SU1217260A3 - Способ получени 6-хлор/или бром/-1,2-дигидро-3 @ -пирроло/1,2- @ / пиррол-1-карбоновых кислот или их фармацевтически приемлемых солей - Google Patents

Способ получени 6-хлор/или бром/-1,2-дигидро-3 @ -пирроло/1,2- @ / пиррол-1-карбоновых кислот или их фармацевтически приемлемых солей Download PDF

Info

Publication number
SU1217260A3
SU1217260A3 SU813300100A SU3300100A SU1217260A3 SU 1217260 A3 SU1217260 A3 SU 1217260A3 SU 813300100 A SU813300100 A SU 813300100A SU 3300100 A SU3300100 A SU 3300100A SU 1217260 A3 SU1217260 A3 SU 1217260A3
Authority
SU
USSR - Soviet Union
Prior art keywords
pyrrolo
dihydro
chloro
pyrrole
carboxylate
Prior art date
Application number
SU813300100A
Other languages
English (en)
Inventor
М.Мачовски Дзозеф
Original Assignee
Синтекс (Ю.С.А.) Инк (Фирма)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Синтекс (Ю.С.А.) Инк (Фирма) filed Critical Синтекс (Ю.С.А.) Инк (Фирма)
Application granted granted Critical
Publication of SU1217260A3 publication Critical patent/SU1217260A3/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/33—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/337—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Abstract

Способ получени  6-хлор-(или бром)-1,2-дигидро-ЗН-пирроло-(1,2-а)- пиррол-1-карбоновых кислот общей формулы Y т ,. 1 .. L И П О I-I. где Rj - водород или алкил; Y - хлор или бром; L - водород, С -С алкил; С -С - алкоксигруппа, бром, хлор, фтор или SR.J , где RJ - С -С алкил, или их фармацевтически приемлемых солей, отличающийс  тем, что соединение общей формулы Y COOI -Nгде RJ и Y имеют вышеуказанные значени , подвергают взаимодействию с амидом общей формулы или с хлорангидридом .кислоты общей формулы СЛ с coci, где L имеет вышеуказанные значени , и целевой продукт вьщел ют в свободном виде или в виде соли или подвергают гидролизу, когда Rj - низший С -С„-алкил или этерификации, когда RJ - водород. го |С о

