EA007977B1 - Способ получения кристаллической формы i кислого сульфата клопидогреля - Google Patents
Способ получения кристаллической формы i кислого сульфата клопидогреля Download PDFInfo
- Publication number
- EA007977B1 EA007977B1 EA200500310A EA200500310A EA007977B1 EA 007977 B1 EA007977 B1 EA 007977B1 EA 200500310 A EA200500310 A EA 200500310A EA 200500310 A EA200500310 A EA 200500310A EA 007977 B1 EA007977 B1 EA 007977B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- clopidogrel
- acid sulfate
- solution
- acid
- formula
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 18
- 229950010477 clopidogrel hydrogen sulphate Drugs 0.000 title abstract description 15
- FDEODCTUSIWGLK-RSAXXLAASA-N clopidogrel sulfate Chemical compound [H+].OS([O-])(=O)=O.C1([C@H](N2CC=3C=CSC=3CC2)C(=O)OC)=CC=CC=C1Cl FDEODCTUSIWGLK-RSAXXLAASA-N 0.000 title abstract description 15
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract description 5
- GKTWGGQPFAXNFI-HNNXBMFYSA-N clopidogrel Chemical compound C1([C@H](N2CC=3C=CSC=3CC2)C(=O)OC)=CC=CC=C1Cl GKTWGGQPFAXNFI-HNNXBMFYSA-N 0.000 claims abstract description 33
- 239000005552 B01AC04 - Clopidogrel Substances 0.000 claims abstract description 30
- 229960003009 clopidogrel Drugs 0.000 claims abstract description 30
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 28
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 21
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 11
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 24
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 11
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 10
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 6
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 6
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 claims description 5
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 5
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 claims description 5
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 claims description 5
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 claims description 4
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 claims description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 3
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 claims description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 6
- 230000008021 deposition Effects 0.000 claims 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 claims 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims 1
- GKTWGGQPFAXNFI-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chlorophenyl)-2-(6,7-dihydro-4H-thieno[3,2-c]pyridin-5-yl)acetic acid methyl ester Chemical compound C1CC=2SC=CC=2CN1C(C(=O)OC)C1=CC=CC=C1Cl GKTWGGQPFAXNFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 abstract 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 8
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 8
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 239000005373 porous glass Substances 0.000 description 5
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 2
- FDEODCTUSIWGLK-UHFFFAOYSA-N hydrogen sulfate;hydron;methyl 2-(2-chlorophenyl)-2-(6,7-dihydro-4h-thieno[3,2-c]pyridin-5-yl)acetate Chemical compound OS(O)(=O)=O.C1CC=2SC=CC=2CN1C(C(=O)OC)C1=CC=CC=C1Cl FDEODCTUSIWGLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N methyl acetate Chemical compound COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 2
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 238000005033 Fourier transform infrared spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 229960004676 antithrombotic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000007707 calorimetry Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000013480 data collection Methods 0.000 description 1
- 238000000151 deposition Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Hematology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Liquid Crystal Substances (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Abstract
Способ получения кислого сульфата (альфа S) метилового эфира альфа-(2-хлорфенил)-6,7-дигидротиено[3,2-с]пиридин-5(4Н)уксусной кислоты (кислого сульфата клопидогреля) формулы I в кристаллической форме I, где соединение формулы выделяют из раствора клопидогреля в форме свободного основания или соли в растворителе, выбранном из рядов первичных, вторичных или третичных спиртов С1-С5, их эфиров с карбоновыми кислотами С1-С4 или, необязательно, их смесей.
Description
Изобретение относится к новому способу получения кислого сульфата (альфа 8) метилового эфира альфа-(2-хлорфенил)-6,7-дигидротиено[3,2-с]пиридин-5(4Н)уксусной кислоты (кислого сульфата клопидогреля) в его кристаллической форме I.
