tiadiazole-5-sulfonamida; - 18 t

3-/~"2~(trifluorometil)fenil_7-l,2,4-tiadiazole-5-sulf onamida; 3-/""4-(trifluorometil)f enil__7-l,2,4-tiadiazole-5-sulf onamida; 3-/”*4- (ia obut oxic arbonil) oxif enil_7-l,2,4-tiadiazole-5-sulfo-namida; N-e t oximet ileno-3-(2-clorofenil)-1,2,4-tiadiazole-5-sulfonamida; N—(1-met oxi-2,2-dimetilpropiliden o)-3-(2-clorofenil)-1,2,4-~tiadiazole-5-sulfonamida; U-/*“1-(111, U1 -dimetilamino)-2,2-dimetilpropilideno__7-l ,2,4--tiadiazole-5-suifonamida; U'-(l-piperidinilmetileno)-3-(4-metoxifenil)-l,2,4-tiadiazole--5-sulfonamida; N-(1-pirrolidinilmetileno)-3-(4-etoxifenil)-l,2,4-tiadiazole--5-sulfonamida; W—(4-morfolinilmetileno)-3-(2-metilfenil)-l,2,4-tiadiazole--5-sulfonamida; N-(1-met oxi-2,2-dimet ilpropilideno)-3-(4-met oxifenil)-1,2,4--tiadiazole-5-sulfonamida; N-/“"l-(metoxi)fenilmetileno_7-3-(4-hidroxifenil)-l,2,4-tia-diazole-5-sulfonamida; 3-(4-fenoxifenil)-l,2,4-tiadiazole-5-sulfonamida; e H-met il-3-(4-et oxifenil)-1,2,4-tiadiazole-5-sulfonamida o

Podem administrar-se quantidades eficazes dos com postos da presente invenção a um paciente por qualquer dos vá rios processos, por exemplo oralmente em cápsulas ou comprimi dos, parentericamente na forma de soluções ou suspensões esté reis, em alguns casos intravenosamente na forma de soluções ou suspensões estéreis, e topicamente na forma de soluções, suspensões ou unguentos ou por uma pulverização de aerossóis. As ariltiadiazolessulfonamidas e os seus derivados da presente invenção, embora elas próprias eficazes, podem ser formula - 19 - ϊ

das e administradas na forma dos seus sais alcalinos farmaceu ticamente aceitáveis para aumento da solubilidade e outras propriedades semelhantes·

As quantidades eficazes dos compostos da invenção podem ser administradas oralmente, por exemplo com um diluen-te inerte ou com um veículo alimentar. Elas podem ser introdu zidas em cápsulas de gelatina ou prensadas para se obterem comprimidos. Para administração terapêutica oral, os compostos acima mencionados podem ser incorporados com excipientes e utilizados na forma de comprimidos, hóstias, cápsulas, elixires, suspensões, xaropes, bolachas, pastilhas elásticas e produtos semelhantes. Estas preparações devem conter pelo menos 0,5# do composto activo, mas podem variar dependendo da forma particular e podem convenientemente estar entre 4# a cerca de 70# em peso da unidade. A quantidade de composto activo nessa composição é tal que se obtem uma forma de dosagem adequada. As composições e preparações preferidas de acordo com a presente invenção são preparadas de forma a que uma uni dade de dosagem oral contenha 0,1-30 miligramas do composto activo.

Os comprimidos, pílulas, cápsulas, hóstias e produtos semelhantes podem também conter os seguintes ingredientes: um ligante como por exemplo celulose micro-cristalina, goma tragancanto ou gelatina; um excipiente como por exemplo amido ou lactose, um agente desintegrante como por exemplo á-cido algínico, amido de milho e produtos semelhantes; um lubri ficante como por exemplo estearato de magnésio; um deslizante como por exemplo dióxido de silício coloidal; e um agente e-dulcorante como por exemplo sacarose ou sacarina ou um agente aromatizante como por exemplo hortelã pimenta, salicilato de metilo, ou aroma de laranja. Quando a forma de unidade de dosagem for uma cápsula, ela pode conter, para além das substân cias acima mencionadas, um veículo líquido como por exemplo f um óleo gordo. Outras formas de unidades de dosagem podem tam - 20 -

bem conter várias outras substâncias que modificam a forma fí sica da unidade de dosagem, por exemplo revestimentos. Assim, podem revestir-se os comprimidos ou pílulas com açúcar, laca, ou outros agentes de revestimento entérico. Um xarope pode conter, para além dos compostos activos, sacarose como agente edulcorante e certos conservantes, corantes e aromatizantes. As substâncias utilizadas na preparaçSo destas várias composi ções devem ser farmaceuticamente puras e não tóxicas nas quan tidades utilizadas.

Para administração parentérica ou tópica, os compostos activos da invenção podem ser incorporados numa solução, suspensão, unguento ou creme. Estas preparações devem conter pelo menos 0,01# do composto activo, mas podem variar entre 0,5 e cerca de 5# do seu peso. A quantidade de compostos activos nestas composições é de forma a obter-se uma dosa gem adequada. As composições e preparações preferidas de acor do com a presente invenção são preparadas de modo a que uma unidade de dosagem parentérica ou tópica contenha entre 0,01 e 10 miligramas do composto activo.

As soluções ou suspensões para administração tópi ca ou parentérica podem também incluir os seguintes componentes! um diluente estéril como por exemplo água para injecções, solução salina, óleos fixados, polietileno glicóis, glicerina, propileno glicol ou outros solventes sintéticos; agentes bac-tericidas como por exemplo álcool benzílico ou metil parábens; antioxidantes como por exemplo ácido ascórbico ou bissulfito de sódio; agentes quelantes como por exemplo ácido etilenodia minotetraacético; tampões como por exemplo acetatos, citratos ou fosfatos e agentes para o ajuste da tonicidade como por e-xemplo cloreto de sódio ou dextrose. A preparação parentérica pode ser introduzida em ampolas ou seringas descartáveis; a preparação tópica pode ser introduzida em frascos de dose múl tipla ou frascos de gotas, feitos de vidro ou de plástico. - 21 -

Os seguintes exemplos são apresentados para ilustrar a presente invenção. EXEMPLO 1 3-Fenil-l«2.4-tiadiazole-5-sulfenamida

Adicionaram-se gota a gota simultaneamente uma so lução de 30 g de 5-mercapto-3-fenil-l,2,4-tiadiazole em 500 ml de hidróxido de sódio a 5% e uma solução preparada diluindo 310 ml de NaOCl a 5,25% até 500 ml com água, a 1325 ml de uma solução de hidróxido de amónio mantendo a mistura a 0°0 num banho de gelo/metanol. Agitou-se a mistura resultante durante 10 minutos e recolheram-se os sólidos, lavaram-se com água e secaram-se a pressão muito reduzida (com para se obterem 18,5 g de pó. A recristalização de 8,2 g deste material de benzeno (300 ml) produziu 4,8 g de cristais, p.f. > 142°0 (dec.). ANALISE?

