DK151337B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af (dl)- eller (l)-5-benzoyl-1,2-dihydro-3h-pyrrolo(1,2-a)pyrrol-1-carboxylsyrederivater - Google Patents

Description

151337 \

Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte (dl)- eller (l)-5-benzoyl-l,2-dihydro-3H-pyrrolori,2-a]pyrrol-l-carboxylsyrer med den almene formel r1_0 "X^L/coch (a)

H I

0 3j_J2 2 151337 eller farmaceutisk acceptable salte deraf, hvori R betegner hydrogen eller en alkylgruppe med 1-4 carbonatomer, og betegner hydrogen, en alkylgruppe med 1-4 carbonatomer, en alkoxygruppe med 1-4 carbonatomer, chlor, fluor eller brom, hvilken fremgangsmåde er ejendomme-5 lig ved det i kravets kendetegnende del anførte.

De omhandlede forbindelser, bortset fra (d>-syreisomeren og derivater deraf, udøver antiinflaramatorisk, analgetisk og antipyreti.sk virkning og er således nyttige ved behandlingen af inflammation, smerte.

10 °g/eller pyreksi hos pattedyr, som beskrevet nærmere i det følgende.

De er også glatmuskelafslappelsesmidler.

Udtrykket "farmaceutisk acceptable salte" anvendes heri til at betegne salte^afledt af farmaceutisk acceptable, uorganiske og organiske baser, som kan bevirke hydrolyse af den tilsvarende alkylester af forbin delserne af formlen A.

Salte afledt af uorganiske baser omfatter natrium-, kalium-, lithium-, ammonium-, calcium-, magnesium-, ferro-, zink-, kobber-, mangan-, 2Q aluminium-, ferri- eller mangansalte. Ammonium-, kalium-, natrium-, calcium- og magnesiumsaltene foretrækkes specielt. Salte afledt af farmaceutisk acceptable organiske, ikke-toksiske baser omfatter salte af primære, sekundære og tertiære aminer, substituerede aminer inklusive naturligt forekommende substituerede aminer, cykli-25 ske aminer og basiske ionbytterharpikser, såsom isopropylamin, tri= methylamin, diethylamin, triethylamin, tripropylamin, ethanolamin, 2-dimethylaminoethanol, 2-diethylaminoethanol, tromethamin, dicyklo= hexylamin, lysin, arginin, histidin, caffein, procain, hydrabamin, cholin,' betain, ethylendiamin, glucosamin, methylglucamin, theobromin, 30 puriner, piperazin, piperidin, N-ethylpiperidin eller polyaminhar-pikser. Særligt foretrukne organiske, ikke-toksiske baser er iso= propylamin, diethylamin, ethanolamin, piperidin, tromethamin, dicy= klohexylamin, cholin og caffein.

35 De’hidtil ukendte forbindelser med formlerne (A) og (XI), der er beskrevet nedenfor, eksisterer som par af optiske isomere (eller enan-tiomorfe), d.v.s. en (dl)-blanding.

i 3 151337 Når de hidtil ukendte forbindelser, der er fremstillet ifølge opfindelsen, skal anvendes til at frembringe en fysiologisk reaktion (f.eks. antiinflammatorisk, analgetisk eller antipyretisk virkning), dvs. de skal anvendes som medicin, er en foretrukket undergruppe 5 den gruppe, som består af forbindelserne med formlen (A) og (l)-syre-isomere deraf og de farmaceutisk acceptable salte deraf.

Endnu en undergruppe af forbindelser, der skal anvendes som medicin, er forbindelserne med formlen (A) og (1)-syreisomeren med formlen (A) 10 og farmaceutisk acceptable salte deraf, hvori R og R1 begge er hydro= gen.

Fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse til fremstilling af de omhandlede hidtil ukendte (dl)-forbindelser kan illustreres ved ^5 hjælp af følgende reaktion: R.

R1 _.....]; Ί iXI> / i« i : / o ............· 20 ./ 1 S’ 7: R ij ί !i. /COOH (A) ί j 25 hvori forbindelsen af formel A kan være enten den fri syre eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf, opnået ved hydrolysen af forbindelsen af formel XI. De resulterende forbindelser af formel A kan derpå spaltes. Hydrolysen gennemføres på konventionel måde med et 30 alkalimetalhydroxid eller alkslimetalcarbonat, f.eks. natriumhydroxid, kaliumhydroxid, natriumcarbonat eller kaliumcarbonat i en vandig lavere alifatisk alkohol, f.eks. methanol eller ethanol, ved en temperatur fra ca. stuetemperatur til tilbagesvalingstemperatur i fra ca. 15 minutter til ca. 2 timer under en inaktiv atmosfære.

35 Ved de foretrukne udføreisesformer gennemføres denne hydrolyse med vandig methanolisk kaliumcarbonat ved tilbagesvalingstemperaturen i ca. 30 min.

4 151337

Forbindelserne med formlen (A) kan i overensstemmelse med kendte metoder i teknikken spaltes til opnåelse af de tilsvarende enkelte isomere deraf.

(l)-syreisomere og (d)-syreisomere af forbindelserne med formlen (A) 5 kan opnås ved at anvende den kendte teknik med højtryksvæskekromatografi (HPLC) på α-phenethyldiastereoisomere estere af forbindelserne med formlen (a) efterfulgt af syrespaltning. Forbindelserne med formlen (A), hvori R og R**" begge er hydrogen, kan således f.eks. udsættes for en yderligere behandling i overensstemmelse med følgende diagram: 1°.

. * r COOII ^- - 15 ·'^ (A^) · ·' ·* '·· . adskillige trin' . .

. * Φ · - . ..

. ’ f (A^) - (1) “·> syre isomer-* (1) -cc-phenethy lester- j 20 ‘Blanding -af f , . . γ / (Aa) - (d) - syreisomer- *(1) -α-phenethyl ester j • " . · ‘ - [‘.separering under .

. ’ · anvendelse af ; ·.*..·· · ; .høj tryk s væske- * . .

·'. kromatografi - (A^) - (1) -^yire^oier-^

(A1) - (d) - syreisomer -(1) -phene thyl ester I

/ * . ' j/ * (A )-(1)-syreisomer . (A )-(d)-syreisomer - 35

En mere detaljeret beskrivelse af denne fremgangsmåde findes i det efterfølgende eksempel 4.

v*V»-ϊ πΛλΙ r«ηvn*a -P ·ΡΛντη1 an YT tro·« Pv/-\mnr*4- ί 1 1 «« Τ-» -4 -ν» 1 *-» ^4? f/<1 5 151337 . ' nh9 COOCH3 cooch3 1 + R * H (| ?H2 I COOCH- * .P COOCH3 1 · 3. . {III) 1 7 H.C-CH, OH · . . (II), 2, 2 . . · · . * OH . . - ·. *' (I) ·!; ·.

r · Jr00CIi3 ^cooch3 • 0Γ. cooch3 ** ; |M ^^οοοοη3

; * i "— \ I

CH« \ I

I 2 \ H-C-CH- CH2 (V) \ * I (IV).

I \ 0H .

r OS02CH3 R\(__^cooch3 * RVj_-^ooch3 U^cooch3—iNJU-coocH3 .: ?H2 ,, (VII) I (vi) ., ih2c ···. ' '. ··. "

R ^COOH ‘ R XOOH

• X^JC_C00R2 XX/COOH

^^ (IX) I · (VIII) ; _4-0-Xy..· (X) (XI) ^ Ψ hvori ,R og R1 har den ovenfor anførte betydning, og R er en lavere alkylgruppe med 1-4 carbonatomer, f.eks. methyl., ethyl, isopropyl og n-butyl. - r

6 15133T

t Når den ovennævnte fremgangsmåde gennemføres til fremstilling af forbindelsen med formlen (IV),^/hvori R er hydrogen, omsættes ækvimolære mængder af ethanolamin (I) bg dimethyl-l,3-acetonedicarboxylat (II) ved en temperatur fra ca. 0°C til ca. stuetemperatur for let at danne en opløsning af vinylaminen med formlen (III), som derpå behandles, i 5 · fortrinsvis in situ, i et 'egnet inaktivt organisk opløsningsmiddel un der vandfri betingelser med 2-bromacetaldehyd eller 2-chloracetalde-hyd ved fra ca. 40°C til ca. 100°C i et tidsrum fra ca. 30 minutter til ca. 16 timer.· Egnede opløsningsmidler til denne reaktion er de apro-tiske opløsningsmidler, såsom acetonitril, tetrahydrofuran, dimeth= 10 .%.oxyethan, chloroform, dichlormethan og lignende. Ved de foretrukne udførelsesformer gennemføres reaktionen i acetonitrilopløsning ved 'tilbagesvalingstemperaturen i^ca. 1 time. 2-brom-(chlor)-acetaldehyd= reagenserne er kendte forbindelser eller kan opnås ved pyrolyse af de tilsvarende diethylacetaler i nærværelse af oxalsyredihydrat.

