ES2844848T3 - Composiciones farmacéuticas que comprenden Lonafarnib y Ritonavir - Google Patents

Composiciones farmacéuticas que comprenden Lonafarnib y Ritonavir Download PDF

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Abstract

Un coprecipitado amorfo que comprende: lonafarnib o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; ritonavir o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y un copolímero.

Description

DESCRIPCIÓN
Composiciones farmacéuticas que comprenden Lonafarnib y Ritonavir
Campo de la invención
Se proporcionan composiciones farmacéuticas para proporcionar terapia conjunta con lonafarnib y ritonavir y métodos para el uso de esas composiciones para tratar la hepatitis viral resultante de la infección por el virus de la hepatitis delta (VHD). Por lo tanto, la presente invención se refiere a los campos de la biología, química, química médica, medicina, biología molecular y farmacología.
Antecedentes de la invención
El virus de la hepatitis delta (VHD) es un virus que causa la forma más grave de hepatitis viral, para la que actualmente no existe una terapia médica eficaz. El VHD siempre se presenta como una coinfección con el virus de la hepatitis B (VHB), y un paciente coinfectado tiene muchas más probabilidades de morir por complicaciones de una infección viral que un paciente infectado solo con VHB.
La proteína del antígeno delta grande del VHD contiene una caja CXXX que la convierte en un sustrato para la prenilación (véase Zhang y Casey, 1996, Annu. Rev. Biochem.65: 241-269) por la prenil lípido farnesil transferasa (véase Glenn et al., 1992, Science 256: 1331-1333, y Otto y Casey, 1996, J. Biol. Chem. 271: 4569-4572). La farnesilación de proteínas catalizada por FTasa es una etapa esencial en el procesamiento de una variedad de proteínas y ocurre mediante la transferencia del grupo farnesilo del pirofosfato de farnesilo a una cisteína en el tetrapéptido del terminal C de una proteína en un motivo estructural a veces denominado tal como la caja CAAX. Otras modificaciones postraduccionales de una proteína farnesilada, incluida la escisión proteolítica en el residuo de cisteína de la caja CAAX y la metilación del carboxilo de cisteína, generalmente siguen a la farnesilación. Los experimentos de genética molecular demostraron que la mutación específica del sitio de prenilación en el antígeno delta grande evita tanto su prenilación como la formación de partículas del VHD (véase Glenn et al., 1992, citado anteriormente). La publicación. PCT. WO 2011/088126, describe el potencial de usar inhibidores de prenil transferasa, incluyendo lonafarnib, en humanos para tratar la infección por VHD. Sin embargo, continúa existiendo una necesidad constante de agentes para tratar la infección por VHD.
Breve resumen de la invención
Se proporciona un coprecipitado amorfo que comprende lonafarnib o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, ritonavir o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un copolímero.
También se proporciona una composición farmacéutica para usar en un método de tratamiento de una infección por el virus de la hepatitis delta (VHD) en un ser humano o en un método para reducir el ácido ribonucleico del virus de la hepatitis delta (VHD-ARN) en un ser humano infectado con el VHD que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un coprecipitado amorfo que comprende lonafarnib o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, ritonavir o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un copolímero como se describe en el presente documento.
También se proporciona un método para tratar una infección por el virus de la hepatitis delta (VHD) en un ser humano, comprendiendo dicho método administrar al ser humano que necesita dicho tratamiento una composición farmacéutica que comprende lonafarnib o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, ritonavir o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un copolímero como se describe en este documento, tratando así la infección por VHD.
También se proporciona un método para reducir el ácido ribonucleico del virus de la hepatitis delta (VHD-ARN) en un ser humano infectado con el VHD, comprendiendo dicho método administrar al ser humano una composición farmacéutica que comprende lonafarnib o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, ritonavir o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un copolímero como se describe en el presente documento, por lo que la carga viral del VHD se reduce en al menos 2 log copias de ARN del VHD/mL.
También se proporciona un proceso para la preparación de un coprecipitado amorfo que comprende lonafarnib o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, ritonavir o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un copolímero como se describe en el presente documento.
Estos y otros aspectos y realizaciones de la invención se describen con más detalle a continuación.
Breve descripción de los dibujos
Figura 1A-B. Patrones de difracción de rayos X. (A) Patrones característicos de difracción de rayos X en polvo (XRPD) de formas amorfas de coprecipitados de EBP994 (lonafarnib) y ritonavir (1:1:2), (1:2:3) y (1:1:5) preparados como se describe en el Ejemplo 1. (B) Patrón característico de XRPD de ritonavir cristalino usado como material de partida.