Уровень техники данной области изобретения
Кислый сульфат (альфа 8) метилового эфира альфа-(2-хлорфенил)-6,7-дигидротиено[3,2-с]пиридин5(4Н)уксусной кислоты (кислый сульфат клопидогреля) формулы I
(I) является антитромботическим агентом, который был описан в патенте ΟΖ 274420 (ЕР 281459), относящемся к технологии получения правовращающего 8 энантиомера. Способ получения, описанный в цитированном патенте, сводится к реакции рацемической смеси с оптически активной камфорсульфоновой кислотой и последующему разделению диастереоизомеров.
Соответствующую соль клопидогреля с камфорсульфоновой кислотой переводят раствором кислого карбоната натрия в среде метиленхлорида в оптически активное основание, которое получают путем выпаривания растворителя.
Остаток после выпаривания - оптически активное основание клопидогреля - растворяют в ацетоне, где его превращают в кислый сульфат добавлением по каплям эквивалентного количества серной кислоты при охлаждении размолотым льдом. Температура плавления полученного осадка определена как 184°С.
Патент ΟΖ 274420 (ЕР 281459) не рассматривает кристаллическую форму кислого сульфата клопидогреля, полученного таким способом. Более поздняя патентная заявка ΟΖ 2000-4637 (АО 99/65915) дает описание кристаллических форм I и II кислого сульфата клопидогреля. Согласно данной более новой патентной заявке способ осаждения, описанный в ΟΖ 274420 (ЕР 281459), приводит к кристаллической форме I. Указанная выше заявка определяет якобы новую кристаллическую форму, форму II. Способ получения формы II согласно примеру 1А данной заявки сводится к введению соли клопидогреля с камфорсульфоновой кислотой в метиленхлорид и ее превращению в основание раствором карбоната калия. Метиленхлорид выпаривают и остаток после выпаривания растворяют в ацетоне. Добавлением серной кислоты кислый сульфат осаждают из ацетона.
Способы, приводящие согласно заявке ΟΖ 2000-4637 (АО 99/65915) к форме II, являются, таким образом, очень похожими на способы, приводящие согласно той же заявке к форме I. Поскольку, более того, заявка определяет форму II как термодинамически более стабильную, ясно, что известные способы, якобы приводящие к форме I, будут плохо воспроизводимыми. Можно предполагать, что даже небольшое изменение условий будет приводить к форме II вместо ожидаемой формы I. Форма I при образовании может при таких обстоятельствах спонтанно превращаться в форму II, и можно ожидать, что она, по меньшей мере, будет загрязнена формой II.
Приведенные выше ожидания были подтверждены экспериментально.
Настоящее изобретение предлагает надежный способ получения формы I кислого сульфата клопидогреля без определяемого загрязнения формой II.
Описание изобретения
Данное изобретение относится к способу получения кристаллической формы I кислого сульфата клопидогреля, заключающийся в кристаллизации или осаждении данной формы из растворителя, выбранного из рядов спиртов С1-С5 или их эфиров с кислотами С1-С4, необязательно из смесей спиртов и эфиров.
Таким образом, способ получения, описанный в предшествующих источниках, приводит к неспецифичному получению формы I. Теперь найдено, что, если дать возможность кислому сульфату клопидогреля кристаллизоваться по методике согласно данному изобретению, форма I, имеющая высокое и определенное содержание, может быть получена воспроизводимым образом. Существо настоящего изобретения сводится к способу получения кристаллической формы I кислого сульфата клопидогреля, который сводится к
1. превращению соли клопидогреля с камфорсульфоновой кислотой в среде органического растворителя с использованием слабого неорганического основания в оптически активное основание;
2. выделению из органической фазы соответствующего основания клопидогреля путем выпаривания растворителя и последующему растворению указанного основания в растворителе, выбранном из ряда спиртов С1-С5 или их эфиров с кислотами С1-С4, необязательно из смесей спиртов и эфиров, и охлаждению смеси;
- 1 007977
3. добавлению серной кислоты и введению затравки смеси формой I кислого сульфата клопидогреля;
4. перемешиванию кристаллизованной смеси при температуре между -5 и 15°С, фильтрации и сушке кристаллов с получением, таким образом, формы I кислого сульфата клопидогреля.
