CN105712979A - 一种苹果酸舒尼替尼晶型ⅰ的制备方法 - Google Patents
一种苹果酸舒尼替尼晶型ⅰ的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN105712979A CN105712979A CN201410730965.6A CN201410730965A CN105712979A CN 105712979 A CN105712979 A CN 105712979A CN 201410730965 A CN201410730965 A CN 201410730965A CN 105712979 A CN105712979 A CN 105712979A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- sunitinib malate
- preparation
- crystalline form
- described method
- dimethyl sulfoxide
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Withdrawn
Links
Abstract
本发明公开了一种苹果酸舒尼替尼晶型Ⅰ的制备方法，该方法具有试剂廉价易得，对环境友好，制备方法简单及晶体易于分离等优点。
Description
技术领域
本发明涉及一种药用化合物晶型的制备方法，具体涉及一种抗癌药物苹果酸舒尼替尼的晶型Ⅰ的制备方法。
背景技术
苹果酸舒尼替尼(sunitinibmalate，1)，化学名为N-[2-(二乙氨基)乙基]-5-[(Z)-(5-氟-1,2-二氢-2-氧代-吲哚-3-烯基)甲基]-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-酰胺·(L)-苹果酸盐(1：1)，该药是由Sugen公司和辉瑞公司研制的一种口服的、多靶点受体酪氨酸激酶(receptortyrosinekinases)抑制剂，分别于2006年1月和2007年1月被美国FDA和欧洲EMEA批准上市，临床上用于治疗标准治疗无效或不能耐受的恶性胃肠道间质瘤或转移性肾细胞癌。它能抑制体内多种受体酪氨酸激酶的磷酸化作用，特别是对与肿瘤相关的受体酪氨酸激酶PDGFR、RET、KIT等以及PDGFRβ-和VEGFR2-依赖的肿瘤血管生长因子显示很强的抑制作用，对于肿瘤生长、肿瘤细胞表达和肿瘤转移显示抑制作用。在化疗或放疗的同时加用苹果酸舒尼替尼有助于增强化疗和放疗的抗肿瘤疗效，因此在临床上有很好的应用前景。
在中国CN1543462中描述了苹果酸舒尼替尼具有2种晶型，即晶型Ⅰ和晶型Ⅱ。其中晶型Ⅰ具有更好的热力学稳定性，更高的结晶度和更低的吸湿性，更适合于药物制剂上应用。在该专利中同时描述了晶型Ⅰ的制备方法：（L）-苹果酸与N-[2-(二乙氨基)乙基]-5-[(Z)-(5-氟-1,2-二氢-2-氧代-吲哚-3-烯基)甲基]-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-酰胺溶解在甲醇中反应成盐，减压浓缩除去甲醇，得到无定型或弱结晶性苹果酸舒尼替尼。之后在得到的苹果酸舒尼替尼中加入乙腈，将浆液搅拌并加热，继续搅拌，同时使浆液冷却至室温，过滤并干燥晶体，得到晶型Ⅰ。
众所周知，在ICH指导原则分类中乙腈是2类溶剂，其在原料药中的残留限度为0.041%，在原料药的制备工艺中，应尽量避免在最后结晶中使用。同时由于溶剂残留限度很低，对原料药真空干燥的设备的真空度要求也是非常高，这种转晶的工艺非常不适合工业生产应用。
发明内容
本发明的目的是提供以上所述的苹果酸舒尼替尼晶型Ⅰ的新的制备方法。
本发明的目的是通过以下具体技术方案实现的：
按照专利CN1543462中描述的方法制备无定型或弱结晶性的苹果酸舒尼替尼粗品，之后把无定型或弱结晶性苹果酸舒尼替尼溶解于二甲基亚砜中至溶解完全，加入另外一种醇类溶剂，析晶，分离，得到苹果酸舒尼替尼的一种晶型，即晶型Ⅰ。
把无定型或弱结晶性苹果酸舒尼替尼溶解于二甲基亚砜中溶解至溶解完全，其溶解温度为40℃～70℃，优选50℃～60℃。
无定型或弱结晶性苹果酸舒尼替尼在二甲基亚砜中溶解完全后，同温加入醇类有机溶剂，其所述的醇类溶剂选自乙醇，正丙醇，异丙醇，正丁醇，异丁醇或它们中两种或两种以上的组合物。
其中醇类溶剂与二甲基亚砜的体积比选自1：0.5～1：10，优选体积比为1：1～1：3。
之后将上述混合溶液冷却析晶，析晶温度为20℃～40℃，优选20℃～30℃。
由于该结晶方法中用到的溶剂均为ICH指导原则中列入的3类溶剂，同时由于这些有机溶剂均可工业化供应，因此该结晶方法具有试剂廉价易得，对环境友好，制备方法简单及晶体易于分离等优点。
附图说明
