JP2009544617A5

JP2009544617A5 -

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Publication number: JP2009544617A5
Application number: JP2009520854A
Authority: JP
Filing date: 2007-07-20
Publication date: 2013-09-12

Description

背景
癌の発症におけるキナーゼの関与は既知である。例えば、腫瘍形成と関連することが既知であるキナーゼは、Ｒａｆセリン／スレオニンキナーゼおよび受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）を含む。両方の型のキナーゼが最後に転写因子をリン酸化するシグナル伝達経路の一部である。該経路内で、Ｒａｆキナーゼは、多数の細胞機能、例えば、増殖、分化、生存、発癌性形質転換およびアポトーシスに影響して調節するＲａｓ／マイトージェン−活性化タンパク質キナーゼ（ＭＡＰＫ）シグナル伝達モジュールの一部である。

さらなる局面において、式Ｉの化合物、それらの薬学的に許容される塩、または任意のそれらの２種以上の混合物を、親水性溶媒、親油性溶媒、乳化剤、または任意のそれらの２種以上の混合物から選択される成分と混合および／またはミックスし、製剤を形成することを含む製剤の製造法を提供する。該方法はさらに該化合物、塩、または混合物および該成分を抗酸化剤、保存剤、甘味剤、香味剤、着色剤、または任意のそれらの２種以上の混合物と混合し、製剤を形成することを含んでもよい。いくつかの態様において、該化合物、塩、または混合物および該成分は、例えば、メタノール、エタノール、またはそれらの混合物から選択される製剤助剤を使用して混合される。

本発明製剤は、処置を必要とする対象の癌の処置および／または血管形成の阻害における医薬製剤または薬剤として有用である。したがって、さらなる局面において、該製剤を対象に投与することを含む、対象の癌を処置および／または血管形成を阻害するための方法を提供する。癌の処置方法に関するいくつかの態様において、該製剤を、対象の血漿中で式Ｉの化合物、それらの薬学的に許容される塩、または任意のそれらの２種以上の混合物の約０．１から約１０μｇ／ｍＬのＣｍａｘを提供するために十分な量で投与する。癌の処置方法の他の態様において、該製剤を、対象の血漿中で式Ｉの化合物、それらの薬学的に許容される塩、または任意のそれらの２種以上の混合物の約０．０１から約１０ｍｇ＊分／ｍＬのＡＵＣを提供するために十分な量で投与する。このような処置方法において、該製剤を１日または１週間に１回、２回、３回、４回またはそれ以上投与する。癌の処置方法の他の態様において、処置される癌は、膀胱、乳房、脳、癌腫、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、結腸直腸、胃、消化管、神経膠腫、リンパ腫、黒色腫、多発性骨髄腫、骨髄増殖性疾患、神経内分泌、非小細胞肺、小細胞肺、膵臓、前立腺、腎臓細胞、小細胞急性骨髄性白血病、肉腫、および／または甲状腺癌である。

“吸着担体”は、液体製剤を吸着および／または吸収するために使用される、通常、固体の物質を意味する。

“セルロース”は、限定はしないが、エチルセルロース、酢酸セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（例えば、第２２０８、２９０６、２９１０番）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、微結晶セルロース、およびそれらの混合物を含む、医薬製剤で使用するための既知のセルロースの様々な形態を含む。本発明の製剤で使用するための微結晶セルロースの適当な形態は、限定はしないが、ＡＶＩＣＥＬ−ＰＨ−１０１、ＡＶＩＣＥＬ−ＰＨ−１０３、ＡＶＩＣＥＬＲＣ−５８１、ＡＶＩＣＥＬ−ＰＨ−１０５（FMC Corporation, American Viscose Division, Avicel Sales, Marcus Hook, Pa.から入手できる）として購入できる物質、およびそれらの混合物を含む。

“デンプン”は、アミラーゼおよびアミロペクチンからなる複合糖質を意味する。“アルファ化デンプン”は、水の存在下で全てのまたは一部の顆粒を破壊するように化学的におよび／または機械的に処理され、次に乾燥されたデンプンである。アルファ化デンプンのいくつかの型はそれらを圧縮可能および流動可能な性質となるように修飾されていてもよい。

“ＴＨＦ”は、テトラヒドロフランの略語である。

親水性溶媒、親油性溶媒、乳化剤、吸着担体、ポリマー担体、さらなる成分、または被覆剤のようなカテゴリーに属すると下記で特定されるいくつかの物質は、他のカテゴリーの一部として記載されていなくても、１つ以上のこれらのカテゴリーに入り得ることは、当業者により容易に理解できる。例えば、ヒドロキシプロピルセルロースは、いくつかの態様において、ポリマー担体であり、そして／または、他の態様において、カプセルまたは錠剤に対する被覆として使用してもよい。さらなる例として、商標名ＧＥＬＵＣＩＲＥ４４／１４の下に販売されている化合物は、乳化剤および親油性溶媒の両方であってよい。１つのカテゴリーにしか記載していないが、複数のカテゴリーに属する他のこのような物質は、当業者により容易に特定できる。

記載されている製剤での使用のために適当な親油性溶媒は、限定はしないが、脂肪酸、例えば、限定はしないが、リノール酸、リノレン酸、オレイン酸、パルミチン酸ステアリン酸およびステアリン酸；中鎖グリセリド、例えば、限定はしないが、グリセリルモノ−、ジ−もしくはトリ−カプリル酸およびカプリン酸エステル、また、中鎖モノ−、ジ−、およびトリグリセリドとして既知であり、商標名、例えば、ＭＩＧＬＹＯＬ（登録商標）８１２、ＬＡＢＲＡＦＡＣＣＣ（登録商標）およびＣＡＰＭＵＬ（登録商標）ＭＣＭの下に販売されているもの；長鎖グリセリド（Ｃ_１２−Ｃ_１８脂肪酸の）、例えば、限定はしないが、コーン油、綿実油、ベヘン酸グリセリル、モノオレイン酸グリセリル、モノステアリン酸グリセリル、パルミチン酸ステアリン酸グリセリン、オリーブ油、ピーナッツ油、ペパーミント油、サフラワー油、ゴマ油およびダイズ油；脂肪酸のエチルエステル、例えば、リノール酸エチルおよびオレイン酸エチル；ＤＬ−α−トコフェロール；プロピレングリコール脂肪酸エステル、例えば、限定はしないが、プロピレングリコールモノ−もしくはジ−ラウレート；ソルビタン脂肪酸エステル、例えば、限定はしないが、モノラウリン酸ソルビタン、モノオレイン酸ソルビタン、モノパルミチン酸ソルビタン、モノステアリン酸ソルビタンおよびトリオレイン酸ソルビタン；様々なグリセリルエーテルおよび脂肪酸から形成されるポリグリセリン脂肪酸エステルを含む。いくつかの態様において、親油性溶媒はオレイン酸である。いくつかの態様において、親油性溶媒で製造された製剤は液体製剤であるにもかかわらず、親油性溶媒は室温で固体または半固体である。エステル化で使用されるポリグリセロールの例は、ジグリセロール、テトラグリセロール、ヘキサグリセロール、デカグリセロール、デカグリセロールなどを含む。ポリグリセロールと反応させる脂肪酸の例は、オレイン酸、リノール酸、ステアリン酸などを含む。ポリグリセリン脂肪酸エステルの例は、ＰＬＵＲＯＬＯＬＥＩＱＵＥＣＣ４９７（オレイン酸ポリグリセリル； Gattefosse Co.）、ＰＬＵＲＯＬＳＴＥＡＲＩＱＵＥ（ポリパルミチン酸ステアリン酸グリセリン； Gattefosse Co.）、ＤＧＭＯ−Ｃ（ジモノオレイン酸グリセリル； Nikkol Co.）、ＴＥＴＲＡＧＬＹＮ１−０（テトラモノオレイン酸グリセリル； Nikkol Co.）、ＨＥＸＡＧＬＹＮ１−０（ヘキサモノオレイン酸グリセリル； Nikkol Co.）、ＨＥＸＡＧＬＹＮ５−０（ヘキサグリセリルペンタオレエート； Nikkol Co.）、ＤＥＣＡＧＬＹＮ５−０（デカグリセリルペンタオレエート； Nikkol Co.）、ＤＥＣＡＧＬＹＮ１０−０（デカグリセリルデカオレエート； Nikkol Co.）などを含む。