Calculada para Cgtt^Sg: 45,91%C 3,37%H 20,08%N

Determinada: 45,78%C 3,28%H 19,95%N EXEMPLO 2 3(2-Metilfenil)-1.2.4-tiadiazole-5-sulfenamida

Adicionaram-se gota a gota a 2260 ml de uma solução de hidróxido de amónio, uma solução de 56 g de 5-mercapto -3-(2-metilfenil)-l,2,4-tiadiazole em 870 ml de hidróxido de sódio a 5% e 130 ml de água e uma solução de 280 ml de NaOCl a 10% diluido até 1000 ml com água, agitando a solução e mantendo a temperatura a 0°C com um banho de gelo/metanol. Agitou-se a mistura resultante durante mais 10 minutos e recolhe ram-se os sólidos, lavaram-se com água e secaram-se a pressão muito reduzida (PgO^) para se obterem 43 g do sólido, p.f. 110-112 °C. - 22 - ANÁLISE:

Calculada para C^N^: 48,409½ 4,06%H 18,829®

Determinada: 48,289½ 4,01%H 18,93%N EXEMPLO 3 3-(2-Met oxifenil)-1,2,4-tiadiazole-5-sulfenamida

Adicionaram-se gota a gota e simultaneamente a 190 ml de uma soluçSo de hidróxido de amónio, uma soluçSo de 4,6 g de 5-mercapto-3~(2-metoxifenil)-l,2,4-tiadiazole em 70 ml de hidróxido de sódio a 5% e uma soluçSo preparada diluindo 44 ml de NaOCl a 5,25% a 70 ml com água, mantendo a mistura a 0°C com um banho de gelo/metanol. Agitou-se a mistura re sultante durante 10 minutos e recolheram-se os sólidos, lava-ram-se com água e secaram-se a pressão muito reduzida (com PgOpj) para se obterem 3,0 g de sólido p.f. 136-138°C (dec.). ANÁLISE:

Calculada para CgH^OSg: 45,17%C 3,79%H 17,56%N

Determinada: 45,13%C 3,82%H 17,419® EXEMPLO 4 3-(3-Met oxifenil)-1,2,4-tiadiazole-5-sulfenamida

Adicionaram-se gota a gota simultaneamente a 95 ml de uma soluçSo de hidróxido de amónio, uma soluçSo de 2,2 g de 5-mercapto-3-(3-metoxifenil)-1,2,4-tiadiazole em 35 ml de hidróxido de sódio a 5% e uma soluçSo preparada diluindo 22 ml de uma soluçSo de NaOCl a 5*25% a 35 ml com água, mantendo a mistura a 0°C. Agitou-se a mistura resultante durante 15 minutos e recolheu-se o sólido precipitado, lavou-se com água e secou-se (PgO^/pressão muito reduzida) para se obterem 1,76 g de sólido p.f. 157-l60°C. - 23 - ANALISE:

Calculada para C^H^N^OSg: 45,17%C 3,79%H 17,56%N

Determinada* 44,623¾ 3,62%H 17,35%N EXEMPLO 5 3 - (4-Me t oxif enil)-1,2«4-t iadiaz ole -5-sulf enem·! a r

Adicionaram-se simultaneamente a 950 ml de uma so lução de hidróxido de amónio, uma solução de 25 g de 5-mercap, to-3-(4-metoxifenil)-l,2,4-tiadiazole em 350 ml de hidróxido de sódio a 5% e uma solução preparada diluindo 220 ml de NaOCl a 5,25% a 350 ml com água mantendo a mistura a 0°C. Agi tou-se a mistura resultante durante 15 minutos e recolheu-se o sólido precipitado, lavou-se com água e secou-se (PgO^/pres são muito reduzida) para se obterem 15,6 g de sólido, p.f. 136-139°C. ANALISE:

Calculada para C^H^OSgí 45,173¾ 3,79%H 17,56%N

Determinada: 44,85%C 3,67%H 17,44%N EXEMPLO 6 3-(2-Clorofenil)-l,2.4-tiaàiazole-5-sulfenamida

Adicionaram-se simultaneamente a 1020 ml de solução de hidróxido de amónio uma solução de 25 g de 5-mercapto--3-(2-clorofenil)-l,2,4-tiadiazole em 500 ml de hidróxido de sódio a 4% e uma solução preparada diluindo 238 ml de NaOCl a 5,25% a 500 ml com água, mantendo a mistura a 0°C com um banho de gelo/metanol. Agitou-se a mistura resultante durante 15 minutos e recolheram-se os sólidos, lavaram-se com água e secaram-se a pressão muito reduzida (Ρ20,-) para se obterem 15,4 de sólidos, p.f. 143-145°C. ANALISE:

Calculada para C8H6C1N3S2: 39,42%C 2,48%H 17,24%N

Determinada: 39,49%C 2,55%H 17,133® - 24 -

EXEMPLO 7 3-(3-Clorofenil)-1.2t4-tiadiazole-5-sulfenamida

Adicionaram-se gota a gota e simultaneamente a 1634 ml de uma solução de hidróxido de amónio, uma solução de 41 g de 5-mercapto-3-(3-clorofenil)-l,2,4-tiadiazole em 602 ml de hidróxido de sódio a 526 e uma solução preparada diluindo 378 ml de NaOCl a 5,25# a 602 ml com água, mantendo a mistura a 0°C com um banho de sal/gelo. Agitou-se a mistura resultante durante 30 minutos e recolheram-se os sólidos, lavaram-se com água e secaram-se a pressão reduzida (com PgO^) PS, ra se obterem 5,4 g de sólido, p.f.> 150°C (deo,), AM&LISE»

Calculada para CgHgCm^» 39,423½ 2,48¾¾ 17,243¾

Determinada» 39,263½ 2,372¾ 16,993¾ EXEMPLO 8 3-(4-Clorofenil)-1,2,4-tiadiaz ole-5-sulfenamida

Adicionaram-se gota a gota e simultaneamente a 450 ml de uma solução de hidróxido de amónio, uma solução de 11,5 g de 5-mercapto-3-(4-clorofenil)-l,2,4-tiadiazole em 200 ml de hidróxido de sódio a 5# e uma solução preparada diluindo 100 ml de laOCl a 5,25# a 200 ml com água, mantendo a mistura a 0°C com um banho de gelo/metanol. Agitou-se a mistura resultante durante 10 minutos e recolheram-se os sólidos, la-varam-se com água e secaram-se a pressão muito reduzida (com PgOjj) para se obterem 7,0 g de sólido. A recristalização de 3 g deste material de ciclohexano/benzeno 1:1 (200 ml) produziu 1,6 g de cristais, p.f. > 150°C (dec.). ANALISE:

Calculada para CgHgClN^: 39,423½ 2,482¾ 17,242¾

Determinada» 39,242½ 2,312¾ 17,13361 - 25 - »

EXEMPLO 9 3-( 2-Metilfenil) "1,2»4-tiadiazole--5 -sulfenamida hemihidrato

Adicionou-se uma solução de 3»86 g de ácido m-clo roperoxibenzóico (MCPBA) a 85# em 100 ml de 1,2-dimetoxietano (DME) a uma solução de 4 g de 3-(2-metilfenil)-1,2,4-tiadiazo le-5-sulfenamida em 150 ml de DME a -70°C durante uma hora0 A gitou-se a solução resultante durante 2 horas a -70°0 e em se gUida à temperatura ambiente durante a noite. A concentração produziu um sólido que foi agitado com 100 ml de solução de bicarbonato de sódio durante 2 horas, recolheu-se o sólido, lavou-se com água e secou-se. A recristalização de ciclohexa-no/tolueno (2:1) produziu 2,2 g de sólido, p.f· 110-112°C. ANÁLISE:

Calculada para C^H^N^OSg .0.5^0: 43,53#C 4,06#H l6,92#N

Determinada: 44,12#C 3,952¾ 17,422¾ EXEMPLO 10 3-(4-Metoxifenil)-1.2.4-tiadiazole-5-sulfinamida

Adicionou-se gota a gota no período de 1 hora uma solução de 23,9 g de ácido m-cloroperoxibenzóico a 85# em 125 ml de 1,2-dimet oxiet ano (de agora em diante referido como DME) a uma solução de 14 g de 3-(4~metoxifenil)-l,2,4-tiadiazole--5-sulfenamida em 300 ml de DME a -5°C (banho de gelo/metanol). Agitou-se a solução resultante durante a noite à temperatura ambiente. A concentração produziu uma massa sólida que foi a-gitada durante 2 horas com 300 ml de uma solução saturada de bicarbonato de sódio, recolheu-se o sólido, lavou-se com água e secou-se para se obterem 14,8 g do produto bruto. A cromato grafia de flash utilizando o gradiente em fases de acetato de etilo/diclorometano a 12 a 15# produziu 1,37 g de sólido, p.f. 144-147oC. - 26 - ANÁLISE:

