KR100639281B1 - Ｎ-[2-(디에틸아미노)에틸]-5-[(5-플루오로-2-옥소-3ｈ-인돌-3-일리덴)메틸]-2,4-디메틸-1ｈ-피롤-3-카르복사미드의말산염을 포함하는 결정, 그 제조 방법 및 그의 조성물 - Google Patents

Ｎ-[2-(디에틸아미노)에틸]-5-[(5-플루오로-2-옥소-3ｈ-인돌-3-일리덴)메틸]-2,4-디메틸-1ｈ-피롤-3-카르복사미드의말산염을 포함하는 결정, 그 제조 방법 및 그의 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 N-[2-(디에틸아미노)에틸]-5-[(5-플루오로-2-옥소-3H-인돌-3-일리덴)메틸]-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복사미드의 말산염을 포함하는 결정 및 그 조성물을 제공한다. 상기 결정을 제조하는 방법 또한 개시된다.
N-[2-(디에틸아미노)에틸]-5-[(5-플루오로-2-옥소-3H-인돌-3-일리덴)메틸]-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복사미드, 말산염, 무수 결정

Description

Ｎ-[2-(디에틸아미노)에틸]-5-[(5-플루오로-2-옥소-3Ｈ-인돌-3-일리덴)메틸]-2,4-디메틸-1Ｈ-피롤-3-카르복사미드의 말산염을 포함하는 결정, 그 제조 방법 및 그의 조성물 {Crystals Including a Malic Acid Salt of N-[2-(Diethylamino)ethyl]-5-[(5-fluoro-2-oxo-3H-indole-3-ylidene)methyl]-2,4-dimethyl-1H-pyrrole-3-carboxamide, Processes for its Preparation and Compositions Thereof}
본 출원은 2001년 8월 15일자 출원된 미국 가출원 60/312,353 호의 우선권을 주장하며, 상기 출원은 여기에 그 전체로서 참고문헌으로 도입된다.
본 발명은 N-[2-(디에틸아미노)에틸]-5-[(5-플루오로-1,2-디히드로-2-옥소-3H-인돌-3-일리덴)메틸]-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복사미드의 말산염을 포함하는 결정, 및 그 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 결정을 제조하는 방법에 관한 것이다.
PK는 단백질의 티로신, 세린 및 트레오닌 잔기 상의 히드록시 기의 포스포릴화를 촉매하는 효소이다. 이 겉보기에는 단순한 활성의 결과는 경이적이다: 세포 성장, 분화 및 증식, 즉 이런 저런 방식의 세포 생명의 실질적인 모든 국면이 PK 활성에 달려 있다. 또한, 비정상의 PK 활성은 건선과 같은 비교적 생명을 위협하 지 않는 질환에서부터 중추신경계 악성 종양(뇌종양)과 같이 극히 악성의 질환에 이르는 질병의 수용자와 관계되어 왔다. PK는 편의상 단백질 티로신 키나아제(PTK) 및 세린-트레오닌 키나아제(STK)의 두 부류로 분류된다.
PTK 활성의 주요 국면의 하나는 그들이 성장 인자 수용체와 관계되는 것이다. 성장 인자 수용체는 세포-표면 단백질이다. 성장 인자 리간드에 의해 결합되면, 성장 인자 수용체는 활성 형태로 변환되어, 이것이 세포 막의 내부 표면 상의 단백질과 상호작용한다. 이는 수용체 및 다른 단백질의 티로신 잔기 상의 포스포릴화, 및 세포 내부에 다양한 세포질 신호 분자와의 복합체의 형성을 선도하고, 이것이 다시 세포 분열(증식), 세포 분화, 세포 성장, 세포외 미세환경에 대한 대사 효과의 발현 등과 같은 수많은 세포 반응에 영향을 준다.
PK 저해제로 작용하는 작은 분자들이 동정되었고, 이는 예를 들면 PCT 국제 특허 공개 WO 01/60814 호(Tang 등)에 개시된 바와 같은 3-피롤 치환된 2-인돌린온 화합물을 포함한다. 3-피롤 치환된 2-인돌린온 화합물의 예로서 PCT 국제 특허 공개 WO 01-60814 호(Tang 등)에 개시된 바와 같은 N-[2-(디에틸아미노)에틸]-5-[(5-플루오로-1,2-디히드로-2-옥소-3H-인돌-3-일리덴)메틸]-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복사미드를 들 수 있다. 그러나, 상기 개시는 N-[2-(디에틸아미노)에틸]-5-[(5-플루오로-1,2-디히드로-2-옥소-3H-인돌-3-일리덴)메틸]-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복사미드의 염의 구체적 결정 형태의 제조 및 특성에 관하여는 침묵하고 있다. 우수한 화학적 및(또는) 의약 전달 응용에 유용한 물성을 갖는 이러한 물질의 결정성 형태에 대한 요구가 존재한다.
발명의 요약
한 국면에서, 본 발명은 다음 화학식의 구조를 갖는 화합물의 말산염을 포함하는 결정을 제공한다:
Figure 112004006056791-pct00001
상기 화학식의 구조를 갖는 화합물은 N-[2-(디에틸아미노)에틸]-5-[(5-플루오로-1,2-디히드로-2-옥소-3H-인돌-3-일리덴)메틸]-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복사미드라고도 알려져 있다. 말산염은 D-말산; D,L-말산; L-말산; 또는 이들의 조합의 염일 수 있다. 바람직하게는, 말산염은 L-말산의 염이다. 바람직하게는, 상기 결정은 무수물이다. 바람직하게는, 상기 결정은 분말 X-선 회절 패턴에서 약 13.2 및 24.2°2θ에서, 더욱 바람직하게는 약 13.2, 19.4, 24.2 및 25.5°2θ에서, 가장 바람직하게는 표 1의 결정 형태 I에 기재된 것과 같은 특징적 회절 피크를 갖는다. 바람직하게는, 상기 결정은 약 2 중량% 이하의 물, 더욱 바람직하게는 약 0.5 중량% 이하의 물, 가장 바람직하게는 약 0.2 중량% 이하의 물을 포함한다. 바람직하게는, 상기 결정은 약 190℃ 이상, 더욱 바람직하게는 약 195℃ 이상의 융점을 갖는다. 여기에 기재된 결정을 포함하는 조성물도 제공된다. 바람직하게는, 상기 조성물은 치료적 유효량의 결정을 포함한다. 선택적으로, 상기 조성물은 부형제, 바람직하게는 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함한다.
또다른 국면에서, 본 발명은 N-[2-(디에틸아미노)에틸]-5-[(5-플루오로-1,2-디히드로-2-옥소-3H-인돌-3-일리덴)메틸]-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복사미드의 말산염을 포함하는 결정을 제공하며, 여기에서 결정은 분말 X-선 회절 패턴에서 약 3.0 및 27.7°2θ에서, 더욱 바람직하게는 약 3.0, 12.1, 14.5 및 27.7°2θ에서, 가장 바람직하게는 표 1의 결정 형태 II에 기재된 것과 같은 특징적인 회절 피크를 갖는다. 전형적으로, 상기 결정은 80% 상대 습도에 노출시 약 5 중량% 이상의 물을 흡수하며 약 185℃ 이하의 융점을 갖는다. 여기에 기재된 결정을 포함하는 조성물이 또한 제공된다. 바람직하게는, 상기 조성물은 치료적 유효량의 결정을 포함한다. 선택적으로, 상기 조성물은 부형제, 바람직하게는 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함한다.
또다른 국면에서, 본 발명은 N-[2-(디에틸아미노)에틸]-5-[(5-플루오로-1,2-디히드로-2-옥소-3H-인돌-3-일리덴)메틸]-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복사미드의 말산염을 포함하는 무수 결정(예, 결정 형태 I)을 제조하는 방법을 제공한다. 한 구현예에서, 본 방법은 말산; N-[2-(디에틸아미노)에틸]-5-[(5-플루오로-1,2-디히드로-2-옥소-3H-인돌-3-일리덴)메틸]-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복사미드; 및 용매를 조합하고; 상기 염을, 결정화 용액의 초기 및 최종 온도 사이의 차이 약 100℃ 이하; 냉각 속도 시간 당 약 50℃ 이하; 씨드 없음; 과포화 비율 약 10 이하; 침전제 없음; 및(또는) 이들의 조합을 포함하는 하나 이상의 요인을 포함하는 결정화 조건(예, 결정 형태 I 결정화 조건) 하에 결정화 유도하는 것을 포함한다. 바람직 하게는, 말산은 L-말산이다. 바람직하게는, 상기 용매는 예를 들면 아세토니트릴, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 톨루엔, n-부탄올, 테트라히드로푸란, N,N-디메틸포름아미드, 아세톤, 물 및 이들의 조합을 포함하는 1종 이상의 용매를 포함한다.
또다른 구현예에서, N-[2-(디에틸아미노)에틸]-5-[(5-플루오로-1,2-디히드로-2-옥소-3H-인돌-3-일리덴)메틸]-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복사미드의 말산염을 포함하는 무수 결정(예, 결정 형태 I)을 제조하는 방법은 N-[2-(디에틸아미노)에틸]-5-[(5-플루오로-1,2-디히드로-2-옥소-3H-인돌-3-일리덴)메틸]-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복사미드의 말산염을 포함하는 결정을, 접촉 시 결정이 실질적인 용해도를 갖는 용매와 접촉시키는 것을 포함하며, 여기에서 접촉하는 결정(예, 결정 형태 II)은 분말 X-선 회절 패턴에서 약 3.0 및 27.7°2θ에서의 특징적 회절 피크를 갖는다. 바람직하게는, 상기 용매는 예를 들면, 아세토니트릴, 에탄올, 메탄올 및 이들의 조합을 포함하는 1종 이상의 용매를 포함한다. 바람직하게는, 상기 결정을 용매와 접촉시키는 것이 슬러리를 형성하고, 상기 슬러리를 바람직하게는 교반 및(또는) 가열한다. 선택적으로, 상기 무수 결정은 슬러리로부터 제거될 수 있다.
