ES2623094T3 - Procedimientos de preparación de cristales que incluyen una sal de ácido málico de N-[2-(dietilamino)etil]-5-[(5-fluoro-1,2-dihidro-2-oxo-3H-indol-3-iliden)metil]-2,4-dimetil-1H-pirrol-3-carboxamida - Google Patents

Procedimientos de preparación de cristales que incluyen una sal de ácido málico de N-[2-(dietilamino)etil]-5-[(5-fluoro-1,2-dihidro-2-oxo-3H-indol-3-iliden)metil]-2,4-dimetil-1H-pirrol-3-carboxamida Download PDF

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Abstract

Un procedimiento de preparación de un cristal anhidro que comprende una sal de ácido L-málico de N-[2- (dietilamino)etil]-5-[(5-fluoro-1,2-dihidro-2-oxo-3H-indol-3-iliden)metil]-2,4-dimetil-1H-pirrol-3-carboxamida en el que el cristal anhidro tiene picos de difracción característicos en 13,2 y 24,2 grados dos theta en un patrón de difracción de rayos X de polvo, comprendiendo el procedimiento: combinar ácido L-málico; N-[2-(dietilamino)etil]-5-[(5-fluoro-1,2-dihidro-2-oxo-3H-indol-3-iliden)metil]-2,4-dimetil- 1H-pirrol-3-carboxamida; y un disolvente; e inducir la sal a cristalizar en condiciones de cristalización que comprenden uno o más factores que comprenden: una diferencia entre las temperaturas inicial y final de la solución de cristalización máxima aproximadamente 100 ºC; una velocidad de enfriamiento máxima aproximadamente 50 ºC por hora; sin siembra; una relación de sobresaturación máxima aproximadamente 10; sin precipitante; y/o combinaciones de los mismos.

Description

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patentes de EE.UU. N.º 5.504.216 (Holohan y col), N.º 5.721.359 (Dunn y col.), N.º 5.910.588 (Wangnick y col.), N.º
6.066.647 (Douglas y col.), N.º 6.225.474 (Matsumoto y col.), N.º 6.239.141 (Allen y col.), N.º 6.251.355 (Murata y col.), N.º 6.288.057 (Harkness), N.º 6.316.672 (Stowell y col.), N.º 6.329.364 (Groleau) y las publicaciones de solicitud de patente de EE.UU. N.º 2001/0003752 (Talley y col.), N.º 2002/0038021 (Barton y col.) y N.º 2002/0045746 (Barton y col.).
Los materiales cristalinos se prefieren en muchas aplicaciones farmacéuticas. Generalmente las formas cristalinas son termodinámicamente más estables que las formas amorfas de la misma sustancia. Esta estabilidad termodinámica se refleja preferentemente en una menor solubilidad y una mejor estabilidad física de la forma cristalina. Preferentemente el empaquetamiento regular de las moléculas en el sólido cristalino deniega la incorporación de impurezas químicas. Por lo tanto, los materiales cristalinos poseen generalmente una mayor pureza química que sus contrapartes amorfas. Generalmente, el empaquetamiento en el sólido cristalino limita las moléculas a posiciones bien definidas en la red y reduce la movilidad molecular, que es el prerrequisito para las reacciones químicas. Por lo tanto, los sólidos cristalinos, con muy pocas excepciones notables, son químicamente más estables que los sólidos amorfos de la misma composición molecular. Preferentemente, las formas cristalinas de las sales de ácido málico de N-[2-(dietilamino)etil]-5-[(5-fluoro-1,2-dihidro-2-oxo-3H-indol-3-iliden)metil]-2,4dimetil-1H-pirrol-3-carboxamida divulgadas en la presente solicitud poseen una o más de las propiedades químicas y/o físicas ventajosas divulgadas en el presente documento.