記載されている製剤で使用するために適当な乳化剤は、限定はしないが、糖脂肪酸エステル；ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、例えば、限定はしないが、ポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０およびポリソルベート８０；限定はしないが、ステアリン酸ポリオキシル４０およびオレイン酸ポリオキシル４０を含むポリオキシエチレンモノ−およびジ−脂肪酸エステル；商標名、例えば、ＬＡＢＲＡＳＯＬ（登録商標）、ＧＥＬＵＣＩＲＥ（登録商標）４４／１４、ＧＥＬＵＣＩＲＥ（登録商標）５０／１３、ＬＡＢＲＡＦＩＬ（登録商標）Ｍ１９４４ＣＳおよびＬＡＢＲＡＦＩＬ（登録商標）Ｍ２１２５ＣＳの下に販売されている、Ｃ_８−Ｃ_２２脂肪酸のポリオキシエチレンモノ−およびジ−エステルおよびＣ_８−Ｃ_２２脂肪酸のグリセリルモノ−、ジ−およびトリ−エステルの混合物；商標名、例えば、ＣＲＥＭＯＰＨＯＲ（登録商標）ＥＬＰ、ＣＲＥＭＯＰＨＯＲ（登録商標）ＲＨ４０およびＣＲＥＭＯＰＨＯＲ（登録商標）ＲＨ６０、各々の下に販売されている、ポリオキシエチレンヒマシ油化合物、例えば、限定はしないが、ポリオキシル３５ヒマシ油、ポリオキシル４０水素化ヒマシ油およびポリオキシル６０水素化ヒマシ油；限定はしないが、ポリオキシル２０セトステアリルエーテルおよびポリオキシル１０オレイルエーテルを含むポリオキシエチレンアルキルエーテル；商標名、ＶＩＴＡＭＩＮＥＴＰＧＳ（登録商標）の下に販売されているものでもよいＤＬ−α−トコフェリルポリエチレングリコールコハク酸；グリセリルモノ−、ジ−およびトリ−エステル；Ｃ_８−Ｃ_２２脂肪酸のグリセリルモノ−、ジ−、およびトリ−エステル；スクロースモノ−、ジ−およびトリ−エステル；スルホコハク酸ジオクチルナトリウム；ラウリル硫酸ナトリウム；または任意のそれらの２種以上の混合物を含む。

本明細書に記載されている液体製剤は、また、薬学的に許容される添加物、例えば、抗酸化剤、着色剤、香味剤、保存剤、甘味剤、または任意のそれらの２種以上の混合物を含んでもよい。記載されている製剤で使用するために適当な抗酸化剤は、限定はしないが、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、エチレンジアミンテトラ酢酸、エチレンジアミンテトラ酢酸の塩、没食子酸プロピル、メタ重亜硫酸ナトリウム、ビタミンＥ、ビタミンＥのエステル、または任意のそれらの２種以上の混合物を含む。記載されている製剤で使用するために適当な防腐剤は、限定はしないが、ブチルパラベン、ソルビン酸カルシウム、エチルパラベン、メチルパラベン、モノチオグリセロール、ソルビン酸カリウム、プロピルパラベン、安息香酸ナトリウム、ソルビン酸ナトリウム、ソルビン酸、または任意のそれらの２種以上の混合物を含む。記載されている製剤で使用するために適当な甘味剤は、限定はしないが、アスパルテーム、グリチルリジン塩、グリチルリジン酸モノアンモニウム、サッカリン、サッカリンカルシウム、サッカリンナトリウム、糖、スクラロース、または任意のそれらの２種以上の混合物を含む。記載されている製剤で使用するために適当な香味剤は、限定はしないが、クエン酸、メントール、ペパーミント油、クエン酸ナトリウム、バニリン、エチルバニリン、または任意のそれらの２種以上の混合物を含む。記載されている製剤で使用するために適当な着色剤は、限定はしないが、ＦＤ＆Ｃｂｌｕｅ＃１、ＦＤ＆Ｃｂｌｕｅ＃２、ＦＤ＆Ｃｇｒｅｅｎ＃３、ＦＤ＆Ｃｒｅｄ＃３、ＦＤ＆Ｃｒｅｄ＃４、ＦＤ＆Ｃｙｅｌｌｏｗ＃５、ＦＤ＆Ｃｙｅｌｌｏｗ＃６、Ｄ＆Ｃｂｌｕｅ＃４、Ｄ＆Ｃｇｒｅｅｎ＃５、Ｄ＆Ｃｇｒｅｅｎ＃６、Ｄ＆Ｃｏｒａｎｇｅ＃４、Ｄ＆Ｃｏｒａｎｇｅ＃５、酸化鉄、または任意のそれらの２種以上の混合物を含む。

本明細書に記載されている製剤は安定である。実施例の部の表５は液体製剤の典型的な安定性データを記載している。したがって、いくつかの態様において、記載されている製剤のＡＰＩの分解生成物の量は、５０℃および７５％相対湿度で３か月製剤を保存した後では、一般的に製剤の総重量に基づいて１０重量％未満である。他の態様において、分解生成物の量は、５０℃および７５％相対湿度状態で３か月製剤を保存した後では、製剤の総重量に基づいて８％未満、５％未満、４％未満、３％未満、２％未満またはさらに１重量％未満である。

