DK151335B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af (dl)- eller (l)-5-benzoyl-1,2-dihydro-3h-pyrrolo(1,2-a)pyrrol-1-carboxylsyreestere eller salte - Google Patents

Description

151335

Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte (dl)- eller (l)-5-benzoyl-l#2- dihydro-3H-pyrrolo[l,2-a]pyrrol-l-carboxylsyreestere eller salte af den almene formel i \S-7 R l| 1 JL .COOK3 . (XII)

•II I

o 3|_|* 2 151333“ hvori R betegner hydrogen eller en alkylgruppe med 1-4 carbonatomer, R1 betegner hydrogen, en alkylgruppe med 1-4 carbonatomer, en alkoxy=

O

gruppe med 1-4 carbonatomer, chlor, fluor eller brom, og R er en alkylgruppe med 1-12 carbonatomer eller en fysiologisk acceptabel 5 saltrest.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved det i kravets kendetegnende del anførte, 20 De omhandlede forbindelser udøver antiinflammatorisk, analgetisk og antipyretisk

Virkning og er således nyttige ved behandlingen af inflammation, smerter og/eller pyreksi hos pattedyr, som beskrevet nærmere i det følgende. De er også glatmuskelafslappelsesraidler.

3 15 Typiske alkylgrupper R er f.eks, methyl, ethylf propyl, isopropyl, butyl, t-butyl, isoamyl, pentyl, isopentyl, hexyl, octyl, nonyl, iso= decyl, 6-methyldecyl og dodecyl.

Salte afledt af uorganiske baser omfatter natrium-, kalium-, lithium-, 20 ammonium-, calcium-, magnesium-, ferro-, zink-, kobber-, mangan-, aluminium-, ferri- eller mangansalte. Ammonium-, kalium-, natrium-, calcium- og magnesiumsaltene foretrækkes specielt. Salte afledt af farmaceutisk acceptable organiske, ikke-toksiske baser om-25 fatter salte af primære, sekundære og tertiære aminer, substituerede aminer inklusive naturligt forekommende substituerede aminer, cykliske aminer og basiske ionbytterharpikser, såsom isopropylamin, tri= methylamin, diethylamin, triethylamin, tripropylamin, ethanolamin, 2-dimethylaminoethanol, 2-diethylaminoethanol, tromethamin, dicyklo= 30 hexylamin, lysin, arginin, histidin, caffein, procain, hydrabamin, cholin,’ betain, ethylendiamin, glucosamin, methylglucamin, theobromin, puriner, piperazin, piperidin, N-ethylpiperidin, polyaminharpikser og lignende. Særligt foretrukne organiske, ikke-toksiske baser er iso= propylamin, diethylamin, ethanolamin, piperidin, tromethamin, dicy= 35 klohexylamin, cholin og caffein* i

De hidtil ukendte forbindelser af formlen (XII], der er beskrevet •".nedenfor, eksisterer som par af optiske isomere (eller enantiomorfe), dys, en (dl1-blanding. Den foreliggende opfindelse angår imidlertid, som det fremgår, fremstillingen af såyel (1)-formen som (dl)-blan= dingerne.

3 151335

De hidtil ukendte (dl)- eller (1)-forbindelser kan ifølge den foreliggende opfindelse fremstilles ved hjælp af en fremgangsmåde, der kan illustreres ved hjælp af følgende reaktionsskema: r“^XcXX/cooh li I * ii i o I_ o I____ (A) (XII) dl eller 1 dl eller 1 1 3 hvor R, R og R har de tidligere nævnte betydninger. Ved fremgangs-• måden ifølge opfindelsen kan de fri syrer med formlen (A) omdannes til alkylestere med fra 1 til 12 carbonatomer ved hjælp af sæd vanlige metoder, f.eks. ved behandling med (a) alkoholen svarende til den ønskede ester i nærværelse af en stærk mineralsyre, (b) en etherisk diazoalkan eller (c) det ønskede alkyljodid i nærværelse n af lithiumcarbonat. De (1)-syreisomere kan omdannes til deres alkyl= -u de estere ved hjælp af/ovennævnte fremgangsmåder fra (b) og (c).

Saltderivaterne af forbindelserne med formlen (A) og de (l)-syreiso-mere deraf fremstilles ved at behandle disse fri syrer med en passende ^ mængde af en farmaceutisk acceptabel base. Repræsentative farmaceutisk acceptable baser er natriumhydroxid, kaliumhydroxid, lithiumhy-droxid, ammoniumhydroxid, calciumhydroxid, magnesiumhydroxid, ferro= hydroxid, zinkhydroxid, kobberhydroxid, manganhydroxid, aluminiumhy-. droxid, ferrihydroxid, manganhydroxid, isopropylamin, trimethylamin, diethylamin, triethylamin, tripropylamin, ethanolamin, 2-dimethylami= 20 noethanol, 2-diethylaminoethanol, tromethamin, lysin, arginin, histi-din, caffein, procain, hydrabamin, cholin, betain, ethylendiamin, glucosamin, methylglucamin, theobromin, puriner, piperazin, piperidin, N.ethylpiperidin eller polyaminharpikser. Reaktionen gennem føres i vand, alene eller i kombination med et inaktivt, med vand 25 blandbart organisk opløsningsmiddel ved en temperatur fra ca. 0°C til ca. 100°C, fortrinsvis ved stuetemperatur. Typiske inaktive, med vand blandbare organiske opløsningsmidler omfatter methanol, ethanol, isopropanol, butanol, acetone, dioxan eller tetrahydrofuran. Det molære forhold af forbindelser med formlen (A) eller (l)-syreisomere 4 151335 deraf til anvendt base vælges til at tilvejebringe det ønskede forhold for ethvert specielt salt. Til fremstilling f.eks. af calciumsaltene eller magnesiumsaltene af forbindelserne med formlen (A) eller de (1)-syreisomere deraf kan udgangsmaterialet den fri syre behandles med 5 mindst i molærækvivalent farmaceutisk acceptabel base til fremstilling af et neutralt salt. Når aluminiumsaltene af forbindelserne med formlen (A) eller de (l)-syreisomere deraf fremstilles, anvendes mindst 1/3 molærækvivalent af den farmaceutisk acceptable base, hvis der ønskes et neutralt saltprodukt.

10

Ved den foretrukne metode kan calciumsaltene og magnesiumsaltene af forbindelserne med formlen (A) og (l)-syreisomere deraf fremstilles ved at behandle de tilsvarende natrium- eller kaliumsalte deraf med henholdsvis mindst ·§ molærækvivalent calciumchlorid eller magnesium= chlorid i en vandig opløsning, alene eller i kombination med et inaktivt, med vand blandbart organisk opløsningsmiddel ved en temperatur fra ca. 20°C til ca. 100°C. Aluminiumsaltene af de heri omhandlede forbindelser kan fortrinsvis fremstilles ved at behandle de tilsvarende fri syrer med mindst 1/3 molærækvivalent aluminiumalkoxid, 20 såsom aluminiumtriethoxid eller aluminiumtripropoxid, i .et hy- drocarbonopløsningsmiddel, såsom benzen, xylen. eller cyklohexan ved en temperatur fra ca. 20°C til ca. 115°C. Lignende metoder kan anvendes til at fremstille salte af uorganiske baser, som ikke er tilstrækkeligt opløselige til let at reagere.

25

Det må forstås, at isoleringen af de heri beskrevne forbindelser om ønsket kan gennemføres ved hjælp af enhver egnet separerings- eller _ rensningsmetode, såsom f.eks. ekstraktion, filtrering, inddampning, destillation, krystallisation, tyndtlagskromatografi eller søjlekro-30 matografi, højtryksvæskekromatografi (HPLC) eller en kombination af disse metoder. I eksemplerne belyses egnede separerings- og isoleringsmetoder. Der kan naturligvis også anvendes andre ækvivalente . separerings- eller isoleringsmetoder. 1 2 3 4 5 6

Ved alkalisk hydrolyse af alkylestergruppen i en forbindelse med form 2 len (XI) fås den tilsvarende fri'syre med formlen (A). Denne hydro 3 lyse gennemføres på sædvanlig måde med et alkalimetalhydroxid eller 4 alkalimetalcarbonat, f.eks. natriumhydroxid, kaliumhydroxid, natrium= 5 carbonat eller kaliumcarbonat i en vandig lavere alifatisk al- 6 kohol, f.eks. methanol, ethanol og lignende, ved en temperatur fra ca.

5 151335“ stuetemperatur til tilbagesvalingstemperatur i fra ca. 15 minutter til ca. 2 timer under en inaktiv atmosfære. Ved de foretrukne udførelsesformer gennemføres denne hydrolyse med vandig methanolisk kali-umcarbonat ved tilbagesvalingstemperaturen i ca. 30 minutter.

5 '

Forbindelserne med formlen (A) kan i overensstemmelse med kendte metoder i teknikken spaltes til opnåelse af de tilsvarende enkelte isomere deraf.

10 (l)-syreisomere og (d)-syreisomere af forbindelserne med formlen (A) kan opnås ved at anvende den kendte teknik med højtryksvæskekromatografi (HPLC) på a-phenethyldiastereoisomere estere af forbindelserne med formlen (A) efterfulgt af syrespaltning. Forbindelserne med formlen (A), hvori R og R^ begge er hydrogen, kan således f.eks. udsættes 15 for en yderligere behandling i overensstemmelse med følgende diagram: * · :-;./·· Ox>c^0k/doon · tølj · ' . ·* -’· V. ·' ' 'y . * * adskillige trin'·..

* ‘ ·**··· · .····.* . ’ · . 4^ .·· ... / · ‘ 25 · - 1 * .

i (A )- (1)“isynéisomér-4(1) “a“pbenethylester- )

‘Blanding nf J , . - C

/ (ΑΛ)-(ά)- syreisomer-'(i)-α-phenethyl ester j • . ' .. · '.separering under . ‘ .

