HU229206B1 - Crystals including a malic acid salt of n-[2-(diethylamino)ethyl]-5-[(5-fluoro-2-oxo-3h-indole-3-ylidene)methyl]-2,4-dimethyl-1h-pyrrole-3-carboxamide, processes for its preparation and compositions thereof - Google Patents

Description

-Z^-dímetil-IH-pIrroi-S-karboxamid almasawal képzett sójának kristályalakjai, előállításI eljárásaik és az ezeket tartalmazó készítmények

A jelen találmány N-[(2~dletil-amino)-etílj-5-)(5~fluor~1,2“díhidrO“2-oxo-3H-10001-3-111000)-016111)-2,4--011-510111-1 H~pirroi-3-karboxamld almasavval képzett sójának kristályalakjaival és az azokat tartalmazó készítményekkel foglalkozik.

A proteínázok (PK~k) olyan enzimek, melyek a fehérjék tírozín-, szerin- és treoninszármazékaí hldroxilcsoportjának foszforiiezését katalizálják. Ennek a látszólag egyszerű működésnek a következményei megdöbbentően fontos jelenségekben nyilvánul meg: a sejt növekedésében, difíereneíáíődásában és szaporodásában, azaz lényegében Ilyen vagy olyan szempontból a sejt életének valamennyi vonatkozásában. Továbbá a természetestől eltérő PR aktivitás olyan rendellenességekkel áll összefüggésben, amelyek az életet nem fenyegető betegségektől - például pikkelysömör fpsonasís) - a rendkívülien veszélyesig - például agydaganat {gHoblastoma} - terjed. A PK-kat két csoportba oszthatjuk: a fehérje-tirozín-kinázok (PTK) és szerin/treonin-kinázok (STK).

A PTK aktivitás elsődleges megnyilvánulásainak egyike a növekedési faktorok receptorainál való tevékenysége. A növekedés faktor receptorai sejtfelszíni proteinek. Amikor a növekedési faktor ligand megkötődik, a receptorok aktív formává alakulnak, mely kölcsönhatásba lép a sejlmemrán belső felületén lévő fe* * * <,« * * « * « Λ . jMl * * * « Λ < X? * * * * X ♦

Λ» <φφ( bégekkel. Ez a receptorok és más fehérjék tirozinmaradékalnak foszíohleződéséhez és különféle citoplazmikus szlgnáimolekuiákkal alkotott komplexek sejten belüli képződéséhez vezet, ami viszont a sejt számos válaszát váltja ki, ami lehet például sejtosztódás (proliferácíö), sejtdifferenciálódás, sejtnövekedés, a sejten kívüli mikrokörnyezetre gyakorolt mefabolíkus hatás kifejeződése, stb.

A WO 01/80814 számú nemzetközi közzétételi irat (láng és munkatársai) kis molekulájú PK gátlókkal, például 3-pirrol-helyetfesítetf 2~índolinonokkal foglalkozik. Az említett szabadalmi iratban feltárt 3-pirrol-helyettesitett 2-lndoiinon például az N-[(2-diefil-aíníno)-etíl]-5-j(5-fluor-1_I2-dibidro-2-oxo-3H-indol3“ilidén)-rneW^A-dimetH-IH-pimól-S-karboxamid. A szabadalom azonban nem ismerteti az H-j(2-dietll-amino}-etíl]~5-[(5-fiuor-1,2-dihidro-2-oxo-3H~indoi-3~ilidén)~metilj~2,4-dimetíl-1H~pirf0l~3~karboxamíd sóinak speciális kristályformáil és azok előállítását. igény van ezen anyagok olyan khslályíormálra, melyek a hatóanyag célbajuttatása szempontjából kitűnő kémiai és/vagy fizikai tulajdonságokkal rendelkeznek.

A jelen találmány egyik tárgyát képezi az (I) képletű vegyület almasavas sójának kristálya. Az említett szerkezetű vegyület az N-{(2-dietíl~amlno)-etíl]-5-{(5-f iuor-1,2-d i h idro-2-oxo-3H~i ndol-3-iiidén )~mef ilj-2,4 -di metil-1 H-pirrol-3-karboxamíd. Az almasavsö lehet D-almasawai, D,L-almasavval, L-almasavval vagy ezek keverékével képzett só. Előnyős az L-almasavval képzett só. A kristály előnyösen vízmentes. A rőntgen-pordiffrakciős mintában a kristálynak előnyösen jellemző diffrakciós csúcsai vannak 13,2 és 24,2 20 foknál, még előnyösebben 13/2, 19,4,

29,2 és 35,5 20 foknál, legelőnyösebben az 1. táblázatban az I kristályformánál felsorolt helyeken. A kristály előnyösen legfeljebb 2 íömeg%, még előnyösebben legfeljebb 0,5 tömeg%, legelőnyösebben legfeljebb 0,2 tömeg% vizet tartalmaz.

Előnyösen a kristály olvadáspontja legalább 19GX-, még előnyösebben legalább * * * * « * ϊ * * * r* ·* **χ

195°C körül van. Ugyancsak foglalkozunk az itt leírt krístályformákat tartalmazó készítményekkel. A készítmények előnyösen terápiásán hatásos mennyiségű kristályt tartalmaznak. Adott esetben a készítmények adalékanyagot, előnyösen gyógyászati szempontból alkalmazható vivőanyagot is tartalmaznak.

A jelen találmány másik tárgyát képezi az N~j(2~diefil-amíno)~etilj-5-((5~ -fluor~1,2~dlhidro-2-oxo~3H-indol-3~ílídén)-metíl]-2,4-dímefil-1H-pírrol-3-karbox~ amid aimasawal képzett sójának az a kristályalakja, ahol a röntgen-diffrakciós mintában a jellemző diffrakciós csúcsok 3,0 és 27,7 20 foknál, még előnyösebben

3,0, 12,1, 14,5 és 27,7 20 foknál, legelőnyösebben az 1. táblázatban a H kristályformánál felsorolt helyeken vannak. A 30 %-os relatív páratartalomnak kitett kristály legalább 5 tömeg% vizet vesz fel és olvadáspontja legfeljebb Í85*C körül

Ugyancsak foglalkozunk az Itt leírt kristály-formákat tartalmazó készítményekkel. A készítmények előnyösen terápiásán hatásos mennyiségű kristályt tartalmaznak. Adott esetben a készítmények adalékanyagot, előnyösen gyógyászati szempontból alkalmazható vivőanyagot is tartalmaznak.

A jelen találmány további tárgyát képezik az N~[(2~diefil~amíno}-etií]-5-{(5~ -fíuör~1,2~díbidro-2-oxo~3H-irfooí-3ílídén)~mefl!]2,4-dimefií-1H~pírrol”3~karboxamld almasavval képzett sójának vízmentes kristáiyalakjára (például I kristályalak) vonatkozó előállítási eljárások. Az egyik megvalósítási módnál az eljárás a következő: egyesítjük az almasavat, az H-^-díefíl-aminoj-efíl-ő-KS-fluor-l^-0ίΡΙόΓθ-2-οχο-3Η-ίη0ο1“3-ίΙί0όη)-τηοίϋ|-2,4-όΙη)βΙίΙ-1Η-ρΐΓΓθΙ-3-ΚΒΓΡοχ3η)ΐ0ο1 és egy oldószert; egy vagy több tényezőt megvalósító kristályosítási körülmények között (például az I krístályaíak kristályosodási körülményei között) megindítjuk a kristályosodást. Ilyen tényező a kristályosodási oldat kezdő és véghőmérséklete közötti különbség, ami legfeljebb 1ÖÖ«C körüli; a lehűtés sebessége, ami legfel* φ *·.· V * φφ φ V φ* φ * φ ν Φ *φ· * '«♦'Μ 9 Φ » * φ * # V φλ- Φ φ^ $£ febb SGX/óra körüli; nem alkalmazunk oltókristályt; a túltel ítettségí arány legfeljebb 10 körüli; nem alkalmazunk lecsapőszert; és/vagy ezek kombinációt Az almasav előnyösen L-almasav. A közeg egy vagy több oldószerből áll, ami lehet példáéi acetonitril, metanol, etanol, izopropanot tóból, n-butanot tetrahidrofurán,

Ν,Ν-dímetíl-formamíd, aceton, víz és ezek kombinációt

Egy másik megvalósítási módnál az N-[(2-dietil-amino)~etil]~5~{(5~fluor~1,2~ -dibidro-2-oxo-3H-indol-3”iÍídén)~mefil}-2,4~dímetil-1H~pirrot~3-karboxamid almasavsójának vízmentes knstáiyaíakját (például az l krístályalakot) úgy állítjuk elő, hogy az IM~[(2~díetil-amino)-etil}~5-((5-fluor~1_í2”díhldro-2-oxO”3H-índot-3-ilidén)“ -metíl]~2,4“dÍmetiM H-pirrol-S-karboxamid almasavsóját tartalmazó kristályt olyan oldószerrel hozzuk érintkezésbe, melyben a kristály lényegében oldhatatlan, és a kristálynak (például II kristályalak) röntgen-diffrakciós mintájában jellemeze diffrakciós csúcsa van 3,0 és 27,7 20 foknál, A közeg egy vagy több oldószerből áll, ami lehet például acetonitril, etanol, metanol és ezek kombinációi. Előnyösen a kristályt zagy alakjában hozzuk érintkezésbe a közeggel, és a zagyot előnyösen kevertetjük és/vagy melegítjük. Adott esetben a vízmentes kristály eltávolítható a zagyból.

megvalósítási módnál az N~((2-dietil-amino)-etíl]-5-((5-0uor-1_s2-όΙΝόΓθ-2~οχο-3Ηί-ίηόοΙ-3-ΐί8ΐόη>-ίηβ^}~2.,4<ΙΐΓηβ{Ι1-1Η-^ίΓ0ΐ-3-Κ3Γόοχ9Γηίά almasavsöját tartalmazó kristály (például ll krísíályalak) előállítása abból áll, hogy az almasavat, az H-|(2~dietil-amino)~etii}-5-((5-tluor~1_!2-dlhldro-2-oxO“3H-indol-3~ -ílídén)~metilj-2,4-dimetíi~1H-pírrol-3~karboxamid és egy oldószert egyesítjük, és egy vagy több tényezőt megvalósító kristályosítási körülmények között (például a II kristályalak kristályosodási körülményei között) megindítjuk a kristályosodást, ilyen tényező a kristályosodási oldat kezdő és véghőmérséklete közötti különbség, ami legalább 25X körüli; a iehötési sebessége, ami legalább 25^>:'C/őra körűΗ; oltokhstáiy alkalmazása; a túltelítettségi arány legalább 2 körüli; lecsapószer és/vagy ezek kombinációi. Az almasav előnyösen L-almasav. Az oldószer egy vagy több oldószerből áll, ami lehet például metanol, víz, tetrahidrofurán/víz elegye vagy ezek kombináció. Előnyösen a kristály jellemző diffrakciós csúcsai a röntgen-diffrakciós mintában 3,0 és 27,7 20 foknál vannak.

