WO1997019930A1 - Verfahren zur herstellung von 1-aminohydantoin - Google Patents

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    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/72—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin
    • C07D233/80—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin with hetero atoms or acyl radicals directly attached to ring nitrogen atoms

Definitions

  • the invention relates both to a new process for the preparation of 1-aminohydantoin of the formula
  • X is hydrogen or an alkali metal, as well as a new process for the preparation of hydantoin derivatives of the general formula
  • R is alkyl, furfuryl, substituted or unsubstituted, or phenyl, substituted or unsubstituted
  • R.2 is hydrogen, alkyl, furfuryl, substituted or unsubstituted, or phenyl, substituted or unsubstituted.
  • US-A 2 990 402 describes a process for the production of hydantoins starting from a semicarbazone.
  • the semicarbazone is reacted with a monochloroacetic acid ester in an almost anhydrous lower alcohol containing an alkali metal alkoxide.
  • This process has the disadvantage that two equivalents of alkali metal alkoxides are necessary and that it is very complex.
  • JP-A 75/052 064 discloses a process for the preparation of 1 - (5-phenylfurfurylidene-amino) -hydantoinen, the l - (5-phenylfurfurylidene) -2-carboxymethyl) -semicarbazide cyclizing in the presence of 25% strength sulfuric acid becomes.
  • the hydantoin is only obtained in moderate yield. This process is also hardly applicable on an industrial scale (foaming).
  • JP-A 75/105 666 also comprises a process for the preparation of l - (5-phenyl- (urfurylidenamino) -hydantoin.
  • US-A 2 779 186 discloses a three-stage process for the preparation of 1-aminohydantoin starting from chloroacetic acid.
  • chloroacetic acid is first converted into the hydrazine acetic acid salt with an excess of hydrazine, which is then converted into the semicarbazone acetic acid with sodium isocyanate, which is then acid cyclized to the 1-aminohydantoin.
  • the disadvantage of this process is that the excess hydrazine has to be recycled and that the yield of 1-aminohydantoin is only moderate.
  • the object of the present invention was to eliminate these disadvantages and to provide an economical and technically feasible process for the preparation of 1-aminohydantoin or hydantoin derivatives. This problem was solved with the method according to claims I and 8
  • the radical R- means alkyl, furfuryl, substituted or unsubstituted, or phenyl, substituted or unsubstituted.
  • the radical R ⁇ means hydrogen, alkyl, phenyl. substituted or unsubstituted, or furfuryl, substituted or unsubstituted.
  • "Substituted” means furfuryl substituted with phenyl, halogen or nitro, or phenyl substituted with furfuryl or halogen.
  • Phenylfurfuryl or 4-chlorophenylfurfuryl for example, can be used as substituted phenyl.
  • Nitrofurfuryl for example, can be used as substituted furfuryl.
  • a straight-chain or branched alkyl group can be used as the alkyl group.
  • a C 1 -C 6 -alkyl group such as methyl, ethyl or i-propyl is useful.
  • n-Propyl, i-butyl, n-butyl, t-butyl, pentyl or hexyl are used
  • C * -C (3-alcohol may be methanol, ethanol, propanol, i-propanol, n-butanol, i-butanol, tert.
  • Butyl alcohol, n-pentanol, i-pentanol, n-hexanol or i-hexanol are used.
  • n-butanol or i-propanol is used.
  • the first stage is expediently carried out in the presence of an acetic acid salt.
  • Sodium or potassium acetate can be used as the acetic acid salt.
  • the acetic acid salt with the semicarbazide (formula III) is preferably used in equimolar amounts.
  • the reaction in the first stage is expediently carried out at a temperature of from -20 to 200 ° C., preferably from 25 to 60 ° C.
  • the semicarbazone (formula IV) can then optionally be isolated by customary workup methods.
  • a haloacetic acid salt first in a Ci-Cg alcohol containing an alkali metal hydroxide, then in a Cj-Cg alcohol containing an " acid, and then in an alkali metal hydroxide solution.