記載されている製剤で使用するために適当な親油性溶媒は、室温で液体、半固体または固体であってよく、限定はしないが、脂肪酸、例えば、限定はしないが、リノール酸、リノレン酸、オレイン酸、パルミチン酸ステアリン酸およびステアリン酸；中鎖グリセリド、例えば、限定はしないが、グリセリルモノ−、ジ−もしくはトリ−カプリル酸およびカプリン酸エステル、また、中鎖モノ−、ジ−、およびトリグリセリドとして既知であり、商標名、例えば、ＭＩＧＬＹＯＬ（登録商標）８１２、ＬＡＢＲＡＦＡＣＣＣ（登録商標）およびＣＡＰＭＵＬ（登録商標）ＭＣＭの下に販売されているもの；長鎖グリセリド（Ｃ_１２−Ｃ_１８脂肪酸の）、例えば、限定はしないが、コーン油、綿実油、ベヘン酸グリセリル、モノオレイン酸グリセリル、モノステアリン酸グリセリル、パルミチン酸ステアリン酸グリセリン、オリーブ油、ピーナッツ油、ペパーミント油、サフラワー油、ゴマ油およびダイズ油；脂肪酸のエチルエステル、例えば、リノール酸エチルおよびオレイン酸エチル；ＤＬ−α−トコフェロール；プロピレングリコール脂肪酸エステル、例えば、限定はしないが、プロピレングリコールモノ−もしくはジ−ラウレート；ソルビタン脂肪酸エステル、例えば、限定はしないが、モノラウリン酸ソルビタン、モノオレイン酸ソルビタン、モノパルミチン酸ソルビタン、モノステアリン酸ソルビタンおよびトリオレイン酸ソルビタン；様々なグリセリルエーテルおよび脂肪酸から形成されるポリグリセリン脂肪酸エステルを含んでもよい。エステル化で使用されるポリグリセロールの例は、ジグリセロール、テトラグリセロール、ヘキサグリセロール、デカグリセロール、デカグリセロールなどを含む。ポリグリセロールと反応させる脂肪酸の例は、オレイン酸、リノール酸、ステアリン酸などを含む。ポリグリセリン脂肪酸エステルの例は、ＰＬＵＲＯＬＯＬＥＩＱＵＥＣＣ４９７（オレイン酸ポリグリセリル； Gattefosse Co.）、ＰＬＵＲＯＬＳＴＥＡＲＩＱＵＥ（ポリパルミチン酸ステアリン酸グリセリン； Gattefosse Co.）、ＤＧＭＯ−Ｃ（ジモノオレイン酸グリセリル； Nikkol Co.）、ＴＥＴＲＡＧＬＹＮ１−０（テトラモノオレイン酸グリセリル； Nikkol Co.）、ＨＥＸＡＧＬＹＮ１−０（ヘキサモノオレイン酸グリセリル； Nikkol Co.）、ＨＥＸＡＧＬＹＮ５−０（ヘキサグリセリルペンタオレエート； Nikkol Co.）、ＤＥＣＡＧＬＹＮ５−０（デカグリセリルペンタオレエート； Nikkol Co.）、ＤＥＣＡＧＬＹＮ１０−０（デカグリセリルデカオレエート； Nikkol Co.）などを含む。いくつかの態様において、親油性溶媒はオレイン酸である。

他の態様において、固体製剤は、さらにポリマー担体を含む。本発明のポリマー担体は、薬物を送達するための媒体として使用するための適当なポリマーである。したがって、例えば、ポリマー担体は、薬物の対象への送達を容易にできる、吸着担体、崩壊剤、結合剤または希釈剤であってよい。記載されている製剤で使用するために適当なポリマー担体は、限定はしないが、酢酸フタル酸セルロース、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、γ−シクロデキストリン、ポリアニオン性−β−シクロデキストリン、スルホブチルエーテル−７−β−シクロデキストリン、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、メチルセルロース、微結晶セルロース、メタクリル酸コポリマー、ポリメタクリレートポリマー、ポリ（メタクリル酸−メタクリル酸メチル）、ポリ（メタクリル酸−アクリル酸エチル）、アンモニオメタクリレートコポリマー、ポリ（アクリル酸エチル−メタクリル酸メチル−トリメチルアンモニオエチルメタクリレートクロライド）、ポリ（アクリル酸エチル−メタクリル酸メチル）、約２０，０００から約２００，０００ｇ／ｍｏｌの平均分子量を有するポリビニルアルコール、ポリビニルピロリジン／酢酸ビニル、約２，５００から約３００，０００ｇ／ｍｏｌの平均分子量を有するポビドン、デンプングリコール酸ナトリウム、デンプン、アルファ化デンプン、または任意のそれらの２種以上の混合物を含む。

いくつかの態様において、固体製剤は、さらに吸着担体を含む。記載されている製剤で使用するために適当な吸着担体は、限定はしないが、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、ケイ酸アルミニウム、ベントナイト、炭酸カルシウム、リン酸二カルシウム、ラクトース、マンニトール、微結晶セルロース、二酸化ケイ素、デンプングリコール酸ナトリウム、ソルビトール、デンプン、スクロース、タルク、または任意のそれらの２種以上の混合物を含む。

上記これらの成分および物質に加えて、本明細書に記載されている固体製剤は、さらなる成分を含んでもよい。このようなさらなる成分は、限定はしないが、架橋ポビドン；架橋ナトリウムカルボキシメチルセルロース；架橋β−シクロデキストリンポリマー；架橋デキストラン；クロスカルメロース；架橋カルボマー；酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース；ポリビニルピロリドン；アクリル酸のホモポリマー、アクリル酸誘導体のホモポリマー、アクリル酸およびアクリル酸誘導体のコポリマーから選択されるアクリル酸樹脂；または任意のそれらの２種以上の混合物から選択してよい。本明細書で使用される、アクリル酸誘導体は、ポリマー化されていてもよいアクリル酸結合を含むこれらの化合物であり、限定はしないが、メタクリル酸、メタクリル酸メチル、メタクリル酸ブチル、メタクリル酸ジメチルアミノエチル、トリメチルアンモニオエチルメタクリレートクロライド、アクリル酸エチルなど、または任意のそれらの２種以上の混合物を含むことができる。

本明細書に記載されている固体製剤は、また、薬学的に許容される添加物、例えば、抗酸化剤、着色剤、香味剤、保存剤、甘味剤、または任意のそれらの２種以上の混合物を含んでもよい。記載されている製剤で使用するために適当な抗酸化剤は、限定はしないが、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、エチレンジアミンテトラ酢酸、エチレンジアミンテトラ酢酸の塩、没食子酸プロピル、メタ重亜硫酸ナトリウム、ビタミンＥ、ビタミンＥのエステル、または任意のそれらの２種以上の混合物を含む。記載されている製剤で使用するために適当な防腐剤は、限定はしないが、ブチルパラベン、ソルビン酸カルシウム、エチルパラベン、メチルパラベン、モノチオグリセロール、ソルビン酸カリウム、プロピルパラベン、安息香酸ナトリウム、ソルビン酸ナトリウム、ソルビン酸、または任意のそれらの２種以上の混合物を含む。記載されている製剤で使用するために適当な甘味剤は、限定はしないが、アスパルテーム、グリチルリジン塩、グリチルリジン酸モノアンモニウム、サッカリン、サッカリンカルシウム、サッカリンナトリウム、糖、スクラロース、または任意のそれらの２種以上の混合物を含む。記載されている製剤で使用するために適当な香味剤は、限定はしないが、クエン酸、メントール、ペパーミント油、クエン酸ナトリウム、バニリン、エチルバニリン、または任意のそれらの２種以上の混合物を含む。記載されている製剤で使用するために適当な着色剤は、限定はしないが、ＦＤ＆Ｃｂｌｕｅ＃１、ＦＤ＆Ｃｂｌｕｅ＃２、ＦＤ＆Ｃｇｒｅｅｎ＃３、ＦＤ＆Ｃｒｅｄ＃３、ＦＤ＆Ｃｒｅｄ＃４、ＦＤ＆Ｃｙｅｌｌｏｗ＃５、ＦＤ＆Ｃｙｅｌｌｏｗ＃６、Ｄ＆Ｃｂｌｕｅ＃４、Ｄ＆Ｃｇｒｅｅｎ＃５、Ｄ＆Ｃｇｒｅｅｎ＃６、Ｄ＆Ｃｏｒａｎｇｅ＃４、Ｄ＆Ｃｏｒａｎｇｅ＃５、酸化鉄、または任意のそれらの２種以上の混合物を含む。

