JP5279712B2 - ベンズイミダゾリルピリジルエーテルの塩およびその製剤 - Google Patents

Description

本発明の技術分野
この発明は一般的にベンゾイミダゾリルピリジルエーテル化合物の塩およびその塩の製剤に関する。特に、本明細書の開示は{１−メチル−５−[２−(５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)ピリジン−４−イルオキシ]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル}−(４−トリフルオロメチルフェニル)アミンの塩およびそれおよびその混合物を含む投与製剤、およびその製剤を製造する方法および使用する方法に関する。

背景
癌の発症におけるキナーゼの関与は良く知られている。例えば、発癌に関連することが知られているキナーゼにはＲａｆセリン／トレオニンキナーゼおよび受容体チロシンキナーゼ(ＲＴＫ)が含まれる。この両型のキナーゼは、最終的には転写因子をリン酸化するシグナル伝達経路の一部をなしている。この経路では、ＲａｆキナーゼはＲａｓ／ミトゲン活性化プロテインキナーゼ(ＭＡＰＫ)シグナル伝達モジュールの一部であり、このモジュールは、例えば増殖、分化、生存、発癌性形質転換およびアポトーシスのような多くの細胞機能に影響を与え、調整している。

数種のＲａｆキナーゼ阻害剤がインビトロおよび／またはインビボ検定で腫瘍細胞の増殖を阻害する効果を示すことが報告されている(例えば、米国特許6391636、6358932、6037136、5717100、6458813、6204467および6268391を参照)。他の特許および特許出願は白血病(例えばU.S. Patent Nos. 6268391および6204467および公開米国特許出願20020137774; 20020082192; 20010016194および20010006975を参照)または乳癌(例えば米国特許6358932; 5717100; 6458813; 6268391および6204467および公開米国特許出願20010014679を参照)を処置するためのＲａｆキナーゼ阻害剤の使用を示唆している。早期臨床試験で、Ｂ−Ｒａｆも阻害するＲａｆ−１キナーゼの阻害剤が癌治療での治療剤として有望であることが提唱された(Crump, Current Pharmaceutical Design 8: 2243-2248 (2002); Sebastien et al., Current Pharmaceutical Design 8: 2249-2253 (2002))。

受容体チロシンキナーゼ(ＲＴＫ)、例えば血管内皮増殖因子受容体(ＶＥＧＦＲ)は細胞の発生的増殖および分化、成人組織のリモデルおよび再生を調整する膜貫通ポリペプチドである。Mustonen, T. et al., J. Cell Biology 129: 895-898 (1995); van der Geer, P. et al., Ann Rev. Cell Biol. 10: 251-337 (1994)。ＶＥＧＦおよびＶＥＧＦサブファミリーのメンバーは血管の浸透性と血管内皮細胞の移動と増殖、ならびに血管形成および脈管形成を誘発できる。Ferrara, N. et al., Endocrinol. Rev. 18: 4-25 (1997); Connolly, D. et al., J. Biol. Chem. 264: 20017-20024 (1989); Connolly, D. et al., J. Clin. Invest. 84: 1470-1478 (1989); Leung, D. et al., Science 246: 1306-1309 (1989); Plouet, J. et al., EMBO J, 8: 3801-3806 (1989)。

血管形成は組織内で新しい血管が形成される過程であり、癌細胞の増殖に必須である。癌では、癌細胞の病巣が一定の大きさ、およそ直径１〜２ｍｍに達すると、拡散だけでは癌細胞に充分な酸素と栄養を供給するためには不十分なので、癌をそれ以上増殖させるためには血液の供給を発達させなければならない。そこで、血管形成に関与するキナーゼの阻害による血管形成の阻害で癌細胞の増殖を停止することが期待される。

血管形成を阻害し、腫瘍の増殖を阻害し、癌を治療し、細胞周期休止を調節しおよび／またはＲａｓ、Ｒａｆ、変異Ｂ−Ｒａｆ、ＶＥＧＦＲ２(ＫＤＲ、Ｆｌｋ−１)、ＦＧＦＲ２／３、c−Ｋｉｔ、ＰＤＧＦＲβ、ＣＳＦ−１Ｒを阻害する化合物にはベンゾイミダゾリルピリジルエーテルとして知られる一群の化合物がある。多様なベンゾイミダゾリルピリジルエーテル化合物の合成法および使用法はWO 2003/082272およびWO 2005/032458, 005年8月30日出願の米国仮出願番号60/712539; 2005年10月27日出願の米国仮出願番号60/731591; 2006年2月17日出願の米国仮出願番号60/774684; 2005年8月30日出願の米国仮出願番号60/713108, および2006年7月21日出願の米国仮出願番号60/832715, および2006年8月30日出願の“Substituted Benzimidazoles And Methods Of Their Use”と題する米国実用新案出願(U.S.S.N. 11/513959), および2006年8月30日出願の“Substituted Benzimidazoles ond Methods of Preparation”と題する米国実用新案出願(U.S.S.N. 11/513745)に開示されており、これらの全開示を全目的のために本明細書に引用する。ベンゾイミダゾリルピリジルエーテルは優秀な生物学的活性を持つにも拘らず、生理学的ｐＨではこの化合物の水溶性が低く、この種の化合物を製剤化する挑戦が現存する。

要約
一つの側面では、本発明はベンゾイミダゾリルピリジルエーテルの塩およびそのような塩の製法を提供する。ある態様では、本発明の塩は遊離塩基よりも実質的に改良された、例えば２倍以上の水溶性を持つものが選択される。他の側面では、本発明はベンゾイミダゾリルピリジルエーテルの塩の組成物、製剤および薬剤およびそのような組成物、製剤および薬剤の製造法および使用法を提供する。この製剤は{１−メチル−５−[２−(５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)ピリジン−４−イルオキシ]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル}−(４−トリフルオロメチルフェニル)アミンの塩のカプセル剤、錠剤ならびに、特に非経口投与用剤である固体および液体の製剤を含む。この製剤は経口投与または当技術分野で知られている他の方法によって投与してもよい。本発明の製剤は、製剤化されていないベンゾイミダゾリルピリジルエーテル化合物、例えばその遊離塩基およびその塩と比較して、改善された水溶性、急速な溶出速度およびインビボでの改善された接触／薬動力学を提供する。

側面の一つでは、本発明はベンゾイミダゾリルピリジルエーテル、例えば{１−メチル−５−[２−(５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)ピリジン−４−イルオキシ]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル}−(４−トリフルオロメチルフェニル)アミンの塩を提供する。この後者の化合物は式Ｉで示される構造を持つ：

式Ｉで示される化合物の塩には酢酸塩、トシル酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、硫酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、塩酸塩、リン酸塩、エタンスルホン酸塩およびメタンスルホン酸塩を含む。ある態様では、この塩は水溶液中で低溶解度、少なくとも０.０５８ｍｇ／ｍＬを持つものを選択する。

他の側面では、本発明は例えば{１−メチル−５−[２−(５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)ピリジン−４−イルオキシ]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル}−(４−トリフルオロメチルフェニル)アミンのようなベンゾイミダゾリルピリジルエーテルの医薬的に許容される酸との塩と界面活性剤とを含む組成物を提供する。医薬的に許容される多数の酸が本発明の酸塩における同族酸(cognate acid)として使用できるが、本酸塩の同族酸は典型的にはｐＫａが約４.７または４.７以下である。例えば、本酸塩の同族酸は酢酸、トルエンスルホン酸、コハク酸、乳酸、リンゴ酸、硫酸、マレイン酸、クエン酸、塩酸、リン酸、エタンスルホン酸およびメタンスルホン酸であり得る。

例えばＨＬＢ値が約８または８以上である界面活性剤を含む適当な界面活性剤は、全て本発明の組成物および方法に使用できる。界面活性剤の例にはポリオキシエチレンヒマシ油化合物、ポリオキシエチレンのモノ−およびジ−脂肪酸エステル、Ｃ_８〜Ｃ_２２脂肪酸のポリオキシエチレンモノ−およびジ−エステルの混合物、Ｃ_８〜Ｃ_２２脂肪酸のグリセリンモノ−、ジ−およびトリ−エステルの混合物、ｄ−α−トコフェリルポリエチレングリコール１０００サクシネート、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン・コポリマー、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ジオクチルスルホコハク酸ナトリウム塩、ラウリル硫酸ナトリウム、ソルビタン脂肪酸エステル、糖脂肪酸エステルまたはこれらのいずれか２種以上の混合物が含まれる。

他の側面では、本明細書に記載の製剤はカプセル剤または錠剤に含まれていてもよい。ある態様では、このカプセル剤または錠剤に含まれる式Ｉで示される化合物、その医薬的に許容される塩、またはその２種またはそれ以上の混合物の全量は、約０.０１ｍｇ〜約４００ｍｇである。ある態様では、カプセル剤または錠剤をポリマーまたはゼラチンでコーティングしてもよく、またはゼラチンシースに封入してもよい。カプセル剤は硬シェルカプセルであってもよく、さらに頭部と胴体部を帯状バンドでシールしてもよい。

他の側面では、本発明製剤を製造する方法を提供する。この方法は{１−メチル−５−[２−(５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)ピリジン−４−イルオキシ]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル}−(４−トリフルオロメチルフェニル)アミンの医薬的に許容される酸との塩と界面活性剤とを混合して本明細書に記載の組成物／製剤を提供することを含んでいてもよい。あるいは本方法は{１−メチル−５−[２−(５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)ピリジン−４−イルオキシ]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル}−(４−トリフルオロメチルフェニル)アミン化合物、医薬的に許容される酸、および界面活性剤を混合して本明細書に記載の組成物を提供することを含む。ある態様では、先ずこの化合物と酸とを混合して本化合物の塩を提供し、続いてその化合物の塩を界面活性剤と混合して本明細書に記載の組成物を提供することによって式Ｉで示される化合物、酸および界面活性剤を混和する。式Ｉで示される化合物とこの酸は単に混合してペースト状にしてもよく、または化合物と酸とを有機溶媒に溶解して、本化合物の塩をその場で形成してもよい。

ある態様では、本明細書に記載する製剤を含む１個以上のカプセル剤または錠剤を含む貯蔵容器を含む、医薬の包装容器を提供する。

式Ｉで示される化合物の塩またはその製剤は、医薬製剤として、または必要とする対象における癌治療用薬剤としておよび／または血管形成の阻害のために有用である。そこで、別な側面では対象に塩または製剤を投与することを含む、対象における癌の処置法および／または血管形成阻害法が提供される。これに限定するものではないが、メシレート、エシレートおよびマレエート塩を含む本明細書に記載する塩はいずれを使用してもよい。癌の処置に関係するある態様では、この塩または製剤は対象の体内で、式Ｉで示される化合物、その医薬的に許容される塩、またはその２種またはそれ以上の混合物の血中濃度Ｃ_ｍａｘが約０.１〜約６０００ｎｇ／ｍＬ、約０.１〜１０００ｎｇ／ｍＬ、約０.１〜５００ｎｇ／ｍＬ、約１〜１５０ｎｇ／ｍＬまたは約１〜１０ｎｇ／ｍＬに達するに充分な量が投与される。

癌の処置方法に関する他の態様では、この塩または製剤は毎日または毎週１回、２回、３回、４回またはそれ以上投与後の定常状態における式Ｉで示される化合物、その医薬的に許容される塩、またはその２種またはそれ以上の混合物の血中濃度Ｃ_ｍａｘを約０.１〜約６０００ｎｇ／ｍＬ、約０.１〜１０００ｎｇ／ｍＬ、約０.１〜５００ｎｇ／ｍＬ、約１〜１５０ｎｇ／ｍＬまたは約１〜１０ｎｇ／ｍＬとするに充分な量が投与される。

癌の処置方法に関する他の態様では、この塩または製剤は毎日または毎週１回、２回、３回、４回またはそれ以上投与後の定常状態における式Ｉで示される化合物、その医薬的に許容される塩、またはその２種またはそれ以上の混合物の血中濃度Ｃ_ｍａｘを約０.１〜約６０００ｎｇ／ｍＬ、約０.１〜１０００ｎｇ／ｍＬ、約０.１〜５００ｎｇ／ｍＬ、約１〜１５０ｎｇ／ｍＬまたは約１〜１０ｎｇ／ｍＬとするに充分な量が投与される。

癌の処置方法に関する他の態様では、本製剤は対象の血中濃度における式Ｉで示される化合物、その塩、またはその２種またはそれ以上の混合物の単回投与後ゼロ時間から無限時間までに相応するＡＵＣが約０.０１〜約２５００μｇ*時／ｍＬ、約１〜約２５００μｇ*時／ｍＬ、約１〜約２０００μｇ*時／ｍＬまたは約１〜約１０００μｇ*時／ｍＬ、約１〜約１０００μｇ*時／ｍＬまたは約１〜約１０μｇ*時／ｍＬに達するに充分な量で投与される。

癌の処置方法に関する他の態様では、本製剤は毎日または毎週１回、２回、３回、４回投与後の投与間隔の間の定常状態における式Ｉで示される化合物、その塩、またはその２種またはそれ以上の混合物の対象における血中濃度のＡＵＣの値が、約０.０１〜約２５００μｇ*時／ｍＬ、約１〜約２５００００μｇ*時／ｍＬ、約１〜約２０００μｇ*時／ｍＬ、約１〜約１０００μｇ*時／ｍＬ、約１〜約１００μｇ*時／ｍＬ、約０.１〜１０μｇ*時／ｍＬ、または約０.１〜１μｇ*時／ｍＬに達するに充分な量で投与される。この処置法では、製剤は毎日または毎週１回、２回、３回、４回またはそれ以上投与される。