또다른 국면에서, 본 발명은 N-[2-(디에틸아미노)에틸]-5-[(5-플루오로-1,2-디히드로-2-옥소-3H-인돌-3-일리덴)메틸]-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복사미드의 말산염을 포함하는 결정(예, 결정 형태 II)을 제조하는 방법을 제공한다. 상기 방법은 말산; N-[2-(디에틸아미노)에틸]-5-[(5-플루오로-1,2-디히드로-2-옥소-3H-인돌-3-일리덴)메틸]-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복사미드; 및 용매를 조합하고; 상기 염을, 결정화 용액의 초기 및 최종 온도 사이의 차이 약 25℃ 이상; 냉각 속도가 시 간 당 약 25℃ 이상; 씨드 사용; 과포화 비율 약 2 이상; 침전제 존재; 및(또는) 이들의 조합을 포함하는 하나 이상의 요인을 포함하는 결정화 조건(예, 결정 형태 II 결정화 조건) 하에 결정화 유도하는 것을 포함한다. 바람직하게는, 말산은 L-말산이다. 바람직하게는, 상기 용매는 예를 들면 메탄올, 물, 테트라히드로푸란/물 혼합액, 및 이들의 조합을 포함하는 1종 이상의 용매를 포함한다. 바람직하게는, 상기 결정은 분말 X-선 회절 패턴에서 약 3.0 및 27.7°2θ에서의 특징적 회절 피크를 갖는다.
상기 무수 결정 형태 I은 많은 응용의 경우 결정 형태 II보다 유리한데, 그 이유는 결정 형태 I이 제공하는 성질들이 결정 형태 II의 각 성질들에 비하여 예를 들면 보다 큰 열역학적 안정성, 보다 높은 결정성 및 보다 낮은 흡습성을 바람직하게 포함하기 때문이다.
많은 요인들이 결정화 조건에 영향을 주며, 이들은 당업자에게 잘 알려져 있다. 이러한 요인들은 예를 들면 결정화 용액 중 염의 농도; 결정화 용액의 초기 및 최종 온도 사이의, 만일 존재한다면, 차이; 만일 존재한다면 냉각의 속도; 만일 존재한다면 용매 증발 속도; 씨드 첨가; 과포화 비율; 및 침전제의 존재를 포함한다. 여기에 제공된 개시를 지침으로 하여, 당업자들은 불필요한 실험을 거치지 않고 결정 형태 I 및(또는) 결정 형태 II를 제공하는 결정화 조건에 도달할 하나 이상의 적절한 요인을 선택 및(또는) 조절할 수 있다.
정의
여기에서 사용된 "과포화 비율"이란 용액 중 물질의 농도 대 결정화 온도에 서 포화된 용액 중 물질의 농도의 비를 의미한다.
여기에서 사용된 "씨드 첨가"는 결정의 형성을 촉진하기 위해 결정화 용액에 "씨드(seed)" 결정을 첨가하는 기술을 의미한다. 바람직하게는 상기 씨드 결정의 조성은 형성되는 결정의 조성과 동일하다.
여기에서 사용된 "침전제"는 결정화 용액에 첨가될 때 결정화를 유도하는 경향이 있는 물질을 의미한다. 유용한 침전제는 예를 들면 상기 염에 대한 비-용매 및 과량의 반대이온을 포함하는 용액을 포함한다. 여기에서 사용된, 비-용매는 상기 염이 바람직하게는 약 1 중량% 이하, 더욱 바람직하게는 약 0.1 중량% 이하, 가장 바람직하게는 약 0.01 중량% 이하의 용해도를 갖는 용매이다.
여기에서 사용된 "무수 결정"이란 물이 확실하게 결합되어 있지 않은 결정을 의미한다. 무수 결정은 바람직하게는 실질적인 양의 물을 포함하지 않는다. 수분 함량은 예를 들면 Karl Fischer 적정을 포함하는 당 분야에 공지된 방법에 의해 측정될 수 있다. 바람직하게는 상기 무수 결정은 약 2 중량% 이하의 물, 더욱 바람직하게는 약 0.5 중량% 이하의 물, 가장 바람직하게는 약 0.2 중량% 이하의 물을 포함한다.
여기에서 사용된 "결정성"이란 정돈된, 긴 범위의 분자 구조를 갖는 물질을 의미한다. 결정 형태의 결정도는 예를 들면 분말 X-선 회절, 습기 흡착, 시차 주사 열량측정, 용액 열량측정 및 용해 성질을 포함하는 많은 기술에 의해 측정될 수 있다.
여기에서 사용된 "더 결정성"이라는 것은 물질이 비교되는 물질에 비하여 더 높은 결정도를 가짐을 의미한다. 보다 높은 결정도를 갖는 물질은 일반적으로 보다 낮은 결정도를 갖는 물질에 비하여 결정 구조 중 보다 적은 결함을 갖는 고도로 정돈된, 긴 범위의 분자 구조를 갖는다. 보다 높은 결정도는 예를 들면 분말 X-선 회절 패턴에서 보다 날카로운 반사, 특정 상대 습도에서 유사한 크기 입자에 대한 보다 낮은 습기 흡착, 보다 낮은 용액열, 보다 높은 융해열, 보다 낮은 용해 속도 및 이들의 조합을 포함하는 기술에 의해 다른 형태에 비하여 평가될 수 있다.
여기에서 사용된 "보다 덜 결정성"이란 물질이 비교되는 물질에 비하여 보다 낮은 결정도를 가짐을 의미한다. 보다 낮은 결정도를 갖는 물질은 일반적으로 보다 높은 결정도를 갖는 물질에 비하여 결정 구조 중 보다 짧은 범위의 규칙성 및 더 많은 결함을 갖는다. 보다 낮은 결정도는 예를 들면 분말 X-선 회절 패턴에서의 보다 넓은 및(또는) 보다 적은 반사, 특정 상대 습도에서 유사한 크기 입자에 대한 보다 높은 습기 흡착, 보다 높은 용액열, 보다 낮은 융해열, 보다 빠른 용해 속도 및 이들의 조합을 포함하는 기술에 의해 다른 형태에 비하여 평가될 수 있다.
본 발명에서 언급된, 벌크 의약 안정성 시험에서 "안정하다"는 것은 약 97 중량% 이상, 바람직하게는 약 98 중량% 이상, 더욱 바람직하게는 약 99 중량% 이상의 벌크 의약이 지정된 시간 동안 지정된 조건 하에 저장 후 변화하지 않고 유지되는 것을 의미한다.
도 1은 N-[2-(디에틸아미노)에틸]-5-[(5-플루오로-1,2-디히드로-2-옥소-3H-인돌-3-일리덴)메틸]-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복사미드의 L-말산염의 결정 형태 I에 대한 분말 X-선 회절(PXRD) 데이터를 도시한다. 상기 패턴은 염의 다른 결정 형태 및 유리 염기와는 구별되며, 결정 형태 II(예, 도 2)에 비하여 더 결정성이다.
도 2는 N-[2-(디에틸아미노)에틸]-5-[(5-플루오로-1,2-디히드로-2-옥소-3H-인돌-3-일리덴)메틸]-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복사미드의 L-말산염의 결정 형태 II에 대한 분말 X-선 회절(PXRD) 데이터를 도시한다. 상기 패턴은 염의 다른 결정 형태 및 유리 염기와는 구별되며, 분말 X-선 회절 패턴에서 보다 넓은 반사에 의해 입증되듯이 결정 형태 I(예, 도 1)에 비하여 덜 결정성이다.
도 3은 N-[2-(디에틸아미노)에틸]-5-[(5-플루오로-1,2-디히드로-2-옥소-3H-인돌-3-일리덴)메틸]-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복사미드의 L-말산염의 결정 형태 I 및 결정 형태 II의 경우 습기 흡착 프로파일에 대한 동력학적 습기 흡착 중량측정(DMSG) 흡착 등온선을 도시한다. 더 결정성인 다형체일수록, 결정 형태 I은, 0-90% 상대 습도 범위에 걸쳐 0.5% 미만의 물을 흡수하는 낮은 흡습성을 갖는 것이다. 덜 결정성인 다형체일수록, 결정 형태 II는 0-90% 상대 습도 범위에 걸쳐 15% 이상의 물을 흡수하며 매우 흡습성이다.
도 4는 N-[2-(디에틸아미노)에틸]-5-[(5-플루오로-1,2-디히드로-2-옥소-3H-인돌-3-일리덴)메틸]-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복사미드의 L-말산염의 결정 형태 I 및 결정 형태 II에 대한 DSC 프로파일을 나타내는 시차 주사 열량측정(DSC) 데이터를 도시한다. 발열성 전이는 상향으로 나타난다. 결정 형태 I은, 약 181℃에서 약 105 J/g의 용융 엔탈피로써 용융되는 결정 형태 II에 비하여, 더 높은 온도(약 196℃)에서 더 높은 용융 엔탈피(약 141 J/g)로써 용융된다. 이는 두 결정 형태가, 비록 분해는 결정이 용융된 후 일어나지만, 모노트로픽(monotropic)인 것을 시사한다. 모노트로피즘은 여기에 기재한 바와 같은 실온 슬러리 중에서 결정 형태 II의 결정 형태 I로의 변환에 의해 확인된다.
바람직한 구현예의 상세한 설명
N-[2-(디에틸아미노)에틸]-5-[(5-플루오로-1,2-디히드로-2-옥소-3H-인돌-3-일리덴)메틸]-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복사미드는 다음 화학식의 구조를 갖는 3-피롤 치환된 2-인돌린온 화합물이다:
Figure 112004006056791-pct00002
N-[2-(디에틸아미노)에틸]-5-[(5-플루오로-1,2-디히드로-2-옥소-3H-인돌-3-일리덴)메틸]-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복사미드는, 예를 들면 PCT 국제 특허 공개 WO 01/60814 호(Tang 등)에 개시된 것들을 포함하는 표준 합성 방법에 의해 유리 염기로서 제조될 수 있다. 상기 유리 염기가 작은 입자로 결정화될 수도 있지만, 큰 규모의 작업에서는 예를 들면 여과의 용이성을 위해 보다 큰 입자 크기의 결정을 갖는 것이 바람직하다. 이러한 목적으로 N-[2-(디에틸아미노)에틸]-5-[(5-플루오로-1,2-디히드로-2-옥소-3H-인돌-3-일리덴)메틸]-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복사미드의 염의 제조는 염의 가공 및 그로부터 경구용 약제학적 조성물의 제조에 관한 수득되는 성질의 평가에 대해 책임이 있다.