Figura 2A-B. Análisis termogravimétrico (TGA). (A) Termograma característico de TGA en polvo de coprecipitados de ritonavir-povidona (1:1) y ritonavir-lonafamib-povidona (1:1:2), (1:2:3) y (1:1:5) preparados como se describe en el Ejemplo 1. (B) Termograma característico de TGA en polvo que compara coprecipitados de ritonavir-lonafarnibpovidona (1:1:2) y ritonavir-lonafarnib-HPMC (1:1:2) preparados como se describe en el Ejemplo 1.
Figura 3. Títulos virales de VHD-ARN en pacientes humanos tratados con lonafarnib y ritonavir formulados por separado, en los que lonafarnib se administró a una dosis de 100 mg dos veces al día y ritonavir a una dosis de 100 mg una vez al día durante un período de 28 días, como se describe en el Ejemplo 2.
Figura 4A-B. Cambios en los títulos virales de ARN del VHD después del tratamiento con lonafarnib y ritonavir. Los cambios en los títulos virales de ARN del VHD (A) y los cambios en los títulos virales de ARN del VHD con respecto a una línea base normalizada (B), en pacientes tratados con lonafarnib y ritonavir formulados por separado a las dosis descritas en el Ejemplo 3.
Figura 5. Correlación entre los niveles en suero de lonafarnib y los niveles virales de ARN del VHD en un paciente tratado con 100 mg de lonafarnib dos veces al día y ritonavir 100 mg una vez al día formulados por separado como se describe en el Ejemplo 3. Existe una correlación inversa entre los niveles en suero más altos (~ 5.000 ng/mL) de lonafarnib y la carga viral del VHD.
Figura 6. En el Paciente 8 se observó una correlación reducida entre los niveles en suero menores (~ 2.000 ng/mL) de lonafarnib y la carga viral del VHD (véase el Ejemplo 3).
Figura 7. Ilustración gráfica de la relación entre la concentración en suero de lonafarnib y el cambio en la carga viral a lo largo del tiempo para un régimen de dosificación de lonafarnib de 100 mg dos veces al día y 100 mg de ritonavir una vez al día (medicamentos formulados por separado).
Figura 8. Ilustración gráfica de cambios en los títulos virales de ARN del VHD en pacientes tratados con lonafarnib y ritonavir formulados por separado como se describe en el Ejemplo 4.
Descripción detallada de la invención
Esta descripción detallada de la invención se divide en secciones para conveniencia del lector. Como resultará evidente para los expertos en la técnica al leer esta descripción, cada una de las realizaciones individuales descritas e ilustradas en este documento tiene componentes y características discretas que pueden separarse fácilmente o combinarse con las características de cualquiera de las otras varias realizaciones (ya sean descritas en la misma o en diferentes secciones de esta divulgación) sin apartarse del alcance o espíritu de la presente divulgación. Cualquier método mencionado puede llevarse a cabo en el orden de los eventos mencionados o en cualquier otro orden que sea lógicamente posible. Las realizaciones de la presente divulgación emplearán, a menos que se indique lo contrario, técnicas de síntesis de química orgánica, bioquímica, biología, biología molecular, técnicas de ADN recombinante, farmacología y similares, dentro del conocimiento de la técnica y explicadas en la literatura científica relevante. Esta divulgación no se limita a las realizaciones particulares descritas, y la realización de la invención en la práctica puede, por supuesto, variar de la descrita en el presente documento.
I. Introducción
En un aspecto, la presente invención se refiere a composiciones para el tratamiento de la infección por VHD. La presente invención surge en parte del descubrimiento de cómo formular conjuntamente lonafarnib y ritonavir para proporcionar formas de dosificación unitaria adecuadas para pacientes que necesitan tales terapias de combinación. Como se describe en la sección de Ejemplos a continuación, en ensayos clínicos con pacientes infectados con VHD, la terapia conjunta con lonafarnib-ritonavir usando fármacos formulados por separado redujo sustancialmente la carga viral del VHD, incluyendo, en un caso, niveles indetectables. Véase el Ejemplo 3 y la Figura 5. La presente invención hace posible el tratamiento de pacientes infectados por VHD con formas de dosificación unitarias que comprenden convenientemente ambos fármacos formulados para administración oral. Por lo tanto, en un aspecto, se proporcionan en este documento composiciones que comprenden lonafarnib y ritonavir. En algunas realizaciones, las composiciones comprenden un coprecipitado amorfo de lonafarnib, ritonavir y un copolímero.
En otro aspecto, se proporcionan métodos terapéuticos para el tratamiento de la infección por VHD, en los que el método comprende administrar una composición farmacéutica de lonafarnib y ritonavir que comprende un coprecipitado amorfo de lonafarnib, ritonavir y un copolímero como se describe en el presente documento. En algunas realizaciones, lonafarnib y ritonavir se administran cada uno por vía oral de forma continua, diaria, al menos una vez al día (QD), y en varias realizaciones dos veces al día (BID) como una composición farmacéutica que comprende un coprecipitado amorfo de lonafarnib, ritonavir y un copolímero como se describe en el presente documento.
II. Definiciones