Las formas cristalinas de sales de ácido málico de N-[2-(dietilamino)etil]-5[(5-fluoro-1,2-dihidro-2-oxo-3H-indol-3iliden)metil]-2,4-dimetil-1H-pirrol-3-carboxamida divulgadas en la presente solicitud tienen preferentemente perfiles de difracción de rayos X de polvo distintos. Por ejemplo, los cristales anhidros que incluyen una sal de ácido Lmálico de N-[2-(dietilamino)etil]-5-[(5-fluoro-1,2-dihidro-2-oxo-3H-indol-3-iliden)metil]-2,4-dimetil-1H-pirrol-3carboxamida pueden distinguirse preferentemente de la otra forma cristalina que incluye una sal de ácido málico divulgada en el presente documento por la presencia de picos de difracción característicos. Los picos de difracción característicos como se usan en el presente documento son picos seleccionados de los picos más intensos del patrón de difracción observado. Preferentemente, los picos característicos se seleccionan de aproximadamente 20 de los picos más intensos, más preferentemente, de aproximadamente 10 de los picos más intensos y, más preferentemente, de aproximadamente 5 de los picos más intensos en el patrón de difracción.
Las Figuras 1 y 2 muestran los patrones de difracción de rayos X de polvo para las Formas Cristalinas I y II, respectivamente, de la sal de ácido L-málico de N-[2-(dietilamino)etil]-5-[(5-fluoro-1,2-dihidro-2-oxo-3H-indol-3iliden)metil]-2,4-dimetil-1H-pirrol-3-carboxamida.
La Tabla 1 contiene la lista de los picos más intensos de cada patrón PXRD entre 2 y 35 grados dos theta. La base libre, la Forma Cristalina I y la Forma Cristalina II se distinguen fácilmente por sus patrones PXRD únicos.
Preferentemente un cristal anhidro que incluye una sal de ácido málico de N-[2-(dietilamino)etil]-5-[(5-fluoro-1,2dihidro-2-oxo-3H-indol-3-iliden)metil]-2,4-dimetil-1H-pirrol-3-carboxamida (por ejemplo, Forma Cristalina I) tiene picos de difracción característicos a aproximadamente 13,2 y 24,2 grados dos theta, más preferentemente a aproximadamente 13,2, 19,4, 24,2 y 25,5 grados dos theta y, más preferentemente, tiene los picos de difracción característicos como se lista en la Tabla 1 para la Forma Cristalina I.
Preferentemente la Forma cristalina II de una sal de ácido L-málico de N-[2-(dietilamino)etil]-5-[(5-fluoro-1,2-dihidro2-oxo-3H-indol-3-iliden)metil-2,4-dimetil-1H-pirrol-3-carboxamida tiene picos de difracción característicos a aproximadamente 3,0 y 27,7 grados dos theta, más preferentemente, a aproximadamente 3,0, 12,1, 14,5 y 27,7 grados dos theta y, más preferentemente, tiene los picos de difracción característicos como se lista en la Tabla 1 para la Forma Cristalina II.
TABLA1: Tabla de picos de difracción de rayos X de polvo para las Formas Cristalinas I y II
Forma Cristalina I
Forma Cristalina II
Dos Theta (grados)
Intensidad relativa Dos Theta (grados) Intensidad relativa
11,39
7 3,02 100
11,90
7 5,93 12
13,16
82 7,61 18
15,92
27 9,26 7
16,79
25 12,08 32
17,18
24 14,54 42
19,40
76 17,54 19
20,30
20 19,46 28
21,26
31 23,36 54
7
(continuación)
Forma Cristalina I
Forma Cristalina II
Dos Theta (grados)
Intensidad relativa Dos Theta (grados) Intensidad relativa
21,68
28 24,77 28
22,13
48 27,71 80
22,91
21
24,17
100
25,46
79
26,06
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26,96
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27,56
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32,27
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PUREZA Y ESTABILIDAD EN ESTADO SÓLIDO
La pureza de la Forma Cristalina I de una sal de ácido málico de N-[2-(dietilamino)etil]-5-[(5-fluoro-1,2-dihidro-2-oxo
5 3H-indol-3-iliden)metil]-2,4-dimetil-1H-pirrol-3-carboxamida se evaluó mediante cromatografía líquida de alta presión (HPLC). Los resultados mostraron un área de pureza superior a aproximadamente el 98 % con menos de aproximadamente el 2 % área de impurezas detectadas (Tabla 2).