유리 염기 및 그의 염(예, 시클라민산, 말레산, 수소화브롬산, 만델산, 타르타르산, 푸마르산, 아스코르빈산, 인산, 염산, p-톨루엔술폰산, 시트르산 및 말산염)을 포함하는 N-[2-(디에틸아미노)에틸]-5-[(5-플루오로-1,2-디히드로-2-옥소-3H-인돌-3-일리덴)메틸]-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복사미드의 결정 형태는, 예를 들면, 결정성(예, 결정성 또는 무정형, 결정도, 무수 또는 수화된 결정), 독성, 흡습성, 안정성 및 형태학을 포함하는, 염의 가공 및 그로부터 경구용 약제학적 조성물의 제조에 관계된 성질에 대하여 분류되었다. 상기 분류를 기준으로, N-[2-(디에틸아미노)에틸]-5-[(5-플루오로-1,2-디히드로-2-옥소-3H-인돌-3-일리덴)메틸]-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복사미드의 말산염이 바람직한 성질들의 가장 우수한 균형을 제공하는 것으로 결정되었다. 더 이상의 연구로부터, N-[2-(디에틸아미노)에틸]-5-[(5-플루오로-1,2-디히드로-2-옥소-3H-인돌-3-일리덴)메틸]-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복사미드의 말산염은 여러 가지 결정 형태로 결정화됨이 발견되었다.
본 발명은 N-[2-(디에틸아미노)에틸]-5-[(5-플루오로-1,2-디히드로-2-옥소-3H-인돌-3-일리덴)메틸]-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복사미드의 말산염을 포함하는 결정 형태를 제조하는 방법 및 이들 결정 형태의 확인을 제공한다. 말산염을 포함하는 무수 결정의 제조가 여기에 기재된다. 무수 결정 형태 I은 많은 응용에서 보다 우수한 성질을 갖는다.
결정 형태 I
한 구현예에서, N-[2-(디에틸아미노)에틸]-5-[(5-플루오로-1,2-디히드로-2- 옥소-3H-인돌-3-일리덴)메틸]-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복사미드의 말산염은 무수 결정(예, 결정 형태 I)으로 제조되었다. 무수 결정 형태 I은 열역학적으로 다른 결정 형태(예, 결정 형태 II)보다 더 안정하다. 한 방법에서, 예를 들면 결정 형태 I은 과포화 용액으로부터 결정 형태 I 결정화 조건 하에 말산염의 결정화를 유도함으로써 제조될 수 있다.
여기에서 사용된 "결정 형태 I 결정화 조건"이란 열역학적 결정 형태(예, 결정 형태 I)를 제공하는 결정화 조건을 의미한다. 이러한 조건은 통상적으로 "느린" 결정화 조건이라 불리운다. 당업자는 결정 형태 I 결정화 조건을 제공하기 위해 예를 들면: 바람직하게는 약 100℃ 이하, 더욱 바람직하게는 약 50℃ 이하, 더더욱 바람직하게는 약 25℃ 이하, 가장 바람직하게는 약 0℃의 결정화 용액의 초기 및 최종 온도 사이의 차이; 바람직하게는 시간 당 약 50℃ 이하, 더욱 바람직하게는 시간 당 약 20℃ 이하, 더더욱 바람직하게는 시간 당 약 2℃ 이하, 가장 바람직하게는 시간 당 약 0℃의 냉각 속도; 씨드 사용하지 않음; 바람직하게는 약 10 이하, 더욱 바람직하게는 약 5 이하, 가장 바람직하게는 약 1.5 이하의 과포화 비율; 침전제 사용하지 않음; 및(또는) 이들의 조합을 포함하는 하나 이상의 요인들을 선택할 수 있다.
결정화 용액을 제조하기 위해 유용한 용매의 예로서, 아세토니트릴, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 톨루엔, n-부탄올, 테트라히드로푸란, N,N-디메틸포름아미드, 아세톤, 물 및 이들의 조합을 들 수 있다.
또다른 방법에서, 결정 형태 I은 예를 들면 결정 형태 II가 실질적인 용해도 를 갖는 용매 중에 결정 형태 II의 슬러리를 제공함으로써 제조될 수 있다. 여기에서 사용된 "실질적인 용해도"란 결정이 대략 실온(예, 약 15℃ 내지 약 30℃)에서 용매 중 바람직하게는 약 0.1 중량% 이상, 더욱 바람직하게는 약 10 중량% 이상의 농도로 용해되는 것을 의미한다. 선택적으로, 상기 결정은 실온에서 지정된 농도에서 용매 중에 용해될 수 있다.
이러한 용매의 예로서, 아세토니트릴, 에탄올, 메탄올 및 이들의 조합을 들 수 있다.
결정 형태 II
또다른 구현예에서, N-[2-(디에틸아미노)에틸]-5-[(5-플루오로-1,2-디히드로-2-옥소-3H-인돌-3-일리덴)메틸]-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복사미드의 말산염은 또다른 결정성 형태(예, 결정 형태 II)로 제조되었다. 결정 형태 II는 예를 들면 무수 결정 형태 I의 제조에서 중간체로서 유용하다.
결정 형태 II는 예를 들면 말산염을 과포화 용액으로부터 결정 형태 II 결정화 조건 하에 결정화 유도함으로써 제조될 수 있다.
여기에서 사용된 "결정 형태 II 결정화 조건"이란 열역학적 형태 이외의 결정 형태를 제공하는 결정화 조건을 의미한다. 이러한 조건은 일반적으로 "신속한" 결정화 조건이라고 불리운다. 당업자는 결정 형태 II 결정화 조건을 제공하기 위해 예를 들면: 바람직하게는 약 25℃ 이상, 더욱 바람직하게는 약 50℃ 이상, 가장 바람직하게는 약 100℃ 이상의 결정화 용액의 초기 및 최종 온도 사이의 차이; 바람직하게는 시간 당 약 25℃ 이상, 더욱 바람직하게는 시간 당 약 100℃ 이상, 가 장 바람직하게는 시간 당 약 300℃ 이상의 냉각 속도; 씨드 사용; 바람직하게는 약 2 이상, 더욱 바람직하게는 약 5 이상, 가장 바람직하게는 약 10 이상의 과포화 비율; 침전제 사용; 및(또는) 이들의 조합을 포함하는 하나 이상의 요인들을 선택할 수 있다.
결정화 용액을 위한 유용한 용매의 예로서, 메탄올, 물, 테트라히드로푸란/물 혼합액 및 이들의 조합을 들 수 있다.
분말 X-선 회절 (PXRD)
결정성 유기 화합물은 삼차원 공간에서 주기적인 배열로 정렬된 많은 수의 원자로 구성된다. 상기 구조적 주기성은 일반적으로 대부분의 분광학적 시험(예, X-선 회절, 적외선 및 고체상 NMR)에 의해 날카로운, 명백한 분광학적 특성과 같은 구분되는 물성을 나타낸다. X-선 회절(XRD)은 고체의 결정성을 결정하는 데 가장 민감한 방법의 하나로 알려져 있다. 결정은 Bragg의 법칙에 의해 예측되는 바, 격자 평면 간 공간과 일치하는 특정 각에서 일어나는 분명한 회절 최대치를 제공한다. 반대로, 무정형 물질은 긴-범위의 질서를 갖지 않는다. 그들은 때로 액체 상태에서와 같이 분자들 사이에 추가적인 부피를 보유한다. 무정형 고체는 반복되는 결정 격자의 긴 범위의 질서가 없기 때문에, 넓고 산만한 후광을 갖는 특징없는 XRD 패턴을 통상적으로 나타낸다.
분말 X-선 회절은 유기 화합물(예, 약제학적 조성물에 유용한 화합물)의 다양한 결정 형태를 특징화하는 데 사용되는 것으로 보고되어 왔다. 예를 들면 미국 특허 제 5,504,216 호(Holohan 등), 5,721,359 호(Dunn 등), 5,910,588 호(Wangnick 등), 6,066,647 호(Douglas 등), 6,225,474 호(Matsumoto 등), 6,239,141 호(Allen 등), 6,251,355 호(Murata 등), 6,288,057 호(Harkness), 6,316,672 호(Stowell 등), 6,329,364 호(Groleau), 및 미국 특허 출원 공보 제 2001/0003752 호(Talley 등), 2002/0038021 호(Barton 등) 및 2002/0045746 호(Barton 등)를 참고.
결정성 물질은 많은 약제학적 응용에서 바람직하다. 결정성 형태는 일반적으로 같은 물질의 무정형 형태보다 열역학적으로 더 안정하다. 상기 열역학적 안정성은 바람직하게는 결정성 형태의 보다 낮은 용해성 및 향상된 물리적 안정성으로 반영된다. 결정성 고체 중 분자들의 규칙적인 충진은 바람직하게는 화학적 불순물의 도입을 거부한다. 따라서 결정성 물질은 일반적으로 그들의 무정형 대응물에 비하여 보다 높은 화학적 순도를 갖는다. 결정성 고체 중의 충진은 일반적으로 분자가 잘 정의된 격자 위치를 갖도록 하며 화학 반응의 전제 조건인 분자 운동성을 감소시킨다. 따라서, 결정성 고체는, 매우 적은 현저한 예외를 갖지만, 동일한 분자 조성을 갖는 무정형 고체에 비하여 화학적으로 더 안정하다. 바람직하게는, 본 출원에 개시된 N-[2-(디에틸아미노)에틸]-5-[(5-플루오로-1,2-디히드로-2-옥소-3H-인돌-3-일리덴)메틸]-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복사미드 말산염의 결정 형태는 여기에 기재된 하나 이상의 유리한 화학적 및(또는) 물리적 성질을 갖는다.
