CN106336377A - 一种甲苯磺酸索拉非尼晶型ⅱ的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种甲苯磺酸索拉非尼晶型Ⅱ的制备方法，包括如下步骤：（1）将索拉非尼游离碱加入乙醇中，升温；（2）加入对甲苯磺酸一水合物，搅拌至澄清，得到溶清液；（3）另取对甲苯磺酸一水合物加入乙醇中，得到对甲苯磺酸一水合物乙醇溶液；以及（4）将步骤（2）中溶清液降温，加入步骤（3）中对甲苯磺酸一水合物乙醇溶液，继续搅拌，控温，搅拌析晶，即得。本发明提供的方法简单、省时、节能，所得产品收率高、纯度达到100%。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种甲苯磺酸索拉非尼晶型Ⅱ的制备方法。
背景技术
甲苯磺酸索拉非尼(Sorafenib tosylate)，商品名Nexaver，由拜耳药业开发的多靶点抗肿瘤药物，2005年12月FDA批准上市，对甲苯磺酸索拉非尼的化学名称为4-{4-[3-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-酰脲]-苯氧基}-吡啶-2-羧酸甲胺对甲苯磺酸盐，其结构式为：
甲苯磺酸索拉非尼具有双重的抗肿瘤作用：既可以通过阻断RAF/MEK/ERK介导的细胞信号传导通路直接抑制肿瘤细胞的增殖还可以抑制VEGF以及血小板生长因子受体从而阻断肿瘤新生血管的形成，间接抑制肿瘤细胞的生长。2009年8月CFDA批准拜耳生产的甲苯磺酸索拉非尼上市，用于不能手术的晚期肝癌患者的治疗。
甲苯磺酸索拉非尼晶型Ⅱ可以用于制备甲苯磺酸索拉非尼晶型Ⅰ，但是发明人发现，目前对该化合物的制备存在缺陷。WO2006034797公开了甲苯磺酸索拉非尼晶型Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ以及甲醇溶剂化物与乙醇溶剂化物，同时也公布了其制备方法，关于甲苯磺酸索拉非尼晶型Ⅱ的制备，该专利描述将索拉非尼游离碱加入乙醇中，将乙醇中溶解的索拉非尼一水合物室温下滴加。室温搅拌悬浮液1小时，乙醇洗涤，50℃减压干燥得到。该法能有效的得到对甲苯磺酸索拉非尼晶型Ⅱ。但是，该方法受环境及溶剂影响较大，生成目标晶型Ⅱ比较困难，得到的基本是晶型I，且重现性不好。CN103896833也描述了甲苯磺酸索拉非尼晶型Ⅱ的制备方法，该方法采用将甲苯磺酸索拉非尼N-甲基吡咯烷酮溶剂化物晶型NMP-1在80-140℃下干燥3-20小时，得到甲苯磺酸索拉非尼晶型Ⅱ。该方法合成目标晶型需要合成N-甲基吡咯烷酮溶剂化物，干燥温度较高，时间较长，不利于产品对残留溶剂的控制，而且操作不方便，晶型纯度只有96%。
因此，需要提供一种制备方法简单、省时、节能、收率高、纯度好的甲苯磺酸索拉非尼晶型Ⅱ的制备方法。
发明内容
本发明的目的在于提供一种简单、高效的甲苯磺酸索拉非尼晶型Ⅱ的制备方法，通过方法得到的甲苯磺酸索拉非尼晶型Ⅱ纯度更高。
本发明的目的是通过如下技术方案实现的：
甲苯磺酸索拉非尼晶型Ⅱ的制备方法，包括如下步骤：
（1）将索拉非尼游离碱加入乙醇中，升温；
（2）加入对甲苯磺酸一水合物，搅拌至澄清，得到溶清液；
（3）另取对甲苯磺酸一水合物加入乙醇中，得到对甲苯磺酸一水合物乙醇溶液；
（4）将步骤（2）中溶清液降温，加入步骤（3）中对甲苯磺酸一水合物乙醇溶液，继续搅拌，控温，搅拌析晶，即得。
根据本发明，步骤（1）中索拉非尼游离碱与乙醇的体积比为1:5~1:30，优选1:20。
根据本发明，步骤（1）中升温的温度范围为30~80℃，优选60℃~80℃。