Description

.
Изобретение относитс  к получению новых производных 1,2-дигидро-ЗН- -пирроло(1,2-а)пиррол-1-карбоновых кислот общей формулы
L Y
ЛХ.соо«г
О
где Rj - водород или , алкил;
.3 - хлор или бром; L - водород, С,-С4алкил;
алкоксигруппа, бром, хлор, фтор или SRj, где R - С -С алкил,
которые могут быть использованы в качестве противовоспалительных и обезболивающих агентов.
Цель изобретени  - разработка на основе известных методов .способа получени  новых соединений, обладающих ценными фармакологическими свойствами .
Пример 1. Метил-6-хлор-1,2- -дигидро-ЗН-пирроло(1,2-а)пиррол-1- -карбоксилат.
Действу  в атмосфере аргона 2,52 г 50%-ного раствора гидрида натри  в минеральном масле (0,053 моль) промывают сухим гексаном (2x20 мл) дл  освобождени  от носител . После этого в Смесь добавл ют 150 мл безводного диметилформамида и охлаждают ее до 0°С. В эту смесь при перемешивании добавл ют 16,4 метил-1-{2-йод- этил)-4-хлорпиррол-2-ацетата (0,05 моль), растворенного в 50 мл диметилформамида. Реакционную смесь оставл ют на 2 ч при комнатной температуре , после чего в нее добавл ют насыщенный водный раствор хлористого натри , и полученный продукт экстрагруют в бензол (3x200 мл). Органический экстракт промьтают водой (2x100 мл) высущивают над сульфатом натри  и выпаривают в услови х вакуума. Сырой продукт (8,52 г) очищают с помощью хроматографии на колонках из силика- гел  (245 г) с использованием смеси гексана и этилацетата (90:10) в качестве , элюирующего растворител , что позвол ет получить метил-6-хлор-1,2- -дигидро-ЗН-пирроло(1,2-а)пиролл-1- -карбоксилат, представл ющий масло со следующими физическими характеристиками: ультрафиолетова  спектроско- пи  224, 279, 286 нм ( 6760, 7420, 6920); инфракрасна  спектроскопи 
1725 (CHCIj); спектроскопи  ЯМР (CDCfj) 2,37-2,75 (m, 2Н); 3,62 (S, ЗН); 3,53-4,07. (га, ЗН) ; 5,85 (т, 1Н); 6,45 (т, Ш); масс-спектроскопи 
201, 199 (М).
Пример 2. Метил-6-бром-1,2- -дигидро-ЗН-пирроло( 1, 2-а ) пиррол-1- -карбоксилат.
Раствор гидрида натри  в минеральном масле (50%, 0,65 г, 13,6 ммоль) промывают гексаном дл  освобождени  от носител , покрывают безводным диметилформамидом (20 мл) и затем охлаждают до 0°С при перемешивании
5 в атмосфере азота. В эту смесь по
капл м добавл ют раствор метансульфо- ната (4,4 г, 12,9 ммЪль), полученньш в соответствии с приготовлением УП в 10 мл сухого диметилформамида. Реак0 ционную смесь оставл ют на 3 ч при температуре О , и в течение этого периода добавл ют насыщенный сол ной раствор (30 мл). Продукт экстрагируют в бензол, экстракт промывают водой,
5 высушивают и вьшаривают. Остаток очищают посредством тонкослойной хроматографии на силикагеле с использованием - смеси гексана и этилацетата (4:1) в качестве выдел ющего растворител .
0 Это позвол ет получить -1,56 г (49%) масла, которое представл ет сырой метил-6-бром-1,2-дигидро-ЗН-пирроло- (1,2-а)пиррол-1-карбоксилат.
Пример 3. Метил-5-бензоил- -6-хлор-1,2-дигидро-ЗН-пирроло-, -(1,2-а)пиррол-1-карбоксилат.
Раствор 1,10 г метш1-6-хлор-1,2- -дигидро-ЗН-пирроло(1,2-а)пиррол-1- -карбоксилата (5,5 ммоль) в сухом ксилоле (25 мл), содержащий 2,32 г хлористого бензоила (16,5 ммоль), нагревают в течение 50 ч при температуре кипени  с обратным холодильником . Растворитель удал ют в услови х вакуума, остаток раствор ют в дихлорметане (50 мл), раствор последовательно промывают насьщенным раствором хлористого натри , 10%-кым раствором бикарбоната натри  и снова насьш1енным раствором хлористого натри ..Органическую фазу высущивают над сульфатом натри , выпаривают в услови х вакуума, а остаток подвергают воздействию хроматографии на колонках из сили5 кагел  (50:1) с использованием смеси гексана и этилацетата (9:1), в качестве элюирующего растворител . .Растворитель удал ют, а продукт вы5
0
0
3-
кристаллизовывают из гексана, в ре- зультате чего образуетс  метил-5- -бензоил-6-хлор-1,2-дигидро-ЗН-пир- роло(1,2-а)пиррол-1-карбоксилат, т.пл. 106°С.
Пример 4. Метил-5-бензоил- -6-бром-1,2 -дигидрс-ЗН-пирроло- ,(1,2-а) -пиррол-1 -карбоксилат.
Раствор 0,98 мл хлористого бен- зоила (8,4 ммоль) в 5 мл сухого ксилола по капл м добавл ют в кип щий раствор пирролоС1,2-а)пиррол- -1-карбоксилата, полученного в соответствии с примером 2 (0,685 г; 2,8 ммоль) в 20 мл сухого ксилола, наход щегос  в атмосфере аргона. Этот раствор нагревают при температуре кипени  с обратным холодильником еще в течение 48 ч. Растворитель удал ют в услови х вакуума, остаток раствор ют в этилацетате, полученный раствор последовательно промывают водой, 10%-ным раствором бикарбоната натри  и насьщенньм сол ным раствором. Органическую фазу высушивают над сульфатом натри  и выпаривают в услови х вакуума. Остаток (1,33 г) подвергают воздействию хроматографии на колонках из силикагел  с использованием смеси гексана и этилацетата (4:1) дл  элюировани  продукта. Растворитель удал ют, в результате .чего получают 0,79 г продукта, из которого после выкристаллизации из смеси дихлорме- тана и гексана образуетс  метил- -5-бензоил-6-бром-1,2-дигидро-ЗН- -пирроло(1,2-а)-пиррол-1-карбоксилат , т.пл. 93 С.
Пример 5. А. 5-Бензоил-Ь- -хлор-1,2-дигидро-ЗН-пирроло(1,2-а)- пиррол-1-карбонова  кислота.
Раствор метил-5-бензоил-6-хлор- -1,2-дигидро-ЗН-пирроло(1,2-а)пиррол -1-карбоксштата (1,10 г) в 30 мл метанола , содержащий 2 мол.экв. карбоната кали  в 10 мл воды, нагревают в течение 3 ч при. тем- пературе кипени  с обратным холодиль НИКОМ. Метанол удал ют в услови х вакуума, к остатку добавл ют воду., Раствор экстрагируют этилацетатом, водную фазу охлаждают до 0° и подкисл ют 20%-ным раствором сол ной кислоты. Осажда ющеес  твердое вещество собирают фильтрованием, промывают холодной водой и высушивают в услови х вакуума. Остаток вьжристаллизовы- вают из смеси метанола и воды с обра04
зованием 5-бензоил-6-хлор-1,2-дигидро- -ЗН-пирроло(1,2-а)пиррол-1-карбоновой кислоты, т. пл. 190°С.
В. 5-Бензоил-6-бром-1,2-дигидро- -ЗН-пирроло(1,2-а)пиррол-1-карбоно- ва  кислота.