  • a bromo or chloroacetic acid alkali salt such as sodium bromoacetic acid, potassium bromoacetic acid, sodium chloroacetic acid or potassium chloroacetate can be used as the haloacetic acid salt.
  • Sodium chloroacetic acid salt is preferably used.
  • Sodium or potassium hydroxide solution can be used as the alkali metal hydroxide solution.
  • Hydrochloric acid sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid or amberlite can be used as the acid. Hydrochloric acid is preferably used.
  • the reaction in the second stage is expediently carried out at a temperature of from 0 to 150 ° C., preferably from 60 to 95 ° C.
  • hydantoin derivatives (formula V) are reacted with a monochloroacetic acid ester in the presence of a lower alcohol containing an alkali metal alkoxide and then in the presence of a dilute mineral acid

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
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Abstract

Beschrieben wird sowohl ein neues Verfahren zur Herstellung von 1-Aminohydantoin der Formel (I), worin X Wasserstoff oder ein Alkalimetall bedeutet, als auch ein neues Verfahren zur Herstellung von Hydantoin-Derivaten der allgemeinen Formel (V), worin X die genannte Bedeutung hat, R1 Alkyl, Furfuryl, substituiert oder unsubstituiert, oder Phenyl, substituiert oder unsubstituiert und R2 Wasserstoff, Alkyl, Furfuryl, substituiert oder unsubstituiert, oder Phenyl, substituiert oder unsubstituiert, bedeutet. Bei diesem Verfahren wird eine Verbindung der allgemeinen Formel (II), worin R?1 und R2¿ die genannte Bedeutung haben, mit einem Semicarbazid der Formel (III) in das Semicarbazon der allgemeinen Formel (IV), worin R?1 und R2¿ die genannte Bedeutung haben, überführt, welches dann in der zweiten Stufe mit einem Halogenessigsäuresalz in das Hydantoin-Derivat der allgemeinen Formel (V), worin R?1 und R2¿ die genannte Bedeutung haben, überführt wird. Letzteres wird dann auf an sich bekannte Weise in das Amino-Hydantoin der Formel (I) überführt.

Description

Verfahren zur Herstellung von 1 -Aminohydantoin
Die Erfindung betrifft sowohl ein neues Verfahren zur Herstellung von 1 -Aminohydantoin der Formel
Figure imgf000003_0001
worin X Wasserstoff oder ein Alkalimetall bedeutet, als auch ein neues Verfahren zur Herstellung von Hydantoin-Derivaten der allgemeinen Formel
Figure imgf000003_0002
worin X die genannte Bedeutung hat und R- Alkyl, Furfuryl, substituiert oder unsubstituiert, oder Phenyl, substituiert oder unsubstituiert,und R.2 Wasserstoff, Alkyl, Furfuryl, substituiert oder unsubstituiert, oder Phenyl, substituiert oder unsubstituiert, bedeutet.
1 -Aminohydantoin (Formel I) sowie Hydantoin-Derivate (Formel V) sind wichtige Zwischenprodukte zur Herstellung von Pharmazeutika (US-A 2 990 402).
Die US-A 2 990 402 beschreibt ein Verfahren zur Herstellung von Hydantoinen ausgehend von einem Semicarbazon. Dabei wird das Semicarbazon mit einem Monochloressigsäureester in einem nahezu wasserfreien niederen Alkohol, enthaltend ein Alkalimetallalkoxid, umge¬ setzt. Dieses Verfahren hat den Nachteil, dass zwei Aequivalente Alkalimetallalkoxide notwendig sind,und dass es sehr aufwendig ist.