본 발명에 개시된 N-[2-(디에틸아미노)에틸]-5-[(5-플루오로-1,2-디히드로-2-옥소-3H-인돌-3-일리덴)메틸]-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복사미드의 말산염의 결정성 형태는 바람직하게는 특이한 분말 X-선 회절 프로파일을 갖는다. 예를 들면 N-[2-(디에틸아미노)에틸]-5-[(5-플루오로-1,2-디히드로-2-옥소-3H-인돌-3-일리덴)메틸]-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복사미드의 말산염을 포함하는 무수 결정은 특징적인 회절 피크의 존재로 인하여 여기에 개시된 말산염을 포함하는 다른 결정 형태로부터 바람직하게 구별될 수 있다. 여기에서 사용된 특징적인 회절 피크는 관찰된 회절 패턴의 가장 강한 피크들로부터 선택된 피크들이다.
바람직하게는, 특징적인 피크들은 회절 패턴 중 약 20 개의 가장 강한 피크들, 더욱 바람직하게는 약 10 개의 가장 강한 피크들, 가장 바람직하게는 약 5 개의 가장 강한 피크들로부터 선택된다.
도 1 및 도 2는 N-[2-(디에틸아미노)에틸]-5-[(5-플루오로-1,2-디히드로-2-옥소-3H-인돌-3-일리덴)메틸]-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복사미드의 L-말산염의 결정 형태 I 및 II의 분말 X-선 회절 패턴을 각각 나타낸다. 표 1은 2 내지 35°2θ 사이의 각 PXRD 패턴으로부터 가장 강한 피크의 목록을 포함한다. 유리 염기, 결정 형태 I, 및 결정 형태 II는 모두 그들의 독특한 PXRD 패턴으로 인해 쉽게 구별된다.
바람직하게는 N-[2-(디에틸아미노)에틸]-5-[(5-플루오로-1,2-디히드로-2-옥소-3H-인돌-3-일리덴)메틸]-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복사미드의 말산염을 포함하는 무수 결정(예, 결정 형태 I)은 약 13.2 및 24.2°2θ에서, 더욱 바람직하게는 약 13.2, 19.4, 24.2 및 25.5°2θ에서의 특징적 회절 피크, 가장 바람직하게는 표 1에서 결정 형태 I에 관하여 나열된 특징적 회절 피크를 갖는다.
바람직하게는, N-[2-(디에틸아미노)에틸]-5-[(5-플루오로-1,2-디히드로-2-옥 소-3H-인돌-3-일리덴)메틸]-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복사미드의 말산염의 결정 형태 II는 약 3.0 및 27.7°2θ에서, 더욱 바람직하게는 약 3.0, 12.1, 14.5 및 27.7°2θ에서의 특징적 회절 피크, 가장 바람직하게는 표 1에서 결정 형태 II에 관하여 나열된 특징적 회절 피크를 갖는다.
결정 형태 I 및 II에 대한 분말 X-선 회절 피크표
결정 형태 I 결정 형태 II
2θ (°) 상대적 강도 2θ (°) 상대적 강도
11.39 7 3.02 100
11.90 7 5.93 12
13.16 82 7.61 18
15.92 27 9.26 7
16.79 25 12.08 32
17.18 24 14.54 42
19.40 76 17.54 19
20.30 20 19.46 28
21.26 31 23.36 54
21.68 28 24.77 28
22.13 48 27.71 80
22.91 21
24.17 100
25.46 79
26.06 23
26.96 26
27.56 28
32.27 13
32.93 17
34.43 23
순도 및 고체 상태 안정성
N-[2-(디에틸아미노)에틸]-5-[(5-플루오로-1,2-디히드로-2-옥소-3H-인돌-3-일리덴)메틸]-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복사미드의 말산염의 결정 형태 I의 순도는 고압 액체 크로마토그래피(HPLC)에 의해 평가되었다. 상기 결과는 약 2 면적% 미만의 불순물이 검출된 약 98 면적%를 넘는 순도를 나타내었다(표 2).
N-[2-(디에틸아미노)에틸]-5-[(5-플루오로-1,2-디히드로-2-옥소-3H-인돌-3-일리덴)메틸]-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복사미드의 L-말산염의 결정 형태 I의 고체 상태 안정성 연구가 또한 수행되었다(표 2). 60℃/주위 상대 습도, 60℃/75% 상대 습도 및 80℃/주위 상대 습도에서 에이징 4 주 후에 실질적인 분해를 나타내지 않았다. 2 주 후 시료 상의 분말 X-선 회절도 결정 형태에 아무 변화를 나타내지 않았다.
HPLC 분석에 기초한 결정 형태 I의 안정성
조건 순도 (면적%) 총 불순물 (면적%)
초기값 99.7 1.5
60℃/주위 RH에서 2 주* 98.2 1.1
60℃/ 75% RH에서 2 주 99.6 1.2
80℃/ 주위 RH에서 2 주 99.5 1.2
60℃/ 주위 온도에서 4 주 100.4 1.2
60℃/ 75% RH에서 4 주 100.1 2.2
80℃/ 주위 RH에서 4 주 98.0 3.1
* 상대 습도 (RH)
습기 흡착 데이터
N-[2-(디에틸아미노)에틸]-5-[(5-플루오로-1,2-디히드로-2-옥소-3H-인돌-3-일리덴)메틸]-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복사미드의 L-말산염의 결정 형태 I 및 II에 대한 25℃에서의 습기 흡착 데이터를 도 3에 나타낸다. 더 결정성인 다형체인 결정 형태 I이 0-90% 상대 습도 범위에 걸쳐 0.5% 미만의 물을 흡수하는 낮은 흡습성을 갖는다. 덜 결정성인 다형체인 결정 형태 II는 0-90% 상대 습도 범위에 걸쳐 15%를 넘는 수분을 흡수하여 매우 흡습성이다.
열적 데이터
시차 주사 열량측정 데이터를 도 4에 나타낸다. N-[2-(디에틸아미노)에틸]-5-[(5-플루오로-1,2-디히드로-2-옥소-3H-인돌-3-일리덴)메틸]-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복사미드의 L-말산염의 무수 결정 형태 I은 약 196℃에서 용융되는 한편, 결정 형태 II는 약 181℃에서 용융된다. 초기 용융 후 관찰된 현상들은 아마도 용융과 관련된 약간의 분해가 존재하는 것을 시사한다. 따라서, 정확한 융해열은 쉽게 측정될 수 없었다.
결정 형태 I의 TGA 데이터(도시되지 않음)는 융점까지 실질적인 중량 손실을 나타내지 않았으므로, 결정 중 잔류 용매 및(또는) 보유된 수분이 없음을 나타낸다.
투여 및 약제학적 조성물
본 발명의 결정은 환자 등에게 그대로 투여되거나 전술한 결정이 적절한 담체 또는 부형제(들)와 혼합된 약제학적 조성물로 투여될 수 있다. 의약의 조제 및 투여를 위한 기술은 문헌[최신판 "Remington's Pharmacological Sciences," Mack Publishing Co., Easton, PA]에서 찾아볼 수 있다.
여기에서 사용된, "투여하다" 또는 "투여"는 본 발명의 결정 또는 그 약제학적 조성물을 PK-관련된 질환의 예방 또는 치료 목적으로 생물체에 전달하는 것을 의미한다.
적절한 투여 경로는 경구, 직장, 경점막 또는 소장 투여 또는 근육내, 피하, 골수내, 포막내, 직접 심실내, 정맥내, 유리액내, 복막내, 비강내 또는 안구내 주사를 포함하지만 이에 국한되지는 않는다. 바람직한 투여 경로는 경구 및 주사이다.
그렇지 않으면 본 발명의 결정 또는 그 약제학적 조성물을 전신적인 방법보다는, 예를 들면 본 발명 또는 그 약제학적 조성물을 고형 암 내로, 종종 저장 또는 지연된 방출 조제로 직접 주사함으로써 국소적으로 투여할 수도 있다.
또한, 상기 의약을 예를 들면 종양-특이적 항체로 피복된 리포좀 내 목표 의약 전달계 중에서 투여할 수도 있다. 리포좀은 종양을 목표로하거나 선택적으로 종양에 의해 흡수될 것이다.
본 발명의 약제학적 조성물은 당 분야에 공지된 방법, 예를 들면 통상의 혼합, 용해, 과립화, 당의정-제조, 분말제조, 에멀션화, 캡슐화, 포접 또는 동결건조 공정에 의해 제조될 수 있다.
본 발명에 따라 사용하기 위한 약제학적 조성물은 본 발명의 결정을 약제학적으로 사용될 수 있는 제제로 가공하는 것을 용이하게 하는 부형제 및 보조제를 포함하는 1종 이상의 생리학적으로 허용되는 담체를 사용하는 종래의 방식으로 제제화될 수 있다. 적절한 제제는 선택된 투여 경로에 의존한다.
주사의 경우, 본 발명의 결정 또는 그 약제학적 조성물은 바람직하게는 Hank 용액, 링거 용액 또는 생리적 염수 완충액과 같은 생리적으로 조화되는 완충액 중 수용액으로 제제화될 수 있다. 경점막 투여의 경우, 투과될 장벽에 대하여 적절한 투과제가 제제에 사용된다. 그러한 투과제는 일반적으로 당 분야에 알려져 있다.