25 -

Til fremstilling af forbindelserne med formlen (IV), hvori R er en lavere alkylgruppe, fortrinsvis ligekædet, med 1-4 carbonatomer, behandles en vandig blanding af ethanolamin (i) og dimethyl-1,3-acetone= dicarboxylat (II) med en forbindelse med formlen 20 0 R3-C-CH2X, •Z.

hvori X er brom eller chlor, og R er en lavere alkylgruppe, fortrinsvis ligekædet, med 1-4 carbonatomer og bedst 1-bromacetone, l-brom-2- 2 5 butanon, l-brom-2-pentanon og l-brom-2-hexanon, ved fra ca. 40°C til ca. 100°C i et tidsrum fra ca. 30 minutter til ca. 16 timer. Ved den foretrukne udførelsesform gennemføres reaktionen ved en temperatur fra ca. -10°C til omkring stuetemperatur i fra ca. 1 time til ca. 6 timer.

30 o 3 ” R -C-Cf^X-reagenserne er kendte forbindelser*

Forestr'ing af forbindelsen (IV) med methansulfonylchlorid i nærværelse af en tertiær amin, d.v.s. triethylamin, pyridin og lignende, eventu- 3 5 elt i nærværelse af et coopløsningsmiddel såsom dichlormethan ved en temperatur fra ca. -10°C til omkring stuetemperatur i ca. 10 minutter til ca. 2 timer danner det tilsvarende mesylat med formlen (V), som omdannes til den tilsvarende yk-(2-jodethyl)-pyrrol med formlen (Vi) war? r’fanlr'M nn mprl na+.r»i nminH i ri i nrifa+inm' hrM T rml ner i 7 151337

Ved reaktion af jodethylfo/bindelsen med formlen (VI) med natriumhy-drid i et egnet inaktivt organisk opløsningsmiddel såsom dimethylform= amid fås dimethyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-l,7-dicarboxylat og de 6-alkylsubstituerede derivater deraf (VII). Denne ringslutning 5 gennemføres under en inaktiv atmosfære, d.v.s. under argon eller nitrogenatmosfære, ved temperaturer af størrelsesordenen fra ca. 15°C til ca. 40°C i et tidsrum fra ca. 15 minutter til ca. 4 timer. De bedste resultater opnås ved at gennemføre reaktionen ved stuetemperatur i ca. 30 minutter, når R er hydrogen.

10 „ Forbindelserne med formlen (VII) kan alternativt fremstilles ved direkte ringslutning af mesylatet (V) med natriumhydrid i dimethylform= amidopløsning ved fra. ca. -10°C til omkring stuetemperatur i fra ca.

30 minutter til ca. 2 timer.

15

Basehydrolyse af en forbindelse med formlen (VII) med et alkalimetal= hydroxid eller alkalimetalcarbonat, f.eks. natriumhydroxid, kaliumhydroxid, natriumcarbonat, kaliumcarbonat og lignende i en vandig lavere laifatisk alkohol,, f.eks. methanol eller ethanol, ved en temperatur 20 mellem stuetemperatur og tilbagesvalingstemperaturen i fra ca. 4 til ca. 24 timer, giver den tilsvarende fri disyre med formlen (VIII), d.v.s. l,2-dihydro-3H-pyrrolo[l,2-a]pyrrol-l,7-dicarboxylsyre og 6-alkylderivaterne deraf. Hydrolysen gennemføres fortrinsvis under anvendelse af vandig methanolisk kaliumhydroxid ved tilbagesvalingstemperaturen i ca. 10 timer.

Carboxylsyregruppen ved C-l stillingen i forbindelse (VIII) forestres så selektivt ved behandling med en lavere alifatisk alkohol, f.eks. methanol, ethanol, isopropanol af hydrogenchlorid til fremstilling af den tilsvarende alkyl-l,2-di= hydro-3H-pyrrolo[l,2-a]pyrrol-l-carboxylat-7-carboxylsyre med formlen (IX). Reaktionen gennemføres ved en temperatur fra ca. 0°C til ca.

50°C i ca. 1 til ca. 4 timer.

Decarboxylering af de monoforestrede forbindelser (IX) til de tilsvarende forbindelser med formlen (X), nøglemellemprodukterne ved fremgangsmåden til fremstilling af forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse, opnås ved opvarmi/ing af (IX) ved en forhøjet temperatur af størrelsesordenen fra ca.'230°C til ca. 280°C i et tidsrum, som er 40 . · tilstrækkeligt til at fuldende reaktionen. Reaktionsforløbet kan føl- s 151337 *,·* ges ved hjælp af carbondioxidudviklingshastigheden og tyndtlagskroma-tograflsk analyse, idet deciarboxylering almindeligvis er afsluttet i løbet af fra ca. 45 til ca. 90 minutter. Reaktionsproduktet, nemlig alkyl-1,2-dihydro-5H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-l-carboxylat og 6-alkylde-rivaterne deraf (X), kan renses ved hjælp af kromatografiske metoder.

5 Alternativt og specielt til decarboxylering af små portioner af forbindelse (IX) kan reaktionsproduktet (X) destilleres direkte fra reaktionsbeholderen.

Kondensation af en forbindelse (X) med et amid med formlen 10 /-\ C y— con(ch3)3 r1 hvori har den ovenfor anførte betydning, giver det tilsvarende 15 alkyl-5-aroyl-l,2-dihydro-3H-pyrrolo[l,2-a]pyrrol-l-carboxylat (XI). Denne reaktion gennemføres i et inaktivt organisk aprotisk opløsnings-middel''og i nærværelse af phosphoroxychlorid ved tilbagesvalingstemperatur i fra ca. 1 til ca. 175 timer under en inaktiv atmosfære efterfulgt af yderligere tilbagesvaling i nærværelse af natriumacetat 20 i fra ca. 2 til ca. 10 timer. I stedet for phosphoroxychlorid kan der alternativt anvendes andre syrechlorider såsom phosgen eller oxy= lylchlorid.

Ved de foretrukne udførelsesformer gennemføres denne kondensation ved at sætte en opløsning af forbindelse (X) i et egnet opløsningsmiddel til en tidligere tilbagesvalet blanding af 1,1-5 molærækvivalenter af både det ønskede amid og phosphoroxychlorid i det samme opløsningsmiddel, tilbagesvale den således opnåede reaktionsblanding i fra ca. 6 til ca. 72 timer under en argonatmosfære og derefter hertil sætte fra 30 ca. 3 til ca. 10 molærækvivalenter natriumacetat efterfulgt af en yderligere tilbagesvalingsperiode på fra ca. 4 til ca. 6 timer.

Passende opløsningsmidler til denne reaktion er de halogenerede hydro- carboner såsom dichlormethan, 1,2-dichlorethan, chloroform, carbonte-35 trachlorid og lignende, dimethoxyethan og tetrahydrofuran. Det foretrukne opløsningsmiddel er 1,2-dichlorethan.

151337 9

Eksempler på N,N-dimethylarylamidernef der kan anvendes, er: N,N-dimethy1-o-toluamid, N,N-dimethy1-m-toluamid, N,N-dimethy1-p-toluamid, 5 N,N-dimethy1-p-methoxy-benzamid, N,N-dimethy1-m-ethoxy-benzamid, N,N-dimethy1-p-ethoxy-benzamid, N,N-dimethy1-o-chlor-benzamid, N,N-dimethy1-m-ch1or-benzamid, N,N-dimethy1-p-chlor-benzamid, og N,N-dimethy1-p-fluor-benzamid.

15

Disse amider,er kendte, i handelen værende forbindelser eller kan fremstilles på sædvanlig måde ud fra de tilsvarende syrer, d.v.s. ved omdannelse til syrechloriderne efterfulgt af behandling med dimethylamin.

20

Saltderivaterne af forbindelserne med formlen (A) og de (l)-syreiso-mere deraf fremstilles ved at behandle disse fri syrer med en passende mængde af en farmaceutisk acceptabel Base. Repræsentative farmaceutisk acceptable baser er natriumhydroxid, kaliumhydroxid, lithiumhy-25 droxid, ammoniumhydroxid, calciumhydroxid, magnesiumhydroxid, ferro= hydroxid, zinkhydroxid, kobberhydroxid, manganhydroxid, aluminiumhydroxid, ferrihydroxid, manganhydroxid, isopropylamin, trimethylamin, diethylamin, triethylamin, tripropylamin, ethanolamin, 2-dimethylami= noethanol, 2-diethylaminoethanol, tromethamin, lysin, arginin, histi-30 din, caffein, procain, hydrabamin, cholin, betain, ethylendiamin, ίο 151337 glucosamin, methylglucamin, τηβοΟΓΟιηϊη, puriner, piperazin, piperidin, N.ethylpiperidin- eller polyaminharpikser. Reaktionen gennem føres i vand, alene eller i kombination med et inaktivt, med vand blandbart organisk opløsningsmiddel ved en temperatur fra ca. 0°C til 5 ca. 100°C, fortrinsvis ved stuetemperatur. Typiske inaktive, med vand blandbare organiske opløsningsmidler omfatter methanol, ethanol, isopropanol, butanol, acetone, dioxan eller tetrahydrofuran. Det molære forhold af forbindelser med formlen (A) eller (l)-syreisomere deraf til anvendt base vælges til at tilvejebringe det ønskede forhold 10 for ethvert specielt salt. Til fremstilling f.eks. af calciumsaltene eller magnesiumsaltene af forbindelserne med formlen (A) eller de (l)-syreisomere deraf kan udgangsmaterialet den fri syre behandles med mindst % molærækvivalent farmaceutisk acceptabel base til fremstilling af et neutralt salt. Når aluminiumsaltene af forbindelserne med form-^ len (a) eller de (l)-syreisomere deraf fremstilles, anvendes mindst 1/3 molærækvivale rib af den farmaceutisk acceptable base, hvis der ønskes et neutralt saltprodukt.