.. v · · ..’ ·.’ anvendelse af 30 ; ·./..··· · ' ; ·' -høj tryk s væske- · -* ' ·: kromatografi · , ' · • · (A^)-(l)~.syfeisomer-(l)-phenethyles.terr \ ‘ v y V ·' (A ) - (d) ·_ syr’eisomer-d)-pbenethylester 1 . i s/ . · i (A ) - (1) -syreisomer . (A )-(d) -syreisomer ——— 6 151335

En mere detaljeret beskrivelse af denne fremgangsmåde findes i det efterfølgende eksempel 8. Udgangsmaterialerne af formlen A kan fremstilles efter følgende reaktionsskema: 7 151335 • NH2 COOCU3 'cooch3 1 + f R =· H il 9H2 · COOCH- * P cooch3 i · 3 (III)

• CH. 0 . v V? IiN

‘ JL / \4 H«C~CH_ ’ °H · . . (ID, 2| 2 ··'·'.'· Ί V® OH . ’ ^ (I) Ί · .- r ' · ' Poch3 ' · ^cooch3 ··.·-. * ' l·^JJ^^cooch3· "* ; " J^J.^^^cooc^’ CH- \ i J 2 . \ H2C-CH2 ch, (V) \ . I (IV) ! \ . ’ 0H . f OS02CH3 R._C00CH3 * ' ^cooch3 ' 1LHX/C00CH3 1 nX^C00C*3

:'·,·. I · ··.. I T

CH2 . (vil) • · · . I 2 (VI) . .:. -,

IH2C

' R ^CQQH · R^ ^JCOQH

. XjC>COOR2 “ ,/"· UycOOH

. . .(IX) ' ;|: ..· (VIII) :/ Ί ; i (X) ·' (XI) "Vni

- ^Xs^/COOH

«·. 11 r T

0 1—1 (λ) 8 151335 1 2 hvori,R og R har den ovenfor anførte betydning, og R er en lavere alkylgruppe med 1-4 carbonatomer, f.eks. methyl, ethyl, isopropyl og n-butyl. .

* 5 Når den ovennævnte fremgangsmåde gennemføres til fremstilling af forbindelsen med formlen (IV), hvori R er hydrogen, omsættes ækvimolære mængder af ethanolamin (i) bg dimethyl-l,3-acetonedicarboxylat (II) ved en temperatur fra ca. 0°C til ca. stuetemperatur for let at danne en opløsning af vinylaminen med formlen (III), som derpå behandles, 10 · fortrinsvis in situ, i et egnet inaktivt organisk opløsningsmiddel un der vandfri betingelser med 2-bromacetaldehyd eller 2-chloracetalde-hyd ved fra ca. 40°C til ca. 100°C i et tidsrum fra ca. 30 minutter ti3 ca. 16 timer.· Egnede opløsningsmidler til denne reaktion er de apro-tiske opløsningsmidler, såsom acetonitril, tetrahydrofuran, dimeth= 15 .^oxyethan, chloroform, dichlormethan og lignende. Ved de foretrukne udførelsesformer gennemføres reaktionen i acetonitrilopløsning ved 'tilbagesvalingstemperaturen i .ca. 1 time. 2-brom-(chlor)-acetaldehyd= reagenserne er kendte forbindelser eller kan opnås ved pyrolyse af de tilsvarende diethylacetaler i nærværelse af oxalsyredihydrat.

20 :· .

Til fremstilling af forbindelserne med formlen (IV), hvori R er en lavere alkylgruppe, fortrinsvis ligekædet,' med 1-4 carbonatomer, behandles en vandig blanding af ethanolamin (I) og dimethyl-l,3-acetone= dicarboxylat (II) med en forbindelse med formlen 25 -

O

X II

R -C-CiyX, x hvori X er brom eller chlor, og R er en lavere alkylgruppe, fortrinsvis ligekædet, med 1-4 carbonatomer og bedst 1-bromacetone, l-brom-2-3 0 butanon, l-brom-2-pentanon og l-brom-2-hexanon, ved fra ca. 40°C til ca. 100°C i et tidsrum fra ca. 30 minutter til ca. 16 timer. Ved den foretrukne udførelsesform gennemføres reaktionen ved en temperatur fra ca. -10°C til omkring stuetemperatur i fra ca. 1 time til ca. 6 timer.

35 o 3 ii R -C-CEyi-reagenserne er kendte forbindelser*

Forestr'ing af forbindelsen (IV) med methansulfonylchlorid i nærværelse af en tertiær amin, d.v.s. triethylamin, pyridin og lignende, eventu- 9 151335 elt i nærværelse af et coopløsningsmiddel såsom dichlormethan ved en temperatur fra ca. -10°C til omkring stuetemperatur i ca. 10 minutter til ca. 2 timer danner det tilsvarende mesylat med formlen (V), som omdannes til den tilsvarende .'N-(2-jodethyl )-pyrrol med formlen (VI) 5 ved reaktion med natriumjodid i acetonitrilopløsning ved tilbagesvalingstemperaturen i fra ca. 1 til ca. 10 timer.

Ved reaktion af jodethylfo^bindelsen med formlen (VI) med natriumhy-drid i et egnet inaktivt organisk opløsningsmiddel såsom dimethylform^ 10 amid fås dimethyl-l,2-dihydro-3H-pyrrolo[l,2-a]pyrrol-l,7-dicarboxylai og de 6-alkylsubstituerede derivater deraf (VII). Denne ringslutning gennemføres under en inaktiv atmosfære, d.v.s. under argon eller nitrogenatmosfære, ved temperaturer af størrelsesordenen fra ca. 15°C til ca. 40°C i et tidsrum fra ca. 15 minutter til ca. 4 timer. De 15 bedste resultater opnås ved at gennemføre reaktionen ved stuetempera-• tur i ca. 30 minutter, når R er hydrogen.

% Forbindelserne med formlen (Vil) kan alternativt fremstilles ved direkte ringslutning af mesylatet (V) med natriumhydrid i dimethylform= Λ A _ amidopløsning ved fra. ca. -10°C til omkring stuetemperatur i fra ca. 30 minutter til ca. 2 timer.

Basehydrolyse af en forbindelse med formlen (VII) med et alkalimetal= hydroxid eller alkalimetalcarbonat, f.eks. natriumhydroxid, kaliumhy-25 droxid, natriumcarbonat, khliumcarbonat og lignende i en vandig lavere laifatisk alkohol, f.eks. methanol eller ethanol, ved en temperatur mellem stuetemperatur og tilbagesvalingstemperaturen i fra ca. 4 til ca. 24 timer, giver den tilsvarende fri disyre med formlen (VIII), d.v.s. l,2-dihydro-3H-pyrrolo[l,2-a]pyrrol-l,7-dicarboxylsyre og 6-alkylderivateriie deraf. Hydrolysen gennemføres fortrinsvis under anvendelse af vandig methanolisk kaliumhydroxid ved tilbagesvalingstemper atur en i ca. 10 timer.

Carboxylsyregruppen ved C-l stillingen i forbindelse (VIII) forestres 35 så selektivt ved behandling med en lavere alifatisk alkohol, f.eks. methanol, ethanol, isopropanol, n-butanol og lignende, i nærværelse af hydrogenchlorid til fremstilling af den tilsvarende alkyl-l,2-di= hydro-3H-pyrrolo[l,2-a]pyrrol-l-carboxylat-7-carboxylsyre med formlen 40 (IX). Reaktionen gennemføres ved en temperatur fra ca. 0°C til ca.

50°C i ca. 1 til ca. 4 timer.

151335 ίο

Decarboxylering af de monoforestrede forbindelser (IX) til de tilsvarende forbindelser med formlen (X), nøglemellemprodukterne ved fremgangsmåden til fremstilling af forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse, opnås ved opvarmi/ing af (IX) ved en forhøjet temperatur 5· af størrelsesordenen fra ca.'230°C til ca.-280°C i et tidsrum, som er tilstrækkeligt til at fuldende realetionen. Reaktionsforløbet kan følges ved hjælp af carbondioxidudviklingshastigheden og tyndtlagskroma-tografisk analyse, idet decarboxylering almindeligvis er afsluttet i løbet af fra ca. 45 til ca.. 90 minutter. Reaktionsproduktet, nemlig 10 alkyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[l,2-a]pyrrol-l-carboxylat og 6-alkylde- rivaterne deraf (X), kan renses ved hjælp af kromatografiske metoder. Alternativt og specielt til decarboxylering af små portioner af forbindelse (IX) kan reaktionsproduktet (X) destilleres direkte fra reaktionsbeholderen.

15 '

Kondensation af en forbindelse (X) med et amid med formlen \ / y--C0N(CH3)3 , - · 20 - hvori R1 har den ovenfor anførte betydning, giver det tilsvarende alkyl-5-aroyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-l-carboxylat (XI).

.’Denne reaktion gennemføres i et inaktivt organisk aprotisk opløsnings- middel"og i nærværelse af phosphoroxychlorid ved tilbagesvalingstem-25 peratur i fra ca. 1 til ca. 175 timer under en inaktiv atmosfære efterfulgt af yderligere tilbagesvaling i nærværelse af natriumacetat i fra ca. 2 til ca. 10 timer. I stedet for phosphoroxychlorid kan ' der alternativt anvendes andre syrechlorider såsom phosgen eller oxy= lylchlorid, .30

Ved de foretrukne udførelsesformer gennemføres denne kondensation ved at sætte en opløsning af forbindelse (X) i et egnet opløsningsmiddel til en tidligere tilbagesvalet blanding af 1,1-5 molærækvivalenter af både det ønskede amid og phosphoroxychlorid i det samme opløsningsmid-35 del, tilbagesvale den således opnåede reaktionsblanding i fra ca. 6 til ca. 72 timer under en argonatmosfære og derefter hertil sætte fra ca. 3 til ca, 10 molærækvivalenter natriumacetat efterfulgt af en yderligere tilbagesvalingsperiode på fra ca. 4 til ca. 6 timer.

40 151335.

11

Passende opløsningsmidler til denne reaktion er de 'halogenerede hydro-carboner såsom dichlormethan, 1,2-dichlorethan, chloroform, carbonte-trachlorid og lignende, dimethoxyethan og tetrahydrofuran. Det foretrukne opløsningsmiddel er 1,2-dichlorethan.

5 Eksempler på Ν,Ν-dimethylarylamiderne, der kan anvendes, er: N,N-dimethyl-o-toluamid, N,N-dimethy1-m-to1uamid, N,N-dimethy1-p-toluamid, N,N-dimethy1-p-methoxy-benzamid, 10 N,N-dimethy1-p-ethoxy-benzamid, N,N-dimethyl-o-chlor-benzamid, Ν,Ν-dimethyl-m-chlor-benzamid, N,N-dimethy1-p-chlor-benzamid, og N,N-dimethy1-p-fluor-benzamid.

15 Disse amider er kendte, i handelen værende forbindelser eller kan fremstilles på sædvanlig måde ud fra de tilsvarende syrer, d.v.s. ved omdannelse til syrechloriderne efterfulgt af behandling med dimethylamin

Selv om (d)-syreisomerene ikke anvendes som medicin per se, kan de om ønsket omdannes til deres farmaceutisk acceptable, ikke-toksiske estere og salte deraf i overensstemmelse med de metoder, der er beskrevet for omdannelsen af (l)-syreisomere til deres farmaceutisk acceptable, ikke-toksiske estere og salte deraf.

