CN109824590A - 仑伐替尼及其盐的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了仑伐替尼及其盐的制备方法，其中，在与氯甲酸苯酯缩合步骤中采用了N‑甲基吡咯烷酮作为反应溶剂。本发明的制备方法不仅成功规避了生产放大时N,N‑二甲基甲酰胺与氯甲酸苯酯发生反应产生大量气体的危险性；而且，本发明的制备方法稳定，反应时间短，更安全，易后处理，便于原料药生产的质量控制。

Description

仑伐替尼及其盐的制备方法

技术领域

本发明涉及但不限于药物合成领域，尤其是涉及仑伐替尼及其盐的制备方法。

背景技术

甲磺酸仑伐替尼(Lenvatinib)是一种多靶点络氨酸激酶抑制剂，靶向作用于血管内皮生长因子(VEFG)受体VEGFR1、VEGFR2和VEGFR3。甲磺酸仑伐替尼的化学名称为4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺甲磺酸盐，结构式为：

现有技术公开了仑伐替尼的制备方法，例如CN1878751A、CN106660964A和CN105985289A。目前，其制备方法主要有A、B、C三条路线。

A路线：以4-氨基-3-氯苯酚为起始原料，与氯甲酸苯酯缩合，再与环丙胺进行酯交换获得仑伐替尼中间体，再与4-氯-7-甲氧基喹啉-6-酰胺经过碱性条件下进行取代后获得仑伐替尼成品碱。

此合成工艺可能主要有以下风险：首先，将苯酚类作为仑伐替尼的中间体，可能不易储存，相对不稳定。其次，将可能影响杂质谱的步骤放在了最后的工序，离成品相对较近，杂质引入的成品中的风险较大，因此，尽量避免选择此合成路线。

B路线：以4-氯-7-甲氧基喹啉-6-酰胺和4-氨基-3-氯苯酚为起始原料，经过碱性条件下进行取代后与氯甲酸苯酯缩合，再与环丙胺进行酯交换获得仑伐替尼。

该工艺路线所得中间体M1反应纯度较低，大量原料反应不完全，并且反应时间较长(20h)，收率较低，生产不易操作。同时，中间体M2的制备过程用到N，N-二甲基甲酰胺和氯甲酸苯酯，二者会发生反应产生大量气体，生产放大有一定危险性，安全性较低，同时反应温度需控制在-20℃，生产放大不易控制。仑伐替尼的制备反应温度为8℃，反应时间为15小时，反应温度较低，时间较长，生产放大不易控制。

C路线：为化合物a与环丙胺和羰基二咪唑的缩合物进行缩合获得仑伐替尼。

该工艺环丙胺与羰基二咪唑反应生成的中间体不易监控，同时化合物a与环丙胺和羰基二咪唑的缩合物进行缩合所得的仑伐替尼收率偏低，纯度为98.7％，有一定的提升的空间；而且该合成工艺可能还会引入新的杂质咪唑，不易去除，在仑伐替尼成品中有残留的风险。

发明内容

本发明人开发了一种仑伐替尼及其盐的制备方法，不仅三步反应总质量收率高达90％以上，而且获得仑伐替尼成品碱的纯度高达99％以上。

本发明的目的在于提供仑伐替尼及其盐的制备方法。

在本发明的实施方案中，本发明提供了一种仑伐替尼及其盐的制备方法，该制备方法包括如下步骤：

(1)式2化合物与氯甲酸苯酯进行酰胺化反应，得到式3化合物

(2)式3化合物和环丙胺发生胺酯交换反应，得到仑伐替尼即式4化合物

其中，步骤(1)所述酰胺化反应中所使用溶剂为N-甲基吡咯烷酮；优选地，步骤(1)为：将式2化合物、吡啶、水以及N-甲基吡咯烷酮混合，然后滴加氯甲酸苯酯，进行酰胺化反应，从而得到化合物3。

在本发明的实施方案中，其中，所述仑伐替尼盐优选地为仑伐替尼甲磺酸盐。

在本发明的实施方案中，其中，所述式2化合物可以通过如下方式制备：

式1化合物与SM2化合物取代反应，得到式2化合物

在本发明的实施方案中，上述的制备方法在步骤(2)后任选地还包括仑伐替尼即式4化合物与药学可接受的酸进行反应，得到仑伐替尼盐。

在本发明的一些实施方案中，其中，所述步骤(1)在滴加氯甲酸苯酯前将式2化合物、吡啶、水以及N-甲基吡咯烷酮的混合物降温至0±10℃优选地降温至0±5℃。

在本发明的一些实施方案中，其中，所述步骤(1)中控制滴加氯甲酸苯酯时的温度(温度为0±10℃，优选地为至0±5℃)。

在本发明的一些实施方案中，其中，所述步骤(1)中所述酰胺化反应的反应温度为0±10℃，优选地为至0±5℃

在本发明的一些实施方案中，其中，所述步骤(1)为：将式2化合物和吡啶加入N-甲基吡咯烷酮中，降温至0±5℃同时加入水，控制温度为0±5℃下滴加氯甲酸苯酯，滴毕，保持0±5℃下进行酰胺化反应。