Die JP-A 75 / 052 064 offenbart ein Verfahren zur Herstellung von 1 -(5-Phenylfurfuryliden- amino)-hydantoinen, wobei das l -(5-Phenylfurfuryliden)-2-carboxymethyl)-semicarbazid in Gegenwart von 25%iger Schwefelsäure cyclisiert wird. Dabei wird das Hydantoin nur in massiger Ausbeute erhalten. Dieses Verfahren ist auch grosstechnisch kaum anwendbar (Schaumbildunu). Die JP-A 75 / 105 666 umfasst ebenfalls ein Verfahren zur Herstellung von l -(5-Phenyl- (urfurylidenamino)-hydantoin. Dabei wird das l -(5-Phenylfurfuryliden)-2-(alkoxycarbonyl- methyl)-semicarbazid in Gegenwart von konzentrierter Schwefelsäure cyclisiert. Ein Nachteil bei diesem Verfahren ist, dass das Produkt in schlechter Ausbeute erhalten wird, und dass es grosstechnisch kaum anwendbar ist (Schaumbildung).
Traube (Berichte, 1898, S. 167 ff.) beschreibt ein Verfahren zur Herstellung von 1 - Aminohydantoin ausgehend von 1 -Hydrazinessigsäureethylester. Dieses Verfahren ist viel zu kostspielig.
Die US-A 2 779 186 offenbart ein dreistufiges Verfahren zur Herstellung von 1 - Aminohydantoin ausgehend von Chloressigsäure. Dabei wird zunächst Chloressigsäure mit einem Überschuss an Hydrazin in das Hydrazinessigsäuresalz überführt, dieses dann mit Natriumisocyanat in die Semicarbazonessigsäure überführt, welche dann sauer zum 1 - Aminohydantoin cyclisiert wird. Der Nachteil bei diesem Verfahren ist, dass das überschüssige Hydrazin recycliert werden muss,und dass die Ausbeute an 1 -Aminohydantoin nur massig ist.
Hoffmann, N. (Arzneimittel-Forschung, 1967, 17, S. 405 ff.) beschreibt die dreistufige Herstellung von 5-Nitrofurfurylidenaminohydantoin ausgehend von 5-Nitrofurfurylaldehyd und Hydrazinessigsäureethylester. Dabei wird in der ersten Stufe das entsprechende Semicarbazon gebildet, welches dann in der zweiten Stufe mit Phenylisocyanat umgesetzt wird. Das dabei entstandene Zwischenprodukt wird dann in der dritten Stufe zum 5- Nitrofurfurylidenaminohydantoin cyclisiert. Der Nachteil bei diesem Verfahren ist, dass es aufgrund des kostspieligen Phenylisocyanats unwirtschaftlich ist.
Gut et al., (Coll. Czech. Commun., 1975, 40, S. 3512 ff.) beschreibt eine zweistufige Synthese zur Herstellung von 1 -Aminohydantoin ausgehend von Benzaldehyd und Hexahydro- 1 ,2,4- triazin-3,5-dion. Dabei wird in der ersten Stufe das 1 -Benzylidenaminohydantoin gebildet, welches dann in der zweiten Stufe zum 1 -Aminohydantoin umgesetzt wird. Die Nachteile dieses Verfahrens sind, dass das Hexahydro- l ,2,4-triazin-3,5-dion zuerst synthetisiert werden muss, wodurch das ganze Verfahren zu aufwendig wird.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es, diese Nachteile zu beseitigen und ein wirtschaftliches und technisch realisierbares Verfahren zur Herstellung von 1 - Aminohydantoin bzw. von Hydantoin-Dcrivaten zur Verfügung zu steilen. Diese Aufgabe wurde mit dem Verfahren gemäss den Ansprüchen I und 8 gelost
In der ersten Stufe des erfindungsgemässen Verfahrens wird eine Verbindung der allgemeinen Formel
O
Rl- Rχ II
mit einem Semicarbazid der Formel
Figure imgf000005_0001
oder dessen Salz, in einem Cj -Cg-Alkohol in das Semicarbazon der allgemeinen Formel
Figure imgf000005_0002
überfuhrt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel II wie beispielsweise Benzaldehyd und das Semicarbazid der Formel III sind käufliche Verbindungen
Der Rest R- bedeutet Alkyl, Furfuryl, substituiert oder unsubstituiert, oder Phenyl, substituiert oder unsubstituiert. Der Rest R^ bedeutet Wasserstoff, Alkyl, Phenyl. substituiert oder unsubstituiert, oder Furfuryl, substituiert oder unsubstituiert. Unter "substituiert" versteht man mit Phenyl, Halogen oder Nitro substituiertes Furfuryl oder mit Furfuryl oder Halogen substituiertes Phenyl. Als substituiertes Phenyl kann beispielsweise Phenylfurfuryl oder 4- Chlorphenylfurfuryl verwendet werden. Als substituiertes Furfuryl kann beispielsweise Nitrofurfuryl verwendet werden.