25 (dl)- og (1)-forbindelserne af formlen (XII) er nyttige som anti- inflammatoriske midler, analgetiske midler, blodpladeaagrega- tionsinhibitorer, fibrinolytiske midler og som glatmuskelafslappelsesmidler. Disse forbindelser kan anvendes både profylaktisk og terapeutisk. 1

Produkterne, som indeholder disse forbindelser er således nyttige ved behandlingen og elimineringen af inflammation, såsom betændelsestilstande i det muskulære skeletsystem, skeletled og andre væv, f.eks.

12 151335 ved behandlingen af betændelsestilstande såsom rheumatisme, konkus-sion, laceration, arthritis, benbrud, posttraumatiske tilstande og gigt. I de tilfælde, hvor de ovennævnte tilstande omfatter smerte og pyreksi i forbindelse med'inflammation, er de foreliggende for-5 bindeiser nyttige til at lindre disse tilstande såvel som inflammationen.

Den foretrukne administrationsmåde i forbindelse med de ovenfor beskrevne tilstande er den orale, idet der anvendes en passende daglig ^ · dosismængde, der kan justeres i overensstemmelse med lidelsens karak ter og omfang. Der anvendes en daglig dosis fra 25 mg til 500 mg af den aktive forbindelse. De fleste lidelser reagerer på en behandling, som omfatter en dosismængde af størrelsesordenen 0,5 mg til 6 mg kg legemsvægt pr. dag.

15

De ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser er også uteringlat-muskelafsiappelsesmidler og således nyttige som midler til at opretholde graviditet hos gravide kvinder og drægtige pattedyr til gavn for moder og/eller foster, indtil afsluttelse af graviditeten fra on et medicinsk synspunkt findes gunstigt eller mere gunstigt for moderen og/eller fosteret.

De følgende fremstillingsmetoder og eksempler illustrerer henholdsvis fremstillingen af udgangsmaterialer eller mellemprodukter på yej 25 til udgangsmaterialer for fremgangsmåden ifølge opfindelsen og fremgangsmåden ifølge opfindelsen. Alle blandingsforhold, der anvendes med hensyn til væsker, refererer til volumenforhold. Hvor det er nødvendigt, gentages eksempler for at fremstille yderligere materiale til efterfølgende eksempler, og med mindre andet er anført gennemføres reaktionerne ved stuetemperatur (20-30°C).

Fremstillingsmetode 1

En 250 ml 3-halset, rundbundet kolbe indeholdende en magnetisk omrø-35 restav og forsynet med calciumchloridfyldt tørrerør forbindes direkte (via én af de udvendige halse) ved hjælp af et forlagsnæb og en kort (3") vandsvaler til acetalpyrolyseapparatet. Dette sidstnævnte apparat består af en 100 ml rundbundet kolbe (forud fyldt med 15,6 g oxal= 151335 13 syredihydrat og 11,82 g bromacetaldehyddiethylacetal, fremstillet af vinylacetat som "beskrevet af P.Z. Bedoukian, J. Am. Chem. Soc. 66, 651 (1944)) med en 6" Vigreux-søjle i toppen forsynet med et termometer forbundet til ovennævnte svaler.

5 Den 3-halsede kolbe forsynes med 3,36 g ethanolamin afkølet i et isbad til 0~10°C og behandles dråbevis under omrøring med 8,7 g dime-thyl-1,3-acetonedicarbox3fLat. Methyl-3-carbomethoxymeth3'‘l-3(2,-hy= droxyethyl)aminoacrylat (ill) dannes straks. Efter endt tilsætning fjernes isbadet, og 100 ml tør acetonitril tilsættes. Apparatets py-10 rolysedel anbringes i et oliebad, og badets temperatur hæves til 150-160°C. Bromacetaldehydopløsningen, der dannes, destilleres (kogepunkt 80~83°C/580 mm Hg) direkte til den magnetisk omrørte opløsning af vinylaminen (III). Når destillationstemperaturen falder under 80°C afbrydes p3rrolyseapparatet, og i stedet anbringes en tilbage-15 svaler forsynet med et tørrerør indeholdende calciumchlorid. Opløsningen opvarmes til tilbagesvalingstemperaturen i 1 time, opløsningsmidlet fjernes under reduceret tryk, og derpå sættes 200 ml methanol og 20 g silicagel til resten. Denne blanding inddampes til tørhed i vakuum og anbringes i toppen af en søjle af 200 g silicagel pakket i · 20 hexan. Søjlen elueres så med hexan/ethylacetat (80:20; 500 ml) og hexan/ethylacetat (1:1; 9 x 500 ml). Fraktioner 2 og 3 indeholder mindre polære urenheder og dimethyl-1,3-acetonedicarboxylat. Fraktionerne 4-8 giver 4,1 g methyl-N-(2-hydroxyethyl)-3-carbomethoxypyr= rol-2-acetat (IV, R = H), som efter omkrystallisation fra ether/hexan 25 har et smeltepunkt på 52-54°C.

Fremstillinqsmetode 2

Til en omrørt opløsning af 4,1 g methyl-N-(2-hydroxyethyl)-3-carbo= methoxypyrrol-2-acetat i 35 ml tør dichlormethan afkølet til -10°C sættes 2,65 ml triethylamin, og derefter tildryppes 1,46 ml methan= sulfonylchlorid, idet reaktionsblandingens temperatur holdes på -10°C til -5°C. Reaktionsforløbet følges ved hjælp af en tyndtlagskromato-grafisk analyse under anvendelse af chloroform/acetone (90:10). Når 35 reaktionen viser sig at være .fuldstændig (ca. 30 minutter efter endt methansulfonylchloridtilsætning) tilsættes 10 ml vand langsomt. Den 14 151335 organiske fase skilles fra, vaskes med vand (3 x 30 ml), tørres over natriumsulfat og inddampes under reduceret tryk. Krystallisation af resten fra dichlormethan/hexan giver 4,75 g (77,7%) methyl-N-(2-mesy; oxyethyl)-3-carbomethoxypyrrol-2-acetat (V, R = H), smeltepunkt 99-5 101°C.

Pr ems t i llingsiifetode 3

En opløsning af 785 mg methyl-N-(2-mesyloxyethyl)-3-carbomethoxypyr- rol-2-aeetat og 1,83 g natriumjodid i 10 ml acetonitril tilbagesvale; i 1 time. Den afkølede reaktionsblanding inddampes til tørhed under reduceret tryk, og resten sønderdeles med vand. Det uopløselige mat; riale skilles fra ved filtrering og lufttørres. Herved fås 840 mg (97%) methyl-N-(2-0odethyl)-3-carbomethoxypyrrol-2-acetat (VI, R = smeltepunkt 137-138°C.

15

Fremstillingsmetode 4

En opløsning af 1 g methyl-N-(2-jodethyl)-3-carbomethoxypyrrol-2-ace= tat i 5 ml tør dimethylformamid omrøres under en argonatmosfære med 2^ 137 mg 50% natriumhydrid i mineralolie. Reaktionsblandingen holdes i 30 minutter ved stuetemperatur og afkøles derpå hurtigt med 100 ml vand. Produktet ekstraheres med ethylacetat (3 x 50 ml), de forenede ekstrakter vaskes med vand, tørres over magnesiumsulfat og inddampes til tørhed. Kromatografi af resten på 20 g silicagel, idet der anver 25 des hexan/ethylacetat (4:1) som elueringsmiddel, giver 500 mg (80%) dimethyl-l,2-dihydro-3H-pyrrolo[l,2-a]pyrrol-l,7-dicarboxylat (VII, R = H), smeltepunkt 70-71°C.

En opløsning af 1,80 g dimethyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[l,2-a]pyrrol-30 1,7-dicarboxylat i 20 ml methanol behandles med en opløsning af 4,48 g kaliumhydroxid i 20 ml vand, og reaktionsblandingen tilbagesvales i 6 timer. Den afkølede opløsning inddampes til tørhed, og resten behandles med 50 ml mættet natriumchloridopløsning. Den resulterende opløsning syrnes med 6N .saltsyre og ekstraheres med ethylacetat (3 x 35 50 ml). De forenede ekstrakter tørres over magnesiumsulfat og ind 151335' 15 dampes til tørhed under reduceret tryk. Herved fås 1,51 g (95%) 1,2-dihydro-3H-pyrrolo[l,2-a]pyrrol-l,7-dicarboxylsyre (VIII, R = H), smeltepunkt 220°C under dekomponering.

Fremstillingsmetode 5 5 En opløsning af 1,34 g 1,2-dihydro-3H-pyrrolo[l,2-a]pyrrol-l,7-dicarb= oxylsyre i 50 ml isopropanol, afkølet i et isbad, mættes med hydrogen= chloridgas, idet reaktionsblandingens temperatur holdes under 50°C. Isbadet fjernes derpå, og reaktionsblandingen omrøres i 1 1/2 time ved stuetemperatur og inddampes til tørhed under reduceret tryk. 10 ml 10 benzen sættes til resten, og opløsningen inddampes igen under vakuum, idet denne proces gentages ialt tre gange for fuldstændigt at fjerne hydrogenchloridoverskud. Således fås 1,58 g (969b) isopropyl-1,2-dihy= dro-3H-pyrrolo[l,2-a]pyrrol-l-carboxylat~7-carboxylsyre (IX, R = H, p R = iso-C^Hy),· som efter omkrystallisation fra methanol/ethylacetat 15 har et smeltepunkt på 144-145°C.

Fr ems t i11ingsmetode 6 1,054 g isopropyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[l,2-a]pyrrol-l-carboxylat-7-carboxylsyre opvarmes til·’240-250°C i en tør 10 ml rundbundet kolbe, 20 idet reaktionsproduktet destilleres direkte fra reaktionsbeholderen.

På denne måde fås 745 mg (87%) isopropyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[l,2-a] pyrrol-l-carboxylat (X, R = H, R2 = iso-C^Hy), en lysegul olie med følgende fysiske konstanter: U.V. : 215 nm (e 6020); I.R. : 1725 cm “1,· N.M.R. : 1,22 (d, J = 7Hz, 6H), 2,40-2,90 (m, 2H), 25 3,60-4,20 (m, 2H), 4,65-5,2 (m, IH), 5,73-5,92 (m, IH), 6,10 (t, J = 3Hz, IH), 6,43-6,53 ppm/ (m, IH).