Se realizó también un estudio de estabilidad en estado sólido de la Forma Cristalina I de la sal de ácido L-málico de N-[2-(dietilamino)etil]-5-[(5-fluoro-1,2-dihidro-2-oxo-3H-indol-3-iliden)metil]-2,4-dimetil-1H-pirrol-3-carboxamida (Tabla
10 2). Los datos de cuatro semanas después de un envejecimiento a 60 ºC/humedad relativa ambiente, 60 ºC/75 % de humedad relativa y 80 ºC/humedad relativa ambiente no mostraron ninguna degradación significativa. La difracción de rayos X de polvo correspondiente a las muestras de dos semanas tampoco indicó ningún cambio en la forma cristalina.
TABLA 2: Estabilidad de la Forma Cristalina I en base a un análisis HPLC
Condición
Pureza (% área) Impurezas totales (% área)
Inicial
99,7 1,5
2 semanas a 60 ºC/HR ambiente*
98,2 1,1
2 semanas a 60 ºC/75 % de HR
99,6 1,2
2 semanas a 80 ºC/HR ambiente
99,5 1,2
4 semanas a 60 ºC/HR ambiente
100,4 1,2
4 semanas a 60 ºC/75 % de HR
100,1 2,2
4 semanas a 80 ºC/HR ambiente
98,0 3,1
*Humedad relativa (HR)
15
DATOS DE ABSORCIÓN DE HUMEDAD
Los datos de absorción de humedad a 25 ºC para las Formas cristalinas I y II de la sal de ácido L-málico de N-[2(dietilamino)etil]-5-[(5-fluoro-1,2-dihidro-2-oxo-3H-indol-3-iliden)metil]-2,4-dimetil-1H-pirrol-3-carboxamida se muestran en la Figura 3. La Forma Cristalina I, más polimorfa y cristalina, es de baja higroscopicidad, absorbiendo
20 menos del 0,5 % de agua en todo el intervalo de humedad relativa 0-90 %. La Forma Cristalina II, menos polimorfa y cristalina, es muy higroscópica y absorbe más del 15 % de agua en todo el intervalo de humedad relativa 0-90 %.
DATOS TÉRMICOS
Los datos de calorimetría diferencial de barrido se muestran en la Figura 4. La Forma Cristalina I anhidra de sal de ácido L-málico de N-[2-(dietilamino)etil]5-[(5-fluoro-1,2-dihidro-2-oxo-3H-indol-3-iliden)metil]-2,4-dimetil-1H-pirrol-325 carboxamida se funde a aproximadamente 196 ºC, mientras que la Forma Cristalina II se funde a aproximadamente 181 ºC. Los eventos observados después de la fusión inicial sugieren que es probable que haya cierta
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enfermedad o prolongar la supervivencia del sujeto bajo tratamiento.
La determinación de una cantidad terapéuticamente eficaz está dentro de la capacidad de las personas con conocimientos en la materia, especialmente a la luz de la divulgación detallada proporcionada en el presente documento.
Para cualquiera de los cristales de la presente invención o composiciones farmacéuticas de los mismos usados en los procedimientos de la invención, la cantidad o dosis terapéuticamente eficaz puede estimarse inicialmente a partir de ensayos de cultivo celular. A continuación, la dosificación puede ser formulada para su uso en modelos animales para conseguir un intervalo de concentración circulante que incluye el valor IC50 según se determina en el cultivo celular (es decir, la concentración de los cristales de la presente invención o composiciones farmacéuticas de los mismos que consigue una inhibición del 50 % con respecto a la máxima actividad PK). A continuación, dicha información puede ser usada para determinar más exactamente las dosis útiles en seres humanos.
La toxicidad y la eficacia terapéutica de un cristal de la presente invención o una composición farmacéutica del mismo pueden determinarse mediante procedimientos farmacéuticos convencionales en cultivos celulares o animales experimentales, por ejemplo, mediante la determinación de los valores CI50 y DL50 (ambos de los cuales se describen en otro lugar en el presente documento) para un cristal objeto de la presente invención o una composición farmacéutica del mismo. Los datos obtenidos de estos ensayos de cultivo celular y estudios en animales pueden usarse para formular un intervalo de dosificación para su uso en seres humanos. La dosificación puede variar dependiendo de la forma de dosificación empleada y la vía de administración utilizada. La formulación, la vía de administración y la dosificación exactas pueden seleccionarse por el médico individual en vista del estado del paciente. (Véase, por ejemplo, Fingl, y col., 1975, en " The Pharmacological Basis of Therapeutics", Cap. 1 p. 1).