いくつかの態様において、本明細書に記載されている製剤は、固体溶液または分散体である。いくつかのこのような態様において、製剤はカプセルまたは錠剤内に包含される。いくつかの態様において、カプセルは、硬シェルカプセル、硬ゼラチンカプセル、軟ゼラチンカプセル、天然プルランカプセルまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースシェルカプセルである。いくつかの態様において、カプセルまたは錠剤内の、式Ｉの化合物、それらの薬学的に許容される塩、または任意のそれらの２種以上の混合物の全量は、約１ｍｇから約４００ｍｇの範囲である。いくつかの態様において、カプセルまたは錠剤はポリマーまたはゼラチンで被覆されるか、またはゼラチンシース内に包含される。カプセルは硬シェルカプセルであってよく、さらにバンドシール付き頭部および体部を有してもよい。カプセルまたは錠剤はゼラチンシース内に包含されていてよく、ゼラチンシースは、さらに薬学的に許容される着色剤、甘味剤、乳白剤、または任意のそれらの２種以上の混合物を包含してよい。所望により、カプセルまたは錠剤は甘味剤、セルロースポリマー、ポリメタクリレートポリマー、ポリ酢酸フタル酸ビニル(polyvinyl acetate phthalate)、ゼラチン、または任意の２種以上の混合物で被覆されていてもよい。セルロースポリマーをカプセルまたは錠剤を被覆するために使用する態様において、セルロースポリマーは、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、または任意のそれらの２種以上の混合物から選択してもよい。ポリメタクリレートポリマーをカプセルまたは錠剤を被覆するために使用する態様において、ポリメタクリレートポリマーは、メタクリル酸コポリマー、ポリ（メタクリル酸−メタクリル酸メチル）、ポリ（メタクリル酸−アクリル酸エチル）、アンモニオメタクリレートコポリマー、ポリ（アクリル酸エチル−メタクリル酸メチル−トリメチルアンモニオエチルメタクリレートクロライド）、ポリ（アクリル酸エチル−メタクリル酸メチル）、または任意のそれらの２種以上の混合物から選択してもよい。

カプセルのシールは当業者に既知の多数の方法により達成できる。いくつかの態様において、シール方法は、頭部内側の縁部分に水性アルコールを噴霧して硬シェルカプセルに粘着性ゲルを形成させ、頭部を体部の上部分に被せて、カプセルを形成し、カプセルを約３５℃から約５５℃の高温に暴露し、そして粘着性ゲルを固着させることを含む。他の態様において、カプセルはバンドシールされている。

いくつかの態様において、該方法は式Ｉの化合物、それらの薬学的に許容される塩、または任意のそれらの２種以上の混合物と親水性溶媒、親油性溶媒、乳化剤、または任意のそれらの２種以上の混合物から選択される成分を混合して製剤を形成させ、そして製剤を溶解させ、溶解製剤を形成することを含む。１つの態様において、次に該溶解製剤をカプセルに充填する。適当なカプセルはワンおよびツーピースのカプセル両方を含む。さらなる態様において、該溶解製剤を球形化して球形化製剤を形成し、カプセルに充填するか、または錠剤形態に圧縮する。本明細書で使用される、球形化は顆粒の形状が球形に変わることを意味するために使用する。当業者は機械的方法を含む、球形に形作られた顆粒を製造するための多数の方法を理解している。さらにさらなる態様において、該溶解製剤を、錠剤にする。さらにさらなる態様において、該溶解製剤を冷却して冷却製剤を形成し、冷却製剤を粉砕し、篩過し、賦形剤と混合し、および／または錠剤に圧縮することにより製造する。他の態様において、該溶解製剤を噴霧乾燥または噴霧凝結してもよい。記載されている方法により形成された錠剤は、いくつかの態様において、一対の逆回転チルド成形ロール（chilled molding rolls）を有する成形用カレンダーを使用して形成される。したがって、固体製剤の製造法は、限定はしないが、上記および下記実施例の熱溶解法、および上記および下記実施例の溶媒溶解／蒸発法を含む。

処置法
さらなる局面において、対象の癌を処置する、血管形成を阻害する、および／またはＲＡＦキナーゼを阻害するための方法を提供する。いくつかの態様において、該方法は癌の処置を必要とする対象に本明細書に記載されている製剤を投与することを含む。いくつかの態様において、該方法は血管形成阻害を必要とする対象に本明細書に記載されている製剤を投与することを含む。他の態様において、該方法はＲＡＦキナーゼ阻害を必要とする対象に本明細書に記載されている製剤を投与することを含む。該製剤は、一般的に対象の血漿中で式Ｉの化合物、それらの薬学的に許容される塩、または任意のそれらの２種以上の混合物のＣ_ｍａｘ約０．１から約１０μｇ／ｍＬおよび／またはＡＵＣ_０→∞約０．０１から約１０ｍｇ＊分／ｍＬを提供するのに十分な量で投与する。下記表２および６は、指示された投与速度での、絶食させたイヌにおけるいくつかの異なる製剤のＡＰＩの実験的データを示す。しかしながら、典型的な投与速度を制御試験で使用したが、対象へのＡＰＩの投与用量は対象の体重キログラムあたり約１．０から約５０ｍｇの範囲である。

上記のように、式Ｉの化合物、それらの薬学的に許容される塩、または任意のそれらの２種以上の混合物は、対象の様々な癌の処置のために使用してもよい。いくつかの態様において、処置される癌は、限定はしないが、膀胱、乳房、脳、癌腫、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、結腸直腸、胃、消化管、神経膠腫、リンパ腫、黒色腫、多発性骨髄腫、骨髄増殖性疾患、神経内分泌、非小細胞肺、小細胞肺、膵臓、前立腺、腎臓細胞、小細胞急性骨髄性白血病、肉腫、および／または甲状腺癌から選択される。

実施例１：｛１−メチル−５−［２−（５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−４−イルオキシ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−（４−トリフルオロメチル−フェニル）アミン（式Ｉ）の合成
工程１