A legtöbb alkalmazásnál a vízmentes 1 knstáíyalak előnyösebb a 11 kristályalaknál, mert például nagyobb a termodinamlkus stabilitása, magasabb a kristály osodottság mértéke és kevésbé nedvszívó.

Számos fényező befolyásolja a kristályosodást, ezek a szakember előtt ismertek. Ezekhez a tényezőkhöz tartozik például a só koncentrációja a kristályosítási oldatban; a kristályosítási oldat kezdeti és befejező hőmérséklete közötti különbség, ha van ilyen; a lehűtés sebessége, ha lehűtjük az oldatot; az oldószer elpárlásának sebessége, ha ez megtörténik; a beoltás alkalmazása; a túltelítettségi arány és a lecsapószer alkalmazása. A szakember felesleges kísérletezések nélkül, az itt adott leírás alapján kiválaszthatja és/vagy beállíthatja azt az egy vagy több megfelelő tényezőt, mellyel olyan kristályosítási körülményeket teremt, ahol az I és/vagy II kristályformát kaphatja meg.

Meghatározások

A „túltelítettségi arány⁸' kifejezés az oldatban lévő anyag koncentrációjának a kristályosítás hőmérsékletén telített oldat koncentrációjához viszonyított arányát jelenti.

A „beoltás” kifejezés az „oitökrlstálynak” a kristályosítási oldathoz való hozzáadását jelenti, amivel elősegítjük a krístáíyképzodésl.

A „íeesapőszer kifejezés olyan anyagra utal, melyet a kristályosítási oldathoz adva, beindíthatjuk a kristályosodást. Alkalmas ieosapószer lehet például a söf nem oldó oldószer vagy ez elleniont feleslegben tartalmazó oldat. A sót nem a só oldhatósága előnyö0,1 tőmeg% körüli, legazt az oldószert tekintjük, m& sg%, még előnyösebben lég ,01 te oldó oldó són e

A „vízmentes kristály” kifejezésen itt azt a kristályt értjük, melyben nincs specifikusan kötött víz. A vízmentes kristály előnyösen nem tartalmaz lényeges mennyiségű vizet. A víztartalmat Ismert módszerekkel, például a Kari Flscher fitrálássa! határozhatjuk meg. Előnyösen a vízmentes kristály legfeljebb 2 föl

AZ

Z<f í, még előnyösebben legfeljebb 0,5 tömeg% körüli, legelőnyösebben legfeljebb 0,2 tömeg% körüli mennyiségben tartalmaz vizet.

A „kristályos”, „kristályos állapot” kifejezéseken Itt azt értjük, begy az anyag rendezett, hosszan kiterjedő molekuláris szerkezettel rendelkezik. A knstályaíak krisfályosodottsági mértékét több eljárással is meghatározhatjuk, például röntgen-díffrakcíős módszerrel, nedvességszorpcióval, differenciális pásztázó kalorimetriávai, oldat kalorímetnával és öl·

A „nagyobb mértékben kristályos” kifejezés azokra az anyagokra használmelyek az összehasonlításnál használt anyaghoz képest nagyobb fokú krisiyosodottság állapottal rendelkeznek, A nagyobb rendezettebb, a kristályszerkezetben kevesebb hibával staíyos anyarendelkező, bőszszán kiterjedő molekuláris szerkezetük van a Kisebb mértekben kristályos anyagokhoz képest. A más formákhoz viszonyított magasabb mértékű kristályos álla:rotot például a röntgen-diffrakciós minta élesebb refiekciős csúcsaiból, adott reomnai a o merem reszecsi ah nedvességszorpoiőjából, az alacsonyabb oldódási bőből, a magasabb olvadása lassabb oldódási sebességből és ezen technikák kombinált alkalmazásával áilapitjuk meg

A „kevésbé kristályos kifejezést azokra az anyagokra használjuk;*melyek az. összehasonlításnál használt anyaghoz képest kisebb mértékű kristályosodottsági állapottal rendelkeznek. A kevésbé kristályos anyagoknak a több a hiba, mint a nagyobb mértékben kristályos anyagoknak. A más formákhoz viszonyított kisebb mértékű krisfályosságot például a rönfgen-pordiffrakcíős minta szélesebb és/vagy kevesebb reflekciős csúcsából, adott relatív páratartalomnál a hasonló méretű részecskék nagyobb nedvességszorpciőjából, a magasabb oldódási hőből, az alacsonyabb olvadáshőből, a gyorsabb oldódási sebességből és ezen technikák kombinált alkalmazásával állapíthatjuk meg.

Az Ömlesztett állapotban lévő hatóanyag stabilitására vonatkozó vizsgálatokban a «stabil kifejezést itt arra az esetre használjuk, amikor az adott körülmények között, adott időn át tárolt tömeges hatóanyag legalább 97 tomeg% körüli, előnyösen legalább 98 tömeg% körüli, még előnyösebben legalább 99 tömeg% körüli mennyiségben változatlan marad,

Ábrák;

1. ábra - az N~|{2-dietil-amíno)-etílj~ö~[(5~tluor~1,2-díhidro-2-oxo-3H~indol~3-illdén)-metílj~2_E4-öímelii-1H~pkrol-3-karböxamid L-almasawai képzett sója I kristályalakjának rönfgen-pordiffrakoiós (PXRD) adatai. A minta különbözik a só más kristályalakjainak és a szabad bázisnak a képétől, és nagyobb mértékű knstálvosodoffságot mutat, mint a ll krisfályalak (2. ábra).

2. ábra - az N-((2-dietíl~amíno)-etil]~5-[(5~tluor~1_y2-díhidro-2-oxo-3H-indol-3-ilidén)-metilj-2._J4-dímetil”1H-pirrol-3-karboxamid L-aímasavval képzett sója ti kristáíyalakjának röntgen-pordíffrakoiós (PXRD) adatai. A minta képe különbözik a sö más krlstályalakjaínak és a szabad bázisnak a képétől, és kisebb mértékű khstályosodottságot mutat, mint az I kristályalak (1. ábra).

* «

- az Ν~((2

2,4-dimetil din* amino)~efiij“5”[(5-fÍuor-1,2-dihidrö-2^?-oxff-W4ndol-3-pimoi-3-karboxamld L~aimasavval képzett sója I és H nedvességszorpciős izoterm gravimetriájának képe.

lyos I kristályalaknak (I polimorfnak) gyr a nedvszívó képessége; a relatív páratartalom 0 -» 90 % növekedésénél a vízfalvétel kevesebb, mint 0,5 %. A kevésbé kristályos II kristályalak nagyon hlgroszköpos; a relatív páratartalom 0 -> 90 % növekedésnél a vízfelvétel több, mint

15%.

4. ábra - az N-[(2“dietil-amino)-etiI)“5~[(5-fluor-1,2~díhldro-2-oxo-3H~lndol~3~ ~iiidén}~metilj-2,4~dimefil~1H-pirroi~3~karboxamid L-almasavval képzett sója I és II kristályalakjának differenciális pásztázó kalorímetriás (DSC) képe. Az exoterm átmenetek jelöltek. Az I krístályalak magasabb hőmérsékleten (196°C körül) olvad meg magasabb olvadási entaipiával (141 d/g körüli), mint a II kristályalak, mely 1.8FC körül olvad. 105 d/g körüli olvadási entaipiával. Ezek az adatok arra vallanak, hogy a két kristályalak monotrop, noha a kristályok olvadása után degradáció történik. A monotropizmust megerősíti az a tény, hogy a szobahőmérsékletű zagyban a li krlstályalak átalakul I kristályalakká, ahogyan azt itt leírjuk.