La cantidad y el intervalo de dosificación pueden ajustarse individualmente para proporcionar niveles plasmáticos de las especies activas que son suficientes para mantener los efectos moduladores de quinasa. Estos niveles plasmáticos se denominan concentraciones eficaces mínimas (CEM). La CEM variará para cada cristal de la presente invención o composición farmacéutica del mismo, pero puede estimarse a partir de datos in vitro, por ejemplo, la concentración necesaria para alcanzar una inhibición del 50-90 % de una quinasa puede determinarse usando los ensayos descritos en el presente documento. Las dosificaciones necesarias para conseguir la CEM dependerán de las características del individuo y la vía de administración. Pueden usarse ensayos HPLC o bioensayos para determinar las concentraciones plasmáticas.
Los intervalos de dosificación pueden determinarse también usando el valor CEM. Un cristal de la presente invención o una composición farmacéutica del mismo deben administrarse usando un régimen que mantenga los niveles plasmáticos por encima de la CEM durante el 10-90 % del tiempo, preferentemente entre el 30-90 % y, más preferentemente, entre el 50-90 %.
En los casos de administración local o absorción selectiva, la concentración local eficaz del fármaco puede no estar relacionada con la concentración plasmática y pueden emplearse otros procedimientos conocidos en la técnica para determinar la cantidad y el intervalo de dosis correctos.
Por supuesto, la cantidad de una composición administrada dependerá del sujeto a tratarse, la gravedad de la aflicción, la manera de administración, la opinión del médico, etc.
Si se desea, las composiciones pueden presentarse en un envase o dispositivo dispensador, tal como un kit aprobado por la FDA, que puede contener una o más formas de dosificación unitarias que contienen el principio activo. El envase puede incluir, por ejemplo, una lámina metálica o de plástico, tal como un envase blíster. El envase
o dispositivo dispensador puede ir acompañado por instrucciones para la administración. El envase o dispositivo dispensador puede ir acompañado también de una notificación relacionada con el envase en la forma prescrita por una agencia gubernamental que regula la fabricación, uso o venta de productos farmacéuticos, cuya notificación es un reflejo de la aprobación por parte de la agencia de la forma de las composiciones o de la administración humana
o veterinaria. Tal notificación, por ejemplo, puede ser un etiquetado aprobado por la U.S. Food and Drug Administration para medicamentos recetados o un prospecto de producto aprobado. Las composiciones que incluyen un cristal de la presente invención, formuladas en un vehículo farmacéutico compatible también pueden prepararse, colocarse en un envase apropiado y etiquetarse para el tratamiento de una afección indicada. Las condiciones adecuadas indicadas en la etiqueta pueden incluir el tratamiento de un tumor, la inhibición de angiogénesis, el tratamiento de fibrosis, diabetes y similares.
