CN114380793B - 一种甲磺酸达比加群酯晶型i的制备方法及其应用 - Google Patents
一种甲磺酸达比加群酯晶型i的制备方法及其应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN114380793B CN114380793B CN202011128507.7A CN202011128507A CN114380793B CN 114380793 B CN114380793 B CN 114380793B CN 202011128507 A CN202011128507 A CN 202011128507A CN 114380793 B CN114380793 B CN 114380793B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- acetone
- dabigatran etexilate
- crystal form
- drying
- ethyl acetate
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 239000013078 crystal Substances 0.000 title claims abstract description 38
- KSGXQBZTULBEEQ-UHFFFAOYSA-N dabigatran etexilate Chemical compound C1=CC(C(N)=NC(=O)OCCCCCC)=CC=C1NCC1=NC2=CC(C(=O)N(CCC(=O)OCC)C=3N=CC=CC=3)=CC=C2N1C KSGXQBZTULBEEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 28
- 229960004951 dabigatran etexilate mesylate Drugs 0.000 title claims abstract description 17
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 17
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 44
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 16
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 15
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 14
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 12
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229960000288 dabigatran etexilate Drugs 0.000 claims description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 8
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 5
- CBKHIMUFQXZHDD-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic acid;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.CS(O)(=O)=O CBKHIMUFQXZHDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 claims description 4
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims description 4
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 claims description 3
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 claims description 3
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GSNUFIFRDBKVIE-UHFFFAOYSA-N DMF Natural products CC1=CC=C(C)O1 GSNUFIFRDBKVIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 claims description 2
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910021536 Zeolite Inorganic materials 0.000 claims description 2
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 2
- HNPSIPDUKPIQMN-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O HNPSIPDUKPIQMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 claims description 2