Az IM-((2-dietil-amlno>-etiO”5-((5~fluor-1,2-dihidro-2-oxo-3H-índol-3-iiidén)-mefíl]-2_s4-dimettl-1 H-plrrol-3-karboxamid az (!) képlettel leírható 3-pirrol-helyetteshett 2-indolinon,

A N~((2“dletil-amino)~etil]“5“[(5~üuor”1,2-dihidro-2-oxO“3H~lndol~3-iiidén)~metii}~2,4-dimetll~1H-pírrol-3~karboxamid szabad bázisként a szokásos színtézlses eljárásokkal állítható elő; Ilyen eljárásokat ír le például a WO 01/80814 számú nemzetközi közzétételi irat (Tang és munkatársai). Noha a szabad bázis kis részecskék alakjában Is kristályosítható, kívánatos a nagyobb részecskeméretü kristályok előállítása, mert könnyen szűrhetők. Az N~|(2~dietil~amino)-efilj“5-[(5~

-ftuor-1,2Hd{hídfo*2-oxo«3H-bdol-3dlidén)-mefiO-2,4-dirnet!k1H~piifo{~3ⁱkarboxamid sóinak előállítását azért tűztük ki célul, hoqy megállapítsuk a sók feldoígozásával és a belőlük készített orális készítmények előállításával tévő tuls

5>iC

Az Η-^-όίβίίΡδηιίηο^ΗΙ-δ-Κδ-ΑυοΓ-ΙΙ^-εΙίΗΙόΓΟ’δ-οχο-ΟΗ-ιηάοΙ-Ο-ΙΗόόη)-metiíj-2,4~dímetil-1H~pírroi~3~karfeoxarnid kristályalakjait, beleértve a szabad bázis és só (például cíklaminsawal, maleínsawal, bróm-hídrogén-sawai, mandulasavval, borkösavval, fumársawaí, aszkorhinsavval, foszforsavval, sósavval, ptoiuolszul-fonsavvaí, citromsavval és almasavval képzett sók) kristályalakjait, a só feldolgozásával és az abból készült orális gyógyszerkészítmény előállításával kapcsolatos tulajdonságai szempontjából vizsgáltuk, e tulajdonságok közé értve például a kristáíyállapotot (például kristályos vagy amorf, a krístályosság mértéke, vízmentes vagy vizes kristályok), a toxícifást, a nedvszívást, a stabilitást és az anyag morfológiáját. Az említett szűrővizsgálatban az N-[(2-dietil-amino)-etíl]-ő“ ~[(5-fiuor~1,2-dibidro-2~oxo-3H~indöl~3-ílidén)-mefiíj-2,4-dimetíi~1H~pirrol-3 karboxamíd almasavsója bizonyult olyannak, melynél a kívánt tulajdonságok a leginkább megvannak. A további vizsgálat során kiderült, hogy az. N“[(2-dietil~amÍno)“etll]-5-[(5-fluor-1,2~díhídro~2-oxo-3H~indoP3~iiidén)))-mefiij-2_:4-dimeti1-1H~pirroí-3-karbox~amíd almasavsőia több krísfályalakban kristályosodhat.

A jelen találmány eljárásokat nyújt az H~{(2~díefil-amíno)-etilj-5”j(5~ -fluor-l^-díhidro-S-oxo-SH-indöl-S-llidénj-metiij-S^-dimetiM H-pÉrrol-3-fcarbox~ amid almasavsója kristályalakjainak előállítására és e krisíályalakok azonosítására. A vízmentes kristályok, beleértve az almasa vsót, előállítása itt leírt. A vízmentes I knstáíyaíak több alkalmazási szempontból kiváló tulajdonságokkal rendelkezik

«.·*» *·«*.

Az egyik megvalósítási módnál az N-((2-díetíbamíno)-etíl]-5~{{5-fluör~1₅2-díhtdro-2>oxo-3H-jndol-3-ílídén}-maÖ0-2,4-dlmetiHH-pirrol-3-kartx)xamíd aímasavsóját vízmentes kristályalakban {például I kristályalak) állítjuk elő. A vízmentes I kristáíyaiak termodinamikailag a többi knstályaíaknál (például II kristályalak) stabilabb. Az egyik eljárásnál az I kristáíyaiak például olyan módon állítható elő, hogy az I kristáíyaiak kristályosítási körülményei között túltelített oldatban inAz „I kristáíyaiak kristályosítási körülményei” kifejezés azokra a kristályosodási körülményekre utal, melyek a termodinamikus kristály-alakot {például I kristályalakot) eredményezik. Ezeket a körülményeket szokásos „lassú” kristályosodás körülményeinek nevezni. A szakember ehhez egy vagy több faktort választhat ki, így például a kristályosító oldat kezdeti és végső hőmérsékletének különbségét, mely előnyösen legfeljebb 1ööCh előnyösebben legfeljebb 5CFC, még előnyösebben legfeljebb 25°C, legelőnyösebben CTC körüli; a lehűtés sebességét, mely előnyösen legfeljebb öO^C/öra, előnyösebben legfeljebb 20^öC/óra, még előnyösebben legfeljebb 2°C/őra, legelőnyösebben CTC/őra körüli; az oltőkristály alkalmazásának elhagyását; a túltelítettségi arányt előnyösen legfeljebb 10, még előnyösebben legfeljebb 5, legelőnyösebben legfeljebb 1,5 értéknél; a lecsapószer alkalmazásának elhagyását; és/vagy az I kristályaiakokat eredményező tényezők kombinációit.

A kristályosítási oldat elkészítésére alkalmas oldószer például az acetonitril, metanol, etanol, Izopropanok toluoi, n-butanol, tetrahidrofurán, N,N~

-dlmetil-formamid, acélon, víz és ezek kombinációi.

Egy mást keljárás szerint az 1 kristályalakot például a 11 kristáíyaiak zagyából állítjuk elő, a zagyhoz olyan oldószert használva, amiben a 11 kristályalak lé* * Φ * « * «♦ « 9 nyeges mértékben oldható. A „lényeges mértékben oldható kifejezésen itt azt

1.1 kóstál·/ szobahőmérsékleten (15~30°C)_t az oldószerben előnyösen ömeg%, előnyösebben legalább 1 tömeg%, legelőnyösebben legalább 1 ö íőmeg% koncentrációban oldódik. Adott esőiben a kristály

Alkalmazható oldószer lehet az acetonitril, etanol, metanol és ezek

Egy másik megvalósítási módnál az N-|(2-dlefli~aminoj-efllj-5-[(5-fluor-1,2~ ~dibidrO“2~oxo~3H»indoh3~iiidén)-metil}“2₅4-dlmetii“1H-pirrol“3-karbexamid almasavsóját egy másik kristályalakban (például II kristályalak) állítjuk elő. A II kristályalak például a vízmentes I khstályalak előállításának köztesanyagaként használható.

A 11 kristályokat például úgy állíthatjuk elő, hogy túltelített oldatban a li kristályalak kristályosodási körülményei között megindítjuk az almasavsó khsiáA „II khstályalak kristályosodási körülményei” kifejezés azokra a kristályosodási körülményekre utal, melyek a termodlnamikus kóstályaíaktől eltérő kristályformát eredményeznek. Ezeket a körülményeket szokásos „gyors” kristályosodás körülményeinek nevezni A szakember ebhez egy vagy több tényezőt választhat ki, Így például a kristályosítási oldat kezdeti és végső hőmérsékletének különbségét, mely előnyösen legalább 25*C, előnyösebben legalább 55*0, legelőnyösebben legalább ÍÖCTC körüli; a lehűtés sebességét, mely előnyösen legalább 25°G/öra_! még előnyösebben legalább 1O0°CZóra és legelőnyösebben legalább 3<MTC/óra körüli; oítokóstály alkalmazását; a túltelítettség! arányi előnyösen legalább 2, előnyösebben legalább 5, legelőnyösebben legalább 10 értéknél; lecsapószer alkalmazását; és/vagy a 11 krisíályalakot eredményezd fényezők kombinációit.

Alkalmas oldószer lehet például a metanol, víz, tetrahidrofurán/vlz elegye és ezek kombinációi.

Röntgeo-pord/ffrakcfö (PXRDj;

A kristályos szerves vegyületek nagy számú atomot tartalmaznak, melyek a háromdimenziós térben periodikusan rendeződnek. A szerkezeti periodicitás rendszerint határozott fizikai tulajdonságokban nyilvánul meg, így például a spekfroszkőpikus vizsgálatoknál (például röntgen-diffrakció, infravörös spektroszkópia, szilárd állapotban felvett MMR) éles, kifejezett spektrális tulajdonságokA föntgen-pordiffrakelő (XRD) az egyik legérzékenyebb módszer az anyagok kristályos állapotának meghatározásához. A kristályok határozott diffrakciós maximumokat adnak, melyek specifikus szögeknél növekednek összhangban a rács interplanáris térközeivel, amint az a Bragg törvény alapján várható. Ezzel szemben az amorf anyagoknak nincs ilyen nagy kiterjedésű rendezettsége. Ezek legtöbbször megtartják a molekulák közötti folyékony állapotban meglévő térfogatot. Minthogy az amorf szilárd anyagoknál nincs hosszan kiterjedő kristályrács, széles, diffúz szóródási gyűrűkből álló jellegtelen XRD képet mutatnak.

A különféle kristályos állapotban lévő szerves vegyületek (például gyógyszerkészítményekben alkalmazható vegyületek) jellemzésére röntgenpordiffrakciót alkalmazhatunk [lásd például az 5 504 216 (Kólóban és munkatársál), a 6 086 64? (Douglas és munkatársai), a 6 225 474 (Mafsumoto és munkatársai), a 6 239 141 (Allén és munkatársai), a δ 251 355 (Murafa és munkatársai), a 6 238 05? (Harkness), a β 318 672 (Stowell és munkatársai), a 8 329 364 » « -X X «« « y szarna, alia makad és a í aiiey valamint a 2002/0045746 munkatársai), a 2002/0038021 (Barton ás munkatársat), és munkatársai) számú, amerikai egyesült álA kristályos anyagok sok gyógyszerkészítményben előnyösek. A kristályos formák termodinamikailag általában stabilabbak, mint ugyanannak az a amorf alakjai. Ez a termodinamikai stabilitás előnyösen a kristályos anyag alacsonyabb oldhatóságában és jobb fizikai stabilitásában nyilvánul meg. A kristályos anyag molekuláinak szabályos elrendeződése előnyösen kizárja a kémiai szenynyeződések beépülésének lehetőségét, így a kristályos anyagok kémiailag általában tisztábbak, mint az amorf megfelelőjük. A kristályos szilárd anyagban az elrendeződés a molekulákat általában egy meghatározott rácspozícióba kényszeríti, csökkentve ezáltal a molekula mozgékonyságát, ami a kémiai reakciók előfeltétele. A kristályos szilád anyag ezért - nagyon kevés kivételtől eltekintve - kémiailag sokkal stabilabb, mint az ugyanolyan molekuláris összetételű amorf szilárd anyag. Az lM-[(2-dletil·amino)~etii]“δ“[(5”fluor~1₍2“dihidrö“2“OXO”3H-indol-3“ilidén)~mefilj~2,4-dimetil~1H-pirrol-3~karboxamid aímasavsőjának itt feltárt kristályalakjai egy vagy több előnyős kémiai és/vagy fizikai tulajdonsággal rendelkeznek.