在本发明的一些实施方案中，其中，所述步骤(1)中所述滴加完毕后酰胺化反应的时间为1小时至4小时，优选地，为1小时至2小时。

在本发明的一些实施方案中，其中，所述步骤(1)中式2与氯甲酸苯酯摩尔比为1:1.0～1:3.0，优选地为1:2.2；式2与吡啶摩尔比为1:1.0～1:3.0，优选地为1:2.2。

在本发明的一些实施方案中，其中，所述步骤(1)中式2与N-甲基吡咯烷酮(NMP)的比例为1g:5ml～1g:20ml，优选地为1g:7.5ml；式2与水摩尔比为1:0.5～1:1.5，优选地为1:1.0。

在本发明的一些实施方案中，所述步骤(2)中所述胺酯交换反应的反应温度为0℃～40℃，优选反应温度为10～20℃；所述反应时间为1小时至19小时，优选地为2小时至3小时。

在本发明的一些实施方案中，所述步骤(2)中式3化合物与环丙胺摩尔比例为1:3.5至1:5.5，优选地为1:4.5。

在本发明的一种实施方案中，本发明提供了一种仑伐替尼及其盐的制备方法，该制备方法包括如下步骤：

(a)式1化合物与SM2化合物取代反应，得到式2化合物

(1)式2化合物与氯甲酸苯酯进行酰胺化反应，得到式3化合物

(2)式3化合物和环丙胺发生胺酯交换反应，得到仑伐替尼即式4化合物

其中，步骤(1)为：将式2化合物、吡啶、水以及N-甲基吡咯烷酮混合，然后滴加氯甲酸苯酯，进行酰胺化反应，从而得到化合物3。

在本发明的一些实施方案中，其中，所述式2化合物的制备中：式1与氢氧化钾化合物摩尔比例为1:3.0至1:4.0，优选地，式1化合物与氢氧化钾摩尔比例为1:3.5；所述取代反应在70℃至120℃温度下进行；优选地温度条件为110±5℃下进行；所述取代反应时间为1～6小时；优选反应时间为2h～3h。

在室温条件下，将KOH粉末加入1体积倍数的水中，再加入9体积倍数的二甲亚砜，直接一次性加入SM2搅拌3分钟，再直接一次性加入式1化合物，升温至110℃，反应时间为2小时。其中，可选地，式1化合物与KOH摩尔比为1:3.5，SM2与式1化合物的摩尔比是1.5:1。

本发明提供了一种仑伐替尼及其盐的制备方法，在式2与氯甲酸苯酯缩合反应中，采用N-甲基吡咯烷酮作溶剂避免了DMF可与氯甲酸苯酯剧烈发生反应产生大量气泡，有一定的安全隐患；同时，反应更安全，且温度不需要控制在-20℃只需要在0±10℃，且反应纯度高达95％以上，成功规避了生产放大时的安全隐患，降低了生产成本，增加了可操作性。

另一方面，采用本发明的制备方法，反应的总质量收率高达90％以上，获得仑伐替尼成品碱的纯度高达99％以上，安全易控，反应周期大幅度缩短。

本发明的其它特征和优点将在随后的说明书中阐述，并且，部分地从说明书中变得显而易见，或者通过实施本发明而了解。本发明的目的和其他优点可通过在说明书和权利要求书中所特别指出的结构来实现和获得。

具体实施方式

为使本申请的目的、技术方案和优点更加清楚明白，下文中将对本发明的实施例进行详细说明。需要说明的是，在不冲突的情况下，本申请中的实施例及实施例中的特征可以相互任意组合。

实施例1

式2化合物的制备

将氢氧化钾(41.50g，3.5eq)加入到装有500ml含有10％水的二甲亚砜的三口反应瓶中。室温下，一次性加入SM2(57.00g，1.5eq)。加完，室温搅拌3分钟左右。一次性加入式1化合物50.00g，升温至110℃，保温反应2h，趁热加入丙酮:水＝1:10(1.5L)，降至室温析晶，过滤收集滤饼，真空45℃烘干过夜。收集红棕色固体式2化合物68g,反应液纯度为97.81％，粗品纯度为98.51％，收率为94.44％。

实施例2

式3化合物的制备

将式2化合物28.7g加入到装有215ml N-甲基吡咯烷酮的反应瓶中，同时加入吡啶(14.5g,2.2eq)，降温至1℃同时加入1eq水，控温滴加氯甲酸苯酯(28.9g，2.2eq)。约50min滴毕，保持2℃反应2h，取一滴反应液用1ml甲醇稀释HPLC检测。HPLC显示反应液纯度为96.205％，留反应液用作制备式4化合物。