根据本发明的实施方式，步骤（2）中加入对甲苯磺酸一水合物的量为索拉非尼游离碱的0.05~0.3倍，优选0.12倍。
根据本发明的另一实施方式，步骤（3）中溶解对甲苯磺酸一水合物的乙醇为1~10倍量，优选2倍量。
步骤（4）为析晶过程。根据本发明，析晶过程中温度范围应控制在-50℃~10℃，优选-30℃~0℃。
根据本发明，步骤（4）析晶过程中加入的对甲苯磺酸一水合物的量为索拉非尼游离碱的0.4~0.7倍，优选为索拉非尼游离碱的0.5倍。
本发明甲苯磺酸索拉非尼晶型Ⅱ的制备方法，操作简单，最终得到的甲苯磺酸索拉非尼晶型Ⅱ的收率在80%以上，纯度达到100%。
甲苯磺酸索拉非尼晶型Ⅱ的衍射图谱见图1。
本发明附加的方面和优点将在下面的描述中部分给出，部分将从下面的描述中变得明显，或通过本发明的实践了解到。
附图说明
图1 甲苯磺酸索拉非尼晶型Ⅱ的衍射图谱。
具体实施方式
下面详细描述本发明的实施例。下面通过参考附图描述的实施例是示例性的，仅用于解释本发明，而不能解释为对本发明的限制。
实施例一：WO2006034797专利方法重现
将5.00g索拉非尼游离碱加入150ml乙醇中，室温下滴加用9ml乙醇溶解了3.10g对甲苯磺酸一水合物的溶剂，室温下搅拌析晶1小时，抽滤，滤饼用乙醇洗涤三次，每次5ml。50℃减压干燥得到5.11g甲苯磺酸索拉非尼晶型Ⅰ，纯度100%。没有检测到其他晶型。
实施例二：温度对甲磺酸索拉非尼晶型Ⅱ型的影响
实验分三组，每组均将5.00g索拉非尼游离碱加入100ml乙醇中，升温至60℃，加入0.60g对甲磺酸一水合物，搅拌至溶清。之后三组分别降温至10℃、-15℃、-30℃，均滴加5ml乙醇溶解了2.50g对甲苯磺酸一水合物的溶液，滴毕，0℃搅拌析晶6小时。将三组均过滤，滤饼乙醇洗涤，放置1小时。经检测，所得晶型均为Ⅱ型，40℃减压干燥8小时，三组分别得到4.86g、4.63g、4.53g稳定的晶型Ⅱ。
实施例三：甲苯磺酸索拉非尼晶型Ⅱ的制备
将3.00g索拉非尼游离碱加入60ml乙醇中，升温到80℃，加入对甲苯磺酸一水合物0.36g，搅拌至澄清，得到溶清液。另取对甲苯磺酸一水合物1.50g加入3ml乙醇中，得到对甲苯磺酸一水合物乙醇溶液。将溶清液降温至-30℃，加入对甲苯磺酸一水合物乙醇溶液，继续搅拌，控温，搅拌析晶，得到2.75g甲苯磺酸索拉非尼晶型Ⅱ，纯度100%。
实施例四：甲苯磺酸索拉非尼晶型Ⅱ的制备
将4.00g索拉非尼游离碱加入20ml乙醇中，升温到65℃，加入对甲苯磺酸一水合物0.20g，搅拌至澄清，得到溶清液。另取对甲苯磺酸一水合物1.60g加入1.6ml乙醇中，得到对甲苯磺酸一水合物乙醇溶液。将溶清液降温至-25℃，加入对甲苯磺酸一水合物乙醇溶液，继续搅拌，控温，搅拌析晶，得到3.54g甲苯磺酸索拉非尼晶型Ⅱ，纯度100%。
实施例五：甲苯磺酸索拉非尼晶型Ⅱ的制备
将6.00g索拉非尼游离碱加入180ml乙醇中，升温到55℃，加入对甲苯磺酸一水合物1.8g，搅拌至澄清，得到溶清液。另取对甲苯磺酸一水合物4.2g加入42ml乙醇中，得到对甲苯磺酸一水合物乙醇溶液。将溶清液降温至-15℃，加入对甲苯磺酸一水合物乙醇溶液，继续搅拌，控温，搅拌析晶，得到5.48g甲苯磺酸索拉非尼晶型Ⅱ，纯度100%。
实施例六：甲苯磺酸索拉非尼晶型Ⅱ的制备
将5.00g索拉非尼游离碱加入50ml乙醇中，升温到75℃，加入对甲苯磺酸一水合物1.0g，搅拌至澄清，得到溶清液。另取对甲苯磺酸一水合物3.0g加入9ml乙醇中，得到对甲苯磺酸一水合物乙醇溶液。将溶清液降温至-50℃，加入对甲苯磺酸一水合物乙醇溶液，继续搅拌，控温，搅拌析晶，得到4.43g甲苯磺酸索拉非尼晶型Ⅱ，纯度100%。