癌の処置方法に関する他の態様では、製剤は対象の血中濃度が投与間隔の間の定常状態における式Ｉで示される化合物、その医薬的に許容される塩、またはその２種またはそれ以上の混合物のＣ_ｍｉｎが約０.１〜約６０００ｎｇ／ｍＬ、約０.１〜１０００ｎｇ／ｍＬ、約０.１〜５００ｎｇ／ｍＬ、約０.１〜１５０ｎｇ／ｍＬ、または１〜１０ｎｇ／ｍＬを維持するに充分な量で投与される。血中濃度レベルに迅速に達するために、塩または製剤を日用量にする前に塩または製剤の負荷用量を投与してもよい。負荷用量と１日用量との比率は約３〜２０である。

癌を処置するための他の態様では、治療すべき癌は、これに限定するものではないが、膀胱、乳腺、脳の悪性腫瘍、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、結腸直腸、胃、胃腸基質、神経膠腫、リンパ腫、メラノーマ、多発性骨髄腫、骨髄増殖性疾患、神経内分泌、非小細胞肺、小細胞肺、膵臓、前立腺、腎臓の癌、小細胞急性骨髄性白血病、肉腫および／または甲状腺の癌を含む。膀胱、乳腺、脳、頭頚部、肝臓、胆管、癌腫、急性および慢性リンパ性白血病、急性および慢性骨髄性白血病、結腸直腸、胃、胃腸間質、神経膠腫、リンパ腫、メラノーマ、多発性骨髄腫、骨髄増殖性疾患、神経内分泌、肺、小細胞肺、膵臓、前立腺、腎臓の癌、肉腫および／または甲状腺の癌を含む。

式Ｉで示される化合物の遊離塩基のＳＥＭ顕微鏡写真。 式Ｉで示される化合物のメシレート塩のＳＥＭ顕微鏡写真。 式Ｉで示される化合物のエシレート塩のＳＥＭ顕微鏡写真。 式Ｉで示される化合物のマレエート塩のＳＥＭ顕微鏡写真。 式Ｉで示される化合物の遊離塩基の吸着結果。 式Ｉで示される化合物の遊離塩基のＴＧ／ＤＴＡ結果。 式Ｉで示される化合物のメシレート塩の吸着結果。 式Ｉで示される化合物のメシレート塩のＴＧ／ＤＴＡ結果。 式Ｉで示される化合物のエシレート塩の吸着結果。 式Ｉで示される化合物のエシレート塩のＴＧ／ＤＴＡ結果。 式Ｉで示される化合物のマレエート塩の吸着結果。 式Ｉで示される化合物のマレエート塩のＴＧ／ＤＴＡ結果。 式Ｉで示される化合物の遊離塩基および塩の吸着のオーバーレイグラフ：遊離塩基−◆−、マレエート塩―●―、エシレート―■―、メシレート―X―。 単回１００ｍｇ経口用量投与後の式Ｉで示される化合物の遊離塩基、メシレート塩およびエシレート塩の血中濃度。

詳細な記載
ベンゾイミダゾリルピリジルエーテル化合物の塩の塩と製剤が提供される。このような製剤は、ＭＡＰＫ経路の重要なキナーゼ酵素であるＲａｆキナーゼを阻害するために使用してもよい。この製剤は、例えば癌患者の処置および／またはＲａｆキナーゼの阻害が必要な患者の処置に有用である。

この明細書を通して以下の略号および定義を使用する：
「吸着剤担体」は液体製剤を吸収するかおよび／または吸着するために採用される、通常は固体である材料を示す。

「ＡＰＩ」は活性医薬成分の略号である。別段の指摘がなければ、本明細書で使用するＡＰＩは：{１−メチル−５−[２−(５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)ピリジン−４−イルオキシ]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル}−(４−トリフルオロメチルフェニル)アミン化合物を示す。
「ＡＵＣ」はある化合物の血中濃度対時間グラフの曲線下面積を示す略号である。

「セルロース」は医薬製剤での使用が知られている様々な形のセルロースであって、これに限定するものではないが、エチルセルロース、酢酸セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(例えばＮｏ. ２２０８、２９０６、２９１０など)、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、微結晶セルロースおよびその混合物を含む。本発明の製剤での使用に適する微結晶セルロースには、これに限定するものではないが、AVICEL-PH-101、AVICEL-PH-103、AVICEL RC-581、AVICEL-PH-105の名称で販売されている材料(FMC Corporation, American Viscose Division, Avicel Sales, Marcus Hook, Pa.から購入できる)およびその混合物が含まれる。

「Ｃ_ｍａｘ」はある化合物を投与された対象の血漿、組織または血中で観察されたその化合物の最大濃度を示す略号である。Ｃ_ｍａｘは典型的には対象に化合物を投与した後数分から数時間以内に起き、その化合物の本質的な物理化学的および生物学的性質に依存する。

「Ｃ_ｍｉｎ」は複数回の化合物投与の中間時点の間の対象の血漿、組織または血液の中の化合物の観察される最低濃度を示す略号である。Ｃ_ｍｉｎは典型的には化合物投与の間の時間の最後に発生する。

本明細書で使用する「定常状態」は一定の投与計画で化合物の投与を反復する間の各投与間隔におけるＣ_ｍａｘおよびＣ_ｍｉｎが一定になる時を示す。各用量投与間隔でＣ_ｍａｘおよびＣ_ｍｉｎは一定の投与計画で化合物の反復投与を開始する時点で増加することもある。結局ある時間の後に投与間隔におけるＣ_ｍａｘおよびＣ_ｍｉｎは増加しなくなり、長時間一定になり、そこで定常状態にあると考えられる。一定の投与計画で化合物の反復投与の後に「定常状態」に達する時間は対象の血中から化合物が排出される速度に依存する。

クロスカルメロースナトリウムは交差結合カルボキシメチルセルロースナトリウムである。
「クロスポビドン」は１−ビニル−２−ピロリジノンの水に不溶性の交差結合ホモポリマーであって、典型的には実験的に測定すると平均分子量は１００００００より大きい。

「シクロデキストリン」はＤ−(＋)−グルコピラノース単位少なくとも６個を含む一群の環状オリゴ糖類を示す。

「ＤＭＳＯ」はジメチルスルホキシドの略号である。
「ＥｔＯＡｃ」は酢酸エチルの略号である。
「ＥｔＯＨ」はエタノールの略号である。

本明細書で使用する「脂肪酸」は、一塩基性酸の大きな群に属するメンバーのいずれかであって、特に動植物の油脂の中に存在するものである。ある態様では、脂肪酸は炭素原子６〜２２個を持つ直鎖状または分枝状鎖のアルキルまたはアルケニル基であって、カルボン酸基がその炭素鎖の一端に存在する。

本明細書で使用する「グリセリド」は、酸１個またはそれ以上とグリセリンとの間で形成したエステルを示す。ある態様では、この酸は脂肪酸である。中鎖のグリセリドは炭素原子６〜１２個、またはある態様では炭素原子６〜１０個を持つ中鎖脂肪酸のグリセリンエステルである。中鎖脂肪酸にはカプロン酸(Ｃ_６)、カプリル酸(Ｃ_８)、カプリン酸(Ｃ_１０)およびラウリン酸(Ｃ_１２)が含まれる。長鎖グリセリドは炭素原子１２〜２２個、またはある態様では炭素原子１２〜１８個を持つ長鎖脂肪酸のグリセリンエステルである。

「ＨＤＰＥ」は高密度ポリエチレンの略号である。
「ＨＧＣ」は硬ゼラチンカプセルの略号である。

「ＨＬＢ」は親水性−親油性のバランスの略号である。これは分子の親水性部分と親油性部分との比率で、次式で算出される：
ＨＬＢ＝分子の親水性重量％／５
(Griffin WC、 Classification of Surface-Active Agents by ‘HLB’; Journal of the Society of Cosmetic Chemists 1 (1949) 311; Griffin WC、 Calculation of HLB Values of Non-Ionic surfactants; Journal of the Society of Cosmetic Chemists 5 (1954) 259)。

「ＨＰＬＣ」は高速液体クロマトグラフィーの略号である。
「ＨＰＭＣ」はヒドロキシプロピルメチルセルロースの略号である。
「Ｈｒ」は時間の略号である。

本明細書で使用する「親水性」は水に容易に溶解するか、水を容易に溶解する材料を示す。「親水性溶媒」は溶質を溶解または分散させ、そしてそれ自体また水に溶解するか、または水を溶解する溶媒である。

「ＬＡＨ」は水素化リチウムアルミニウムの略号である。
本明細書で使用する「脂質」は、脂肪、油脂、ワックス、ステロール、およびトリグリセリドを含む有機化合物の一群のいずれかを示すが、これに限定されず、これは水に不溶性であるが、非極性溶媒には可溶性であって、触ると油状である。

本明細書で使用する「脂溶性」は、脂質に容易に溶解するか、脂質を容易に溶解する材料を示す。「脂溶性溶媒」は溶質を溶解または分散させ、そしてそれ自体また脂質に溶解するか、または脂質を溶解する溶媒である。

「ＬＣＭＳ」は液体クロマトグラフィー質量スペクトル術の略号である。
「ＭｅＯＨ」はメタノールの略号である。

「ＭＰＥＧ」はメトキシポリエチレングリコールの略号であるが、これは一般式：ＣＨ_３Ｏ[ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ]_ｎＨで表されるポリエーテルであって、広範囲な平均分子量を有する。本明細書で使用するものは別段の指摘がない限り、ＭＰＥＧは平均分子量約１００〜約２００００ｇ／モルまたはそれ以上を有する。

「ＭＴＢＥ」はメチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテルの略号である。
「ＮＭＲ」は核磁気共鳴の略号である。

「ＰＥＧ」はポリエチレングリコールの略号であるが、これは一般式：ＨＯ[ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ]_ｎＨで表されるエチレングリコールのポリエーテルポリマーであって、広範囲な平均分子量を有する。本発明のある態様では、ＰＥＧは平均分子量約１０００ｇ／モル〜約２００００ｇ／モルを持つ。他の態様では、ＰＥＧは平均分子量約１０００ｇ／モル〜約１００００ｇ／モル、他の態様では約１０００〜約４０００ｇ／モルを持つ。

本明細書で使用する「リン脂質」は、リン含有脂質を示し、これは主として脂肪酸、リン酸基および簡単な有機分子例えばグリセリンなど、から構成される。リン脂質はホスファチドと呼ばれることもある。

「ＰＥＯ」はポリエチレンオキシドの略号である。本明細書で使用するポリエチレンオキシドは、別段の指摘がない限り、エチレングリコールのポリエーテルポリマーであって、平均分子量２００００ｇ／モルまたはそれ以上を持つ。ある態様ではＰＥＯの平均分子量は２００００ｇ／モル以上で３０００００ｇ／モルまでである。ＰＥＯを他のポリマーとのコポリマーの形で使用してもよい。

式Ｉで示される化合物の見掛けのｐＫａは、ｐＨ特性溶解度法で測定した、式Ｉで示される化合物の見掛けのイオン化定数を示す。そこで、式Ｉで示される化合物の見掛けのｐＫａは、式Ｉに存在する塩基性窒素３個の重複したイオン化定数から構成される複雑な用語である。

本明細書で使用する「ポビドン」は１−ビニル−２−ピロリジノンのポリマーであって、広範囲な平均分子量を有する。ある態様では、ポビドンは平均分子量約２５００ｇ／モル〜約３０００００ｇ／モルまたはそれ以上を有する。

「ＲＨ」は相対湿度の略号である。
「ｒｔ」は室温の略号である。
「ＳＥＤＤＳ」は自己乳化薬剤送達システムの略号である。

本明細書で使用する「人工胃液」はＵＳＰ／ＮＦに記載の人工胃液を示す。
「ＳＭＥＤＤＳ」は自己マイクロエマルジョン化薬剤送達システムの略号である。
本明細書で使用する「ソルビタン」は脱水ソルビトールを示す。

「澱粉」はアミロースおよびアミロペクチンから構成される複雑な炭水化物を示す。「プレゼラチン化澱粉」は、水の存在下に化学的および／または機械的に処理して顆粒の全部または一部を破壊後、乾燥した澱粉である。ある種のプレゼラチン化澱粉を修飾して圧縮性および流動性を与えることもある。

本明細書で使用する「糖脂肪酸」は、糖構造が結合している脂肪酸を示す。
本明細書で使用する「界面活性剤」は「表面活性剤」を意味し、それが溶解している媒体の表面張力を低下および／または他の相との界面の張力を低下させる物質である。従って液体／気体および／またはその他の界面に陽性に吸着される。用語「界面活性剤」はさらに液体表面に自動的に拡散することによって液体の表面張力を低下させる難溶性物質も含む。

「ＴＢＡＣｌ」はｔｅｒｔ−ブチルアンモニウムクロリドの略号である。
「ＴＦＡＡ」はトリフルオロ酢酸無水物の略号である。
「ＴＨＦ」はテトラヒドロフランの略号である。
「ＴＬＣ」は薄層クロマトグラフィーの略号である。

「医薬的に許容される塩」は無機塩基、有機塩基、無機酸、有機酸、または塩基性または酸性のアミノ酸との塩を含む。無機塩基の塩は、例えばアルカリ金属、例えばナトリウムまたはカリウム；アルカリ土類金属例えばカルシウムおよびマグネシウムまたはアルミニウム；およびアンモニアとの塩を含む。有機塩基の塩は、例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミンおよびトリエタノールアミンとの塩を含む。無機酸との塩は、例えば塩酸、ヒドロホウ酸(hydroboric acid)、硝酸、硫酸およびリン酸との塩を含む。有機酸との塩は、例えばギ酸、酢酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、乳酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸およびｐ−トルエンスルホン酸との塩を含む。塩基性アミノ酸との塩は、例えばアルギニン、リジンおよびオルニチンとの塩を含む。酸性アミノ酸との塩は、例えばアスパラギン酸およびグルタミン酸との塩を含む。