实施例3

式4化合物的制备

室温下，在上述制备得到式3化合物反应液中滴加21.45g环丙胺，约20分钟滴完，升至室温保温搅拌反应2h，TLC点板显示反应完毕，同时留样HPLC检测，HPLC显示反应液纯度96.58％。加入1.29L丙酮水的混合溶液(丙酮:水＝1:5)，室温析晶过夜，过滤收集滤饼，滤饼于50℃真空干燥得30g，HPLC检测纯度为99.6％。

实施例4

仑伐替尼的甲磺酸盐制备

在20～30℃下，向250ml的三口瓶中加入乙酸(65ml)、甲磺酸2.7g，搅拌下，加入式4化合物10g，加毕，控温20～30℃搅拌0.5小时，过滤，滤液转移至500ml的三口瓶中，加入异丙醇20ml，保温25～35℃搅拌0.5小时，继续加入异丙醇70ml，加毕，滴加乙酸异丙酯50ml，约0.5小时滴加完毕，将反应液降温至15～25℃，搅拌析晶2～3小时，过滤，滤饼应用异丙醇/乙酸异丙酯(体积比2:1)进行洗涤，所得滤饼加入250ml反应瓶中，加入无水乙醇75ml,开启加热至35～45℃，搅拌析晶3～4小时，过滤，滤饼用少量乙醇洗涤(10ml)，于50～60℃真空干燥23～24小时得类白色固体10.3g。

对照例

采用实施例2相同的方法，反应溶剂分别采用二甲基甲酰胺DMF、二氯甲烷DCM、四氢呋喃THF、二甲基亚砜DMSO替代N甲基吡咯烷酮NMP，结果如下：

式3化合物检测方法(参考文献US2017233344A1)

仪器及试剂

流动相A：990ml水中加入1ml高氯酸和10ml乙腈,摇匀,超声即得

流动相B：900ml乙腈中加入1ml高氯酸和100ml水,摇匀,超声15min脱气，即得。

稀释液的配制：甲醇

色谱条件

上述研究结果表明，以N-甲基吡咯烷酮NMP为反应溶剂时，所得式3化合物的反应液纯度高达97.38％。而应用参考文献所使用的二甲基甲酰胺DMF为溶剂，所得式3化合物的反应液纯度仅有90.50％。二氯甲烷DCM和四氢呋喃THF为溶剂时反应液纯度不足50％，而二甲基亚砜DMSO由于凝固点较低，不适用作为本步的反应溶剂。

虽然本申请所揭露的实施方式如上，但所述的内容仅为便于理解本申请而采用的实施方式，并非用以限定本申请。任何本申请所属领域内的技术人员，在不脱离本申请所揭露的精神和范围的前提下，可以在实施的形式及细节上进行任何的修改与变化，但本申请的专利保护范围，仍须以所附的权利要求书所界定的范围为准。

Claims (10)

1.一种仑伐替尼及其盐的制备方法，包括如下步骤：

(1)式2化合物与氯甲酸苯酯进行酰胺化反应，得到式3化合物

(2)式3化合物和环丙胺发生胺酯交换反应，得到仑伐替尼即式4化合物

其中，步骤(1)所述酰胺化反应中所使用溶剂为N-甲基吡咯烷酮。

2.如权利要求1所述的制备方法，其中，步骤(1)为：将式2化合物、吡啶、水以及N-甲基吡咯烷酮混合，然后滴加氯甲酸苯酯，进行酰胺化反应，从而得到化合物3。

3.根据权利要求1所述的制备方法，其中，仑伐替尼盐为仑伐替尼甲磺酸盐。

4.根据权利要求1至3中任一项所述的制备方法，其中，所述步骤(1)中酰胺化反应的温度0±10℃，优选反应温度为0±5℃。

5.根据权利要求1至3中任一项所述的制备方法，其中，所述步骤(1)中酰胺化反应时间为1～4h，优选反应时间为1～2h。

6.根据权利要求2所述的制备方法，其中，所述步骤(1)中式2与氯甲酸苯酯摩尔比为1:1.0～1:3.0，优选地为1:2.2；式2与吡啶摩尔比为1:1.0～1:3.0，优选地为1:2.2；

式2与N-甲基吡咯烷酮的比例为1g:5ml～1g:20ml，优选地为1g:7.5ml；式2与水摩尔比为1:0.5～1:1.5，优选地为1:1.0。

7.根据权利要求1所述的制备方法，其中，所述步骤(2)中所述胺酯交换反应的反应温度为0℃～40℃，优选反应温度为10～20℃。

8.根据权利要求1所述的制备方法，其中，所述步骤(2)中所述胺酯交换反应的反应时间为1～19h，优选反应时间为2～3h。

9.根据权利要求1所述的制备方法，其中，所述步骤(2)中所述胺酯交换反应式3与环丙胺的摩尔比为1:3.5至1:5.5，优选式3与环丙胺的摩尔比为1:4.5。

10.根据权利要求1至3、6至9中任一项所述的制备方法，其中，所述式2化合物通过如下方式制备：

式1化合物与SM2化合物取代反应，得到式2化合物