５００ｍＬ三口フラスコに自動撹拌棒を装着し、Ｋ_２ＣＯ_３（４．１５ｇ、３０ｍｍｏｌ）で満たした。容器を密閉し、真空にし、火力乾燥した。該器具を室温に冷却し、アルゴンでパージした。反応フラスコに４−アミノ−３−ニトロフェノール１ａ（３．０８ｇ、２０ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−クロロピリジン−２−カルボキシレート１ｂ（５．２ｇ、２４ｍｍｏｌ）および乾燥ＤＭＳＯ（３０ｍＬ）を加えた。得られた混合物を激しく撹拌し、１００℃に〜１４時間加熱した。反応物を氷冷リン酸バッファー（ｐＨ＝７）に注ぎ、反応フラスコをＭＴＢＥおよび水で濯いだ。合わせた二相混合物をセライト（＞２ｃｍパッド）を介して濾過した。層を分割し、分離し、水性相をＭＴＢＥ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（５×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、蒸発させた。粗残渣をＳｉＯ_２に吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー（４：１、２：１、１：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製し、４．９２ｇ（１４．９ｍｍｏｌ、７４％収率）の１ｃを黄褐色の固体として得た。

工程２

ＣＨ_２Ｃｌ_２（８５ｍＬ）中の１ｃ（５．６２ｇ、１７ｍｍｏｌ）の溶液に０℃でＴＦＡＡ（２．４ｍＬ、３．６ｇ、１７ｍｍｏｌ）を加えた。次に冷却浴を除去し、反応物を室温に２時間維持した。反応物を０℃に冷却し、ＴＢＡＣｌ（２．５ｇ、８．５ｍｍｏｌ）、Ｍｅ_２ＳＯ_４（３．２ｍＬ、４．３ｇ、３４ｍｍｏｌ）、および１０％のＮａＯＨ（３４ｍＬ）を加えた。得られた混合物を激しく４時間室温で撹拌した。反応物を水で希釈し、得られた層を分割し、分離した。水性相をＣＨ_２Ｃｌ_２（３×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を塩水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、蒸発させた。粗残渣をシリカゲルに吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー（４：１、２：１、１：１、１：２ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製し、４．５ｇ（１３．０ｍｍｏｌ、７６％）の１ｄを黄色−橙色の固体として得た。

工程３

Ｎ_２でパージした火力乾燥５００ｍＬ三口丸底フラスコをＬＡＨ（３．０ｇ、７５ｍｍｏｌ）および乾燥ＴＨＦ（２４０ｍＬ）で満たした。得られた懸濁液を０℃に冷却し、内部反応温度を５℃以下で維持しながら１ｄ（２０．７ｇ、６０ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応混合物を０℃で２時間撹拌し、次に室温で一晩撹拌した。ＮａＢＨ_４（２．２７ｇ、６０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をさらに１時間室温で撹拌した。反応が完全に完了後、反応混合物を連続して水（３ｍＬ）、１５％のＮａＯＨ（３ｍＬ）および水（９ｍＬ）の滴下で処理した。得られた混合物をセライトを介して濾過し、残った固体をＥｔＯＡｃおよびＭｅＯＨで洗浄した。合わせた有機部分を蒸発させ、得られた粗残渣をＳｉＯ_２に吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー（９７：３ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ）により精製し、７．６３ｇ（２７．７ｍｍｏｌ、４６％）の赤色−橙色の固体を１ｅとして得た。

工程４

１００ｍＬ丸底フラスコを１ｅ（１．３８ｇ、５．０ｍｍｏｌ）、ＭｎＯ_２（６．５２ｇ、７５ｍｍｏｌ）およびＣＨＣｌ_３（２０ｍＬ）で満たした。得られた懸濁液を室温で２日撹拌した。反応混合物をセライトを介して濾過し、残った固体を連続してＣＨＣｌ_３およびＥｔＯＨで洗浄した。合わせた有機部分を蒸発させ、シリカゲルに吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー（９８：２ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ）により精製し、７９０ｍｇ（２．８９ｍｍｏｌ、５８％）の橙色の固体を１ｆとして得た。

工程５

ケトン１ｇ（Ｌａｎｃａｓｔｅｒ、２５．７５ｍＬ、１３６．５ｍｍｏｌ）をＨ_２Ｏ（６０ｍＬ）中の酢酸ナトリウム（ＮａＯＡｃ）（２２．４ｇ、２７３ｍｍｏｌ）の溶液に加え、得られた溶液を１００℃に１０分加熱した。室温に冷却後、１ｈの溶液をＮＨ_４ＯＨ（１５０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（４５０ｍＬ）中の１ｆ（２５ｇ、９１ｍｍｏｌ）の懸濁液に加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。ＴＬＣ（９５：５ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ）は１ｆの完全な消費を示した。粗生成物を水性スラリーに濃縮し、飽和Ｎａ_２ＣＯ_３およびＣＨ_２Ｃｌ_２で分割した。水性相をＣＨ_２Ｃｌ_２で３回抽出し、合わせた有機相を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濃縮し、３１．６ｇの１ｉ（８３ｍｍｏｌ）を橙色の固体（９１％収率）として得た。さらなる精製は必要なかった。

工程６

ＭｅＯＨ（２２０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）中でスラリーの１ｉ（４５．７６ｇ、１２０ｍｍｏｌ）にＮ_２を２０分間散布し、次にＭｅＯＨ（６０ｍＬ）中の１０％Ｐｄ／Ｃ（１２．７７ｇ、１２０ｍｍｏｌ）の懸濁液で満たした。反応物をＨ_２でパージし、Ｈ_２雰囲気下で２日間維持した。反応物をセライトパッドを介して濾過し、回収した固体を連続してＭｅＯＨおよびＥｔＯＡｃで洗浄した。合わせた有機濾液を蒸発させ、得られた固体をＣＨ_２Ｃｌ_２と共沸し、一晩真空下で乾燥させ、４０．１７ｇ（１１５ｍｍｏｌ）の１ｊを黄褐色の粉末（９６％収率）として得た。ＬＣＭＳｍ／ｚ３３６．１（ＮＭ^＋）、ｔ_Ｒ＝１．８１分。

工程７

４−（トリフルオロメチル）フェニルイソチオシアネート（２３．３７ｇ、１１５ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（４６０ｍＬ）中の１ｊ（４０．１７ｇ、１１５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に室温で加えた。反応物を室温で１６時間維持した。反応が完了したと判断した後、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中のＦｅＣｌ_３（２０．５２ｇ、１２６．５ｍｍｏｌ）の溶液を反応物に加え、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。粗反応混合物をＥｔＯＡｃ（７５０ｍＬ）および水（７５０ｍＬ）を含む３Ｌ分液漏斗に加えた。層を分離し、水性相をＥｔＯＡｃで抽出した（水性相を保存した）。有機層を合わせ、飽和水性Ｎａ_２ＣＯ_３溶液、水および塩水で洗浄し、次に乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濃縮した。保存した水性相を飽和水性Ｎａ_２ＣＯ_３溶液の添加により塩基性（ｐＨ＝１０）にし、得られたスラリーをＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）を含む３Ｌ分液漏斗に加えた。混合物を激しく撹拌し、得られたエマルジョンを濾紙を介して濾過し、次に層を分離し、水性相をＥｔＯＡｃ（２×５００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、塩水で洗浄し、次に乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、あらかじめ抽出した物質に加え、濃縮した。合わせた生成物をＣＨ_２Ｃｌ_２（５００ｍＬ）で粉砕し、ＳｉＯ_２に吸着させ、フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。該物質をＣＨ_２Ｃｌ_２で最後に粉砕し、純粋な白色の固体として式Ｉの化合物を製造した。