本明細書で使用する用語「対象」は、本明細書に記載する製剤および方法の有益な効果を経験できる動物を示す。そこで、式Ｉで示される化合物、その医薬的に許容される塩またはその２種またはそれ以上の混合物を、本明細書が提供する癌の処置法に従って、この化合物の有益な効果を経験できる動物に投与してもよい。好ましくは、この動物は哺乳類、特にヒトであるが、このように限定する意図はない。他の適当な動物の例は、これに限定するものではないが、ラット、マウス、サル、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ブタ、ヒツジなどを含む。

本明細書で使用する「処置」は、疾患または疾病に関連する症状の寛解、これら症状の進行または悪化を停止または遅延させ、または疾病または疾患の防止または予防を示す。例えば癌について言えば、処置の成功は症状の寛解、腫瘍増殖速度の低下によって測定される疾病進行の停止または遅延、腫瘍増殖の停止、腫瘍サイズの低下、癌の部分的または完全な寛解、または生存率または臨床的利益の増加を含む。

本明細書で使用する「溶媒和物」は結晶形における溶媒と化合物との結合を示す。この溶媒の結合は典型的には化合物の合成、結晶化および／または再結晶における溶媒の使用に起因する。

本明細書で使用する「水和物」は、結晶形における水と化合物との結合を示す。水の結合は典型的には化合物の合成、結晶化および／または再結晶における水の使用に起因し、化合物の吸湿性の結果でもあり得る。

本明細書で使用する「約」は指摘する数値との関連において、指摘する数値の±１０％以内の数値を示す。
ここで使用する単数表現は、別段の指摘がない限り、“１つまたはそれ以上”を示す。

下記で、例えば界面活性剤、ポリマー担体に属するとして、またはコーティング材料として同定しているいくつかの材料が、他の一つ以上のカテゴリーの一部に挙げていなくても、一つまたは複数のこれらのカテゴリーに入り得ることは、当業者は容易に理解できる。例えば、ヒドロキシプロピルセルロースはある態様ではポリマー担体であり、および／または他の態様ではカプセル剤または錠剤のコーティングのために使用してもよい。一つまたはそれ以上のカテゴリーに属するが、一つのカテゴリーにしか記載していない他のこのような物質を、当業者は容易に同定できよう。

ベンゾイミダゾリルピリジルエーテル化合物の塩の塩および組成物および製剤は本発明の一側面に関連して提供される。さらに具体的には、本明細書に記載する本発明は式Ｉで示される化合物の塩を含む塩および製剤、および製造方法およびその製剤の使用方法に関する。本開示を通じて使用する式Ｉは{１−メチル−５−[２−(５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)ピリジン−４−イルオキシ]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル}−(４−トリフルオロメチルフェニル)アミン化合物を示し、次の構造を有する：

当業者は式Ｉで示される化合物は溶媒和物および／または水和物としても存在でき、溶媒和物および水和物は全て式Ｉで示される化合物および構造に含まれることを理解するであろう。

本発明の有機化合物は互変異性を示し得ることも理解すべきである。化学構造の図は１度に可能な互変異性形の一つだけを示すことができ、式Ｉで示される化合物は図示した構造の互変異性形のいずれをも含むことを理解すべきである。例えば、式Ｉで示される化合物の可能な互変異性形の一つは互変異性形Ｉａ：

で示される。

当業者は、式Ｉで示される化合物およびその互変異性形が溶媒和物および／または水和物の形で存在でき、いずれも本化合物および／または式Ｉで示される構造に含まれることを認識し、理解するであろう。同様に、式Ｉで示される化合物の医薬的に許容される塩も式Ｉで示される化合物の医薬的に許容される塩の対応する溶媒和物および／または水和物も含む。

塩および塩の製剤
側面の一つでは、本発明はベンゾイミダゾリルピリジルエーテルの塩、例えば{１−メチル−５−[２−(５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)ピリジン−４−イルオキシ]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル}−(４−トリフルオロメチルフェニル)アミンの塩を提供する。式Ｉで示される化合物の塩は酢酸塩、トシル酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、硫酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、塩酸塩、リン酸塩およびメタンスルホン酸塩を含む。ある態様では、塩は{１−メチル−５−[２−(５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)ピリジン−４−イルオキシ]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル}−(４−トリフルオロメチルフェニル)アミンの塩酸塩、{１−メチル−５−[２−(５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)ピリジン−４−イルオキシ]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル}−(４−トリフルオロメチルフェニル)アミンのエタンスルホン酸塩、{１−メチル−５−[２−(５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)ピリジン−４−イルオキシ]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル}−(４−トリフルオロメチルフェニル)アミンのメタンスルホン酸塩または{１−メチル−５−[２−(５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)ピリジン−４−イルオキシ]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル}−(４−トリフルオロメチルフェニル)アミンのマレイン酸塩から選択される。ある態様では、式Ｉで示される化合物の塩は、遊離塩基の少なくとも２倍、５倍または１０倍またはそれ以上の倍数の最低水溶性を示すものから選択される。例えば、このような塩は、蒸留水中、少なくとも約０.０５８ｍｇ／ｍＬの溶解度を示すことができる。

他の側面では、本発明は{１−メチル−５−[２−(５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)ピリジン−４−イルオキシ]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル}−(４−トリフルオロメチルフェニル)アミンと医薬的に許容される酸との塩および界面活性剤とを含む組成物または製剤を提供する。本明細書に開示するこの組成物および製剤は固体でも液体でも良く、一般に製剤化されていない式Ｉで示される化合物の塩または遊離塩基と比較して改善された溶解度と溶出速度を示す。

本発明の本酸塩の同族酸として、多数の医薬的に許容される酸を使用できるが、ｐＫａが約４.７または４.７より低い酸が特に有用である。限定する意図はないが、式Ｉで示される化合物の見掛けのｐＫａは約４.７であると考えられるので、このレベルまたはそれ以下のｐＫａを持つ酸はこの化合物の溶解度を改善できる。そこで、本発明の組成物または製剤のある態様では、本酸塩の同族酸はｐＫａ約４.７〜約−６を持つ。他の態様では、本酸塩の同族酸はｐＫａ約４〜約−６、約３〜約−６、約２〜約−６、約４.７〜約−５、約４.７〜約−４、約４.７〜約−３、約４〜約−５、約４〜約−４、約４〜約−３、約３〜約−６、約３〜約−５、約３〜約−３および約２.５〜約−３を持つ。

本発明の本酸塩の同族酸として適当なものはカルボン酸、炭酸、アミノ酸の酸との塩、アスコルビン酸、イソアスコルビン酸、アミノ酸、ポリアミノ酸、アルカンスルホン酸、無機酸、ポリマー酸、またはそのいずれか２種またはそれ以上の混合物を含む。例えば、本酸塩の同族酸は、リンゴ酸、クエン酸、酒石酸、シュウ酸、コハク酸、アジピン酸、フマル酸、酢酸、ギ酸、乳酸、マレイン酸、フタル酸、クレアチニン塩酸塩、ピリドキシン塩酸塩、チアミン塩酸塩、システイン塩酸塩、グリシン塩酸塩、シスチン二塩酸塩、ペプチド、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、リン酸、ホスホン酸、オルトリン酸、塩酸、スルホン酸、硫酸、硝酸、メタ重亜硫酸ナトリウム、リン酸二水素カリウム、ポリリン酸、ポリビニル硫酸、ポリビニルスルホン酸、またはそのいずれか２種またはそれ以上の混合物であることができる。ある態様では、本酸塩の同族酸は、酢酸、トルエンスルホン酸、コハク酸、乳酸、リンゴ酸、硫酸、マレイン酸、クエン酸、塩酸およびメタンスルホン酸から構成される群から選択される。

本発明の組成物および製剤は{１−メチル−５−[２−(５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)ピリジン−４−イルオキシ]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル}−(４−トリフルオロメチルフェニル)アミンと医薬的に許容される酸との塩を一定範囲内の量で含むことができる。例えばこの塩の量は組成物の全重量に対して約０.１重量％〜約８０重量％、約０.５重量％〜約７０重量％、約１重量％〜約５０重量％または約１重量％〜約２５重量％の範囲内であることができる。本発明の組成物および製剤中の活性医薬成分の量は意図する適応と共に変化するが、本明細書の開示に基づいて特定の適応について適当な量を判断することは当業者の技術の範囲内にある。

任意の界面活性剤を本発明の組成物および製剤に使用できる。この界面活性剤は典型的にはＡＰＩおよび添加剤の湿潤性を改善するために、および特に水性媒体中で本発明の酸との塩と遊離塩基との間がイオン化平衡下にある式Ｉで示される化合物の塩が水性溶液で希釈した時に沈殿するのを防止するために、使用するが、本発明をそのように限定する意図はない。そこで、ある態様では界面活性剤はＨＬＢ値約８または８以上を有する。例えば界面活性剤はＨＬＢ値約８〜約４０またはそれ以上、約８〜約４０、１８、１６、１４、１２または１０を有していてもよい。他の態様ではこの界面活性剤はＨＬＢ値約９、１０、１１または１２〜約２０、または約９〜約１８、約９〜約１５、約９〜約１６、約１０〜約１８、約１０〜約１６または約１０〜約１５を有していてもよい。

本発明の組成物または製剤に使用できる界面活性剤はポリオキシエチレンヒマシ油化合物、ポリオキシエチレンモノ−およびジ−脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンのＣ_８−Ｃ_２２脂肪酸モノ−およびジ−エステルの混合物およびグリセリルＣ_８−Ｃ_２２脂肪酸モノ−、ジ−およびトリ−エステルの混合物(例えば商品名Gelucire 44/14、Gelucire50/13、Gelucire 53/10としてGattefosseが販売)、ｄ−α−トコフェリルポリエチレングリコール１０００サクシネート、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン共重合体、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ナトリウムジオクチルスルホサクシネート、ラウリル硫酸ナトリウム、ソルビタン脂肪酸エステル、糖脂肪酸エステルまたはそのいずれか２種またはそれ以上の混合物を含む。ある態様ではこの界面活性剤はポリオキシル３５ひまし油、ポリオキシル４０水素添加ひまし油、ポリオキシル６０水素添加ひまし油、ポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート８０、ポリオキシル４０ステアレート、ポリオキシル１５０ステアレート、ポリオキシル１５０ジステアレート、ｄ−α−トコフェリルポリエチレングリコール１０００サクシネート、ポロキサマー１２４、ポロキサマー１８８、ポロキサマー４０７、ソルビタンモノラウリルエステル、ソルビタンモノパルミチルエステル、ソルビタンモノステアリルエステル、またはそのいずれか２種またはそれ以上の混合物であることができる。なお別な態様では、界面活性剤はｄ−α−トコフェリルポリエチレングリコール１０００サクシネート、ポロキサマー１８８、Gelucire 44/14、Gelucire 50/13、Gelucire 53/10またはそのいずれか２種またはそれ以上の混合物であることができる。

本発明の組成物および製剤は一定範囲内の量の界面活性剤を含むことができる。例えば、界面活性剤の量は組成物の全重量に対して約０.０１重量％〜約６０重量％、約０.１重量％〜約５０重量％または約１重量％〜約２５重量％の範囲内であることができる。本発明の組成物および製剤中の界面活性剤の量は意図する適応に従って変化するが、本明細書の開示に基づいて特定の適応について適当な量を判断することは当業者の技術範囲内にある。

本発明の組成物および製剤は式Ｉで示される化合物の遊離塩基または塩と比較して改善された水溶液への溶解度および溶出速度を持つ点で特徴付けられる。例えばある態様では、界面活性剤を含む組成物または製剤は蒸留水または擬似胃液への溶解度少なくとも約０.０５８ｍｇ／ｍＬを持つ。他の態様では界面活性剤を含む組成物または製剤は蒸留水または擬似胃液への溶解度少なくとも約０.０９２、０.０９６、０.４６または０.７８ｍｇ／ｍＬを持つ。なお別な態様ではこの組成物または製剤は蒸留水または擬似胃液への溶解度少なくとも約０.９、１.０、１.２、１.４、１.６、１.８、２.０または２.３ｍｇ／ｍＬを持つ。ある態様では{１−メチル−５−[２−(５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)ピリジン−４−イルオキシ]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル}−(４−トリフルオロメチルフェニル)アミン約１００ｍｇ相当を含む本発明の組成物または製剤のサンプルの少なくとも９０重量％は擬似胃液９００ｍＬに３７±０.５℃で９０分間または９０分間以内に溶解する。他の態様ではサンプルの少なくとも９０重量％は約６０分間または６０分間以内に溶解するか、または約３０分間または３０分間以内に溶解する。他の態様ではサンプルの少なくとも９５、９８または９９重量％が約９０、６０または３０分間または９０、６０または３０分間以内に溶解する。

