CN107778303A - 利伐沙班的精制方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于化学药品制备领域，具体涉及一种利伐沙班的精制方法。该方案经过乙酸乙酯两步精制后的利伐沙班收率大于80％，纯度大于99.6％，且操作步骤少、成本节约，适用于大规模生产。

Description

利伐沙班的精制方法
技术领域
本发明属于化学药品制备领域，具体涉及一种利伐沙班的精制方法。
背景技术
5-Chloro-N-(((5S)-2-oxo-3-(4-(3-oxomorpholin-4-yl)phenyl)-1,3-oxazolidin-5-yl)methyl)-2-thiophencarboxamide即利伐沙班，在WO0147919和200680037076中公开，并对应于式I
利伐沙班(Rivaroxaban，商品名Xarelto)，于2008年9月30日获得欧盟许可上市。是全球第一个高选择性直接抑制因子Xa的口服抗凝药。通过直接抑制因子Xa可以中断凝血瀑布的内源性和外源性途径，抑制凝血酶的产生和血栓形成。
利伐沙班高度选择性和可竞争性抑制游离和结合的Xa因子以及凝血酶原活性，以剂量-依赖方式延长活化部分凝血活酶时间板(PT)和凝血酶原时间(aPTT)。利伐沙班与磺达肝素钠/肝素的本质区别在于它不需要抗凝血酶III参与，可直接拮抗游离和结合的Xa因子。而肝素则需要有抗凝血酶III才能发挥作用，且对凝血酶原复合物中的Xa因子无效。
目前，在欧洲市场上，利伐沙班已逐渐取代老抗凝药华法林。临床用抗血栓形成药竞争格局来看，利伐沙班09年由拜耳公司打入国内市场，当年即在抗栓药的市场中排名第19位，证明利伐沙班的市场潜力很大。
专利WO2001/047919公开了以4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮为原料，经开环和环合反应，得到4-{4-[(5S)-5-(氨基甲基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]苯基}吗啉-3-酮的方法，该方案收率仅为66.0％。
专利WO2005/068456公开了以4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮为原料，经开环和环合反应，得到4-{4-[(5S)-5-(氨基甲基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]苯基}吗啉-3-酮盐酸盐的方法，该方案针对WO2001/047919进行了改进，但是总收率仅为65.9％。
专利WO2012/140061公开了以4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮为原料，经开环和环合反应，得到4-{4-[(5S)-5-(氨基甲基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]苯基}吗啉-3-酮盐酸盐的方法，该方案所用原料成本较高、路线较长且总收率仅为39.3％。
目前，本领域提供的方法多为合成方法，工艺复杂，同时收率普遍较低，杂质含量高。迄今为止还没有精制方面文献报道。
因此，如何提高利伐沙班收率和纯度是亟待解决的问题。
发明内容
鉴于现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种利伐沙班的精制方法，以提高利伐沙班收率和纯度，降低粗品中杂质含量。
本发明的技术方案为用有机溶剂溶解利伐沙班之后，用热乙醇、丙酮或石油醚作为析晶溶剂进行析晶。具体包括以下步骤：