Выполн   в основном процедуру, представленную в части А примера, но замен   метил-5-бензоил-6-хлор-1 , 2-дигид1)о-ЗН-пирроло (1,2-а) пиррол-1-карбоксилат на метил-5-бензоил- -6-бром-1,2-дигидро-ЗН-пирроло(1,2-а) пиррол-1-карбоксилат, после выкристаллизации из смеси этилацетата и гексана получают 5-бензоил-6-б1 ом-1,2
-дигидро-ЗН-пирроло(1,2-а)пиррол-1- -карбоновую кислоту, т.пл. 199 С.
Пример 6. А. Метил-5-замещенный бензоил-6-хлор-1,2-дигидро- -ЗН-пирроло(1,2-а)пиррол-1-карбокси- латы.
Выполн   в основном процедуру, представленную в примере 3 (часть А), но замен   хлористый бензоил следующими замещенными хлористыми бензои- лами: хлористый m -фторбензоил; хлористый о-фторбензоил; хлористый р-фторбензоил; хлористый m -хлорбен- зоил; хлористый о -хлорбензоил; хлористый р -хлорбензоил; хлористый т-метилбензоил; хлористый о -метил- бензоил; хлористый р -метилбензоил; хлористьй р -бутилбензоил; хлористый т-метоксибензоил; хлористый О -ме Лзк- сибензоил; хлористый р -метоксибензоил; хлористый р -бутоксибензоил; хлористый m -метилтиобензоил; хлористый ,р-метилтиобензоил; хлористый р-метил- тиобензоил и хлористый р -бутнлтио- бензоил можно получить следующие соединени  , .
I метил-4-т-фторбензоил-6-хлор-1,2-. -дигидро-ЗН-пирроло(1,2-а)пиррол-1- -карбоксилат;
метил-5-о-фторбензоил-6-хлор- -1,2-дигидро-ЗН-пирроло(1,2-а)пиррол- 1 -карбоксилат;
метил-5-р-фторбензоил-6-хлор-1,2- -дигидро-ЗН-пирроло(1,2-а)пиррол-1- карбоксилат (т.пл. ); метил-З-п хлорбензоил-б-хлор-,2- -дигидро-ЗН-пирроло(1,2-а)пиррол-1- -карбоксилат;
метил-5-о хлорбензоил-6-хлор-1,2- -дигидро-ЗН-пирроло(1,2-а)пиррол-1- -карбоксилат;
метил-6-р-хлорбензоил-6-хлор-1,2- -дигидро-ЗН-пирроло(1.2-а)пиррол-1- -карбоксилат(т.пл. 85 С);
метил-5-т-метилбензоил-6-хлор- -1,2-диги ро-ЗН-пирроло(1,2-а) пиррол- 1 -карбоксилат;
метил-5-0-метилбензоил-6-хлор- -1,2-дигидро-ЗН-пирроло(1,2-а)пиррол- 1 -карбоксилат ;
метил-5-р-метилбЛ13оил-6-хлор- -1,2-дигидро-ЗН-пирроло(1,2-а)пиррол- 1 -карбоксилат (т.пл. );
метил-5-р-бутилбензоил-6-хлор- -1,2-дигидро-ЗН-пирроло(1,2-а)пир- рол-1-карбоксилат;
/ метил-5- Т1-метоксибензоил-6-хлор- -1,2-дигидро-ЗН-пирроло(1,2-а)пир- рол-1-карбоксилат;
метил-5-О-метоксибензоил-6-хлор- -1,2-дигидро-ЗН-пирроло(1,2-а)пир- рол-1-карбоксилат;
метил-5-р-метоксибензоил-6-хлор- -1,2-дигидро-ЗН-пирроло(1,2-а)пиррол- 1 -карбоксилат (т. пл. 111 С);
метил-5-р-бутоксибензоил-6-хлор- -1,2-дигидро-ЗН-пирроло(1,2-а)пир- рол-1-карбоксилат;
метил-5-т-метилтиобензош1-6-хлор- -1,2-дигидро-ЗН-дирроло(1,2-а)пиррол- 1-карбоксилат;
метил-5-о-метилтиобензоил-6-хлор- -1,2-дигидро-ЗН-пирроло(1,2-а)пиррол- 1 -карбоксилат;
метил-5-р-метилтиобензоил-6-хлор- -1,2-дигидро-ЗН-пирроло-(1,2-а)пиррол- 1 -карбоксилат (т.пл. );
метил-5-р г-бутилтиобензоил-6-хлор- -1,2-дигидро-ЗН-пирроло(1,2-а)пиррол- 1 -карбоксилат .
В. Метил-5-замещенный бензоил-6- -бром-1,2-дигидро-ЗН-пирроло(1, 2-а)- пиррол-1-карбоксилат.
Выполн   в основном процедуру, представленную в части А примера, но замен   метил-6-хлор-1,2-дигидро-ЗН- пирролоС1,2-а)пиррол-1-карбоксилат метил-6-бром-1,2-дигидро-ЗН-пирроло ( 1,2-а)пиррол-1-карбоксилатом в соответствии с примером 2, получают 6- -бромзамещенные соединени , которые соответствуют 6-хлорзамещенным соединени м , перечисленным в части А:
метил-5-Ш-фторбензоил-6-бром-1,2- -дигидро-ЗН-пирроло(1,2-а)пиррол-1- -карбоксилат;
метил-5-р-фторбензоил-6-бром-1,2- -дигидро-ЗН-пирроло(1,2-а)пиррол-1- -карбоксилат, т.пл. 131 С (смесь ди- хлорметана и гексана),и т.д.
Пример 7. А. 5-Замещенный бензоил-6-хлор-1,2-дигидро-ЗН-пир0
роло(1,2-а)пиррол-1-карбоновые кислоты .
Выполн   в-основном процедуру, представленную в примере 5, но заме- н    метилбензоил-6-хлор-1, 2-дигидро- -ЗН-пирроло(1,2-а)пиррол-1-карбоксилат сложными эфирами, полученными в примере 6 (часть А) получают „ 5- п-фторбензоил-6-хлор-1,2-дигидро-ЗН-пирроло (1,2-а)пиррол-1-карбо- новую кислоту;
5-Р-фторбензоил-6-хлор-1,2-дигидро-ЗН-пирроло ( 1,2-а)пиррол-1-карбо- новую кислоту;
5-р-фторбензоил-6-хлор-1,2-дигидро-ЗН-пирроло (1,2-аУпиррол-1-карбоно- вую кислоту (т.пл. 206°С);
5-т-хлорбензоил-6-хлор-1,2-дигидро-ЗН-пирроло ( 1,2-а)пиррол-1-карбоно- вую кислоту;
5-о-хлорбензоил-6-хлор-1,2-дигид- ро-ЗН-пирроло(1,2-а)пиррол-1-карбо- новую кислоту;
5-р-хлорбензоил-6-хлор-1,2-дигид- ро-ЗН-пирроло(1,2-а)пиррол-1-карбо- новую кислоту (т. пл. 200°С);
5-т-метилбензоил-6-хлор-1,2-дигидро-ЗН-пирроло ( 1,2-а)пирроло-1-кар- боновую кислоту;
5-о-метилбензоил-6-хлор-1,2-дигидро-ЗН-пирроло ( 1,2-а)пиррол-1-карбоно- вую кислоту;
5-р-метилбензоил-6-хлор-1,2-дигид- 5 ро-ЗН-пирроло(1,2-а)пиррол-1-карбоно- вую кислоту (т.пл. );
5-р-бутилбензоил-6-хлор-1,2-дигидро-ЗН-пирроло (1 ,2-а)пиррол-1-карбо- новую кислоту;
5-)тг-метоксибензоил-6-хлор-1,2-дигидро-ЗН-пирроло (1,2-а)пиррол-1-кар- . боновую кислоту;
5
0
5-0-мет6ксибензоил-6-хлор-1,2-ди- тидро-ЗН-пирроло(1,2-а)пиррол-1- -карбоновую кислоту;
5-р-метоксибензоил-6-хлор-1,2-дигидро-ЗН-пирроло (1,2-а)пиррол-1-кар- боновую кислоту (т.пл. );
5-р-бутоксибензоил-6-хлор-1,2-ди- гидро-ЗН-пирроло(1,2-а)пиррол-1-кар- боновую кислоту;
5-т-метилтиобензоил-6-хлор-1,2- -дигидро-ЗН-пирроло(1,2-а)пиррол-1- -карбоновую кислоту;
5-о-метилтиобензоил-6-хлор-1,2- -дигидро-ЗН-пирроло(1,2-а)пиррол-1- -карбоновую кислоту;
5-р-метилтиобензоил-6-хлор-1,2- -дигидро-ЗН-пирроло(1,2-а)пиррол-1- -карбоновую кислоту (т.пл. 97°С):
5-р-бутилтиобензоил-6-хлор-1,2-ди гидро-ЗН-пирроло-(1,2-а)пиррол-1-кар боновую кислоту.
В. Замещенный бензоил-6-бром-1,2- -дигидро-ЗН-пирроло(1,2-а)пиррол-1- -карбоновой кислоты.
Аналогичным образом, вьтолн   в основном пргоцедуру, представленную в части А примера, соединени , которые получены в соответствии с примером 6 (часть В), можно превратить в соответствующие кислоты:
5-т-фторбензош1-6-бром-1,2-дигид- ро-ЗН-пиррол(1,2-а)пиррол-1-карбо- нова  кислота;
5-р-фторбензош1-6-бром-1,2-дигид- ро-ЗН-пиррол(1,2-а)пиррол-1-карбоно- ва  кислота, т.пл. 217 С (этилаце- тат) и т.д.
Пример 8. А. 5(4-Метилсуль- финилбензоил)-6-хлор-1,2-дигидро-ЗН- -пирроло(1,2-а)пиррол-1-карбонова  кислота.
Выполн   в основном процедуру, представленную в примере 5, но замен   метилбензоил-6-хлор-1,2-дигидро- -ЗН-пирроло(1,2-а)пиррол-1-карбокси- лат метил-5-(4-метилсульфинилбензо- ил)-6-хлор-1,2-дигидро-ЗН-пирроло- (1,2-а)пиррол-1-карбоксилатом, можно получить 5-(4-метилсульфинш1бен- зоил)-6-хлор-1,2-дигидро-ЗН-пирроло- (1,2-а)пиррол-1-карбоновую кислоту.