图1所示为本发明实施例1制备的晶型Ⅰ的X-射线粉末衍射谱图。
图2所示为本发明实施例2制备的晶型Ⅰ的X-射线粉末衍射谱图。
图3所示为本发明实施例3制备的晶型Ⅰ的X-射线粉末衍射谱图。
具体实施方式
实施例1N-[2-(二乙氨基)乙基]-5-[(Z)-(5-氟-1,2-二氢-2-氧代-吲哚-3-烯基)甲基]-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-酰胺·(L)-苹果酸盐晶型Ⅰ的制备
将N-[2-(二乙氨基)乙基]-5-[(Z)-(5-氟-1,2-二氢-2-氧代-吲哚-3-烯基)甲基]-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-酰胺（75.0g）和甲醇（1500ml）加入反应瓶中，氮气保护，室温搅拌30分钟，一次性加入L-苹果酸（25.0g），反应液瞬间溶清，之后有大量黄色固体析出，反应液加热至50℃搅拌1小时以上，然后降温到室温（25℃），减压浓缩，所得固体于40℃真空干燥4小时以上得到无定型或弱结晶性的粗品100.0g。
将上述粗品100g和二甲基亚砜（DMSO）400ml加入反应瓶中，氮气保护下在25℃搅拌20分钟；将反应液升温至60℃，搅拌至溶清；加入无水乙醇（700ml）；在60℃下搅拌20分钟。反应混合物缓慢冷却至20℃，在该温度下搅拌10小时。过滤收集固体，并于40℃真空干燥8小时，得橙黄色固体96.0g,重结晶收率96%。
实施例2N-[2-(二乙氨基)乙基]-5-[(Z)-(5-氟-1,2-二氢-2-氧代-吲哚-3-烯基)甲基]-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-酰胺·(L)-苹果酸盐晶型Ⅰ的制备
将N-[2-(二乙氨基)乙基]-5-[(Z)-(5-氟-1,2-二氢-2-氧代-吲哚-3-烯基)甲基]-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-酰胺（75.0g）和甲醇（1500ml）加入反应瓶中，氮气保护，室温搅拌30分钟，一次性加入L-苹果酸（25.0g），反应液瞬间溶清，之后有大量黄色固体析出，反应液加热至50℃搅拌1小时以上，然后降温到室温（25℃），减压浓缩，所得固体于40℃真空干燥4小时以上得到无定型或弱结晶性粗品100.0g。
将上述粗品100g和DMSO（400ml）加入反应瓶中，氮气保护下在25℃搅拌20分钟；将反应液升温至50℃，搅拌至溶清；加入异丙醇（600ml）；在50℃下搅拌20分钟。反应混合物缓慢冷却至25℃，在该温度下搅拌10小时。过滤收集固体，并于40℃真空干燥8小时，得橙黄色固体93.0g,重结晶收率93%。
实施例3N-[2-(二乙氨基)乙基]-5-[(Z)-(5-氟-1,2-二氢-2-氧代-吲哚-3-烯基)甲基]-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-酰胺·(L)-苹果酸盐晶型Ⅰ的制备
将N-[2-(二乙氨基)乙基]-5-[(Z)-(5-氟-1,2-二氢-2-氧代-吲哚-3-烯基)甲基]-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-酰胺（75.0g）和甲醇（1500ml）加入反应瓶中，氮气保护，室温搅拌30分钟，一次性加入L-苹果酸（25.0g），反应液瞬间溶清，之后有大量黄色固体析出，反应液加热至50℃搅拌1小时以上，然后降温到室温（25℃），减压浓缩，所得固体于40℃真空干燥4小时以上得到无定型或弱结晶性粗品100.0g。
将上述粗品100g和DMSO（400ml）加入反应瓶中，氮气保护下在25℃搅拌20分钟；将反应液升温至70℃，搅拌至溶清；加入正丁醇（1000ml）；在70℃下搅拌20分钟。反应混合物缓慢冷却至20℃，在该温度下搅拌10小时。过滤收集固体，并于40℃真空干燥8小时，得橙黄色固体95.0g,重结晶收率95%。
实施例4X-射线粉末衍射试验
取苹果酸舒尼替尼重结晶得到的晶体（实施例1样品，实施例2样品和实施例3样品），以锐影（Empyrean）X-射线衍射仪测定，检测条件为：Cu靶Kɑ1射线，电压40kV，电流40mA，发散狭缝1/32°，防散射狭缝1/16°，防散射狭缝7.5mm，2θ范围：3°－50°，步长0.02°，每步停留时间40S。检测依据：转靶多晶体X-射线衍射方法通则JY/T009-1996。X-射线粉末衍射谱图见附图1，附图2和附图3结果表明苹果酸舒尼替尼重结晶得到的晶体（实施例1样品，实施例2样品和实施例3样品）均为中国专利CN1543462中描述的苹果酸舒尼替尼晶型Ⅰ的晶体。