- 239000011148 porous material Substances 0.000 claims description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 claims description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 claims description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 claims description 2
- 239000010457 zeolite Substances 0.000 claims description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 abstract description 22
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 19
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 14
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 6
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 6
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 5
- 238000002386 leaching Methods 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 4
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 206010011091 Coronary artery thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 206010051055 Deep vein thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 208000036828 Device occlusion Diseases 0.000 description 1
- 206010013710 Drug interaction Diseases 0.000 description 1
- 208000005764 Peripheral Arterial Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000030831 Peripheral arterial occlusive disease Diseases 0.000 description 1
- 208000010378 Pulmonary Embolism Diseases 0.000 description 1
- 206010038563 Reocclusion Diseases 0.000 description 1
- 206010040621 Shunt occlusion Diseases 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- 206010047249 Venous thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 238000002399 angioplasty Methods 0.000 description 1
- 230000010100 anticoagulation Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 208000002528 coronary thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 208000009190 disseminated intravascular coagulation Diseases 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 1
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 229940066336 pradaxa Drugs 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 238000003908 quality control method Methods 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- PJVWKTKQMONHTI-UHFFFAOYSA-N warfarin Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2OC(=O)C=1C(CC(=O)C)C1=CC=CC=C1 PJVWKTKQMONHTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005080 warfarin Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
- C07C309/01—Sulfonic acids
- C07C309/02—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C309/03—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
- C07C309/04—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton containing only one sulfo group
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