Calculada para 42,34#C 3»55#H l6,46#N

Determinada: 42,173½ 3,67#H 16,14#N EXEMPLO 11 3-(2-Clorofenil)-1.2.4-tiadiaz ole-5-sulfinamida

Adicionou-se uma solução de 3,45 g de ácido m-clo roperoxibenzóico a 85# em 100 ml de DME a uma solução de 4 g de 3-(2-clorofenil)-l,2,4-tiadiazole-5-sulfenamida em 150 ml de DME a -70°C durante uma hora* Agitou-se a solução resultan te durante 2 horas a -70°C e em seguida aqueceu-se para a tem peratura amhiente. A concentração produziu um solido que foi agitado durante a noite com 100 ml de uma solução de bicarbonato de sódio. Recolheu-se o sólido e extraiu-se o filtrado com acetato de etilo/diclorometano. A concentração produziu 0,7 g de sólido que foi cristalizado em benzeno para se obterem 0,52 g de sólido, p.f. 130-131°C. ANÁLISE:

Calculada para CgHgCH^OSg: 36,999½ 2,33#H l6,18#U

Determinada: 37,599½ 2,40#H 15,86#1T EXEMPLO 12 3-Fenil-l. 2,4-tiadiazole-5-sulf onamida

Adicionou-se gota a gota a -5°C (banho de gelo/me tanol) uma solução de 30,3 g de ácido m-cloroperoxibenzóico a 85# em 100 ml de DME a 10,5 g de 3-fenil-l,2,4-tiadiazole-5--sulfenamida em 300 ml de DME durante 1 hora. Agitou-se a solução resultante à temperatura ambiente durante a noite e con centrou-se para se obter uma massa sólida. Agitou-se a mistura com 150 ml (2 x) de solução saturada de bicarbonato de sódio durante 1 hora e filtrou-se. Lavaram-se os sólidos com á-gua e secaram-se a pressão muito reduzida (com ?2®5^ Para se . obterem 11 g de sólido. A recristalização de 75# de metanol/ - 27 - /água produziu 7,0 g de solido, 3,8 g do qual foram submetidos a cromatografia de flash utilizando como eluente uma mistura de tolueno/éter 5:1 para se obterem 3,3 g de sólido com p.f. 191-193°C. ANÁLISE:

Calculada para Ggtt^OgSgt 39,822¾ 2,92#H 17,42#N

Determinada: 39,783¾ 2,90#H 17,31#N EXEMPLO 13 3-(2-Metilfenil)-1.2,4-tiadiazole-5-sulfonamida

Adicionou-se gota a gota uma solução de 47,5 g de ácido m-cloroperoxibenzóico a 853» em 220 ml de DME a uma solu çSo de 20 g de 3-(2-metilfenil)-l,2,4-tiadiazole-5-sulfenami-da em 350 ml de DME a -5°C (banho de gelo/metanol). Agitou-se a solução resultante à temperatura ambiente durante 16 horas. A concentração produziu uma massa sólida que foi agitada durante 1 hora com 650 ml de solução saturada de bicarbonato de sódio, recolheram-se os sólidos, lavaram-se com água, e secaram-se para se obterem 24,5 g de produto bruto. A recristali zação de uma mistura de metanol/água 3:1 (400 ml) produziu 16,7 g de sólido, p.f. 174-176°C. ANALISE:

Calculada para Q^L^O^t 42,34#C 3,55#H 16,46#N

Determinada: 42,64#C 3,64#H 16,14#N EXEMPLO 14 3-(2-Met oxifenil)-1.2,4-t iafliazole-5-sulfonamida

Adicionou-se gota a gota uma solução de 25,2 g de ácido m-cloroperoxibenzóieo a 85# em 140 ml de DME a uma solu ção de 14,2 g de 3-(2-meto3s:ifenil)-!,2,4-tiadiazole-5-sulfena mida em 450 ml de DME a -5°C. Agitou-se a solução resultante à temperatura ambiente durante a noite. A concentração produziu uma massa que foi agitada durante 1,5 horas com 300 ml de - 28 -

soluçSo saturada de "bicarbonato de sódio, recolheram-se os só lidos, lavaram-se com água e secaram-se (pressão muito reduzi da Para se obterem 10,2 g de produto bruto. A recrista- lizaçSo de etanol produziu 5,8 g de cristais, p.f. 171-173°C. ANALISE:

Calculada para CgH^O^: 39,849½ 3,34%H 15,49%N

Determinada: 39,985½ 3,30%H 15,453® EXEMPLO 15 3—(3-Met oxifenil)-1.2.4-t iadiaz ole-5-sulfonamida

Adicionou-se gota a gota uma soluçSo de ácido m--cloroperoxibenzoíco a 85% em 200 ml de DME a uma soluçSo de 20 g de 3-(3-metoxifenil)-l,2,4-tiadiazole-5-sulfenamida em 500 ml de DME a -5°0 durante uma hora. Agitou-se a soluçSo re sultante à temperatura ambiente durante a noite. A concentra-çSo produziu uma massa sólida que foi agitada durante 2 horas com 450 ml de soluçSo saturada de bicarbonato de sódio, recolheram-se os sólidos, lavaram-se com água e secaram-se para se obterem 21,95 g do produto bruto. A recristalização de metanol/ água (3:1) produziu 17,28 g de cristais, p.f. 166-169°Ce ANÁLISE:

Calculada para C^H^O^: 39,849½ 3,34%H 15,49%N

Determinada: 40,099½ 3,38%H 15,35%N EXEMPLO 16 3-(4-Metoxifenil)-1> 2,4-tiadiazole-5-sulfonamida

Adicionou-se gota a gota durante 1 hora uma soluçSo de 23,9 g de ácido m-cloroperoxibenzóico a 85% em 125 ml de DME a uma soluçSo de 14 g de 3-(4-metoxifenil)-1,2,4-tia-diazole-5-sulfonamida em 300 ml de DME a -5°C (banho de gelo/ /metanol). Agitou-se a soluçSo resultante à temperatura ambiente durante a noite. A concentração produziu uma massa sóli da que foi agitada durante 2 horas com 300 ml de soluçSo satu - 29 -

rada de bicarbonato de sódio, recolheram-se os sólidos, lavaram-se com água e secaram-se (PgOjj/pressão muito reduzida) pa ra se obterem 14,8 g de produto bruto. A cromatografia de flash utilizando tolueno/éter 5:1 produziu 2,4 g de sólido, oam p.f. 184-186°C. ANÁLISEt

Calculada para C^H^Sg* 39,843½ 3,34#H 15,49#N

Determinada: 40,203½ 3,38#H 15,152¾- EXEMPLO 17 3-(2-Clorofenil)-l«2.4-tiadiazole-5-sulfonamida

Adicionou-se gota a gota uma solução de 18,0 g de ácido m-cloroperoxibenzóico a 85# em 100 ml de DME a uma solu ção de 10 g de 3-(2-clorofenil)-l,2,4-tiadiazole-5-sulfonami-da em 300 ml de DME a -5°C (banho de gelo/metanol). Agitou-se a solução resultante à temperatura ambiente durante 26 horas. A concentração produziu uma massa sólida que foi agitada com 200 ml de solução saturada de bicarbonato de sódio durante 2 horas, filtrou-se, lavou-se com água e secou-se (PgO^/pressão muito reduzida) para se obterem 9,0 g de sólido. A recristali zação de metanol/água 3:1 (130 ml) produziu 7,2 g de cristais, p.f. 183-185°C. ANALISE:

