MXPA01001253A - Procedimiento para la preparacion de sal de calcio de zofenopril - Google Patents

Abstract

Se describe un procedimiento para la preparación del polimorfo A de la sal de calcio de zofenopril en forma sustancialmente pura, el cual comprende:a) reacción de cloruro deácido S(-)-3- benzoiltio-2-metilpropanoico con cis-4-feniltio-L-prolina en agua a pH que varía de 9.0 a 9.5, y recuperación de zofenopril en formaácida;b) salificación de zofenoprilácido con una sal de potasio en solución alcohólica, y recuperación de la sal de potasio resultante;c) conversión de la sal de potasio a sal de calcio mediante la adición de una solución acuosa de sal de potasio de zofenopril a una solución acuosa de CaCl2 a una temperatura de 70- 90ºC con sembrado simultáneo para promover la precipitación del polimorfo A.

Description

PROCEDIMIENTO PARA LA PREPARACIÓN DE SAL DE CALCIO DE ZOFENOPRIL CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a un procedimiento novedoso para la preparación de sal de calcio de zofenopril. Según se informa, este compuesto puede existir en estado sólido en por lo menos dos formas polimórficas, denominadas A y B; el procedimiento de síntesis novedoso de conformidad con la invención produce sal de calcio de zofenopril únicamente en forma de polimorfo A, sustancialmente puro a partir de la forma B.