Als Alkylgruppe kann eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe verwendet werden. Zweckmässig wird eine Cj -Cg-Alkylgruppe wie beispielsweise Methyl, Ethyl, i-Propyl. n- Propyl, i-Butyl, n-Butyl, t-Butyl, Pentyl oder Hexyl verwendet Als C * -C(3-Alkohol kann Methanol, Ethanol, Propanol, i-Propanol, n-Butanol, i-Butanol, tert. Butylalkohol, n-Pentanol, i-Pentanol, n-Hexanol oder i-Hexanol verwendet werden. Vorzugsweise wird n-Butanol oder i-Propanol verwendet.
Zweckmässig wird die erste Stufe in Gegenwart eines Essigsäuresalzes durchgeführt. Als Essigsäuresalz kann Natrium- oder Kaliumacetat verwendet werden. Vorzugsweise wird das Essigsäuresalz mit dem Semicarbazid (Formel III) aequimolar eingesetzt.
Die Umsetzung in der ersten Stufe wird zweckmässig bei einer Temperatur von -20 bis 200 °C, vorzugsweise von 25 bis 60 °C durchgeführt.
Nach einer üblichen Umsetzungszeit von 0,5 bis 2 h kann dann das Semicarbazon (Formel IV) durch übliche Aufarbeitungsmethoden gegebenenfalls isoliert werden.
In der zweiten Stufe wird das Semicarbazon der allgemeinen Formel
Figure imgf000006_0001
mit einem Halogenessigsäuresalz zunächst in einem Ci -Cg-Alkohol, enthaltend ein Alkalimetallhydroxid, dann in einem Cj-Cg-Alkohol, enthaltend eine"Säure,und dann in einer Alkalimetallhydroxidlösung, umgesetzt.
Als Halogenessigsäuresalz kann ein Brom- oder Chloressigsäurealkalisalz wie Bromessig¬ säurenatrium-, Bromessigsäurekalium-, Chloressigsäurenatrium- oder Chloressigsäurekalium- salz verwendet werden. Vorzugsweise wird Chloressigsäurenatriumsalz verwendet.
Als C ] -Cö-Alkohol können die gleichen wie in der ersten Stufe verwendet werden.
Als Alkalimetallhydroxidlösung kann Natrium- oder Kaliumhydroxidlösung verwendet werden.