Fremstillingsmetode 7 2ø En 100 ml 3-halset, rundbundet kolbe forsynet med en svaler, nitrogen tilledningsrør og en gasbobler er forsynet med 5,0 g isopropyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-l-carboxylat-7-carboxylsyre. Appara-tet gennemblæses med nitrogen, og nitrogenstrømmen standses derpå. Apparatet neddykkes i et oliebad opvarmet til 270°C, og reaktionen 35 følges ved hjælp af carbondioxidudviklingens hastighed (gasbobler) og 16 151335 ved tyndtlagskromatografi på silicagel under anvendelse af benzen/di= oxan/eddikesyre (90:10:1) som fremkaldermiddel. Efter 45 minutters forløb er reaktionen forløbet næsten fuldstændigt. Efter 1 times forløb fjernes beholderen fra oliebadet, og reaktionskolbens indhold overføres til en rundbundet kolbe med 500 ml acetone. Opløsningsmid-5 let fjernes under reduceret tryk, og resten renses ved søjlekromato grafi på 100 g silicagel. Fraktionerne elueret med hexan/benzen (70: 30) og hexan/benzen (50:50) giver 2,77 g (68%) isopropyl-l,2-dihydrc— p 3H-pyrrolo[l,2-a]pyrrol-l-carboxylat (X, R = H, R = iso-C^Hy), en olie hvis fysiske konstanter er identiske med de, der blev opnået 10 ved fremstillingsmetode 6.

Fremstillingsmetode 8

En opløsning af 179 mg N,N-dimethyl-p-toluamid og 0,11 ml phosphoroxy= chlorid i 2 ml 1,2-dichlorethan tilbagesvales i 30 minutter. Til denne opløsning sættes en opløsning af 193 mg isopropyl-l,2-dihydro-3H-pyrrolo[l,2-a]pyrrol-l-carboxylat i 2 ml 1,2-dichlorethan. Reaktionsblandingen tilbagesvales under en argonatmosfære i 8 timer, behandles med 405 mg natriumacetat og tilbagesvales i yderligere 5 timer. Den 2Q resulterende blanding inddampes så til tørhed, og resten kromatogra- feres på 12 g silicagel, idet der elueres med hexan/ethylacetat (3:1). Således fås 208 mg (66%) isopropyl-5-p-toluoyl-l,2-dihydro-3H-pyrrolo [l,2-a]pyrrol-l-carboxylat (XI, R = H, R1 = p-CH^, R2 = iso-C^H^), en olie med følgende fysiske konstanter: U.V. 256, 312 nm, (e 8700, 25 19500); 1·^. :^maks 1735> 1620’ 1605 cm_li 6¾¾¾ 1>25 ^d’ J = 7Hz, 6H), 2,38 (s,°3H), 2,5-3,0 (m, 2H), 3,75-4,10 (m, IH), 4,2-4,60 (m, 2H), 4,85-5,20 (m, IH), 5,95 (d, J = 4Hz, IH), 6,70 (d, J = 4Hz, IH), 7,10 (d, J = 8Hz, 2H), 7,60 ppm. (d, J = 8Iiz, 2H).

30 Fremstillingsmetode 9

En opløsning af 336 mg isopropyl-5-p-toluoyl-l,2-dihydro-3H-pyrrolo [1,2-a]pyrrol-l-carboxylat i 10 ml methanol behandles med en opløsning af 690 mg kaliumcarbonat i 5 ml vand. Reaktionsblandingen tilbagesva-35 les under en nitrogenatmosfære i 30 minutter, afkøles og inddampes til tørhed. Resten optages i 10 ml 10% vandig saltsyre og 50 ml vand, og den resulterende blanding ekstraheres med ethylacetat (2 x 50 ml).

151335 17

De forenede ekstrakter tørres over magnesiumsulfat og inddampes til tørhed under reduceret tryk. Krystallisation af resten fra ethylace-tat/hexan giver 238 mg (8950 5-p-toluoyl-l,2-dihydro-3H-pyrrolo[l,2-a) pyrrol-l-carboxylsyre [(A), R = H, R"1" = p-CH^], smeltepunkt 182-183°C.

5 Fremstillingsmetode 10

En opløsning af 250 mg isopropyl-5-p-toluoyl-l,2-dihydro-3H-pyrrolo [1,2-a]pyrrol-l-carboxylat i 8 ml methanol behandles under en nitrogenatmosfære med en opløsning af 200 mg natriumhydroxid i 1 ml vand, idet reaktionsblandingen holdes ved stuetemperatur i 1 1/2 time. Me-10 thanol fjernes under reduceret tryk, og den basiske opløsning, der er tilbage, fortyndes med 5 ml vand og ekstraheres med ether til fjernelse af eventuelt uforsæbeligt produkt. Den vandige opløsning syrnes med 10% saltsyre og ekstraheres tre gange med ethylacetat. De forenede ekstrakter tørres og inddampes til tørhed under reduceret tryk, og resten krystalliseres fra ethylacetat/hexan. Herved fås 5-p-tolu= oyl-l,2-dihydro-3H-pyrrolo[l,2-a]pyrrol-l-carboxylsyre, der er identisk med det ved fremstillingsmetode 9 opnåede produkt.

Fremstillingsmetode 12 20-

Ved at følge fremgangsmåden fra fremstillingsmetode 8 under anvendelse af 1,1-5 molæraekvivalanter 25 N,N-dimethylbenzamid, N,N-dimethy1-o-toluamid, N,N-dimethyl-m-toluamid, N,N-dimethy1-p-methoxybenzamid, N,N-dimethy1-p-ethoxybenzamid, 30 N,N-dimethyl-o-chlorbenzamid, N,N-dimethyl-m-chlorbenzamid, og N,N-dimethyl-p-chlorbenzamid stedet for N,N-dimethyl-p-toluamid og overvågning af reaktionsfor-35 løbet ved hjælp af tyndtlagskromatografi fås henholdsvis: i 151335 18 isopropyl-5-benzoyl-l,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-l-carboxylat, en lysegul olie med følgende fysiske konstanter: U. V.: 245, ΛΠΡΊ Ί HleUkb rViPl 311 nm (e 7230, 17800); ^R-:%aks3 1735, 1620 cm ^TMS 3 124 (d, 6H, (CH3)2CH), 250-3,13 (m, 2H; H-2); 3,97 (dd, IH, H-l), 5 4,13-4,70 (m, 2H, H-3), 5,00 (sept., IH, (CH5)2CH), 6,00 (d, IH, H-7), 6,86 (d, IH, H-6), 7,10-7,90 ppm. (m, 5H, phenylprotoner); M.S.: m/e 297 (M+), isopropyl-5-o-toluoyl-l, 2-dihydro-3H-pyrrolo[ 1,2-a]pyrrol-l-car'boxylat en olie med følgende fysiske konstanter: U.V. : 252, 303 nm 10 (-= 4460, 19100): I.R. :V^aks3 1735> 1620 cm_1; N*M*R· : ^18 (d, 6h, (0H3)2CH), 2,28 (s', 3H-, o-CH3), 2,50-3,13 (m, 2H, H-2), 3,92 (dd, IH, H-l), 4,17-4,70 (m, 2H, H-3), 4,98 (sept. IH, (CH^CH), 5,92 (d, IH, H-7), 6,43 (d, IH, H-6), 6,97-7,45 ppm. (m, 4H, phenyl= protoner), 15 isopropyl-5-m-toluoyl-l, 2-dihydro-3H-pyrrolo[ 1,2-a]pyrrol-l-carboxylat en olie med følgende fysiske konstanter: U.V. 250-251, 310-312 nm (e 6460, 17400); I.R. : yjjj^3 1735, 1620 cm"1'; N.M.R. : δ^813 1,25 (d, 6H, (CH3)2CH), 2,27 (s, 3H, CH3), 2,52-3,13 (m, 2H, H-2),^3,92 2Q (dd, IH, H-l), 4,13-4,70 (m, 2H, H-3), 4,95 (sept. IH, (CH3)2CH), 5,95 (d, IH, H-7),· 6,67 (d, IH, H-6), 7,03-7,57 ppm. (m, 4H; phenyl= protoner), isopropyl-5-p-me tlioxybenzoyl-l, 2-dihydro-3H-pyrrolo[ 1,2-a]pyrrol-l-carboxylat med følgende fysiske konstanter: U.V. : 218, 270- 25 284 (skulder), 314 nm (e 9780, 9320, 22400); . \ I.R. :N>8RC13 • 1730, 1605 cm"-1; N.M.R. : 3 1,24 (d, 6H, J = 6Hz; (CH^CH-), '2,50-3,10 (m, 2H; H-2), 3,78 (s, 3H; CH^O), 3,93 (dd, IH, = 6Hz JBX = 7Hz; H-l), 4,13-4,60 (Μ, 2H; H-3), 4,95 (sept., IH, J = 6Hz; 30 (CH3)2CH), 5,95 (s, IH, J = 4Hz; H-7), 6,68 (d, IH, J = 4Hz; H-6), 6,70-790 ppm. (m, 4H; phenylprotoner); M.S.: m/e 327 (M+), isopropyl-5-ia-ethoxybenzoy 1-1,2-dihydro-3H-pyrrolo [ 1,2-a] pyrrol- 1-carboxylat/ smp. 50-51°C, 35 isopropyl-5-p-ethoxybenzoyl-l,2-dihydro-3H-pyrrolo[l,2-a]pyrrol-l- carboxylat, smeltepunkt 94-95°C, 151335" 19 isopropyl-5-o-chlorbenzoyl-l,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-1-carboxylat, en olie med følgende fysiske konstanter: U.V. : 251, 306 nm (e 5750, 16600); I.R. : ^^3 1735, 1625 cm'1; N.m!r. : 6^3 1,22 (d, 6h, (CH3)2CH), 2,55-3,05 (m, 2H; H-2), 3,97 (dd,.

5 IH, H-l), 4,17-4,70 (m, 2H, H-3), 4,97 ..(sept., IH, (CH3)2CH), C5,93 (d, 2/3H), 6,00 (d, 1/3H) H-7], [6,42 (d, 2/3H), 6,67 (d, 1/3H), H-6], 7,07-7,80 ppm. (m, 4H; phenylprotoner), isopropyl-5-m-chlorbenzoyl-l, 2-dihydro-3H-pyrrolo[ 1,2-a]pyrrol-l-carb= oxylat, en olie med følgende fysiske konstanter: U.V.: 241, 10 313 nm (e 6600, 15100); 1735, 1620, 1570’cm8”1; N.M.R. : 1,27 (d, 6H, (CH3)2CH), 2,50-3,18 (m, 2H, H-2), 3,93 (dd, IH, H-l), 4,10-4,63 (m, 2H, H-3), 4,98 (sept., IH, . (CH3)2CH), 5,98 (d, IH, H-7), 6,67 (d, IH, H-6), 7,07-7,78 ppm.