本发明提供了一种一步结晶法制备甲磺酸达比加群酯晶型I的方法,该方法工艺简单,晶型可控,产物收率和纯度高,具有广阔的产业推广前景。
Description
技术领域
本发明属于医药领域,具体涉及一种达比加群酯晶型I的制备方法及其应用。
背景技术
甲磺酸达比加群酯(Dabigatran Etexilate Mesylate,3-[(2-{[4-(己氧基羰基氨基-亚氨基甲基)-苯基氨基]-甲基}-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基)-吡啶-2-基-氨基]-丙酸乙酯甲磺酸盐,结构如式(I)所示)是由德国勃林格殷格翰(BI)研发的口服抗凝药(商品名:泰毕全/Pradaxa),为华法林后50多年来首个被FDA批准的新型口服抗凝药,凭借其可口服、强效、无需特殊用药监测、药物相互作用较少等优点,成为抗凝领域的重大突破。
CN1845917B公开了甲磺酸达比加群酯晶型I和晶型II的制备方法,均采用丙酮作为结晶溶剂制备得到。针对甲磺酸达比加群酯晶型,晶型I为亚稳态晶型、晶型II为稳定晶型,在采用丙酮制备晶型I过程中极易发生晶型I向晶型II的转化,批次间不稳定,难以稳定获得高纯度的晶型I,难以实现质量可控,影响生物利用度,进而影响患者用药安全性。
EP2835370A1公开了甲磺酸达比加群酯制备晶型I的方法,参比实施例亦公布了采用丙酮作为溶剂制备晶型I,该方法中,亦发生晶型I向晶型II的转化,另外,所有实施例中涉及制备晶型I的方法中,均采用了一张XRPD图。
CN104725360A公开了甲磺酸达比加群酯晶型I的制备方法,其分别采用甲磺酸丙酮以及酯类或醚类溶剂作为结晶溶剂进行分段结晶,获得甲磺酸达比加群酯晶型I。但分段结晶需控制的反应条件较多,操作较繁琐,不利于大规模工业生产。
针对现有技术的不足,本发明提供了一种一步结晶法制备甲磺酸达比加群酯晶型I的方法,该方法工艺简单,晶型可控,产物收率和纯度高,具有广阔的产业推广前景。
发明内容
本发明的目的之一在于提供一种甲磺酸达比加群酯晶型I的制备方法,包括下述步骤:(1)向反应容器中加入达比加群酯和丙酮,升温并脱色,过滤;(2)加入乙酸乙酯,保温,并加入甲磺酸丙酮溶液,析晶,过滤,洗涤滤饼,干燥,即得。
本发明的优选技术方案中,步骤(1)中,达比加群酯和丙酮的质量比为1:5-20,优选1:10-15。
本发明的优选技术方案中,步骤(1)中,升温至30-60℃,优选40-50℃。
本发明的优选技术方案中,步骤(1)中,脱色剂选自活性炭、硅藻土、硅胶、氧化铝、沸石分子筛、碳分子筛中的任一种或其组合。
本发明的优选技术方案中,步骤(1)中,用于过滤的滤膜孔径为0.1-0.8μm,优选0.2-0.5μm。
本发明的优选技术方案中,步骤(2)中,加入的乙酸乙酯与达比加群酯的质量比为5-20:1,优选10-15:1。
本发明的优选技术方案中,步骤(2)中,保温温度为30-60℃,优选30-40℃。
本发明的优选技术方案中,步骤(2)中,甲磺酸丙酮溶液采用滴加方式添加。
本发明的优选技术方案中,步骤(2)中,结晶温度为30-60℃,优选30-40℃。
本发明的优选技术方案中,步骤(2)中,结晶时间为0.5-25小时,优选0.5-10小时,更优选0.5-3小时。
本发明的优选技术方案中,步骤(2)在搅拌条件下进行。
本发明的优选技术方案中,步骤(2)的搅拌转速为10-1000rpm。
本发明的优选技术方案中,步骤(2)中,采用氮气压滤进行过滤。
本发明的优选技术方案中,步骤(2)中,洗涤溶剂选自丙酮、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、DMF、甲苯、二甲苯、氯仿、乙酸乙酯、环己烷、DMSO、N-甲基吡咯烷酮、水中的任一种或其组合。
本发明的优选技术方案中,步骤(2)中,干燥采用真空干燥、减压干燥、常压干燥、喷雾干燥、沸腾干燥中的任一种或其组合。
本发明的另一目的在于提供所述甲磺酸达比加群酯晶型I用于预防和/或治疗血栓性疾病中的应用。
本发明的优选技术方案中,所述血栓性疾病选自动脉血栓性疾病或静脉血栓性疾病。
本发明的优选技术方案中,所述血栓性疾病选自下肢深静脉血栓形成、搭桥手术或血管成形术(PT(C)A)后再次闭塞、周围动脉疾病闭塞、肺栓塞、弥散性血管内凝血、冠状动脉血栓形成、中风以及分流器或支架闭塞中的任一种或其并发症。
除非另有说明,本发明涉及液体与液体之间的百分比时,所述的百分比为体积/体积百分比;本发明涉及液体与固体之间的百分比时,所述百分比为体积/重量百分比;本发明涉及固体与液体之间的百分比时,所述百分比为重量/体积百分比;其余为重量/重量百分比。
与现有技术相比,本发明具有下述有益技术效果:开发了一步结晶法制备甲磺酸达比加群酯晶型I的工艺,操作简单,可有效减少中间处理步骤中杂质引入、副产物的产生。本发明解决了采用丙酮单一溶剂结晶容易转化为晶型II,反应温度、搅拌速度等参数难以控制的问题,本发明选择了特定的结晶溶剂,提高了晶型I产物的收率和纯度,有效避免了晶型II产物的产生。本发明制备方法操作简便、工艺参数易于控制、产品质量可控、适宜工业化生产。
附图说明
图1对比例1析晶3h XPRD衍射图
图2对比例1析晶3h DSC图
图3对比例1析晶5h XPRD衍射图
图4对比例1析晶5h DSC图
图5实施例1析晶3h XPRD衍射图
图6实施例1析晶3h DSC图
图7实施例1析晶7h XPRD衍射图
图8对比例1析晶7h DSC图
图9实施例1析晶23h XPRD衍射图
图10实施例1析晶23h DSC图
图11实施例2晶型I产品XPRD衍射图
图12实施例2晶型I产品DSC图
具体实施方式
以下将结合实施例具体说明本发明。本发明的实施例仅用于说明本发明的技术方案,并非限定本发明的实质。
对比例1