TÉCNICA ANTECEDENTE Zofenopril, sal de calcio de [(4S)-(2S)-3-(benzoiltio)-2-metilpropionil-4 (feniltio)-L-prolina], tiene la fórmula I siguiente: 1 /2 Ca El zofenopril, y otros análogos del mismo, han sido descritos en el documento US 4,316,906. La síntesis usada para obtener la sal de calcio, se esquematiza en el esquema I, y comprende sustancialmente tres pasos: (a) condensación entre cis-4-feniltio-L-prolina y cloruro de D-3-(benzoiltio)2-metilpropion¡lo en solución acuosa manteniendo el pH a valores de 8-8.5 mediante la adición de hidróxido de sodio 5N; acidificación subsecuente con HCl, extracción con acetato de isobutilo y concentración de los extractos, lavando con solución salina, para dar (4S)-1-[(2S)-3-(benzoiltio)-2-metilpro'pionil]-4-(fen¡lt¡o)-L-prol¡na; (b) tratamiento del material resinoso del paso anterior en solución de ¡sopropanol con 2-etil hexanoato de potasio para obtener la sal de potasio correspondiente; (c) disolución de la sal de potasio en agua a una concentración de 57% y adición muy lenta, con sembrado simultáneo, de un exceso ligero de una solución acuosa de cloruro de calcio 2N para precipitar la sal de calcio deseada. El producto resultante se lava completamente con agua, y se seca bajo vacío a una temperatura comparativamente alta para dar la sal de calcio deseada como un polvo seco; punto de fusión de aproximadamente 250°. En forma alternativa: (d) se disuelve (4S)-1-[(2S)-3-(benzoiltio)-2-metilprop¡on¡l-4- (feniltio)-L-prolina en etanol, y se trata con el mismo volumen de una suspensión acuosa que contiene un equivalente de CaO; después de remover el etanol y lavar subsecuentemente con éter, la suspensión acuosa se deshidrata por congelación para obtener la sal de calcio con punto de fusión de 235-237° (descomposición). La existencia de polimorfos en el caso de la sal de calcio de zofenopril, había sido definida claramente en J. Pharmaceutical & Biomedical Analysis, 1994, Vol. 12, pp. 173-177, en donde se estableció que las tabletas de la sal de calcio de zofenopril preparadas con el polimorfo A o con el polimorfo B, no podían ser diferenciadas sobre la base de su velocidad de disolución, pero no se reportaron caracterizaciones fisicoquímicas de los dos polimorfos. Sin embargo, el fenómeno de polimorfismo hace difícil preparar diferentes lotes de la sal de calcio de zofenopril que tengan siempre las mismas características fisicoquímicas, lo cual es un requisito indispensable para asegurar la reproducibilidad máxima para propósitos científicos, reguladores y terapéuticos. Se ha encontrado ahora que el polimorfo A es más resistente a la compresión y/o micronización que el polimorfo B, y por lo tanto el polimorfo A es industrialmente mucho más preferible que el polimorfo B para la preparación de formulaciones farmacéuticas en forma sólida, tales como tabletas; es también evidente, en vista de lo señalado anteriormente, que se prefiere ¡ndustrialmente el polimorfo A sustancialmente puro a partir del polimorfo B. Por otra parte, los procedimientos previamente conocidos para la preparación de la sal de calcio de zofenopril, no podían proveer el polimorfo A suficientemente puro a partir del polimorfo B. De hecho, la síntesis descrita en el documento US 4,316,906 (citado anteriormente en los puntos a, b y c) produce principalmente el polimorfo A, pero también el polimorfo B en porcentajes muy variables y nunca menores a 20%; además, la síntesis alternativa descrita en el documento US 4,316,906 (citado en el punto d), da un producto parcialmente amorfo, con características muy variables en el cual el polimorfo A, cuando está presente, está a concentraciones mucho menores que las obtenidas en el procedimiento anterior. Estos problemas se han resuelto mediante el procedimiento de la invención, el cual hace posible preparar un producto en el cual únicamente y siempre está presente polimorfo A sustancialmente puro a partir del polimorfo B.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN El procedimiento para la preparación de polimorfo A sustancialmente puro a partir de la sal de calcio de zofenopril, comprende: (a) reacción de cloruro de ácido S(-)-3-benzoiltio-2-metilpropanoico y cis-4-feniltio-L-prolina en agua a pH que varía de 9.0 a 9.5, y recuperación de zofenopril en forma acida; (b) salificación de zofenopril ácido con una sal de potasio en solución alcohólica, y recuperación de la sal de potasio resultante; (c) conversión de la sal de potasio a sal de calcio mediante la adición de una solución acuosa de sal de potasio de zofenopril a una solución acuosa de CaCI2 a 70-90°C con sembrado simultáneo para promover la precipitación del polimorfo A.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN El procedimiento de la invención se esquematiza en el esquema siguiente: En el paso (a), se trata ácido S-(-)-3-benzoiltio-2-metilpropanoico con un agente clorado, de preferencia cloruro de oxalilo o cloruro de tionilo, a temperaturas de -10° a +50°C, de preferencia a 20 a 25°C, en un solvente orgánico aprótico, para dar el cloruro de ácido correspondiente. Los componentes volátiles de la mezcla de reacción se remueven bajo vacío, y el aceite resultante se disuelve en un solvente orgánico aprótico, de preferencia cloruro de metileno, acetato de etilo, acetato de isobutilo, y se añade lentamente a una solución de cis-4-feniltio-L-prolina en agua a pH 9-9.5, de preferencia 9.5, a temperaturas de -10° a +50°C, de preferencia de 20-25°C. El pH se mantiene a los valores deseados mediante la adición de una solución de hidróxido de sodio. Después del término de la adición, la mezcla se agita a temperatura ambiente durante un tiempo de 15 minutos a 4 horas, de preferencia 30 minutos, manteniendo el pH al valor deseado (9-9.5). La mezcla de reacción es acidificada entonces con ácido clorhídrico concentrado, y se extrae con un solvente orgánico, el cual es evaporado subsecuentemente para obtener ácido libre de zofenopril. El pH al cual la condensación ocurre debe ser considerado como un parámetro crítico de la síntesis, puesto que afecta notablemente la pureza del producto final y el rendimiento total de la sal de potasio de zofenopril (paso b): de hecho, se ha observado que los rendimientos disminuyen a valores de pH menores a 9, y que el grupo benzoilo del tioéster es hidrolizado a valores mayores de 9.5. Además, el pH seleccionado no compromete la pureza isomérica del material de partida y del zofenopril resultante; por lo tanto, la composición estereomérica del ácido libre de zofenopril depende de la pureza estereomérica del material de partida. En el paso (b), el ácido obtenido anteriormente se disuelve en un solvente alcohólico, de preferencia alcohol isopropílico, y se trata con una solución en el mismo alcohol que contiene una cantidad equivalente de una sal orgánica de potasio, de preferencia 2-etil hexanoato de potasio. La sal de potasio de zofenopril es recogida mediante centrifugación, lavada y secada. La sal de potasio de zofenopril es un intermediario muy importante, ya que la pureza de la sal de calcio de zofenopril final, debido a su insolubilidad, depende notablemente de la pureza de la sal de potasio correspondiente. De hecho, en caso de que el zofenopril contenga niveles inaceptablemente altos de impurezas químicas y/o estereoméricas, su sal de potasio puede ser purificada mediante cristalización selectiva a partir de isopropanol/agua. Por último, en el paso (c), la sal de potasio es disuelta en agua y añadida a una solución acuosa de cloruro de calcio, y mantenida a una temperatura de 70-90°C, de preferencia de 80-85°C. La precipitación ocurre mediante sembrado. La sal de calcio es recogida mediante centrifugación, y lavada completamente con agua desionizada hasta que el agua de lavado esté sustancialmente libre de iones cloruro, de acuerdo a la prueba de AgNO3, o para mediciones de conductividad. El procedimiento de síntesis descrito produce lotes de sal de calcio de zofenopril como poliformo A sustancialmente puro a partir de polimorfo B, o de cualquier modo con porcentajes del último alrededor del límite inferior de detección (menor a 7%).