Az Ν-((2-όίοΐϋ~η?ηίηο)-ο5ϋΙ]--δ-[(5Α1ηοο-1,2-ό1όΐ0Γθ“2-οχο~3Η~Ιη0οΙ-3-Ιϋ0όη)-metilj^.é-dlmetíl-IH-pirroi-S-karboxamid almasavső Itt feltárt: kristályos alakjainak előnyösen határozott röntgen-pordiffrakciós profilja van. Például az N-((2-dietii-amino)“etííj~54(5-fluor-1_<2-dihtdro-2-oxo~3H-indol~3-iíidén)-metiSj-2_!4-dimetit~ ~1R-pirrol-3-karhoxamld almasav vízmentes kristályai a jellegzetes diffrakciós csúcsok alapján előnyösen megkülönböztethetők az almasavső más kristályalakjaitöl. Az Itt felhasznált jellegzetes diffrakciós csúcsokat a diffrakciós spektrum legintenzíbb csúcsai közül választjuk ki.

* * * ft ί ί X ♦ X * ft ft ft * *ft el

A karakterisztikus csúcsokat előnyösen a 20, még előnyösebben W10, leg3n az 5 legintenzívebb csúcs közül választjuk ki.

Az 1. és 2. ábra az N~[(2-díetíl-amino)-etíi]~5~((5~fluor-1_>2-díhídrO2“OXO“3H~ ~índol~3~íöden>-metíl]~S,^-cJímetil'-1 H-pirroí-S-karboxamid L-almasavsőja I, illetve II kristályalakjának a röntgen-pordiffrakoiös spektrumát mutatja. Az 1. táblázatban az egyes PXRD spektrumok 2-35 fők (2 téta) közé eső legintenzívebb csúcsait soroljuk fel Az egyéni PXRD spektrumok alapján a szabad bázis, az I és It kostályalak könnyen megkülönböztethető egymástól.

Az N~[(2~dletll-amino)-etílj~5~j(5~fluor~1,2-dIhIdro~2~oxo-3H“indol-3~ílídén)-mef!l]~2,4-dímetH~1H~p!rrol-3-karboxamid: almasavsójának vízmentes kristálya (például 1 kristályalak) előnyösen a 13,2 és 24,2 fokos (20), még előnyösebben a

13,2, 19,4, 24,2 és 25,5 fokos (2Θ), legelőnyösebben az X táblázatban az I krístáíyalaknál felsorolt szórási szögeknél jelentkező jellemző diffrakciós csúcsok alapján azonosítható.

Az N-((2“dietIl·amino)~δtil]“5“{(5“fíuoΓ-1,2-dihidro-2~oxO“3H·-índo^3“ilidén)me-fiO“2,4~dimefil“1H-pirrok3“karboxamíd almasavsójának II krlstáiyalakja előnyösen a 3,0 és 27,7 fokos (20), még előnyösebben a 3,0, 12,1, 14,5 és 27,7 fokos (20), legelőnyösebben az 1. táblázatban a Íí kdsíályalaknáí felsorolt szórási szögeknél jelentkező diffrakciós csúcsok alapján azonosítható.

1, Táblázat

Az I és It kdsál kristályalak kristályalak

! 20 (fok)	1 relatív intenzitás |	20 (tok)	| relatív intenzitás
11,39	i 7	3,92	WO

11,90 ίϊϊϊ

Az Ν~|(2“0ΐβ^ί-8Γη!ηο)~©1Η1-5~[(5“ΑυοΓ-1,2-0ΙΜ0Γθ>'2~οχο-3Η4ηάοΙ”34Γιάόη>

~mefill“2₅4-dimetii1H~pirrol~3-karboxamid almasavső 1 kristályalakjának tisztáséna %-osnat (HPLC) határozzuk meg, A spektrum > tisztaságról tanúskodik, a szennyezés a csúcs alatti terület kevesebb, mint 2 %~át teszi ki (2. táblázat).

Elvégeztük az hl-j^-dietil-aminoPefiíj-ő-KS-fluor-IY-dihidro-S-oxo-SH-indol-3-Hidén)-metil]-2,4-dirnefll-1 H-plnol-3-karboxamid almasavsőja I kristályalakjának szilárd állapotban felvett stabilitásviZsgálatát is (2. táblázat). Az anyagot 4 héten át 6CFC hőmérsékleten és környezeti páratartalom mellett, 6Ö°C hőmérsékleten és 75 %-os relatív páratartalom mellett. 8Q^ÖC hőmérsékleten és környezeti páratartalom mellett tartva sziqniflkáns bomlás nem volt kimutatható, A kéthetes min1$ * χ ί * #*» «

i tárolási körülmények	(csúcs alatti terület, %} ι	összes szennyezés 1 csúcs alatti terület, %}
| kiindulási állapot | 99,7 j 1,5 |
| 2 hét, 60X, környezeti RP*	| 98,2 )	1,1 |
2 bét, 6C9C/75 %-os, RP	I 99.6 j	1,2 1
2 hét 8Ö*C” környezeti RP.......	1.............................93% Γ	1,2 j
I 4 hét, 60G, környezeti RP	| 100,4 |	1 $ ?Av. :
j 4 hét, 60*C/75 %-os, RP	i 100,1 $ I	2,2 |
| 4 hét, 8ÍTC, környezeti RP j 98,0 | 3,1

* RP; relatív páratartatom

Az N-[(2-d1etií-amino}-etiO-5-[(5-fiuor-1,2-dlhidro-2-oxö-3H4ridol-3-llídén|~metílj“2,4-dimetil-1H~pirrol-3-karboxamid almasavséia 1 és ti kristályalakjának 25°G hőmérsékleten mért nedvességfelvevő viselkedését a 3. ábra mutatja be. A nagyobb mértékben kristályos I kristályaink alacsonyabb higroszképosségot mutat Ö~9Ö %~os relatív páratartataú tartományban, az anyag kevesebb, mint 0,5 % vizet vesz fel. A11 kristályalak, azaz a kevésbé kristályos polimorf a 0 90 %-os relatív páratartalmú tartományban több, mint 15 % vizet vesz fel.

Termikus adatok;

A 4. ábra motelja be a krísfályalakok differenciális pásztázó gravimetriájának adatait. Az N-((2“dÍetíi-amino j-etií]-5-{(5-f1uor-1,2-dihidro-2-oxo-3H-indcl-3~ilídén)~meli|-2,4~dimelii~1 H-pirrol-3~karhoxarníd L-aimasavsőjának I kristályalakja

196*0 körül, a II kristályalakja 18ΓΟ körül olvad meg. Az olvadás kezdete utáni , Λί·*» ** ***♦ ♦♦*·< **

7 * X « « * « * * ♦ $ A #» X- » események .arra vallanak, hogy az olvadással összefüggően íéUfehetőe’tr bomlás is történik, ezért pontos olvadáshőt nem lehetett megmérni

Az I kristályalak hőgravitációs analízise (IGA) (nem bemutatott) azt matatja, hogy az olvadáspontig nincs lényeges tömegcsökkenés, azt bizonyítva, hogy a kristályok nem tartalmaznak visszamaradt oldószert és/vagy vizet.

Gyógyszerkészítmények;

A jelen találmány szerinti kristályok az embernél alkalmazhatók önmagukban vagy beadhatók gyógyszerkészítményekként, amlkohs az említett kristályokat alkalmas vivő- vagy közeganyag(ök}kal keverjük össze. A gyógyszerek formázásának és bevitelének technikáját a „Remlngton’s Pharmacoíogleal Sciences” (Maek Pubtishing Co., Easfon, PA, USA, legutóbbi kiadás) kézikönyvben találhatjuk meg.

Az „alkalmazás” vagy „bevitel” kifejezéseken a jelen találmány szerinti kristálynak vagy gyógyszerkészítményének a szervezetbe való bejuttatását értjük a PK-val kapcsolatos betegségek kezelése vagy megelőzése céljából.

A bevitel módja lehet szájon keresztüli, végbélen keresztüli nyálkahártyán keresztüli vagy Inteszfinálls. illetve intramuszkuláhs, szubkután, Intrameduliárls, intratekáiis, közvetlen íntraventrikuléris, Intravénás, intravitreáHs, intraperltoneáíis, intranazális vagy infraokuláns injekció, nem korlátozva csak a felsoroltakra. Előnyös a szájon keresztüli vagy parenteráiis bevitel..

Ettől elférő módon a jelen találmány szerinti kristály vagy gyógyszerkészítménye alkalmazható helyileg, például közvetlenül a szilárd tumorba való közvetlen injektálással, gyakran depó vagy a hatóanyagot feltartóztatva felszabadító készítmény alakjában.

♦ >

'. A Ik ben, például fumorspedfikus antitesttel borított lípc megcélozzák a tumort, ami szelektíven felveszi őket.

A jelen találmány szerinti készítmények a szakterületen jói ismert eljárásokkal állíthatok elő, például a szokásosan használt keveréssel, oldással, granulelássál, drazsékészítéssel, porlasztással, emulgeáíással, kapszulázással, bezárással vagy fa szárítással.

A jelen találmány szerinti gyógyszerkészítmények a szokásos módon formázhatok egy vagy több fiziológiai szempontból alkalmazható vívőanyag alkalmazásával, beleértve a találmány szerinti kristálynak készítménnyé történő feldolgozását lehetővé tevő, gyógyászatilag alkalmazható közeganyagokat és más segédanyagokat, A készítmény megfelelő alakja a választott beviteli módtól függ.