(m, 4H, phenylprotoner); M.S.: m/e 331-333 (M+), 15 isopropyl-5-p-chlorbenzoyl-l,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-l-carboxylat, smeltepunkt 80,5-81°C, isopropyl-5-p-fluorbenzoyl-l,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-l-carboxylat, smeltepunkt 72-72,5°C, 20 .

Ved hydrolyse af isopropylestergruppen i overensstemmelse med fremgangsmåderne fra fremstillingsmetoderne 9 eller 10 fås de tilsvarende frie syrer nemlig; 5-benzoyl-l,2-dihydro-3H-pyrrolo[l,2-a]pyrrol-l-carboxylsyre, smelte-25 punkt 160-161°C, 5-o-toluoyl-l,2-dihydro-3H-pyrrolo[l,2-a]pyrrol-l-carboxylsyre, en olie med følgende fysiske konstanter: U.V.:AmoVc 253, 307 nm ρτ-γρί —i ρηρη §S (g 3310, 16980); I.R. : 1720> 1620 Cm ’ n‘M*R* : 6TMS 3 2’32 (s, 3H, CH3), 2,53-3,03 (m, 2H, H-2), 3,97 (dd, IH, H-l), 4,17- 4,67 (m, 2H, H-3), 6,92 (d, IH, H-7), 6,40 (d, IH, H-6), 6,83-7,37 (m, 4H, phenylprotoner), 8,60 ppm. (b.s, IH, C00H), 5-m-toluoyl-l, 2-dihydro-3H-pyrrolo[ 1,2-a]pyrrol-l-carboxylsyre, snap. 144-145°C, 5-p-methoxybenzoyl-l,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-l-carboxylsyre, ...smeltepunkt 187-187,5°C, _____._________________________________________ 5-m-ethoxybenzoyl-l, 2-dihydro-3H-pyrrolo [ 1,2-a] pyrrol-l~Ccu:bo:xylsyre, srop. 155-156°C, 5-p-ethoxybenzoyl-l,2-dihydro-3H-pyrrolo[l,2-a]pyrrol-l-carboxylsyre, smeltepunkt 169,5-170°C, 151335 20 5-p-isopropoxybenzoyl-l,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-l-carboxyl= syre, .smp. 157-158°C, 5-o-chlorbenzoyl-l,2-dihydro-3H-pyrrolo[l,2-a]pyrrol-l-carboxylsyre med følgende fysiske konstanter : U.V. : 250, 307,5 nm (e 4360, 17400); I.R.:^Ss3 1715s 1620 cnrl5 N*M‘R· : 6¾¾¾ 2,60-3,15 (m, 5 2H; H-2), 4,02 (dd, 1H, JM = βΗζ, JM = 7Hz; Η-Ϊ), 4,20-4,70· (m, 2H; H-3), 5,98 (d, IH, J = 4Hz; H-7), 6,42 (d, IH, J = 4Hz; H-6), 7,00-7,77 (m, 4H; phenylprotoner), 8,67 ppm. (s, (br), IH; COOH), 5-m-chlorbenzoyl-l, 2-dihydro-3H-pyrrolo[l-,-2-a]pyrrol-l-carboxylsyre, smeltepunkt 180-181°C, 10 5-p-chlorbenzoyl-l,2-dihydro-3H-pyrrolo[l,2-a]pyrrol-l-carboxylsyre, smeltepunkt 201,5-202,5°C, 5-p-fluorbenzoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-l-carboxylsyre, smeltepunkt 179,5-180,5°C.

Fr ems t i llinqs'metode 13

En 250 ml 3-halset, rundbundet kolbe med magnetisk omrørestav og forsynet med et calciumchloridfyldt tørrerør er forsynet med 3,36 g ethanolamin, afkølet i et isbad til 0-10°C, og behandles dråbevis un- 20 der omrøring med 8,7 g dimethyl-1,3-acetonedicarboxylat. Methyl-3- carbomethoxymethyl-3-(2’-hydroxyethyl)-aminoacrylat (III) dannes straks. ’ Efter endt tilsætning fjernes isbadet, og 80 ml tør acetoni- tril tilsættes. Reaktionsblandingen behandles derpå dråbevis med 6,75 g bromacetaldehyd i 20 ml acetonitril,og derefter opvarmes under 25 tilbagesvaling i 2 timer. Opløsningsmidlet fjernes så under reduceret tryk, og 200 ml methanol og 20 g silicagel sættes til resten. Denne blanding inddampes til tørhed i vakuum og anbringes i toppen af en søjle af 200 g silicagel pakket i hexan, idet søjlen blev elueret med 30 blandinger af hexan og ethylacetat. De med hexan/ethylacetat (1:1) eluerede fraktioner gav methyl-N-(2-hydroxyethyl)-3-carbomethoxypyr= rci-2-acetat (IV, R = H), som er identisk med det i eksempel 1 opnåede produkt.

35 151335 21

Fremstillingsmetode 14

Til en opløsning af 6 ml ethanolamin i 5 ml vand sættes 1,74 g dime-thyl-1,3-acetonedicarboxylat. Den resulterende blanding afkøles hurtigt til -10°C og behandles dråbevis i løbet af en periode på 15 mi-5 · nutter under omrøring med 1,67 ml 1-bromacetone, medens reaktionsblan dingens temperatur blev holdt på højst 40°C. Efter endt tilsætning omrøres den mørke reaktionsblanding i endnu 1 time ved stuetemperatur og hældes derpå i en blanding af saltsyre'Og is, mættet med fast na-triumchlorid og ekstraheret med ethylacetat (3 x 100 ml). De forene-10 de organiske ekstrakter vaskes med koldt vand til neutral reaktion, tørres med vandfri natriumsulfat og inddampes til tørhed under reduceret tryk. Kromatografi af resten på 30 g silicagel under anvendelse af hexan:ethylacetat (70:30) som elueringsmiddel giver 890 mg krystallinsk methyl-N-(2-hydroxyethyl)-3-carbomethoxy-4-methylpyrrol-2-acetat 15 som efter omkrystallisation fra methylenchlorid/hexan smelter ved 78°C og har følgende analyse:

Beregnet for C-^H-^NO^: C 56,45, H 6,71

Fundet: C 56,41, H 6,73.

20 På tilsvarende måde, men under anvendelse af en støkiometrisk ækvivalent mængde l-brom-2-butanon, i-stedet for 1-bromacetone fås: 22 methyl-N- (2-hydroxyethyl )-3-c£a‘banethoxy-4-etliylpyrrol-2-acetat, snip. 61-62°C, Fremstillingsmetode 15

Ved at følge metoderne fra fremstillingsmetoderne 2, 3, 4, 5 og 7 omdannes me-. thyl-N-(2-hydroxyethyl)-3-carbomethoxy-4-methylpyrrol-2-acetat (IV, 30 R = 0¾) successivt til: 3 methyl-N- (2-mesyloxyethyl) -3-carbomethoxy-4-methylpyrrol-2-acetat, smp. 81°C, methyl-N- (2-jodethyl) -3-carbomethoxy-4-methylpyrrol-2-acetat, smp. 103°C, dimethyl-1,2-dihydro-6-methyl-3H- pyrrolo[ 1,2-a]pyrrol-1,7-dicarboxylatβφ. 71°Cf ^ 1,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-1,7-dicarboxylsyre, smp. 200-2Q3°C, og isopropyl-1,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-l-carboxylat- 7-carboxylsyre, smp. 160°C.

151335 22 På tilsvarende måde fås ved anvendelse af methyl-N-(2-hydroxyethyl)- 3-carbomethoxy-4-ethylpyrrol-2-acetat, methyl-N-(2-hydroxyethyl)-3-carbomethoxy-4-propylpyrrol-2-acetat og methyl-N- (2-hydroxyethyl)-3-carbomethoxy-4-b£itylpyrrol-2-acetat i stedet for methyl-N-(2-hydroxy= 5 ethyl)-3-carbomethoxy-4-methylpyrrol-2-acetat henholdsvis som slutprodukter: ·· '

Frews till ingsine tode 16 I overensstemmelse med fremgangsmåden fra fremstillingsmetode 8 kondenseres iso= 10 propyl-1,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo[l,2-a]pyrrol-l-carboxylat med N,N-dimethyl-p-toluamid til fremstilling af isopropyl-5-p-toluoyl-l,2-dihydro-6-rnethyl-3H-pyrrolo[l,2-a]pyrrol-l-carboxylat (XI, R = CH^, R^" = p-CH^, R^ = iso-C^Hy)T smp, 72°C- 15 På tilsvarende måde, men under anvendelse af de i fremstillingsmetode 12 anførte Ν,Ν-dimethylarylamider i stedet for N,N-dimethyl-p-toluamid fås henholdsvis: isopropyl-5-benzoyl-l,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-l-carboxylat, smp. 75°c 20 isopropyl-5-p-niethoxybenzoyl-l,2-dihydrp-6-methyl-3H~pyrrolo[l, 2-a] pyrrol-l-carboxylat, smp, 89°C, isopropyl-5-p-chlorbenzoyl-l,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo[1,2-a]pyr= rol-1-carboxylat, smp. 88°C, 25 .

isopropyl-5-p-fluorbenzoyl-1,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo[1,2-a]pyr= rol-l-carboxylat med følgende fysiske konstanter: U-V· 250> 315 ran (c 6170, 14100): 30 I-R· "^aks3 1734· 16°5. 1593 cm"1; ΓΠΠ N.M.R. 3 1,25 (d, 6H, J « 6Hz; ester CHj), 1,83 (s, 3H; ring CH3), 2,49-3,00 (m, 2H; CH2), 3,90 (t, IH, SJ = 7,4Hz; CHC0), 4,10-4,23 (m, 2H; N-CH?), 4,93 35 (sept., IH, J = 6Hz; ester CH), 5,84 (s, IH, H-3)s 7,00 (t, 2H, Jortho = 8,4Hz, JHp = 8Hz; H-3',51)/ 7,55 (q, 2H, J-ortho = 8,4Hz, JRF = 5,5Hz; H-2,6r); 151335 23 M.S. m/e 1% 329 25 M+ 242 100 M+-Cp2CH(CH3)2 123 36 F-C6H4C0,

Fremstillingsmetode 17 5 En opløsning af 500 mg isopropyl-5-p-toluoyl~l,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo[l,2-a]pyrrol-l-carboxylat i 15 ml methanol behandles med en opløsning af 1,05 g kaliumcarbonat i 8 ml vand. Reaktionsblandingen tilbagesvales under en nitrogenatmosfære i 30 minutter og afkøles og inddampes til tørhed. · Resten optages i 10 ml 10% vandig saltsyre og 10 50 ml vand, og den resulterende blanding ekstraheres med ethylacetat (3 x 50 ml). De forenede ekstrakter tørres over magnesiumsulfat og inddampes til tørhed under reduceret tryk til fremstilling af 5-p~ toluoyl-1,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo[l,2-a]pyrrol-l-carboxylsyre [.(A), R = CH^, R1 = p-CH^],. smp. 187°C, 15 På tilsvarende måde eller alternativt ved hjælp af hydrolysemetoden fra fremstillingsmetode 10 atdannes de resterende isopropylesterf orbindelser, der blev opnået ved fremstillingsmetode 16, til de tilsvarende fri syrer, nemlig: 5-benzoyl-l, 2- d:&ydro-6-mathyl-3H-pyrrolo[l,2-a]pyrrol-l-carboxylsyre, smp. 169°C,.