Согласно другому варианту кристаллическая форма I кислого сульфата клопидогреля может быть получена альтернативным способом, сводящимся к
1. растворению кислого сульфата клопидогреля в растворителе, выбранном из ряда спиртов С1-С5 или их эфиров с кислотами С1-С4, необязательно из смесей спиртов и эфиров, при температурах кипения соответствующих растворителей;
2. фильтрации смеси через фильтр с размером отверстий от 0,1 до 1 мкм;
3. охлаждению раствора, фильтрации и сушке при пониженном давлении с получением, таким образом, кислого сульфата клопидогреля формы I.
Качество кислого сульфата клопидогреля формы I без обнаруживаемых загрязнений формой II, полученного согласно данному изобретению, подтверждено следующими измерениями посредством общепринятых методов.
Характеристическая порошковая дифрактограмма порошка полученной таким образом формы I кислого сульфата клопидогреля показана на фиг. 1; в таблице приведены межрешеточные расстояния и относительные интенсивности (в процентах от наиболее интенсивной линии). Профиль дифракции рентгеновских лучей был определен на приборе РШЫР8 Р^1730/Р^1050, Си излучение (К альфа), N1 фильтр, с автоматическим сбором данных, напряжение: 40 кВ, сила тока: 25 мА, со скоростью движения гониометра 1/2° в минуту и константой времени 1.
Качество приготовленной таким образом формы I кислого сульфата клопидогреля было подтверждено инфракрасной спектроскопией с Фурье-преобразованием (ΡΉΚ), показанной на фиг. 2. Спектры были получены на спектрометре Νίοοίοΐ И8А, тип: кирас! 410. Условия измерений: таблетки КВг, 16 скан, разрешение: 4/см (обратные см), база - таблетка КВг.
Анализ дифференциальной энтальпии (ДСК) проводили в приборе Реткш Е1тег Э8С 7, калиброванном в дюймах. Для калориметрического определения использовали 1,725 мг в А1 чашке при температуре, менявшейся от 40 до 200°С, скорость нагрева 10°С/мин. Температура плавления и характеристическая кривая ДСК показаны на фиг. 3.
При использовании сочетания вышеуказанных методов порог обнаружения альтернативной кристаллической формы надежно оставался ниже 2%. Таким образом, данный метод подтверждает, что содержание полиморфа составляет минимум 98%.
Краткое описание фигур
Фиг. 1 представляет рентгеновскую дифрактограмму формы I кислого сульфата клопидогреля по примеру 4, фиг. 2 представляет спектрограмму, полученную методом инфракрасной спектрометрии с Фурьепреобразованием (ТПР). и фиг. 3 отражает запись дифференциальной калориметрии. Фиг. 4 представляет рентгеновскую дифрактограмму продукта по примеру 5, и фиг. 5 относится к продукту примера 6.
Примеры
Пример 1.
2,26 г клопидогреля-основания помещали в плоскодонную колбу, оборудованную термометром и магнитной мешалкой, и растворяли в 32 мл осушенного изопропанола. При перемешивании раствор охлаждали до температуры от 0 до -5°С. Затем добавляли 0,33 мл 98% серной кислоты (ρ=1,8361 г-см-3) и проводили затравку кристаллами формы I. Смесь перемешивали при вышеуказанной температуре в течение 2,5 ч, в результате чего за примерно 1 ч вид отделенной кристаллической фазы изменялся по мере того, как она постепенно переходила в раствор. Температуру смеси повышали до 10°С и вновь производили ее затравку кристаллами формы I спустя примерно 0,5 ч. Смесь перемешивали до тех пор, пока не выделится кристаллическая фаза, при температуре между 10 и 15°С в течение 1,5-2 ч и затем при -5°С в течение 8 ч. Продукт отфильтровывали на пористом стекле 8-2 и сушили потоком воздуха. Получали 1,7 г формы I кислого сульфата клопидогреля с минимальной полиморфной чистотой 98%, имеющей температуру плавления от 185 до 187°С.
0,5 г формы II кислого сульфата клопидогреля, имеющей температуру плавления от 177 до 179°С, выделяли из маточного раствора при стоянии при 25°С.