Injektáláshoz a jelen találmány szerinti kristály vagy gyógyszerkészítménye vizes oldatként formálható előnyösen fiziológiailag összeférhető pufferben, mint amilyen a Banks oldat, a Ringer oldat vagy a fiziológiás sóoldat A nyálkahártyán keresztüli bevitelnél a barríeren áthatolni képes vivőanyagokat használunk; ezek a szakterületen ismertek.

A szájon keresztüli bevitelhez a jól ismert vivőanyagokat használjuk, melyekkel a jelen találmány szerinti kristályokat drazsévá, kapszulává, folyadékká, géllé, sziruppá, híg péppé szuszpenzíóvá és hasonlóvá formálhatjuk. Az orális készítmény elkészítéséhez szilárd közeganyagot használhatunk, adott esetben a kapott keveréket megőröljük és ha szükséges, további alkalmas segédanyagok hozzáadása után a szemcsés keveréket tablettává vagy drazsémaggá alakítjuk. Alkalmas vívöanyagok lehetnek a töltőanyagok, mint amilyenek a cukrok, például a íaktöz, szacharóz, rnannít, szerbit, a cellulóz készítmények, a keményítők, például kukoricakeményítő, buzakernényítő, rízskeményítő vagy burgonyakeményíto és más anyagok, például zselatin, « * X

nátrium-karboxí-metil-cellulőz és/vagy poíi(vinil-pirrotidon) (PVP). Ha kívánt, szétesést elősegítő anyagot, például keresztkötéses poli(vinli-pirroiidon)f, agad vagy alginsavat is adhatunk a készítményhez. Alkalmazhatunk például nálrium-aiginátot

A drazsémagot alkalmas bevonattal látjuk el. Erre a célra tömény cukoroldatot használhatunk, mely adott esetben gumi arabikumot, talkumot, polifviníl-plrrolldon)t, karhopolgélt, poliefilénglíkolf és/vagy titán-dioxidol, fénymázt és lelő szerves is tartalmazhat. A réteghez festéket

ÍS nk az sokhoz vagy az aktív dózisok különböző kombinációinak megkülönböztetésére.

Az orális készítményekhez használhatunk összetolható zselatlnkapszulákát, valamint lezárt lágy kapszulát, melyet zselatinból és lágyítőanyagbői, például glicerinből vagy szórókból készítenek. Az összetolható kapszulák a hatóanyagot tölteiékanyaggai, például laktézzai, kötőanyaggal, például keményítővel és/vagy síkosító anyaggal, például talkummal vagy magnézlum-szlearáttal, adott esetben sísbilizátorökkal képzett keverék alakjáhan tartalmazzák. A lágy kapszulákban a jelen találmány szerinti kristályok alkalmas folyékony közegben, például zsírolajokban, folyékony paraffinban vagy folyékony polietiiénglíkolban lehetnek oldva vagy szuszpendálva. Ezekhez a készítményekhez szintén adhatunk stabilizáló szereket,

A kapszulákat barna üveg- vagy műanyag edényekbe csomagolhatjuk, hogy a jelen találmány szerinti kristályokat vagy gyógyszerkészítményeket megvédjük a fénytől, A kapszulákat tartalmazó csomagokat szabályozott szobahőmérsékleten (15-3ÍPC) kell tartani.

nhaláciös alkalmazáshoz a találmány szerinti kosta

szempontból alkalmazható készítményéi előnyösen aeroszol permet alakjában alkalmazzuk, nyomás alatt tartó berendezés és vívoanyag felhasználásával. A vivőanyag lehet dlkior-ölfluor-melán, trlklór-fluor-metán, dlklór-tetrafluor-etán vagy szén-dloxld, nem korlátozva csak a felsoroltakra. A nyomás alatt lévő aeroszol esetében a dózísegység szabályozása megbatározott mennyiséget kibocsátó

A í-ípéldául zselatin - kapszula vagy patron a találmány szennti kristály vagy gyógyszerkészítmény és egy alkalmas közeganyag, például Iaktóz vagy keményítő etrltett keverékét tartalmazhatja.

kalmazhatő készítménye parenterálís bevitelhez is megformálható, például

A jelen találmány szennti kristály vagy gyógyászati szempontból parenterálís bevitelhez is megformálható, vagy folyamatos infúzióként. Az injekciós készítmény dózis - például ampullában - vagy hozzáadott tartósítószerre zist tartalmazó kiszerelés alakjában. A készítmény lehet olajos vagy vizes vivőközegben készült szuszpenzió, oldat vagy emulzió, és tartalmazhat szuszpendáió-, stabilizáló- és/vagy diszpergálőszereket.

A parenterálís bevitelre szolgáló gyógyszerkészítményekhez tartozik a jelen találmány szerinti kristálynak vagy gyógyszerkészítménynek vizes oldata, továbbá a kristálynak vagy gyógyszerkészítményének llpotll vivőközegben készült szuszpenziója is. Alkalmas lipofil közeganyagok lehetnek a zsíros olajok, például a szezámolaj, a szintetikus zsírsavészlerek, például az eö-oleát és a trlgiiceridek vagy az olyan rendszerek, mint a liposzömák, Az injektálható vizes szuszpenziók tartalmazhatnak viszkozitást növelő anyagot, például nátrium-karboxi-metil-cellulózt, szorbitot vagy dextránt. Adod esetben a szuszpenziő tartalmazhat megfelelő stahliizáiószereket és/vagy olyan ágenseket Is, melyek fokozzák a jelen találmány

4« χ·«ϊ4 * 4? » φ φ szerinti kristálynak vagy gyógyszerkészítményének az koncentrációjú oldatok elkészítését téve lehetővé.

Ettől eltérő módon, a hatóanyag lehet por alakjában ís, melyből a felhasználás előtt készítjük el a készítményt alkalmas vivőanyaggal, például steril, pirogén m entes v ízzel

A jelen találmány szerinti kristályt vagy gyógyszerkészítményt rektális készítménnyé ís formálhatjuk, mint amilyen a kúp vagy refonciós csőre. A kúpok szokásos például a kakaóval vagy más glícerld.

Az említett formulák mellett a jelen találmány szerinti kristályt vagy gyógyszerkészítményét felhasználhatjuk depokészítmények összeállításánál is.

a hosszan ható készítményeket bevihetjük például szubkután vagy Intramuszkulárls módon vagy Intramuszkuláris injekcióval. Ilyen esetekben a bevitel történhet alkalmas polimerek vagy hldroföb anyagok (például gyógyászatilag alkalmazható olajban készült emulzióban), ioncserélő oldódó származék alakiában.

ák felhasználásával vagy rosszul

Továbbá, a jelen találmány szerinti kristály vagy gyógyszerkészítménye a szervezetbe juttatható olyan rendszerrel, mely a hatóanyagot hosszan tartóén szabadítja fel magából, ez lehet például a hatóanyagot tartalmazó szilárd hidrofőb polimerből álló szemipermeábiiis matrica. Különféle olyan anyagok ismertek, melyek a hatóanyagot hosszan tartőan bocsátják ki. Az ilyen anyagból készült kapszula az anyagának kémiai természetétől függően a sót vagy menyét néhány hét és 100 nap közötti időtartam alatt bocsátja ki. Á hatói kémiai természetétől és a biológiai stabilitásától függően a protein stabilizáció stratégiája is alkalmazható.

A találmány szerinti gyógyszerkészítmények tartalmazhatnak megfelelő szilárd vagy gélállapotú vivő- vagy kötőanyagokat is. Ilyen vivő- vágj

Λ* φ»-»·# * * St X például a kalcium-karbonát, kalcium íóz-származékok, zselatin és poiir csak a felsoroltakra, különféle ct ynox. cetfu, mint amilyenek a pohetilénglíkolok: nem i találmány szerinti gyógyszerkészítmények a hatóanyagéi a kívánt a PK aktivitás módosítása vagy a PK enzimekkel kapcsolatos rendmegelőzése vagy kezelése - eléréséhez

A je cél - példa e

tartalmazzák

Közelebbről, a jelen találmány szerinti km ik terápiásán hatásos mennyiségén azt a vagy gyégyszerkészítméértjük, mely hatásosan a betegség tüneteit megelőzi a tünetek kialakulását, enyhíti vagy jobbra vagy meghosszabbítja a kezelendő beteg életét.

A terápiásán hatásos mennyiség megállapítását a szakember el tudja végezni, különösen az Itt leírtak szerint.

A jelen találmány szerinti bármelyik kristálynál vagy gyógyszerkészítménynél a terápiásán hatásos mennyiség vagy dózis kezdetként sejttenyészetekben végzett vizsgálatokkal határozható meg, majd a dózist megformálhatjuk állatkísérletekhez, hogy ezzel elérjük a vérkeringésben a sejtkultúránál megállapított IC_5Q koncentrációt (azaz azt a koncentrációt, mellyel a PK aktivitás 50 %-os gátlását érhetjük el). Ezeket az információkat azután felhasználhatjuk embernél ís egy megati

A jelen találmány szerinti kristálynak vagy gyógyszerkészítménynek a toxicitását és terápiás hatékonyságát a sejttenyészeteken vagy kísérleti állatokon végzett szokásos farmakológia! vizsgálatokkal, például az ΙΟ_δβ és az. LD_SC értékek meghatározásával állapíthatjuk meg. Az kapott adatokat felhasználhatjuk az embernél alkalmazandó dozirozás meghatározásához. A dózis az alkalmazott dózisalaktól és a bevitel módjától függően változhat. A dozirozás pontos beállítását a beteg állapotának isme munkatársak „The

-ív ·* iX # X x<

«ff ff W 9 9 ff # , «· , »< ff λ > <· ^ » ff v~·» >

PC?/* &.OS | a Kezelőorvos vegezheh el [lásd peibáumngt es Basis of Therapeutics”, 1 fejezet, 1, oldal (1975)].