В. 5-(4-Метилсульфинилбензошт)- -6-бром-1,2-дигидро-ЗН-пирроло- . . (1,2-а)пиррол-1-карбонова  кислота. Выполн   в основном процедуру, представленную в примере 5, но замен   метилбензоил-6-хлор-1,2-дигидро- -ЗН-пирроло(1,2-а)пиррол-1-карбокси- лат метш1-5-(4-метш1сульфинилбензо- ил)-6-бром-1,2-дигидро-ЗН-пирроло- (1,2-а)пиррол-1-карбоксилатом,можно получить 5-(4-метилсульфинилбензоил) -6-бром-1,2-дигидро-ЗН-пирроло- (1,2-а)пиррол-1-карбоновую кислоту.
Пример 9. Метил-5-р-метил- бензоил-6-хлор-1,2-дигидро-ЗН-пир- роло(1,2-а)пиррол-1-карбоксилат.
В круглодонную трехгорлую колбу, снабженную магнитной мешалкой и входной трубкой дл  поступлени  аргона (или азота), помещают 1,63 г (10 ммоль) Н,Н-диметил-р-толуамида, 0,01 мл (10 ммоль) оксихлорида фос0
5
0
5
0
5
0
5
0
5
фора и 15 мл безводного 1,2-дихлор- этапа. Смесь перемешивают при температуре кип чени  с обратным холодильником в атмосфере аргона в течение 1 ч, а затем добавл ют раствор метил-6-хлоро-1,2-дигидро-ЗН-пирро- ло(1,2-а)пиррол-1-карбоксилата (0,998 г, 5 ммоль) в 15 мп 1,2-ди- хлорэтана, Тгри этом перемешивание при температуре кип чени  с обратным холодильником продолжают еще в течение В ч. Смесь охлаждают до ком- натной температуры и добавл ют раствор ацетаттригидрата (6, 8 г) в 30 МП воды. Затем смесь перемешивают при температуре кип чени  с обратным холодильником еще в течение 2 ч. Смесь охлаждают, отдел ют органическую фазу и соедин ют ее с дихлормета- новым экстрактом водной фазы. Экстракт промывают насьщенным раствором соли, высушивают над сульфатом натри  и выпаривают в вакууме. Остаток раздел ют с помощью тонкослойной хроматографии на силикагеле гексан- этилацетат (7:3) с получением метил- -5-р-метилбензоил-6-хлор-1,2-дигидро-ЗН-пирроло ( 1,2-а)пиррол-1-карбок- силата с т.пл. 86°С после кристаллизации из смеси дихлорметана и гек- сана.
Пример -10. 5-(4-Метилсуль- фонилбензоил)-6-хлор- и 6-бром-1,2- -дигидро-ЗН-пирроло(1,2-а)пиррол-1- -карбонова  кислота.
Вьтолн   в основном процедуру, представленную в примере 5 (часть А), но замен   метил-5-бензоил-6-хлор- -1,2-дигидро-ЗН-пирроло(1,2-а)пиррол- -1-карбоксилат сложными эфирами, получают
5-р-метилсульфонштбензоил-6-хлор- -1,2-дигидро-ЗН-пирроло(1,2-а)пирролг -1-карбоновую кислоту и
5-р-метилсульфоннлбензоил-б-бром- -1,2-дигидро-ЗН-пирроло(1,2-а)пиррол- 1 -карбоновую кислоту.
П р и м е р 11. Раствор 200 мг 5-бензоил-6-хлор-1,2-дигидро-ЗН- -пиррол(1,2-а)пиррол-1-карбоновой кислоты в 5 МП дихлорметана обраба- тьшают избыточным количеством эфирного диазометана и вьщерживают реакционную смесь в течение 30 мин при комнатной температуре. Растворители и избыток реагента удал ют при пониженном давлении, а остаток кристаллизуют из смеси зтилацетата и метанола с образованием метил-5-бензо- ил-1,2-дигидро-ЗН-пирроло(1,2-а)- пиррол-1-карбоксилата,
Аналогичным образом, но использу  вместо диазометана диазоэтан, диазо- пропан и диазобутан, соответственно получают
зтил-5-бензоил-6-хлор-1,2-дигидро -ЗН-пирроло(1,2-а)пиррол-1-карбокси- лат;
пропил-5-бензоил-6-хлор-1,2-дигид ро-ЗН-пирроло(1,2-а)пиррол-1-карбок- силат и
бутил-5-бенэоил-6-хлор-1,2-дигид- ро-ЗН-пирроло(1,2-а)пиррол-1-карбоксилат .
Подобным образом и остальные свободные кислоты, полученные в примерах 5, 7, 9 и 11, можно, превратить в соответствующий сложный метиловый, этиловьй, пропиловый и бутиловый эфир
Пример 12. Раствор 300 мг 5-р-хлорбензоил-6-хлор-1,2- -дигидро-ЗН-пирроло(1,2-а)пиррол- -1-карбоновой кислоты в 5 мл изоами- лового спирта насьпцают хлористым водородом. Через 24 ч избыток спирта отгон ют в вакууме, и остаток очищают посредством хроматографии на глиноземе, в результат чего образуетс  изоамил-5-р-толуоил-1,2- -дигидро-ЗН-пирроло(1,2-а)пиррол-1- -карбоксилат.
Аналогичным образом можно получить другие сложные эфиры, например пентиловьм, гексиловый, октиповый, нониловьй, додециловьй, в результате замещени  изоамилового спирта другими спиртами, например пентиловым, гексиловым, октиловым, нониловым, додециловым спиртом, например
пентил-5-р-хлорбензоил-6-хлор- -1,2-дигидро-ЗН-пирроло(Т,2-а)пиррол- 1 -карбоксилат;
гексил-5-р-хлорбензоил-6-хлор- -1,2-дигидро-ЗН-пирроло(1,2-а)пир- рол-1-карбоксилат;
октил-5-р-хлорбензоил-6-клор-1,2- -дигидро-ЗН-пирроло(1,2-а)пиррол- -1-карбоксилат;
- нонил-5-р-хлорбензоил-6-хлор-1,2- -дигидро-ЗН-пирроло(1,2-а)пиррол-1- -карбоксилат;
додецил-5-р-хлорбензош1-6-хлор- -1,2-дигидро-ЗН-пирроло(1,2-а)пир- . рол-1-карбоксилат.
Таким образом, свободные кислоты, полученные в примерах 5, 7, 9 и 11,
iD
5
0
3
0
5
fi
5
этерифицируют соответствующим спиртом , в результате чего получают соответствующие сложные эфиры.
Пример 13. В раствор 300мг 5- 3-хлорбензоил-6-хлор-1,2-дигидро- -ЗН-пирроло(1,2-а)пиррол-1-карбоно- вой кислоты в 5 мл метанола добавл ют 1 мол.экв. едкого натра в виде 0,1 к. раствора. Растворитель раствор ют в 2 мл метанола с последующим осажд,ением простым эфиром, в результате чего обарзуетс  сырой 5-.р-хлор- -бензоил-6-хлор-1,2-дигидро-ЗН-пир- роло(1,2-а)пиррол-1-карбоксилат натри , который можно выкристаллизо- вать из смеси этилацетата и гексана.
Аналогичным образом в результате замены гидроокиси натри  гидроокисью аммони  и гидроокисью кали  можно получить другие соли, пример аммони- евую и калиевую соль 5-р-хлорбензоил-о -6-хлор-1,2-дигидро-ЗН-пирроло,. (1,2-а)пиррол-1-карбоновой кислоты.
Таким же образом, соединени  5- -замещенный-6-хлор- или 6-бром-1,2- -дигидро-ЗН-пирроло(1,2-а)пиррол- -1-карбоновой кислоты,полученные в примерах 5,7,9 и 11, можно прев- ратить в соответствующие соли натри , кали  и аммони .