向洁净的1L反应瓶中,加入500g丙酮,搅拌下加入50g达比加群酯,升温至40-50℃,完全溶解后,加入2.5g活性炭、2.5g硅藻土,保温搅拌20分钟,趁热过滤,25g滤液转入1L搅拌反应瓶中,搅拌转速400rpm,保温30-35℃,滴加含7.275g甲磺酸的丙酮溶液138.5g,滴加过程保持30-40℃,滴加完毕保温30-40℃,析晶一定时间后,降温至20-25℃,过滤,150g丙酮分两次淋洗,滤干,再30-35℃烘干,即得,收率90-95%,DSC及XPRD衍射图见图1-4。
由图1-4可以看出,析晶时间为3h时,得到了甲磺酸达比加群酯晶型I和晶型II的混合产物;析晶5h后,得到了晶型II产物,亚稳态晶型I转化为稳态晶型II。
实施例1
向洁净的2L反应瓶中,加入500g丙酮,搅拌下加入50g达比加群酯,升温至40-50℃,完全溶解后,加入2.5g活性炭、2.5g硅藻土,保温搅拌20分钟,趁热过滤,25g滤液转入2L搅拌反应瓶中,加入500g乙酸乙酯,搅拌转速400rpm,保温30-35℃,滴加含7.275g甲磺酸的丙酮溶液138.5g,滴加过程保持30-40℃,滴加完毕保温30-40℃,反应0.5小时,再降温至20-25℃,过滤,150g丙酮分两次淋洗,滤干,再30-35℃烘干,即得,收率95%,DSC及XPRD衍射图见图6-10。
由图6-10可以看出,析晶时间分别为3h、7h、23h时,均得到了单一的甲磺酸达比加群酯晶型I产物,表明该方法可有效延长甲磺酸达比加群酯晶型I向晶型II的转化时间,有效控制了晶型I向晶型II的转化。
实施例2
向20L反应釜中,加入10kg丙酮,搅拌下加入1kg游离碱,升温至50℃,完全溶解后,加入0.05kg活性炭,保温搅拌20分钟,趁热压滤(0.4μm的滤孔),用1kg丙酮淋洗活性炭,合并滤液将其转入50L搅拌反应釜中,加入10kg乙酸乙酯,保温40℃,控制反应釜搅拌速度40rpm,滴加甲磺酸丙酮溶液(0.145kg甲磺酸溶于2.6kg丙酮中),滴加过程保持40℃,滴加完毕后40℃保温反应0.5小时,过滤,然后先用1kg丙酮与1kg乙酸乙酯的混合溶剂淋洗滤饼,再用2kg乙酸乙酯淋洗,滤干,35℃真空干燥约12小时,制得产品,收率96%,DSC及XPRD衍射图见图11-12。
以上所述仅是本发明的实施方式的举例,应当指出,对于本技术领域的普通技术人员来说,在不脱离本发明技术原理的前提下,还可以做出若干改进和变型,这些改进和变型也应视为本发明的保护范围。
Claims (6)
1.一种甲磺酸达比加群酯晶型I的制备方法,其特征在于,包括下述步骤:(1)向反应容器中加入达比加群酯和丙酮,升温至40-50℃,完全溶解后,脱色,过滤;(2)加入乙酸乙酯,保温30-40℃,并加入甲磺酸丙酮溶液,析晶,所述析晶时间为3-25小时,且析晶温度为30-40℃,过滤,洗涤滤饼,干燥,即得,其中步骤(1)中,达比加群酯和丙酮的质量比为1:10-15,其中步骤(2)中,加入的乙酸乙酯与达比加群酯的质量比为10-15:1。
2.如权利要求1所述的方法,其特征在于,步骤(1)中,脱色剂选自活性炭、硅藻土、硅胶、氧化铝、沸石分子筛、碳分子筛中的任一种或其组合。
3.如权利要求1所述的方法,其特征在于,步骤(1)中,用于过滤的滤膜孔径为0.1-0.8μm。
4.如权利要求1所述的方法,其特征在于,步骤(2)中,甲磺酸丙酮溶液采用滴加方式添加。
5.如权利要求1所述的方法,其特征在于,步骤(2)中,洗涤溶剂选自丙酮、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、DMF、甲苯、二甲苯、氯仿、乙酸乙酯、环己烷、DMSO、N-甲基吡咯烷酮、水中的任一种或其组合。
6.如权利要求1所述的方法,其特征在于,步骤(2)中,干燥采用真空干燥、减压干燥、常压干燥、喷雾干燥、沸腾干燥中的任一种或其组合。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN202011128507.7A CN114380793B (zh) | 2020-10-20 | 2020-10-20 | 一种甲磺酸达比加群酯晶型i的制备方法及其应用 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN202011128507.7A CN114380793B (zh) | 2020-10-20 | 2020-10-20 | 一种甲磺酸达比加群酯晶型i的制备方法及其应用 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN114380793A CN114380793A (zh) | 2022-04-22 |
CN114380793B true CN114380793B (zh) | 2024-02-23 |
Family
ID=81193727
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN202011128507.7A Active CN114380793B (zh) | 2020-10-20 | 2020-10-20 | 一种甲磺酸达比加群酯晶型i的制备方法及其应用 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN114380793B (zh) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN116621815A (zh) * | 2023-07-21 | 2023-08-22 | 成都苑东生物制药股份有限公司 | 一种甲磺酸达比加群酯的工业化制备方法 |
Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1845917A (zh) * | 2003-08-29 | 2006-10-11 | 贝林格尔·英格海姆国际有限公司 | 3-[(2-{[4-(已氧基羰基氨基-亚氨基-甲基)-苯氨基]-甲基}-1-甲基-1 h-苯并咪唑-5-羰基)-吡啶-2-基-氨基]-丙酸乙酯-甲磺酸酯及其作为药物的用途 |