Пример 2.
г кислого сульфата клопидогреля помещали в плоскодонную колбу, оборудованную магнитной мешалкой и обратным холодильником, и растворяли в 1150 мл бутилацетата при кипячении с обратным холодильником в атмосфере инертного газа. Слегка мутный раствор фильтровали и охлаждали до температуры от 0 до -2°С при перемешивании. Его помещали в холодильник и спустя 6 ч выпавший в осадок продукт немедленно отсасывали на фритте 8-2. После сушки под пониженным давлением получали форму I кислого сульфата клопидогреля, имевшую температуру плавления от 184 до 186°С.
Пример 3.
г клопидогреля-основания помещали в плоскодонную колбу, оборудованную термометром и магнитной мешалкой, и растворяли в 140 мл осушенного изопропанола и 140 мл бутилацетата. При пе
- 2 007977 ремешивании раствор охлаждали до температуры от 0 до -2°С. Затем добавляли 2,9 мл 98% серной кислоты (ρ=1,8361 г-см-3). Смесь перемешивали при указанной выше температуре в течение 1 ч, при 5°С в течение 2 ч и при -5°С в течение 8 ч. Продукт отфильтровывали на пористом стекле 8-2 и сушили при пониженном давлении. Получали 14,5 г формы I кислого сульфата клопидогреля, имевшей температуру плавления от 184 до 186°С.
Из маточного раствора при стоянии при 25°С выделяли кислый сульфат клопидогреля формы II, имевший температуру плавления от 177 до 179°С.
Пример 4.
1,84 г клопидогреля-основания помещали в плоскодонную колбу, оборудованную термометром и магнитной мешалкой, и растворяли в 26 мл осушенного изопропанола при кипячении. При перемешивании раствор охлаждали до 0°С. Затем добавляли 0,33 мл 98% серной кислоты (ρ=1,8361 г-см3) и проводили затравку кристаллами формы I. Смесь перемешивали при вышеуказанной температуре в течение 2,5 ч, в результате чего за примерно 1 ч вид отделенной кристаллической фазы изменялся по мере того, как она постепенно переходила в раствор. Температуру смеси повышали до 10°С и вновь производили ее затравку кристаллами формы I спустя примерно 0,5 ч. Смесь перемешивали до тех пор, пока не выделится кристаллическая фаза, при температуре 10°С в течение 1,5-2 ч и затем при -1°С в течение 8 ч. Продукт отфильтровывали на пористом стекле 8-2 и сушили потоком воздуха. Получали 1,8 г формы I кислого сульфата клопидогреля, имевшей температуру плавления от 184 до 186°С.
Пример 5.
56,9 г клопидогреля-основания растворяли в 570 мл н-бутилацетата и помещали в трехгорлую круглодонную колбу, оборудованную термометром, мешалкой КРО и капельной воронкой. При перемешивании бутилацетатный раствор охлаждали до температуры от 0 до 5°С в водно-ледяной бане. В раствор вводили затравку кристаллов клопидогреля формы I. При интенсивном перемешивании в охлажденный раствор по каплям добавляли 9,71 мл концентрированной серной кислоты (97%) (1,5 эквивалента) так, чтобы температура реакционной смеси не превысила 5°С. После подкисления реакционную смесь нагревали до 10°С и перемешивали при этой температуре в течение 3 ч; после этого периода температуру кристаллизации повышали до 20-24°С, и при этой температуре перемешивание продолжали в течение еще 18 ч.
После указанного периода полученную кристаллическую фракцию фильтровали через пористое стекло (8-2) и сушили при температуре до 25°С.
Таким же путем получали 63,0 г (84,8% от теории) формы I кислого сульфата клопидогреля. Рентгеновская дифрактограмма соответствовала форме I (фиг. 4).
Пример 6.