Пример 14. В раствор 175мг 5-р-хлорбензоил 6-хлор-1,2-дигидро- -ЗН-пирроло(1,2-а)пиррол-1-карбоно-, вой кислоты в 5 мл метанола добавл ют 1 мол. экв. гидроокиси кали  в виде 0,1 н раствора, в результате чего образуетс  раствор, содержащий 5-р-хлорбензоил-6-хлор-1,2-дигидро-ЗН-пирроло ( 1,2-а)пиррол-1- -карбоксилат кали . Раствор 40 мг карбоната кальци , растворенного в минимальном количестве 1 н раст- . вора сол ной кислоты, необходимом дл  воздействи  на раствор карбоната кальци , титруют 100 мг твердого хлористого аммони  с последующим добавлением еще 5 мл воды. Полученный таким образом титрованный раствор кальци  затем ввод т в раствор 5-р-хлорбензош1-6-хлор-1,2-дигидро-ЗН-пирроло (1,2-а)пиррол-1 - -карбоксилата кали , образующийс  осадок собирают посредством фильтровани , промьшают водой и высушивают воздухом, в результате чего образуетс  5-р-хлорбензоило-6-хлор-1,2- -дигидро-ЗН-пирроло(1,2-а)пиррол-1- -карбоксилат кальци  «
Также в результате замены карбоната кальци  карбонатом магни  можно получить 5-р-хлорбензоил-6-хлор- -1,2-дигидро-ЗН-пирроло(1,2-а)пиррол- 1-карбоксилат магни .
Аналогичным образом в результате замены 5-р-хлорбензоил-6-хлор-1,2- -дигидро-ЗН-пирроло(1,2-а)пиррол- -1-карбоновой кислоты другими кар- боновыми кислотами, полученными в примерах 5, 7, 9 и 11, можно получить соответствующие соли кальци  и магни .
Пример 15. В раствор 200мг 5-р-хлорбензоил-6-хлор-1,2-дигидро- -ЗН-пирроло(1,2-а)пиррол-1-карбоно- вой кислоты в 5 мл метанола добавл ют 1 мол. эвк. гидроокиси кали  в виде 0,1 н раствора. Растворитель удал ют, а остаток раствор ют в 5мл воды. Полученный таким образом водный раствор 5-р-хлорбензоил-6-хлор- -1,2-дигидро-ЗН-пирроло(1,2-а)пиррол -t-карбоксилата кали  ввод т в раствор 150 мг тригидрата азотно-кислой меди в 5 мл воды. Образовавшийс  осадок собирают, промьшают водой и высушивают воздухом, в результате чего получают 5-р-хлорбен зоил-6-хлор -1,2-дигидро-ЗН-пирроло(1,2-а)пиррол -1-карбоксилат меди.
Аналогичным образом соединени  свободных кислот, полученные в примерах 5, 6, 9 и 11, можно превратить в соответствующие соли меди.
Пример 16. Раствор 200 мг ,5-р-хлорбензоил-6-хлор-1,2-дигидро- -ЗН-пирроло(1,2-а)пиррол-1-карбоно- вой кислоты в 15 мл гор чего бензола обрабатывают 60 мг изопропиламина. Этот раствор оставл ют дл  охлаждени  до комнатной температуры, после чего продукт отфильтровывают,промывают простым эфиром и высушивают с образованием изоп1зопиламиновой соли 5-р-хлорбензош1-6-хлор-1,2-дигидро- ЗН-пирроло(1,2-а)пиррол-1-карбоновой кислоты.
Аналогичным образом получают другие соли амина, например соли диэтил амина, этаноламина, пиперидина, тро- метамина, холина и кофеина 5-р-хлор- бензоил-6-хлор-1,2-дигидро-ЗН-пирро- ло(1,2-а)пиррол-1-карбоноБой кислоты замен   изопропиламин любым из ука- занньк аминов.
Таким же образом соединени  свободных кислот, полученные в приме
pax 5, 7, 9 и 11, можно превратить в соответствующие соли изопропиламина , диэтиламина, этаноламина, пиперидина , трометамина, холина и кофеина .
Исследовани  в отношении противовоспалительного действи .
Противовоспалительное действие при введении препарата через рот определ етс  по отношению к случаю воспалени  в лапе у крысы, вызванного карагенином.
Использовали самок крыс весом 80-90 г. Испытуемые вещества вводили принудительно через рот в 1 мл водного носител , и с этого момента вели отсчет времени испытани . Через 1 ч в правую заднюю лапу впрыскивали 1% раствора карагенина (в 0,9% растворе NaCf). Эта инъекци  вызывала в лапе воспаление. Через Д ч после начала испытани  крыс умертв- л ли, у них удал ли обе задние лапы и взвешивали их отдельно. Конечна  точка испытани . Процентное увеличение; размера лапы высчитывали следукнцим образом. Вес правой лапы - вес левой лапы „,,
вес левой лапы
Чем меньше % увеличени  размера лапы, тем меньше степень воспалени  и тем больше противовоспалительное - действие.
Предлагаемые соединени  характеризуютс  относительно высоким противовоспалительным действием в этом испытании, что видно из табл. 1. Представленные в табл. 1 соединени  имеют формулу (1), в которой И представл ет Ct, а L имеет значение, указанное в табл. 1. А и Б известные соединени , вз тые дл  сравнени . Воздействие этих соединений сравниваетс  с фенилбутозоном (PBZ), которому произвольно присвоено значение 1, и сравнение других соединений ведетс  относительно этого значени .
.Таблица 1.
Продолжение табл.
Ct Cl
с: сг
50
15
200
10
Исследовани  в отношении обезболивающего действи ,
Обезболивающее действие препарата при введении его через рот определ - ;етс  путем проверки не обезболива- ние (отсутствие судорог) у мышей.
Испытуемое вещество вводили принудительно через рот в водном носителе самцам мышей весом 18-20 г, относ щимс  к швейцарским ткачикам, и с этого момента вели отсчет времени испытани . Через 20 мин в брюшную полость впрыскивали 0,25 мл 0,02%-ного раствора фенилхинона. Этот раствор вызывает судороги.
Конечна  точка испытани .
Общее число мышей, которые испы- тьшают судороги, и среднее число судорог у одной показывают активность испытуемого соединени , меньшее число судорог у мыши указывает, не большую активность препарата.
Предлагаемые соединени  характеризуютс  относительно высоким обезболивающим действием в этом испытании , что видно из табл. 2. Эти соединени  сравниваютс  с аспирином (ASP) которому произвольно присвоено значение 1. Соединени , имеющие значение , превьш1ающее этот показатель у аспирина, показывают, что они  вл ютс  более активными, чем аспирин.
Составитель И. Бочарова Редактор Н, Ёобкова Техред Т.Тулик Корректор И. Эрдейи
Заказ 1007/62 Тираж 379Подписное
ВНИШШ Государственного комитета СССР
по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж-35, Раушска  наб., д. 4/5
Филиал ППП Патент, г. Ужгород, ул. Проектна , 4
Таблица 2
СН,
13-0
Исследование дозы, привод щей к смерти 50% особей у мьшей.
В первый день испытани  группе из шести самцов мышей весом 20-25 г, относ щихс  к швейцарским ткачикам, через рот вводили 1, 3, 10 иЗОмг/кг 5-р-хлорбензош1-6-хлор-1,2-дигидро- -ЗН-пирроло(1,2-а)пиррол-1-карбоно- вой кислоты в носителе из карбокси- метилцеллюлозы. В течение 21 дн  за мьш1ами вели . наблюдение в отношении смертности (табл. 3).
Таблица 3 .
30 Доза, мг/кг
Количество, смертей, количество/6
О (только носи- тепь)
1 3
10 30
О
О О 2
Исход  из этих данных был сделан вывод о том, что доза, привод ща  к смерти 50% особей, превьш1ает 30 мг/кг.