20 5-p-methoxybenzoyl-l,2-dihydro-6-methyl--3H-pyrrolo[l,2-a]pyrrol-1-carboxylsyre, smp. 182°c, 5-p~chlorbenzoyl-l,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo[l,2-a]pyrrol-l-carb= oxylsyre, smp. 204°C, 25 5-p-fluorbenzoyl-1,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-l-carb= oxylsyre, smeltepunkt 204°C,

Q

5-benzoyl-l,2-dihydro-6-ethyl'-3H---pyrrolo[l,2-a]pyrrol-carboxylsyre, smp. 177 C, og 5-p-fluorbenzoyl-1,2-dihydro-6-ethyl-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-l-carb~ oxylsyre, smp. 196°C .

151335 24

Fremstillingsmetode 18 710 mg af en 50% suspension af natriumhydrid i mineralolie vaskes med vandfri hexan under en nitrogenatmosfære og suspenderes så i 50 ml dimethylformamid. Suspensionen afkøles til -5°C, og 4,5 g methyl-N-(2-mesyloxymethyl)-3-carbomethoxypyrrol-2-acetat tilsættes, idet reak-5 tionsblandingen omrøres ved -5°C - 0°C i 1‘time. Den hældes derpå i isafkølet natriumchloridopløsning og ekstraheres adskillige gange med benzen. De forenede ekstrakter vaskes med vand, tørres og inddampes til tørhed under reduceret tryk. Den faste rest krystalliseres fra ether, og således fås dimethyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[l,2-a]pyrrol-l, 7-10 dicarboxylåt (VII, R = H), der er identisk med det ved fremstillingsmetode 4 opnåede produkt.

'Fremstillingsmetode 19

Til en 250 ml 3-halset, rundbundet kolbe forsynet med en nitrogentil-

J« J

og fraledningsventil, en magnetisk omrørestav og en trykudlignet tilsætningstragt indeholdende 10,08 g ethanolamin,. tildryppes under omrøring 26,1 g dimethyl-1,3-acetonedicarboxylat i løbet af en periode på 30 minutter, medens temperaturen holdes under 30°C. Det dannede • 2o methyl-3-carbomethoxymethyl-3-(2'-hydroxyethyl)-aminoacrylat (III) 'fortyndes med 20 ml acetonitril og chloracetaldehyd, forud fremstillet ved opvarmning af en blanding af 27,4 g chloracetaldehyddiethylacetal med 46,8 g oxalsyredihydrat ved 150-160°C, tilsættes under omrøring i løbet af en 2 minutters periode. Reaktionsblandingen tilbagesvales i 25 5-10 minutter, hvorefter reaktionen ved hjælp af tyndtlagskromatogra- fisk analyse under anvendelse af acetone/chloroform (10:90) som elue-ringsrniddel viser sig at være forløbet fuldstændig. Opløsningsmidlet fjernes under reduceret tryk, og til resten sættes 250 ml benzen og 250 ml heptan, og destillation gennemføres derpå under reduceret tryk. 2q Den olieagtige rest, der bliver tilbage efter destillationen suspen-.deres i 50 ml methylenchlorid, og hertil sættes 20 g silicagel. Me~ thylenchloridblandingen hældes på en søjle indeholdende 200 g silica= gel lavet i ethylacetat:hexan (20:80). Søjlen elueres først med 6 liter ethylacetat:hexan (20:80) og så med 4 liter ethylacetat:hexan 35 (50:50). De med ethylacetat:hexan (50:50) eluerede fraktioner forenes 151335 25 og koncentreres til opnåelse af 12,8 g af en olie, som sønderdeles med 20 ml petroleumsether (30-60°C) efterfulgt af fjernelse af opløsningsmidlet under reduceret tryk til fremstilling af 11,89 g (32,9% af det teoretiske udbytte) methyl-N-(2,-hydroxyethyl)-3-carbomethoxy= 5 pyrrol-2-acetat (IV, R = H) med et smeltepunkt på 51-54°C, det samme produkt som blev opnået ved fremstillingsmetode 1.

Eksempel 1 ^ En opløsning af 200 mg 5-benzoyl-l,2-dibydro-3H-pyrrolo[l,2-a]pyrrol~ 1-carboxylsyre i 5 ml dichlormethan behandles med et overskud af ethe-risk diazornethan, og reaktionsblandingen holdes ved stuetemperatur i 30 minutter. Opløsningsmidlerne og reagensoverskud fjernes under reduceret tryk, og resten krystalliseres ffa ethylacetat/methanol. Herved fås methyl-5-benzoyl-l,2-dihydro-3H-pyrrolo[l,2-a]pyrrol-l-carb= 15 o oxylat, smp. 86,5-88,5 C.

På tilsvarende måde, men under anvendelse af· diazoethan og diazopropan i stedet for diazomethan fås henholdsvis ethyl-5-benzoyl-l,2-dihydro-20 3H-pyrrolo[l,2-a]pyrrol-l-carboxylat, „smp. 67-68°C, og propyl-5-ben-zdyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo £j,2-aJpyrrol-1 -carb,oxylat.

På tilsvarende måde fremstilles de følgende forbindelser af formlen A:

Xsopropyl-5-p-toluoyl-l,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-l-carboxylat, 25 MeOH

en olie med følgende fysiske konstanter: U.V.: ' 256, 312 nm, xs s i 1 max .

(ε 87QQ, 19500; IR; v 1 1735, 1620, 1605 cm ; kernemagnetisk resonansspektrum; S^g^ 1,23 (d, J = 7 Hz, 6H) , 2,38 (s, 3H) , 2,5-3,0 (m, 2Hi , 3,75-4,10. (m, IH), 4,2-4,60 (m, 2H) , 4,85-5,20 3Q (m, IH)., 5,95 (d, J = 4 Hz, IH), 6,70 (d, J = 4 Hz, IH) , 7,10 (d, J = 8 Hz, 2Hl,7,6Q ppm (d, J = 8 Hz, 2H) isopropy1-5-benzoyl-l,2-dihydro-2H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-l-carboxylat,

MeOH

en lysegul olie med følgende fysiske konstanter; U.V,; λ 245, ρττρ-ι _i max 35 311 nm (ε 7230, 178001; I.R,: 3 1735, 1620 cm A, kernemagne tisk resonans; S^13 1,24 [d, 6H, (CH3L2 CH] , 2,50-3,13 (m, 2H; H-2I; 3,97 (dd, IH, H-l) , 4-18-4,70 (m, 2H, H-3) , 5,00. [sept,, IH (CH3L2 CH], 6,00 (d, IH, H-7), 6,86 (d, IH, H-6), 7,10-7,90 ppm Cm, 5H, phenylprotoner); MS; m/e 297 (m+); isopropvl-5-o-toluovl-l.2-dihvdro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-l-carb= 40 26 151335

MeQH

oxylat, en olie med følgende fysiske konstanter: U.V.: Amax 252, 303 nm (ε 4460, 19100); I.R.; 1735, 1620 cm"1; kernemagnetisk resonans: 1,18 [d, 6H, (CH3)2 CH] , 2,28 (s, 3H-, 0- CH3), 2,50-3,13 (m, 2H, H-2), 3,92 (dd, IH, H-l], 4,17-4,70 (m, 2H, H-3), 4,98 [sept. IH, (CH3)2 CH], 5,92 (d, IH, H-7), 5 6,43 (d, IH, 4-6), 6,97-7,45 ppm (m, 4H, phenylprotoner) , isopropyl-5-m-toluoyl-l,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-1- carboxylat, en olie med følgende fysiske konstanter; U.V.: lm|xH 250-251, 310-312 nm (ε 6,460, 17,400).; I.R.: vmax13 1735, —1 CDC1 10 1620 cm , kernemagnetisk resonans: 5TMS 3 1,25 [d, 6H, (CH3)2 CH], 2,27 (s, 3H, CH3), 2,52-3,13 (m, 2H, H-2}., 3,92 (dd, IH, H-l), 4,13-4,70 (m, 2H, H-3), 4,95 [sept. IH, (CH3)2 CH], 5,95 (d, IH, H-7), 6,67 (d, IH, H-6), 7,03-7,57 ppm (m, 4H; phenylprotoner); 15 isopropyl-5-(p-methoxybenzoyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1^2-a]pyrrol- 1- carboxylat med følgende fysiske konstanter U.V.; Imax 2,18, 27Q-284 (skulder), 314 nm (ε 9780, 9320, 22400).; 1.5,: vmax 3 1730, -1 CDCl-3 1605 cm , kernemagnetisk resonans STMS J 1,24 [d, 6H, J = 6 Hz; (CH3)2 CH-], 2,50-3,10 (m, 2H; H-2), 3,78 (s, 3H); CH30), 3,93 20 (dd, IH, = 6 Hz, JBX = 7 Hz; H-l), 4,13-4,60 (m, 2H; H-3), 4,95 (sept,, IH, J = 6 Hz; (CH3)2 CH], 5,95 (s, IH, J = 4 Hz; H-7), 6,68 (d, IH, J = 4 Hz; H-6), 6,70-7,90 ppm (m, 4H; phenyl= protoner); M,‘S, m/e 327 (M+); 25 isopropyl-5-(p-ethoxybenzoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol- 1-carboxylat, smp, 94-95°C; isopropyl-5-(o-chlorbenzoyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo(1,2-a]pyrrol- 1-carboxylat,· en olie med følgende fysiske konstanter: U.V.: 30 λίη!χΗ 251, 306 nm (ε 5750, 16.6001; I.R.: vmax 3 1735, 1625 cm 1; CDCl_ kernemagnetisk resonans; STMS 3 1,22 (d, 6H, (CH3)2 CH], 2,55-3,05 (m, 2H; H-2), 3,97 (dd, IH, H-l), 4,17-4,70 (m, 2H, H-3), 4,97 [sept., IH (CH3)2 CH], [5,93 (d, 2/3H1, 6,00 (d, 1/3H) H-7], [6,42 (d, 2/3H), 6,67 (d, 1/3H1, H-6], 7,07-7,80 ppm (m, 4H; 35 phenylprotoner); isopropyl-5-(m-chlorbenzoyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol- 1-carboxylat, en olie med følgende fysiske konstanter; U.V,:

MeOH CHC1 1 'Xmax 241, 313 nm (ε 6600^15100); I,R,; vmax 3 1735, 1620, 1570 cm χ, 40 kernemagnetisk resonans; STMS 3 1,27 [d, 6H, (CH3)2 CH], 2,50-3,18 27 15.1335 .