Annak érdekében, begy a kmázaktivitást befolyásoló hatást fenntartsuk, a hatóanyag plazmában kívánt szintjéhez a dózismennyiséget és a dozirozás időtartamát egyedileg állítjuk be. Ezek a plazmaszintek a minimális hatásos koncentrációkra (MEG) vonatkoznak. A MEG érték a jelen találmány szerinti egyes kristályokra vagy gyógyszerkészítményekre nézve változó, de in vítro adatokból meghatározható, például annak a koncentrációnak az ismeretében, mely az itt leirt vizsgálatokban a kinéz 50-90 %-os gátlásához szükséges. A MEG eléréséhez szükséges dőzirozás az egyedi jellegektől és a bevitel módjától függ. A plazmában kialakult koncentráció méréséhez HPLC analízist vagy biovizsgálalokai használhatunk.

A dozirozás intervallumának meghatározásához ugyancsak a MEG értéket használjuk. A találmány szerinti kristályt vagy gyógyszerkészítményét olyan adagolási rendszerben kell alkalmazni, mely az időtartam 10-90 %-a, előnyösen 3090 %-a, legelőnyösebben 50-90 %-a alatt a plazmában a hatóanyag szintjét a

MEC érték felett tarba.

Helyi alkalmazásnál vagy szelektív felvételnél a hatóanyag tényleges helyi koncentrációját a plazmakoncentráció nem adja meg, és a helyes dózismennyiség és dezirozási intervallum megállapításához más ismert eljárásokat alkalmazhatunk.

A készítmény beviendő mennyisége természetesen függ a kezelendő beL a betegség súlyosságától, a bevitel módjától, a kezelőorvos megítélésétől, stb. is.

5Α ’ * * * * *

A készítmények - ha kívánt - lehetnek csomagban vagy aáag'öló berendezésben, mint amilyen az FDA (US Food and Drog Ádministration) által jóváhagyott készlet, mely a hatóanyag egy vagy több dózísegységét tartalmazza. A csomagolás történhet például fém vagy muanyagfőlíában, mint hólyagcsomagolás. A csomag vagy adagolóberendezés el lehet látva a felhasználónak szóló utasításokkal. A jelen találmány szerinti kristály megfelelő vivőanyaggal elkészített készítményei ugyancsak elkészíthetők, megfelelő csomagolásba helyezhetők, és a jelzett állapot kezelésére címkézhetek. A címkén jelzett felhasználás jelentheti a tumor kezelését, az angiogenezis gátlását, a Hbrózis, cukorbetegség kezelését és hasonlókat.

A fent említett betegségek és rendellenességek kezelésénél a találmány szerinti kristályt vagy gyógyszerkészítményét kombinálhatjuk más hatóanyagokkal is. Például a jelen találmány szerinti kristály vagy gyógyszerkészítménye kombinálható alkllezöszerrel, például fluor-uracillal (5-FU) önmagával vagy leukovorinnal tovább kombinálva, más alkilezöszerekkel, mint amilyenek az egyéb pirímldinanalögok, például UFT, kapecitabin, gemcifabin és citarabín; az alkil-szulfonátok, például buszukén (a krónikus granulocltás leukémiánál alkalmazva), improszulfán és píposzulfán; az szíriéinek, például henzodepa, karbokvon, meturebepa és uredepa; az etilén-ímínek és metíl-melamínok, például altretamín, thetilén-meiamin, frietilén-fbszforamid, thetiién-tio-foszforamld és fnmetiloí-melamín; a nitrogén-mustárok, például klorambucll (a krónikus Kmfoclfás leukémiánál, primer makroglobulinémlánál és a non-Kodgkin Ilmfómánál alkalmazva), cíklofoszfamid (a Hoégkín-kórnál, a myeloma multiplexnél, a neuroblasztománái, az emlőráknál, a petefészekráknál, a tüdőráknál, a Wllm tumornál· és a rabdomioszarkőmánál alkalmazva), esztramusztin, ifoszfamld, novenbnchln, prednimusztín és uracil-mustár (a primer trombocílózisnák non-Kodgkin 'xx' xx φ ••Χ '*. ? « limfománái, Hodgkin-kőmál és petefészek ráknál alkalmazva)? es*a tházlftok, például a dakarbazin (a lágy szöveti szarkómánál alkalmazva), nem korlátozva csak a felsoroltakra.

A jelen találmány szerinti kristály vagy gyógyszerkészítménye kombináltan alkalmazható más antimetahoiit kemoterápiás ágensekkel is, mint amilyenek a folsavanalőgok, például metotrexán (az akut limfocitás leukémiánál, chohokaroínőmánál, a rnycosis fungoidesnél, a tüdőráknál, a fej- és nyak! ráknál és az oszteogén szarkőmánál alkalmazva) és pteroptehn; a puhnanalogok, például merkaptopunn és tíoguanín, melyeket az akut granulócifás, akut limfocitás és krónikus granulocitás leukémiáknál alkalmazzák, nem korlátozva csak a felsorolMegfontolandó, hogy a találmány szerinti kristály vagy gyógyszerkészítménye természetes alapú kemoterápiás ágensekkel kombinálva is alkalmazható, mint amilyenek a vinka alkaloidok, például vinOíasztin (emlő- és hereráknál alkalmazva), vinkhsztín és vlndezin; az epipodoálofoxinok, például etopozid és tenlpozid, mindkettő a hererák és a Kapós! szarkóma kezelésénél alkalmazható:; az antibiotíkus kemoterápiás ágensek, például daunorubioin, doxorubícín, epirubicin, mitomícin (a gyomor- és méhnyak-, vastagbél-, emlő-, hólyag- és hasnyálmihgyrák kezelésénél alkalmazva); és az enzímatíkos kemoterápiás ágensek, például L-aszparagináz, nem korlátozva csak a felsoroltakra.

Továbbá, a találmány szerinti kristály vagy gyógyszerkészítménye kombináltan alkalmazható platina-koordinációs komplexekkel (clszplatin, stb.), helyettesített karbamidokkal, mint amilyen a hidroxi-karbamíd; metil-bidrazin származékokkal, például: proka rbazinnaí; adrenoködlkáíis szuppresszánsokkal, mint amilyen a mitofán, aminogiutetimíd; hormonnal és hormonantagonistákkaí, mint amilyenek az adrenokrotíkoszteroidok (például prednizon), a progesztínek (példán hidroxi-progeszteron-kaproát); ősztrogének (például dietil-sztilbösztroi); antíösztrogének, mint amilyen a tamoxlfen; androgének, például tesztoszteron-propionát; és aromatázgátlókkal, mint amilyen az anasztrozol.

Végül a találmány szerinti kristály vagy gyógyszerkészítménye hatásosan kombinálható mifoxanlronnai vagy paklitaxellel a szilárd tumorok vagy leukémiák kezelésénél, például az akut mlelogén (nem-tímfodfás) leukémiánál.

Az elmondottak szemléltetésére az alábbiakban példákat adunk meg. A izárólag szemléltető célzatúak, a találmány oltalmi körét nem korlátozzák. A szakember számára nyilvánvaló, hogy az adott példákban szerep! mennyiségek és eljárások széles körben értelmezhetők a találmány olta!

sk megfelelően,

A röntgen-pordlffrakciós (XRD) spektrumot 0 - 0 gonioméferrel ellátott Seintag X2 diffraktométerre! (Thermo ARL, Ecublens, Svájc) vesszük fel. Az olvadáspont meghatározás TA instuments 2920 differenciális pásztázó kaloriméterre! (TA Instruments, New Casfle, DE, USA) történik a szokásos edényekben tö’C/perc melegítési sebesség mellett. A higroszkóposságot dinamikus nedvességszorpciós gravimetriával (DMSG) mérjük szabályozott atmoszférikus mikromérleg (Pharmacia Corp., Kalamazoo, Mi, USA) alkalmazásával. Hacsak másWl,

-SH-indol-S-ill alhtjuk elő a társai) 80. pé ként nem jelezzük valamennyi vegyszert az Altíhch Chemical cégtől (Milwaukee, ük be. Az N~-((2~dieÜi-amino)-etil]“5-[(5~ttuor-1,2-dihidro-2-oxO“ )-mefilj-2,4-dimetil-1 H-pirrol-3-karboxamidot szabad bázisként 01/80814 számú nemzetközi közzétételi irat (Tang és munkaleírtakhoz hasonló módon.

Rőnfgen-pordí/frakdő (XROj; A röntgen-pordih'rakeiös vizsgálatokat

Seintag X2 Advanced Diífraction System készüléken végezzük Seintag DMS/NT ' ^φ *.» v * * * * * * ** ® * * * * + ♦ * ^φνΑί *

1.3Öa és Microsoft Windows NT 4.0 szoftver szabályozás alatt, A rendszar 45 kV-on és 40 MA-on működtetett réz Röntgen-sugárforrást (1,540 a~qs CuK co emisszió) és szilárd állapotú Polliéi hűtött detektort alkalmaz. A nyalábapertúra szabályozott csodlvergenciát és 2 és 4 mm-as szóródásgátie réseket, valamint 0,5 és 0,2 rnm-es detektor szóródásgátiő és fogadó réseket alkalmazva. Az adatokat 2.-35 20 szórási szögeknél nyerjük 0_:Ö3^!7poní lépési sebességnél egy másodperc/lépés számlálási idővel. A vizsgálatokhoz 12 mm belső átmérőjű, kerek, felső adagolása, rozsdamentes Seintag acélcsészéket használunk. Az ömlesztett anyagból vett mintát úgy ahogy van, bármilyen preparálás nélkül helyezzük a mintatartályba. Egyes speciális mintáknál mozsárba kézzel és mozsártörővei eldörzsölt anyagot is vizsgálunk. Az adatok elemzéséhez Origin 6.0 programot (Mícrocal Software, Northampton, MA, USA) használunk.