Ved den foretrukne metode kan calciumsaltene og magnesiumsaltene af 20 forbindelserne med formlen (A) og (l)-syreisomere deraf fremstilles ved at behandle de tilsvarende natrium- eller kaliumsalte deraf med henholdsvis mindst 4 molærækvivalent calciumchlorid eller magnesium= chlorid i en vandig opløsning, alene eller· i kombination med et inaktivt, med vand blandbart organisk opløsningsmiddel ved en tempera-25 tur fra ca. 20°C til ca. 100°C. Aluminiumsaltene af de heri omhandlede forbindelser kan fortrinsvis fremstilles ved at behandle de tilsvarende fri syrer med mindst 1/3 molærækvivalent aluminiumalkoxid, såsom aluminiumtriethoxid, aluminiumtripropoxid og lignende, i et hy-drocarbonopløsningsmiddel, såsom benzen, xylen, cyklohexan og lignen·^· de, ved en temperatur fra ca. 20°C til ca. 115°C. Lignende metoder kan anvendes til at fremstille salte af uorganiske baser, som ikke er tilstrækkeligt opløselige til let at reagere.

Det må forstås, at isoleringen af de heri beskrevne forbindelser om 15 ønsket kan gennemføres ved hjælp af enhver egnet separerings- eller rensningsmetode, såsom f.eks. ekstraktion, filtrering, inddampning, destillation, krystallisation, tyndtlagskromatografi eller søjlekromatografi, højtryksvæskekromatografi (HPLC) eller en kombination af disse metoder. I eksemplerne belyses egnede separerings- og isoleringsmetoder. Der kan naturligvis også anvendes andre ækvivalente n 151337

De omhandlede forbindelser med formlen (A) og (1)-syreisomere deraf og de farmaceutisk acceptable, ikke-toksiske salte deraf er nyttige som antiinflammatoriske midler, analgetiske midler, blodpladeaggre-gationsinhibitorer, fibrinolytiske midler og som glatmuskelafslappel-5 sesmidler. Disse forbindelser kan anvendes både profylaktisk og terapeutisk .

Produkterne, som indeholder disse forbindelser er således nyttige ved behandlingen og elimineringen af inflammation, såsom betændelsestil-20 stande i det muskulære skeletsystem, skeletled og andre væv, f.eks. ved behandlingen af betændelsestilstande såsom rheumatisme, konkus-sion, laceration, arthritis, benbrud, posttraumatiske tilstande og gigt. I de tilfælde, hvor de ovennævnte tilstande omfatter smerte og pyreksi i forbindelse med'inflammation, er de foreliggende for-15 bindeiser nyttige til at lindre disse tilstande såvel som inflammationen.

Den foretrukne administrationsmåde i forbindelse med de ovenfor beskrevne tilstande er den orale, idet der anvendes en passende daglig 20 dosismængde, der kan justeres i overensstemmelse med lidelsens karakter og omfang. En daglig dosis fra 25 mg til 500 mg af den aktive forbindelse med formlen (A) eller (l)-syreisomeren deraf og de farmaceutisk acceptable, ikke-toksiske salte deraf anvendes. De fleste lidelser reagerer på en behandling, som omfatter en dosismængde 25 af størrelsesordenen 0,5 mg til 6 mg pr. kg legemsvægt pr. dag.

Forbindelserne med formlen (A,). og (1) —syreisomerene deraf og de ikke-toksiske, farmaceutisk acceptable salte deraf, der er beskreyet ovenfor, er også uteringlatmuskelafslappelsesmidler og således nyttige som 30 midler til at opretholde graviditet hos gravide kvinder og drægtige pattedyr til gavn for moder og/eller foster, indtil afsluttelse af graviditeten fra et medicinsk synspunkt findes gunstigt eller mere gunstigt for moderen og/eller fosteret, 35 De følgende eksempler illustrerer fremgangsmåden ifølge opfindelsen nærmere. Alle blandingsforhold, der anvendes med hensyn til væsker, refererer til volumenforhold. Hvor det er nødvendigt, gentages eksems pier for at fremstille yderligere materiale til efterfølgende eksempler, og med mindre andet er anført gennemføres reaktionerne yed 40 stuetemperatur (20-30°Cl, 12 151337

Fremstillingsmetode 1

En 250 ml 3-halset, rundbundet kolbe indeholdende en magnetisk omrø-restav og forsynet med calciumchloridfyldt tørrerør forbindes direkte (via én af de udvendige halse) ved hjælp af et forlagsnæb og en kort 5 (3") vandsvaler til acetalpyrolyseapparatet. Dette sidstnævnte appa rat består af en 100 ml rundbundet kolbe (forud fyldt med 15,6 g oxal= syredihydrat og 11,82 g bromacetaldehyddiethylacetal, fremstillet af vinylacetat som beskrevet af P.Z. Bedoukian, J. Am. Chem. Soc. 66, 651 (1944)) med en 6U Vigreux-søjle i toppen forsynet med et termo--0 meter forbundet til ovennævnte svaler.

Den 3-halsede kolbe forsynes med 3,36 g ethanolamin afkølet i et isbad til 0-10°C og behandles dråbevis under omrøring med 8,7 g dime-thyl-1,3-acetonedicarboxylat. Methyl-3-carbomethoxymethyl-3(2’-hy= •5 droxyethyl)aminoacrylat (-III) dannes straks. Efter endt tilsætning fjernes isbadet, og 100 ml tør acetonitril tilsættes. Apparatets py-rolysedel anbringes i et oliebad, og badets temperatur hæves til 150-l60°C. Bromacetaldehydopløsningen, der dannes, destilleres (kogepunkt 80-83°C/580 mm Hg) direkte til den magnetisk omrørte opløsning 0 af vinylaminen (III). Når destillationstemperaturen falder under 80°C afbrydes pyrolyseapparatet, og i stedet anbringes en tilbagesvaler forsynet med et tørrerør indeholdende calciumchlorid. Opløsningen opvarmes til tilbagesvalingstemperaturen i 1 time, opløsningsmidlet fjernes under reduceret tryk, og derpå sættes 200 ml methanol 5 og 20 g silicagel til resten. Denne blanding inddampes til tørhed i vakuum og anbringes i toppen af en søjle af 200 g silicagel pakket i hexan. Søjlen elueres så med hexan/ethylacetat (80:20; 500 ml) og hexan/ethylacetat (1:1; 9 x 500 ml). Fraktioner 2 og 3 indeholder mindre polære urenheder og dimethyl-1,3-acetonedicarboxylat. Frak-0 tionerne 4-8 giver 4,1 g methyl-N-(2-hydroxyethyl)~3-carbomethoxypyr= rol-2-acetat (IV, R = H), som efter omkrystallisation fra ether/hexan har et smeltepunkt på 52-54°C.

Fremstillingsmetode 2 5

Til en omrørt opløsning af 4,1 g methyl-N-(2-hydroxyethyl)-3-carbo= methoxypyrrol-2-acetat i 35 ml tør dichlormethan afkølet til -10°C sættes 2,65 ml triethylamin, og derefter tildryppes 1,46 ml methan= sulfonylchlorid, idet reaktionsblandingens temperatur holdes på -10°C 3 13 151337 til -5°C. Reaktionsforløbet følges ved hjælp af en tyndtlagskromato-grafisk analyse under anvendelse af chloroform/acetone (90:10). Når reaktionen viser sig at være .fuldstændig (ca. 30 minutter efter endt methansulfonylchloridtilsætning) tilsættes 10 ml vand langsomt. Den 5 organiske fase skilles fra, vaskes med vand (3 x 30 ml), tørres over natriumsulfat og inddampes under reduceret tryk. Krystallisation af resten fra dichlormethan/hexan giver 4,75 g (77,7%) methyl-N-(2-mesyl= oxyethyl)-3-carbomethoxypyrrol-2-acetat (V, R = H), smeltepunkt 99-101°C.

