JP2008545734A - ３−［（２−｛［４−（ヘキシルオキシカルボニルアミノ−イミノ−メチル）−フェニルアミノ］−メチル｝−１−メチル−１ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル）−ピリジン−２−イル−アミノ］−プロピオン酸エチルの多形体 - Google Patents
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Abstract
本発明は、有効成分3-[(2-{[4-(ヘキシルオキシカルボニルアミノ-イミノ-メチル)-フェニルアミノ]-メチル}-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニル)-ピリジン-2-イル-アミノ]-プロピオン酸エチルエステルの新しい多形体、その調製及び医薬組成物としての使用に関する。
Description
本発明は、有効成分3-[(2-{[4-(ヘキシルオキシカルボニルアミノ-イミノ-メチル)-フェニルアミノ]-メチル}-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニル)-ピリジン-2-イル-アミノ]-プロピオン酸エチルの新しい多形体(polymorphism)、その調製方法及び医薬組成物としてのその使用方法に関する。化学式（Ｉ）で表される有効成分は、
WO98/37075によって既に知られており、1-メチル-2-[N-[4-(N-n-ヘキシルオキシカルボニルアミジノ)フェニル]-アミノ-メチル]-ベンゾイミダゾール-5-イル-カルボン酸-N-(2-ピリジル)-N-(2-エトキシカルボニルエチル)-アミドの名称で、トロンビン阻害作用及びトロンビン時間延長作用を有する化合物が開示されている。式Ｉの化合物は下記化合物のダブルプロドラッグである。
つまり、式Ｉの化合物は、体内において実際に効果的な化合物、すなわち式IIの化合物に変換されるだけである。化学式Ｉの化合物適用の主な領域は、深部静脈血栓症の術後予防及び脳卒中の予防である。
本発明の目的は、医薬使用に有利な特性を有する、式Ｉの化合物の新しい多形体を提供することである。
先行技術に開示された、二置換型二環式複素環が有する上述の薬理学的に有利な特性は、化合物を医薬組成物として有効に使用するための主要な前提条件である。しかしながら、有効成分を医薬組成物として使用できるようにするためには、他の要件も満たさなければならない。これらの特質は、有効成分の物理化学的性質に大いに関連する。
先行技術に開示された、二置換型二環式複素環が有する上述の薬理学的に有利な特性は、化合物を医薬組成物として有効に使用するための主要な前提条件である。しかしながら、有効成分を医薬組成物として使用できるようにするためには、他の要件も満たさなければならない。これらの特質は、有効成分の物理化学的性質に大いに関連する。
限定されることなく、これらの特質は例えば、異なる周囲の条件下での出発成分の効果の安定性、医薬製剤の調製過程における安定性及び医薬調製の最終組成物における安定性が挙げられる。それゆえ、医薬組成物調製のために使用する医薬有効成分は、異なる環境条件においても保証されるべき高い安定性を有していなければならない。これは、有効成分そのものに加え、例えばその分解生成物（breakdown product）を含有する医薬組成物の使用を防止するために非常に重要である。そのような場合、医薬製剤に見られる有効成分の含有量は、指定より少ない可能性がある。
吸湿は、水分摂取によって増加する質量の結果として、医薬上の有効成分の含有量を減少させる。吸湿の傾向がある医薬組成物は、例えば好適な乾燥剤を添加する、又は湿気から保護できる環境に薬品を保管するなどして、保管中湿気から保護されなければならない。さらに、医薬成分が湿気から多少とも保護されない環境にさらされた場合、湿気の摂取により医薬上の有効成分の含有量は製造中に減少し得る。それゆえ、好ましくは、医薬上の有効成分の吸湿性はごくわずかであるべきである。
有効成分の結晶改質（crystal modification）が、調剤再現可能な有効成分含有量にとって重要であるため、結晶形において存在する有効成分の現存の多形性（polymorphism）を、可能な限り明らかにする必要がある。有効成分の異なる多形体の改質が存在する場合、成分の結晶改質が、後に生成される医薬の調製において変化しないよう注意しなければならない。さもなければ、薬の再現可能な効力に有害な影響を及ぼす可能性がある。