様々な非水性溶媒を、式１の製剤において使用するためにそれらの適合性を評価するために評価した。試験の結果に基づいて、下記適当な溶媒、ＰＥＧ４００、オレイン酸、ポリオキシル３５ヒマシ油、ポリソルベート２０、ポリソルベート８０、モノラウリン酸ソルビタンおよびモノオレイン酸ソルビタンを、式１を製剤するために選択した。

微粒化粉末製剤は最初に２００ｍＬ丸底フラスコ中でＡＰＩ（１．０ｇ）をアセトン（２０ｍＬ）に溶解することにより製造される。次にフラスコ内部の撹拌棒で撹拌プレートに固定し、溶液を高速設定で撹拌する。連続的な撹拌をしながら、５ｍＬの水を１０秒ごとにフラスコに全１００ｍＬの水まで加える。得られた薬剤懸濁液をさらに２０分撹拌する。次に懸濁液を媒体フリットガラスろ過漏斗を使用して真空濾過する。固体物質を一晩４０℃で真空下（３０ｉｎ．Ｈｇ）で乾燥させる。次に固体物質を乳鉢に置き、乳棒で粉末にする。次に粉末サンプルを結晶度および粒子サイズを証明するため偏光顕微鏡法で検査する。平均粒子サイズが３−５ミクロンの範囲であることを証明されたとき、５０ｍｇの粉末をそれぞれ多くのＨＧＣに充填した。

固体分散製剤は最初に２０ｍＬねじぶた付ガラスバイアル中でＡＰＩおよびポビドン（４０ｋＤ分子量）を１：９および１：１９比でメタノールに混合し、溶解することにより製造する。約２ｍＬのＭｅＯＨが、１．５ｇの１：１９薬物：ポビドン混合物を完全に溶解するために必要である。約１ｍＬのＭｅＯＨが、０．５ｇの１：９薬物：ポビドン混合物を完全に溶解するために必要である。得られた粘性溶液を撹拌プレート上に置く。撹拌しながら、粘性溶液を部分的に窒素ガス気流で蒸発させる。次に極めて粘性の溶液を４０℃の真空オーブンに移す。真空オーブン中の真空度を、バブリングの最初の兆候が現れるまで上げる。次にバイアルを真空オーブン中に一晩置き、溶媒を完全に蒸発させる。得られた乾燥塊をスパチュラを使用してバイアル中で粉砕する。０．５グラムの１：９混合物および１．０ｇの１：１９混合物をそれぞれの多くのＨＧＣに充填した。

ＳＥＤＤＳおよびＳＭＥＤＤＳ製剤は１種以上の界面活性剤、極性／親水性成分および油／親油性成分（例えば、脂肪酸および／または脂肪酸エステル）を含む。油の存在にもかかわらず、該製剤は等方性、すなわち、透明な単相系である。ビヒクルは個々の賦形剤を指示された比率で計量することにより製造する。ＡＰＩを９５０ｍｇのビヒクルあたり５０ｍｇで加える。薬物溶解を補助するため、薬物−ビヒクル混合物を加熱（６０度までの温度）しながら超音波処理する。１グラムのそれぞれの製剤をそれぞれのＨＧＣに充填した。

微粒化ＡＰＩ粉末（３−５μｍ）の小さい粒子サイズにもかかわらず、該物質は非常に乏しいインビボ薬物動態パラメータを生じた。これらの結果は水性媒体へのＡＰＩの低溶解性および遅い溶解速度の両方と一致する。ｐＨ７での水性溶解性は１μｇ／ｍＬ以下である。ＡＰＩは微粒化固体剤形で生物学的利用不可能であるため、液体製剤がバイオアベイラビリティを改善する１つの代替法を示す。

不水溶性化合物の典型的な液体製剤は、非水性共溶媒系（例えば、６０：４０ＰＥＧ４００：プロピレングリコール）または親水性ポリマー（例えば、５９：３９：２ＰＥＧ４００：プロピレングリコール：ＨＰＭＣ）を有する非水性共溶媒系を有する製剤を含む。ＨＰＭＣを有する後者製剤は、ポリマーを有さない前者製剤よりも乏しい薬物動態パラメータを生じた。共溶媒としてのプロピレングリコールのＰＥＧ４００溶液またはミセル製剤への添加は両方とも、バイオアベイラビリティおよび投与量−暴露比例に関して１００％ＰＥＧ４００製剤よりも好結果を示した。

表３は、表４に記載されている経口溶液製剤で使用される物質を、使用される販売者および略語と共に記載している。表４のそれぞれの製剤１−３３において、親油性成分および乳化剤を４０ｍＬガラスバイアルに計って入れ、徹底的に混合する。製剤中に存在するとき、抗酸化剤、甘味剤および香味剤を乳化剤−親油性成分溶液に加え、超音波および振動の補助を使用して溶解する。このプラセボ製剤を使用してＡＰＩ溶液製剤を製造する。５０ｍｇ／ｇ（すなわち、５％ｗ／ｗ）の混合物を１．１ｇのＡＰＩを２０．９ｇのそれぞれのプラセボ製剤に溶解することにより製造する。この混合物を水浴中で断続的に超音波および振動を続けながら透明な溶液が得られるまで約４５℃に加熱する。同時に、５ｍｇ／ｇ（すなわち、０．５％ｗ／ｗ）の溶液を０．１ｇのＡＰＩを１９．９ｇのそれぞれのプラセボ製剤に溶解させることにより製造する。溶液を透明な２０ｍＬガラスバイアルに充填し、５０℃／７５％ＲＨで２から３か月、物理的および化学的安定性評価に付す。製剤の安定性は表５に要約している。
表３：様々な販売者から入手できる物質のリスト

表４：マイクロエマルジョン製剤

註：すべての製剤はＰＥＧ４００で１００％ｗ／ｗまで補った。
すべての成分は％ｗ／ｗに基づいていた。
１：１０％エタノールを含む
２：３．７４％のＡＰＩ濃度
３：４．６７％のＡＰＩ濃度
４：サッカリンナトリウムを含む

限定はしないが、ツーピース硬ゼラチンカプセル（ＨＯＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）カプセルおよび天然プルランカプセル（ＮＰＣＡＰＳ（登録商標）を含む、いくつかの異なる型のツーピース硬カプセルを使用した。使用されるカプセルは所望により乳白剤、例えば、二酸化チタンおよび着色剤を含んでもよい。市販のＨＧＣ充填機も使用する（QUALICAPS F-40-LIQFIL SUPER40、QUALICAPS F-80-LIQFIL SUPER80、QUALICAPS F-120-LIQFIL SUPER120、QUALICAPS F-150-LIQFIL SUPER150およびCAPSUGEL CFS 1000 Capsule Filling and Sealing Machineのような機械を含む）。市販のＨＧＣ密閉機を使用する（QUALICAPS S40 HICAPSEALおよびQUALICAPS S-100 HICAPSEAL機械を含む）。