Claims (1)

  1. Способ получения 6-хлор-(или бром)-1,2-дигидро-ЗН-пирроло-(1,2-а)пиррол-1-карбоновых кислот общей формулы где R2 - водород или алкил5
    Y - хлор или бром;
    L - водород, -С^алкил;
    С^-С,* - алкоксигруппа, бром, хлор, фтор или SR3, где
    Rj - -С4 алкил, или их фармацевтически приемлемых солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы где R2 и Y имеют вышеуказанные значения, подвергают взаимодействию с амидом общей формулы L^^CON(CH3)2 или с хлорангидридом.кислоты общей формулы ♦ ' где L имеет вышеуказанные значения, и целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде соли или подвергают гидролизу, когда R2 - низший С(-С,2~алкил или этерификации, когда R2 - водород.
SU813300100A 1980-06-09 1981-06-08 Способ получени 6-хлор/или бром/-1,2-дигидро-3 @ -пирроло/1,2- @ / пиррол-1-карбоновых кислот или их фармацевтически приемлемых солей SU1217260A3 (ru)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/157,719 US4344943A (en) 1980-06-09 1980-06-09 6-Chloro- or 6-bromo-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]-pyrrole-1-carboxylic acids and derivatives thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SU1217260A3 true SU1217260A3 (ru) 1986-03-07