También es un aspecto de la presente invención que un cristal de la presente invención o una composición farmacéutica del mismo, puedan combinarse con otros agentes quimioterapéuticos para el tratamiento de las enfermedades y trastornos indicados anteriormente. Por ejemplo, un cristal de la presente invención o una composición farmacéutica del mismo podrían combinarse con agentes alquilantes, tales como fluorouracilo (5-FU) solo o en combinación adicional con leucovorina; u otros agentes alquilantes tales como, sin limitación, otros análogos de pirimidina tales como UFT, capecitabina, gemcitabina y citarabina, los sulfonatos de alquilo, por ejemplo, busulfán (usado en el tratamiento de la leucemia granulocítica crónica), improsulfan y piposulfan; aziridinas, por ejemplo, benzodepa, carboquona, meturedepa y uredepa; etileniminas y metilmelaminas, por ejemplo,
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Claims (1)

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN100439360C (zh) 2001-08-15 2008-12-03 法玛西雅厄普约翰美国公司 包括n-[2-(二乙氨基)乙基]-5-[(5-氟-2-氧代-3h-吲哚-3-亚基)甲基]-2,4-二甲基-1h-吡咯-3-甲酰胺的苹果酸盐的晶体、其制备方法和其组合物
TW200418836A (en) * 2002-09-10 2004-10-01 Pharmacia Italia Spa Formulations comprising an indolinone compound
KR20060058728A (ko) * 2003-10-02 2006-05-30 파마시아 앤드 업존 캄파니 엘엘씨 피롤-치환된 인돌리논 화합물의 염 및 다형체
US20060009510A1 (en) * 2004-07-09 2006-01-12 Pharmacia & Upjohn Company Llc Method of synthesizing indolinone compounds
PT1773811E (pt) * 2004-07-22 2010-10-19 Lilly Co Eli Um hidrato cristalino variável de sal de hemissuccinato de (s)-6-(4-(2-((3-(9h-carbazol-4-iloxi)-2- hidroxipropil)amino)-2-metilpropil)fenoxi)-3-piridinicarbox amida
MX2007014087A (es) * 2005-05-12 2008-02-07 Pfizer Combinaciones y procedimientos para usar un compuesto de indolinona.
US20080275101A1 (en) * 2005-09-19 2008-11-06 Pfizer Inc. Solid Salt Forms Of A Pyrrole Substituted 2-Indolinone
US20090004213A1 (en) * 2007-03-26 2009-01-01 Immatics Biotechnologies Gmbh Combination therapy using active immunotherapy
US20100256392A1 (en) * 2007-11-21 2010-10-07 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Polymorphs of sunitinib base and processes for preparation thereof
CA2699305A1 (en) 2007-11-21 2009-05-28 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Polymorphs of sunitinib base and processes for preparation thereof
EP2229380A1 (en) * 2007-12-12 2010-09-22 Medichem, S.A. Polymorphic forms of a 3-pyrrole substituted 2-indolinone
EP2090306A1 (en) 2008-02-13 2009-08-19 Ratiopharm GmbH Pharmaceutical compositions comprising N-[2-(diethylamino)ethyl]-5-[(5-fluoro-1,2-dihydro-2-oxo-3H-indol-3-ylidene)methyl]-2,4-dimethyl-1H-pyrrole-3-carboxamide
EP2113248A1 (en) 2008-04-29 2009-11-04 Ratiopharm GmbH Pharmaceutical composition comprising N-[2-(diethylamino)ethyl]-5-[(5-fluoro-1,2-dihydro-2-oxo-3H-indol-3-ylidene)methyl]-2-,4-dimethyl-1H-pyrrole-3-carboxamide
WO2009104021A2 (en) * 2008-02-21 2009-08-27 Generics [Uk] Limited Novel polymorphs and processes for their preparation
EP2098521A1 (en) * 2008-03-06 2009-09-09 Ratiopharm GmbH Crystal forms of N-[2-(diethylamino) ethyl]-5-[fluoro-1,2-dihydro-2-oxo-3H-indol-3-ylidene)methyl]-2,4-dimethyl-1H-pyrolle-3-carboxamide and methods for their prepparation
WO2009124037A1 (en) * 2008-03-31 2009-10-08 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Processes for preparing sunitinib and salts thereof
WO2009128083A1 (en) * 2008-04-16 2009-10-22 Natco Pharma Limited Novel polymorphic forms of sunitinib base
CN102066362B (zh) * 2008-05-23 2014-07-30 上海医药工业研究院 二氢吲哚酮衍生物
AR072117A1 (es) * 2008-06-13 2010-08-04 Medichem Sa Procedimiento para preparar una sal de malato 3-pirrol sustituido 2-indolinona, intermediario de sintesis y una composicion farmaceutica que la comprende.