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所做的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种苹果酸舒尼替尼晶型Ⅰ的制备方法，其特征在于把无定型或弱结晶性苹果酸舒尼替尼溶解于二甲基亚砜中至溶解完全，加入另外一种醇类溶剂，析晶，分离，得到苹果酸舒尼替尼的晶型Ⅰ。
2.根据权利要求1所述的一种苹果酸舒尼替尼晶型Ⅰ的制备方法，其特征在于所述方法得到晶型的X-射线粉末衍射图中的特征吸收峰2θ值位于11.43、11.88、13.15、15.85、16.75、17.20、19.39、20.36、21.21、21.66、22.21、22.96、24.20、25.51、26.12、27.05、27.53、32.29、32.83和34.35。
3.根据权利要求1所述的一种苹果酸舒尼替尼晶型Ⅰ的制备方法，其特征在于所述方法得到晶型的X-射线粉末衍射图如附图1所示。
4.根据权利要求1所述的一种苹果酸舒尼替尼晶型Ⅰ的制备方法，其特征在于所述的溶解无定型或弱结晶性苹果酸舒尼替尼于二甲基亚砜中的溶解温度为40℃～70℃。
5.根据权利要求4所述的一种苹果酸舒尼替尼晶型Ⅰ的制备方法，其特征在于所述的溶解温度为50℃～60℃。
6.根据权利要求1所述的一种苹果酸舒尼替尼晶型Ⅰ的制备方法，其特征在于所述方法中的醇类溶剂选自乙醇，正丙醇，异丙醇，正丁醇，异丁醇或它们中两种或两种以上的组合物。
7.根据权利要求1所述的一种苹果酸舒尼替尼晶型Ⅰ的制备方法，其特征在于所述方法中的醇类溶剂与二甲基亚砜的体积比选自1：0.5～1：10。
8.根据权利要求7所述的一种苹果酸舒尼替尼晶型Ⅰ的制备方法，其特征在于所述方法中的醇类溶剂与二甲基亚砜的体积比选自1：1～1：3。
9.根据权利要求1所述的一种苹果酸舒尼替尼晶型Ⅰ的制备方法，其特征在于所述方法中的析晶温度为20℃～40℃。
10.根据权利要求9所述的一种苹果酸舒尼替尼晶型Ⅰ的制备方法，其特征在于所述方法中的析晶温度为20℃～30℃。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201410730965.6A CN105712979A (zh) | 2014-12-05 | 2014-12-05 | 一种苹果酸舒尼替尼晶型ⅰ的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201410730965.6A CN105712979A (zh) | 2014-12-05 | 2014-12-05 | 一种苹果酸舒尼替尼晶型ⅰ的制备方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN105712979A true CN105712979A (zh) | 2016-06-29 |
Family
ID=56143560
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201410730965.6A Withdrawn CN105712979A (zh) | 2014-12-05 | 2014-12-05 | 一种苹果酸舒尼替尼晶型ⅰ的制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN105712979A (zh) |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1543462A (zh) * | 2001-08-15 | 2004-11-03 | �������Ŷ���Լ��������˾ | 包括n－[2－(二乙氨基)乙基]－5－[(5－氟－2－氧代－3h－吲哚－3－亚基)甲基]－2,4－二甲基－1h－吡咯－3－甲酰胺的苹果酸盐的晶体、其制备方法和其组合物 |
| CN103833733A (zh) * | 2012-11-21 | 2014-06-04 | 广东东阳光药业有限公司 | 一种替尼类药物新晶型 |
-
2014
- 2014-12-05 CN CN201410730965.6A patent/CN105712979A/zh not_active Withdrawn
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1543462A (zh) * | 2001-08-15 | 2004-11-03 | �������Ŷ���Լ��������˾ | 包括n－[2－(二乙氨基)乙基]－5－[(5－氟－2－氧代－3h－吲哚－3－亚基)甲基]－2,4－二甲基－1h－吡咯－3－甲酰胺的苹果酸盐的晶体、其制备方法和其组合物 |