(m, 2H, H-2), 3,93 (dd, 1H, H-l), 4,10-4,63 (m, 2H, H-3), 4,98 [sept., 1H, (CH3)2 CH], 5,98 (d, IH, H-7), 6,67 (d, IH, H-6), 7,07-7,78 ppm (m, 4H, phenyIprotoner}; M.S.; m/e 331-333 (M+); isopropyl-5- (p-chlorbenzoyl) -1,2-dihydro-3R-pyrrolo [ 1,2-a] pyrrol-5 1-carboxylat, smp, 80,5-81°C; isopropyl-5-(p-fluorbenzoyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol- 1-carboxylat, smp, 72-72,5°Cj ίο isopropyl-5-p-toluoyl-6-methyl-l,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol- 1-carboxylat, smp. 72°C; isoprppyl-5-benzoyl-6-methyl-l, 2-dihydro-3H-pyrrolo [1,2-a] pyrrol- 1-carboxyla.t, smp, 75°C; 15 isopropyl-5-(p-methoxybenzoyl)-6-methyl-l,2-dihydro-3H-pyrrolo-[l,2-a]pyrrol-l-carboxylat, smp. 89°C; isopropyl-5- (p-chlorhenzoyll-6-methyl-l, 2-dihydro-3H-pyrrol.o-20 [l,2-a]pyrrol-l-carboxylat, smp. 88°; i sopropy1-5-p-toluoy1-6-methy1-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]-pyrro1-1-carboxy1at, smp, 72°C; dodecyl-5-benzoyl-l,2-dihydro-3H-pyrrolo[l,2-a]pyrrol-l-car-25 boxylat, smp. 33-34*C.

Eksempel 2

En opløsning af 300 mg 5-p-toluoyl-l,2-dihydro-3H-pyrrolo[l,2-a]pyr= rol-l-carboxylsyre i 5 ml isoamylalkohol mættes med hydrogenchlorid.

30 Efter 24 timers forløb afdestilleres alkoholoverskuddet i vakuum, og resten renses ved kromatografi på aluminiumoxid til fremstilling af isoamyl-5-p-toluoyl-l,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol~l-carboxylat.

Ligeledes fås andre estere, f.eks. pentyl, hexyl, octyl, nonyl, dode-35 cyl og lignende af 5-p-toluoyl-l,2-dihydro-3H-pyrrolo[l,2-a]pyrrol-l-carboxylsyre ved at anvende andre alkoholer, f.eks. pentyl-, hexyl-, octyl-, nonyl-, dodecylalkohol og lignende alkoholer i stedet for iso= amylalkohol.

151335 28

Ved hjælp af den samme metode forestres de fri syreforbindelser, der blev opnået ved franstillingsmetodeme 12 og 17 med den passende alkohol, og således fås de tilsvarende estere, f.eks.: isoamyl-5-benzoyl-l,2-dihydro-3H-pyrrolo[l,2-a]pyrrol-l-carboxylat, 5 pentyl-5-m-toluoyl-l,2-dihydro-3H-pyrrolo[l,2-a]pyrrol-l-carboxylat, hexyl-5-p-ethylbenzoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-l-carboxyle i s o amyl-5-o-propylbenz oyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-l-carb= oxylat, 10 octyl-3-p-methoxybenzoyl-l,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-l-carb= oxylat, nonyl-5~p-isopropoxybenzoyl-l,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-l-carboxylat, ^ dodecyl-5-o-chlorbenzoyl-l, 2-dihydr o-3H-pyrr olo [ 1,2~a]pyrrol-l-carb= oxylat, isoamyl-5-m-chlorbenzoyl-l,2-dihydro-3H-pyrrolo[l,2-a]pyrrol-l-carb= •oxylat, dodecyl-5-o-fluorbenzoyl-l,2-dihydro-3H-pyrrolo[l,2-a]pyrrol-l-carb= 20 , , oxylat, hexyl-5-p-fluorbenzoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-l-carboxy= lat, nonyl-5-p-brombenzoyl-l,2-dihydro-3H-pyrrolo[l,2-a]pyrrol-l-carboxy= ^ lat, is oamyl-5-benzoyl-l,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrroi-1-carboxylat, hexyl-5-p-ethylbenzoyl-1,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-30 ’ 1-carboxylat, nonyl-5-o-methoxybenzoyl-l,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo[l,2-a]pyrrol- 1-carboxylat, dodecyl-5-o-fluorbenzoyl-l,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo[l,2-a]pyrrol- 1-carboxylat, 35 nonyl-5-benzoyl-l,2-dihydro-6-ethyl-3H-pyrrolo[l,2-a]pyrrol-l-carboxy= lat, isoamyl-5-p-ethoxybenzoyl-l,2-dihydro-6-ethyl-3H-pyrrolo[l,2-a]pyrrol- 1-carboxylat, ) 151335 29 pentyl-5-p-fluorbenzoyl-l,2-dihydro-6-propyl-3H-pyrrolo[l,2-a]pyrrol- 1-carboxylat, hexyl-5-m-chlorbenzoyl-l, 2-dihydro-6-butyl-3H-pyrrolo [ 1,2-a]pyrrol-l-carboxylat og 5 dodecyl-5-p-brombenzoyl-l,2-dihydro-6-butyl-3H-pyrrolo[l,2-a]pyrrol- 1-carboxylat ,og octyl (dll-5-benzoyl-l, 2-dihydror-3K-=-pyrrolo [ 1,2-ra] pyrrol-l-carb= oxyla.t,':olie.

Eksempel 2 10 Til en opløsning ax 200 mg 5-p-toluoyl-l,2-dihydro-3H-pyrrolo[l,2-a] pyrrol-l-carboxylsyre i 5 ml methanol sættes 1 molærækvivalent kalium= hydroxid i form af en 0,1N opløsning. Opløsningsmidlet strippes, og resten opløses i 5 ml vand. Den således opnåede vandige opløsning af kalium-5-p-toluoyl-l,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-l-carboxylat 15 sættes til en opløsning af 150 mg cupronitrattrihydrat i 5 ml vand.

Det dannede bundfald opsamles, vaskes med vand og lufttørres. Således fås kobber-5-p-toluoyl-l,2-dihydro-3H-pyrrolo[l,2-a]pyrrol-l-carboxy= lat. · 20 På tilsvarende måde kan de fri syreforbindelser, der blev opnået ved fremstillingsmetoderne 12 (og eks. 8) og 17 omdannes til de tilsvarende kobbersalte«

Eksempel 3 25

En opløsning af 200 mg 5-p-toluoyl-l,2-dihydro-3H-pyrrolo[l,2-a]pyr= rol-l-carboxylsyre i 15 ml varm benzen behandles med 60 mg isopropyl= amin. Opløsningen får lov til at afkøle til stuetemperatur, og produktet affiltreres, vaskes med ether og tørres. Herved fås isopropyl= aminsaltet af 5-p-toluoyl-l,2-dihydro-3H-pyrrolo[l,2-a]pyrrol-l-carb= oxylsyre.

Andre aminsalte, f.eks. diethylaminp, ethanolamin-, piperidin-, tro= methamin-, cholin- og caffeinsalte af 5-p-toluoyl-l,2-dihydro-3H-pyr= 35 30 151335 rolo[l,2-a]pyrrol-l-carboxylsyre fremstilles ligeledes ved i stedet for isopropylamin at anvende hver af de respektive aminer.

På tilsvarende måde tøgn de ved fremstillingsmetoderne 12 (og éks. 8) og 17 opnåede ; fri syreforbindelser omdannes til de tilsvarende isopropylamin-, di= ethylamin-, ethanolamin-, piperidin-, tromethamin-, cholin- og caf- ^ feinsalte, f.eks. tromethaminsaltet af 5-benzoyl-l,2-dihydro-3H-pyr-rolo[l,2-a]pyrrol-l-carboxylsyre, sup. 162*C (dekomponer i ng) ; NNR (300 MHz, DHSO) 2,54-2,66 (, IH); 2,71-2,83 (m, IH); 3,47 (s, 6H); 6,74-3,78 (dd, IH, J = 8,8, 5,7 Hz); 4,20-4,44 (m, 2H); 6,01 (d, IH, J = 3,9 Hz); 6,45 (bs, 6H); 10 6*71 (d, IH, J a 3,9 Hz); 7,46-7,60 (m, 3H); 7,73 (m, 2H).

Eksempel 4

En opløsning af 770 mg 5-o-toluoyl-l,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyr= rol-l-carboxylsyre i 10 ml "benzen "behandles med 580 mg dicyclohexyl= amin. R.eaktionsblandingen omrøres i 10 minutter, og det dannede faste-stof filtreres fra og vaskes med vandfri ether. Således fås 965 mg af dicyklohexylaminsaltet af 5-o-toluoyl-l,2-dihydro-3H-pyrrolo[l,2-a]-pyrrol-l-carboxylsyre, smeltepunkt l6l-163°C. · 20 På tilsvarende måde kan de resterende fri syreforbindelser, der blev .opnået ved fremstillingsmetoderne 12 (og eks. 8), og forbindelserne fra fremstillingsmetoderne 9 og 17 omdannes til de tilsvarende dicyklo= hexylaminsalte, f.eks. dicyklohexylaminsaltet af 5-o-chlorbenzoyl- 1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-l-carboxylysre, smp. 173-175°C.