实施例七：甲苯磺酸索拉非尼晶型Ⅱ的制备
将5.00g索拉非尼游离碱加入75ml乙醇中，升温到45℃，加入对甲苯磺酸一水合物1.25g，搅拌至澄清，得到溶清液。另取对甲苯磺酸一水合物2.50g加入20ml乙醇中，得到对甲苯磺酸一水合物乙醇溶液。将溶清液降温至0℃，加入对甲苯磺酸一水合物乙醇溶液，继续搅拌，控温，搅拌析晶，得到4.38g甲苯磺酸索拉非尼晶型Ⅱ，纯度100%。
实施例八：甲苯磺酸索拉非尼晶型Ⅱ的制备
将5.00g索拉非尼游离碱加入125ml乙醇中，升温到30℃，加入对甲苯磺酸一水合物0.90g，搅拌至澄清，得到溶清液。另取对甲苯磺酸一水合物3.50g加入17.5ml乙醇中，得到对甲苯磺酸一水合物乙醇溶液。将溶清液降温至10℃，加入对甲苯磺酸一水合物乙醇溶液，继续搅拌，控温，搅拌析晶，得到4.46g甲苯磺酸索拉非尼晶型Ⅱ，纯度100%。
尽管已经示出和描述了本发明的实施例，对于本领域的普通技术人员而言，可以理解在不脱离本发明的原理和精神的情况下可以对这些实施例进行多种变化、修改、替换和变型，本发明的范围由所附权利要求及其等同物限定。
Claims (13)
1.一种甲苯磺酸索拉非尼晶型Ⅱ的制备方法，所述方法包括如下步骤：
（1）将索拉非尼游离碱加入乙醇中，升温；
（2）加入对甲苯磺酸一水合物，搅拌至澄清，得到溶清液；
（3）另取对甲苯磺酸一水合物加入乙醇中，得到对甲苯磺酸一水合物乙醇溶液；以及
（4）将步骤（2）中所述溶清液降温，加入步骤（3）中所述对甲苯磺酸一水合物乙醇溶液，继续搅拌，控温，搅拌析晶，即得。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（1）中索拉非尼游离碱与乙醇的体积比为1:5~1:30。
3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，优选比例为1:20。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（1）中升温的温度范围为30~80℃。
5.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，温度范围优选60℃~80℃。
6.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（2）中加入对甲苯磺酸一水合物的量为索拉非尼游离碱的0.05~0.3倍。
7.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，加入对甲苯磺酸一水合物的量优选为索拉非尼游离碱的0.12倍。
8.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（3）中溶解对甲苯磺酸一水合物的乙醇为1~10倍量。
9.如权利要求8所述的制备方法，其中乙醇的量优选2倍量。
10.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（4）中温度范围应控制在-50℃~10℃。
11.如权利要求10所述的制备方法，其特征在于，步骤（4）中温度优选-30℃~0℃。
12.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（4）中加入对甲苯磺酸一水合物的量为索拉非尼游离碱的0.4~0.7倍。
13.如权利要求12所述的制备方法，其特征在于，步骤（4）中加入对甲苯磺酸一水合物的量优选为索拉非尼游离碱的0.5倍。
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