10

Fremstillingsmetode 3

En opløsning af 785 mg methyl-N-(2-mesyloxyethyl)-3~carbomethoxypyr-rol-2-acetat og 1,83 g natriumjodid i 10 ml acetonitril tilbagesvales ^ il time. Den afkølede reaktionsblanding inddampes til tørhed under reduceret tryk, og resten sønderdeles med vand. Det uopløselige materiale skilles fra ved filtrering og lufttørres. Herved fås 840 mg (97%) methyl-N-(2-jodethyl)-3-carbomethoxypyrrol-2-acetat (VI, R = H), smeltepunkt 137-138°C.

20

Fremstillingsmetode 4 - r

En opløsning af 1 g methyl-N-(2-jodethyl)-3-carbomethoxypyrrol-2-ace= tat i 5 ml tør dimethylformamid omrøres under en argonatmosfære med 137 mg 50% natriumhydrid i mineralolie. Reaktionsblandingen holdes 25 i 30 minutter ved stuetemperatur og afkøles derpå hurtigt med 100 ml vand. Produktet ekstraheres med ethylacetat (3 x 50 ml), de forenede ekstrakter vaskes med vand, tørres over magnesiumsulfat og inddampes til tørhed. Kromatografi af resten på 20 g silicagel, idet der anvendes hexan/ethylacetat (4:1) som elueringsmiddel, giver 500 mg (80%) diæethyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-l,7-dicarboxylat (VII, R = H), smeltepunkt 70-71°C.

En opløsning af 1,80 g dimethyl-l,2-dihydro-3H-pyrrolo[l,2-a]pyrrol- 1,7-dicarboxylat i 20 ml methanol behandles med en opløsning af 4,48 g kaliumhydroxid i 20 ml vand, og reaktionsblandingen tilbagesvales i 6 timer. Den afkølede opløsning inddampes til tørhed, og resten behandles med 50 ml mættet natriumchloridopløsning. Den resulterende opløsning syrnes med 6n .saltsyre og ekstraheres med ethylacetat (3' x 50 ml). De forenede ekstrakter tørres over magnesiumsulfat og ind i4 151337 dampes til tørhed under reduceret tryk. Herved fås 1,51 g (95%) 1,2-dihydro-3H-pyrrolo[l,2-a]pyrrol-l,7-dicarboxylsyre (VIII, R = H), smeltepunkt 220°C under dekomponering.

5 'Fremstillingsmetode 5

En opløsning af 1,34 g l,2-dihydro-3H-pyrrolo[l,2-a]pyrrol-l,7-dicarb= oxylsyre i 50 ml isopropanol, afkølet i et isbåd, mættes med hydrogen= chloridgas, idet reaktionsblandingens temperatur holdes under 50°C. Isbadet fjernes derpå, og reaktionsblandingen omrøres i 1 1/2 time ved stuetemperatur og inddampes til tørhed under reduceret tryk, 10 ml benzen sættes til resten, og opløsningen inddampes igen under vakuum, idet denne proces gentages ialt tre gange for fuldstændigt at fjerne hydrogenchloridoverskud. Således fås 1,58 g (96%) isopropyl-l,2-dihy= dro-3H-pyrrolo[l,2-a]pyrrol-l-carboxylat-7-carboxylsyre (IX, R = H, R2 = iso-C^Hy), som efter omkrystallisation fra methanol/ethylacetat har et smeltepunkt på 144-145°C.

På tilsvarende måde, men under anvendelse, af methanol, ethanol, propanol og n-butanol i stedet for isopropanol ved den ovennævnte frem-

M U

gangsmåde, fås henholdsvis: methyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-l-carboxylat-7-carboxylsyre.

ethyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[l,2-a]pyrrol-l-carboxylat-7-carboxylsyre, propyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[l,2-a]pyrrol-l-carboxylat-7-carboxylsyre og butyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-l-carboxylat-7-carboxylsyre.

Fremstillingsmetode 6 to 1, 054 g isopropyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-l-carboxylat-7-carboxylsyre opvarmes til·' 240-250°C i en tør 10 ml rundbundet kolbe, idet reaktionsproduktet destilleres direkte fra reaktionsbeholderen.

På denne måde fås 745 mg (87%) isopropyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[l,2-a]

O

5 pyrrol-l-carboxylat (X., R = H, R = iso-C-^Hy), en lysegul olie med følgende fysiske konstanter: U.V. : 215 nm (e 6020); : ^maks^ 1725 cm -1; N.M.R. : 1,22 (d, J = 7Hz, 6H), 2,40-2,90 (m, 2H), 3,60-4,20 (m, 2H), 4,65-5,2 (m, IH), 5,73-5,92 (m, IH), 6,10 (t, j = 3Hz, IH), 6,43-6,53 ppm/ (m, IH).

Fremstillingsmetode 7 15 151337

En 100 ml 3~halset, rundmundet kolbe forsynet med en svaler, nitrogentilledningsrør og en gasbobler er forsynet med 5,0 g isopropyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[l,2-a]pyrrol-l-carboxylat-7-carboxylsyre. Appara-tet germemblæses med nitrogen, og nitrogenstrømmen standses derpå.

5 Apparatet neddykkes i et oliebad opvarmet til 270°C, og reaktionen følges ved hjælp af carbondioxidudviklingens hastighed (gasbobler) og ved tyndtlagskromatografi på silicagel under anvendelse af benzen/di= oxan/eddikesyre (90:10:1) som fremkaldermiddel. Efter 45 minutters forløb er reaktionen forløbet næsten fuldstændigt. Efter 1 times for-10 løb fjernes beholderen fra oliebadet, og reaktionskolbens indhold overføres til en rundbundet kolbe med 500 ml acetone. Opløsningsmidlet fjernes under reduceret tryk, og resten renses ved søjlekromatografi på 100 g silicagel. Fraktionerne elueret med hexan/benzen (70: 30) og hexan/benzen (50:50) giver 2,77 g (6890 isopropyl-l,2-dihydro- p 15 3H-pyrrolo[l,2-a]pyrrol-l-carboxylat (X, R = H, R = iso-C^Hy), en olie hvis fysiske konstanter er identiske med de, der blev opnået i fremstillingsmetode 6.

Fremstillingsmetode 8 20

En opløsning af 179 mg N,N-dimethyl-p-toluamid og 0,11 ml phosphoroxy= chlorid i 2 ml 1,2-dichlorethan tilbagesvales i 30 minutter. Til denne opløsning sættes en opløsning af 193 mg isopropyl-l,2-dihydro-3H-pyrrolo[l,2-a]pyrrol-l-carboxylat i 2 ml 1,2-dichlorethan. Reaktions-25 blandingen tilbagesvales under en argonatmosfære i 8 timer, behandles med 405 mg natriumacetat og tilbagesvales i yderligere 5 timer. Den resulterende blanding inddampes så til tørhed, og resten kromatogra-feres på 12 g silicagel, idet der elueres med hexan/ethylacetat (3:1). Således fås 208 mg (66%) isopropyl-5-p-toluoyl-l,2-dihydro-3H-pyrrolo 3q [l,2-a]pyrrol-l-carboxylat (XI, R = H, R1 = p-CH^, R2 = iso-C^Hy), en olie med følgende fysiske konstanter: U.V.256, 312 nm, (e 8700, 19500); :^maks 1733’ 1β20’ 1605 cm~1; Ν·Μ·Κ·: ^ΜίΡ3 1)23 ^d’ J = 7Hz, 6H), 2,38 (s, 3H), 2,5-3,0 (m, 2H), 3,75-4,10 (m, IH), 4,2-4,60 (m, 2H), 4,85-5,20 (m, IH), 5,95 (d, J = 4Hz, IH), 6,70 (d, J = 4Hz, 35 IH), 7,10 (d, J = 8Hz, 2H), 7,60 ppm. (d, J = 8Hz, 2H).

Fremstillingsmetode 9 16 151337

Ved at følge fremgangsmåden fra fremstillingsmetode 8 under anvendelse af 1,1-5 molærækvivalenter N,N-dimethyIbenz amid, 3 N,N-dimethyl-o-toluamid, N,N-dimethy1-m-to1uamid, Ν,Ν-dimethyl-p-methoxybenzamid, N,N-dimethy1-m-ethoxybenzamid,