EP2138167A1 (en) 2008-06-24 2009-12-30 ratiopharm GmbH Pharmaceutical composition comprising N-[2-(Diethylamino)ethyl]-5-[(5-fluoro-1,2-dihydro-2-oxo-3H-indol-3-ylidene) methyl]-2,4-dimethyl-1H-pyrrole-3-carboxamide
WO2009156837A2 (en) * 2008-06-26 2009-12-30 Medichem, S.A. Amorphous form of a 3-pyrrole substituted 2-indolinone malate salt
CA2730079A1 (en) * 2008-07-10 2010-01-14 Generics [Uk] Limited Processes for the preparation of crystalline forms of sunitinib malate
WO2010010454A2 (en) 2008-07-24 2010-01-28 Medichem, S.A. Crystalline forms of a 3-pyrrole substituted 2-indolinone malate salt
US8618309B2 (en) * 2008-07-24 2013-12-31 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Sunitinib and salts thereof and their polymorphs
AU2009286521A1 (en) * 2008-08-25 2010-03-04 Generics [Uk] Limited Novel polymorphs of sunitinib and processes for their preparation
EP2315764A2 (en) * 2008-08-25 2011-05-04 Generics [UK] Limited Crystalline form of sunitinib and processes for its preparation
CN102177155A (zh) * 2008-10-10 2011-09-07 麦迪凯姆股份公司 一种3-吡咯取代的2-吲哚酮苹果酸盐的制备工艺
EP2181991A1 (en) 2008-10-28 2010-05-05 LEK Pharmaceuticals D.D. Novel salts of sunitinib
EP2186809A1 (en) * 2008-11-13 2010-05-19 LEK Pharmaceuticals D.D. New crystal form of sunitinib malate
EP2896618A1 (en) 2009-01-02 2015-07-22 Hetero Research Foundation Polymorphs of sunitinib malate
TW201920110A (zh) 2009-01-16 2019-06-01 美商艾克塞里克斯公司 包含n-(4-{[6,7-雙(甲氧基)喹啉-4-基]氧基}苯基)-n'-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺之蘋果酸鹽之醫藥組合物及其用途
EP2255792A1 (en) 2009-05-20 2010-12-01 Ratiopharm GmbH Pharmaceutical compositions for N-[2-(Diethylamino)ethyl]5-[(fluoro-1,2-dihydro-2-oxo-3H-indole-3-ylidene) methyl]-2,4-dimenthyl-1H-pyrrole-3-carboxamide
WO2011004200A1 (en) 2009-07-10 2011-01-13 Generics [Uk] Limited Novel pyrrole derivatives
AU2010296849A1 (en) 2009-09-16 2012-05-03 Ranbaxy Laboratories Limited Salts of sunitinib
EP2499133A2 (en) 2009-11-12 2012-09-19 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of crystalline form i of l-malic acid salt of sunitinib
US8916716B2 (en) 2009-11-19 2014-12-23 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of crystalline form II of L-malic acid salt of sunitinib
WO2011092664A1 (en) 2010-01-29 2011-08-04 Ranbaxy Laboratories Limited Crystalline forms of l-malic acid salt of sunitinib
WO2011100325A2 (en) 2010-02-09 2011-08-18 Sicor Inc. Polymorphs of sunitinib salts
WO2011104555A2 (en) 2010-02-25 2011-09-01 Generics [Uk] Limited Novel process
EP2542550A1 (en) 2010-03-04 2013-01-09 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the direct preparation of malic acid salt of sunitinib
CA2793359A1 (en) 2010-03-18 2011-09-22 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of malic acid salt of sunitinib
WO2011128699A2 (en) 2010-04-16 2011-10-20 Generics [Uk] Limited Novel process
WO2012042421A1 (en) 2010-09-29 2012-04-05 Pfizer Inc. Method of treating abnormal cell growth
EP3536708A1 (en) 2011-04-19 2019-09-11 Pfizer Inc Combinations of anti-4-1bb antibodies and adcc-inducing antibodies for the treatment of cancer
ES2709110T3 (es) 2012-03-23 2019-04-15 Laurus Labs Ltd Un proceso mejorado para la preparación de sunitinib y sus sales de adición de ácido