25

Eksempel 5

Til en opløsning af 300 mg 5-henzoyl-l,2-dihydro-3H-pyrrolo[l,2-a] pyrrol-l-carboxylsyre i 25 ml tør benzen sættes 0,58 g trifluoreddike= 30 syreanhydrid. Blandingen omrøres ved stuetemperatur i 10 minutter, og den resulterende opløsning afkøles til 0-5°C, og 1,4 g tør triethyl amin tilsættes, straks fulgt af tilsætningen af 0,5 g (l)-a-phenyl= ethylalkohol. Den således opnåede reaktionsopløsning omrøres ved stuetemperatur i 15 minutter og hældes i 20 ml vand indeholdende 1 ml 35 triethylamin efterfulgt af ekstraktion med ethylacetat. Ethylacetat-ekstrakten tørres over natriumsulfat fulgt af fjernelse af opløsnings- 31 151335 midlet og overskud af (l)-a-phenylethylalkohol under vakuum. Herved fås 0,42 g af en blanding af (l)-5-benzoyl-l,2-dihydro-3H-pyrrolo[l,2- a]pyrrol-l-carboxylsyre-(l)-a-phenethylester og (d)-5-benzoyl-l,2-di= hydro-3H-pyrrolo[l,2-a]pyrrol-l-carboxylsyre-(l)-a-phenethylester, som separeres ved højtryksvæskekromatografi (under anvendelse af 4% 5 EtOAc/hexan på en 11 mm x 50 cm 10 pm Lichrosord Sl-60 søjle) til fremstilling af 180 mg af en mere polær ester (a^e^ <^145,7°) og 178 mg af en mindre polær ester (oc^e^ +128,6°).

148 mg af den mere polære ester opløses i 8 ml tør benzen. Opløsnin-10 gen afkøles til 15-20°C, og 5 ml trifluoreddikesyre tilsættes, og opløsningen omrøres ved stuetemperatur i 1 time og 10 minutter. Reaktionsopløsningen hældes i 60 ml tør benzen, og opløsningsmidlerne fjernes under vakuum og ved omgivelsernes temperatur. Rensning gennemføres ved højtryksvæskekromatografi (under anvendelse af en søjle 15 som den ovenfor beskrevne bortset fra, at 35$ EtOAc/hexan i ^$ eddikesyre anvendes i stedet for 4$ EtOAc/hexan) til fremstilling af 63 mg (l)-5-benzoyl-l,2-dihydro-3H-pyrrolo[l,2-a']pyrrol-l-carboxylsyre med en &£HC13 = -155,7°C og et smeltepunkt på 153“155°C.

20 Spaltning af den mindre polære ester i overensstemmelse med den ovenfor beskrevne metode for spaltningen af den mere polære ester giver på tilsvarende måde 85 mg (d)-5-benzoyl-l,2-dihydro-3H-pyrrolo[l,2-a] ΡΗΠ n pyrrol-l-carboxylsyre med en α ^ 3 = +155,1 C og et smeltepunkt på 154-156°C. Den således opnåede (d)-syreisomer kan om ønsket racemi-2^ seres (recirkuleres) i overensstemmelse med i teknikken kendte meto der.

På tilsvarende måde kan andre (dl) forbindelser omdannes til deres respektive (l)-isomere og (d)-isomere.

30

Biodata A. Prøve for analgetisk (vridningsmodvirkende) virkning på mus.

Protokol: Materialet, der skal afprøves, administreres oralt ved ind- 35 givelse i en vandig bærer på tidspunkt 0 til 18-20 g han Swiss-Webster mus. 20 minutter senere injiceres 0,25 ml af en 0,02$ opløsning af phenylquinon intraperitonealt. Denne opløsning frembr'inger vridning. Dyrene observeres derpå i de næste 10 minutter med hensyn til vridning 151335 32

Slutpunkt: Det samlede antal mus, som vrider sig, og det gennemsnit lige antal vridninger pr. mus.

Under anvendelse af den ovennævnte protokol bestemmes det, at 5-benzo= yl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[l,2-a]pyrrol-l-carboxylsyre har en analge-tisk virkning på omkring 430 gange aspirins, og 5 (1)-5Hbenzoy^-l,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-l-carboxylsyre har en analgetisk virkning på ca. 700 gange aspirins.

(1)-6-(benzoy1)-l,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-1-car-boxylsyre har en analgetisk virkning pi ca. 700 gange aspi- io rins; methyl-5-benzoy1-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[l,2-a]pyrrol-1-car-boxylat har en analgetisk virkning pi ca. 320 gang« aspirins; octyl-5-benzoy1-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[l,2-a]pyrrol-l-car-15 boxylat har en analgetisk virkning pi ca. 200 gange aspirins; dodecyl-5-benzoyl-l,2-dihydro-3M-pyrrolo[l,2-a]pyrrol-1-car-boxylat har en analgetisk virkning pi ca. 50 gange aspirins, og 20 tromethaminsaltet af 5-benzoyl-l,2-dihydro-3H-pyrrolo[l,2-a]- pyrrol-l-carboxylsyre har en analgetisk virkning pi ca. 250 gange aspirins.

Desuden blev følgende styrker bestemt: 5-p-ethoxybenzoyl-l,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-l-carboxyl- 25 s^re . 35 5-p-isopropoxybenzoy1-1,2-dihydro- ' 3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-l-carboxyl- syre ± 5-m-ethoxybenzoyl-l,2-dihydro-3K- pyrrolo[1,2-a]pyrrol-l-carboxyl- syre j ^ 5-benzoyl-6-methyl-l,2-dihydro-3H- pyrrolo[1,2-a]pyrrol-l-carboxyl-syre 250 151335 33 5-p-methylbenzoyl-6-methyl-l,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-1-carboxylsyre 250 5-p-methoxybenzoyl-6~methyl-l,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-5 1-carboxylsyre 130 5-p-chlorbenzoyl-6-methyl-l,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol- .

1-carboxylsyre 190 5-benzoyl-6-ethyl-l,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-l-carboxy1-10 syre . 80 5-(4-fluorbenzoyl)-6-ethyl-l,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-1-carboxylsyre 130 B. Akut oral toksicitet (LDcri) hos mus.

15 50

Protokol: Materialet, der skal afprøves, suspenderes i en vandig carboxymethylcellulosesuspenderende bærer. Koncentrationer indstilles således, at der kan gives doser i voluminer på 10 ml/kg legemsvægt. Fem grupper (bestående af seks Swiss-Y/ebster hanmus i hver 20 gruppe) mus anvendes. En enkelt oral dosis af enten 200 mg, 400 mg, 800 mg.eller 1200 mg 5-(benzoyl)-l,2-dihydro-3H-pyrrolo[l,2-a]pyrrol- 1-carboxylsyre pr. kg legemsvægt administreres ved hjælp af mavesonde til musene.' (Den femte gruppe anvendes som kontrol.) Efter administration overvåges musene i en 3 ugers periode.

25

Under anvendelse af den ovennævnte protokol bestemmes den akutte orale LDpjQ-værdi for 5-(benzoyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[ 1,2-a]pyrrol-l-carboxylsyre til at være ca. 200 mg/kg.

2Q De tilsvarende værdier for 5-p-ethoxybenzoyl-l,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]pyrrol-l-carboxylsyre og 5-m-chlorbenzoyl-l,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-l-carboxylsyre er 606 mg/kg.

C. Test for antiinflaramatorisk virkning under anvendelse af karageinin- _c induceret poteinflammation i rotten.

151335 34

Protokol: Der blev anvendt Simonsen hunrotter af en vægt på 80-90 g. Testmaterialerne indgives oralt på tidspunkt 0 ved indgivelse i 1 ml vandig bærer. En time senere blev der i den højre bagpote inji-5 ceret 0,05 ml af en 1% opløsning (i 0,9% NaCl) af carrageenin.Denne injektion forårsagen en inflammation af poten. Rotterne blev aflivet 4 timer efter tidspunkt 0, på hvilket tidspunkt begge bagpoter afskæres og vejes særskilt. ...v·- "

Slutpunkt: % forøgelse i potestørrelse beregnet som følger: ' vægt af højre pote' τ vagt' af venstre pote ^qq vægt af venstre pote

Under anvendelse af den ovennævnte protokol blev der bestemt følgen-15 de virkninger (phenylbutazon = 1}: . ‘ " -:5~p-ethoxybenzoyl-l,2-dihydro- 3H-pyrrolo[l,2~a]pyrrol-l-carb= * · oxylsyre '30 5-p-isopropoxybenzoyl-l, 2-rdihydro-20 3H-pyrrolo[l,2-a}pyrrol^l-carboxyl- syre 1 5-^m-ethoxybenzoyl-l, 2-rdihydro-3H- pyrrolo [1,2-ra] pyrrol*^l-carboxyl~ syre . 1 5-benzoyl-6-methyl-rl, 2-dihydro-3H-2^ pyrrolo[1,2-a]pyrrol-l-carboxylsyre ca, 25 5-p-methylbenzoyl^6-methyl“l,2-dihydro-3H-pyrrolo [ 1,2-^-a] pyrrol-1-carboxylsyre ca. 35 5-p-methoxybenzoyl-6-methyl-l,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-1-carboxylsyre ca. 45 ^ 5-p-chlorbcnzoyl-6-methyl-l,2-di= hydro-3H-pyrrolo [1,2-a] pyrrol-1--carboxylsyre ca. 60 5-benzoyl-6-ethyl-l,2-dihydro-3H- pyrrolo[1,2-a]pyrrol-l-carboxylsyre 25 35

Claims (3)

151335 f 5-(4-fluorbenzoyl)-6-ethyl-lf2- dihydro-3H-pyrrolo[l,2-a]pyrrol- ^ 1-carboxylsyre

5 Analogifremgangsmåde til fremstilling af (dl)- eller (1)-5-benzoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[ 1,2-aJ pyrrol-l-carboxylsyreestere eller salte af den almene formel; r1—f~^l| ij

5 I_I (XII) hvori R betegner hydrogen eller en alkylgruppe med 1-4 carbonatomer, R·1· betegner hydrogen, en alkylgruppe med 1-4 carbonatomer, en alk= 3 10 oxygruppe med 1-4 carbonatomér, chlor, fluor eller brom, og R er en alkylgruppe med 1-12 carbonatomer^ eller en fysiologisk acceptabel saltrest, kendetegnet ved forestring af den tilsvarende fri syre til dannelse af estrene deraf af formlen (XII), eller neutralisation af den tilsvarende fri syre til dannelse af saltene .. 15 (af formel XII). deraf, eventuelt efterfulgt af spaltning af en (dl).-ester eller et (dl).-salt (af formel XII) til de optiske aktive enantiomere og isolering af (11-esteren (af formel XII) eller (I)-saltet (af formel XII).. 20