경구 투여의 경우, 본 발명의 결정 또는 그 약제학적 조성물은 본 발명의 결정과 당 분야에 공지된 약제학적으로 허용되는 담체를 조합하여 제제화될 수 있다. 그러한 담체는 본 발명의 결정이 환자에 의해 경구 투여되도록 정제, 알약, 마름모꼴 정제, 당의정, 캡슐, 액제, 겔, 시럽, 슬러리, 현탁액 등으로 제제화될 수 있게 해준다. 경구 사용을 위한 약제학적 제제는 고체 부형제를 사용하고, 선택적으로 수득된 혼합물을 분마하고, 과립의 혼합물을 가공하고, 필요하다면 기타 적절한 보조제를 첨가한 후 정제 또는 당의정을 수득함으로써 제조될 수 있다. 특히 유용한 부형제로 락토오스, 자당, 만니톨 또는 소르비톨을 포함하는 당류와 같은 충진제, 예를 들면 옥수수 전분, 밀 전분, 쌀 전분 및 감자 전분과 같은 셀룰로오스 제제 및 젤라틴, 트라가칸트 고무, 메틸 셀룰로오스, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스, 소듐 카르복시메틸셀룰로오스 및(또는) 폴리비닐-피롤리돈(PVP) 등의 기타 물질이 있다. 바람직하다면, 가교된 폴리비닐 피롤리돈, 한천 또는 알긴산과 같은 붕해제가 첨가될 수 있다. 알긴산 나트륨 같은 염이 사용될 수도 있다.
당의정 코어는 적절한 피복과 함께 제공된다. 이러한 목적으로, 아라비아 고무, 활석, 폴리비닐 피롤리돈, 카보폴 겔, 폴리에틸렌 글리콜, 및(또는) 이산화 티탄, 라커 용액, 및 적절한 유기 용매 또는 용매 혼합물을 선택적으로 함유할 수 있는 농축된 당 용액이 사용될 수 있다. 확인을 위해서 또는 활성 투여량의 다양한 조합을 특징화하기 위해 정제나 당의정 피복에 염료 또는 안료를 첨가할 수 있다.
경구적으로 사용될 수 있는 약제학적 조성물은 젤라틴으로 만들어진 끼워-맞 추는 캡슐, 및 글리세롤 또는 소르비톨 같은 가소제와 젤라틴으로 만들어진 봉합된 연질의 캡슐을 포함한다. 끼워-맞추는 캡슐은 락토오스와 같은 충진재, 전분과 같은 결합재, 및(또는) 탈크나 마그네슘 스테아레이트 같은 윤활제, 및 선택적으로 안정화제와의 혼가물 중 활성 성분을 함유할 수 있다. 연질 캡슐에서, 본 발명의 결정은 지방유, 액체 파라핀 또는 액체 폴리에틸렌 글리콜과 같은 적절한 액체 중 용해 또는 현탁될 수 있다. 상기 제제에는 안정화가 또한 첨가될 수 있다.
캡슐은 본 발명의 결정 또는 그 약제학적 조성물을 빛으로부터 보호하기 위해 갈색 유리 또는 플라스틱 병 내에 포장될 수 있다. 활성 캡슐 제제를 담는 용기는 조절된 실온(예, 약 15℃ 내지 약 30℃)에서 보관되어야 한다.
흡입에 의한 투여를 위해, 본 발명의 결정 또는 그 약제학적 조성물은 압축된 포장 또는 분무기, 및 비제한적인 예를 들면 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄 또는 이산화 탄소와 같은 적절한 추진제를 이용하여 에어러졸 분무의 형태로 편리하게 전달된다. 압축된 에어러졸의 경우, 투여 단위는 규정된 양을 전달하기 위한 밸브를 제공함으로써 조절될 수 있다. 흡입기 또는 취입기에 사용하기 위한 예를 들면 젤라틴으로 만들어진 캡슐 및 카트리지는 본 발명의 결정 또는 그 약제학적 조성물, 및 락토오스 또는 전분 같은 적절한 분말 기재의 분말 혼합을 함유하여 제제화될 수 있다.
본 발명의 결정 또는 그 약제학적 조성물은 예를 들면 볼러스 주사 또는 연속적 주입에 의한 주사 투여용으로 제제화될 수도 있다. 주사용 제제는 예를 들면 앰풀 또는 다회용 용기 중 단위 투여 형태로, 방부제가 첨가되어 제공될 수 있다. 조성물은 유성 또는 수성 담체 중 현탁액, 용액 또는 에멀션의 형태일 수 있으며, 현탁, 안정화 및(또는) 분산제와 같은 제제화 물질을 함유할 수 있다.
주사 투여용 약제학적 조성물은 본 발명의 결정 또는 그 약제학적 조성물의 수용성 형태의 수용액을 포함한다. 또한, 본 발명의 결정 또는 그 약제학적 조성물의 현탁액은 친유성 담체 중에 제조될 수도 있다. 적절한 친유성 담체로서 참기름 같은 지방유, 에틸 올레이트 및 트리글리세라이드 같은 합성 지방산 에스테르 또는 리포좀과 같은 물질을 들 수 있다. 수성 주사 현탁액은 소듐 카르복시메틸 셀룰로오스, 소르비톨 또는 덱스트란과 같이 현탁액의 점도를 증가시키는 물질을 함유할 수 있다. 선택적으로, 현탁액은 적절한 안정화제 및(또는) 본 발명의 결정 또는 그 약제학적 조성물의 용해도를 증가시키는 시약을 또한 함유하여 고도로 농축된 용액의 제조를 허용할 수 있다.
그렇지 않으면, 상기 활성 물질은 예를 들면, 무균의, 발열원이 없는 물과 같은 적절한 담체와 사용 전에 구성되기 위한 분말 형태일 수 있다.
본 발명의 결정 또는 그 약제학적 조성물은 예를 들면 코코아 버터 또는 기타 글리세라이드 같은 통상의 좌약 기재를 이용하여 좌제 또는 정체 관장과 같은 직장용 조성물로 제제화될 수도 있다.
전술한 제제 외에, 본 발명의 결정 또는 그 약제학적 조성물은 저장(depot) 제제로서 제제화될 수도 있다. 이러한 장기 작용성 제제는 이식(예를 들면, 피하 또는 근육 내) 또는 근육내 주사에 의해 투여될 수 있다. 본 발명의 결정 또는 그 약제학적 조성물은 적절한 중합체 또는 소수성 물질과 함께(예를 들면, 약리학적으 로 허용되는 오일과의 에멀션으로), 이온 교환 수지와 함께, 또는 희박하게 용해성인 유도체와 함께 이러한 투여 경로를 위해 제제화될 수 있다.
또한, 본 발명의 결정 또는 그 약제학적 조성물은 치료제를 함유하는 고체 소수성 중합체의 반투과성 매트릭스와 같은 지연된-방출 계를 이용하여 전달될 수 있다. 다양한 지연-방출 물질이 확인되었고 당업자에게 공지되어 있다. 지연-방출 캡슐은 그 화학적 성질에 따라 염 또는 그 약제학적 조성물을 몇 주 내지 100 일이 넘는 기간에 이르도록 방출한다. 치료 시약의 화학적 성질 및 생물학적 안정성에 따라, 단백질 안정화를 위한 추가의 방법이 사용될 수도 있다.
여기에서 약제학적 조성물은 또한 적절한 고체 또는 겔 상 담체 또는 부형제를 포함할 수 있다. 이러한 담체 또는 부형제의 비제한적인 예로서 탄산 칼슘, 인산 칼슘, 각종 당류, 전분, 셀룰로오스 유도체, 젤라틴 및 폴리에틸렌 글리콜 같은 중합체를 들 수 있다.
본 발명에 사용하기 적절한 약제학적 조성물은, 활성 성분이 예를 들면 PK 활성의 조절 또는 PK-관련 질환의 치료 또는 예방과 같은 의도된 목적을 이루기 충분한 양으로 함유된 조성물을 포함한다.
더욱 구체적으로 치료적 유효량이란 질병의 증상을 예방, 완화 또는 개선하거나 치료 대상의 생존을 연장하는 데 유효한 본 발명의 결정 또는 그 약제학적 조성물의 양을 의미한다.
치료적 유효량의 결정은 당업자의 능력 내에서, 특히 여기에 제공된 상세한 개시로서 넉넉히 수행될 수 있다.
본 발명의 방법에 사용되는 본 발명의 임의의 결정 또는 그 약제학적 조성물의 경우, 치료적 유효량 또는 투여량은 세포 배양 분석으로부터 초기에 평가될 수 있다. 다음, 세포 배양에서 결정된 바와 같은 IC50(PK 활성의 1/2-최대 저해를 이루는 본 발명의 결정 또는 그 약제학적 조성물의 농도)을 포함하는 순환 농도 범위를 수득하도록 그 조제가 동물 모델에서 사용하기 위해 제제화될 수 있다. 다음, 이러한 정보는 인체에 유용한 투여량을 더욱 정확히 결정하기 위해서 사용될 수 있다.
본 발명의 결정 또는 그 약제학적 조성물의 독성 및 치료적 유효량은 세포 배양 또는 실험 동물에서의 표준 약제학적 방법에 의해, 예를 들면, 본 발명의 대상 결정 또는 그 약제학적 조성물에 대한 IC50 및 LD50(이 둘은 본 명세서의 다른 곳에서 논의된다)를 측정함으로써 결정될 수 있다. 상기 세포 배양 분석 및 동물 연구로부터 수득된 데이터는 인체에 사용하기 위한 조제 범위를 조성하는 데 사용될 수 있다. 조제는 사용되는 조제 형태 및 사용되는 투여 경로에 의존하여 변할 수 있다. 정확한 조성, 투여 경로 및 조제는 환자의 상태를 보아 개개의 의사에 의해 선택될 수 있다. (예를 들면 Fingl 등, 1975, "Pharmacological Basis of Therapeutics", Ch.1 p.1을 참고)
조제의 양 및 간격은 상기 키나아제 조절 효과를 유지하기에 충분한 활성 화학종의 플라스마 수준을 제공하도록 개별적으로 조절될 수 있다. 상기 플라스마 수준은 최소 유효 농도(MECs)라 일컬어진다. MEC는 본 발명의 각 결정 또는 그 약 제학적 조성물에 대하여 변할 수 있으나 생체외 데이터로부터 평가될 수 있으며, 예를 들면 키나아제의 50-90% 저해를 수득하는 데 필요한 농도는 여기에 기재된 분석을 이용하여 확인될 수 있다. MEC를 수득하는 데 필요한 조제는 개별적 특성 및 투여 경로에 의존할 것이다. HPLC 분석 또는 생물학적 정량이 플라스마 농도를 결정하는 데 사용될 수 있다.