有効成分の結晶改質（crystal modification）が、調剤再現可能な有効成分含有量にとって重要であるため、結晶形において存在する有効成分の現存の多形性（polymorphism）を、可能な限り明らかにする必要がある。有効成分の異なる多形体の改質が存在する場合、成分の結晶改質が、後に生成される医薬の調製において変化しないよう注意しなければならない。さもなければ、薬の再現可能な効力に有害な影響を及ぼす可能性がある。
製剤の選択又は生産過程の選択に左右される一定の環境下において、例外的に重要となり得るもう一つの基準は、有効成分の溶解性である。例えば、医薬溶液を調製する場合（例えば注射液（infusions）用）、有効成分は生理的に許容される溶剤に十分溶けやすいことが重要である。また、経口の薬については、有効成分が十分溶けやすいことが重要である。
本発明の課題は、高い薬理的効力を特徴とするだけでなく、上述の物理化学的要件を可能な限り満たす医薬上の有効成分を提供することである。
驚くべきことに、式Ｉの化合物（ダビガトランエテキシレート）の新規多形体はこれらの要件を満たし、有利な特性を有することが判明している。
驚くべきことに、式Ｉの化合物（ダビガトランエテキシレート）の新規多形体はこれらの要件を満たし、有利な特性を有することが判明している。
従って、本発明は無水形Ｉ、無水形II及び四水化物として言及する3-[(2-{[4-(ヘキシルオキシカルボニルアミノ-イミノ-メチル)-フェニルアミノ]-メチル}-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニル)-ピリジン-2-イル-アミノ]-プロピオン酸エチルの多形体に関する。また、本発明は、少なくとも上述の多形体の一つを含有する医薬組成物、ならびに静脈血栓症及び脳卒中の予防に好適であり、本発明に従って多形体を含有する医薬組成物の調製方法に関する。
第一の解釈において、本発明はそれゆえ有効成分3-[(2-{[4-(ヘキシルオキシカルボニルアミノ-イミノ-メチル)-フェニルアミノ]-メチル}-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニル)-ピリジン-2-イル-アミノ]-プロピオン酸エチルの上述の三つの多形体形に関連し、好ましくは結晶形であり、Tmp.=135±3℃（無水形Ｉ）、Tmp.=150±3℃（無水形II）又はTmp.=90±5℃（四水化物）の融点（DSCにより測定；ピーク最大値による計測；加熱速度：10℃/分）により特徴づけられる。無水形ＩのDSC図は、四つの他の弱い吸熱信号（weakly endothermic signal）が、約53、75、98及び118℃で観測し得ることを特徴とする。これらの信号は、全く可逆の固体から固体への相転移に起因し得る。つまり53〜75、75〜98、98〜118及び118〜135℃の温度範囲において、無水形Ｉの他の四つの高温相が存在する。
本発明はまた、選択的に三つの多形体形を生成する方法、ならびにこれらの方法により獲得し得る改質に関する。
本発明によると、3-[(2-{[4-(ヘキシルオキシカルボニルアミノ-イミノ-メチル)-フェニルアミノ]-メチル}-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニル)-ピリジン-2-イル-アミノ]-プロピオン酸エチルの無水形Ｉは、
a) 3-[(2-{[4-(ヘキシルオキシカルボニルアミノ-イミノ-メチル)-フェニルアミノ]-メチル}-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニル)-ピリジン-2-イル-アミノ]-プロピオン酸エチル基剤(base)を、還流温度にて酢酸エチルへ溶解し、
b) 溶液を約30〜35℃の温度に冷却し、さらに60分間この温度で攪拌し、
c) 約15〜20℃に冷却し、さらに約60分間この温度で攪拌し、
d) 沈殿した結晶を吸引濾過し、酢酸エチルで洗浄し、及び
e) こうして得られた生成物を、循環式エアドライヤで40〜50℃にて乾燥する
ことにより得られる。
a) 3-[(2-{[4-(ヘキシルオキシカルボニルアミノ-イミノ-メチル)-フェニルアミノ]-メチル}-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニル)-ピリジン-2-イル-アミノ]-プロピオン酸エチル基剤(base)を、還流温度にて酢酸エチルへ溶解し、
b) 溶液を約30〜35℃の温度に冷却し、さらに60分間この温度で攪拌し、
c) 約15〜20℃に冷却し、さらに約60分間この温度で攪拌し、
d) 沈殿した結晶を吸引濾過し、酢酸エチルで洗浄し、及び
e) こうして得られた生成物を、循環式エアドライヤで40〜50℃にて乾燥する
ことにより得られる。