Calculada para CgHgOlN^OgSgj 34,843½ 2,19#H 15,24#N

Determinada: 34,713½ 2,18#H 14,90#N EXEMPLO 18 3-(3-Clorofenil)-1.2,4-tiadiazole-5-sulfonamida

Adicionou-se gota a gota durante 1 hora uma solução de ácido m-cloroperoxibenzóico a 85# em 32 ml de DME a uma solução de 3,25 g de 3-(3-clorofenil)-l,2,4-tiadiazole-5--sulfonamida em 90 ml de DME a -5°C (banho de gelo/metanol). Agitou-se durante a noite a mistura resultante à temperatura - 30 - ambiente. A concentração produziu um sólido que foi agitado com 100 ml de solução saturada de bicarbonato de sódio» lavou -se com água e secou-se para se obterem 3»2 g de produto bruto. Recristalizou-se este produto de metanol/água (3:1) para se obterem 2,4 de sólido, p.f. 182-184°C. ANALISE:

Calculada para CgHgClN^OgSgj 34,849½ 2,199® 15,249®

Determinada: 35,109½ 2,159® 14,959® EXEMPLO 19 3- (4-Clorofenil)-l»2,4-tiadiazole-5-sulfonamida

Adicionou-se gota a gota durante 1 hora uma solução de 6,7 g de ácido m-cloroperoxibenzóico a 85# em 35 ml de DME a uma solução de 4,0 g de 3-(4-clorofenil)-l,2,4-tiadiazo le-5-sulfonamida em 100 ml de DME a -5°C (banho de gelo/meta-nol). Agitou-se a solução resultante à temperatura ambiente durante a noite. A concentração produziu uma massa sólida que foi agitada com 75 ml de solução saturada de bicarbonato de sódio durante 1,5 horas, filtrou-se, lavou-se com água e secou-se (PgOgj/pressão muito reduzida) para se obterem 4,3 g de produto bruto. A cromatografia de chama utilizando tolueno/é-ter 5:1 como eluente produziu 2,7 g de sólido, p.f. 211-213°C. ANALISE:

Calculada para CgHgClN^C^Sgi 34,849½ 2,19#H 15,249®

Determinada: 34,73#C 2,17#H 14,999® EXEMPLO 20 3-(3-Hidroxifenil)-l,2.4-tiadiazole-5-sulfonamida

Pré-aqueceu-se cloridrato de piridina (160 g) a 205°C e adicionaram-se 8 g de 3-(3-metoxifenil)-l,2,4-tiadia-zole-5-sulfonamida finamente moida. Manteve-se esta temperatu ra durante 15 minutos. Deitou-se em seguida a mistura em água • com gelo (1000 ml) e extraiu-se com acetato de etilo (3 x 500 - 31 - ml), e lavaram-se os extractos com solução saturada de cloreto de sódio (500 ml) e secaram-se com um sulfato de magnésio anidro. A concentração produziu 5»3 g de produto. Obtiveram--se 2,3 g de produto por cromatografia de flash utilizando co mo eluente uma mistura a 10# de acetato de etilo/diclorometa-no. Combinou-se este produto com 0,7 g do produto de uma reaç: çSo anterior e recristalizou-se em água quente para se obterem 2,2 g de sólido, p.f. 191-192°C. ANALISE:

Calculada para C H^O^: 37,34#C 2,74#H 16,33#N

Determinada: 37,62#C 2,69#H 15,96#N EXEMPLO 21 3-(4-Hidroxifenil)-1,2,4-tiadiazole-5-sulfonamida

Adicionaram-se a 35 g de cloridrato de piridina a 200°C 28 g de 3-(4-metoxifenil)-1,2,4-tiadiazole-5-sulfonamida com agitação. Manteve-se a mistura resultante a 200-204°C durante 10 minutos, arrefeceu-se ligeiramente, deitou-se em excesso de água com gelo e extraiu-se como acetato de etilo (3x). A fase orgânica foi seca com sulfato de magnésio anidro e concentrou-se para se obterem 2,0 g de sólido. Obteve-se, por cromatografia de flash utilizando como eluente uma mistura a 10# de acetato de etilo/diclorometano, 1,0 g de sólido. Combinou-se este produto com 0,5 g do mesmo composto obtido duma reacção anterior e recristalizou-se com água utilizando carvão descorante para se obterem 0,95 g de sólido, p.f. 219--221°C. ANALISE:

Calculada para CgH^N^O^Sg: 37,34#C 2,74#H 16,33#N

Determinada: 37,11#C 2,80#H 16,17#N EXEMPLO 22 2,2-Dimetilpropionato de 4-(5-sulfamoil)-1.2,4-tiadiazol-3 - 32 - ♦ -il)fenilo

Aqueceu-se rapidamente com agitação a 80 °C uma mistura de 3»59 g de 2,2-dimetilpropionato de 4-/™5-/"Íí-(l-me toxietilidenil)-sulfamoil__7-l,2,4-tiadiazol-3-il_7fenilo (ver Exemplo 23 para a preparação) em DME (110 ml) e solução aquosa a 4% de bicarbonato de sódio (40 ml), tornando-se pratica-mente homogénea. Após arrefecimento num banho de gelo concentrou-se a mistura resultante para se remover o DME e em segui da saturou-se com cloreto de sódio. Extraiu-se esta fase com acetato de etilo (3 x 200 ml) e lavou-se a fase orgânica sucessivamente com uma solução 1/2 saturada e saturada de clore to de sólio com sulfato de magnésio anidro. A concentração produziu 3>3 g de sólido que foi recristalizado de benzeno/ci clohexano 2:1 para se obterem 2,5 g de sólido que foi tomado em 1,2-dicloroetano, concentrado e seco a pressão reduzida pa ra se obterem 2,1 g de sólido, p.f. 176-178°C. ANALISE;

Calculada para 45,733½ 4,433® 12,313®

Determinada: 45,793½ 4,283® 12,283® EXEMPLO 23 N-(1-Metoxietilideno)-3-(4-hidroxifenil)-1.2,4-tiadiazole-5--sulfonamida

Agitou-se à temperatura ambiente durante 42 horas uma mistura de 3,0 g de 3-(4-hidroxifenil)-l,2,4-tiadiazole--5-sulfonamida e 20 ml de ortoacetato de trimetilo. Adicionou -se pentano (25 ml) e continuou-se a agitação durante a noite. Triturou-se 0 sólido precipitado com benzeno e recolheu-se pa ra se obterem 2,4 g de pó, p.f. 190-192°C. ANALISE:

Calculada para 42,163½ 3,545® 13,413®

Determinada: 42,063½ 3,363® 13,423® - 33 -

EXEMPLO 24 2«2 -Dimetilpropionato Ae 4-/"*5-/*lT- (1-metoxietilidenil)sulfa-moil 7-1.2.4-tiadiazol-3-il 7fenilo

Adicionou-se num período de 30 minutos uma solu-çSo de 3»8 g de N-(1-metoxietilideno)-3-(4-hidroxifenil)-l,2,· 4-tiadiazole-5-sulfonamida em 60 ml de acetona anidra a uma solução de 4»9 ml de anidrido trimetilacético e 5 ml de trie-tilamina em 10 ml de acetona contendo 50 mg de 4-dimetilamino piridina a -5°C. Após se aquecer a mistura para a temperatura ambiente, concentrou-se, retomou-se em acetato de etilo, lavou-se com água, com solução saturada de bicarbonato de sódio e solução salina, e secou-se com sulfato de magnésio anidro. A concentração produziu um sólido húmido que foi triturado com ciclohexano e recolhido para se obterem 4»1 g de sólido. A cromatografia de flash usando diclorometano como eluente produziu 3»4 g de sólido, p.f. (amaciou a 162°C) 171-173°C0 ANALISE:

Calculada para 48,35%C 4,822áH 10,57%N

Determinada: 48,085½ 4,795& 10,48#N EXEMPLO 25 N-(1-et oxietilideno)-3-fenil-112.4-tiadiazole-5-sulfonamida