12,63 г клопидогреля-основания растворяли в 126 мл н-бутилацетата и помещали в трехгорлую круглодонную колбу, оборудованную термометром, мешалкой КРО и капельной воронкой. При перемешивании бутилацетатный раствор охлаждали до температуры от 0 до 5°С в водно-ледяной бане. В раствор вводили затравку кристаллов клопидогреля формы I. При интенсивном перемешивании в охлажденный раствор по каплям добавляли 2,4 мл концентрированной серной кислоты (98%) (1,1 эквивалента) так, чтобы температура реакционной смеси не превысила 5°С. После подкисления реакционную смесь нагревали до 10°С и перемешивали при этой температуре в течение 3 ч; после этого периода температуру кристаллизации повышали до 20-23°С, и при этой температуре перемешивание продолжали в течение еще 19 ч.
После указанного периода полученную кристаллическую фракцию фильтровали через пористое стекло (8-2) и сушили при температуре до 25°С.
Таким же путем получали 15,16 г (78,0% от теории) формы I кислого сульфата клопидогреля. Рентгеновская дифрактограмма соответствовала форме I (фиг. 5).
Claims (6)
1. Способ получения кислого сульфата (альфа 8) метилового эфира альфа-(2-хлорфенил)-6,7дигидротиено[3,2-с]пиридин-5(4Н)уксусной кислоты (кислого сульфата клопидогреля) формулы I в кристаллической форме I, отличающийся тем, что осуществляют:
а) превращение в оптически активное основание соли клопидогреля с камфорсульфоновой кислотой действием слабого неорганического основания в среде органического растворителя;
- 3 007977
б) выделение из органической фазы указанного основания клопидогреля путем выпаривания растворителя, с последующим растворением указанного основания в растворителе, выбранном из С1-С5 спиртов или их эфиров с С1-С4 кислотами, либо, необязательно, смесей указанных спиртов и эфиров, и охлаждение смеси;
в) добавление серной кислоты и введение затравки формой I кислого сульфата клопидогреля;
г) перемешивание кристаллизованной смеси при температуре между -5 и 15°С, фильтрацию и сушку кристаллов с получением, таким образом, формы I кислого сульфата клопидогреля.
2. Способ получения кислого сульфата (альфа 8) метилового эфира альфа-(2-хлорфенил)-6,7дигидротиено[3,2-с]пиридин-5(4Н)уксусной кислоты (кислого сульфата клопидогреля) формулы I отличающийся тем, что осуществляют:
а) растворение кислого сульфата клопидогреля в растворителе, выбранном из ряда С1-С5 спиртов или их эфиров с С1-С4 кислотами, или необязательно из смесей спиртов и эфиров при температурах кипения соответствующих растворителей;
б) фильтрацию смеси;
в) охлаждение раствора, фильтрацию и сушку при пониженном давлении с получением, таким образом, кислого сульфата клопидогреля формы I.
3. Способ по п.1 и 2, отличающийся тем, что соединение формулы I кристаллизуют из раствора кислого сульфата клопидогреля охлаждением.
4. Способ по п.1, отличающийся тем, что соединение формулы I осаждают из раствора основания или его соли добавлением от 0,6 до 1,1 эквивалента серной кислоты.
5. Способ по п.4, отличающийся тем, что соединение формулы I осаждают из раствора в С1-С5 спирте.