Las muestras de la sal de calcio de zofenopril obtenidas de conformidad con el procedimiento de la invención, son estables y no muestran interconversión a polimorfo B; de hecho, las muestras almacenadas durante 3 años a 25°C y 60% de humedad relativa, o las muestras almacenadas durante 6 meses a 40°C y 75% de humedad relativa, muestran un porcentaje insignificante de polimorfo B (menor a 7%), el cual permanece sin cambios con el tiempo. Un objetivo más de la invención son por lo tanto las composiciones farmacéuticas que contienen como ingrediente activo polimorfo A de sal de calcio de zofenopril sustancialmente puro, por ejemplo con porcentajes residuales de polimorfo B menores a 15%, de preferencia menores a 7%. La invención se ilustra en los siguientes ejemplos.

EJEMPL0 1 (a) Zofenopril: se disuelve ácido (S)-3-benzoíltio-2-metilpropanoico (6.0 kg; 28.8 M) en cloruro de metileno, en presencia de una cantidad catalítica de DMF. Esta solución se añade lentamente con cloruro de oxalilo (2.79 I), manteniendo la temperatura a 20-25°C. Después del término de la adición, la mezcla de reacción se calienta a 35-38°C durante por lo menos 1.5 horas. La solución es concentrada entonces bajo vacío a 35-45°C, y enfriada entonces hasta 15-20°C bajo una atmósfera de nitrógeno. El aceite resultante, cloruro de (S)-3-benzoiltio-2-metilpropanoilo, se disuelve en acetato de isobutilo, y se añade lentamente a una solución acuosa que contiene cis-4-feniltio-L-prolina (6.5 kg; 29.1 M) mantenida a pH 9-9.5 mediante la adición continua de una solución de hidróxido de sodio a 20%. Durante la adición, la temperatura se mantiene establemente a 20.25°C. Al término de la adición, la mezcla se agita durante 1/2 hora a pH 9.5 para concluir la reacción. La mezcla de reacción es acidificada hasta pH 1.8-2.0 con ácido clorhídrico concentrado, y las dos fases son separadas. La fase orgánica es evaporada para obtener ácido libre de zofenopril. (b) sal de potasio de zofenopril: el ácido libre obtenido anteriormente se disuelve en la cantidad mínima de isopropanol a una temperatura de 58-60°C, y se añade con una solución concentrada de 2-etil hexanoato de potasio (5.3 kg; 29.1 M) en ¡sopropanol. La mezcla se mantiene bajo agitación por no menos de 8 horas, tiempo durante el cual se deja que la temperatura disminuya lentamente hasta 20-25°C. La sal de potasio de zofenopril precipitada es recogida mediante centrifugación, lavada con isopropanol y secada bajo vacío a 45-50°C durante por lo menos 8 horas. Rendimiento de 96%. (c) sal de calcio de zofenopril, polimorfo A: Se disuelven 23.32 kg de sal de potasio de zofenopril en 180 I de agua. La solución resultante se purifica mediante filtración, lavando todo el aparato usado con otros 19 I de agua, los cuales se añaden entonces a la solución anterior. Se disuelven 7.4 kg de CaCI2 dihidratado en 324 I de agua. La solución se purifica mediante filtración, lavando todo el aparato usado con otros 137 I de agua, los cuales se añaden entonces a la solución filtrada. La solución de CaCI2 se calienta hasta 80-85°C, y se añade con 6.5 I de la solución de sal de potasio de zofenopril, sembrándola con cristales del polimorfo A de la sal de calcio de zofenopril obtenido anteriormente. La suspensión resultante se agita durante 30 minutos, y se añade con la solución residual de la sal de potasio de zofenopril durante un tiempo de 2.50 horas, manteniendo la temperatura a 80-85°C. Al término de la adición, la suspensión se agita durante 30 minutos, y se centrifuga cuando esta aún caliente. El residuo sólido se lava con agua hasta que se detecta una concentración insignificante de iones cloruro en el efluente, con base en la prueba de AgNO3 o en mediciones de conductividad. El residuo se seca entonces bajo vacío a 40°C hasta un contenido de agua menor de 3%. Rendimiento mayor de 96%. El polimorfo B no se pudo detectar en el producto.