本発明によると、3-[(2-{[4-(ヘキシルオキシカルボニルアミノ-イミノ-メチル)-フェニルアミノ]-メチル}-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニル)-ピリジン-2-イル-アミノ]-プロピオン酸エチルの無水形IIは、
a) 3-[(2-{[4-(ヘキシルオキシカルボニルアミノ-イミノ-メチル)-フェニルアミノ]-メチル}-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニル)-ピリジン-2-イル-アミノ]-プロピオン酸エチル塩基を、少量の酢酸エチルと化合（combining）し、
b) 結果得られた懸濁液を約80℃の温度まで熱し、透明な溶液を得て、
c) 溶液を約1時間還流し、
d) 沈殿した結晶を濾別し、及び
e) こうして得られた生成物を空気中で乾燥する
ことにより得られる。
a) 3-[(2-{[4-(ヘキシルオキシカルボニルアミノ-イミノ-メチル)-フェニルアミノ]-メチル}-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニル)-ピリジン-2-イル-アミノ]-プロピオン酸エチル塩基を、少量の酢酸エチルと化合（combining）し、
b) 結果得られた懸濁液を約80℃の温度まで熱し、透明な溶液を得て、
c) 溶液を約1時間還流し、
d) 沈殿した結晶を濾別し、及び
e) こうして得られた生成物を空気中で乾燥する
ことにより得られる。
本発明によると、3-[(2-{[4-(ヘキシルオキシカルボニルアミノ-イミノ-メチル)-フェニルアミノ]-メチル}-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニル)-ピリジン-2-イル-アミノ]-プロピオン酸エチルの四水化物は、
a) 3-[(2-{[4-(ヘキシルオキシカルボニルアミノ-イミノ-メチル)-フェニルアミノ]-メチル}-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニル)-ピリジン-2-イル-アミノ]-プロピオン酸エチル塩基を、振盪しながらアセトン／水（80：20）へ、約60℃の温度にて溶解し、
b) 溶液を約30℃の温度まで冷却し、密閉できる容器へ溶液を濾過し、
c) 溶液を含む密閉した容器を約-9℃の温度まで冷却し、約30分間この温度のまま放置し、
d）-9℃まであらかじめ冷却したアセトン及び水（80：20）の混合物を加え、混合物を振盪し、
e) 沈殿した結晶を吸引濾過し、-9℃まで冷却したアセトン及び水（80：20）の混合物で洗浄し、及び、
f) こうして得られた生成物を空気中で室温にて乾燥する
ことにより得られる。
a) 3-[(2-{[4-(ヘキシルオキシカルボニルアミノ-イミノ-メチル)-フェニルアミノ]-メチル}-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニル)-ピリジン-2-イル-アミノ]-プロピオン酸エチル塩基を、振盪しながらアセトン／水（80：20）へ、約60℃の温度にて溶解し、
b) 溶液を約30℃の温度まで冷却し、密閉できる容器へ溶液を濾過し、
c) 溶液を含む密閉した容器を約-9℃の温度まで冷却し、約30分間この温度のまま放置し、
d）-9℃まであらかじめ冷却したアセトン及び水（80：20）の混合物を加え、混合物を振盪し、
e) 沈殿した結晶を吸引濾過し、-9℃まで冷却したアセトン及び水（80：20）の混合物で洗浄し、及び、
f) こうして得られた生成物を空気中で室温にて乾燥する
ことにより得られる。
本発明による3-[(2-{[4-(ヘキシルオキシカルボニルアミノ-イミノ-メチル)-フェニルアミノ]-メチル}-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニル)-ピリジン-2-イル-アミノ]-プロピオン酸エチルの結晶形を、粉末X線回折によってより詳細に調べた。得られた図は、図1〜3に示す。
以下の表1〜3により、この分析において得られたデータを列挙する。
（表1）
表1：3-[(2-{[4-(ヘキシルオキシカルボニルアミノ-イミノ-メチル)-フェニルアミノ]-メチル}-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニル)-ピリジン-2-イル-アミノ]-プロピオン酸エチル（無水形Ｉ）の粉末X線回折（30°2Θまで）及び強度（標準化（standardised））
（表2）
表2：3-[(2-{[4-(ヘキシルオキシカルボニルアミノ-イミノ-メチル)-フェニルアミノ]-メチル}-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニル)-ピリジン-2-イル-アミノ]-プロピオン酸エチル（無水形II）の粉末X線回折（30°2Θまで）及び強度（標準化）