PL399027A1 (pl) 2012-04-27 2013-10-28 Instytut Farmaceutyczny Sposób otrzymywania N-[2-(dietylamino)etylo]-5-formylo-2,4-dimetylo-1H-pirolo-3-karboksyamidu o wysokiej czystosci i jego zastosowanie do wytwarzania sunitynibu
RU2737765C2 (ru) 2012-05-04 2020-12-02 Пфайзер Инк. Простатоассоциированные антигены и иммунотерапевтические схемы на основе вакцин
US9604968B2 (en) * 2013-10-18 2017-03-28 Sun Pharmaceutical Industries Limited Pure crystalline Form II of L-malic acid salt of sunitinib and processes for its preparation
CA2838585A1 (en) 2013-10-18 2015-04-18 Hari Babu Matta An ascorbic acid salt of sunitinib
BR112016008806A2 (pt) 2013-11-01 2017-10-03 Pfizer Vetores para expressão de antígenos associados à próstata
CN104693187A (zh) * 2013-12-10 2015-06-10 安杰世纪生物科技（北京）有限公司 一种舒尼替尼L-苹果酸盐晶型λ及其制备方法
CN104744442B (zh) * 2013-12-25 2019-05-28 江苏豪森药业集团有限公司 苹果酸舒尼替尼的制备方法
RU2567535C1 (ru) * 2014-10-01 2015-11-10 Олег Ростиславович Михайлов КРИСТАЛЛИЧЕСКАЯ ε-МОДИФИКАЦИЯ N-[2-(ДИЭТИЛАМИНО)ЭТИЛ]-5-[(Z)-(5-ФТОР-1,2-ДИГИДРО-2-ОКСО-3Н-ИНДОЛ-3-ИЛИДЕН)МЕТИЛ]-2,4-ДИМЕТИЛ-1Н-ПИРРОЛ-3-КАРБОКСАМИД МАЛАТА, СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ЕЕ ОСНОВЕ
CN105712979A (zh) * 2014-12-05 2016-06-29 广州白云山医药集团股份有限公司白云山制药总厂 一种苹果酸舒尼替尼晶型ⅰ的制备方法
EP3539536A1 (en) 2018-03-15 2019-09-18 MH10 Spolka z ograniczona odpowiedzialnoscia A pharmaceutical composition of sunitinib or its salt thereof in its polymorphic form i
WO2020216450A1 (en) 2019-04-25 2020-10-29 Synthon B.V. Pharmaceutical composition comprising amorphous sunitinib
CA3136711A1 (en) * 2019-04-18 2020-10-22 Meter Health, Inc. Methods and compositions for treating respiratory arrhythmias
KR20240025990A (ko) 2022-08-19 2024-02-27 주식회사 스카이테라퓨틱스 무정형 수니티닙, 그 제조방법 및 이를 포함한 의약 조성물

Family Cites Families (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0592438B1 (en) 1990-10-15 1997-08-27 Pfizer Inc. Indole derivatives
IL100091A (en) 1990-12-12 1998-08-16 Zeneca Ltd Pharmaceutical preparations containing the physical form of [4] 5) Cyclopentyloxycarbyl (amino 1 methyl indole 3 methyl methyl [3 methoxybenzoyl [2 methylbenzole)
DK0573221T3 (da) 1992-06-05 1998-10-07 Merck Sharp & Dohme Sulfatsaltet af en substitueret triazol, farmaceutiske præparater deraf og deres anvendelse i terapi
AU694419B2 (en) * 1993-03-12 1998-07-23 Zoetis P&U Llc Crystalline ceftiofur free acid
US6288057B1 (en) 1994-08-31 2001-09-11 Eli Lilly And Company Physical form of dihydro-2,3-benzodiazepine derivative
DE19503966C2 (de) 1995-02-07 1998-07-02 Mack Chem Pharm Kristallmodifikation von 2,4-Diamino-6-hydroxymethylpteridin-Hydrobromid, Verfahren zu dessen Herstellung und dessen Verwendung
US5597663A (en) * 1995-05-30 1997-01-28 Motorola, Inc. Low temperature molten lithium salt electrolytes for electrochemical cells
US5880141A (en) * 1995-06-07 1999-03-09 Sugen, Inc. Benzylidene-Z-indoline compounds for the treatment of disease
US5673451A (en) * 1995-07-06 1997-10-07 Moore; James R. Instructional toothbrush
US20020045746A1 (en) 1995-12-11 2002-04-18 Barton Kathleen P. Eplerenone crystalline form