조제 간격은 MEC 값을 이용하여 결정될 수도 있다. 본 발명의 결정 또는 그 약제학적 조성물은 시간의 10-90%, 바람직하게는 30-90%, 가장 바람직하게는 50-90%에 대하여 MEC를 초과하는 플라스마 수준을 유지하는 처방 계획을 사용하여 투여되어야 한다.
국소 투여 또는 선택적 흡수의 경우, 의약의 유효 국소 농도는 플라스마 농도와 관련되지 않아도 무방하며, 정확한 조제의 양 및 간격을 결정하기 위해 당 분야에 공지된 여타 방법이 사용될 수 있다.
투여되는 조성물의 양은 물론 치료되는 대상, 고통의 정도, 투여 방식, 처방하는 의사의 판단 등에 의존할 것이다.
상기 조성물은 바람직하다면, 활성 성분을 함유하는 하나 이상의 단위 조제 형태를 포함할 수 있는 포장 또는 FDA 공인된 키트와 같은 분배 장치 중에 존재할 수 있다. 포장은 예를 들면 발포제 팩 같은 금속 또는 플라스틱 포일을 포함할 수 있다. 포장 또는 분배 장치는 투여를 위한 지시를 수반할 수 있다. 포장 또는 분배기는 약제의 제조, 사용 또는 판매를 규제하는 정부 당국에 의해 규정된 형태의 용기와 관련된 고지를 수반할 수도 있는데, 상기 고지는 조성물의 형태 또는 인체 또는 수의학적 투여에 대한 당국의 허가를 반영한다. 그러한 고지는 예를 들면 처방 의약 또는 허가된 제품 삽입물에 대한 미국 FDA에 의해 공인된 표지의 것일 수 있다. 상용성 약제학적 담체 중 조제된 본 발명의 결정을 포함하는 조성물은 제조하여, 적절한 용기 내에 넣고, 명시된 상태의 치료를 위해 라벨링할 수도 있다. 상기 라벨에 명시된 적절한 상태는 종양의 치료, 혈관생성의 저해, 섬유증, 당뇨병 등의 치료를 포함할 수 있다.
본 발명의 결정 또는 그 약제학적 조성물이 전술한 질환 및 질병의 치료를 위한 다른 화학적 치료제와 조합될 수 있다는 것도 본 발명의 한 국면이다. 예를 들면, 본 발명의 결정 또는 그 약제학적 조성물은 플루오로우라실(5-FU)와 같은 알킬화제와 단독으로 조합되거나 류코보린(leukovorin); 또는 기타 알킬화제, 그 비제한적인 예를 들면, UFT, 카페시타빈(capecitabine), 젬시타빈(gemcitabine) 및 시타라빈(cytarabine)과 같은 기타 피리미딘 유사물, 알킬 술포네이트, 예를 들면 버설판(busulfan)(만성 과립구성 백혈병의 치료에 사용), 임프로설판(improsulfan) 및 피포설판(piposulfan); 아지리딘, 예를 들면, 벤조데파(benzodepa), 카보쿠온(carboquone), 메투레데파(meturedepa) 및 우레데파(uredepa); 에틸렌이민 및 메틸멜라민, 예를 들면 알트레타민(altretamine), 트리에틸렌멜라민, 트리에틸렌포스포라미드, 트리에틸렌티오포스포라미드 및 트리메틸올멜라민; 및 질소 머스타드, 예를 들면 클로람부실(만성 림프구 백혈병, 1차적 거대글로불린혈증(macroglobulinemia) 및 비-홋킨(non-Hodgkin's) 임파종의 치료에 사용), 시클로포스파미드(홋킨 병, 다발성 골수종, 뉴로블라스토마(neuroblastoma), 유방암, 난소암, 폐암, 빌름(Wilm's) 종양 및 평화근 조직에서 생긴 악성 종양의 치료에 사용), 에스트라무스틴(estramustine), 이포스파미드(ifosfamide), 노벰브리킨(novembrichin), 프레드니무스틴(prednimustine) 및 우라실 머스타드(1차적 트롬보시토스(trombocytosis, 비-홋킨 임파종, 홋킨 병 및 난소암의 치료에 사용); 및 트리아진, 예를 들면, 다카바진(dacarbazine)(연 조직 육종의 치료에 사용)과 더 조합될 수 있다.
본 발명의 결정 또는 그 약제학적 조성물은, 비제한적인 예로서, 엽산 유사물, 예를 들면 메토트렉세이트(급성 임파구성 백혈병, 코리오암종(choriocarcinoma), 사상균 균상종 유방암, 머리 및 목 암 및 골형성 육종의 치료에 사용) 및 크테로프테린(pteropterin); 및 퓨린 유사물, 예를 들면 급성 과립구성, 급성 림파구성 및 만성 과립구성 백혈병의 치료에 사용되는 머캅토퓨린 및 티오구아닌 같은 기타 항대사성 화학요법제와 조합되어 사용될 수도 있다.
본 발명의 결정 또는 그 약제학적 조성물은 비제한적인 예로서 빈카(vinca) 알칼로이드, 예를 들면 빈블라스틴(vinblastin)(유방 및 고환암의 치료에 사용), 빈크리스틴(vincristine) 및 빈데신(vindesine); 에피포도필로톡신(epipodophylotoxin, 예, 에토포시드(etoposide) 및 테니포시드(tenoposide)[이 둘은 모두 고환암 및 카포시(Kaposi's) 육종의 치료에 유용함]와 같은 천연 생성물 기재의 화학요법제; 항생적 화학 요법제, 예를 들면, 다우노루비신(daunorubicin), 독소루비신(doxorubicin), 에피루비신(epirubicin), 미토마이신(mytomycin)(위, 자궁 경부, 결장, 유방, 방광 및 췌장 암의 치료에 사용), 닥티노마이신(dactinomycin), 테모졸로미드(temozolomide), 플리카마이신(plicamycin), 블레오마이신(bleomycin)(피부, 식도, 비뇨생식관 암의 치료에 사용); 및 L-아스파라기나아제(asparaginase) 등의 효소적 화학요법제와 조합되어 사용될 수도 있음이 고려된다.
전술한 것 외에도, 본 발명의 결정 또는 그 약제학적 조성물은 플라티늄 배위 착물(시스플라틴 등); 히드록시우레아 같은 치환된 요소; 예를 들면 프로카바진(procarbazine) 같은 메틸히드라진 유도체; 부신피질 억제제, 예를 들면, 미토탄(mitotane), 아미노글루테티미드(aminoglutethimide); 및 부신피질 스테로이드(예, 프레드니손(prednisone), 프로제스틴(예, 히드록시프로제스테론 카프로에이트) 같은 호르몬 및 호르몬 길항제; 에스트로젠(예, 디에틸스틸베스테롤); 타목시펜(tamoxifen) 같은 항에스트로젠; 예를 들면 테트토스테론 피로피오네이트 같은 안드로겐; 및 아나스트로졸(anastrozole) 같은 아로마타아제 저해제와 조합되어 사용될 수도 있었다.
마지막으로, 본 발명의 결정 또는 그 약제학적 조성물의 조합은 고형 종양암, 또는 비제한적인 예로서 급성 척수생성(비-임파구성) 백혈병 같은 백혈병의 치료를 위한 미톡산트론(mitoxantrone) 또는 파클리탁셀(paclitaxel)과 조합하여 효과적일 것임이 또한 고려된다.
본 발명은 다음 실시예에 의해 예시된다. 특정 실시예, 물질, 양 및 방법은 여기에 기재된 바와 같은 본 발명의 범위와 정신에 준하여 광범위하게 해석되어야 함이 이해되어야 한다.
X-선 회절(XRD) 패턴은 θ-θ 측각기가 장착된 Scintag X2 회절측정기(Thermo ARL, Ecublens, Switzerland) 상에서 측정되었다. 융점은 표준 주름진 팬을 갖는 TA Instruments 2920 시차 주사 열량계(TA Instruments, New Castle, DE) 및 가열 속도 10℃/분을 이용하여 측정하였다. 흡습성은 Controlled Atmosphere Microbalance(Pharmacia Corp., Kalamazoo, MI)를 이용하여 동력학적 습기 흡착 중량측정(DMSG)에 의해 평가하였다. 사용된 모든 화학약품은 달리 명시되지 않는 한 Aldrich 사(Aldrich Chemical Co., Milwaukee, WI)로부터 시판되는 것이다. N-[2-(디에틸아미노)에틸]-5-[(5-플루오로-1,2-디히드로-2-옥소-3H-인돌-3-일리덴)메틸]-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복사미드는 PCT 국제 특허 공개 WO 01/60814(Tang 등)의 실시예 80에 기재된 것과 유사한 방법에 의해 유리 염기로 제조되었다.
방법
분말 X-선 회절(XRD). 분말 X-선 회절은 Scintag DMS/NT 1.30a 및 Microsoft Windows NT 4.0 소프트웨어 하에 작동하는 Scintag X2 Advanced Diffraction System을 이용하여 수행하였다. 상기 시스템은 1.5406Å의 CuK(α1 방사)를 제공하기 위해 45 kV 및 40 MA로 유지된 구리 X-선 원천 및 고체-상태 Peltier 냉각된 검출기를 사용하였다. 빔 구멍은 튜브 발산 및 2 및 4 mm의 산란- 방지 슬릿 및 검출기 산란-방지 및 폭 0.5 및 0.2 mm의 수용 슬릿을 이용하여 조절되었다. 데이터는 단계 계수 시간 당 1초로 0.03°/포인트의 단계 스캔을 이용하여 2 내지 35°2θ로부터 수집되었다. 12 mm 직경을 갖는 Scintag 둥근, 상단 부하 스텐레스 스틸 시료 컵을 실험용으로 사용하였다. 벌크 의약을 그대로 채취하여 임의의 제조단계 없이 시료 트레이 내에 놓는다. 몇 가지 구체적 시료들은 수행하기 전에 막자사발과 막자에서 또한 손으로 분마하였다. 데이터 분석은 원점 6.0(Microcal Software, Northampton MA)을 이용하여 완성되었다.