（表3）
表3：3-[(2-{[4-(ヘキシルオキシカルボニルアミノ-イミノ-メチル)-フェニルアミノ]-メチル}-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニル)-ピリジン-2-イル-アミノ]-プロピオン酸エチル（四水化物）の粉末X線回折（30°2Θまで）及び強度（標準化）
上記表1〜3において、数値“2 Θ [°]”は回折の角度を度で表し、数値“d [Å] ”は格子面（lattice planes）間で測定される距離をÅで表す。
粉末X線図は、本発明の範囲内において、位置感度検出器及びＸ線源としてのCuアノード及び第一モノクロメーター（CuKα1放射、λ=1.54056 Å、40kV、40mA）を備えたSTOE STADI P回折計を用いて記録した。
以下の表1〜3により、この分析において得られたデータを列挙する。
（表1）
表1：3-[(2-{[4-(ヘキシルオキシカルボニルアミノ-イミノ-メチル)-フェニルアミノ]-メチル}-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニル)-ピリジン-2-イル-アミノ]-プロピオン酸エチル（無水形Ｉ）の粉末X線回折（30°2Θまで）及び強度（標準化（standardised））
（表2）
表2：3-[(2-{[4-(ヘキシルオキシカルボニルアミノ-イミノ-メチル)-フェニルアミノ]-メチル}-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニル)-ピリジン-2-イル-アミノ]-プロピオン酸エチル（無水形II）の粉末X線回折（30°2Θまで）及び強度（標準化）
（表3）
表3：3-[(2-{[4-(ヘキシルオキシカルボニルアミノ-イミノ-メチル)-フェニルアミノ]-メチル}-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニル)-ピリジン-2-イル-アミノ]-プロピオン酸エチル（四水化物）の粉末X線回折（30°2Θまで）及び強度（標準化）
上記表1〜3において、数値“2 Θ [°]”は回折の角度を度で表し、数値“d [Å] ”は格子面（lattice planes）間で測定される距離をÅで表す。
粉末X線図は、本発明の範囲内において、位置感度検出器及びＸ線源としてのCuアノード及び第一モノクロメーター（CuKα1放射、λ=1.54056 Å、40kV、40mA）を備えたSTOE STADI P回折計を用いて記録した。
（実施例）
融点はDSCにより、Mettler-Toledo社より得た器具を用いて測定された（型：DSC821）。使用された融解温度は、DSC図の対応する融解ピークのピーク温度である。指定された融点の精度は、四水化物の場合約±3℃又は±5℃であり、四水化物は融解すると、結晶格子に閉じ込められた結晶水を放流し、大いに伝搬した（propagated）吸熱信号を発生する。
融点はDSCにより、Mettler-Toledo社より得た器具を用いて測定された（型：DSC821）。使用された融解温度は、DSC図の対応する融解ピークのピーク温度である。指定された融点の精度は、四水化物の場合約±3℃又は±5℃であり、四水化物は融解すると、結晶格子に閉じ込められた結晶水を放流し、大いに伝搬した（propagated）吸熱信号を発生する。
出発化合物3-[(2-{[4-(アミノ-ヘキシルオキシカルボニルイミノ-メチル)-フェニルアミノ]-メチル}-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニル)-ピリジン-2-イル-アミノ]-プロピオン酸エチルエステルは、例えば国際出願WO98/37075実施例113に記載されているとおりに調製し得る。
実施例1
3-[(2-{[4-(アミノ-ヘキシルオキシカルボニルイミノ-メチル)-フェニルアミノ]-メチル}-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニル)-ピリジン-2-イル-アミノ]-プロピオン酸エチルエステル（無水形Ｉ）
3-[(2-{[4-(ヘキシルオキシカルボニルアミノ-イミノ-メチル)-フェニルアミノ]-メチル}-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニル)-ピリジン-2-イル-アミノ]-プロピオン酸エチル塩基1500g（2.389mol）（WO98/37075記載のとおり調製）を、酢酸エチル12リットルへ還流温度にて溶解した。溶液を30〜35℃に冷却した。数分後、生成物が