本発明の組成物および製剤はさらに、例えばポリマー担体または非ポリマー担体など担体のような付加的添加剤を含んでいてもよい。本発明の担体は薬剤物質を送達するための媒体として使用するために適当なポリマーまたはその他の材料である。そこで、例えば担体は薬剤物質の対象への送達を促進する吸着剤担体、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、流動促進剤または希釈剤であることができる。適当なポリマー担体は、交差結合ポビドン；交差結合カルボキシメチルセルロースナトリウム；交差結合β−シクロデキストリンポリマー；交差結合デキストラン；交差結合カルボマー；ヒドロキシエチルセルロース；ヒドロキシプロピルメチルセルロース；ヒドロキシプロピルセルロース；ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート；セルロースアセテートフタレート；α−、β−、またはγ−シクロデキストリン；ポリアニオン性−β−シクロデキストリン；スルホブチルエーテル−７−β−シクロデキストリン；アクリル酸のホモポリマー、アクリル酸誘導体のホモポリマー、アクリル酸およびアクリル酸誘導体の共重合体から選択されるアクリル樹脂；メタクリル酸共重合体、ポリメタクリレートポリマー、ポリ(メタクリル酸−メタクリル酸メチル)、ポリ(メタクリル酸−メタクリル酸エチル)、アンモニオメタクリレート共重合体、ポリ(メタクリル酸エチル−メタクリル酸メチル−トリメチルアンモニオエチルメタクリレート塩化物)、ポリ(メタクリル酸エチル−メタクリル酸メチル)、平均分子量約２００００〜約２０００００ｇ／モルのポリビニルアルコール、ポリビニルピロリジン／酢酸ビニル、平均分子量約２５００〜約３０００００ｇ／モルのポビドン、ポリエチレングリコール；澱粉；澱粉グリコール酸ナトリウム；微結晶セルロース；シリカ添加微結晶セルロース；ポリエチレングリコール；またはそのいずれか２種またはそれ以上の混合物を含む。適当な非ポリマー担体は乳糖、ソルビトール、マンニトール、炭酸カルシウム、リン酸ジカルシウム、珪酸アルミニウムマグネシウム、タルク、珪酸アルミニウム、ベントナイト、二酸化珪素またはそのいずれか２種またはそれ以上の混合物を含む。

本発明の組成物および製剤はカプセル剤または錠剤に含まれていてもよい。カプセル剤または錠剤中では、{１−メチル−５−[２−(５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)ピリジン−４−イルオキシ]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル}−(４−トリフルオロメチルフェニル)アミンと医薬的に許容される酸との塩の全量は、例えば約０.０１ｍｇ〜約４００ｍｇ、約０.１〜約４００ｍｇ、約１〜約４００ｍｇ、約１〜約１００ｍｇ、約１〜約５０ｍｇ、約１〜約２５ｍｇ、約１〜約１０ｍｇまたは１〜約５ｍｇの範囲内であってもよい。他の態様では、カプセル剤または錠剤中に含まれる式Ｉで示される化合物、その医薬的に許容される塩、またはそのいずれか２種またはそれ以上の混合物の全量は、約０.０１ｍｇ〜約１０ｍｇ、約０.１ｍｇ〜約１０ｍｇ、約０.０１ｍｇ〜約５ｍｇ、約０.１ｍｇ〜約５ｍｇの範囲内である。さらに別の態様では、カプセル剤または錠剤中に含まれる式Ｉで示される化合物、その医薬的に許容される塩、またはそのいずれか２種またはそれ以上の混合物の全量は、約０.０１ｍｇ〜約１００ｍｇ、約０.１ｍｇ〜約１００ｍｇ、約０.０１ｍｇ〜約５０ｍｇ、約０.１ｍｇ〜約５０ｍｇ、約０.０１ｍｇ〜約２５ｍｇ、または約０.１ｍｇ〜約２５ｍｇの範囲内である。

本明細書に記載する組成物および製剤は、例えば抗酸化剤、着色料、嬌味料、保存料、甘味料またはそのいずれか２種またはそれ以上の混合物のような医薬的に許容される添加剤を含めることもできる。本明細書に記載する製剤での使用に適する抗酸化剤は、これに限定するものではないがアスコルビン酸、アスコルビルパルミテート、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、エチレンジアミンテトラ酢酸、エチレンジアミン四酢酸塩、没食子酸プロピル、メタ重亜硫酸ナトリウム、ビタミンＥ、ビタミンＥのエステル、またはそのいずれか２種またはそれ以上の混合物を含む。本明細書に記載する製剤での使用に適する保存剤は、これに限定するものではないがブチルパラベン、ソルビン酸カルシウム、エチルパラベン、メチルパラベン、モノチオグリセリン、ソルビン酸カリウム、プロピルパラベン、安息香酸ナトリウム、ソルビン酸ナトリウム、ソルビン酸またはそのいずれか２種またはそれ以上の混合物を含む。本明細書に記載する製剤での使用に適する甘味料は、これに限定するものではないがアスパルテーム、グリシルリチン塩、グリシルリチン酸モノアンモニウム、サッカリン、サッカリンカルシウム、サッカリンナトリウム、蔗糖、スクラロース、またはそのいずれか２種またはそれ以上の混合物を含む。本明細書に記載する製剤での使用に適する矯味料は、これに限定するものではないがクエン酸、メントール、ペパーミント油、クエン酸ナトリウム、バニリン、エチルバニリンまたはそのいずれか２種またはそれ以上の混合物を含む。本明細書に記載する製剤での使用に適する着色料は、これに限定するものではないがFD&C blue #1、FD&C blue #2、FD&C green #3、FD&C red #3、FD&C red #4、FD&C yellow #5、FD&C yellow #6、D&C blue #4、D&C green #5、D&C green #6、D&C orange #4、D&C orange #5、酸化鉄またはそのいずれか２種またはそれ以上の混合物を含む。

ある態様では、本開示の製剤は固溶体または分散剤である。そのような態様の幾つかでは、製剤はカプセル剤または錠剤の中に含まれる。ある態様では、カプセルは硬シェルカプセル、硬ゼラチンカプセル、軟ゼラチンカプセル、天然プルランカプセルまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースシェルカプセルである。ある態様では、カプセル剤または錠剤の中に含まれる式Ｉで示される化合物と医薬的に許容される酸との塩の全量は、約１ｍｇ〜約４００ｍｇの範囲内である。ある態様では、カプセル剤または錠剤はポリマーまたはゼラチンでコーティングするか、またはゼラチンシースに封入する。カプセルは硬シェルカプセルであって、さらに頭部と胴部の間にバンドシールをしてもよい。カプセル剤または錠剤はゼラチンシースに封入してもよく、このゼラチンシースはさらに医薬的に許容される着色料、甘味料、乳白剤、またはそのいずれか２種またはそれ以上の混合物を含んでいてもよい。要すればカプセル剤または錠剤は甘味料、セルロースポリマー、ポリメタクリレートポリマー、ポリビニルアセテートフタレート、ゼラチンまたはそのいずれか２種またはそれ以上の混合物でコーティングしてもよい。カプセル剤または錠剤のコーティングにセルロースポリマーを使用する態様では、そのセルロースポリマーはメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、セルロースアセテートフタレート、またはそのいずれか２種またはそれ以上の混合物から選択してもよい。カプセル剤または錠剤のコーティングにポリメタクリレートポリマーを使用する態様では、ポリメタクリレートポリマーはメタクリル酸共重合体、ポリ(メタクリル酸−メチルメタクリレート)、ポリ(メタクリル酸−エチルメタクリレート)、アンモニオメタクリル酸共重合体、ポリ(メタクリル酸エチル−メチルメタクリレート−トリメチルアンモニオエチルメタクリレートクロリド)、ポリ(メタクリル酸エチル−メタクリル酸メチル)またはその何れか２種またはそれ以上の混合物から選択してもよい。

方法
他の側面では、本明細書に記載する組成物および製剤の製造方法を提供する。そこで、ある態様では、この方法は{１−メチル−５−[２−(５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)ピリジン−４−イルオキシ]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル}−(４−トリフルオロメチルフェニル)アミン化合物と医薬的に許容される酸との塩および界面活性剤を混合して本明細書に記載する組成物または製剤を提供することを含む。他の態様では、この方法は{１−メチル−５−[２−(５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)ピリジン−４−イルオキシ]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル}−(４−トリフルオロメチルフェニル)アミン化合物、医薬的に許容される酸、および界面活性剤を混合して、本明細書に記載する本発明の組成物または製剤を提供することを含む。例えば、この化合物、酸、および界面活性剤は、化合物と酸を互いに混和して化合物の塩を得、続いてこの化合物の塩と界面活性剤とを混合して本明細書に記載する組成物または製剤を提供することができる。この塩はペーストの形であってもよく、界面活性剤と混合する前に乾燥しおよび／またはさらに処理してもよい。

あるいは、この化合物と酸とを例えば有機溶媒のような製剤助剤に溶解して化合物と酸を混合して、化合物の塩を形成することもできる。塩は例えば沈殿または蒸発または減圧などによる有機溶媒の除去または当業者が知っているいずれかの技術およびそのいずれか２種またはそれ以上の併用によって有機溶媒から単離できる。製剤助剤として使用するための有機溶媒はケトン、アルコール、エーテル、エステルまたはそのいずれか２種またはそれ以上の混合物を含む。有機溶媒の例はアセトン、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、イソプロパノールおよびそのいずれか２種またはそれ以上の混合物を含む。ある態様では、この製剤助剤はスプレー乾燥および／または医薬的に許容される担体上への製剤のスプレーコーティングによる固体分散体の形成および／または固体分散体の摩砕による顆粒の形成によって除去される。ある態様では、このような方法で形成する顆粒のサイズは２５０μｍまたはそれ以下である。ある態様では、この顆粒を篩過して(すなわち篩を通して)均一なサイズ分布にした顆粒をカプセルに充填する。カプセルでなくて錠剤を製造する態様では、顆粒を下記のような添加剤と混合して第二の混合物とし、これを打錠して錠剤とする。

本発明方法のある態様では、{１−メチル−５−[２−(５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)ピリジン−４−イルオキシ]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル}−(４−トリフルオロメチルフェニル)アミンと医薬的に許容される酸との塩の量は組成物の総重量に対して約０.１重量％〜約８０重量％、約０.５重量％〜約７０重量％、約１重量％〜約５０重量％または約１重量％〜約２５重量％の範囲内である。

本発明の組成物および製剤の製法は全て、この酸との塩および界面活性剤に加えて追加的なポリマー性または非ポリマー性担体と混合することを含んでいてもよい。この方法はいずれも酸との塩および界面活性剤に加えてさらに抗酸化剤、着色料、シクロデキストリン、嬌味料、保存料、甘味料、またはそのいずれか２種またはそれ以上の混合物との混合を含んでいてもよい。適当な酸、界面活性剤、ポリマー性および非ポリマー性担体、抗酸化剤、着色料、シクロデキストリン、嬌味料、保存料、甘味料およびその他の添加剤は本明細書のどこかに記載してある。本発明方法のある態様では、界面活性剤の量は組成物の総重量に対して約０.０１重量％〜約６０重量％、約０.１重量％〜約５０重量％または約１重量％〜約２５重量％の範囲内である。ある態様では、抗酸化剤は製剤の総重量に対して約１重量％まで存在する。他の態様では、甘味料は製剤の総重量に対して約２重量％まで存在する。他の態様では、嬌味料は製剤の総重量に対して約２重量％まで存在する。

ある態様では、本方法はさらにこの製剤でカプセル剤または錠剤を少なくとも一つ形成することを含む。そのようなカプセル剤または錠剤では、式Ｉで示される化合物と医薬的に許容される酸との塩の全量は約０.０１ｍｇ〜約４００ｍｇ、約０.１〜約４００ｍｇ、約１〜約４００ｍｇ、約１〜約１００ｍｇ、約１〜約５０ｍｇ、約１〜約２５ｍｇ、約１〜約１０ｍｇまたは１〜約５ｍｇの範囲内である。他の態様では、カプセル剤または錠剤に含まれる式Ｉで示される化合物、その医薬的に許容される塩、またはそのいずれか２種またはそれ以上の混合物の全量は、約０.０１ｍｇ〜約１０ｍｇ、０.１ｍｇ〜約１０ｍｇ、約０.０１ｍｇ〜約５ｍｇ、約０.１ｍｇ〜約５ｍｇの範囲内である。なお別な態様では、カプセル剤または錠剤に含まれる式Ｉで示される化合物、その医薬的に許容される塩、またはそのいずれか２種またはそれ以上の混合物の全量は、約０.０１ｍｇ〜約１００ｍｇ、約０.１ｍｇ〜約１００ｍｇ、約０.０１〜約５０ｍｇ、約０.１〜約５０ｍｇ、約０.０１ｍｇ〜約２５ｍｇ、または約０.１ｍｇ〜約２５ｍｇの範囲内である。カプセル剤を製造する本方法では、そのカプセル剤は、前記のようなカプセルであってもよく、これに限定されない。

カプセルの密封は当業者に知られた多数の方法によって行ってもよい。ある態様では、シーリング法はアルコールと水の溶液の霧を頭部の内側にスプレーして硬いシェルカプセルに接着性ゲルを形成させ、頭部を胴部の上の位置に置いてカプセルを形成させ、このカプセルを約３５℃〜約５５℃に加温して、接着性ゲルを作用させる方法を含む。他の態様では、カプセルをバンドシールする。

ここに開示する方法で形成した錠剤は、ある態様では、通常の打錠法または一対の逆回転する冷たいモールディングロールを用いて製造する。そこで、固体製剤の製法は、これに限定するものではないが、前記および下記実施例記載の熱溶融法および前記および下記実施例記載の溶媒溶出／蒸発法を含む。

包装
医薬包装はこの業界に遍在し、殆どがここに開示する本製剤に良く適合する。本発明製剤に用いる医薬包装および／または容器は、本明細書に記載するカプセル剤、錠剤、カシェ剤またはロゼンジ剤の１種またはそれ以上のための貯蔵容器を含んでいてもよい。そのような貯蔵容器の態様は医薬的に適合するポリマー、ガラスおよび金属など多数の材料、例えば高密度ポリエチレン、のいずれかで製造したものを含む。開示する医薬包装は、本明細書に開示する製剤のカプセル剤、錠剤、カシェ剤またはロゼンジ剤少なくとも一つを有するブリスター包装を含む。さらに、そのような貯蔵容器は綿またはレーヨンコイルおよび／または熱誘導シールを含んでいてもよい。そのような包装は当業者に広く知られており、この開示の広い側面を限定するものではない。