EJEMPLO 2 Síntesis del polimorfo B Partiendo de la sal de potasio de zofenopril, se pudo obtener el polimorfo B sustancialmente puro a partir del polimorfo A mediante el siguiente procedimiento, un ejemplo del cual es el siguiente: se rocía una solución de sal de potasio de zofenopril (0.27 M) en poca agua (55°C), mientras se añade una solución de cloruro de calcio (1.17 M); las soluciones son tales, que las cantidades totales de sal de potasio de zofenopril y cloruro de calcio son equimolares. La suspensión resultante que contiene al producto en suspensión se calienta a 85°C durante 12 a 14 horas, para obtener una conversión completa a polimorfo B. Después de enfriar a aproximadamente 25°C, el producto es filtrado y lavado con agua hasta que quede sustancialmente libre de iones cloruro, de acuerdo a mediciones de conductividad. El producto filtrado es secado entonces bajo vacío. Rendimientos mayores de 90%.

EJEMPLO 3 Caracterización de los polimorfos Los polimorfos A y B de la sal de calcio de zofenopril pueden ser diferenciados fácilmente mediante técnicas de difractometría de rayos X (DRX) y/o técnicas de microscopía electrónica de barrido (SEM). No se pudieron observar interconversiones entre los dos polimorfos. (DRX): Se registraron los espectros de difracción en polvo de las dos muestras, usando un difractómetro PW-1710 en escala de 2 ? de 0o a 60°. Aproximadamente 10 mg de la muestra fueron suspendidos en éter de petróleo, y colocados sobre un portaobjetos de vidrio el cual fue colocado sobre el soporte de muestras de la instrumentación. Los difractogramas de los dos polimorfos difieren notablemente en el número de picos de difracción y en su posición en el espectro. La región del espectro en la cual las diferencias son más significativas, es la que va de 2T = 15 a 2T = 25 (figura 1 ), y la evaluación cuantitativa de los dos polimorfos en el análisis de mezclas de los mismos, se ha basado en esta región. SEM: Se metalizaron muestras con oro y se fotografiaron a varias magnitudes usando un microscopio electrónico de barrido. Los dos polimorfos tienen diferentes características en su morfología y tamaño de partícula. El polimorfo A está en forma de agregados aparentemente laminares con tamaños de partícula que no exceden los 50 µm. El polimorfo B está en forma de microagregados esféricos de diámetro que varía de 0.2 a 1.0 mm. El aumento de la superficie de las esferas muestra partículas prismáticas con crecimiento en roseta evidente.

Determinación de polimorfo B en las muestras de polimorfo A: El porcentaje de polimorfo B en muestras de polimorfo A se puede evaluar fácilmente mediante observación de los difractogramas de rayos X (DRX). La región usada para el análisis fue aquella para 2T que variaba de 15 a 25. En esta región, se observaron 3 picos, respectivamente, I con 2T = 18.4, II con 2T = 19.2 y III con 2T = 19.9, y se midieron las intensidades relativas I/III y II/III de varias muestras de polimorfo A que contenían cantidades conocidas de polimorfo B (no mayores de 30%). Se obtuvo de esta manera una ecuación de regresión, la cual correlaciona las intensidades de los picos I y II respecto al pico III con el porcentaje de polimorfo B presente en las muestras. La precisión y exactitud de los resultados obtenibles con la ecuación mencionada anteriormente fueron buenas y, con base en los límites de confianza, se pudo evaluar que la cantidad mínima de polimorfo B detectable en el polimorfo A es menor de 7%. La figura 4 reporta la relación entre los valores mencionados anteriormente con base en la ecuación de regresión calculada de esa manera y los valores observados.