表７で提供される下記製剤は、研究室で硬シェルカプセルへカプセル化するために製造され得るＡＰＩ製剤の組成物のさらなる説明の目的のためであり、いかなる場合にも本明細書の記載の範囲を限定すると取ってはならない。
表７：液体製剤

註：提供される全ての量は％ｗ／ｗである。

いかなるＡＰＩ結晶化も生じないことにより示される種々の保存条件下で安定性を示した溶液充填製剤を、さらに軟ゼラチンシェル−充填薬液適合性試験のために選択した。それぞれのビヒクルに対する物理的に安定なＡＰＩ濃度は、カプセル化された充填製剤における平衡水含量であると推定されたため、８％までの水を含む製剤によった。

実施例６：ＡＰＩの固体投与製剤
上記ＳＥＤＤＳおよびＳＭＥＤＤＳ製剤は、所望のＡＰＩ用量が少ないとき、嚥下を容易にする小さいサイズのカプセルをもたらす。しかしながら、より多量のＡＰＩを送達するために大容量のＳＥＤＤＳおよびＳＭＥＤＤＳ製剤を包含するために必要なサイズのカプセルは、とりわけ小児および高齢者患者により嚥下されるには大きすぎるかもしれない。消費者に受け入れられるために、医薬剤形は容易に嚥下されるサイズの形態にすべきである。圧縮固体剤形（すなわち、錠剤および／または圧縮粉末）は、投与量が多くてさえ、小さいサイズの剤形を提供できる。したがって、本明細書の１つの目的は、胃腸管でＡＰＩの溶解速度を改良し、したがって、これらの圧縮固体剤形からそのバイオアベイラビリティを改良することである。

ホットメルト方法。ホットメルト方法において、一次製剤成分をブレンダーで混合し、粉末混合を形成し、溶解させ、溶解塊を徹底的に混合し、均一薬剤溶液または薬剤分散を得る。あるいは、粉末混合の混合および溶解操作を、また、ホットメルト押出機、好ましくは単軸または二軸−スクリュー押し出し機で約４０から約１６０℃の温度範囲で実施してもよい。次に溶解塊を直接ツー−ピースカプセルに充填するか、または最初に球形化し、次にツー−ピース硬カプセルに充填する。溶解塊は、また、一組の逆回転チルド成形ロールからなる成形用カレンダーを使用して、所望の型の錠剤に形成することができる。あるいは、溶解塊を冷却し、さらに粉砕、篩過、他の賦形剤との混合、錠剤投与製剤のへの圧縮を介してする。

製剤６２
ポビドンおよびＡＰＩを、透明溶液が得られるまで混合しながら、７０±１０℃で丸底フラスコで製剤助剤、例えば、ＭｅＯＨ（１００ｍｇのＡＰＩ毎に２ｍＬのＭｅＯＨ）に溶解する。次にＰＥＧ８０００を加え、混合物を激しく混合する。次に該溶液を含有するフラスコを回転式エバポレーターに接続し、ＭｅＯＨを真空下で７０±１０℃で除去する。混合物からＭｅＯＨの除去後、次にフラスコを冷水浴に置き、真空をさらに２時間維持する。得られた固体をフラスコからトレイに移し、真空下で室温でさらに６時間乾燥させ、全ての残ったＭｅＯＨを除去する。次に該分散体を挽き、２５０ミクロン未満サイズの顆粒を、さらなる試験のために篩過により回収する。

錠剤投与製剤のさらなる修飾。錠剤剤形は、また、外観、洗練度、および／または味覚を改良するために被覆されていてもよい。いくつかの場合において、錠剤を糖、セルロースポリマーおよび／またはポリメタクリレートポリマーで被覆する。市販されている被覆物質のいくつかの例は、商標名ＯＰＡＤＲＹ（登録商標）、ＳＵＲＥＬＥＡＳＥ（登録商標）、ＡＱＵＡＣＯＡＴ（登録商標）およびＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）下で販売されているものである。被覆物質は、さらに薬学的に許容される着色剤および／または限定はしないが、乳白剤、例えば、二酸化チタンまたはタルクを含む薬学的に許容される乳白剤を含んでもよい。あるいは、錠剤製剤は、ゼラチンで被覆されているか、またはゼラチンシース内にカプセル化されていてもよい。ゼラチンシース物質は、さらに薬学的に許容される着色剤および／または薬学的に許容される乳白剤を含んでもよい。