処置方法
他の側面では、対象における癌を処置する方法、血管形成を阻害する方法および／またはＲａｆキナーゼを阻害する方法を提供する。ある態様では、本方法は癌の処置を必要とする対象に、本明細書に記載する組成物または製剤を投与することを含む。ある態様では、本方法は血管形成阻害剤を必要とする対象に、本明細書に記載する製剤を投与することを含む。他の態様では、本方法はＲａｆキナーゼの阻害剤を必要とする対象に、本明細書に記載する製剤を投与することを含む。本製剤は典型的には式Ｉで示される化合物、その医薬的に許容される塩、またはそのいずれか２種の混合物のＣ_ｍａｘが約０.１〜約５０００ｎｇ／ｍＬ、約０.１〜１０００ｎｇ／ｍＬ、約０.１〜５００ｎｇ／ｍＬまたは約１〜１５０ｎｇ／ｍＬおよび／または対象血液中のＡＵＣ_０・_∞約０.０１〜約５０００μｇ*分／ｍＬ、約１〜約５０００μｇ*分／ｍＬ、約１〜約２０００μｇ*分／ｍＬまたは約１〜約１０００μｇ*分／ｍＬを示すに充分な量を投与する。しかしながら、対照実験では例示的用量の比率が使用され、対象に投与するＡＰＩの投与用量は約０.０１ｍｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ対象体重の範囲内であってもよく、これには約０.０１ｍｇ／ｋｇ〜約２５ｍｇ／ｋｇ、約０.０１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ、または約０.０１ｍｇ／ｋｇ〜約１、２、３、４または５ｍｇ／ｋｇも含む。

式Ｉで示される化合物、その医薬的に許容される塩またはその何れか２種またはそれ以上の混合物を用いる対象の処置計画および処置法も提供する。ある態様では、対象における癌の処置法および／または血管形成の阻害法は式Ｉで示される化合物、その医薬的に許容される塩、またはその何れか２種またはそれ以上の混合物の製剤を毎日１回、２回、３回、４回またはそれ以上を投与することを含む。ある態様では、この製剤の投与は、この製剤を毎日７日間、１４日間、２１日間または２８日間投与し、続いて７日間または１４日間製剤を投与しない処置周期を含む。他の態様では、この処置周期はこの製剤を毎日７日間投与し、続いて７日間この化合物を投与しないものを含む。ある態様では、処置周期は１回またはそれ以上反復する。

前記のように、式Ｉで示される化合物の医薬的に許容される塩は対象における様々な癌の処置に使用できる。ある態様では、処置すべき癌は、これに限定するものではないが、膀胱、乳腺、脳、頭頸部、肝臓、胆管の癌腫、急性および慢性リンパ性白血病、急性および慢性骨髄性白血病、慢性骨髄単球性白血病、結腸直腸、胃、胃腸基質、神経膠腫、リンパ腫、メラノーマ、多発性骨髄腫、骨髄増殖性疾患、神経内分泌、肺臓、膵臓、前立腺、腎細胞、肉腫および甲状腺などの癌から選択される。

本発明の製剤、方法または包装のいずれにおいても、カプセル剤に言及するときには、錠剤にも言及するものであることを意図しており、また錠剤に言及するときには、カプセル剤にも言及するものであることを意図している。錠剤および／またはカプセル剤に言及するときには、カシェ剤および／またはロゼンジ剤にも言及するものである。

当業者は言及した全ての範囲は必然的に全ての目的のためにその範囲内の全ての副次的範囲も記載するものであり、またはそうできること、およびそのサブレンジがこの発明の一部または部分を構成するものであることを容易に理解するであろう。記載する範囲はいずれもその範囲を少なくとも二等分、三分割、４分割、５分割、十分割などに分割されたものも記載し、また分割できることを充分に容易に理解できる。非限定的な例であるが、本明細書に記載する各範囲は容易に上中下の３分の１などに分割できる。

この明細書に参照する全ての刊行物、特許出願、特許、その他の文献は本明細書に参考のために個々の出版物、特許出願、登録特許、またはその他の記載はその全体が特異的におよび個々に編入すると指摘するように引用する。参考のために引用する文面に含まれる定義はこの開示に矛盾する範囲に限って除外される。

このように一般的に記載した本態様は、例示として提供する以下の実施例を参照すればさらに容易に理解されるであろうが、これによって本発明を限定する意図はない。

実験
化合物の命名にはAdvanced Chemistry Development, Inc. から購入できるACD Name version 5.07 software (November 14, 2001)、 ChemInnovation Software, Inc.から購入できるChemInnovation NamExpert+NomenclatorTM brand softwareおよびCambridge Soft Corporation (Cambridge, MA)から購入できるChemOffice(商標) Ultra software package version 7.0にあるAutoNom version 2.2を用いた。化合物および出発物質のいくつかは、標準的なＩＵＰＡＣ命名法を用いて記載した。

様々な出発物質は商業的に購入するか、または当技術分野で知られた方法によって製造してもよい。

{１−メチル−５−[２−(５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)ピリジン−４−イルオキシ]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル}−(４−トリフルオロメチルフェニル)アミン(式Ｉ)の合成
工程１

５００ｍＬの３頚フラスコにメカニカルスターラーを装着し、Ｋ_２ＣＯ_３(４.１５ｇ、３０ミリモル)を入れた。容器を密閉し、減圧し、火力乾燥した。装置を室温まで冷却し、アルゴンを導通した。反応器に４−アミノ−３−ニトロフェノール１ａ(３.０８ｇ、２０ミリモル)、４−クロロピリジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１ｂ(５.２ｇ、２４ミリモル)および乾燥ＤＭＳＯ(３０ｍＬ)を加えた。得られる混合物を激しく攪拌しつつ１００℃に〜１４時間加熱した。反応物をリン酸緩衝液(ｐＨ＝７)氷に注入し、反応フラスコをＭＴＢＥと水で洗浄した。二相混合物をセライト(＞２ｃｍ床)で濾過した。両相を分離分液し、水層をＭＴＢＥ(３×１００ｍＬ)で抽出した。有機層を集めて水(５×１００ｍＬ)で洗い、乾燥(ＭｇＳＯ_４)し、濃縮した。粗製残渣をＳｉＯ_２、に吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー(４：１、２：１、１：１＝ヘキサン／ＥｔＯＡｃ)で精製して４.９２ｇ(１４.９ミリモル、収率７４％)の化合物１ｃを黄褐色固体として得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃)δ: 8.58 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 2.8, 8.8 Hz, 1 H), 6.94 (dd, J = 2.8, 5.8, Hz, 1 H), 6.91 (d, J = 9.1 Hz, 1 H)、 6.15 (br s, 2 H), 1.62 (s, 9 H); ¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃) δ: 165.8, 164.0, 151.8, 151.5, 143.4, 143.2, 131.5, 129.8, 121.0, 118.0, 114.2, 113.1, 83.0, 28.4; mp 163-166℃。

工程２

化合物１ｃ(５.６２ｇ、１７ミリモル)のＣＨ_２Ｃｌ_２(８５ｍＬ)溶液に０℃でＴＦＡＡ(２.４ｍＬ、３.６ｇ、１７ミリモル)を加えた。冷浴を取除き、反応物を２時間室温に維持した。反応物を０℃に冷却し、ＴＢＡＣｌ(２.５ｇ、８.５ミリモル)、Ｍｅ_２ＳＯ_４(３.２ｍＬ、４.３ｇ、３４ミリモル)、および１０％ＮａＯＨ(３４ｍＬ)を加えた。得られた混合物を室温で４時間激しく攪拌した。反応物を水で希釈し、得られた両相を分離分液した。水相をＣＨ_２Ｃｌ_２(３×１００ｍＬ)で抽出し、有機層を集めて食塩水(２×１００ｍＬ)で洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ_４)し、濃縮した。粗製の残渣をシリカゲルに吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー(４：１、２：１、１：１、１：２＝へキサン／ＥｔＯＡｃ)で精製して、４.５ｇ(１３.０ミリモル、７６％)の化合物１ｄを黄橙色固体として得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃)δ: 8.54 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.04 (br d, J = 4.7 Hz, 1 H), 7.93 (d, J = 2.8 Hz, 1 H), 7.53 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 7.25 (app dd, J = 2.8, 9.1 Hz, 1 H), 6.91 (m, 2 H), 3.04 (d, J = 4.9 Hz, 3 H), 1.59 (s, 9 H); ¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃) δ: 165.9, 164.1, 151.5, 144.7, 142.1, 130.4, 118.8, 115.5, 114.1, 112.9, 82.9, 30.4, 28.5; mp 187-189℃。

工程３

火力乾燥した５００ｍＬ三頚丸底フラスコに窒素を導通し、ＬＡＨ(３.０ｇ、７５ミリモル)および乾燥ＴＨＦ(２４０ｍＬ)を加えた。得られる懸濁液を０℃に冷却し、内温を５℃以下に維持しながら化合物１ｄ(２０.７ｇ、６０ミリモル)を徐々に加えた。反応混合物を０℃で２時間攪拌し、続いて室温で一夜攪拌した。ＮａＢＨ_４(２.２７ｇ、６０ミリモル)を加えて反応混合物を室温でさらに１時間攪拌した。反応の終了を確認後、反応混合物に水(３ｍＬ)、１５％ＮａＯＨ(３ｍＬ)および水(９ｍＬ)を順次に滴下した。得られた混合物をセライトで濾過し、残留する固体をＥｔＯＡｃとＭｅＯＨとで洗浄した。有機性部分を集めて濃縮して、得られた粗製残渣をＳｉＯ_２に吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー(９７：３＝ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ)で精製して７.６３ｇ(２７.７ミリモル、４６％)の化合物１ｅを赤橙色固体として得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 8.40 (d, J=5.5 Hz, 1 H), 8.05 (br s, 1H), 7.96 (d, J=2.75 Hz, 1 H), 7.29 (d, J=2.75 Hz, 1 H), 6.92 (d, J=9.35 Hz, 1 H), 6.75 (m, 2 H), 4.68 (s, 2 H), 3.07 (d, J= 5.23 Hz, 3 H)。

工程４

１００ｍＬ丸底フラスコに化合物１ｅ(１.３８ｇ、５.０ミリモル)、ＭｎＯ_２(６.５２ｇ、７５ミリモル)およびＣＨＣｌ_３(２０ｍＬ)を加えた。得られた懸濁液を室温で２日間攪拌した。反応混合物をセライトで濾過し、残留する固体をＣＨＣｌ_３とＥｔＯＨとで順次洗浄した。有機性部分を集めて濃縮し、シリカゲルに吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー(９８：２＝ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ)で精製して７９０ｍｇ(２.８９ミリモル、５８％)の化合物１ｆを橙色固体として得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 10.01 (s, 1 H), 8.64 (d, J = 5.5 Hz, 1 H), 8.09 (br s, 1 H), 7.96 (d, J = 2.75 Hz, 1 H), 7.37 (d, J = 2.48 Hz, 1 H), 7.29 (d, J = 2.75 Hz, 1 H), 7.08 (dd, J = 2.47, 5.5 Hz, 1 H), 6.94 (d, J = 9.35 Hz, 1 H), 3.08 (d, J = 5.23 Hz, 3 H)。

工程５

ケトン１ｇ(Lancaster、２５.７５ｍＬ、１３６.５ミリモル)を酢酸ナトリウム(ＮａＯＡｃ；２２.４ｇ、２７３ミリモル)のＨ_２Ｏ(６０ｍＬ)溶液に加え、得られた溶液を１０分間１００℃に加熱した。室温まで冷却後、化合物１ｈの溶液をＮＨ_４ＯＨ(１５０ｍＬ)とＭｅＯＨ(４５０ｍＬ)とに化合物１ｆ(２５ｇ、９１ミリモル)を懸濁した液に加えた。得られた混合物を室温で一夜攪拌した。ＴＬＣ(９５：５＝ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ)は化合物１ｆの完全な消費を示した。粗製の生成物を濃縮して水性スラリーとし、飽和Ｎａ_２ＣＯ_３とＣＨ_２Ｃｌ_２との間に分配した。水相をＣＨ_２Ｃｌ_２で３回抽出し、有機相を集めて食塩水で洗い、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濃縮して化合物１ｉ(３１.６ｇ、８３ミリモル)を橙色固体(収率９１％)として得た。これ以上の精製は不要であった。

工程６

化合物１ｉ(４５.７６ｇ、１２０ミリモル)をＭｅＯＨ(２２０ｍＬ)およびＥｔＯＡｃ(２００ｍＬ)中にスラリー化し、これにＮ_２を２０分間導通し、次に１０％Ｐｄ／Ｃ(１２.７７ｇ、１２０ミリモル)をＭｅＯＨ(６０ｍＬ)に懸濁して加えた。反応物にＨ_２を導通し、Ｈ_２雰囲気下に２日間維持した。反応物をセライト床で濾過し、固体を集めてＭｅＯＨおよびＥｔＯＡｃで順次洗浄した。有機性の濾液を集めて濃縮し、得られる固体をＣＨ_２Ｃｌ_２と共沸し、一夜減圧乾燥して４０.１７ｇ(１１５ミリモル)の化合物１ｊを褐色粉末(収率９６％)として得た。
LCMS m/z 336.1 (MH⁺); t_R = 1.81 min。