Aqueceu-se sob refluxo durante 4 horas uma mistura de 3,0 g de 3-fenil-1,2,4-tiadiazole-5-sulfonamida e 10 ml de ortoacetato de trietilo. Arrefeceu-se a mistura para a tem peratura ambiente e diluiu-se com hexano (30 ml) e recolheu--se o sólido precipitado, lavou-se com hexano e secou-se para se obterem 3»25 g de sólido, p.f. 120-122°C. ANALISE:

Calculada para ^12^13^3^3^2* 46,295½ 4,215½ 13»50%N

Determinada: 46,082½ 4,175½ 13»50%N - 34 - * EXEMPLO 26 N-(l-Etoxietilideno)-3-(3-metoxifenil)-l,2t4-tladiazole-5- -sulfonamida

Adicionou-se ortoacetato de trietilo (5 ml) a 1,2 g de 3-(3-metoxifenil)-l,2,4-tiadiazole-5-sulfenamidn e aque-ceu-se a mistura sob refluxo durante 3 horas. Após remoção do aquecimento, formou-se um sólido. Recolheu-se o sólido e lavou-se com hexano para se obterem 1,38 g do produto bruto. Combinou-se este produto com 0,4 g de outro produto bruto obtido de uma reacção anterior e recristalizou-se de 100 ml de ciclohexano/benzeno (3:1) para se obterem 1,51 g de cristais, p.f. 125-127°C. ANALISE:

Calculada para 45,73¾¾ 4,433& 12,313631

Determinada: 45,913¾ 4,43#H 12,21S6ff EXEMPLO 27 ff-(1-Et oxietilideno)-3-(4-met oxifenil)-1.2.4-tiadiazole-5--sulfonamida

Refluxou-se durante 4 horas uma mistura de 1,5 g de 3-(4-metoxifenil)-l,2,4-tiadiazole-5-sulfonamida e 5 ml de ortoacetato de trietilo. Arrefeceu-se a mistura e diluiu-se com hexano (15 ml), e recolheram-se os sólidos e lavaram-se com hexano para se obterem 1,7 g de sólido. A recristalização de ciclohexano/benzeno 3:1 (100 ml) produziu 1,16 g de cristais em forma de agulhas p.f. 156-158°C. ANALISE:

Calculada para 45,733¾ 4,4336H 12f313&T

Determinada: 45,83S6C 4,333éfí 12,2236ff EXEMPLO 28 ff-(1-Met oxibutilideno)-3-(4-metoxifenil)-1.2.4-t iadiazole-5- - 35 - -sulfonamida

Aqueceu-se sob refluxo durante 0,5 horas uma mistura de 1,5 g de 3-(4-metoxifenil)-l,2,4-tiadiazole-5-sulfona mida e 4,1 g de ortobutirato de trimetilo. Arrefeceu-se a mis tura e triturou-se com hexano (3x) para se obterem 1,84 g de um sólido. A recristalizaçSo de ciclohexano/benzeno (6:1) pro duziu 1,63 g de um sólido fofo. Combinou-se este sólido com uma amostra de 0,7 g de outra reacçSo idêntica em pequena escala. Este material combinado (2,33 g) tinha p.f. 159-l6l°Ce ANALISE:

Calculada para O^H^N-jO^: 47,31½ 4,82½ 11,82½

Determinada: 47,17½ 4,78½ 11,87½ EXEMPLO 29 N-(1-Et oxietilideno)-3-(2-olorofenil)-l.2,4-tiadiazole-5-sul-fonamida

Aqueceu-se sob refluxo durante 3,5 horas uma mistura de 3 g de 3-(2-clorofenil)-l,2,4-tiadiazole-5-sulfonami-da e 11 ml de ortoacetato de trietilo. Arrefeceu-se a mistura, triturou-se com hexano (25 ml) e filtrou-se para se obterem 3,13 g de sólido, p.f. 70-72°C. ANALISE:

Calculada para : 41,67½ 3,50½ 12,15½

Determinada: : 41,73½ 3,52½ 12,09½ EXEMPLO 30 N-(1-Et oxinronilideno)-3-fenil-1.2«4-tiadiazole-5-sulfonamida

Aqueceu-se num banho de óleo a 80°C durante 4 horas uma mistura de 3,0 g de 3-fenil-1,2,4-tiadiazole-5-sulfo-namida e 11 ml de ortopropionato de trietilo. Arrefeceu-se a mistura para a temperatura ambiente e diluiu-se com hexano (35 ml) e recolheu-se o sólido precipitado, lavou-se com hexa - 36 Ψ no e secou-se para se otterem 3,3 g de sólido, p.f. 98-100°0. ANÁLISE:

Calculada para * 47,983½ 4,653¾ 12,91#*

Determinada: 47,763½ 4»59#H 12,90#* EXEMPLO 31 *-( 1-Me t oxi-2 -me t ilpr opilideno) -3 -f enil-1.2«4-t iadiaz ole-5--sulfonamida

Aqueceu-se a cerca de 90°C usando um banho de ó-leo uma mistura de 3 g de 3-fenil-1,2,4-tiadiazole-5-sulfona-mida e 11 ml de ortoisobutirato de trimetilo. Passadas 2,5 ho ras, deixou-se a soluçSo arrefecer para a temperatura ambiente, tendo-se formado um precipitado. Adicionou-se hexano (25 ml) para completar a precipitaçSo. Recolheu-se o sólido, la-vou-se com hexano e secou-se a pressSo reduzida (P2°5^ Para se obterem 3,34 g de sólido, p.f. 123-124°C. ANALISE:

Calculada para ^13^5¾¾¾: 47,98¾½ 4,642¾ 12,91#*

Determinada: 48,123½ 4,813¾ 13,29#* EXEMPLO 32 *-(1-Metoxi-2-metilproPilideno)-3-(2-metilfenil)-1.2.4-tiadia-zole-5-sulfonamida

Aqueceu-se sob refluxo e agitou-se durante 2 horas uma mistura de 3 g de 3-(2-metilfenil)-l,2,4-tiadiazole--5-sulfonamida e 11 ml de ortoisobutirato de trimetilo. Dei-xou-se a mistura arrefecer para a temperatura ambiente, tendo -se formado um precipitado. Adicionou-se hexano e agitou-se a mistura durante 15 minutos. Eiltrou-se 0 sólido e lavou-se com hexano e secou-se a pressêo reduzida (P20^) para se obterem 3,49 g de sólido, p.f. ll6-118°C. - 37 -

ANALISE:

Calculada para 49,542½ 5,052¾ 12,382¾

Determinada: 49,433½ 5,062¾ 12,055¾ EXEMPLO 33 H- (1-Met oxi-2-met il-propilfieno) -3· (2-clorof enil )-1,2,4-tiadia-zole-5-sulfonamida

Aqueceu-se a cerca de 85°C num banho de óleo uma mistura de 2,9 g de 3-(2-clorofenil)-l,2,4-tiadiazole-5-sulfo namida em 11 ml de ortoisobutirato de trimetilo. Passadas 2,5 horas arrefeceu-se a solução para a temperatura ambiente, ten do-se formado um precipitado. Adicionou-se hexano (25 ml) para assegurar uma precipitação completa. Piltrou-se o sólido, lavou-se com hexano e secou-se a pressão reduzida (PgO^) para se obterem 3,08 g de sólido, p.f. 75-76°C. AMLISE:

Calculada para ¢13¾01¾¾¾8 43,393½ 3,922¾ 11,685¾

Determinada: 43,233½ 3,872¾ 12,173¾ EXEMPLO 34 íí- (N*, N1 -Dimetilaminoet ileno) -3- (2-met ilf enil) -1,2,4-tiadiazo-le-5-sulfonamida