D/nam/kus nedvességszorpc/ös gravimetria; A DMSG izotermákat változó hőmérsékleten szabályozott atmoszférája mlkromériegen gyűjtjük össze. 10 mg körüli mintákat használunk. A mintákat úgy vizsgáljuk, ahogy megkapjuk. A páratartalmat 0-90 %-os relatív páratartalom (RP) tartományban egymást kővetően állítjuk be 3 %-os RP változtatással lépésenként. A tömeget ezután mérjük minden második percben. Az RH értékeket akkor változtatjuk a következő értékre, ha a minta tömege 0,5 pg-on helül stabil marad 480 rnp alatt. Az adatgyűjtés szabályozására Vlsnal Basic programot használunk és ezzel visszük át az információkat egy Excel spreadsheet táblázatkezelőre.

Hőana//z/s; A differenciális pásztázó kalorimetria (DSC) adatait az elporitolt minta alumínium DSC edénybe való vizsgálatával kapjuk. A mintákat úgy vizsgáljuk, ahogy megkapjuk, egy minta tömege 1 mg körüli. A hőmérsékletet általában

32Ö°C~ig emeljük KTC/perc sebességgel. A DSC vizsgálatokhoz TA Instruments

2920 kalorlmétert használunk. Az adatok elemzése TA’s Universal Analysís V. 1. 1 08 programmal történik.

A terrnogravimethás analízist (TGA) TGA 2050 készülékkel végezzük. A mintákat a TGA-ban 25°C hőmérsékleten 20^oC harmatponttal ekvilibráíjuk a hőmérsékletprogram kezdete előtt 30 percen át. A hőmérsékletemelkedés 10°C/perc, de az adatokat nagyfelbontású körülmények között vesszük fel. Ez a technika az átmeneti állapotoknál lelassítja a letapogatás sebességét, javítja a azon elemezze len ese~ menyeket.

Aj H/áfás: 130 mg (0,328 mmöl) N~ox0-3H“inööí-3-ííldén}-metií}2_s4dímetií-1 H-pírrokS-karboxamídot adunk 20 ml metanolhoz és a keveréket kevertetjük, majd 47,2 mg (0,362 mmol) L-aimasavai adunk hozzá, aminek eredményeként minden szilárd anyag gyorsan heolédík. A metanolt csökkentett nyomáson eltávolítva, egy gyengén kristályos narancssárga szilárd anyagot kapunk. Ehhez hozzáadunk 5 ml acetoníthlt, és a zagyot 10 percen át kevertetjük és melegítjük. A kevertetés! addig folytatjuk, amíg a zagy szobahőmérsékletre hűi, A kristályokat kiszűrve és szárítva, 149 mg (85 %) I krí szí rú elegyében 80*C hőmérsékleten oldjuk, 2CFC hőmérsékletre váló

?.* Az L-aimasavsó képzése előtt az N~[(2~díefi!~amího)~elií}-5-[{5· ~1,2-dihidro~2~oxö~3H-indol-3~ílldén)-metiö-2,4-dimetil-'tH~pirrcl-3-karboxamidot pH ~ 11 kémhatásé vízzel mosva tisztítjuk. A szabad bázist butanol/vlz 80:20 lehűlés és 1 órás kevertetés után jelentős kristályosodás figyelhető meg A mintát

PXRD-veí analizáljuk, megállapítva, hogy az I krístályalakot nyertük. Szűrés, szárítás és őrlés után a kristályokat 99 %-os hozamma ♦♦♦Κ meg.

Az N-jC^-díetil-aminoj-etiij-ő-KS-fluor-l^-dlhidro-X-oxo-SH-índol-ü-llidén)-Γη6ΰ1]~2_ί4“0Ιηιο1ίΙ“1Η“ρίΓΓθΙ-3~Κ3Γόοχ3η'ίΙ0 L-almasavsőja I kristályainkban lévő kristályainak 25 mg-ját 2 ml íetrahiőrofuránhoz adjuk, majd 250 mai víz hozzáadása után a kristályokat melegítéssel feloldjuk, Áz oldószert egy éjszakén át ela II kristály alakban lévő kris párolva, megkapjuk

iasu körülbelül 5 ml acefonltriít. A zagyot kevertetés mellett 10 percen át melegítjük, majd a kevertetést addig folytatjuk, amíg szobahőmérsékletre hők Áz anyagot szűrve és szárítva, 1 kristályalakban lévő kristályokhoz jutunk.

Az H4(2~díetíl-amino)-etltj”5-[(5”fiu<^-1,2-dihldfO“2“Oxo~3H-índol-34fldén)~ “metiÖ-2_>4~dimeffi-1H~pirrol-3-karboxamid L-almasavsüja 1 kristályalakjának 25*C *♦» «φ *·** hőmérsékletű vízben való oldhatósága 5 mg/ml-nek adódott Ez azt mutatja, hogy az anyag oldhatósága nem lehet a biológiai hozzáférhetőségének korlátozó tényezője.

Valamennyi itt idézett szabadalom, szabadalmi beadvány és cikk, valamint az elektronikusan hozzáférhető anyagok (például GenBank aminosav és nukleotid szekvencia bemutatásai és fehérje-adatbank adatok) teljes falfedése referenciaként itt beépített.

Claims (52)

1. Az (I) képletű vegyület almasavsójának vízmentes kristálya.

2. Az 1. igénypont szerinti kristály, ahol az almasav az L~aimasav„

3. Az N-[(2~tíietH~amino)-etil]-5-[(5fiuor~1„2-dihídro-2-oxö-3H-indöl~3~ -ilidénj-metíl^Adimetil-IB-pírrol-S-karboxamid almasavsójának vízmentes kristálya.

4. Az N[(2-díetíl~amino)-etiö-5-[(5-fluor-1,2-díhídro-2~oxo~3H-indGl~3~ -Ilidén )-metil]-2,4~dimetíl~1 H-pirroí-S-karboxamíd almasavsójának kristálya, ahol a kristálynak a röntgen-pordiffrakciós spektrumában jellegzetes csúcsai vannak a

13,2 és 24,2 fokos 20 szórási szögeknél.

5. A 4. igénypont szerinti kristály, melynek rontgen-pordiffrakcios csúcsai vannak a 13,2, 19,4, 24,2 és 25,5 fokos 20 szórási szögeknél.

6. Az 5. igénypont szerinti kristály, melynek a röntgen-pordiffrakciós spektrumában jellegzetes diffrakciós csúcsai vannak az 1. táblázatban az I kristályalaknál megadott helyeken.

7. A 4. igénypont szerinti kristály, mely legfeljebb 2 tömeg% körüli vizet tartalmaz.

8. A 7. igénypont szerinti kristály, mely legfeljebb 0,5 tömeg% körüli vizet tartalmaz.

9. A 8. igénypont szerinti kristály, mely legfeljebb 0,2 tömeg% körüli vizet tartalmaz.

10. Az. N-[{2-dietii-amino)-etilj~5~[(5-fluer-1 _t2-dihidro-2-oxo~3H-indol~3~ ~ílidén)-metilj“2,4~dimefil-1H-pirrol~3-karboxamid almasavsójának kristálya, ahol a kristály olvadáspontja legalább 190'X körül van.

X #

11. A 10. igénypont szerinti kristály, melynek olvadáspontja legalább 195^ÖC körül van.

12. A 10. Igénypont szerinti kristály, mely legfeljebb 2 tomeg% körüli vizet tartalmaz.

13. A 12. igénypont szerinti kristály, mely legfeljebb 0,5 tömeg% körüli vizet tartalmaz.

14. A 13. igénypont szerinti kristály, mely legfeljebb 0,2 tömeg% körüli vizet tartalmaz.

15. Az N-[(2-dietíl-amino)-eti l]~5-[(5-fluor-1,2-dihídro-2“Oxo-3H-indol-3-ílidén)~metH]“2,4-dimetÍl-1H“pirrol-3-karboxamid aimasavsőjának kristálya, ahol a kristálynak a röntgen-pordiffrakciős spektrumában jellegzetes diffrakciós csúcsai vannak a 3,0 és 27,7 fokos 20 szórási szögeknél.

16. A 15. Igénypont szerinti kristály, melynek rőntgen-pordiffrakciós csúcsai vannak a 3,0,12,1,14,5 és 27,7 fokos 20 szórási szögeknél.

17. A 16. igénypont szerinti kristály, melynek a röntgen-pordiffrakciős spektrumában jellegzetes diffrakciós csúcsai vannak az 1. táblázatban a II kristályalaknál megadott helyeken.

18. A 15. igénypont szerinti kristály, ahol a 80 %-os relatív páratartalomnak kitett kristály legalább 5 tomeg% vizet vesz tel.

19. Az N~[(2~dietil-amino)”etil}“5“K5-fluor-1,2~dihidro~2~öXQ~3H-indGl)-3~ -Ilidén)-metsl]-2,4-dimetil-1H-pirrol-3-karboxamid aimasavsőjának kristálya, melynek olvadáspontja legfeljebb 185°C.

20. A 19. igénypont szerinti kristály, ahol a kristály 80 %-os relatív páratartalomnak való kitettségnél iegalább 5 lömeg% körüli vizet vesz fel.