동력학적 습기 흡착 중량측정(DMSG). 다양한 온도 제어된 대기 마이크로밸런스 상에서 DMSG 등온선을 수집하였다. 약 10 mg 시료를 밸런스에서 사용하였다. 시료는 받은 대로 수행하였다. 습도는 3% RH 단계로 0 내지 90% 상대 습도(RH) 사이에서 순차적으로 조정하였다. 다음 질량을 매 2 분마다 측정하였다. 시료의 질량이 480 초 동안 0.5 마이크로그램 내에서 안정화되었을 때 RH를 다음 값으로 변화시켰다. 데이터 수집을 제어하고 그 정보를 엑셀 스프레드시트로 보내기 위해 Visual Basic 프로그램을 사용하였다.
열적 분석. 분말화된 시료를 알루미늄 DSC 팬 내에 크림프(crimp)하여 시차 주사 열량측정(DSC) 데이터를 수득하였다. 시료는 받은 대로 진행되었으며, 크기는 약 1 mg이었다. 온도는 일반적으로 분당 10℃의 스캔 속도에서 320℃까지 스캔되었다. DSC는 TA Instruments 2920 열량계였다. 사용된 데이터 분석 소프트웨어는 TA's Universal Analysis V 1.1 OB였다.
TA 기기 TGA 2950 상에서 열중량측정 분석(TGA) 데이터를 수득하였다. 온도 프로그램이 시작되기 전 30분 동안 20℃ 이슬점으로 시료를 25℃에서 TGA 중 평형시켰다. 온도 경사는 10℃/분이었으나 TA 소유의 고-해상도 조건 하에 스캔되었다. 전이가 일어날 때 상기 기술이 스캔 속도를 늦추어, 독립적인 중량 소실 결과를 분해하는 기기의 능력을 향상시킨다.
실시예 1: N-[2-(디에틸아미노)에틸]-5-[(5-플루오로-1,2-디히드로-2-옥소-3H-인돌-3-일리덴)메틸]-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복사미드의 L-말산염의 무수 결정 형태 I의 제조
제조 A: N-[2-(디에틸아미노)에틸]-5-[(5-플루오로-1,2-디히드로-2-옥소-3H-인돌-3-일리덴)메틸]-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복사미드(130 mg, 0.326 mMol)를 20 mL 메탄올에 가하고, 상기 혼합물을 교반하였다. L-말산(47.2 mg, 0.352 mMol)을 가하여, 모든 고체를 신속히 용해시켰다. 메탄올을 감압 하에 제거하여 조악한 결정성의 주황색 고체를 생성하였다. 아세토니트릴(5 ml)을 가하고, 슬러리를 교반하여 약 10 분 동안 가열하였다. 슬러리를 실온까지 냉각되도록 방치하면서 교반을 계속하였다. 결정을 여과 및 건조시켜 결정 형태 I의 고체 149 mg(86% 수율)을 수득하였다.
제조 B: L-말산염을 생성하기 전에 N-[2-(디에틸아미노)에틸]-5-[(5-플루오로-1,2-디히드로-2-옥소-3H-인돌-3-일리덴)메틸]-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복사미드를 수성 pH=11 세척에 의해 정제할 수도 있다. 80:20의 n-부탄올:물(v:v) 혼합물 중 유리 염기의 용액을 80℃에서 제조하였다. 20℃로 냉각시키고 1 시간 동안 교반한 후, 현저한 결정화가 관찰되었다. 시료를 PXRD로 분석하여 결정 형태 I임 이 밝혀졌다. 여과, 건조 및 결정의 공-제분(co-milling)이 99% 수율의 결과를 가져왔다.
실시예 2: N-[2-(디에틸아미노)에틸]-5-[(5-플루오로-1,2-디히드로-2-옥소-3H-인돌-3-일리덴)메틸]-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복사미드의 L-말산염의 결정 형태 II의 제조
N-[2-(디에틸아미노)에틸]-5-[(5-플루오로-1,2-디히드로-2-옥소-3H-인돌-3-일리덴)메틸]-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복사미드의 L-말산염의 결정 형태 I의 결정(25 mg)을 테트라히드로푸란(2 mL)에 가한 다음 물(250 μL)을 가하였다. 혼합물을 가열하여 결정을 용해시켰다. 용매를 밤새 증발시켜 결정 형태 II의 결정을 수득하였다.
실시예 3: 결정 형태 II로부터 N-[2-(디에틸아미노)에틸]-5-[(5-플루오로-1,2-디히드로-2-옥소-3H-인돌-3-일리덴)메틸]-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복사미드의 L-말산염의 무수 결정 형태 I의 제조
결정 형태 II(150 mg)에 아세토니트릴(약 5 mL)을 가하였다. 슬러리를 교반하고 약 10 분 동안 가열하였다. 슬러리가 실온까지 냉각되도록 방치하면서 교반을 계속하였다. 결정을 여과 및 건조하여 결정 형태 I의 결정을 수득하였다.
실시예 4: N-[2-(디에틸아미노)에틸]-5-[(5-플루오로-1,2-디히드로-2-옥소-3H-인돌-3-일리덴)메틸]-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복사미드의 L-말산염의 결정 형태 I의 용해도
N-[2-(디에틸아미노)에틸]-5-[(5-플루오로-1,2-디히드로-2-옥소-3H-인돌-3- 일리덴)메틸]-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복사미드의 L-말산염의 결정 형태 I의 용해도는 25℃의 물에서 5 mg/mL로 측정되었다. 이는 용해도가 이 물질의 생체이용율에 있어서 제한 요인이 될 수 없음을 의미한다.
여기에 인용된 모든 특허, 특허 출원 및 공보, 및 전자적으로 입수가능한 물질(예, GenBank 아미노산 및 핵산 서열 기탁; 및 단백질 데이터 뱅크(pdb) 기탁)의 완전한 개시가 참고문헌으로 도입된다. 전술한 상세한 설명 및 실시예는 오직 이해를 명백히 하기 위해 주어진 것이다. 어떠한 불필요한 제한도 그로부터 생각되어서는 아니된다. 당업자에게 자명한 변법들이 청구범위에 의해 정의된 발명 내에 포함될 것이므로, 본 발명은 나타내고 기재된 정확한 세부사항에 국한되지 않는다.

Claims (54)

  1. 다음 화학식의 구조를 갖는 화합물의 말산염을 포함하는 무수 결정:
    Figure 112004006056791-pct00003
  2. 제 1 항에 있어서, 말산이 L-말산인 결정.
  3. N-[2-(디에틸아미노)에틸]-5-[(5-플루오로-1,2-디히드로-2-옥소-3H-인돌-3-일리덴)메틸]-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복사미드의 말산염을 포함하는 무수 결정.
  4. N-[2-(디에틸아미노)에틸]-5-[(5-플루오로-1,2-디히드로-2-옥소-3H-인돌-3-일리덴)메틸]-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복사미드의 말산염을 포함하고 분말 X-선 회절 패턴에서 13.2 및 24.2 °2θ에서의 특징적 회절 피크를 갖는 결정.
  5. 제 4 항에 있어서, 분말 X-선 회절 패턴에서 13.2, 19.4, 24.2 및 25.5°2θ에서의 특징적 회절 피크를 갖는 결정.
  6. 제 5 항에 있어서, 분말 X-선 회절 패턴에서 11.4, 11.9, 13.2, 15.9, 16.8, 17.2, 19.4, 20.3, 21.3, 21.7, 22.1, 22.9, 24.2, 25.5, 26.1, 27.0, 27.6, 32.3, 32.9 및 34.4°2θ에서의 특징적 회절 피크를 갖는 결정.
  7. 제 4 항에 있어서, 2 중량% 이하의 물을 더 포함하는 결정.
  8. 제 7 항에 있어서, 0.5 중량% 이하의 물을 포함하는 결정.
  9. 제 8 항에 있어서, 0.2 중량% 이하의 물을 포함하는 결정.
  10. N-[2-(디에틸아미노)에틸]-5-[(5-플루오로-1,2-디히드로-2-옥소-3H-인돌-3-일리덴)메틸]-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복사미드의 말산염을 포함하고 190℃ 이상의 융점을 갖는 결정.
  11. 제 10 항에 있어서, 융점이 195℃ 이상인 결정.
  12. 제 10 항에 있어서, 2 중량% 이하의 물을 더 포함하는 결정.
  13. 제 12 항에 있어서, 0.5 중량% 이하의 물을 포함하는 결정.
  14. 제 13 항에 있어서, 0.2 중량% 이하의 물을 포함하는 결정.
  15. N-[2-(디에틸아미노)에틸]-5-[(5-플루오로-1,2-디히드로-2-옥소-3H-인돌-3-일리덴)메틸]-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복사미드의 말산염을 포함하고 분말 X-선 회절 패턴에서 3.0 및 27.7 °2θ에서의 특징적 회절 피크를 갖는 결정.
  16. 제 15 항에 있어서, 분말 X-선 회절 패턴에서 3.0, 12.1, 14.5 및 27.7°2θ에서의 특징적 회절 피크를 갖는 결정.
  17. 제 16 항에 있어서, 분말 X-선 회절 패턴에서 3.0, 5.9, 7.6, 9.3, 12.1, 14.5, 17.5, 19.5, 23.4, 24.8 및 27.7°2θ에서의 특징적 회절 피크를 갖는 결정.