LO

N,N-dimethy1-p-ethoxybenzamid, N,N-dimethyl-o-chlorbenzamid, N,N-dimethyl-m-chlorbenzamid, N,N-dimethyl-p-chlorbenzamid, L5 N,N-dimethy1-p-f1uorbenz amid, og N,N-dimethy1-o-brombenz amid »0 i stedet for N,N-dimethy1-p-toluamid og overvågning af reaktionsforløbet ved hjælp af tyndtlagskromatografi fås henholdsvis: isopropyl-5-benzoyl-l,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-l-carboxylat, en lysegul olie med følgende fysiske konstanter: U.V. : 311 nm (e 7230, 17800); I-R· : "^aks3 1735’ 1620 cm-1;· N.M.R.: 15 124 (d, 6H, (CH3)2CH), 250-3,13 (m, 2H; H-2); 3,97 (dd, IH, H-l), 4,18-4,70 (m, 2H, H-3), 5,00 (sept., IH, (CH^CH), 6,00 (d, IH, H-7), 6,86 (d, IH, H-6), 7,10-7,90 ppm. (m, 5H, phenylprotoner); M.S.: m/e 297 (M+), 0 isopropyl-5-o-toluoyl-l,2-dihydro-3H-pyrrolo[l,2-a]pyrrol-l-carboxylat en olie med følgende fysiske konstanter: U.V.: 252, 303 nm (e 4460, 19100): I-R-V^aks3 1735’ 1620 cnr1' N*M*R· : 6TMSl3 1,18 5 i7 151337 (d, 6H, (CH3)2CH), 2,28 (s, 3H-, o-CH^), 2,50-3,13 (m, 2H, H-2), 3,92 (dd, 1H, H-l), 4,17-4,70 (m, 2H, H-3), 4,98 (sept. 1H, (CH^CH), 5,92 (d, IH, H-7), 6,43 (d, IH, H-6), 6,97-7,45 ppm. (m, 4H, phenyl= protoner), isopropyl-5-m-toluoyl-l,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-l-carboxylat en olie med følgende fysiske konstanter: U.V.:^ma^s 250-251, 310-312 nm (e 6460, 17400); I-R-v’maks3 1735, 1620 cm~1; N*M*R·: 1>25 (d, 6H, (CH3)2CH), 2,27 (s, 3H, CH^), 2,52-3,13 (m, 2H, H-2), 3,92 (dd, IH, H-l), 4,13-4,70 (m, 2H, H-3), 4,95 (sept. IH, (CH^CH), 5,95 (d, IH, H-7),· 6,67 (d, IH, H-6), 7,03-7,57 ppm. (m, 4H; phenyl= 0 protoner), isopropyl-5-p-ethylbenzoyl-l,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-l-carb= oxylat, isopropyl-5-o-propylbenzoyl-l,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-1- carboxylat, 5 isopropyl-5-m-butylbenzoyl-l,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-l-carb= oxylat, isopropyl-5-o-methoxybenzoyl-l,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-l-carboxylat, 0 isopropyl-5-p-methoxybenzoyl-l,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-l-carboxylat med følgende fysiske konstanter: U.V. : R?0- 284 (skulder), 314 nm (e 9780, 9320, 22400); . . I‘R*:^maks3 .1730, 1605 cm"1; N.M.R. : 1,24 (d, 6H, J = 6Hz; (CH^CH-), 5 '2,50-3,10 (m, 2H; H-2), 3,78 (s, 3H; CH^O), 3,93 (dd, IH, = 6Hz JBX = 7Hz; H-l), 4,13-4,60 (M, 2H; H-3), 4,95 (sept., IH, J = 6Hz; (CH3)2CH), 5,95 (s, IH, J = 4Hz; H-7), 6,68 (d, IH, J = 4Hz; H-6), 6,70-790 ppm. (m, 4H; phenylprotoner); M.S.: m/e 327 (M+), 0 isopropyl-5-m-ethoxybenzoyl-l,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-1-carboxylaty smp. 50-51°C, isopropyl-5-p-ethoxybenzoyl-l,2-dihydro-3H-pyrrolo[l,2-a]pyrrol-l-carboxylat, smeltepunkt 94-95°C, isopropyl-5-p-isopropoxybenzoyl-l,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-1-carboxylat, olie is 151337- isopropyl-5-o-chlorbenzoyl-l,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-l- ΜθΟΗ carboxylat, en olie med følgende fysiske konstanter: U.V.: \ ^ 251, 306 nm (e 5750, 16600); I.R.: V^a3 1735, 1625 cm"1; N.M.R.: ^3 1,22 (d, 6H, (CH3)2CH), 2,55-3,05 (m, 2H; H-2), 3,97 (dd,.

5 IH, H-l), 4,17-4,70 (m, 2H, H-3), 4,97 .(sept., IH, (CH^CH), [5,93 (d, 2/3H), 6,00 (d, 1/3H) H-7], [6,42 (d, 2/3H), 6,67 (d, 1/3H), H-6], 7,07-7,80 ppm. (m, 4H; phenylprotoner), isopropyl-5-m-chlorbenzoyl-l,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-l-carb= oxylat, en olie med følgende fysiske konstanter: U.V.: 241, 10 313 nm (e 6600, 15100); I.R.: T>^s3 1735» 1620, 1570 cm ^ N.M.R.: 6^13 1,27 (d, 6H, (CH^CH), 2,50-3,18 (m, 2H, H-2), 3,93 (dd, IH, H-l), 4,10-4,63 (m, 2H, H-3), 4,98 (sept., IH, (CH3)2CH), 5,98 (d, IH, H-7), 6,67 (d, IH, H-6), 7,07-7,78 ppm.

(m, 4H, phenylprotoner); M.S.: m/e 331-333 (M+), 15 1 isopropyl-5-p-cblorbenzoyl-l,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-aJpyrrol-1- carboxylat, smeltepunkt 80,5-81°C, isopropyl-5-o-fluorbenzoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrol-l-carboxylat, 20 isbpropyl-5-p-fluorbenzoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[l,2-a]pyrrol-l- carboxylat, smeltepunkt 72-72,5°C, isopropyl-5-m-brombenzoyl-l,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-l-carboxylat og 25 isopropyl-5-p-brombenzoyl-l,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-l-carboxylat.

Fremstillingsmetode 10

En 250 ml 3-halset, rundbundet kolbe med magnetisk omrørestav og for-30 synet med et calciumchloridfyldt tørrerør er forsynet med 3,36 g ethanolamin, afkølet i et isbad til 0-10°C, og behandles dråbevis under omrøring med 8,7 g dimethyl-1,3-acetonedicarboxylat. Methyl-3-carbomethoxymethyl-3-(2,-hydroxyethyl)-aminoacrylat (ill) dannes straks. Efter endt tilsætning fjernes isbadet, og 80 ml tør acetoni- O C- tril tilsættes. Reaktionsblandingen behandles derpå dråbevis med 6,75.g bromacetaldehyd i 20 ml acetonitril,og derefter opvarmes under tilbagesvaling i 2 timer. Opløsningsmidlet fjernes så under reducere^ tryk, og 200 ml methanol og 20 g silicagel sættes til resten. Denne blanding inddampes til tørhed i vakuum og anbringes i toppen af en søjle af 200 g silicagel pakket i hexan, idet søjlen blev elueret med i9 151337 blandinger af hexan og ethylacetat. De med hexan/ethylacetat (1:1) eluerede fraktioner gav methyl-N-(2-hydroxyethyl)-3-carbomethoxypyr= rol-2-acetat (IV, R = H), som er identisk med det i fremstillings-eksempel 1 opnåede produkt, 5

Fremstillingsmetode 11

Til en opløsning af 6 ml ethanolamin i 5 ml vand sættes 1,74 g dime-thyl-l,3-acetonedicarboxylat. Den resulterende blanding afkøles hurtigt til -10°C og behandles dråbevis i løbet af en periode på 15 mi-10 ' nutter under omrøring med 1,67 ml 1-bromacetone, medens reaktionsblandingens temperatur blev holdt på højst 40°C. Efter endt tilsætning omrøres den mørke reaktionsblanding i endnu 1 time ved stuetemperatur og hældes derpå i en blanding af saltsyre og is, mættet med fast na-triumchlorid og ekstraheret med ethylacetat (3 x 100 ml). De forenede organiske ekstrakter vaskes med koldt vand til neutral reaktion, . tørres med vandfri natriumsulfat og inddampes til tørhed under reduceret tryk. Kromatografi af resten på 30 g silicagel under anvendelse af hexan:ethylacetat (70:30) som elueringsmiddel giver 890 mg krystallinsk methyl-N-(2-hydroxyethyl)-3-carbomethoxy-4-methylpyrrol-2-acetat.

20 som efter omkrystallisation fra methylenchlorid/hexan smelter ved 78°C og har følgende analyse:

Beregnet for ci2H17N°5: c 56,45, H 6,71 25 Fundet: C 56,41, H 6,73.

På tilsvarende måde, men under anvendelse af en støkiometrisk ækvivalent mængde l-brom-2-butanon i stedet for 1-bromacetone fås: 30 methyl-N-(2-hydroxyethyl)-3-carbanethoxy-4-ethylpyrrol-2-acetat/ smp. 61-62°C,

Fremstillingsmetode 12 35 -

Ved at følge metoderne fra eksemplerne 2, 3, 4, 5 og 7 omdannes methyl-N- (2-hydroxyethyl)-3-carbomethoxy~4-methylpyrrol-2-acetat (IV, R = CH^) successivt til: 2o 151337

methyl-N- (2-mesyloxyethyl) -3-carbomethoxy-4-methylpyrrol-2-acetat, smp. 81°C

methyl-N- (2-jodethyl) -3-carbomethoxy-4-methylpyrrol-2-acetat, smp. 103°C, snro. q dimethyl-1,2-dihydro-6-methyl-3H- pyrrolo[ 1,2-a]pyrrol-1,7-dicarboxylat, 71 C, 1,2-dihydro-6^ethyl-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-1,7-dicarboxylsyre, smp. 200-203°C, 5 isopropyl-1,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-l-carboxylat- 7-carboxylsyre, smp. 160°C og isopropyl-l,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo[l,2-a]pyrrol-l-carboxylat (X, R = CH3, R2 = iso-C3H7)? olie.