21. Eljárás az N-[(2-dietil-amino)-etííj~5~j(5-fluer-1_s2”dihidro-2-oxo-3H-indol}-3-ilidén}~metilj~2,4-dimetíl~1 H-pírrol~3~karboxamid aimasavsója vízmentes kristályának előállítására, mely abból ál!, hogy egyesítjük az almasavat, az N-j(2-díetíl~amíno>-etilj-5-[(5-fluor-1,2-dihidro-2-oxo-3H-indol-3“ilidén)-met0j-2,4-dimetH-1H-pirro!-3-karboxamldot és egy oldószert;

az egy vagy több alábbi tényezőt megvalósító kristályosítási körülmény között megindítjuk a só kristályosodását: a kristályosítási oldat kezdő és befejező hőmérséklete közötti különbség legfeljebb 1ÖÖ°C körüli; a lehűtés sebessége legfeljebb 50°C/őra körüli; nem használunk oltókristályt; a túltelítettségi arány legfeljebb 10 körüli; nem használunk lecsapószert; és/vagy ezek kombinációi.

22. A 21, igénypont szerinti eljárás, ahol az almasav az L-almasav.

23. A 21. igénypont szerinti eljárás, mely egy vagy több alábbi tényezőt tartalmaz: a kristályosítási oldat kezdő és befejező hőmérséklete közötti különbség legfeljebb 50°C körüli; a lehűtés sebessége legfeljebb 2ÍTC/óra körüli; a túltelítettségi arány legfeljebb 5 körüli és/vagy ezek kombinációi.

24. A 23. igénypont szerinti eljárás, mely egy vagy több alábbi tényezőt tartalmaz: a kristályosítási oldat kezdő és befejező hőmérséklete közötti különbség legfeljebb 25°C körüli; a lehűtés sebessége legfeljebb 2^öC/óra körüli; a túltelítettségi arány legfeljebb 1,5, és/vagy ezek kombinációi.

25. A 24. igénypont szerinti eljárás, ahol a kristályosítási oldat kezdő és befejező hőmérséklete azonos.

26. A 21. igénypont szerinti eljárás, ahol az oldószert az alábbiak közül választjuk ki: acetonifrii, metanol, etanol, ízopropanol, toluol, n-butanol, tetrahídrofurán, Ν,Ν-dimetil-formarníd, acélon, víz és ezek kombináció.

27. A 21. igénypont szerinti eljárás, ahol a vízmentes kristálynak a röntgen-pordiffrakciós spektrumában jellemző diffrakciós csúcsai vannak 13.2 és 24,2 fok 2Θ szórási szögeknél

28. A 27. igénypont szerinti eljárás, ahol a vízmentes kristálynak kéi-teta a röntgen-pordíffrakciós spektrumában jellemző diffrakciós csúcsai vannak 13,2, 19,4, 24,2 és 25,5 fok 2Θ szórási szögeknél.

29. A 28. igénypont szerinti eljárás, melynek a röntgen-pordíffrakciós spektrumában jellegzetes diffrakciós csúcsai vannak az 1. táblázatban az I kristályalaknál megadott helyeken.

30. Eljárás az N-[(2-d!et!Í-am!no)-etíl]-5-[(5-fluor-1,2-díhidro-2-oxo-3H-fndol· -3-ilidén)-meti!]-2,4~dimetil~1 H-pirrol-3-karboxamid almasavsója vízmentes kristályának az előállítására, ami abból áll, hogy az N“[(2~dietií“amino)~etil]-5-[(5-fluör~

-1,2~dihidrö-2«oxö-3H~indol~3~Íl!dén}-metil]-2,4~dírnetii~1 H-pirrol-3-karboxamid alma-savsó kristályát, melynek rötgen-pordiffrakciós spektrumában jellemző diffrakciós csúcsai vannak a 3,0 és 27,7 fokos 20 szórási szögeknél olyan oldószerrel hozzuk érintkezésbe, melyben a kristály lényegesen oldódik,

31. A 30. igénypont szerinti jeijárás, ahol az oldószerrel érintkezésbe hozott kristálynak a röntgen-pordíffrakciós spektrumában jellemző diffrakciós csúcsai vannak 3,0,12,1,14,5 és 27,7 fokos 2Θ szórási szögeknél

32. A 31. igénypont szerinti eljárás, ahol az oldószerre! érintkezésbe hozott kristálynak a röntgen-pordíffrakciós spektrumában jeilemző diffrakciós csúcsai vannak az 1. táblázatban a H kristályalaknál felsorolt helyeken.

33. A 30. igénypont szerinti eljárás, ahol az oldószert az alábbiak közül választjuk ki: acetonítril, etanol, metanol és ezek kombinációi

34. A 30, igénypont szerinti eljárás, ahol az oldószerrel érintkezésbe hozott kristály egy zagyot képez.

ft-ft

L *ftft< φφ * * ♦ * ♦ X

Í * M ft.

* ft

35. A 34. igénypont szerinti eljárás, ahol a zagyot kevertetjük.

36. A 34. igénypont szerinti eljárás, ahol a zagyot melegítjük.

37. A 34. igénypont szerinti eljárás, ahol a vízmentes kristályt eltávolítjuk a zagyból.

33. A 30. Igénypont szerinti eljárás, ahol a vízmentes kristálynak a röntgen-pordiffrakciós spektrumában jellemző diffrakciós csúcsai vannak 13,2 és 24,2 fokos 20 szórási szögeknél.

39. A 38. Igénypont szerinti eljárás, ahol a vízmentes kristálynak a röntgen-pordiffrakciós spektrumában jellemző diffrakciós csúcsai vannak 13,2, 19,4, 24,2 és 25,5 fokos 29 szórási szögeknél

40. A 39. Igénypont szerinti eljárás, ahol a vízmentes kristálynak a röntgen-pordiffrakciós spektrumában jellemző csúcsai vannak az 1. táblázatban az i khstáíyalaknái felsorolt helyeken.

41. Eljárás az Ν-[(2-ό»ο1Η-8Γηΐηο)-6ΐίί]-5-[(5-ΑϋθΡΐ,2-ό^ίόΓθ-2-οχο-3Η-ίηόο1~

-3-ilidén)~metil]“2₍4-dimetíl~1H-pirro!“3”karboxamid aimasavsója kristályának előállítására, mely abból áll, hogy az almasavat, az. N-[(2-dietil-amino)”et!l]-5-[(5“fluor-1,2-dihidro-2~oxo-3H“indol-S-illdénj-metill^^-dimetlMH-pírrol-S-karboxamídot és egy oldószert egyesítünk; és az alábbi egy vagy több alábbi tényezőt megvalósító kristályosítási körülmény között megindítjuk a só kristályosodását: a kristályosítási oldat kezdő és befejező hőmérséklete közötti különbség legalább 25X körüli: a lehűtés sebessége legalább 25^öC/öra körüli; a túltelítettség! arány legalább 2 körüli; lecsapószer alkalmazása és/vagy ezek kombinációi,

42, A 41. Igénypont szerinti eljárás, ahol az almasav az L-almasav.

43. A 41. igénypont szerinti eljárás, mely az alábbi egy vagy több tényezőt foglalja magába: a kristályosítási oldat kezdő és befejező hőmérséklete közötti különbség legalább 5Ö°C körüli; a lehűtés sebessége legalább 10ö°C/óra körüli; a túltelítettség! arány legalább 5 körüli; és/vagy ezek kombinációk

44. A 43. igénypont szerinti eljárás, mely az alábbi egy vagy több tényezőt foglalja magába: a kristályosítási oldat kezdő és befejező hőmérséklete közötti különbség legalább 1ÖCTC körüli: a lehűtés sebessége legalább 3öö^cC/óra körüli; a túltelítettség! arány legalább 1ő körüli; és/vagy ezek kombinációi.

45. A 41. igénypont szerinti eljárás, ahol az oldószert az alábbiak közül választjuk ki: metanol, víz, tetrahídrofurán/víz elegy és ezek kombinációi.

46. A 41. igénypont szerinti eljárás, ahol a kristálynak jellemző csúcsai vannak a rőntgen-pordíffrakciós spektrumában a 3,0 és 27,7 fokos 20 szórási szögeknél.

47. A 48. igénypont szerinti eljárás, ahol a kristálynak jellemző csúcsai vannak a röntgen-pordíffrakciős spektrumában a 3,0, 12,1, 14,5 és 27,7 fokos 2Θ szórási szögeknél.

48. A 47. igénypont szerinti eljárás, ahol a kristálynak jellemző csúcsai vannak az 1. táblázatban a II kristályalaknál felsorolt helyeken.

49. Az N~Í(2~dieiil~aminö)~efi!j-5-[(5~íluor-1,2-dihidro-2-oxo-3H“indo!-3~ -ilidén)~metii]-2,4-dimeti!~1H-pírrol-3-karboxamid almasavsójának vízmentes kristályait tartalmazó készítmény.

50. A 49. Igénypont szerinti készítmény, mely segédanyagot Is tartalmaz.

51. Az. N-((2-dietíl-amino)-etiíj~5-K5-fluor~1,2-dihldro-2~öxo-3H~indol-34íídén)~rnetílj~2,4-dimetil-1 H-pirrol-3-karboxamid almasavsójának kristályait tartalmazó készítmény, ahol a kristéíyaíaknak jellemző diffrakciós csúcsaik vannak a röntgen-perdiffrakciós spektrumukban 13,2 és 24,2 fokos 20 szórási szögeknél.

#» taimazó készítmény, ahol a kristályok olvadáspontja legalább 190°C körüli.

53. Az N-[(2-dietil~amíno)“etil]~5-({5“fluor-1,2-díhidro-2OXO-3H-índol-3-ilidén)-metiO-2,4-dimetiMH-pjrrol-3-karboxamjd almasavsojának kristályait tartalmazó készítmény, ahol a kristályalaknak jellemző diffrakciós csúcsaik vannak a röntgen-pordiffrakciós spektumukban 3,0 és 27,7 fokos 20 szórási szögeknél.

54, Az N-[(2-dietil-amino)-etilj~5~[(5-fluor-1,2~dihidro~2~oxo~3H~indol-3-ilidénAmetil^^-dímetil-IH-pírröl-S-karboxamid almasavsojának kristályait tartalmazó készítmény, ahol a kristályok olvadáspontja legalább 185°C körüli.