Adicionou-se gota a gota Ε,ΕΓ-dimetilformamida di-metilacetal (2,7 ml) a uma suspensão de 3,0 g de 3-(2-metilfe nil)-l»2,4-tiadiazole-5-su!fenamida em 25 ml de acetonitrilo anidro. Aqueceu-se a mistura resultante ligeiramente para se obter a homogeneidade e em seguida agitou-se à temperatura am biente durante a noite. Concentrou-se a mistura reaccional, retomou-se com éter, lavou-se com água (3x) e com solução saturada de cloreto de sódio e secou-se com sulfato de magnésio anidro. A concentração produziu 3,85 g de um óleo que foi sub metido a cromatografia de flash com eluente de 2% de acetato de etilo/diclorometano para se obterem 2,3 g de um óleo. - 38 - t ANÁLISE:

Calculada para 51,773½ 5,073¾ 20,133¾

Determinada: 51,573½ 5,313¾ 20,272¾ EXEMPLO 35 N-(N1.N*-Dimet ilaminometileno)-3-fenil-1.2,4-tiadiazole-5--sulfonamida

Adicionou-se gota a gota cloreto de tionilo (4,66 ml) a uma solução de 3,15 g 3-fenil-1,2,4-tiadiazole-5-sulfo-namida em 10 ml de dimetilformamida anidra a -5°C. Agitou-se esta mistura à temperatura ambiente durante 2 horas e em seguida deitou-se em água com gelo e agitou-se durante 30 minutos* Recolheram-se os sólidos, lavaram-se com água e secaram--se (pressão muito reduzida, PgO^) Para se obterem 3,7 g de um sólido, p.f. (amolecimento 150°C) l60-l62°C. ANALISE:

Calculada para C^H^N^OgSg: 44,583½ 4,083¾ 18,913¾

Determinada: 44,443½ 3,993¾ 18,873¾ EXEMPLO 36 N-(N1,N1-Dimetilaminometileno)-3-(2-metilfenil)-1*2 *4-tiadia-zole-5-sulfonamida

Adicionou-se gota a gota cloreto de tionilo (4,2 ml) a 3,0 g de 3-(2-metilfenil)-l,2,4-tiadiazole-5-sulfonami-da em 12 ml de dimetilformamida anidra a -5°C. Agitou-se esta mistura à temperatura ambiente durante 2 horas, deitou-se em água com gelo e agitou-se durante 30 minutos. Recolheram-se os sólidos, lavaram-se com água e retomaram-se em diclorometa no. Lavaram-se os produtos orgânicos com água (3*), secaram--se com sulfato de magnésio anidro, e concentraram-se para se obterem 3,1 g de um sólido, p.f. l66-l68°C. - 39 - 9

ANALISE:

Calculada para G12H141T402S2Í 46,433½ 4,553¾ 18,053®

Determinada: 46,273½ 4,583¾ 18,003® EXEMPLO 37 N-(N1«N * -Dimetilaminometileno)-3-(2-metoxifenil)-1,2,4-tiadia-zole-5-sulfonamida

Adicionou-se cloreto de tionilo (2,11 ml) gota a gota a 1,6 g de 3-(2-metoxifenil)-l,2,4-tiadiazole-5-sulfona-mida em 7,5 ml de dimetilformamida anidra a -5°C. Agitou-se a solução resultante à temperatura ambiente durante 3 horas, deitou-se em água com gelo e agitou-se durante 30 minutos. Re colheram-se os sólidos precipitados, lavaram-se com água e re tomaram-se em diclorometano. Lavou-se a fase orgânica com á-gua (3x), secou-se em sulfato de magnésio anidro, e concen-trou-se para se obterem 1,7 g de um sólido, p.f. 117-119°C. ANALISE:

Calculada para C-^H^N^Sg: 44,163½ 4,323¾ 17,173®

Determinada: 44,172½ 4,253¾ 17,063® EXEMPLO 38 N-(N *«N1-Dimetilaminometileno)-3-(3-met oxifenil)-1.2.4-tia-diazole-5-sulfonamida

Adicionou-se gota a gota cloreto de tionilo (2,33 ml) a 1,75 g de 3-(3-metoxifenil)-l,2,4-tiadiazole-5-sulfona-mida em 25 ml de dimetilformamida anidra a -5°C. Agitou-se a mistura resultante à temperatura ambiente durante 2 horas, deitou-se em água com gelo e agitou-se durante 30 minutos. Re colheram-se os sólidos, lavaram-se com água e retomaram-se em diclorometano. Lavaram-se as fases orgânicas com água (3x), secaram-se com sulfato de magnésio anidro e concentraram-se para se obter um sólido que foi seco (pressão muito reduzida/ . /P20,.) pai*a se obterem 1,91 g de sólido, p.f. (amolecimento - 40 -

140 °C) 143-146 °C ANÁLISE:

Calculada para : 44,163½ 4,322® 17,172®

Determinada: 43,58^0 4,252® 16,943® EXEMPLO 39 N-(N *,N1-Dimetilaminometileno)-3-(4-metoxifenil)-1.2.4-tia-diazole-5-sulfonamida

Adicionou-se gota a gota cloreto de tionilo (2,33 ml) a 1,75 g de 3-(4-metoxifenil)-1,2,4-tiadiazole-5-sulfona-mida em 5 ml de dimetilformamida anidra a -5°C. Agitou-se a mistura resultante è temperatura ambiente durante 2 horas, deitou-se em água com gelo e agitou-se durante 30 minutos. Re colheram-se os sólidos, lavaram-se com água e retomaram-se em diclorometano. Lavaram-se as fases orgânicas com água (3x), secaram-se sobre sulfato de magnésio anidro e concentraram-se para se obter um sólido que foi seco (pressão reduzida/PgO^) para se obterem 1,3 g de sólido, p.f. (amolecimento 180°C) 184-185°C. ANALISE:

Calculada para C^E^O^s 44,162½ 4,322® 17,172®

Determinada* 43,932½ 4,282® 16,892® EXEMPLO 40 Ν-(Ν*.N^Dimetilaminometileno)-3-(2-olorofenil)-1.2.4-tiadia-zole-5-sulfonamida

Adicionou-se gota a gota cloreto de tionilo (2,6 ml) a 2,0 g de 3-(2-clorofenil)-l,2,4-tiadiazole-5-sulfonami-da em 8 ml de dimetilformamida anidra a -5°C. Agitou-se a mis tura resultante à temperatura ambiente durante 4 horas, deitou-se em água com gelo e agitou-se durante 20 minutos. Recolheram-se os sólidos, lavaram-se com água, retomaram-se em di • clorometano, lavaram-se com água, (3x) e secaram-se com sulfa - 41 -

to de magnésio anidro. A concentração produziu 1,8 g de sólidos, p.f. 158-l60°C. ANALISE;

Calculada para 39,935½ 3,35¾¾ 16,945¾

Determinada: 39,802½ 3 , 305¾ 16,905¾ EXEMPLO 41 N-(N* «N1-Pinte tilaminometileno )-3-(4-clorofenil )-1.2,4-tiadia-zole-5-sulfonamida ^ Adicionou-se gota a gota cloreto de tionilo (1,49 ml) a uma solução de 1,15 ml de 3-(4-clorofenil)-l,2,4-tiadia zole-5-sulfonamida em 5 ml de dimet ilf ormamida anidra a -5°C0 Agitou-se a mistura resultante à temperatura ambiente durante 2 horas, deitou-se em água com gelo e agitou-se durante 30 mi nutos. Recolheram-se os sólidos, lavaram-se com água e sec.a-ram-se (pressão muito reduzida/PgO^) para se obterem 1,1 g de sólido, p.f. 209-211°C. ANALISE:

Calculada para C^H^ClN^Sg: 39,935½ 3,355¾ 16,945¾

Determinada: 39,982½ 3,315¾ 16,882¾ | EXEMPLO 42 N-(N1«N1-Dietilaminometileno)-3-fenil-1,2,4-tiadiazole-5-sul-fonamida