晶出し始めた（crystallise out）。さらに60分間30〜35℃にて、さらに60分間15〜20℃にて攪拌し、その後沈殿物を吸引濾過し、酢酸エチル3リットルで洗浄し、循環式エアドライヤで40〜50℃にて乾燥した。
収率：理論値の88.5％
3-[(2-{[4-(アミノ-ヘキシルオキシカルボニルイミノ-メチル)-フェニルアミノ]-メチル}-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニル)-ピリジン-2-イル-アミノ]-プロピオン酸エチルエステル（無水形Ｉ）
3-[(2-{[4-(ヘキシルオキシカルボニルアミノ-イミノ-メチル)-フェニルアミノ]-メチル}-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニル)-ピリジン-2-イル-アミノ]-プロピオン酸エチル塩基1500g（2.389mol）（WO98/37075記載のとおり調製）を、酢酸エチル12リットルへ還流温度にて溶解した。溶液を30〜35℃に冷却した。数分後、生成物が
晶出し始めた（crystallise out）。さらに60分間30〜35℃にて、さらに60分間15〜20℃にて攪拌し、その後沈殿物を吸引濾過し、酢酸エチル3リットルで洗浄し、循環式エアドライヤで40〜50℃にて乾燥した。
収率：理論値の88.5％
実施例2
3-[(2-{[4-(アミノ-ヘキシルオキシカルボニルイミノ-メチル)-フェニルアミノ]-メチル}-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニル)-ピリジン-2-イル-アミノ]-プロピオン酸エチルエステル（無水形II）
3-[(2-{[4-(ヘキシルオキシカルボニルアミノ-イミノ-メチル)-フェニルアミノ]-メチル}-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニル)-ピリジン-2-イル-アミノ]-プロピオン酸エチル塩基2.0g（WO98/37075記載のとおり調製）を酢酸エチル10mlと化合した。結果得られた懸濁液を80℃まで熱し（成分が溶液になり）、1時間還流した。約30分後、還流温度にて形IIが晶出し（crystallise）始めた。その後、沈殿した物質を濾別し、空気中で乾燥した。
収率：理論値の85％
3-[(2-{[4-(アミノ-ヘキシルオキシカルボニルイミノ-メチル)-フェニルアミノ]-メチル}-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニル)-ピリジン-2-イル-アミノ]-プロピオン酸エチルエステル（無水形II）
3-[(2-{[4-(ヘキシルオキシカルボニルアミノ-イミノ-メチル)-フェニルアミノ]-メチル}-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニル)-ピリジン-2-イル-アミノ]-プロピオン酸エチル塩基2.0g（WO98/37075記載のとおり調製）を酢酸エチル10mlと化合した。結果得られた懸濁液を80℃まで熱し（成分が溶液になり）、1時間還流した。約30分後、還流温度にて形IIが晶出し（crystallise）始めた。その後、沈殿した物質を濾別し、空気中で乾燥した。
収率：理論値の85％
実施例3
3-[(2-{[4-(アミノ-ヘキシルオキシカルボニルイミノ-メチル)-フェニルアミノ]-メチル}-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニル)-ピリジン-2-イル-アミノ]-プロピオン酸エチルエステル四水化物
3-[(2-{[4-(ヘキシルオキシカルボニルアミノ-イミノ-メチル)-フェニルアミノ]-メチル}-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニル)-ピリジン-2-イル-アミノ]-プロピオン酸エチル塩基0.5g（WO98/37075記載のとおり調製）をアセトン／水＝80：20の混合物5mlへかき混ぜながら60℃にて溶解した。溶液を約30℃まで冷却し、濾過器、例えばSartorius Minisart Filter SRP 15により10mlのガラス瓶へ濾過し、フラスコを密閉した。その後、溶液を氷／エタノールの混合物において約-9℃まで冷却した。成分は自然に晶出し始めた。約30分後氷浴において、-9℃まで冷却したアセトン及び水の混合物（80：20）約3mlを加え、混合物をかき混ぜ、その後例えばSchleicher & Shull円筒形濾過器（round filter）no.595のような濾過器により吸引濾過した。
-9℃まで冷却したアセトン及び水の混合物（80：20）を、およそさらに5mlで洗浄した。濾別した成分を円筒形濾過器から晶出皿へ掻き落とし、空気中で室温にて乾燥した。