6. Способ по п.5, отличающийся тем, что осаждение проводят из раствора в 2-пропаноле.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20022906A CZ297472B6 (cs) | 2002-08-27 | 2002-08-27 | Zpusob výroby clopidogrelu hydrogensulfátu krystalické formy I |
| PCT/CZ2003/000049 WO2004020443A1 (en) | 2002-08-27 | 2003-08-26 | Method for manufacturing crystalline form i of clopidogrel hydrogen sulphate |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA200500310A1 EA200500310A1 (ru) | 2005-08-25 |
| EA007977B1 true EA007977B1 (ru) | 2007-02-27 |
Family
ID=31954588
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA200500310A EA007977B1 (ru) | 2002-08-27 | 2003-08-26 | Способ получения кристаллической формы i кислого сульфата клопидогреля |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7714133B2 (ru) |
| EP (1) | EP1554284B1 (ru) |
| JP (1) | JP2006502238A (ru) |
| KR (1) | KR20050058492A (ru) |
| AT (1) | ATE411998T1 (ru) |
| AU (1) | AU2003269673A1 (ru) |
| CA (1) | CA2495823A1 (ru) |
| CZ (1) | CZ297472B6 (ru) |
| DE (1) | DE60324301D1 (ru) |
| EA (1) | EA007977B1 (ru) |
| PL (1) | PL373578A1 (ru) |
| WO (1) | WO2004020443A1 (ru) |
Families Citing this family (27)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2007516934A (ja) * | 2003-08-04 | 2007-06-28 | ウォックハート・リミテッド | （＋）−（ｓ）−クロピドグレル重硫酸塩形態−ｉの新規な製造方法 |
| DE10337773A1 (de) * | 2003-08-13 | 2005-03-24 | Krka Tovarna Zdravil, D.D. | Kristallisation von festen Formen von Clopidogrel-Additionssalzen |
| ATE455778T1 (de) * | 2003-11-03 | 2010-02-15 | Cadila Healthcare Ltd | Verfahren zur herstellung form i von (s)-(+)- clopidogrelbisulfat |
| CN1938319B (zh) * | 2004-04-09 | 2010-05-12 | 韩美药品株式会社 | 结晶氯吡格雷萘磺酸盐或其水合物、其制备方法及含其的药物组合物 |
| PL1740593T3 (pl) * | 2004-04-19 | 2016-09-30 | Sposoby wytwarzania wodorosiarczanu klopidogrelu w formie polimorficznej I | |
| JP2007533744A (ja) * | 2004-04-20 | 2007-11-22 | サノフイ−アベンテイス | （＋）−（Ｓ）−α−（２−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−Ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）酢酸メチル臭化水素酸塩、クロピドロゲル（ｃｌｏｐｉｄｒｏｇｅｌ）臭化水素酸塩の多形体型 |
| BRPI0510008A (pt) * | 2004-04-20 | 2007-09-18 | Sanofi Aventis | sal de clopidogrel e formas polimórficas deste |
| EP1693375A1 (en) * | 2005-02-21 | 2006-08-23 | KRKA, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto | Process for preparing clopidrogel hydrogen sulfate of form I |
| US7772398B2 (en) | 2005-03-11 | 2010-08-10 | Dr. Reddy's Laboratories, Inc. | Process for making crystalline form I of clopidogrel hydrogen sulphate |
| WO2007017886A1 (en) * | 2005-08-11 | 2007-02-15 | Arch Pharmalabs Limited | Novel process for preparation of clopidogrel bisulphate polymorphic form i |
| CN101253179B (zh) | 2005-09-21 | 2010-12-29 | 株式会社钟根堂 | S-氯吡格雷的树脂酸盐复合物及其制备方法 |
| US20080188663A1 (en) * | 2007-01-29 | 2008-08-07 | Ashok Kumar | Process for the preparation of crystalline clopidogrel hydrogen sulphate Form I |
| EP2114957A4 (en) * | 2007-01-29 | 2011-06-08 | Ipca Lab Ltd | PROCESS FOR THE PREPARATION OF A CRYSTALLINE FORM 1 OF A CLOPIDOGREL HYDROGEN SULFATE |
| MX2009011619A (es) | 2007-04-27 | 2010-01-18 | Cydex Pharmaceuticals Inc | Formulaciones que contienen clopidogrel y eter sulfoalquilico-ciclodextrina y metodos de uso. |
| EP2107061A1 (en) * | 2008-04-02 | 2009-10-07 | Krka Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto | Process for the preparation of optically enriched clopidogrel |