工程７

化合物１ｊ(４０.１７グラム、１１５ミリモル)のＭｅＯＨ(４６０ｍＬ)溶液を室温で攪拌しつつこれに４−(トリフルオロメチル)フェニルイソチオシアネート(２３.３７ｇ、１１５ミリモル)を加えた。反応物を１６時間室温に維持した。反応終了後、ＦｅＣｌ_３(２０.５２ｇ、１２６.５ミリモル)のＭｅＯＨ(５０ｍＬ)溶液を反応物に加え、得られた混合物を室温で一夜攪拌した。粗製反応混合物をＥｔＯＡｃ(７５０ｍＬ)と水(７５０ｍＬ)の入った３Ｌ分液漏斗に移した。両層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した(水層は保存した)。有機層を集め、飽和Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液、水および食塩水で洗い、次に乾燥(ＭｇＳＯ_４)し、濃縮した。保存した水層に飽和Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液を加えて塩基性(ｐＨ＝１０)とし、得られるスラリーをＥｔＯＡｃ(５００ｍＬ)が入った３Ｌ分液漏斗に加えた。混合物を振盪し、得られる乳濁液を濾紙で濾過し、両層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ(２×５００ｍＬ)で抽出した。有機層を集め、食塩水で洗い、次に乾燥(ＭｇＳＯ_４)し、前に抽出した物質と混ぜて濃縮した。生成物を集めてＣＨ_２Ｃｌ_２(５００ｍＬ)とかき混ぜた後、ＳｉＯ_２に吸着させ、フラッシュクロマトグラフィーで精製した。ＣＨ_２Ｃｌ_２中で物質をかき混ぜると最後に式Ｉで示される化合物が純粋な白色固体として得られた。
LCMS m/z 519.1 (MH+); ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8.44 (d, J = 5.5 Hz, 1 H), 7.75 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.61 (dd, J = 2.2, 8.5 Hz, 1 H), 7.59 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.56 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 7.38 (app d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.23 (d, J = 1.9 Hz, 1 H), 6.96 (dd, J = 2.2, 8.5 Hz, 1 H), 6.93 (dd, J = 2.5, 5.5 Hz, 1 H), 3.76 (s, 3 H); LCMS m/z = 519.0, t_R = 2.57 min (MH⁺); 分析、C₂₄H₁₆F₆N₆O計算値: C 55.6, H 3.11, N 16.21; 実測値: C 55.81, H 3.43, N 16.42; mp: 217〜220℃(分解)。

ＡＰＩの水溶性
式Ｉで示される化合物の水に対する溶解度をｐＨの関数として評価した。式Ｉで示される化合物の溶解度は振盪フラスコ法で測定した。以下に記載する塩酸(ＨＣｌ)水溶液は１００、３３.３、１１.１、３.７、１.２、０.４および０ｍＭに調製した。以下に記載する水酸化ナトリウム(ＮａＯＨ)の水溶液は１.２および０.４ｍＭに調製した。これら各溶液のイオン強度は塩化カリウムを用いて０．１５に調整した。式Ｉで示される化合物の過剰量を１.５ｍＬポリプロピレン製チューブ内の前記各溶液１ｍＬ量に加えた。チューブを室温で５日間振盪した後に分析した。分析の日に、チューブを２２℃で２０分間マイクロ遠心分離機を用いて毎分１５０００回転(ｒｐｍ)で遠心分離した。上清液内の式Ｉで示される化合物の濃度はＨＰＬＣで測定した。上清液のｐＨは、使用前に補正したOrion pH meterで測定した。

この化合物の様々なｐＨにおける水に対する溶解度を表１に列挙する。記載の通り、{１−メチル−５−[２−(５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)ピリジン−４−イルオキシ]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル}−(４−トリフルオロメチルフェニル)アミンは実質的に水には不溶性である。

式Ｉで示される化合物の塩の製造
式Ｉで示される化合物は実施例１に記載のようにして製造した。塩酸(ＨＣｌ)、水酸化ナトリウム(ＮａＯＨ)、酢酸、乳酸、コハク酸、リンゴ酸、クエン酸、エタンスルホン酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、リン酸および硫酸は全てＵＳＰ−ＮＦの等級であるかまたは米国化学会の等級である。

式Ｉで示される化合物の様々な塩への変換は有機液体媒体中での酸−塩基反応によって行い、続いて有機溶媒をゆっくりと蒸発させることにより達成したが、メシレート、エシレートおよびマレエートについては下記の実施例６に記載する方法で製造した。式Ｉで示される化合物(４４３.４ｍｇ)を正確に秤量し、アセトン７.３９ｍＬとメタノール１ｍＬからなる溶媒混合物全容８.３９ｍＬに溶解した。この溶液０.５６７ｍＬ容を１.５ｍＬポリプロピレン製チューブに入れ、乾燥して固体の式Ｉで示される化合物３０ｍｇを得た。式Ｉで示される化合物を入れたチューブをフード中で一夜放置して風乾した。等モル量の相手方である各酸をその酸(１ｍＬ；５７.８６ｍＭ−酸溶液)のアセトニトリル(ＡＣＮ)溶液からバイアルに加えた。得られる変換された塩の懸濁液を一夜室温で攪拌した。翌日、塩の懸濁液にメタノール０.５ｍＬを加えて溶解し、１時間攪拌し、化学フードで風乾した。乾燥後、固体の塩を鏡検および水溶性試験を行った。鏡検は偏光顕微鏡を用いて行って材料の結晶性を評価した。塩の溶解度はつぎのようにして測定した：過剰な固体塩材料を１.５ｍＬ−ポリプロピレン管中の脱イオン水１ｍＬに加え、４８時間室温で攪拌した。次にこの管を２２℃で２０分間マイクロ遠心機を用いて１５０００ｒｐｍで遠心分離した。上清液中の様々な塩の濃度はＨＰＬＣで測定し、各々のｐＨを測定して記録した。上清液を棄却し、ペレットを脱イオン水に再溶解して別の溶解度測定に用いた。

ＨＰＬＣ分析は、Waters Alliance(商品名)2695 Separation Moduleを用いてWaters 2996 Diode Array Detectorを装着して行った。分離は４.６×１５０ｍｍSynergi Hydro-RPC18逆相ＨＰＬＣカラムを用いて温度３５℃で行った。移動相の条件は０.１％トリフルオロ酢酸(ＴＦＡ)水溶液(溶媒Ａ)および０.１％トリフルオロ酢酸のＡＣＮ溶液(溶媒Ｂ)から調製した。流速は表２に示す線形溶離液の１ｍＬ／分に維持した。

式Ｉで示される化合物の定量分析は波長２５４ｎｍで外部標準曲線を用いて行った。

式Ｉで示される化合物の水溶性および溶出速度を向上させる目的で、先ず酸１０種を式Ｉで示される化合物の遊離塩基と塩を形成する性能についてスクリーニングした。この酸には例えば酢酸および乳酸のような比較的弱い酸を含めた。この酸には例えば表３に示す硫酸、塩酸、トルエンスルホン酸およびメタンスルホン酸のような強酸も含めた。

採取した塩の結晶学的性質は偏光顕微鏡を用いて顕微鏡学的に評価した。表３に示す通り、採取した塩の顕微鏡学的試験で、ある塩は結晶であり、他のものは結晶形と無晶形の混合物であることが判明した。塩を水との平衡溶解度について評価した時に、各塩は低レベルの溶解性および飽和溶液の低いｐＨを示した。式Ｉで示される化合物は非常に弱い塩基なので、塩は水性媒体中で解離して遊離塩基および各々の相手側の酸のカウンターイオンに戻ると推測した。それ故、水懸濁液中に残る固体を採取して、新たに加えた脱イオン水に対する溶解度を測定した。表３に示す通り、得られた溶解度は遊離塩基のものと一致し、水と接触すると塩は遊離塩基に戻ることを確認した。観察された式Ｉで示される化合物の塩の挙動は、その化合物に固有の弱い塩基性と水に対する低い溶解度が与えられれば予期できないものではない。表１における式Ｉで示される化合物のｐＨ−溶解度特性を仔細に検討すると、この化合物は試験した最低ｐＨ、すなわちｐＨ１.３６でも最高溶解度に達しなかったことが判明する。これは式Ｉで示される化合物の塩の飽和溶液はｐＨが１.３６以下であることを示す。飽和溶液に達するために低ｐＨが必要な塩は不安定であること、および水性媒体と接触すると遊離塩基に戻ることが知られている(Serajuddin A. T. M. and Pudipeddi M. Salt Selection Strategies. In Handbook of Pharmaceutical Salts Properties, Selection, and Use. Stahl P.H. and Wernauth C. G. (Eds). 2002, Wiley-VCH)。

¹結晶性は偏光顕微鏡で判定した；
²有機溶媒から収集した塩の水溶性；
³飽和水溶液のｐＨ；
⁴飽和水溶液から採取した残渣固体の水溶性。

カプセル固体投与製剤
弱塩基であるＡＰＩは、媒体のｐＨが下がるにつれて水溶性が増大する。そこで、ＡＰＩの水溶性はその酸との塩への変換によって改善できる。酸２種、すなわち塩酸およびメタンスルホン酸を、ＡＰＩ塩基を塩の形に変換する酸のプロトタイプに選択した。

式Ｉで示される化合物は、実施例１に記載のようにして製造した。界面活性剤の中からｄ−α−トコフェリルポリエチレングリコール１０００サクシネート(ＴＰＧＳ；Eastman Chemicals)、Gelucire 44/14(Gattefosse)、ポロキサマー１８８(Pluronic F-68; Sigma chemicals)およびポリオキシル４０ステアレート(Myrj 52-S、Uniqema)を湿潤化剤およびＡＰＩ遊離塩基の水溶性促進剤として選択した。これら界面活性剤を選択した理由は、そのＨＬＢ値が高いことおよび常温で固体であることである。クロスポビドン(BASF)、澱粉グリコール酸ナトリウムおよびStarch 1500(Colorcon)は崩壊剤の可能性から選択した。Avicel PH 101(FMC)、Povidone K30(BASF)およびヒュームドシリカ(Degussa Corporation)は各々増量剤、結合剤および流動促進剤として使用した。ＰＥＧ８０００、オレイン酸、メタンスルホン酸、塩酸およびアセトンは入手のままで使用した。

製剤の製造
この製剤は次の手法３種を用いて製造した：(１)分離した式の化合物の各塩形を直接使用する；(２)原位置形成と溶解促進剤を併用する；および(２)溶解促進剤のみを使用する。これらの手法を用いて製造した製剤を表４および表５に要約する。

１．塩分離手法および塩非分離形成手法を使用する様々な製剤の製法

¹製薬用助剤、製造後除去。

分離した(すなわち予備的に単離した)塩形を使用する表４の製剤＃１および＃２は、次のようにして製造した：ＡＰＩ３ｇをアセトン２５ｇに溶解し、１ｇの３７％ＨＣｌまたはメタンスルホン酸１ｇ(ＡＰＩと当量の約２倍)のいずれかと混合した。生成する透明黄色溶液を数時間放置するとＡＰＩの塩形が溶液から完全に沈殿した。沈殿を濾取し、乾燥した。塩形をその他の添加剤(ヒュームドシリカを除く)と混合し、グラインダー中で水約１.５ｍＬを加えて湿式顆粒化した。次に顆粒を層流フード中、室温で２４時間またはそれ以上乾燥した。乾燥した顆粒をヒュームドシリカとグラインダー中で混合した。得られる顆粒は次の使用に必要となるまでガラス製１０ｍＬシンチレーションバイアルに貯蔵した。顆粒約３６８ｍｇ(すなわちＡＰＩ遊離塩基用量１００ｍｇ対応)を００サイズの硬ゼラチンカプセルに充填した。

表４の＃３および＃４製剤は原位置で製造した塩形であるが、次のようにして製造した：スパーテルを用いてＡＰＩ３ｇを約３ｇの３７％ＨＣｌまたはメタンスルホン酸約３ｇ(ＡＰＩと当量の約６倍)のいずれかと完全に混合して均質なペーストとした。このペーストを一夜放置した。ペーストをその他の添加剤と混合し、グラインダー中で水約１.５ｍＬを用いて顆粒化した。得られた顆粒を乾燥し、次の使用に必要となるまでガラス製１０ｍＬシンチレーションバイアルに貯蔵した。顆粒約４３５ｍｇ(すなわちＡＰＩ遊離塩基用量１００ｍｇ対応)を００サイズの硬ゼラチンカプセルに充填した。

表４の＃５製剤は原位置で製造した塩酸塩であるが、次のようにして製造した：ＡＰＩをＰＥＧ８０００と約６０℃で混合してペーストを形成する。このペーストを３７％ＨＣｌと混合する。ポロキサマー１８８とＴＰＧＳを熱溶融体に加え、均質な溶融体が形成されるまで完全に混合する。溶融体をアルミニウム箔上に薄い膜状に広げ、放冷した。シートを裁断し、グラインダーで粉砕し、ヒュームドシリカと混合して顆粒とした。顆粒約４２０ｍｇ(すなわちＡＰＩ遊離塩基１００ｍｇ相当)をサイズ００硬ゼラチンカプセルに充填した。

２．比較実験：溶解促進剤として界面活性剤を用いる湿式顆粒製造

表５の製剤プロトタイプ＃６、＃７および＃８は以下のようにして製造した：
各製剤プロトタイプについて指定の成分全てを混合し、グラインダー中で水２〜２.５ｍＬを用いて顆粒化した。顆粒を乾燥し、サイズ００硬ゼラチンカプセルに充填して各カプセルがＡＰＩ遊離塩基１００ｍを含むようにした。