加入乙酸乙酯，搅拌加热至50～75℃，体系澄清，滤除不溶物，加入析晶溶剂，在15～25℃下静置析晶8～18h，抽滤，乙醇洗涤，得白色固体，烘干。
所述析晶溶剂选自热乙醇、丙酮、石油醚，所述热乙醇为50～60℃的热乙醇。
粗品(纯度85％)经过一步析晶溶剂精制后的利伐沙班收率在86.0％以上，纯度在90.0％以上。
所述乙酸乙酯体积：粗品质量＝5～10：1，单位：L/KG。
所述析晶溶剂：乙酸乙酯体积＝1：2。
所述析晶溶剂优选为50～60℃的热乙醇。
优选地，本发明的技术方案具体包括以下步骤：
乙酸乙酯体积：利伐沙班粗品质量＝8：1，单位：L/KG，搅拌加热至70℃，体系澄清，滤除不溶物，加入热乙醇，热乙醇体积为乙酸乙酯的一半，在20℃下静置析晶16h，抽滤，乙醇洗涤，得白色固体，烘干。
进一步优选地，进行第一次精制后，再次精制。具体步骤为：
1)第一次精制，乙酸乙酯体积：利伐沙班粗品质量＝8：1，搅拌加热至70℃，体系澄清，滤除不溶物，加入热乙醇，热乙醇体积为乙酸乙酯的一半，在20℃下静置析晶16h，抽滤，乙醇洗涤，得白色固体，烘干。
第二次精制步骤同上。
粗品(纯度85.0％)经过两步精制后的利伐沙班总收率大于80.0％，纯度可以达到99.6％以上。
本发明取得了以下有益技术效果：
本发明经过精制处理后，使利伐沙班纯度大大提高，操作步骤少、成本节约，生产工艺技术简单，解决了现有技术的不足，适用于实验室规模、中试规模及工业化大生产，经本发明方法得到的成品达到了ICH要求的高质量标准。由实施例可以看出，本发明方法精制后的利伐沙班收率在86.0％以上，纯度在90.0％以上；两步精制后的利伐沙班纯度最高可达到99.6％以上，单杂小于0.1％，高于用药标准。
具体实施方式
本发明不仅限于以下实施例。
实施例1
乙酸乙酯体积：利伐沙班粗品质量＝10：1，搅拌加热至45℃，体系澄清，滤除不溶物，加入丙酮，丙酮体积为乙酸乙酯的一半，在8℃下静置析晶20h，抽滤，乙醇洗涤，得白色固体，烘干品。
收率86.6％，纯度90.1％。
实施例2
乙酸乙酯体积：利伐沙班粗品质量＝15：1，搅拌加热至70℃，体系澄清，滤除不溶物，加入丙酮，丙酮体积等于乙酸乙酯，在30℃下静置析晶20h，抽滤，乙醇洗涤，得白色固体，烘干品。
收率89.1％，纯度91.5％。
实施例3
第一次精制，乙酸乙酯体积：利伐沙班粗品质量＝10：1，搅拌加热至45℃，体系澄清，滤除不溶物，加入丙酮，丙酮体积为乙酸乙酯的一半，在8℃下静置析晶20h，抽滤，乙醇洗涤，得白色固体，烘干品。
第二次精制过程，步骤同上。
收率74.9％，纯度91.0％。
实施例4
第一次精制，乙酸乙酯体积：利伐沙班粗品质量＝15：1，搅拌加热至70℃，体系澄清，滤除不溶物，加入丙酮，丙酮体积等于乙酸乙酯，在30℃下静置析晶20h，抽滤，乙醇洗涤，得白色固体，烘干品。
第二次精制过程，步骤同上。
收率79.4％，纯度93.9％。
实施例5
乙酸乙酯体积：利伐沙班粗品质量＝5：1，搅拌加热至50℃，体系澄清，滤除不溶物，加入热乙醇，热乙醇体积为乙酸乙酯的一半，在15℃下静置析晶18h，抽滤，乙醇洗涤，得白色固体，烘干。收率94.3％，纯度97.4％。
实施例6
乙酸乙酯体积：利伐沙班粗品质量＝10：1，搅拌加热至75℃，体系澄清，滤除不溶物，加入丙酮，丙酮体积为乙酸乙酯的一半，在25℃下静置析晶16h，抽滤，乙醇洗涤，得白色固体，烘干品。收率90.3％，纯度93.2％。
实施例7
乙酸乙酯体积：利伐沙班粗品质量＝8：1，搅拌加热至70℃，体系澄清，滤除不溶物，加入热乙醇，热乙醇体积为乙酸乙酯的一半，在20℃下静置析晶8h，抽滤，乙醇洗涤，得白色固体，烘干。收率94.6％，纯度97.9％。