| US20110118467A1 (en) * | 2008-06-24 | 2011-05-19 | Zach System S.P.A. | Process for the preparation of clopidogrel hydrogen sulfate crystalline form i |
| WO2010132711A1 (en) | 2009-05-13 | 2010-11-18 | Cydex Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising prasugrel and cyclodextrin derivatives and methods of making and using the same |
| WO2011042804A2 (en) * | 2009-10-08 | 2011-04-14 | Jubliant Life Sciences Limited | An improved process for the preparation of clopidogrel hydrogen sulfate form i |
| KR101130445B1 (ko) * | 2009-10-29 | 2012-03-27 | 동아제약주식회사 | 클로피도그랠 황산수소염 ⅰ형 제조방법 |
| WO2011051976A2 (en) | 2009-10-30 | 2011-05-05 | Matrix Laboratories Ltd | An improved process for the preparation of clopidogrel bisulfate form i |
| WO2011055378A1 (en) * | 2009-11-09 | 2011-05-12 | Pharmazell Gmbh | Improved process for preparation of clopiodogrel bisulfate crystalline form-1 |
| WO2011125069A1 (en) | 2010-03-22 | 2011-10-13 | Rpg Life Sciences Limited | A process for preparation of crystalline form i of clopidogrel bisulfate |
| CN102558194A (zh) * | 2010-12-11 | 2012-07-11 | 山东方明药业股份有限公司 | 一种硫酸氢氯吡格雷i型的制备方法 |
| CN102875568B (zh) * | 2012-09-06 | 2015-12-09 | 苏州晶云药物科技有限公司 | 制备(+)-(s)-氯吡格雷硫酸氢盐纯晶型i的方法 |
| KR101710922B1 (ko) | 2015-06-03 | 2017-02-28 | 경동제약 주식회사 | 클로피도그렐 황산염 결정형 i형의 제조방법 |
| CN107163060B (zh) * | 2017-05-24 | 2021-03-02 | 常州制药厂有限公司 | 一种硫酸氢氯吡格雷晶型ii制备方法 |
| CN107118221B (zh) * | 2017-05-24 | 2021-09-07 | 常州制药厂有限公司 | 一种硫酸氢氯吡格雷晶型i制备方法 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4847265A (en) * | 1987-02-17 | 1989-07-11 | Sanofi | Dextro-rotatory enantiomer of methyl alpha-5 (4,5,6,7-tetrahydro (3,2-c) thieno pyridyl) (2-chlorophenyl)-acetate and the pharmaceutical compositions containing it |
| US6429210B1 (en) * | 1998-06-15 | 2002-08-06 | Sanofi-Synthelabo | Polymorphic clopidogrel hydrogenesulphate form |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB0125708D0 (en) * | 2001-10-26 | 2001-12-19 | Generics Uk Ltd | Novel compounds and processes |
| US6767913B2 (en) * | 2001-12-18 | 2004-07-27 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Crystal forms iii, iv, v, and novel amorphous form of clopidogrel hydrogensulfate, processes for their preparation, processes for the preparation of form i, compositions containing the new forms and methods of administering the new forms |
| PL370802A1 (en) * | 2001-12-18 | 2005-05-30 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Polymorphs of clopidogrel hydrogensulfate |
| US7074928B2 (en) * | 2002-01-11 | 2006-07-11 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Polymorphs of clopidogrel hydrogensulfate |
| JP4072005B2 (ja) * | 2002-06-12 | 2008-04-02 | 日本電波工業株式会社 | 温度補償水晶発振器 |
| JP2007516934A (ja) * | 2003-08-04 | 2007-06-28 | ウォックハート・リミテッド | （＋）−（ｓ）−クロピドグレル重硫酸塩形態−ｉの新規な製造方法 |
-
2002
- 2002-08-27 CZ CZ20022906A patent/CZ297472B6/cs not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-08-26 DE DE60324301T patent/DE60324301D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-08-26 EP EP03750270A patent/EP1554284B1/en not_active Revoked
- 2003-08-26 EA EA200500310A patent/EA007977B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2003-08-26 AT AT03750270T patent/ATE411998T1/de not_active IP Right Cessation
- 2003-08-26 AU AU2003269673A patent/AU2003269673A1/en not_active Abandoned
- 2003-08-26 CA CA002495823A patent/CA2495823A1/en not_active Abandoned
- 2003-08-26 US US10/525,341 patent/US7714133B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-08-26 JP JP2004569700A patent/JP2006502238A/ja active Pending