EP2835370A1 (en) * | 2013-08-08 | 2015-02-11 | Medichem, S.A. | New crystals of dabigatran etexilate mesylate |
CN104725360A (zh) * | 2015-04-09 | 2015-06-24 | 重庆东得医药科技有限公司 | 一种甲磺酸达比加群酯ⅰ晶型的制备方法 |
CN105461686A (zh) * | 2014-08-25 | 2016-04-06 | 江苏豪森药业股份有限公司 | 制备高纯度甲磺酸达比加群酯晶型的方法 |
CN106727414A (zh) * | 2016-12-27 | 2017-05-31 | 哈药集团技术中心 | 一种甲磺酸达比加群酯微丸及制备方法 |
CN107778291A (zh) * | 2016-08-31 | 2018-03-09 | 亚宝药业集团股份有限公司 | 一种甲磺酸达比加群酯晶型ⅱ的制备方法 |
-
2020
- 2020-10-20 CN CN202011128507.7A patent/CN114380793B/zh active Active
Patent Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1845917A (zh) * | 2003-08-29 | 2006-10-11 | 贝林格尔·英格海姆国际有限公司 | 3-[(2-{[4-(已氧基羰基氨基-亚氨基-甲基)-苯氨基]-甲基}-1-甲基-1 h-苯并咪唑-5-羰基)-吡啶-2-基-氨基]-丙酸乙酯-甲磺酸酯及其作为药物的用途 |
EP2835370A1 (en) * | 2013-08-08 | 2015-02-11 | Medichem, S.A. | New crystals of dabigatran etexilate mesylate |
CN105461686A (zh) * | 2014-08-25 | 2016-04-06 | 江苏豪森药业股份有限公司 | 制备高纯度甲磺酸达比加群酯晶型的方法 |
CN104725360A (zh) * | 2015-04-09 | 2015-06-24 | 重庆东得医药科技有限公司 | 一种甲磺酸达比加群酯ⅰ晶型的制备方法 |
CN107778291A (zh) * | 2016-08-31 | 2018-03-09 | 亚宝药业集团股份有限公司 | 一种甲磺酸达比加群酯晶型ⅱ的制备方法 |
CN106727414A (zh) * | 2016-12-27 | 2017-05-31 | 哈药集团技术中心 | 一种甲磺酸达比加群酯微丸及制备方法 |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
新型口服抗凝药甲磺酸达比加群酯的合成工艺及初步晶型研究;宋迪;中国优秀硕士学位论文全文数据库工程科技Ⅰ辑(第5期);第48-50页 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN114380793A (zh) | 2022-04-22 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JPH0643400B2 (ja) | トラセミドの安定な変態の製法 | |
CN114380793B (zh) | 一种甲磺酸达比加群酯晶型i的制备方法及其应用 | |
CN106631974B (zh) | 制备吲哚布芬的方法 | |
CN110590746A (zh) | 一种低杂质富马酸沃诺拉赞的制备方法 | |
CN113861166A (zh) | 高纯度富马酸伏诺拉生的制备方法 | |
CN113372227A (zh) | 一种高纯度苄索氯铵合成工艺 | |
CN103664881A (zh) | 结晶变体形态b的达比加群酯及其制备方法和用途 | |
CN110790702A (zh) | 利用化学重结晶和物理分离相结合提纯4-氰基吡啶的方法 | |
CN115448907B (zh) | 一种治疗消化性溃疡的化合物、中间体及制法 | |
US8039631B2 (en) | Process for preparing crystalline form A of Lansoprazole | |
CN111349075A (zh) | 一种琥珀酸曲格列汀的制备方法 | |
CN108864090B (zh) | 一种阿哌沙班n-1晶体的制备方法 | |
CN110272391B (zh) | 一种米诺地尔的精制方法 | |
CN111484424B (zh) | 一种合成奥马环素的方法 | |
CN110627637B (zh) | 一步法制备消旋酮异亮氨酸钙 | |
CN113307792A (zh) | 一种达比加群酯的精制方法及其特定降解杂质的控制方法 | |
CN114644612A (zh) | 一种苯二氮杂类神经抑制剂中间体化合物的制备方法 | |
CN102382041B (zh) | 一种马来酸氨氯地平的制备方法 | |
CN111393412A (zh) | 一种达比加群酯粗品的精制方法 | |
CN108101836A (zh) | 一种制备西尼地平杂质或其氧化物杂质的方法 | |
CN106279108B (zh) | 一种工业化生产雷贝拉唑及右旋雷贝拉唑中间体的方法 | |
CN110092783A (zh) | 一种噻虫嗪的制备方法 | |
CN103274998B (zh) | 一种马来酸氟吡汀的制备方法 | |
CN102030689A (zh) | 一种富马酸伊布利特的精制方法 | |
CN113896691B (zh) | 噻嗪酮的连续化制备方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
GR01 | Patent grant | ||
GR01 | Patent grant |