På tilsvarende måde fås ved anvendelse af methyl-N-(2-hydroxyethyl)- 3-carbomethoxy-4-ethylpyrrol-2-acetat, methyl-N-(2-hydroxyethyl)-3-carbomethoxy-4-propylpyrrol-2-acetat og methyl-N-(2-hydroxyethyl)-3-carbomethoxy-4-biitylpyrrol-2-acetat i stedet for methyl-N-(2-hydroxy= ethyl)-3-carhomethoxy-4-methylpyrrol-2-acetat henholdsvis som slutpro 15 dukter: isopropyl-l,2-dihydro-6-ethyl-3H-pyrrolo[l,2-a]pyrrol-l-carboxylat, o] isopropyl-l,2-dihydro-6-propyl-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-l-carboxylat o isopropyl-l,2-dihydro-6-butyl-3H-pyrrolo[l,2-a]pyrrol-l-carboxylat.

20

Fremstillingsmetode 13 I overensstemmelse med fremgangsmåden fra eksempel 8 kondenseres iso= propyl-1,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-l-carboxylat med 25 N,N-dimethyl-p-toluamid til fremstilling af isopropyl-5-p-toluoyl-l,2 dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo[l,2-a]pyrrol-l-carboxylat (XI, R = CHj, R1 = p-CH3, R2 = iso-C3H7)r smp. 72°C- På tilsvarende måde, men under anvendelse af de i eksempel 12Aanførte 30 N,N-dimethylarylamider i stedet for N,N-dimethyl-p-toluamid fås henholdsvis : isopropyl-5-benzoyl-l,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-l-carboxylat, smp. 75°C, 35 isopropyl-5-o-toluoyl-l,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-l- carboxylat, smp. 75 C, isopropyl-5-m-toluoyl-l,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-l-carboxylat, 2i 151337 isopropyl-5-p-ethylbenzoyl-l,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo[l,2-a]pyr= .rol-l-carboxylat, isopropyl-5-o-propylbenzoyl-l,2-dihydro-6-nieth.yl-3H-pyrrolo[l,2-a]pyr= , rol-l-carboxylat, isopropyl-5-m-butylbenzoyl-l,2-dibydro-6-methyl-3H-pyrrolo[l,2-a]pyr= rol-l-carboxylat, isopropyl-5-o-methoxybenzoyl-l,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo[l,2-a] pyrrol-l-carboxylat, isopropyl-5-p-methoxybenzoyl-l,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo[l,2-a] pyrrol-l-carboxylat, snip, 89°c, isopropyl-5-p-ethoxybenzoyl-l,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo[1,2-a] pyrrol-l-carboxylat, 5 isopropyl-5-p-isopropoxybenzoyl-l,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo[1,2-a] pyrrol-l-carboxylat, isopropyl-5-o-chlorbenzoyl-l,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo[l,2-a]pyr= rol-l-carboxylat, 0 isopropyl-5-m-cblorbenzoyl-l,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo[l,2-a]pyr= rol-l-carboxylat, isopropyl-5-p-chlorbenzoyl-l,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo[1,2-a]pyr= rol-l-carboxylat,' smp. 88°Cf 5 isopropyl-5-o-fluorbenzoyl-1,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo[1,2-a]pyr= rol-l-carboxylat, isopropyl-5-p-fluorbenzoyl-1,2-dihydro-6-metbyl-3H-pyrrolo[l,2-a]pyr= rol-l-carboxylat med følgende fysiske konstanter: 3 υ*ν· ^maks 25°» 315 11111 (e 617°» 14ιο°)ί I.R. ^Saks3 1734’ 1β05’ 1593 cm“1i N.M.R. 6¾¾ 1,23 ^H, J = ^Hz; Θ3ΪΘΓ CH^), (s, 3H; ring CH3), 2,49-3,00 (m, 2H; CH2), 3,90 (t, IH, 5 EJ = 7,4Hz; CHCO), 4,10-4,23 (m, 2H; N-CH2), 4,98 (sept., IH, J = 6Hz; ester CH), 5,84 (s, IH, H-3), 7,00 (t, 2H, Jortho = 8,4Hz, JHp = 8Hz; H-3',5'), 7,55 (q, 2H, J-ortho = 8,4Hz, = 5,5Hz; H-2,6·); 22 1 5 1 3 3 7 M. S. m/e 1% 329 25 M+ 242 100 M+-CQ2CH(CH3)2 123 36 F-C6H4C0, isopropyl-5-ni-brombenzoyl-l,2-dihydro-6-metbyl-3H-pyrrolo[l,2-a]pyrrol 5 1-carboxylat og isopropyl-5-p-brombenzoyl-l,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo[l,2-a]pyrro3 1-carboxylat.

De resterende slutforbindelser, der blev opnået i eksempel 14, omdan-nes ligeledes til de tilsvarende 5-aroylsubstituerede derivater. Repræsentative forbindelser opnået på denne måde er: isopropyl-5-benzoyl-l,2-dihydro-6-ethyl-3H-pyrrolo[l,2-a]pyrrol-l-carboxylat, olie, 15 isopropyi-5-benzoyl-l,2-dihydro-6-propyl-3H-pyrrolo[l,2-a]pyrrol-l-carboxylat, . isopropyl-5-benzoyl-l,2-dihydro-6-butyl-3H-pyrrolo[l,2-a]pyrrol-l-carboxylat, isopropyl-5-p-toluoyl-l, 2-dihydro-6-ettiyl-3H-pyrrolo[ 1,2-a]pyrrol-l-

Z U

carboxylat, isopropyl-5-p-ethylbenzoyl-l,2-dibydro-6-propyl-3H-pyrrolo[1,2-a]pyr= rol-l-carboxylat, isopropyl-5-o-methoxybenzoyl-l,2-dihydro-6-butyl-3H-pyrrolo[1,2-a] 25 pyrrol-l-carboxylat, isopropyl-5-p-ethoxybenzoyl-l,2-dihydro-6-ethyl-3H-pyrrolo[1,2-a]pyr= rol-l-carboxylat, isopropyl-5-o-chlorbenzoyl-l,2-dibydro-6-propyl-3H-pyrrolo[1,2-a]pyr= 30 rol-l-carboxylat, isopropyl-5-m-chlorbenzoyl-l,2-dihydro-6-butyl-3H-pyrrolo[l,2-a]pyr= rol-l-carboxylat, isopropyl-5-o-fluorbenzoyl-l,2-dihydro-6-ethyl-3H-pyrrolo[l,2-a]pyr= 35 rol-l-carboxylat, isopropyl-5-p-fluorbenzoyl -1,2-dihydro-6-ethyl-3H-pyrrolo[1,2-a]-pyrrul“l~cdxboxylat, olie, 23 151337 isopropyl-5-p-fluorbenzoyl-l,2-dihydro-6-propyl-3H-pyrrolo[l,2-a]pyr= rol-l-carboxylat og isopropyl-5-p-brombenzoyl-l,2-dihydro-6-butyl-3H-pyrrolo[l,2-a]pyrrol-1-carboxylat.

Fr ems tillingsflietode 14 710 mg af en 50% suspension af natriumhydrid i mineralolie vaskes med vandfri hexan under en nitrogenatmosfære og suspenderes så i 50 ml dimethylformamid. Suspensionen afkøles til -5°C, og 4,5 g methyl-N-(2-mesyloxymethyl)-3-carbomethoxypyrrol-2-acetat tilsættes, idet reak-^ tionsblandingen omrøres ved -5°C - 0°C i l'.time. Den hældes derpå i isafkølet natriumchloridopløsning og ekstraheres adskillige gange med benzen. De forenede ekstrakter vaskes med vand, tørres og inddampes til tørhed under reduceret tryk. Den faste rest krystalliseres fra ether, og således fås dimethyl-l,2-dihydro-3H-pyrrolo[l,2-a]pyrrol-l,7-3 dicarboxylåt (VII, R = H), der er identisk med det i fremstillings-eksempel 4 opnåede produkt,

Fr em s t i li i ng sme to d e' 15 3 Til en 250 ml 3-halset, rundbundet kolbe forsynet med en nitrogentilog fraledningsventil, en magnetisk omrørestav og en trykudlignet tilsætningstragt indeholdende 10,08 g ethanolamin,. tildryppes under omrøring 26,1 g dimethyl-l,3-acetonedicarboxylat i løbet af en periode på 30 minutter, medens temperaturen holdes under 30°C. Det dannede 5 methyl-3-carbomethoxymethyl-3-(21-hydroxyethyl)-aminoacrylat (III) fortyndes med 20 ml acetonitril og chloracetaldehyd, forud fremstillet ved opvarmning af en blanding af 27,4 g chloracetaldehyddiethylacetal med 46,8 g oxalsyredihydrat ved 150-l60°C, tilsættes under omrøring i løbet af en 2 minutters periode. Reaktionsblandingen tilbagesvales i 0 5-10 minutter, hvorefter reaktionen ved hjælp af tyndtlagskromatogra- fisk analyse under anvendelse af acetone/chloroform (10:90) som elue-ringsmiddel viser sig at være forløbet fuldstændig. Opløsningsmidlet fjernes under reduceret tryk, og til resten sættes 250 ml benzen og 250 ml heptan, og destillation gennemføres derpå under reduceret tryk.