溶出試験方法：
溶出試験は疑似胃液(ＳＧＦ)９００ｍＬ中、３７±０.５℃でＵＳＰのタイプ２溶出試験装置を用いて行った。溶出試験は１００ｒｐｍのパドル回転速度で行った。シンカーを用いてカプセルが浮かないようにした。１５、３０、４５、６０、９０および１２０分に粗いインラインフィルターでサンプル約２.５ｍＬを採取した。このサンプルを０.４５μｍディスクフィルターで濾過し、ＨＰＬＣで検定した。下記の方法３種を用いて測定したこの製剤の溶出特性を表６に示す。

製剤＃１〜製剤＃５は溶解促進剤および原位置塩形成手法を用いて製造した。
製剤＃６〜製剤＃８は溶解促進剤のみを使用する手法で製造した。

溶解促進剤と原位置塩形成手法とを組合せた手法では、ＡＰＩと酸との両方を適当な溶媒、例えばアセトンまたは溶融ＰＥＧ８０００に溶解して溶液から沈殿する塩を分離し、さらに処理することによって(例えば＃１、＃２および＃５)；または両成分と酸とを直接混合し、顆粒液を用いてその混合物を湿式で顆粒化することによって(例えば＃３および＃４)行った。その結果は溶出特性が使用する等モル比の酸のタイプ(塩酸対メタンスルホン酸)にも顆粒製造のために原位置形成に採用した方法または過程(溶媒沈殿対酸存在下の直接顆粒化)のいずれにも影響を受けないことを示唆する。得られたカプセルは非常に速い溶出、すなわち９０％またはそれ以上のＡＰＩがカプセルから３０分間以内に放出されることを示した。これに反して、溶解促進剤単独を用いる手法で製造した製剤(例えば＃６、＃７および＃８)のカプセルからの放出は最適値には到らなかった。

錠剤およびカプセル剤の固体投与製剤
方法１：湿式顆粒化：
湿式顆粒化法では、脱イオン水の存在または不在下にミキサー中、ＡＰＩと酸とをモル比１：１〜１：６で混合して顆粒化液を形成する。次にこの顆粒液を使用して他の不活性成分を湿式顆粒化する。得られる湿った混合物を乾燥し、粉砕して均質な顆粒を得る。その他の添加剤を顆粒に加えて最終混合物を得ることができる。この最終混合物をツーピースゼラチンまたはＨＰＭＣカプセルに充填する。この最終混合物は打錠して錠剤としてもよい。この錠剤またはカプセルはさらにコーティングして、放出特性を修正し、外観／味を改善し、および／または生成物を貯蔵環境から保護することもできる。

製剤＃９
澱粉グリコール酸ナトリウム、ポロキサマー１８８および微結晶セルロースをKey International KG5顆粒製造機で乾燥下に混合する。ＡＰＩをガラス製ビーカー中で５％塩酸に溶解し、顆粒化液としてKG5に移す。顆粒を羽根速度４００ｒｐｍおよびチョッパー速度２０００ｒｐｍで１分間混合する。得られる顆粒は水分量が１０％以下になるまで４０℃のオーブンで乾燥する。形成された顆粒を次に＃２０メッシュの篩で篩過する。篩過した顆粒を追加的微結晶セルロースおよび澱粉グリコール酸ナトリウムとＶブレンダーで５分間混合する。二酸化珪素とステアリン酸とを混合物に加え、さらに３分間混合する。最終混合物を次にＶブレンダーから取出し、Carver pressを用いて１／２インチ丸型標準凹面具で打錠して錠剤にする。

方法２：湿式顆粒化：
ＡＰＩおよび担体を高せん断ミキサーまたはプラネタリーミキサーで混合する。次に酸溶液を乾燥混合物に添加して顆粒化液とする。次に得られる湿式混合物を乾燥し、粉砕して均一な顆粒としてもよい。追加的添加剤を顆粒に追加して最終混合物とすることもできる。この最終混合物をツーピースゼラチンカプセルまたはＨＰＭＣカプセルに充填する。あるいはこの最終混合物を打錠して錠剤にしてもよい。この錠剤またはカプセルをさらにコーティングして溶出特性を修正し、外観／味を改善し、または生成物を保存環境から保護することもできる。

製剤＃１０
ＡＰＩ、クロスポビドン、ポロキサマー１８８および微結晶セルロースをPMS高速顆粒製造機中で乾燥下に混合する。希釈したメタンスルホン酸を乾燥混合物に加えて湿式顆粒を作製する。得られる湿式顆粒をGPCG流動床乾燥機を用いて乾燥し、Comillで粉砕して所望の粒子径範囲内とする。粉砕した顆粒を澱粉グリコール酸ナトリウムとＶブレンダーで５分間混合する。二酸化珪素とステアリン酸マグネシウムを混合物に加え、さらに３分間混合する。最終混合物をＶブレンダーから取出し、MG2カプセル剤製造機を用いて顆粒をサイズ００の硬ゼラチンカプセルに充填する。

方法３：湿式顆粒化：
ＡＰＩと界面活性剤を揮発性有機溶媒に溶解して溶液とする。この溶液に酸を加えて顆粒液とする。医薬用担体およびその他の不活性成分を顆粒液で湿式顆粒化する。得られる顆粒を乾燥し、粉砕して均質なサイズの顆粒とする。追加的な添加剤を顆粒に加えて最終混合物としてもよい。最終混合物をツーピースゼラチンカプセルまたはＨＰＭＣカプセルに充填してもよい。最終混合物は打錠して錠剤としてもよい。この錠剤またはカプセル剤はさらにコーティングして、放出特性の修正、外観／味覚の改善および／または貯蔵環境からの生成物の保護などを達成してもよい。

製剤＃１１
ＡＰＩとポロキサマー１８８をアセトンに溶解し、硫酸を加えて顆粒液とする。クロスポビドンおよび微結晶セルロースをLB Bohleワンポットプロセッサーを用いて乾燥下に混合し、次に顆粒液を用いて湿式で顆粒化する。顆粒をワンポットプロセッサーで真空と加熱を用いて乾燥する。得られる顆粒をComillを用いて粉砕して所望の粒子径とする。粉砕した顆粒を次にＶブレンダーに入れてクロスカルメロースナトリウムと５分間混合する。二酸化珪素とステアリン酸マグネシウムを前記混合物に加えてさらに３分間混合する。この最終混合物をＶブレンダーから取出し、MG2カプセル製造機を用いてサイズ００の硬ゼラチンカプセルに充填する。

方法４：スプレー乾燥：
ＡＰＩおよび界面活性剤を揮発性有機溶媒に溶解する。固体の担体を溶液に加えて懸濁液とし、続いて酸を加えてスプレー乾燥用の最終懸濁液とする。追加的添加剤をスプレー乾燥した顆粒に加えて最終混合物とすることができる。最終混合物をツーピースゼラチンカプセルまたはＨＰＭＣカプセルに充填することができる。最終混合物は打錠して錠剤とすることもできる。この錠剤またはカプセル剤はさらにコーティングして、放出特性の修正、外観／味覚の改善および／または貯蔵環境からの生成物の保護などを達成することができる。

製剤＃１２
ＡＰＩとポロキサマー１８８をアセトンに溶解して溶液とする。この溶液にクロスポビドンと微結晶セルロースを加えて懸濁液とする。この懸濁液に硫酸を加え、得られる混合物をNiroスプレー乾燥機で処理する。得られるスプレー乾燥顆粒をＶブレンダーに入れてクロスカルメロースナトリウムと５分間混合する。混合物にステアリン酸マグネシウムを加え、さらに３分間混合する。最終混合物をＶブレンダーから取出し、MG2カプセル剤製造機を用いてサイズ００硬ゼラチンカプセルに充填する。

方法５：共沈澱：
共沈殿法では、ＡＰＩと界面活性剤を適当な揮発性有機溶媒に溶解する。次に溶液に不溶性固体担体と酸を加えて原位置生成ＡＰＩ塩と界面活性剤と担体との共沈殿を誘導する。溶媒は留去するか、または他の方法で除去してもよい。得られる共沈殿物を収集し、乾燥してもよい。得られる粒子を粉砕し、篩過し、ツーピース硬カプセルに充填する。あるいは、これら製剤をさらに粉砕、篩過、他種添加剤との混合などの処理をし、打錠して錠剤の投与製剤としてもよい。

製剤＃１３
ＡＰＩとポロキサマー１８８をアセトンに溶解する。溶液にクロスポビドンと二酸化珪素を加えて懸濁液とする。システイン塩酸塩を懸濁液に加え、得られる混合物を真空蒸発機で溶媒を除く。次に得られる固体粒子を粉砕し、Ｖブレンダーに入れてクロスカルメロースナトリウムと５分間混合する。混合物にステアリン酸マグネシウムを加え、さらに３分間混合する。最終混合物をＶブレンダーから取出し、Torpac(商品名)Profillカプセル充填システムを用いてＨＰＭＣカプセルに充填する。

混合、射出、サイジング、封入、密閉、充填、打錠、およびその他の薬剤製造法を援助する多数の適当な装置は何れも使用できる。様々なツーピース硬カプセルは、これに限定するものではないが、ツーピースＨＧＣカプセル、ＨＰＭＣカプセルおよび天然プルランカプセルを含む。カプセルシェルは例えばタルクおよび二酸化チタンのような乳白剤または着色料を含むことができる。本明細書には実験で使用される多数の装置を記載するが、それらには多数存在する様々な製品、モデル、および製造業者をどのような意味でも限定的な意図はない。例えば混合機はGlatt Air TechniquesおよびNiro Pharma Systemから購入できるPK V-Blenders、コーンタンブルブレンダー、流動層顆粒機、プラネタリーミキサーおよびリボンブレンダーを含む。熱溶融押出装置はAmerican Leistritz Extruder Corporationから購入できるZSE 18 HP; ZSE 27 HP; ZSE 40 HP；Micro 18およびMicro 27 共回転および逆回転二軸押出機；Brabender Measurement & Control Systemsから購入できる単スクリュー19/20 DN、および二スクリュー押出DSE 25 & DSE 35共回転および逆回転二軸押出機；およびCaleva Process Solutions Ltdから購入できるCaleva Extruders Models 20, 40& 100を含む。サイジング装置はQuadroから購入できるComil Sizers；Fitzpatrickから購入できるHammermill sizers；多数の業者から購入できるOscillator sizersを含む。溶融物質充填用硬カプセル充填機には、例えばQUALICAPS F-40-LIQFILsuper40、QUALICAPS F-80-LIQFILsuper80、QUALICAPS F-120-LIQFILsuper120、QUALICAPS F-150-LIQFILsuper150および Capsugel CFS 1000 Capsule Filling and Sealing Machineのようなものがある。硬カプセルシーリングマシンには例えばQUALICAPS S-40 HICAPSEALおよびQUALICAPS S-100 HICAPSEALがある。固体粉末を充填するために使用する硬カプセル充填機はMGのMG2、BoschのGKFおよびIMAのZanasiがある。打錠装置はManesty、FetteおよびCourtoyから購入できる。Niro Pharma Systems から購入できる錠剤コーティング装置は例えばSIROCCO(商標);MULTI-PROCESSOR(商標);MP-MICRO(商標);STREA-1(商標)；およびMP-1 MULTI-PROCESSOR(商標)およびGlatt例えばその流動層顆粒／ドライヤー／塗布機のようなものがある。

錠剤(table)投与製剤の追加的な変更：
錠剤剤形は外観、気品および／または味を改善するためにコーティングしてもよい。場合によっては、錠剤を糖、セルロースポリマー、および／またはポリメタクリレートポリマーでコーティングする。購入可能なコーティング剤の例は商品名OPADRY(商標)、SURELEASE(商標)、AQUACOAT(商標)およびEUDRAGIT(商標)である。コーティング剤はさらに医薬的に許容される着色料および／またはこれに限定するものではないが例えば二酸化チタンまたはタルクのような乳白剤を含む医薬的に許容される乳白剤を含んでいてもよい。あるいは錠剤をゼラチンでコーティングしてもよく、またはゼラチンシースに封入してもよい。ゼラチンシース材料はさらに医薬的に許容される着色料および／または医薬的に許容される乳白剤を含んでいてもよい。

塩の安定性、特徴および形態学的研究
実施例３に記載の条件の他に様々な条件下に２０種の酸をＡＰＩとの塩を形成する性能について検索した。ＡＰＩの塩３種：メシレート、エシレートおよびマレエート、をさらに研究してその安定性、化学的性質および物理化学的特性について検討した。これらの塩における酸対塩基(ＡＰＩ)の比率はメシレートでは２：１、エシレートでは２：１、マレエートでは１：１であった。この研究に用いた塩は次のようにして製造した。
メシレート：メタンスルホン酸２当量をＴＨＦ２０ｍＬ中のＡＰＩ３ｇに室温で徐々に加えた。得られた懸濁液を２時間平衡させた後、固体を濾取した。固体を真空下に５０℃で乾燥した。
エシレート：エタンスルホン酸２当量をＴＨＦ２０ｍＬ中のＡＰＩ３ｇに室温で徐々に加えた。得られた懸濁液を２時間平衡させた後、固体を濾取した。固体を真空下に５０℃で乾燥した。
マレエート：マレイン酸１当量をＴＨＦ２０ｍＬ中のＡＰＩ３ｇに室温で徐々に加えた。得られた懸濁液を２時間平衡させた後、固体を濾取した。固体を真空下に５０℃で乾燥した。この研究で使用した装置と方法は次の通りとした：
溶解度の測定：過剰量の固体を２５℃±０.１で２４時間以上平衡させた。水性上清液中の濃度はＵＶおよびＨＰＬＣで測定し、有機溶媒中の濃度は重量測定によって測定した。
溶出：本質的溶出速度測定は0.5cm²VanKel die装置を用いてペレット圧１トンで測定した。溶出はCary 50分光光度計を用いて攪拌速度２００ｒｐｍで測定した。溶液媒体は３７℃に維持し、測定は２７６ｎｍで行った。
吸湿性：吸着／脱着等温線はVTI vapor sorption device(ＤＶＳ−ｌ)を用いて測定した。測定は２５℃で行った。
多形の挙動：薬剤物質６ｍｇを溶媒３００μＬに懸濁した。検体を２２℃〜２０℃で＞＝２４時間攪拌した。固体を採取し、変化を研究した。