Claims

式Ｉ

で示される化合物もしくはその互変異性体、またはその薬学的に許容される塩、または任意のそれらの２種以上の混合物；および、
親水性溶媒、親油性溶媒および乳化剤の混合物である成分
を含む製剤であって、
親水性溶媒はポリエチレングリコールであり、
親油性溶媒はリノール酸、リノレン酸、オレイン酸、パルミチン酸ステアリン酸およびステアリン酸からなる群から選択される脂肪酸またはそれらの混合物であり、
乳化剤はポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルまたはポリオキシエチレンヒマシ油化合物である、
製剤。
製剤が液体製剤である、請求項１に記載の製剤。
親油性溶媒がオレイン酸である、請求項２に記載の製剤。
乳化剤が、ポリオキシル３５ヒマシ油またはポリソルベート８０である、請求項２に記載の製剤。
さらに、抗酸化剤、着色剤、シクロデキストリン、香味剤、保存剤、甘味剤、または任意のそれらの２種以上の混合物を含む、請求項２に記載の製剤。
ポリエチレングリコールが１００ｇ／ｍｏｌから１，０００ｇ／ｍｏｌの平均分子量を有する、請求項２に記載の製剤。
式Ｉの化合物もしくはその互変異性体、またはその薬学的に許容される塩、または任意のそれらの２種以上の混合物が、製剤の総重量に基づいて０．１ｗｔ％から４０ｗｔ％の量である、請求項２に記載の製剤。
式Ｉの化合物もしくはその互変異性体、またはその薬学的に許容される塩、または任意のそれらの２種以上の混合物が、製剤の総重量に基づいて０．２ｗｔ％から２０ｗｔ％の量である、請求項７に記載の製剤。
式Ｉの化合物もしくはその互変異性体、またはその薬学的に許容される塩、または任意のそれらの２種以上の混合物が、製剤の総重量に基づいて０．５ｗｔ％から１０ｗｔ％の量である、請求項７に記載の製剤。
親水性溶媒が製剤の総重量に基づいて９０ｗｔ％までで存在する、請求項２に記載の製剤。
乳化剤が、製剤の総重量に基づいて５ｗｔ％から５０ｗｔ％で存在する、請求項２に記載の製剤。
親油性溶媒が製剤の総重量に基づいて５０ｗｔ％までで存在する、請求項２に記載の製剤。
製剤がカプセル内に包含されている、請求項２に記載の製剤。
カプセル内の式Ｉの化合物もしくはその互変異性体、またはその薬学的に許容される塩、または任意のそれらの２種以上の混合物の全量が１ｍｇから４００ｍｇの範囲である、請求項１３に記載の製剤。
製剤が式Ｉの化合物またはその互変異性体の薬学的に許容される塩を含む、請求項２に記載の製剤。
製剤が固体製剤である、請求項１の製剤。
親油性溶媒がオレイン酸である、請求項１６に記載の製剤。
乳化剤が、ポリオキシル３５ヒマシ油またはポリソルベート８０である、請求項１６に記載の製剤。
さらに、ポリマー担体、リン脂質担体、吸着担体、または任意のそれらの２種以上の混合物を含む、請求項１６に記載の製剤。
ポリマー担体が、酢酸フタル酸セルロース、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、γ−シクロデキストリン、ポリアニオン性−β−シクロデキストリン、スルホブチルエーテル−７−β−シクロデキストリン、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、メチルセルロース、微結晶セルロース、メタクリル酸コポリマー、ポリメタクリレートポリマー、ポリ（メタクリル酸−メタクリル酸メチル）、ポリ（メタクリル酸−アクリル酸エチル）、アンモニオメタクリレートコポリマー、ポリ（アクリル酸エチル−メタクリル酸メチル−トリメチルアンモニオエチルメタクリレートクロライド）、ポリ（アクリル酸エチル−メタクリル酸メチル）、２０，０００から２００，０００ｇ／ｍｏｌの平均分子量を有するポリビニルアルコール、ポリビニルピロリジン／酢酸ビニル、２，５００から３００，０００ｇ／ｍｏｌの平均分子量を有するポビドン、デンプングリコール酸ナトリウム、デンプン、およびアルファ化デンプン、または任意のそれらの２種以上の混合物から選択される、請求項１９に記載の製剤。
リン脂質担体が、ジホスファチジルグリセロール、糖脂質、ホスファチジン酸、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジルセリン、およびスフィンゴミエリン、または任意のそれらの２種以上の混合物から選択される、請求項１９に記載の製剤。
吸着担体が、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、ケイ酸アルミニウム、ベントナイト、炭酸カルシウム、リン酸二カルシウム、ラクトース、マンニトール、微結晶セルロース、二酸化ケイ素、デンプングリコール酸ナトリウム、ソルビトール、デンプン、スクロース、およびタルク、または任意のそれらの２種以上の混合物である、請求項１９に記載の製剤。
ポリエチレングリコールが１０００ｇ／ｍｏｌ以上の平均分子量を有する、請求項１６に記載の製剤。
ポリエチレングリコールが１０００ｇ／ｍｏｌから２０，０００ｇ／ｍｏｌの平均分子量を有する、請求項２３に記載の製剤。
ポリエチレングリコールが製剤の総重量に基づいて９０ｗｔ％までで存在する、請求項１６に記載の製剤。
さらに、抗酸化剤、着色剤、シクロデキストリン、香味剤、保存剤、甘味剤、または任意のそれらの２種以上の混合物を含む、請求項１６に記載の製剤。
式Ｉの化合物もしくはその互変異性体、またはその薬学的に許容される塩、または任意のそれらの２種以上の混合物が、製剤の総重量に基づいて０．１ｗｔ％から４０ｗｔ％の量である、請求項１６に記載の製剤。
式Ｉの化合物もしくはその互変異性体、またはその薬学的に許容される塩、または任意のそれらの２種以上の混合物が、製剤の総重量に基づいて０．２ｗｔ％から２０ｗｔ％の量である、請求項２７に記載の製剤。
式Ｉの化合物もしくはその互変異性体、またはその薬学的に許容される塩、または任意のそれらの２種以上の混合物が、製剤の総重量に基づいて０．５ｗｔ％から１０ｗｔ％の量である、請求項２８に記載の製剤。
親水性溶媒が製剤の総重量に基づいて９０ｗｔ％までで存在する、請求項１６に記載の製剤。
乳化剤が、製剤の総重量に基づいて５ｗｔ％から５０ｗｔ％で存在する、請求項１６に記載の製剤。
親油性溶媒が製剤の総重量に基づいて５０ｗｔ％までで存在する、請求項１６に記載の製剤。
製剤がカプセルまたは錠剤内に包含されている、請求項１６に記載の製剤。
カプセルまたは錠剤内の式Ｉの化合物もしくはその互変異性体、またはその薬学的に許容される塩、または任意のそれらの２種以上の混合物の全量が１ｍｇから４００ｍｇの範囲である、請求項３３に記載の製剤。
製剤が式Ｉの化合物またはその互変異性体の薬学的に許容される塩を含む、請求項１６に記載の製剤。
（ａ）式Ｉ：

で示される化合物もしくはその互変異性体、またはその薬学的に許容される塩、または任意のそれらの２種以上の混合物を、請求項１に記載の親水性溶媒、親油性溶媒および乳化剤の混合物である成分と共に混合し、請求項１に記載の製剤を形成することを含む、請求項１に記載の製剤の製造方法。
親水性溶媒が製剤の総重量に基づいて９０ｗｔ％までで存在する、請求項３６に記載の方法。
乳化剤が製剤の総重量に基づいて１０ｗｔ％から５０ｗｔ％で存在する、請求項３６に記載の方法。
親油性溶媒が製剤の総重量に基づいて５０ｗｔ％までで存在する、請求項３６に記載の方法。
式Ｉの化合物もしくはその互変異性体、またはその薬学的に許容される塩、または任意のそれらの２種以上の混合物および成分を、抗酸化剤、着色剤、香味剤、保存剤、甘味剤、または任意のそれらの２種以上の混合物と混合することを含む、請求項３６に記載の方法。
製剤が液体製剤である、請求項３６−４０のいずれか１項に記載の方法。
さらに（ｂ）製剤を有する少なくとも１個のカプセルを形成することを含む、請求項３６に記載の方法。
カプセル内の式Ｉの化合物もしくはその互変異性体、またはその薬学的に許容される塩、または任意のそれらの２種以上の混合物の全量が１ｍｇから４００ｍｇである、請求項４２に記載の方法。
カプセルがゼラチンカプセルまたは硬シェルカプセルである、請求項４２に記載の方法。
製剤が固体製剤である、請求項３６−４０のいずれか１項に記載の方法。
式Ｉの化合物もしくはその互変異性体、またはその薬学的に許容される塩、または任意のそれらの２種以上の混合物および成分を製剤助剤と混合する、請求項４５に記載の方法。
製剤助剤がメタノール、エタノール、またはそれらの混合物である、請求項４６に記載の方法。
混合後、製剤助剤を除去することを含む、請求項４６に記載の方法。
さらに製剤を有する少なくとも１個のカプセルまたは錠剤を形成することを含む、請求項４６に記載の方法。
カプセルまたは錠剤内の式Ｉの化合物、その薬学的に許容される塩、または任意のそれらの２種以上の混合物の全量が１ｍｇから４００ｍｇである、請求項４８に記載の方法。
さらに
（ｂ）製剤を溶解して溶解製剤を形成し；そして、
（ｃ）溶解製剤から錠剤を形成する
ことを含む、請求項４５に記載の方法。
錠剤を一組の逆回転チルド成形ロールを含む成形用カレンダーを使用して形成させる、請求項５１に記載の方法。
さらに（ｄ）溶解製剤から顆粒を形成することを含む、請求項５１に記載の方法。
（ｄ）が溶解製剤を噴霧乾燥または噴霧凝結することを含む、請求項５３に記載の方法。