  18. 제 15 항에 있어서, 상기 결정이 80% 상대 습도에 노출 시 5 중량% 이상의 물을 흡수하는 결정.
  19. N-[2-(디에틸아미노)에틸]-5-[(5-플루오로-1,2-디히드로-2-옥소-3H-인돌-3-일리덴)메틸]-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복사미드의 말산염을 포함하고 185℃ 이하의 융점을 갖는 결정.
  20. 제 19 항에 있어서, 80% 상대 습도에 노출 시 5 중량% 이상의 물을 흡수하는 결정.
  21. 말산; N-[2-(디에틸아미노)에틸]-5-[(5-플루오로-1,2-디히드로-2-옥소-3H-인돌-3-일리덴)메틸]-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복사미드; 및 용매를 조합하고;
    결정화 용액의 초기 및 최종 온도 사이의 차이 100℃ 이하; 냉각 속도 시간 당 50℃ 이하; 씨드 없음; 과포화 비율 10 이하; 침전제 없음; 및(또는) 이들의 조합을 포함하는 하나 이상의 요인을 포함하는 결정화 조건 하에서 상기 염의 결정화를 유도하는 것을 포함하는,
    N-[2-(디에틸아미노)에틸]-5-[(5-플루오로-1,2-디히드로-2-옥소-3H-인돌-3-일리덴)메틸]-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복사미드의 말산염을 포함하는 무수결정의 제조 방법.
  22. 제 21 항에 있어서, 상기 말산이 L-말산인 방법.
  23. 제 21 항에 있어서, 상기 하나 이상의 요인이 결정화 용액의 초기 및 최종 온도 사이의 차이 50℃ 이하; 냉각 속도 시간 당 20℃ 이하; 과포화 비율 5 이하; 및(또는) 이들의 조합을 포함하는 방법.
  24. 제 23 항에 있어서, 상기 하나 이상의 요인이 결정화 용액의 초기 및 최종 온도 사이의 차이 25℃ 이하; 냉각 속도 시간 당 2℃ 이하; 과포화 비율 1.5 이하; 및(또는) 이들의 조합을 포함하는 방법.
  25. 제 24 항에 있어서, 상기 결정화 용액의 초기 및 최종 온도가 동일한 것인 방법.
  26. 제 21 항에 있어서, 용매가 아세토니트릴, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 톨루엔, n-부탄올, 테트라히드로푸란, N,N-디메틸포름아미드, 아세톤, 물 및 이들의 조합으로 구성된 군에서 선택되는 방법.
  27. 제 21 항에 있어서, 상기 무수 결정이 분말 X-선 회절 패턴에서 13.2 및 24.2°2θ에서의 특징적 회절 피크를 갖는 방법.
  28. 제 27 항에 있어서, 상기 무수 결정이 분말 X-선 회절 패턴에서 13.2, 19.4, 24.2 및 25.5°2θ에서의 특징적 회절 피크를 갖는 방법.
  29. 제 28 항에 있어서, 상기 무수 결정이 분말 X-선 회절 패턴에서 11.4, 11.9, 13.2, 15.9, 16.8, 17.2, 19.4, 20.3, 21.3, 21.7, 22.1, 22.9, 24.2, 25.5, 26.1, 27.0, 27.6, 32.3, 32.9 및 34.4°2θ에서의 특징적 회절 피크를 갖는 방법.
  30. N-[2-(디에틸아미노)에틸]-5-[(5-플루오로-1,2-디히드로-2-옥소-3H-인돌-3-일리덴)메틸]-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복사미드의 말산염을 포함하는 결정을, 접촉 시 결정이 실질적으로 용해되는 용매와 접촉시키는 것을 포함하며, 여기에서 접촉하는 결정은 분말 X-선 회절 패턴에서 3.0 및 27.7°2θ에서의 특징적 회절 피크를 갖는, N-[2-(디에틸아미노)에틸]-5-[(5-플루오로-1,2-디히드로-2-옥소-3H-인돌-3-일리덴)메틸]-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복사미드의 말산염을 포함하는 무수 결정의 제조 방법.
  31. 제 30 항에 있어서, 상기 접촉하는 결정이 분말 X-선 회절 패턴에서 3.0, 12.1, 14.5 및 27.7°2θ에서의 특징적 회절 피크를 갖는 방법.
  32. 제 31 항에 있어서, 상기 접촉하는 결정이 분말 X-선 회절 패턴에서 3.0, 5.9, 7.6, 9.3, 12.1, 14.5, 17.5, 19.5, 23.4, 24.8 및 27.7°2θ에서의 특징적 회절 피크를 갖는 방법.
  33. 제 30 항에 있어서, 상기 용매가 아세토니트릴, 에탄올, 메탄올 및 이들의 조합으로 구성된 군에서 선택되는 것인 방법.
  34. 제 30 항에 있어서, 상기 결정의 용매와의 접촉이 슬러리를 형성하는 방법.
  35. 제 34 항에 있어서, 상기 슬러리를 교반하는 것을 더 포함하는 방법.
  36. 제 34 항에 있어서, 상기 슬러리를 가열하는 것을 더 포함하는 방법.
  37. 제 34 항에 있어서, 상기 슬러리로부터 무수 결정을 제거하는 것을 더 포함하는 방법.
  38. 제 30 항에 있어서, 상기 무수 결정이 분말 X-선 회절 패턴에서 13.2 및 24.2°2θ에서의 특징적 회절 피크를 갖는 방법.
  39. 제 38 항에 있어서, 상기 무수 결정이 분말 X-선 회절 패턴에서 13.2, 19.4, 24.2 및 25.5°2θ에서의 특징적 회절 피크를 갖는 방법.
  40. 제 39 항에 있어서, 상기 무수 결정이 분말 X-선 회절 패턴에서 11.4, 11.9, 13.2, 15.9, 16.8, 17.2, 19.4, 20.3, 21.3, 21.7, 22.1, 22.9, 24.2, 25.5, 26.1, 27.0, 27.6, 32.3, 32.9 및 34.4°2θ에서의 특징적 회절 피크를 갖는 방법.
  41. 말산; N-[2-(디에틸아미노)에틸]-5-[(5-플루오로-1,2-디히드로-2-옥소-3H-인돌-3-일리덴)메틸]-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복사미드; 및 용매를 조합하고;
    결정화 용액의 초기 및 최종 온도 사이의 차이 25℃ 이상; 냉각 속도 시간 당 25℃ 이상; 씨드 사용; 과포화 비율 2 이상; 침전제 존재; 및(또는) 이들의 조합을 포함하는 하나 이상의 요인을 포함하는 결정화 조건 하에서 상기 염의결정화를 유도하는 것을 포함하는,
    N-[2-(디에틸아미노)에틸]-5-[(5-플루오로-1,2-디히드로-2-옥소-3H-인돌-3-일리덴)메틸]-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복사미드의 말산염을 포함하는 결정의 제조 방법.
  42. 제 41 항에 있어서, 상기 말산이 L-말산인 방법.
  43. 제 41 항에 있어서, 상기 하나 이상의 요인이 결정화 용액의 초기 및 최종 온도 사이의 차이 50℃ 이상; 냉각 속도 시간 당 100℃ 이상; 과포화 비율 5 이상; 및(또는) 이들의 조합을 포함하는 방법.
  44. 제 43 항에 있어서, 상기 하나 이상의 요인이 결정화 용액의 초기 및 최종 온도 사이의 차이 100℃ 이상; 냉각 속도 시간 당 300℃ 이상; 과포화 비율 10 이상; 및(또는) 이들의 조합을 포함하는 방법.
  45. 제 41 항에 있어서, 상기 용매가 메탄올, 물, 테트라히드로푸란/물 혼합액 및 이들의 조합으로 구성된 군에서 선택되는 방법.
  46. 제 41 항에 있어서, 상기 결정이 분말 X-선 회절 패턴에서 3.0 및 27.7°2θ에서의 특징적 회절 피크를 갖는 방법.
  47. 제 46 항에 있어서, 상기 결정이 분말 X-선 회절 패턴에서 3.0, 12.1, 14.5 및 27.7°2θ에서의 특징적 회절 피크를 갖는 방법.
  48. 제 47 항에 있어서, 상기 결정이 분말 X-선 회절 패턴에서 3.0, 5.9, 7.6, 9.3, 12.1, 14.5, 17.5, 19.5, 23.4, 24.8 및 27.7°2θ에서의 특징적 회절 피크를 갖는 방법.
  49. N-[2-(디에틸아미노)에틸]-5-[(5-플루오로-1,2-디히드로-2-옥소-3H-인돌-3-일리덴)메틸]-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복사미드의 말산염을 포함하는 무수 결정을 포함하는 조성물.
  50. 제 49 항에 있어서 부형제를 더 포함하는 조성물.
  51. N-[2-(디에틸아미노)에틸]-5-[(5-플루오로-1,2-디히드로-2-옥소-3H-인돌-3-일리덴)메틸]-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복사미드의 말산염을 포함하고 분말 X-선 회절 패턴에서 13.2 및 24.2°2θ에서의 특징적 회절 피크를 갖는 결정을 포함하는 조성물.
  52. N-[2-(디에틸아미노)에틸]-5-[(5-플루오로-1,2-디히드로-2-옥소-3H-인돌-3-일리덴)메틸]-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복사미드의 말산염을 포함하고 190℃ 이상의 융점을 갖는 결정을 포함하는 조성물.
  53. N-[2-(디에틸아미노)에틸]-5-[(5-플루오로-1,2-디히드로-2-옥소-3H-인돌-3-일리덴)메틸]-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복사미드의 말산염을 포함하고 분말 X-선 회절 패턴에서 3.0 및 27.7°2θ에서의 특징적 회절 피크를 갖는 결정을 포함하는 조성물.
  54. N-[2-(디에틸아미노)에틸]-5-[(5-플루오로-1,2-디히드로-2-옥소-3H-인돌-3-일리덴)메틸]-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복사미드의 말산염을 포함하고 185℃ 이하의 융점을 갖는 결정을 포함하는 조성물.
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