収率：理論値の97％
3-[(2-{[4-(アミノ-ヘキシルオキシカルボニルイミノ-メチル)-フェニルアミノ]-メチル}-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニル)-ピリジン-2-イル-アミノ]-プロピオン酸エチルエステル四水化物
3-[(2-{[4-(ヘキシルオキシカルボニルアミノ-イミノ-メチル)-フェニルアミノ]-メチル}-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニル)-ピリジン-2-イル-アミノ]-プロピオン酸エチル塩基0.5g（WO98/37075記載のとおり調製）をアセトン／水＝80：20の混合物5mlへかき混ぜながら60℃にて溶解した。溶液を約30℃まで冷却し、濾過器、例えばSartorius Minisart Filter SRP 15により10mlのガラス瓶へ濾過し、フラスコを密閉した。その後、溶液を氷／エタノールの混合物において約-9℃まで冷却した。成分は自然に晶出し始めた。約30分後氷浴において、-9℃まで冷却したアセトン及び水の混合物（80：20）約3mlを加え、混合物をかき混ぜ、その後例えばSchleicher & Shull円筒形濾過器（round filter）no.595のような濾過器により吸引濾過した。
-9℃まで冷却したアセトン及び水の混合物（80：20）を、およそさらに5mlで洗浄した。濾別した成分を円筒形濾過器から晶出皿へ掻き落とし、空気中で室温にて乾燥した。
収率：理論値の97％
実施例4
10ml当たり有効成分75mgを含有する乾燥アンプル
組成：
有効成分 75.0mg
マンニトール 50.0mg
注射用水 10.0mlまで
調製：
有効成分及びマンニトールを水へ溶解した。包装後、溶液を凍結乾燥した。使用できる溶液を生成するため、生成物は注射用水へ溶解した。
10ml当たり有効成分75mgを含有する乾燥アンプル
組成：
有効成分 75.0mg
マンニトール 50.0mg
注射用水 10.0mlまで
調製：
有効成分及びマンニトールを水へ溶解した。包装後、溶液を凍結乾燥した。使用できる溶液を生成するため、生成物は注射用水へ溶解した。
実施例5
2ml当たり有効成分35mgを含有する乾燥アンプル
組成：
有効成分 35.0mg
マンニトール 100.0mg
注射用水 2.0mlまで
調製：
有効成分及びマンニトールを水へ溶解した。包装後、溶液を凍結乾燥した。使用できる溶液を生成するため、生成物は注射用水へ溶解した。
2ml当たり有効成分35mgを含有する乾燥アンプル
組成：
有効成分 35.0mg
マンニトール 100.0mg
注射用水 2.0mlまで
調製：
有効成分及びマンニトールを水へ溶解した。包装後、溶液を凍結乾燥した。使用できる溶液を生成するため、生成物は注射用水へ溶解した。
実施例6
有効成分50mgを含有する錠剤
組成：
(1) 有効成分 50.0mg
(2) ラクトース 98.0mg
(3) トウモロコシ澱粉 50.0mg
(4) ポリビニルピロリドン 15.0mg
(5) ステアリン酸マグネシウム 2.0mg
215.0mg
調製：
(1),(2)及び(3)を混合し、(4)の水溶液で粒状化した。(5)を乾燥した粒状物質に加えた。混合物より錠剤を圧縮し、バイプラナー（biplanar）で測定し、片面に分割切り込みをし、両面に切子面を刻んだ。
錠剤の直径：9mm
有効成分50mgを含有する錠剤
組成：
(1) 有効成分 50.0mg
(2) ラクトース 98.0mg
(3) トウモロコシ澱粉 50.0mg
(4) ポリビニルピロリドン 15.0mg
(5) ステアリン酸マグネシウム 2.0mg
215.0mg
調製：
(1),(2)及び(3)を混合し、(4)の水溶液で粒状化した。(5)を乾燥した粒状物質に加えた。混合物より錠剤を圧縮し、バイプラナー（biplanar）で測定し、片面に分割切り込みをし、両面に切子面を刻んだ。
錠剤の直径：9mm
実施例7
有効成分350mgを含有する錠剤
組成：
(1) 有効成分 350.0mg
(2) ラクトース 136.0mg
(3) トウモロコシ澱粉 80.0mg
(4) ポリビニルピロリドン 30.0mg
(5) ステアリン酸マグネシウム 4.0mg
600.0mg
調製
(1)、(2)及び(3)を混合し、(4)の水溶液で粒状化した。(5)を乾燥した粒状物質に加えた。混合物より錠剤を圧縮し、バイプラナーで測定し、片面に分割切込みをし、両面に切子面を刻んだ。
錠剤の直径：12mm
有効成分350mgを含有する錠剤
組成：
(1) 有効成分 350.0mg
(2) ラクトース 136.0mg
(3) トウモロコシ澱粉 80.0mg