Als Säure kann Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure oder Amberlit verwendet werden. Vorzugsweise wird Salzsäure verwendet. Die Umsetzung in der zweiten Stufe wird zweckmassig bei einer Temperatur von 0 bis 150 °C, vorzugsweise von 60 bis 95 °C,durchgefuhrt
Nach einer üblichen Umsetzungszeit von 0,5 h bis 6 h können die Hydantoin-Deπvate der allgemeinen Formel
O
/ N X V
N — N /
worin X, R^ und R^ die genannte Bedeutung haben, durch fachmannisch übliche Aufarbeitungsmethoden isoliert werden und dann auf an sich bekannte Weise, z B gemäss der US-A 2 990 402, zur Synthese von 1 -Aminohydantoin der Formel
Figure imgf000007_0001
eingesetzt werden. Dabei werden die Hydantoin-Deπvate (Formel V) mit einem Monochloressigsäureester in Gegenwart eines niederen Alkohols, enthaltend ein Alkahmetallalkoxid, und dann in Gegenwart mit einer verdünnten Mineralsäure, umgesetzt
Wahrend des erfindungsgemässen Verfahrens entstehen in situ die bisher in der Literatur noch nicht beschriebenen Zwischenprodukte der allgemeinen Formel
Figure imgf000007_0002
worin R Phenyl, substituiert oder unsubstituiert, bedeutet Diese Zwischenprodukte lassen sich im Gegensatz zu den in der JP-A 75 / 105 666 beschriebenen Zwischenprodukte, unter milden Bedingungen, quantitativ zu den entsprechenden Hydantoin-Deπvaten umsetzen
Beispiel
Herstellung von l-Aminohydantoin-Kaliumsalz
3,4 g (30 mmol) Semicarbazid-Hydrochloπd, 2,46 g Natπumacetat (30 mmol) und Wasser (34 ml) wurden in ein Reaktionsgefass gegeben Es bildete sich eine klare Losung Anschliessend wurde 7,55 g (30 mmol) [[5-(4-Chlorphenyl)furan-2-yl-methylen]amιno]ιmιdazohdιn-2,4- dion und n-Butanol (34 ml) hinzugefugt. Die Mischung wurde auf 60 °C erwärmt Es bildete sich eine gelblich-braune Losung, die 1 h bei 60 °C gerührt wurde Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und filtriert Das dabei erhaltene Semicarbazon wurde mit Wasser (20 ml) und dann 3mal mit n-Butanol gewaschen
NaOH (1,2 g, 30 mmol) und n-Butanol (40 ml) wurden zusammengegeben, wobei sich eine klare Losung bildete Zu dieser Losung wurden 12,5 g feuchtes Semicarbazon-Rohprodukt hinzugefügt, die Suspension auf 92 °C erwärmt und dann wurde 0,72 g (6 mmol) Natπumchloracetat portionsweise innerhalb 15 Minuten hinzugegeben Die Reaktions- mischung wurde 2 h bei 92 °C gerührt und dann wurde NaOH (0,18 g) bei dieser Temperatur zugegeben. Die resultierende gelbe Suspension wurde 20 Minuten bei 92 °C gerührt und hierbei 0,54 g Natπumchloracetat hinzugefugt Diese Mischung wurde für weitere 40 Minuten bei 92 °C gerührt und der Reaktionsverlauf wurde mittels DC (Elutionsmittel Ethylacetat / I- Propanol = 4 / 1 ) verfolgt Dann wurde die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur abgekühlt und n-Butanol (35 ml) hinzugegeben Innerhalb 5 Minuten wurde konz HCI (4,1 g) hinzugegeben, die Mischung bis zum Rückfluss erhitzt und weitere 2 h bei dieser Temperatur gehalten, wahrend Wasser kontinuierlich entfernt wurde Die Reaktion wurde mittels DC (Elutionsmittel Ethylacetat / n-Hexan = 3 / l )verfolgt Die resultierende braune Losung wurde auf 82 °C abgekühlt und 2,9 g KOH in 10 ml Wasser hinzugegeben Die gebildete gelbe Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, filtriert und der Feststoff 2mal mit Wasser ( 15 ml) und 2mal mit n-Butanol (15 ml) gewaschen und dann im Vakuum bei 60 °C über Nacht getrocknet Es wurden 7,1 g leicht gelbliches Produkt (HPLC-Gehalt 90,7 %), entsprechend einer Ausbeute von 63 % erhalten

Claims

Patentansprüche:
1. Verfahren zur Herstellung von 1 -Aminohydantoin der Formel
Figure imgf000009_0001
worin X Wasserstoff oder Alkalimetall bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man in der ersten Stufe eine Verbindung der allgemeinen Formel
0
RL- C- R2 "
worin Rl Alkyl, Furfuryl, substituiert oder unsubstituiert, oder Phenyl, substituiert oder unsubstituiert und R^ Wasserstoff, Alkyl, Furfuryl, substituiert oder unsubstituiert, oder Phenyl, substituiert oder unsubstituiert, bedeutet, mit dem Semicarbazid der Forme!