Family

ID=22564979

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU813300100A SU1217260A3 (ru) 1980-06-09 1981-06-08 Способ получени 6-хлор/или бром/-1,2-дигидро-3 @ -пирроло/1,2- @ / пиррол-1-карбоновых кислот или их фармацевтически приемлемых солей

Country Status (19)

Country Link
US (1) US4344943A (ru)
EP (1) EP0041711B1 (ru)
JP (1) JPS5714591A (ru)
KR (1) KR850000609B1 (ru)
AT (1) ATE12771T1 (ru)
AU (1) AU546012B2 (ru)
CA (1) CA1178277A (ru)
DE (1) DE3169956D1 (ru)
DK (1) DK249781A (ru)
ES (1) ES502855A0 (ru)
GR (1) GR74615B (ru)
HU (1) HU185430B (ru)
IE (1) IE51523B1 (ru)
IL (1) IL63047A (ru)
NZ (1) NZ197331A (ru)
PT (1) PT73154B (ru)
SU (1) SU1217260A3 (ru)
YU (2) YU43235B (ru)
ZA (1) ZA813829B (ru)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4454151A (en) * 1982-03-22 1984-06-12 Syntex (U.S.A.) Inc. Use of pyrrolo pyrroles in treatment of ophthalmic diseases
US4457941A (en) * 1982-03-22 1984-07-03 Syntex (U.S.A.) Inc. Use of pyrrolo-pyrrole in treating microvascular diseases associated with diabetes
US4612325A (en) * 1982-06-08 1986-09-16 Syntex (U.S.A) Inc. 5-Aroyl-6-alkylthio-1,2-dihydro-3H-pyrrolo(1,2-A)pyrrole-1-carboxylic acids and use thereof as analgesics and anti-inflammatories
US4511724A (en) * 1982-06-10 1985-04-16 Merck & Co., Inc. 5-(Pyrrol-2-oyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo [1,2-a]pyrrole derivatives as anti-inflammatory and analgesic agents
US4874872A (en) * 1987-01-14 1989-10-17 Syntex (U.S.A.) Inc. Process for preparing (+)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[1,2-A]pyrrole-1,7-dicarboxylates
US4849526A (en) * 1987-01-14 1989-07-18 Syntex (U.S.A.) Inc. Process for preparing (±)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[1,2-A]pyrrole-1,7-dicarboxylates
HU198927B (en) * 1987-01-14 1989-12-28 Richter Gedeon Vegyeszet Process for producing 1-/substituted aminomethyl/-octa-hydroindolo-(2,3-a)quinolizine derivatives, pharmaceutically applicable acid addition salts thereof, as well as pharmaceutical compositions comprising same
US4835288A (en) * 1987-01-14 1989-05-30 Syntex Inc. Process for preparing (+)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[1,2-a]pyrrole-1,7-dicarboxylates
US4874871A (en) * 1987-03-25 1989-10-17 Syntex (U.S.A.) Inc. Process for preparing (+)-2,3-Dihydro-1H-pyrrolo[1,2-a]pyrrole-1-carboxylic acid and related compounds
JP2649168B2 (ja) * 1988-02-25 1997-09-03 久光製薬株式会社 新規な５，６−ジフェニル−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピロール−１−カルボン酸誘導体
US5082950A (en) * 1990-10-12 1992-01-21 Syntex (U.S.A.) Inc. Process for preparing 5-aroyl-2,3-dihydro-1H-pyrrolizine-1,1-dicarboxylates (II) and intermediates therefor
WO1995001767A1 (en) * 1993-07-08 1995-01-19 Cygnus Therapeutic Systems Monolithic matrix transdermal delivery system
US5621115A (en) * 1996-02-21 1997-04-15 Ohmeda Pharmaceutical Products Division Inc. Methods for preparing 5-aroyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-A]pyrrole-1-carboxylic acids
US6191285B1 (en) 1997-07-03 2001-02-20 Abbott Laboratories Process for the preparation of ketorolac tromethamine
EE05082B1 (et) * 2000-01-19 2008-10-15 Cadila Healthcare Ltd. Pürroolirea ühend, selle valmistamine ja kasutamine lipiidi- ja kolesteroolitaset alandava ravimi valmistamiseks ning seda sisaldav farmatseutiline kompositsioon
WO2002062341A1 (en) * 2001-02-07 2002-08-15 University Of Florida Method and composition for the control of hair growth