(4) ポリビニルピロリドン 30.0mg
(5) ステアリン酸マグネシウム 4.0mg
600.0mg
調製
(1)、(2)及び(3)を混合し、(4)の水溶液で粒状化した。(5)を乾燥した粒状物質に加えた。混合物より錠剤を圧縮し、バイプラナーで測定し、片面に分割切込みをし、両面に切子面を刻んだ。
錠剤の直径：12mm
実施例8
有効成分50mgを含有するカプセル
組成：
(1) 有効成分 50.0mg
(2) 乾燥トウモロコシ澱粉 58.0mg
(3) 粉末ラクトース 50.0mg
(4) ステアリン酸マグネシウム 2.0mg
160.0mg
調製：
(1)と(3)を共に粉砕した。粉砕したものを(2)及び(4)の混合物に力強く混合し加えた。この粉末混合物を、カプセル充填機においてサイズ3のハードゼラチンカプセルに詰め込んだ。
有効成分50mgを含有するカプセル
組成：
(1) 有効成分 50.0mg
(2) 乾燥トウモロコシ澱粉 58.0mg
(3) 粉末ラクトース 50.0mg
(4) ステアリン酸マグネシウム 2.0mg
160.0mg
調製：
(1)と(3)を共に粉砕した。粉砕したものを(2)及び(4)の混合物に力強く混合し加えた。この粉末混合物を、カプセル充填機においてサイズ3のハードゼラチンカプセルに詰め込んだ。
実施例9
有効成分350mgを含有するカプセル
組成：
(1) 有効成分 350.0mg
(2) 乾燥トウモロコシ澱粉 46.0mg
(3) 粉末ラクトース 30.0mg
(4) ステアリン酸マグネシウム 4.0mg
430.0mg
調製：
(1)を(3)と共に粉砕した。粉砕したものを(2)及び(4)の混合物に力強く混合し加えた。この粉末混合物を、カプセル充填機においてサイズ0のハードゼラチンカプセルに詰め込んだ。
有効成分350mgを含有するカプセル
組成：
(1) 有効成分 350.0mg
(2) 乾燥トウモロコシ澱粉 46.0mg
(3) 粉末ラクトース 30.0mg
(4) ステアリン酸マグネシウム 4.0mg
430.0mg
調製：
(1)を(3)と共に粉砕した。粉砕したものを(2)及び(4)の混合物に力強く混合し加えた。この粉末混合物を、カプセル充填機においてサイズ0のハードゼラチンカプセルに詰め込んだ。
実施例10
有効成分100mgを含有する坐薬
1つの坐薬は、
有効成分 100.0mg
ポリエチレングリコール(M.W.1500) 600.0mg
ポリエチレングリコール(M.W.6000) 460.0mg
モノステアリン酸ポリエチレンソルビタン 840.0mg
2,000.0mg
を含有する。
有効成分100mgを含有する坐薬
1つの坐薬は、
有効成分 100.0mg
ポリエチレングリコール(M.W.1500) 600.0mg
ポリエチレングリコール(M.W.6000) 460.0mg
モノステアリン酸ポリエチレンソルビタン 840.0mg
2,000.0mg
を含有する。
実施例11
（表4）
（表4）
実施例12
（表5）
実施例11及び12によるペレットの調製及び構成は、WO03/074056において詳細に記載されている。
（表5）
Claims (13)
- Tmp.=135±3℃（無水形Ｉ）の融点（DSCにより測定；ピーク最大値による計測；加熱速度；10℃／分）により特徴づけられる、結晶形の3-[(2-{[4-(ヘキシルオキシカルボニルアミノ-イミノ-メチル)-フェニルアミノ]-メチル}-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニル)-ピリジン-2-イル-アミノ]-プロピオン酸エチル。
- Tmp.=150±3℃（無水形II）の融点（DSCにより測定；ピーク最大値による計測；加熱速度；10℃／分）により特徴づけられる、結晶形の3-[(2-{[4-(ヘキシルオキシカルボニルアミノ-イミノ-メチル)-フェニルアミノ]-メチル}-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニル)-ピリジン-2-イル-アミノ]-プロピオン酸エチル。
- 結晶格子に閉じ込められた結晶水を同時に放流するTmp.=90±5℃（四水化物）の融点（DSCにより測定；ピーク最大値による計測；加熱速度；10℃／分）により特徴づけられる、結晶形の3-[(2-{[4-(ヘキシルオキシカルボニルアミノ-イミノ-メチル)-フェニルアミノ]-メチル}-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニル)-ピリジン-2-イル-アミノ]-プロピオン酸エチル四水化物。
- トロンビン時間延長効果を有する医薬組成物の調製のための、請求項1〜3のいずれか1項記載の化合物の使用。
- 静脈血栓症及び脳卒中予防用の医薬組成物の調製のための、請求項1〜3のいずれか1項記載の化合物の使用。