| CN103833733A (zh) * | 2012-11-21 | 2014-06-04 | 广东东阳光药业有限公司 | 一种替尼类药物新晶型 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 赵临襄: "《化学制药工艺学》", 31 August 2015, 中国医药科技出版社 * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN108779126B (zh) | 2-[(2s)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-2-基]-6-(3-甲基-1h-吡唑-4-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4(3h)-酮半水合物的结晶形式 | |
| KR102078077B1 (ko) | 타이로신 키나제 억제제 다이말리에이트의 결정형 아이 및 그의 제조 방법 | |
| AU2016214897B2 (en) | Hydroxyethyl sulfonate of cyclin-dependent protein kinase inhibitor, crystalline form thereof and preparation method therefor | |
| US20140031352A1 (en) | Solid forms of tyrosine kinase inhibitors, process for the preparation and their pharmaceutical composition thereof | |
| WO2017008773A1 (en) | Crystalline forms of obeticholic acid | |
| CN105111215A (zh) | 一种周期蛋白依赖性激酶抑制剂的晶型及其制备方法 | |
| JP6378844B2 (ja) | 第６結晶形ソホスブビルの調製方法 | |
| WO2015068175A2 (en) | An improved process for the preparation of pazopanib or a pharmaceutically acceptable salt thereof | |
| WO2016127963A1 (en) | Solid forms of palbociclib salts | |
| CN105503854A (zh) | 一种达沙替尼无水合物的新晶型物及其制备方法 | |
| CN106967061A (zh) | 帕博西林的盐、晶型及其制备方法 | |
| KR20220016949A (ko) | Cdk9 억제제의 결정다형 및 이의 제조방법과 용도 | |
| CN104140414B (zh) | 阿昔替尼晶型的制备方法 | |
| CN105712979A (zh) | 一种苹果酸舒尼替尼晶型ⅰ的制备方法 | |
| CN105315278A (zh) | 吡咯喹啉醌a晶型及其制备方法 | |
| WO2015078424A1 (en) | Crystalline forms of vemurafenib | |
| CN104910099B (zh) | 一种氢溴酸沃替西汀晶体的制备方法 | |
| WO2017028802A1 (zh) | 5-[2, 6-二(4-吗啉基)-4-嘧啶基]-4-(三氟甲基)-2-吡啶胺二盐酸盐的晶型及其制备方法 | |
| CN102190663B (zh) | 一种二甲氨基阿格拉宾盐酸盐晶型 | |
| CN110818692A (zh) | 一种替加氟与丁香酸的共晶及其制备方法 | |
| WO2017152858A1 (zh) | 色瑞替尼的晶型及其制备方法 | |
| CN104130245A (zh) | 盐酸帕唑帕尼n晶型及其制备 | |
| CN110526914A (zh) | 一种alk抑制剂的多晶型物及其制备方法 | |
| EP2647632B1 (en) | Preparation method of alpha-crystalline form of imatinib mesylate | |
| CN103772298A (zh) | 一种盐酸厄罗替尼多晶型物及其制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| WW01 | Invention patent application withdrawn after publication | ||
| WW01 | Invention patent application withdrawn after publication |
Application publication date: 20160629 |