Adicionou-se gota a gota cloreto de tionilo (4,5 ml) a uma solução de 3,0 g de 3-fenil-1,2,4-tiadiazole-5-sul-fonamida em 12 ml de Ν,Ν-dietilformamida anidra a -5°C. Agitou-se a mistura resultante à temperatura ambiente durante 6 horas, deitou-se em água com gelo, e recolheram-se os sólidos precipitados, lavaram-se com água e retomaram-se em diclorome tano. Lavou-se a fase orgânica com água (3x) e solução satura da de cloreto de sódio e secou-se com sulfato de magnésio ani • dro. A concentração e secagem a pressão reduzida produziu um - 42 - óleo que solidificou posteriormente. A trituração com éter e hexano produziu 2,6 g de sólido, p.f. 105-107°C. ANALISE:

Calculada para 48,13%C 4,973® 17,27%N

Determinada: 48,03%C 4,813® 17,22%N EXEMPLO 43 , N1 -Dimetilamino)etilideno_7-3-fenil-l, 2,4-tiadiazo-le-5-sulfonamida

Adicionou-se gota a gota Ν,Ν-dimetilacetamida di-metil acetal (95%, 3,8 ml) a uma suspensão de 4,0 g de 3-fe-nil-l,2,4-tiadiazole-5-sulfonamida em 30 ml de acetonitrilo a nidro. Após agitar à temperatura ambiente durante 1 hora, diluiu-se a mistura resultante com 50 ml de hexano/éter (5:3) e agitou-se durante 30 minutos. Recolheram-se os sólidos precipitados, lavaram-se com hexano e secaram-se para se obterem 3,7 g de sólido, p.f. 146-148°C. ANALISE:

Calculada para G12Hi41I402S2: 46,43%C 4,55%H 18,05%N

Determinada: 46,113® 4,54%H 18,118® EXEMPLO 44 N-/"“1-(N',N»-Dimet ilamino)et ilideno_7-3-(2-metilfenil)-1,2,4--tiadiazole-5-sulfonamida

Adicionaram-se gota a gota 2,8 ml de N,N-dimetil-acetamida dimetilacetal (95%) a uma suspensão de 3 g de 3-(2--metilfenil)-l,2,4-tiadiazole-5-sulfonamida em 22 ml de aceto nitrilo. Agitou-se a mistura durante 1 hora. Diluiu-se a suspensão resultante com 50 ml de hexano/éter (5:3) e agitou-se durante 30 minutos. Recolheu-se o sólido e lavou-se com hexano para se obterem 3,8 g de sólido, p.f· 153-155°C. - 43 - »

ANALISE:

Calculada para C13Hl6N402S2: 48,13%C 4,97%H 17,27%N

Determinada: 48,15%C 5,23&H 17,14%N EXEMPLO 45 N-(4-Morfolinilmetileno)-3-fenil-l,2,4-tiEAiazole-5-sulfona' mida

Adicionou-se gota a gota cloreto de tionilo (4,5 ml) a 3*0 g de 3-fenil-l,2,4-tiadiazole-5-sulfonamida em 15 ml de N-formilmorfolina anidra a -5°C. Agitou-se a mistura re sultante à temperatura ambiente durante 3 horas, deitou-se em água com gelo e agitou-se durante 15 minutos. Recolheram-se os sólidos, lavaram-se com água, secaram-se, trituraram-se com éter, lavaram-se com hexano e secaram-se (a pressão reduzida, PgO^). A recristalizaçfio de benzeno/hexano produziu 1,1 g de sólido, p.f. 185-187°C. ANALISE:

Calculada para C^^^Sg: 46,143½ 4,17%H 16,56%N

Determinada: 46,322½ 4,15#H 16,52^Ε EXEMPLO 46 N-(4-Morf olinilmetileno)-3-(2-metilf eniD-1.2.4-tiadiazole--5-sulfonamida

Adicionaram-se 5 ml de cloreto de tionilo a uma solução de 3,5 g de 3-(2-metilfenil)-l,2,4-tiadiazole-5-sulfo namida em 18 ml de N-formilmorfolina a -5°C. Agitou-se a mistura resultante durante 3 horas à temperatura ambiente, e em seguida deitou-se em gelo com água e agitou-se durante 30 minutos. Recolheu-se o sólido, lavou-se com água e secou-se com sucção. Triturou-se em seguida o sólido com éter, éter/hexano (1:1) e hexano sucessivamente. Secou-se o produto (PgO^) para se obterem 4,52 g de sólido, p.f. 151-153°C. - 44 - «

ANÁLISE:

Calculada para ^4¾1¾¾* 47,71%C 4,58%H 15,903631

Determinada: 47,42%C 4,603¾ 15,7336» EXEMPLO 47 3-(2-3jlluorofenil)-lt2t4-tiadiazole-5-sulfonamida

Adicionaram-se gota a gota e simultaneamente a 1450 ml de uma solução de NH^OH mantida a 0°C num Lanho de ge lo/metanol uma solução de 29,5 g de 5-mercapto-3-(2-fluorofe-nil)-l,2,4-tiadiazole em 550 ml de uma solução de NaOH a 4,5% e uma solução preparada diluindo 180 ml de NaOCl a 10% a 550 ml com água. Agitou-se a mistura resultante durante 30 minutos e recolheram-se os sólidos, lavaram-se com água e secaram -se a pressão muito reduzida (p20^) para se obterem 19,0 g de sólido, p.f. 151-152°C dec. ANÁLISE:

Calculada para CgHgPN^Sg: 42,273¾ 2,66%H 18,49%N

Determinada: 42,15%C 2,45%H 18,1336» EXEMPLO 48 3-/~2-(Trifluorometil)fenil_7-l,2,4-tiadiazole-5-sulfenamida

Adicionaram-se gota a gota e simultaneamente a 560 ml de solução de NH^OH mantida a 0°C num banho de gelo/me tanol ume solução de 15,5 g de 5-mercapto-3-/""2-(trifluorome-til)fenil-l,2,4-tiadiazole em 207 ml de uma solução a 5% de NaOH e uma solução preparada diluindo 130 ml de uma solução de NaOCl a 5,25% a 207 ml com água. Agitou-se a mistura resul tante durante 30 minutos e recolheu-se 0 sólido, lavou-se com água e secou-se a pressão muito reduzida (com PgO^) para se obterem 13,5 g de sólido, p.f. 137-140°C. ANÁLISE:

Calculada para C^E^Sg: 38,98%C 2,18%H 15.15%» * Determinada: 38,86%C 2,17%H 15,1336» - 45 - EXEMPLO 49 3-(2-Fluorofenil)-1«2,4-tiadiazoíe-5-sulfonamida

Adicionou-se gota a gota uma solução de 24 g de ácido m-cloroperbenzóico a 85# em 150 ml de dimetoxietano a uma solução de 12 g de 3-(2-fluorofenil)-l,2,4-tiadiazole-5--sulfenamida em 600 ml de dimetoxietano a -5°C (banho de gelo/ /metanol). Agitou-se a solução resultante à temperatura ambiente durante 14 horas. A concentração produziu uma massa só lida que foi agitada com 300 ml de solução saturada de NaHCO^ durante 1,5 horas, filtrou-se, lavou-se com água e secou-se ao ar. A recristalização de uma mistura de OH^OH/H^O 3:1 (175 ml) produziu 9,8 g de cristais, p.f. 177-179°C. ANALISE;

Calculada para CqH6PN302í 37,062½ 2,333® 16,212¾

Determinada: 37,352½ 2,152¾ 16,162¾ EXEMPLO 50 3-/~2-(Trifluorometil)fenil<-7-l,2,4-tiadiazole-5-sulfonamida