Estabilidad de los polimorfos a la micronización Los dos polimorfos fueron molidos en condiciones drásticas usando un microlnizador de bola Retsch MM2 cargado con 200 mg de la muestra, operando a 80 vibraciones/minuto durante un tiempo de 15 minutos, y mostraron estabilidades diferentes bajo las mismas condiciones experimentales. De hecho, de acuerdo a DRX, el polimorfo A mantiene aún la estructura cristalina después del tratamiento (figura 2), mientras que el polimorfo B pierde completamente su estructura cristalina cambiando a una fase sólida completamente amorfa (figura 3).

Claims (15)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1.- Un procedimiento para la preparación del polimorfo A de la sal de calcio de zofenopril en forma sustancialmente pura, caracterizado porque comprende: a) reacción de cloruro de ácido S(-)-3-benzoiltio-2-metilpropanoico con cis-4-feniltio-L-prolina en agua a pH que varía de 9.0 a 9.5, y recuperación de zofenopril en forma acida; b) salificación de zofenopril ácido con una sal de potasio en solución alcohólica, y recuperación de la sal de potasio resultante; c) conversión de la sal de potasio a sal de calcio mediante la adición de una solución acuosa de sal de potasio de zofenopril a una solución acuosa de CaCI2 a una temperatura de 70-90°C con sembrado simultáneo para promover la precipitación del polimorfo A.

2.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque, en el paso a), se prepara cloruro de ácido S(-)-3-benzoiltio-2-metilpropanoico mediante reacción del ácido correspondiente con un agente de cloración en un solvente orgánico aprótico a temperaturas de -10 a +50°C, y porque la reacción con cis-4-feniltio-L-prolina se lleva a cabo añadiendo una solución del cloruro de ácido en un solvente orgánico aprótico a una solución acuosa de cis-4-feniltio-L-prolina a pH 9.0-9.5, a temperaturas que varían de -10 a +50°C.

3.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque el pH se mantiene dentro de valores que varían de 9.0 a 9.5 mediante la adición de hidróxido de sodio.

4.- El procedimiento de conformidad con las reivindicaciones 2 ó 3, caracterizado además porque el pH se mantiene al valor de 9.5.

5.- El procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 2 a 4, caracterizado además porque el solvente orgánico aprótico es acetato de etilo, acetato de isobutilo o cloruro de metileno.

6.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el paso b) se lleva a cabo en un solvente alcohólico mediante reacción con una sal de potasio de ácido orgánico.

7.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado además porque la sal de potasio de ácido orgánico es 2-etil hexanoato de potasio, y el solvente es isopropanol.

8.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el paso c) se efectúa a una temperatura de 80-85°C.

9.- El procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado además porque se obtiene un polimorfo A de la sal de calcio de zofenopril que tiene un contenido en el polimorfo B, menor del 7%.

10.- Composiciones farmacéuticas que contienen como ingrediente activo polimorfo A de la sal de calcio de zofenopril sustancialmente puro.

11.- Composiciones farmacéuticas que contienen como ingrediente activo polimorfo A de la sal de calcio de zofenopril que tiene un contenido en el polimorfo B, menor del 15%.

12.- Composiciones farmacéuticas que contienen como ingrediente activo polimorfo A de la sal de calcio de zofenopril que tiene un contenido en el polimorfo B, menor del 7%.

13.- El uso de polimorfo A de la sal de calcio de zofenopril sustancialmente puro, para la preparación de medicamentos para el tratamiento de hipertensión esencial, descompensación cardiaca e infarto agudo del miocardio.

14.- El uso de polimorfo A de la sal de calcio de zofenopril sustancialmente puro que tiene un contenido en el polimorfo B menor del 15%, para la preparación de medicamentos para el tratamiento de hipertensión esencial, descompensación cardiaca e infarto agudo del miocardio.

15.- El uso de polimorfo A de la sal de calcio de zofenopril sustancialmente puro que tiene un contenido en el polimorfo B menor del 7%, para la preparación de medicamentos para el tratamiento de hipertensión esencial, descompensación cardiaca e infarto agudo del miocardio.