Figure imgf000009_0002
oder dessen Salz in einem C j -Cg-Alkohol in das Semicarbazon der allgemeinen Formel
Figure imgf000009_0003
worin Rl und R^ die genannte Bedeutung haben, überführt, dieses gegebenenfalls isoliert und dann in der zweiten Stufe mit einem Halogenessigsäuresalz zunächst in einem C • -Cß-Alkohol, enthaltend ein Alkalimetallhydroxid. dann in einem C • -C5-
Alkohol. enthaltend eine Säure und dann in einer Alkalimetallhydroxidlösung. in das I lydaiitoin-Derivat der allgemeinen Formel
Figure imgf000010_0001
worin X, Rl und R^ die genannte Bedeutung haben, überfuhrt und letzteres auf an sich bekannte Weise in das Amino-Hydantoin der Formel I überführt.
2. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die erste Stufe in Gegenwart eines Essigsäuresalzes durchführt.
3. Verfahren nach Patentanspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man die erste Stufe bei einer Temperatur von -20 bis 200 °C durchführt.
4. Verfahren nach mindestens einem der Patentansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man in der ersten und in der zweiten Stufe als C] -C5-Alkohol n-Butanol oder i-Propanol verwendet.
5. Verfahren nach mindestens einem der Patentansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man in der zweiten Stufe als Halogenessigsäuresalz ein Chloressigsäurealkalisalz verwendet.
6. Verfahren nach mindestens einem der Patentansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass man in der zweiten Stufe als Alkalimetallhydroxidlösung Natrium- oder Kalium- hydroxidiösung verwendet.
7. Verfahren nach mindestens einem der Patentansprüche 1 bis 6. dadurch gekennzeichnet. dass man in der zweiten Stufe als Säure Salzsäure verwendet.
8. Verfahren nach mindestens einem der Patentansprüche 1 bis 7. dadurch gekennzeichnet, dass man die zweite Stufe bei einer Temperatur von 0 bis 150 °C durchfuhrt.
9. Verfahren zur Herstellung von Hydantoin-Dcrivaten der allgemeinen Formel
O
N X V
Figure imgf000011_0001
worin X Wasserstoff oder Alkalimetall, Rl Alkyl, Furfuryl, substituiert oder unsubstituiert, oder Phenyl, substituiert oder unsubstituiert und R^ Wasserstoff, Alkyl, Furfuryl, substituiert oder unsubstituiert, oder Phenyl, substituiert oder unsubstituiert, bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man in der ersten Stufe eine Verbindung der allgemeinen Formel
O R'— C — R2 II
worin Rl und R^ die genannte Bedeutung haben, mit dem Semicarbazid der Formel
Figure imgf000011_0002
oder dessen Salz, in einem Cj-C^-Alkohol, in das Semicarbazon der allgemeinen Formel
Figure imgf000011_0003
worin Rl und R^ die genannte Bedeutung haben, überführt, dieses gegebenenfalls isoliert und dann in der zweiten Stufe mit einem Halogenessigsäuresalz zunächst in einem Ci-Cg-Alkohol, enthaltend ein Alkalimetallhydroxid, dann in einem C' -Cß- Alkohol, enthaltend eine Säure und dann in einer Alkalmetallhydroxidlösung zum
I lvdantoin-Derivat der alleemeinen Formel V umsetzt. 0. Verfahren nach Patentanspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung ohne Isolation des Zwischenproduktes der Formel IV durchführt.
1 Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000012_0001
worin R* Phenyl, substituiert oder unsubstituiert, bedeutet.
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