- 任意に1以上の不活性担体及び／又は希釈剤を有する、請求項1〜3のいずれか1項記載の化合物を含有する医薬組成物。
- 非化学的方法により、請求項1〜3のいずれか1項記載の化合物が1以上の不活性担体及び／又は希釈剤に組み込まれることを特徴とする、請求項6記載の医薬組成物の調製方法。
- a) 3-[(2-{[4-(ヘキシルオキシカルボニルアミノ-イミノ-メチル)-フェニルアミノ]-メチル}-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニル)-ピリジン-2-イル-アミノ]-プロピオン酸エチル基剤を、還流温度にて酢酸エチルへ溶解し、
b) 溶液を約30〜35℃の温度に冷却し、さらに60分間この温度で攪拌し、
c) 約15〜20℃に冷却し、さらにおよそ60分間この温度で攪拌し、
d) 沈殿した結晶を吸引濾過し、酢酸エチルで洗浄し、及び
e) こうして得られた生成物を、循環式エアドライヤで40〜50℃にて乾燥する
ことにより特徴づけられる、3-[(2-{[4-(ヘキシルオキシカルボニルアミノ-イミノ-メチル)-フェニルアミノ]-メチル}-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニル)-ピリジン-2-イル-アミノ]-プロピオン酸エチルの無水形Ｉの調製方法。 - a) 3-[(2-{[4-(ヘキシルオキシカルボニルアミノ-イミノ-メチル)-フェニルアミノ]-メチル}-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニル)-ピリジン-2-イル-アミノ]-プロピオン酸エチル基剤を、少量の酢酸エチルと化合し、
b) こうして得られた懸濁液を約80℃の温度まで熱し、透明な溶液をつくり、
c) 溶液を約1時間還流し、
d) 沈殿した結晶を濾別し、及び
e) こうして得られた生成物を空気中で乾燥する
ことにより特徴づけられる、3-[(2-{[4-(ヘキシルオキシカルボニルアミノ-イミノ-メチル)-フェニルアミノ]-メチル}-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニル)-ピリジン-2-イル-アミノ]-プロピオン酸エチルの無水形IIの調製方法。 - a) 3-[(2-{[4-(ヘキシルオキシカルボニルアミノ-イミノ-メチル)-フェニルアミノ]-メチル}-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニル)-ピリジン-2-イル-アミノ]-プロピオン酸エチル基剤を、かき混ぜながらアセトン／水（80：20）へ、約60℃の温度にて溶解し、
b) 溶液を約30℃の温度まで冷却し、密閉できる容器へ濾過し、
c) 溶液を含む密閉した容器を約-9℃の温度まで冷却し、約30分間この温度のまま放置し、
d）-9℃まであらかじめ冷却したアセトン及び水（80：20）の混合物を加え、混合物を振盪し、
e) 沈殿した結晶を吸引濾過し、-9℃まで冷却したアセトン及び水（80：20）の混合物で洗浄し、及び、
f) こうして得られた生成物を空気中で室温にて乾燥する
ことにより特徴づけられる、3-[(2-{[4-(ヘキシルオキシカルボニルアミノ-イミノ-メチル)-フェニルアミノ]-メチル}-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニル)-ピリジン-2-イル-アミノ]-プロピオン酸エチルの四水化物の調製方法。 - 請求項8記載の方法により得られる、3-[(2-{[4-(ヘキシルオキシカルボニルアミノ-イミノ-メチル)-フェニルアミノ]-メチル}-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニル)-ピリジン-2-イル-アミノ]-プロピオン酸エチル、無水形Ｉ。
- 請求項9記載の方法により得られる、3-[(2-{[4-(ヘキシルオキシカルボニルアミノ-イミノ-メチル)-フェニルアミノ]-メチル}-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニル)-ピリジン-2-イル-アミノ]-プロピオン酸エチル、無水形II。
- 請求項10記載の方法により得られる、3-[(2-{[4-(ヘキシルオキシカルボニルアミノ-イミノ-メチル)-フェニルアミノ]-メチル}-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニル)-ピリジン-2-イル-アミノ]-プロピオン酸エチル四水化物。
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