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4087539A (en) * 1976-07-14 1978-05-02 Syntex (U.S.A.) Inc. 5-(2-Furoyl)-, 5-(2-thenoyl)-, 5-(3-furoyl)- and 5-(3-thenoyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrole-1-carboxylic acid derivatives and process for the production thereof
US4089969A (en) * 1976-07-14 1978-05-16 Syntex (U.S.A.) Inc. 5-Aroyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrole-1-carboxylic acid derivatives and process for the production thereof
JPS539788A (en) * 1976-07-14 1978-01-28 Syntex Inc 55aloyll1*22dihydroo3hh pyroro *1*22a* pyroll11 carboxylic acid derivative
US4097579A (en) * 1977-03-31 1978-06-27 Syntex (U.S.A.) Inc. 5-(2-Pyrroyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo 1,2-a!pyrrole-1-carboxylic acid derivatives and process for the production thereof
US4140698A (en) * 1977-07-25 1979-02-20 Syntex (Usa) Inc. 1,2-Dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrole-1-nitriles
US4232038A (en) * 1979-08-31 1980-11-04 Syntex (U.S.A.) Inc. 5-Alkylsulfinylbenzoyl- and 5-alkylsulfonylbenzoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,]pyrrole-1-carboxylic acids

Also Published As

Publication number Publication date
PT73154A (en) 1981-07-01
ES8203376A1 (es) 1982-04-01
KR830006289A (ko) 1983-09-20
DK249781A (da) 1981-12-10
YU43235B (en) 1989-06-30
ES502855A0 (es) 1982-04-01
DE3169956D1 (en) 1985-05-23
NZ197331A (en) 1985-05-31
YU142381A (en) 1983-12-31
EP0041711B1 (en) 1985-04-17
GR74615B (ru) 1984-06-29
YU137083A (en) 1983-12-31
AU546012B2 (en) 1985-08-08
IL63047A0 (en) 1981-09-13
IE51523B1 (en) 1987-01-07
IL63047A (en) 1984-07-31
US4344943A (en) 1982-08-17
ATE12771T1 (de) 1985-05-15
HU185430B (en) 1985-02-28
EP0041711A1 (en) 1981-12-16
PT73154B (en) 1982-07-16
IE811269L (en) 1981-12-09
CA1178277A (en) 1984-11-20
KR850000609B1 (ko) 1985-05-01
AU7143881A (en) 1981-12-17
ZA813829B (en) 1983-01-26
JPS5714591A (en) 1982-01-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SU1217260A3 (ru) Способ получени 6-хлор/или бром/-1,2-дигидро-3 @ -пирроло/1,2- @ / пиррол-1-карбоновых кислот или их фармацевтически приемлемых солей
CA1168244A (en) Process for 5-aroylation of 1,2-dihydro-3h- pyrrolo[1,2-a]pyrrole-1-carboxylic esters
JPS62281877A (ja) １−クロル−５−メチル−９−アルコキシ−ピリド〔４，３−ｂ〕カルバゾ−ルおよびその製造方法
PL215879B1 (pl) Sposób syntezy przemyslowej tetraestrów kwasu 5-[bis(karboksymetylo)amino]-3-karboksymetylo-4-cyjano-2-tiofenokarboksylowego oraz zwiazek posredni 5-[bis(2-metoksy-2-oksoetylo)amino]-4-cyjano-3-(2-metoksy-2-oksoetylo)-2-tiofenokarboksylan metylu
KR20050061490A (ko) 티에노피롤 유도체의 제조 방법과 중간체
IE47138B1 (en) 5-substittuted-1, 2-dihydro-3h-pyrrolo(1,2-a)pyrrole-1-carbonitriles and process for their conversion to the corresponding 1-carboxylic acids
JPS6019757B2 (ja) 新規チエノ−〔２，３−ｃ〕−及び−〔３，２−ｃ〕−ピリジン誘導体及びその製造方法並びにそれを含有する治療用組成物
EP0114632B1 (en) 5-(4-vinyl- or 4-ethynylbenzoyl)-1,2-dihydro-3h-pyrrolo-(1,2-a)-pyrrole-1-carboxylic acids and derivatives thereof
PL114541B1 (en) Process for preparing novel,substituted in position 2,4a,9b-trans-5-aryl-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1h-pyrido/4,3-b/indoles
EP0284076B1 (en) Process for preparing (+)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrole-1-carboxylic acid and related compounds
US4988822A (en) Intermediates for preparing 5-aroyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo(1,2-A)pyrrole-1,1-dicarboxylates
CH635588A5 (fr) Procedes de preparation de thieno(2,3-c) et thieno(3,2-c)pyridines.
MX2007002837A (es) Procedimiento para la sintesis escalable de derivados de 1,3,4,9-tetrahidropirano[3,4-b]-indol.
WO2006129781A1 (ja) ジベンズオキセピン誘導体の製造方法
DK152501B (da) Fremgangsmaade til fremstilling af pyrrolooe1,2-aaapyrimidiner eller salte deraf
SU728718A3 (ru) Способ получени триазоло-тиено- диазепин-1-онов
SU683618A3 (ru) Способ получени производных бензодиазепина
Chédru et al. Furo [3, 2‐e] pyrrolo [1, 2‐α][1, 4] diazepine and derivatives
JP4373033B2 (ja) ピラゾロ［３，２−ｃ］−１，２，４−トリアゾール化合物、１，２，４−トリアゾロ［３，４−ｂ］チアジアジン化合物、及びその合成法
EP0096583B1 (en) 5-aroyl-1,2-dihydro-3h-pyrrolo 1,2-a pyrrole-1-carboxylic acids and derivatives thereof, processes for their preparation, and intermediates therefor
NO841021L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av imidazolinderivater
KR0140134B1 (ko) 피롤리진 유도체의 제조방법
CA2039114A1 (fr) Derives de la 4h-pyrrolo[1,2-a]thieno[2,3-f]diazepine[1,4], leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant
CA1166258A (en) Derivatives of 8-alkyl-9-oxo-thieno ¬3',2':5,6| cycloheptal¬l,2-b|-pyrrole-7-alkanoic acid
US4299968A (en) Novel thiophene compounds