Adicionou-se gota a gota num período de 1 hora uma solução de 12,7 g de ácido m-cloroperbenzóico em 70 ml de dimetoxietano a uma solução de 8 g de 3-/~2-(trifluorometil)-fenil_7-l,2,4-tiadiazole-5-sulfenamida em 190 ml de dimetoxietano a -5°C(banho de gelo/metanol). Agitou-se a solução resultante à temperatura ambiente durante a noite. A concentração produziu um sólido que foi triturado e agitado com 250 ml de uma solução de NaHCO^ durante 2 horas, filtrou-se, lavou-se com água e secou-se para se obterem 6,9 g de produto bruto. Recristalizou-se este produto de metanol/água (3:1) para se obterem 6,2 g de sólido, p.f. 128-130°G. ANALISE:

Calculada para G^giy^OgSg: 34,952½ 1,963® 13,592¾

Determinada: 35,102½ 1,942¾ 13,232¾ - 46 -

Claims (1)

1. REIVINDICAÇÕES - 1· - Processo para a preparação de um composto de fór mula I X

   4 i(0) N* n e2 ou -S-R r3 1 na qual n é 0, 1 ou 2, X e Ϊ são independentemente hidrogénio, alquilo inferior, alcoxi inferior, aril alquilo inferior, a-riloxi, halogéneo, -CP^» -HOg» -OH, -OCOR^, -N^ ou -S-R^ em que R^ é alqui lo inferior, arilalquilo inferior, arilo ou alcoxi inferior, R2 é hidrogénio, alquilo inferior ou alquilinferiorcarbonilo, R^ é hidrogénio ou alquilo inferior, ou o grupo -NRgR^ é glo balmente ^or7 -O ou -o , m é 0, 1 ou 2, e R| é hidrogé- nio, alquilo inferior ou arilo, e Z é (R^, Rg), =0^ ou Es =C em que R^ e Rg são cada um independentemente hi- RU drogénio ou alquilo inferior, Ry é alquilo inferior, Rg é hidrogénio, alquilo inferior ou arilo, Rçj e R^q são cada um in-dependentemente alquilo inferior ou o grupo -NR^R^q é globalmente - 47 - -<H · -Ο· -Ο* -Ο » ο»· sendo R-^, hidrogénio, alquilo inferior ou arilo, e R-jj ó hidrogénio, alquilo inferior ou arilo ou de um seu sal farmaceu ticamente aceitável, caracterizado por a) fazer-se reagir um composto com a fórmula IV

   Y IV

   (0) em que X’ e Y* são cada um independentemente hidrogénio, alquilo inferior, alcoxi inferior, arilalquilo inferior, arilo· xi, -CR p _R_T? ou halogéneo, em que m R2-R4 e m são como acima definidos, com hipoclorito de sódio, hipoclorito de cálcio ou cloro para converter o grupo -SH no grupo -SCI, e fazer-se reagir o produto resultante com amonía co ou uma amina com a fórmula HHR^Rg para se ohter um composto com a fórmula I em que X e Y têm a significação de X' e Y* acima referidos, n é 0, Z é (R^, Rg) e R^ e Rg são como acima definidos, b) oxidar-se opcionalmente um composto com a fórmula I obtido na fase a) com ácido m-cloroperoxibenzóico para se obter um composto com a fórmula I, em que X e Y têm a significação de X* e Y' acima referida, n é 1 e Z é (R^, Rg) em que R^ e Rg são como acima definidos, c) oxidar-se opcionalmente um composto com a fórmula I obtido na fase b) com um perácido para se obter um composto com a fórmula I em que X e Y têm a significação de X' e Y* acima re - 48 - ferida, n é 2, e Z é (R^, Rg) em que R^ e Rg são como acima definidos, d) fazer-se reagir opcionalmente um composto de fórmula I obtidos nas fases a), b) ou c), em que X' é metoxi com cloridra to de piridina para se obter um composto de fórmula I, em que X é OH, Y tem a significação dada para Γ, Z é (R^, Rg) em que Rtj e Rg são como acima definidos, e n é como acima defini do, e) fazer-se reagir opcionalmente um composto de fórmula I em que X’ e Y' são cada um independentemente hidrogénio, alquilo inferior, alcoxi inferior, arilalquilo inferior, ariloxi, ha-logéneo, -CI^, -HO^, -HRgR-j, -S-R^ ou OH, Z é (R^, Rg) em que R,j e Rg são hidrogénio, obtido nas fases a), b), c) ou d), com um ortoéster com a fórmula ORy I Rg-C-ORy i ORy em que os grupos Ry e Rg são como acima definidos, para se ob ter um composto de fórmula I, em que X e Y têm a significação dada acima para X' e Y', n é como acima definido e Z é o gru- / ORy po 8 R f) fazer-se reagir opcionalmente um composto de fórmula I, em que n é como acima definido, X é OH, Y tem a significação dada acima para Y*, Z é o grupo /0R7 =C , em que Ry e Rg são como acima definidos, obtido na - 49 - *8

   fase e) com um anidrido de fórmula R^CO-O-OOR^ ou um cloreto de acilo com a fórmula R^COGl em que R^ ó como acima definido, para se obter um composto de fórmula I em que X é o grupo -OOOR^ e I, Z e n são como acima definidos, g) hidrolisar-se opcionalmente um composto com a fórmula I em que X é -OCOR^, Y é como acima definido, Z é o grupo =C /0E7 8 R e n é como acima definido, para se obter um composto com a fórmula I, em que Z é (R^, Rg) e R^ e Rg são ambos hidrogénio, h) fazer-se reagir opcionalmente um composto com a fórmula I, em que X, Y e n são como acima definidos e Z é (R^, Rg) em que Rjj e Rg são ambos hidrogénio, com cloreto de tionilo e um 0 ti composto de fórmula H-C-M^R^q em que R^ e R^q são como acima definidos, para se obter um composto com a fórmula I, em que / m9R10 Z é o grupo =C , e 3) fazer-se reagir opcionalmente um composto com a fórmula I, em que X, Y e n são como acima definidos e Z é (R^, Rg) em que Rjj e Rg são ambos hidrogénio, com um composto com a fórmu la OGH, Rn-C-°0H3 *®9R10 em que R^-R^ são como acima definidos, para se obter um com posto com a fórmula I em que Z é o grupo =0 /M9R10 X e prepa R 11 rar-se opcionalmente de modo convencional um sal farmacêutica 50 - '·

   ,Wr*«wnnAt9fct1 iiaiW> ^ ίΥΑΓ£&ΐ;αΜΜΜΐ mente aceitável a partir dele. - 2» - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracte rizado por X e Y serem cada um independentemente hidrogénio, alquilo inferior, alcoxi inferior, halogéneo, -OH ou -OCOR^ e n ser 2. - 3a - Processo de acordo com a reivindicação 2, caracte rizado por Z ser (R^, Rg). - 4a - Processo de acordo com a reivindicação 3, caracte rizado por R^ e Rg serem hidrogénio. - 5a - /0R7 Processo de acordo com a reivindicação 2, caract£ rizado por Z ser *0 8 R Processo de acordo com a reivindicação 1, caracte rizado por se obter nomeadamente a 3-(2-clorofeni3)-l,2,4-tia-diazol-5-sulfonamida. - 7a - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracte rizado por se obter nomeadamente a N-(l-metoxi-2-metilpropili - 51 - deno)-3-(2-clorofenil)-l,2,4-tiadiazol-5-sulfonamida· - 8s - Processo para a preparação de una composição farmacêutica caracterizado por se incorporar como ingrediente ac tivo um composto quando preparado de acordo com qualquer das reivindicações anteriores em associação com veículos ou exci-pientes farmaceuticamente aceitáveis. A requerente declara que o primeiro pedido desta patente foi apresentado nos Estados Unidos da América em 29 de Janeiro de 1987, sob o número de série 008,225. Lisboa, 27 de Janeiro de 1988

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