5 Den olieagtige rest, der bliver tilbage efter destillationen suspenderes i 50 ml methylenchlorid, og hertil sættes 20 g silicagel. Me-thylenchloridblandingen hældes på en søjle indeholdende 200 g silica= gel lavet i ethylacetat:hexan (20:80). Søjlen elueres først med 6 li- -f-AT* P+lhvl ^θη*ΡΠ\ r\ rr a q mor} /1 1 i -(-or o -HlntrT o r* o 4-q + * Vi oven 151337 24 og koncentreres til opnåelse af 12,8 g af en olie, som sønderdeles med 20 ml petroleumsether (30-60°C) efterfulgt af fjernelse af opløsningsmidlet under reduceret tryk til fremstilling af 11,89 g (32,9% af det teoretiske udbytte) methyl-N-(2,-hydroxyethyl)-3-carbomethoxy= 5 pyrrol-2-acetat (IV, R = H) med et smeltepunkt på 51-54°C, det samme produkt som blev opnået i fremstillingseksempel 1.

Eksempel 1

En opløsning af 336 mg isopropyl-5-p-toluoyl-l,2-dihydro-3H-pyrrolo 10 [l,2-a]pyrrol-l-carboxylat i 10 ml methanol behandles med en opløsning af 690 mg kaliumcarbonat i 5 ml vand. Reaktionsblandingen tilbage svales under en nitrogenatmosfære i 30 minutter, afkøles og inddampes til tørhed. Resten optages i 10 ml 10% vandig saltsyre og 50 ml vand.

og den resulterende blanding ekstraheres med ethylacetat (2 x 50 ml). 15

De forenede ekstrakter tørres over magnesiumsulfat og inddampes til tørhed under reduceret tryk. Krystallisation af resten fra ethylace-tat/hexan giver 238 mg (89%) 5-p-toluoyl-l,2-dihydro-3H-pyrrolo[l,2-a pyrrol-l-carboxylsyre [(A), R = H, R^ = p-CH^], smeltepunkt 182-183°C, 20

Eksempel 2

En opløsning af 250 mg isopropyl-5-p-toluoyl-l,2-dihydro-3H-pyrrolo [l,2-a]pyrrol-l-carboxylat i 8 ml methanol behandles under en nitro-genåtmosfære med en opløsning af 200 mg natriumhydroxid i 1 ml vand, 25 . idet reaktionsblandingen holdes ved stuetemperatur i 1 1/2 time. Methanol fjernes under reduceret tryk, og den basiske opløsning, der er tilbage, fortyndes med 5 ml vand og ekstraheres med ether til fjernelse af eventuelt uforsæbeligt produkt. Den vandige opløsning syrnes med 10% saltsyre og ekstraheres tre gange med ethylacetat. De for-: 30 enede ekstrakter tørres og inddampes til tørhed under reduceret tryk, og resten krystalliseres fra ethylacetat/hexan. Herved fås 5-p-tolu= oyl-l,2-dihydro-3H-pyrrolo[l,2-a]pyrrol-l-carboxylsyre, der er identisk med det i fremstillingseksempel 1 opnåede produkt.

35 Eksempel 3

Ved hydrolyse af isopropylestergruppen i overensstemmelse med fremgangsmåderne fra eksemplerne 1 eller 2 fås de tilsvarende frie syrer nemlig: 40 .

151337 25 5-benzoyl-l, 2-dihydro-3H-pyrrolo[l, 2-a]pyrrol-l-carboxylsyre, smeltepunkt 160-161°C, 5-o-toluoyl-l,2-dihydro-3H-pyrrolo[l,2-a]pyrrol-1-carboxylsyre, en

Mpnu olie med følgende fysiske konstanter: U.V. : V , 253, 307 nm (ε 3310, 16980); I.R.: 1720, 1620 cm ; n.M.R. : 6^^3 2,32 (s, 3H, CH3), 2,53-3,03 (m, 2H, H-2), 3,97 (dd, IH, H-l), 4,17-4;67 (m, 2H, H-3), 6,92 (d, IH, H-7), 6,40 (d, IH, H-6), 6,83-7,37 (m, 4H, ptienylprotoner), 8,60 ppm. (b.s, IH, C00H), 5-m-toluoyl-l,2-dihydro-3H-pyrrolo[l,2-a]pyrrol-l-carboxylsyre, smeltepunkt 144-145°C, 5-p-methoxybenzoyl-l, 2-dih.ydro—3H~pyrrolo[ 1,2—a]pyrrol—1—carboxylsyre, ____smeltepunkt 187-187,5CC, __ 15 5-m-ethoxybenzoyl-l,2-diliydro-3H-pyrrolo [1,2-a]pyrrol-l-carboxylsyre, smp. 155-156°C, 5-p-ethoxybenzoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-l-carboxylsyre, smeltepunkt 169,5-170°C, 5-p-isopropoxybenzoyl-l,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-l-carboxyl= syre, smp. 157-158°C, 20 5-o-chlorbenzoyl-l,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-l-carboxylsyre med følgende fysiske konstanter: U.V.: 250, 307,5 nm (e 4360, 17400); I-R.:^™s3 1715> 1620 o*”1* N.M.R.: 2,60-3,15 (m, 2H; H-2), 4,02 (dd, IH, = 6Hz, Jbx = 7Hz; H-l), 4,20-4,70 (m, 25 2H; H-3), 5,98 (d, IH, J = 4Hz; H-7), 6,42 (d, IH, J = 4Hz; H-6), 7,00-7,77 (m, 4H; phenylprotoner), 8,67 ppm. (s, (br), IH; C00H), 5-m-chlorbenzoyl-l,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-l-carboxylsyre, smeltepunkt 180-181°C, 5-p-chlorbenzoyl-l,2-dihydro-3H-pyrrolo[l,2-a]pyrrol-l-carboxylsyre, 30 smeltepunkt 201,5-202,5°C, 5-o-fluorbenzoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-l-carboxylsyre, og 5-p-fluorbenzoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[l,2-a]pyrrol-l-carboxylsyre, smeltepunkt 179,5-180,5°C.

55 26 151337

Eksempel 4

Til en opløsning af 300 mg 5-benzoyl-l,2-dihydro-3H-pyrrolo[l,2-a] pyrrol-l-carboxylsyre i 25 ml tør benzen sættes 0,58 g trifluoreddike= syreanhydrid. Blandingen omrøres ved stuetemperatur i 10 minutter, og den resulterende opløsning afkøles til 0-5°C, og 1,4 g tør triethyl--5 amin tilsættes, straks fulgt af tilsætningen af 0,5 g (l)-cc-phenyl= ethylalkohol. Den således opnåede reaktionsopløsning omrøres ved stuetemperatur i 15 minutter og hældes i 20 ml vand indeholdende 1 ml triethylamin efterfulgt af ekstraktion med ethylacetat. Ethylacetat-ekstrakten tørres over natriumsulfat fulgt af fjernelse af opløsnings-10 . midlet og overskud af (l)-oc-phenylethylalkohol under vakuum. Herved fås 0,42 g af en blanding af (l)-5-benzoyl-l,2-dihydro-3H-pyrrolo[l,2- a]pyrrol-l-carboxylsyre-(1)-cc-phenethyles ter og (d)-5-benzoyl-l,2-di= hydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-l-carboxylsyre-(l)-a-phenethylester, som separeres ved højtryksvæskekromatografi (under anvendelse af k% 15 EtOAc/hexan på en 11 mm x 50 cm 10 pm Lichrosord Sl-60 søjle) til fremstilling af 180 mg af en mere polær ester (a^e0H '*-145,7°) og 178 mg af en mindre polær ester (oc^e^H +128,6°), 148 mg af den mere polære ester opløses i 8 ml tør benzen. Opløsnin-20 gen afkøles til 15-20°C, og 5 ml trifluoreddikesyre tilsættes, og opløsningen omrøres ved stuetemperatur i 1 time og 10 minutter. Reaktionsopløsningen hældes i’ 60 ml tør benzen, og opløsningsmidlerne fjernes under vakuum og ved omgivelsernes temperatur. Rensning gennemføres ved højtryksvæskekromatografi (under anvendelse af en søjle 25 som den ovenfor beskrevne bortset fra, at 35% EtOAc/hexan i ^% eddikesyre anvendes i stedet for 4% EtOAc/hexan) til fremstilling af 63 mg (1)-5-benzoyl-l,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-l-carboxylsyre med en ct£HC13 = -153,7°C og et smeltepunkt på 153-155°C.