实施例8
第一次精制，乙酸乙酯体积：利伐沙班粗品质量＝8：1，搅拌加热至70℃，体系澄清，滤除不溶物，加入石油醚，石油醚体积为乙酸乙酯的一半，在20℃下静置析晶16h，抽滤，乙醇洗涤，得白色固体，烘干。
第二次精制过程，步骤同上。
收率80.8％，纯度95.6％。
实施例9
第一次精制，乙酸乙酯体积：利伐沙班粗品质量＝8：1，搅拌加热至70℃，体系澄清，滤除不溶物，加入热乙醇，热乙醇体积为乙酸乙酯的一半，在20℃下静置析晶16h，抽滤，乙醇洗涤，得白色固体，烘干。
第二次精制过程，步骤同上。
收率88.2％，纯度99.9％。
实施例10
第一次精制，乙酸乙酯体积：利伐沙班粗品质量＝10：1，搅拌加热至75℃，体系澄清，滤除不溶物，加入丙酮，丙酮体积为乙酸乙酯的一半，在25℃下静置析晶16h，抽滤，乙醇洗涤，得白色固体，烘干品。
第二次精制过程，步骤同上。
收率85.5％，纯度95.7％。
对比例1
用无水乙醇精制，按照无水乙醇体积：粗品质量＝5：1，加热溶解，趁热过滤，滤液溶于0～4℃放置8小时，抽滤，得精制品，收率69.3％，纯度86.2％。
对比例2
第一次精制，乙酸乙酯体积：利伐沙班粗品质量＝10：1，搅拌加热至70℃，体系澄清，滤除不溶物，加入丙酮，丙酮体积为乙酸乙酯的一半，在25℃下静置析晶16h，抽滤，乙醇洗涤，得白色固体，烘干品。
第二次精制，异丙醇体积：利伐沙班粗品质量＝10：1，搅拌加热至70℃，体系澄清，滤除不溶物，加入丙酮，丙酮体积为异丙醇体积的一半，在25℃下静置析晶16h，抽滤，乙醇洗涤，得白色固体，烘干品。
收率69.6％，纯度90.3％。
对比例3
第一次精制，丙酮体积：利伐沙班粗品质量＝10：1，搅拌加热至70℃，体系澄清，滤除不溶物，在25℃下静置析晶16h，抽滤，乙醇洗涤，得白色固体，烘干品。
第二次精制，异丙醇体积：利伐沙班粗品质量＝10：1，搅拌加热至70℃，体系澄清，滤除不溶物，在25℃下静置析晶16h，抽滤，乙醇洗涤，得白色固体，烘干品。
收率65.7％，纯度91.1％。

Claims (7)

1.一种利伐沙班粗品的精制方法，其特征在于，有机溶剂溶解利伐沙班之后，用热乙醇、丙酮或石油醚作为析晶溶剂进行析晶。
2.根据权利要求1所述精制方法，其特征在于，具体包括如下步骤：加入乙酸乙酯，搅拌加热至50～75℃，体系澄清，滤除不溶物，加入析晶溶剂，在15～25℃下静置析晶8～18h，抽滤，乙醇洗涤，得白色固体，烘干。
3.根据权利要求1所述精制方法，其特征在于，以L：kg计，所述乙酸乙酯体积：粗品质量＝5～10：1。
4.根据权利要求1所述精制方法，其特征在于，所述析晶溶剂的体积：乙酸乙酯的体积＝1：2。
5.根据权利要求1所述精制方法，其特征在于，所述析晶溶剂为50～60℃的热乙醇。
6.根据权利要求1～5任一项所述精制方法，其特征在于，包括如下步骤：乙酸乙酯体积：利伐沙班粗品质量＝8：1，搅拌加热至70℃，体系澄清，滤除不溶物，加入热乙醇，热乙醇体积为乙酸乙酯的一半，在20℃下静置析晶16h，抽滤，乙醇洗涤，得白色固体，烘干。
7.根据权利要求1～5任一项所述精制方法，其特征在于，采用两次精制，具体包括如下步骤：
1)第一次精制，乙酸乙酯体积：利伐沙班粗品质量＝8：1，搅拌加热至70℃，体系澄清，滤除不溶物，加入热乙醇，热乙醇体积为乙酸乙酯的一半，在20℃下静置析晶16h，抽滤，乙醇洗涤，得白色固体，烘干。
2)再次精制，方法同上。
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