ＨＰＬＣ法：
カラム：
移動相：
勾配：
流速：
カラム温度：
注入量：
検出 Symmetry C18 (Waters), ３.５μｍ、３×１５０ｍｍ
Ａ＝０.１％ＴＦＡ水溶液；Ｂ＝アセトニトリル
１０分間に２０〜１００％Ｂ
０.６ｍＬ／分
４０℃
約１μｇＡＰＩ
ＵＶ２５４ｎｍ

この塩３種の呈色および分解産物に関する安定性を様々な条件下に評価した。結果を下記表７に示す。この塩３種の化学的および物理化学的性質を測定し、表８に示す。形態学的研究の結果を表９に示す。

↓ 懸濁液 x ストレステスト後透明溶液
− 変化なし Ａ 呈色不変
Ｂ 僅かな変化 Ｃ 中庸な変色
Ｄ 強く変化 ＊ 試験せず
ＤＰはＨＰＬＣ(方法は付録２参照)で分析した。値は面積％または外部基準で計算した。
ＤＳＣ：純度：１００％−(副産物および分解産物の合計)
添加剤混合物の組成(重量％)
混合物１：乳糖２００メッシュ／加工トウモロコシ澱粉１５００ＬＭ／Aerosil200／ステアリン酸マグネシウム７８.５：２０：０.５：１(ｍ／ｍ／ｍ／ｍ)。
混合物２：マンニトール／Avicel PH 102／Cutina HR(５７：３８：５８(ｍ／ｍ／ｍ)。

塩の形成：ＡＰＩは殆どの有機溶媒に対する溶解度が低い。アセトンとテトラヒドロフランは塩の結晶化に最高の結果を与えた。エタンスルホン酸およびメタンスルホン酸との塩形成は急速な沈殿を起し、溶液が濃密になり、後処理が有望になる。マレイン酸との塩形成はさらに結晶過程を制御しやすい。
水溶性：ＡＰＩ遊離塩基は水には殆ど不溶性である。メシレートとエシレートでは全てのｐＨレベルで塩形成は明らかに水溶性を改善する。マレエートの水溶性は低いｐＨでは高く、中性条件(＞ｐＨ３)では低いと思われる。特性的溶出データはｐＨ１での溶出速度がエシレート＝メシレート＞マレエート＞＞遊離塩基の順序であることを示す。水中ではこの順序はマレエート＞エシレート＝メシレート＞＞遊離塩基に変わる。
安定性：ＡＰＩの水安定性の最適ｐＨは５である。低いｐＨでは、分解産物が僅か増加し、高いｐＨ(９および１１)ではＡＰＩが分解する。メタノール中では、遊離塩基およびマレエート塩は安定であるが、エシレートとメシレートは不純物２.７％を示す。0001
塩の性質と形態：遊離塩基の結晶が良好に形成されるのと異なって、塩３種の結晶は全て良好さが低い傾向を示した(図１Ａ〜Ｄ参照)。遊離塩基およびマレエートの熱重量測定データ(図２Ａおよび図５Ａ)は前者が水和物であり、後者には残留溶媒がないことを示す(ＬＯＤ＝０.１％)。マレエートの示差熱分析(ＤＴＡ)パターンは溶融まで平坦であり、溶融の吸熱は強い均一な転移を示す(図５Ｂ)。対照的に、メシレート塩とエシレート塩では乾燥によって比較的大きく減少し(図３Ａおよび図４Ａ)、標本には残留溶媒または揮発性不純物があることを示唆する。これに加えて、両ＤＴＡパターンには加熱による相変化を示す多重の弱い遷移が認められる。水分吸着特性は、遊離塩基が非吸湿性であり、マレエートは僅かに吸湿性であり、メシレートとエシレートは吸湿性であることを示す。吸着特性グラフのオーバーレイを図６に示す。

イヌにおけるＡＰＩおよびＡＰＩ塩の生物学的利用能研究
ＡＰＩの遊離塩基、マレエート塩およびメシレート塩の生物学的利用能をビーグル犬で研究した。比較のために、遊離塩基のマイクロエマルジョンも検討した。この研究は体重各９〜１５ｋｇの犬４匹について行った。少なくとも１週間のウォッシュアウト期間を用いるクロスオーバー設計を用いた。空腹時のイヌに被検化合物１００ｍｇ単回用量を経口投与した。ＡＰＩの血中濃度を測定するために、投与後４８時間まで血液標本を採取した。各血液標本のＡＰＩ濃度をＨＰＬＣ−質量分析によって分析した。イヌで行った以前の研究からのデータを用いて、遊離塩基、マレエート塩およびメシレート塩の各生物学的利用能を遊離塩基マイクロエマルジョンと比較して測定した。

この研究の結果を図７に示す。図７から明らかなように、ＡＰＩ遊離塩基の経口吸収は低く、遅かった。メシレート塩およびマレエート塩のＣ_ｍａｘは遊離塩基よりも高く、はるかに改善された経口吸収を示した。表１０は、この研究で測定した薬動力学的パラメータの概要を示す。

ａ：Ｔ_ｌａｇおよびＴ_ｍａｘは中央値(範囲)；その他のパラメータは平均値と標準偏差を示す。
ｂ：１.２５ｍｇ／ｋｇの静脈内投与での測定値である。
ｃ：マイクロエマルジョンに対する測定値である。

Claims (38)

1. {１−メチル−５−[２−(５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)ピリジン−４−イルオキシ]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル}−(４−トリフルオロメチルフェニル)アミンのメタンスルホン酸塩または{１−メチル−５−[２−(５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)ピリジン−４−イルオキシ]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル}−(４−トリフルオロメチルフェニル)アミンのマレイン酸塩である、塩。
2. {１−メチル−５−[２−(５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)ピリジン−４−イルオキシ]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル}−(４−トリフルオロメチルフェニル)アミンのメタンスルホン酸塩である、請求項１に記載の塩。
3. {１−メチル−５−[２−(５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)ピリジン−４−イルオキシ]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル}−(４−トリフルオロメチルフェニル)アミンのマレイン酸塩である、請求項１に記載の塩。
4. 活性成分として請求項１〜３のいずれかに記載の塩を含む、医薬組成物。
5. 請求項１〜３のいずれかに記載の塩および界面活性剤を含む、医薬組成物。
6. 塩の量が組成物全重量に対して０.００２５重量％〜８０重量％である、請求項５に記載の医薬組成物。
7. 界面活性剤がＨＬＢ値が８または８以上である、請求項５に記載の医薬組成物。
8. 界面活性剤が、ポリオキシエチレンヒマシ油化合物、ポリオキシエチレンモノ−およびジ−脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンのＣ_８−Ｃ_２２−脂肪酸モノ−およびジ−エステルとグリセリンのＣ_８−Ｃ_２２−脂肪酸モノ−、ジ−およびトリ−エステルとの混合物、α−トコフェリルポリエチレングリコール１０００サクシネート、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン共重合体、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ジオクチルスルホコハク酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ソルビタン脂肪酸エステル、糖脂肪酸エステル、またはこの何れか２種またはそれ以上の混合物から選択される、請求項５に記載の医薬組成物。
9. 界面活性剤がポリオキシル３５ヒマシ油、ポリオキシル４０水素化ヒマシ油、ポリオキシル６０水素化ヒマシ油、ポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート８０、ポリオキシル４０ステアレート、ポリオキシル１５０ステアレート、ポリオキシル１５０ジステアレート、ｄ−α−トコフェリルポリエチレングリコール１０００サクシネート、ポロキサマー１２４、ポロキサマー１８８、ポロキサマー４０７、ソルビタンモノラウリルエステル、ソルビタンモノパルミチルエステル、ソルビタンモノステアリルエステル、またはこの何れか２種またはそれ以上の混合物である、請求項５に記載の医薬組成物。
10. 界面活性剤がｄ−α−トコフェリルポリエチレングリコール１０００サクシネート、ポロキサマー１８８、またはこの何れか２種またはそれ以上の混合物である、請求項５に記載の医薬組成物。
11. 界面活性剤の量が組成物の総重量に対して０.０１重量％〜６０重量％である、請求項５に記載の医薬組成物。
12. 蒸留水への溶解度が少なくとも０.０５８ｍｇ／ｍＬである、請求項５〜１１のいずれかに記載の医薬組成物。
13. 擬似胃液への溶解度が少なくとも０.０５８ｍｇ／ｍＬである、請求項５〜１１のいずれかに記載の医薬組成物。
14. {１−メチル−５−[２−(５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)ピリジン−４−イルオキシ]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル}−(４−トリフルオロメチルフェニル)アミンの１００ｍｇ相当量を含む医薬組成物のサンプルの少なくとも９０重量％が擬似胃液９００ｍＬに３７±０.５℃で９０分間または９０分間以下で溶解する、請求項５〜１１のいずれかに記載の医薬組成物。
15. 固体である、請求項５〜１１のいずれかに記載の医薬組成物。
16. さらに担体を含む、請求項５〜１１のいずれかに記載の医薬組成物。
17. さらに、抗酸化剤、着色料、シクロデキストリン、嬌味料、保存料、甘味料、またはこの何れか２種またはそれ以上の混合物を含む、請求項５〜１１のいずれかに記載の医薬組成物。
18. カプセル剤または錠剤に含まれる、請求項５〜１１のいずれかに記載の医薬組成物。
19. 塩の総重量が０.０１ｍｇ〜４００ｍｇの範囲内にある、請求項１８に記載の医薬組成物。
20. 塩と界面活性剤を混合して医薬組成物を提供することを含む、請求項５に記載の医薬組成物の製造方法。
21. さらに塩と界面活性剤を担体と混合することを含む、請求項２０に記載の方法。
22. さらに抗酸化剤、着色料、シクロデキストリン、嬌味料、保存料、甘味料、またはこの何れか２種またはそれ以上の混合物を前記した酸との塩および界面活性剤と混合することを含む、請求項２０に記載の方法。
23. 化合物、医薬的に許容される酸、および界面活性剤を混合して、医薬組成物を提供することを含む、請求項５に記載の医薬組成物の製造方法であって、その化合物が{１−メチル−５−[２−(５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)ピリジン−４−イルオキシ]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル}−(４−トリフルオロメチルフェニル)アミンであり、酸がメタンスルホン酸またはマレイン酸である方法。
24. 化合物と酸を混合してその化合物の塩を提供し、それに続いて化合物の塩を界面活性剤と混合することによって、化合物、酸、および界面活性剤を混合して医薬組成物を提供する、請求項２３に記載の方法。
25. その化合物と酸とを有機溶媒に溶解することによって化合物と酸とを混合して化合物の塩を形成させる、請求項２４に記載の方法。
26. さらに有機溶媒から塩を単離する、請求項２５に記載の方法。
27. 塩を有機溶媒から沈殿させることによって分離する、請求項２６に記載の方法。
28. 有機溶媒がケトン、アルコール、エーテル、エステル、またはこの何れか２種またはそれ以上の混合物である、請求項２５に記載の方法。
29. 有機溶媒がアセトン、メタノール、エタノール、イソプロパノール、またはこの何れか２種またはそれ以上の混合物である、請求項２５に記載の方法。
30. さらに酸との塩および界面活性剤と担体とを混合することを含む、請求項２３〜２９のいずれかに記載の方法。
31. さらに抗酸化剤、着色料、シクロデキストリン、嬌味料、保存料、甘味料、またはこの何れか２種またはそれ以上の混合物を酸との塩および界面活性剤と混合することを含む、請求項２０〜２９のいずれかに記載の方法。
32. さらに前記の製剤で少なくとも一つのカプセルまたは錠剤を製造することを含む、請求項２０〜２９のいずれかに記載の方法。
33. 塩の量が組成物の総重量に対して０.００２５重量％〜８０重量％である、請求項２０〜２９のいずれかに記載の方法。
34. 界面活性剤の量が組成物の総重量に対して０.０１重量％〜６０重量％である、請求項２０〜２９のいずれかに記載の方法。
35. 塩の総重量が０.０１ｍｇ〜４００ｍｇの範囲内にある、請求項２０〜２９のいずれかに記載の方法。
36. 癌を処置する方法および／または血管形成を阻害するための、請求項４〜１９のいずれかに記載の医薬組成物。
37. 処置すべき癌が膀胱、乳腺、脳、頭頸部、肝臓、輸胆管の癌；急性および慢性リンパ性白血病、急性および慢性骨髄性白血病、慢性骨髄単球型白血病；結腸直腸、胃、胃腸間質の癌；神経膠腫、リンパ腫、メラノーマ、多発性骨髄腫、骨髄増殖性疾患、神経内分泌、肺、膵臓、前立腺、腎細胞の癌；肉腫および甲状腺癌から構成される群から選択した１種またはそれ以上から選択される、請求項３６に記載の医薬組成物。
38. 単回負荷用量として投与し、続いて毎日１回、２回、３回または４回、負荷用量対日用量との比率３〜２０で投与する、請求項３６または３７に記載の医薬組成物。

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