- 2003-08-26 PL PL03373578A patent/PL373578A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2003-08-26 KR KR1020057003106A patent/KR20050058492A/ko not_active Application Discontinuation
- 2003-08-26 WO PCT/CZ2003/000049 patent/WO2004020443A1/en active Application Filing
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4847265A (en) * | 1987-02-17 | 1989-07-11 | Sanofi | Dextro-rotatory enantiomer of methyl alpha-5 (4,5,6,7-tetrahydro (3,2-c) thieno pyridyl) (2-chlorophenyl)-acetate and the pharmaceutical compositions containing it |
| US6429210B1 (en) * | 1998-06-15 | 2002-08-06 | Sanofi-Synthelabo | Polymorphic clopidogrel hydrogenesulphate form |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR20050058492A (ko) | 2005-06-16 |
| EP1554284A1 (en) | 2005-07-20 |
| AU2003269673A1 (en) | 2004-03-19 |
| WO2004020443A1 (en) | 2004-03-11 |
| DE60324301D1 (de) | 2008-12-04 |
| CA2495823A1 (en) | 2004-03-11 |
| ATE411998T1 (de) | 2008-11-15 |
| US20060041136A1 (en) | 2006-02-23 |
| EP1554284B1 (en) | 2008-10-22 |
| US7714133B2 (en) | 2010-05-11 |
| EA200500310A1 (ru) | 2005-08-25 |
| JP2006502238A (ja) | 2006-01-19 |
| CZ20022906A3 (en) | 2004-05-12 |
| CZ297472B6 (cs) | 2006-12-13 |
| PL373578A1 (en) | 2005-09-05 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EA007977B1 (ru) | Способ получения кристаллической формы i кислого сульфата клопидогреля | |
| US7482453B2 (en) | Process for the manufacture of (+)-(S)-clopidogrel bisulfate form-1 | |
| US20090131667A1 (en) | Polymorphic forms of tadalafil | |
| JP2007523203A (ja) | クロピドグレルの薬理学的に許容できる塩 | |
| US7772398B2 (en) | Process for making crystalline form I of clopidogrel hydrogen sulphate | |
| EP1656381B1 (en) | Crystallisation of solid forms of clopidogrel addition salts | |
| WO2006042481A1 (en) | Method of obtaining clopidogrel | |
| EP2139902A1 (en) | Process for preparation of pure polymorphic form 1 of clopidogrel hydrogensulfate | |
| US7754883B2 (en) | Method of racemization of the R(−) isomer of the (2-chlorophenyl)-6,7-dihydrothieno[3,2-c]pyridine-5(4H)-acetic acid methyl ester | |
| WO2006087729A1 (en) | Rapid resolution process for clopidogrel base and a process for preparation of clopidogrel bisulfate polymorph - form i | |
| US7745429B2 (en) | Crystal forms of olanzapine and processes for their preparation | |
| JP4681545B2 (ja) | 血小板凝集阻害剤の結晶多形の製法 | |
| AU2009264395B2 (en) | Process for the preparation of clopidogrel hydrogen sulfate crystalline form I | |
| WO2011083955A2 (en) | Method for manufacturing crystalline form (i) of clopidogrel hydrogen sulphate | |
| SK12852002A3 (sk) | Spôsob výroby clopidogrelu hydrogensulfátu kryštalickej formy I | |
| MXPA06011324A (es) | Formas cristalinas de 5, 11-dihidro-11 -etil-5-metil-8 -{2-{(1-oxido- 4-quinolinil) oxi}etil}-6h -dipirido[3, 2-b:2'3'-e] [1, 4]diazepin -6-ona. | |
| JP2007516166A (ja) | 血小板凝集阻害剤の無晶形の製法 | |
| WO2011010318A1 (en) | Process for the preparation of clopidogrel polymorphous form 1 using seed chrystals | |
| HU226773B1 (en) | Process for the production of clopidogrel hydrogensulfate polymorph 1 | |
| SI21749A (sl) | Postopek za pripravo polimorfne oblike I klopidogrel hidrogen sulfata | |
| PL204250B1 (pl) | Sposób wytwarzania postaci amorficznej wodorosiarczanu klopidogrelu |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ KG MD TJ TM |
|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): BY KZ RU |