US20020038021A1 (en) 1995-12-11 2002-03-28 Barton Kathleen P. Eplerenone crystalline form exhibiting enhanced dissolution rate
US6066647A (en) 1996-07-29 2000-05-23 Pfizer Inc. Zwitterionic forms of trovafloxacin
ATE228117T1 (de) 1996-08-14 2002-12-15 Searle & Co Kristalline form von 4-(5-methyl-3-phenylisoxazol-4-yl)benzolsulfona id
WO1998029344A1 (fr) 1996-12-25 1998-07-09 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha Poudre de cisplatine fine et son procede de production
US5777185A (en) * 1997-09-09 1998-07-07 Laroche Industries Inc. Production of organic fluorine compounds
US6133305A (en) * 1997-09-26 2000-10-17 Sugen, Inc. 3-(substituted)-2-indolinones compounds and use thereof as inhibitors of protein kinase activity
US6012678A (en) * 1998-01-26 2000-01-11 The Boeing Company Galley vacuum waste disposal system
DE69941672D1 (de) 1998-06-19 2010-01-07 Teijin Ltd Polymorphe modifikationen der 2-(3-cyano-4-isobutylphenyl)-4-methyl-5-thiazol-carbonsäure und verfahren zu ihrer herstellung
ES2192877T3 (es) * 1998-12-17 2003-10-16 Hoffmann La Roche 4-alquenil (y alquinil) oxindoles como inhibidores de kinasas ciclina-dependientes, en particular cdk2.
US6239141B1 (en) * 1999-06-04 2001-05-29 Pfizer Inc. Trovafloxacin oral suspensions
AU1928501A (en) * 1999-11-24 2001-06-04 Sugen, Inc. Formulations for pharmaceutical agents ionizable as free acids or free bases
CZ303705B6 (cs) * 2000-02-15 2013-03-27 Sugen, Inc. Pyrrolem substituovaná 2-indolinonová sloucenina pro pouzití jako inhibitor proteinkináz a farmaceutická kompozice s jejím obsahem
US6316672B1 (en) 2001-01-31 2001-11-13 Grayson Walker Stowell Form a of fluoxetine hydrochloride
CN100439360C (zh) 2001-08-15 2008-12-03 法玛西雅厄普约翰美国公司 包括n-[2-(二乙氨基)乙基]-5-[(5-氟-2-氧代-3h-吲哚-3-亚基)甲基]-2,4-二甲基-1h-吡咯-3-甲酰胺的苹果酸盐的晶体、其制备方法和其组合物
WO2009104021A2 (en) 2008-02-21 2009-08-27 Generics [Uk] Limited Novel polymorphs and processes for their preparation
WO2009156837A2 (en) 2008-06-26 2009-12-30 Medichem, S.A. Amorphous form of a 3-pyrrole substituted 2-indolinone malate salt

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Publication number Publication date
CU20040029A7 (es) 2008-03-14
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SI1419151T1 (sl) 2014-04-30
CA2455050A1 (en) 2003-02-27
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EA006445B9 (ru) 2017-02-28
RS10304A (en) 2007-02-05
GEP20063777B (en) 2006-03-27
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EP1419151B1 (en) 2014-02-26
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ME00414B (me) 2011-10-10
JP4159988B2 (ja) 2008-10-01
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TNSN04028A1 (fr) 2006-06-01
HRP20040112A2 (en) 2004-06-30
ES2453164T3 (es) 2014-04-04
IL160097A0 (en) 2004-06-20
BG108553A (bg) 2005-04-30
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EP3168218A1 (en) 2017-05-17
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US20070191458A1 (en) 2007-08-16
HK1066542A1 (en) 2005-03-24
CU23713B7 (es) 2011-10-05
JP2005503386A (ja) 2005-02-03
AP2004002976A0 (en) 2004-03-31
HK1088008A1 (en) 2006-10-27
SK902004A3 (sk) 2005-03-04
PT1419151E (pt) 2014-03-27
ZA200400706B (en) 2005-05-25

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