30 Spaltning af den mindre polære ester i overensstemmelse med den ovenfor beskrevne metode for spaltningen af den mere polære ester giver på tilsvarende måde 85 mg (d)-5-benzoyl-l,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a] pyrrol-l-carboxylsyre med en oc ^ 3 = +155,1 C og et smeltepunkt på 154-156°C. Den således opnåede (d)-syreisomer kan om ønsket racemi-35 seres (recirkuleres) i overensstemmelse med i teknikken kendte meto der.

På tilsvarende måde kan andre (dl) forbindelser omdannes til deres fiTipTchi λγρ (l i «;ητηη*ηη no* (ri ^ —i .Qomprp 27 1513.37

Eksempel 5

En opløsning af 500 mg isopropyl-5-p-toluoyl-l,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo[l,2-a]pyrrol-l-carboxylat i 15 ml methanol behandles med en opløsning af 1,05 g kaliumcarbonat i 8 ml vand. Reaktionsblandingen 5 tilbagesvales under en nitrogenatmosfære i 30 minutter og afkøles og inddampes til tørhed. Resten optages i 10 ml 10% vandig saltsyre og 50 ml vand, og den resulterende blanding ekstraheres med ethylacetat (3 x 50 ml). De forenede ekstrakter tørres over magnesiumsulfat og inddampes til tørhed under reduceret tryk til fremstilling af 5-p-10 toluoyl-1,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo[ 1,2-a]pyrrol-l-carboxylsyre L(A), R = CHj, R^" = p-CH^]t smp. 187°C, På tilsvarende måde eller alternativt ved hjælp af hydrolysemetoden fra eksempel 2 omdannes andre isopropylesterforbindelser, såsom de, 15 der blev opnået i fremstillingsmetode 13, til de tilsvarende fri syrer, nemlig: 5-benzoyl-l,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-1-carboxyl-syre, smp. 169°C, O Λ

5-p-methoxybenzoyl-l,2-dihydro-6-methyl~3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-1-carboxylsyre, smp. 182°C

5-p-chlorbenzoyl-l,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo[l,2-a]pyrrol-l-carb= oxylsyre, smp. 204°c, 25 5-p-fluorbenzoyl-1,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-l-carb= oxylsyre, smeltepunkt 204°C, 5-benzoyl-l, 2-dihydro-6-efhy_l-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-carboxylsyre, smp. 177°C, 30 5-p^-f luorbenzoyl-1,2-dihydro-6-ethyl-3H-pyrrolo [ 1,2-a] pyrrol-l-carb= oxylsyre, smp. 196°C,

Biodata 35. a. Prøve for analgetisk (vridningsmodvirkende) virkning på mus.

Protokol: Den forbindelse, der skal afprøves, administreres oralt ved indgivelse i en vandig bærer på tidspunkt 0 til 18-20 g han Swiss-Webster mus. 20 minutter senere injiceres 0,25 ml af en 0,02% opløsning af phenylquinon intraperitonealt. Denne opløsning frembringer vridning.

28 1 5 1 3 3 7

Slutpunkt: Det samlede antal mus, som vrider sig, og det gennemsnit lige antal vridninger pr. mus.

Under anvendelse af den ovennævnte protokol bestemmes det, at 5-benzo= yl-l,2-dihydro-3H-pyrrolo[l,2-a]pyrrol-l-carboxylsyre har en analge-5 tisk virkning på omkring 430 gange aspirins, og (1)-5- benzoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[l,2-a]pyrrol-l-carboxylsyre har en analgetisk virkning på ca. 700 gange aspirins.

Desuden blev følgende styrker bestemt i forhold til aspirin: 10 5-p-ethoxybenzoyl-l,2-dihydro-3H- pyrrolo[1,2-a]pyrrol-l-carboxyl- syre 35 5-p-isopropoxybenzoyl-l,2-dihydro- ' 3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-l-carboxyl-15 syre 1 5-m-ethoxybenzoyl-l,2-dihydro-3H- pyrrolo[1,2-a]pyrrol-l-carboxyl- syre 1 5-benzoyl-6-methyl-l,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-l-carboxyl- 20 SYXe 250 5-p-methylbenzoyl-6-methyl-l,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-1-carboxylsyre 250 5-p-methoxybenzoy1-6-methy1-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-1-carboxylsyre 130 25 5-p-chlorbenzoyl-6-methyl-l,2- •dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-1-carboxylsyre 190 5-benzoyl-6-ethyl-l,2-dihydro-3H- pyrrolo[1,2-a]pyrrol-l-carboxyl- syre 80 30 5-(4-fluorbenzoyl)-6-ethyl-l,2- dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-l-carboxylsyre 130 B. Akut oral toksicitet (LD^q) hos mus.

35 Protokol: Den forbindelse, der skal afprøves, suspenderes i en- vandig carboxymethylcellulosesuspenderende bærer. Koncentrationer indstilles således, at der kan gives doser i voluminer på 10 ml/kg legemsvægt. Fem grupper (bestående af seks Swiss-Webster hanmus i hver gruppe) mus anvendes. En enkelt oral dosis af enten 200 mg, 400 mg, 29 1 5 1 3 3 7 800 mg.eller 1200 mg 5-(benzoyl)-l,2-dihydro-3H-pyrrolo[l,2-a]pyrrol-1-carboxylsyre pr. kg legemsvægt administreres ved hjælp af mavesonde til musene. (Den femte gruppe anvendes som kontrol.) Efter administration overvåges musene i en 3 ugers periode.

» Under anvendelse af den ovennævnte protokol bestemmes den akutte orale LD^Q-værdi for 5-(benzoyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-1-carboxylsyre til at være ca. 200 mg/kg.

.0 De tilsvarende værdier for 5-p-ethoxybenzovl-l,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]pyrrol-l-carboxylsyre og 5-m-chlorbenzoyl-l,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-l-carboxylsyre er 606 mg/kg.

C. Test for antiinflammatorisk virkning under anvendelse af karageinin-induceret po teinf lamination i rotten.

.5

Protokol: Der blev anvendt Simonsen hunrotter af en vægt på 80-90 g. Testmaterialerne indgives oralt på tidspunkt 0 ved indgivelse i 1 ml vandig bærer. En time senere blev der i den højre bagpote injiceret 0,05 ml af en 1% opløsning (i 0,9% NaCl) af carrageenin.Denne 10 injektion forårsager en inflammation af poten. Rotterne blev aflivet 4 timer efter tidspunkt 0, på hvilket tidspunkt begge bagpoter afskæres og vejes særskilt. . ..u - ...l... -

Slutpunkt; % forøgelse i potestørrelse beregnet som følger: 15 '...........................

vægt af højre pote f vægt af venstre' pote vægt af venstre pote

Under anvendelse af den ovennævnte protokol blev der bestemt følgende virkninger (phenylbutazon = 1]: 10 :5-p-ethoxybenzoyl-l,2-dihydro-3H-pyrrolo[l,2-a]pyrrol-l-carb= oxylsyre 30 5-p-isopropoxybenzoyl-l, 2-rdihydro-3H-pyrrolo [ 1,2-a] pyrrol-l-carboxyl- i5 syre 1 5-m-ethoxybenzoyl-l, 2-rdihydro-r3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-l-carboxylsyre 1 5-benzoyl-6~methyl-l,2-dihydro-3H- pyrrolo[1,2-a]pyrrol-l-carboxylsyre ca, 25

Claims (1)

1. 30 151337 5-rp-methylbenzoyl-6-methyl-*l, 2-dihydro-3H-pyrrolo [1 , 2-^a] pyrrole 1-carboxylsyre ca. 35 5-p-methoxybenzoyl-6-methyl-lf 2- 5 dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol- 1-carboxylsyre . ca, 45 5-p-chlorbcnzoyl-6-methyl"l,2-di= hydro-3H-pyrrolo [ 1,2-a] pyrrol-1-- carboxylsyre ca. 60 5-benzoyl-6-ethyl-l,2-dihydro-3H-2Q pyrrolo[l,2-a]pyrrol-l-carboxylsyre 25 5-(4—fluorbenzoyl)-6-ethyl-l,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-1-carboxylsyre 38 15 Analogifremgangsmåde til fremstilling af (dl)— eller (1)— 5—benzoyl— 1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a] pyrrol-l-carboxylsyrederivater af den almene formel: ε1Η^1 "l 3 L JL JL „ JL . cooh ° l_J (A) eller farmaceutisk acceptable salte heraf, hvori R betegner hydrogen 20 eller en alkylgruppe med 1-4 carbonatomer, betegner hydrogen, en alkylgruppe med 1-4 carbonatomer, en alkoxygruppe med 1-4 carbonato-mer, chlor, fluor eller brom, kendetegnet ved, at en tilsvarende alkylester hydrolyseres til dannelse af den fri syre eller saltet deraf af formlen (Al, eventuelt efterfulgt af spaltning 25 af den fri syre af formlen (A) i de optiske syreisomere og isolering af (1)-syreisomeren eller saltet deraf.