La terminología utilizada en este documento tiene el propósito de describir realizaciones particulares únicamente, y no pretende ser limitante, porque el alcance de la presente invención estará limitado únicamente por las reivindicaciones adjuntas. A menos que se defina de otro modo, todos los términos técnicos y científicos usados en este documento tienen el mismo significado que el comúnmente entendido por un experto en la técnica a la que pertenece esta invención. En esta memoria descriptiva y en las reivindicaciones que siguen, se hará referencia a varios términos que se definirán para que tengan los siguientes significados a menos que sea evidente una intención contraria. En algunos casos, los términos con significados comúnmente entendidos se definen en el presente documento para mayor claridad y/o para una referencia rápida, y la inclusión de tales definiciones en el presente documento no debe interpretarse como una diferencia sustancial con respecto a la definición del término como se entiende generalmente en la técnica.
Todas las designaciones numéricas, por ejemplo, pH, temperatura, tiempo, concentración y peso molecular, incluidos los intervalos, son aproximaciones que se varían (+) o (-) en incrementos de 0,1 o 1,0, según sea apropiado. Debe entenderse, aunque no siempre se indica explícitamente, que todas las designaciones numéricas están precedidas por el término "aproximadamente".
Las formas singulares "un", "uno, una" y "el, la" incluyen referentes plurales a menos que el contexto indique claramente lo contrario. Por lo tanto, por ejemplo, la referencia a "un compuesto" incluye una pluralidad de compuestos.
El término "que comprende" significa que los compuestos, composiciones y métodos incluyen los elementos enumerados, pero sin excluir otros. "Que consiste esencialmente en" cuando se usa para definir compuestos, composiciones y métodos, significa excluir otros elementos que afectarían materialmente a las características básicas y novedosas de la invención reivindicada. “Que consiste en” significa excluir cualquier elemento, etapa o ingrediente no especificado en las reivindicaciones. Las realizaciones definidas por cada uno de estos términos de transición están dentro del alcance de esta invención.
El término "lonafarnib", también denominado en el presente documento "EBP994", y también conocido con el nombre comercial Sarasar® (Schering), se refiere a un inhibidor de la farnesil transferasa (FTasa), 4(2[4-[(11R))-3,10-dibromo-8-cloro-6,11-dihidro-5H-benzo[5,6]-ciclohepta[1,2b]piridin-11il]-piperidino]-2-oxoetil]-1-piperidinacarboxamida), que tiene la estructura que se muestra a continuación:
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Lonafarnib es un sólido con un punto de fusión de aproximadamente 200 °C y no es higroscópico. Su peso molecular es 638,7. En estado sólido, el compuesto es térmicamente estable. En solución, es estable a pH neutro, pero se hidrolizará en condiciones ácidas o básicas. Es un compuesto tricíclico poco soluble en agua, que cuando se formula en formas cristalinas da como resultado una biodisponibilidad baja y variable en los animales. En formas de dosificación farmacéuticas, lonafarnib puede administrarse en forma de sus sales farmacéuticamente aceptables, o solvatos farmacéuticamente aceptables de lonafarnib y sus sales, o puede usarse solo o en asociación apropiada, así como en combinación, con otros compuestos farmacéuticamente activos.
El término "ritonavir" se refiere a un inhibidor de proteasa e inhibidor de CYP3A del citocromo P450, 5-tiazolilmetilester del ácido (5S,8S,10S,11S)-10-hidroxi-2-metil-5-(1 -metiletil)-1 -[2-(1-metiletil)-4-tiazolil]-3,6-dioxo-8,11 -bis(fenilmetil)-2,4,7,12-tetraazatridecan-13-oico, también conocido bajo el nombre comercial Norvir® (Abbott Laboratories). El ritonavir y los procesos para preparar ritonavir como se describe en las Patentes de Estados Unidos N° 5.648.497 y 5.541.206, cada una de las cuales se incorpora aquí como referencia.
Se sabe que el ritonavir existe en diferentes formas polimórficas, que pueden diferir entre sí en términos de estabilidad, propiedades físicas, datos espectrales y métodos de preparación. En algunas realizaciones, el ritonavir está en forma amorfa. El ritonavir amorfo y los métodos para preparar ritonavir amorfo se describen en la técnica. Véanse, por ejemplo, las patentes de los Estados Unidos Nos 7.148.459, 7.183.416 y 9.096.556, cada una de las cuales se incorpora aquí como referencia.
El término "amorfo", como se usa en este documento, se refiere a un sólido en el que las partículas que comprenden el sólido no están dispuestas en un patrón regular o predecible. En algunas realizaciones, un sólido amorfo se caracteriza por patrones mal definidos cuando se expone a rayos X.
El término "esencialmente libre de formas cristalinas de ritonavir", como se usa con referencia a una composición, significa que no se detectan formas polimorfas cristalinas de ritonavir en la composición, por ejemplo, detectadas por un difractómetro de rayos X en polvo.
Como se usa en este documento, el término "polímero" se refiere a una sustancia orgánica compuesta de una pluralidad de unidades estructurales repetidas (unidades monoméricas) unidas covalentemente entre sí. El término "polímero", como se usa en este documento, abarca polímeros orgánicos e inorgánicos. El término "copolímero" o "copolímero" como se usa en este documento se refiere a un polímero que comprende dos o más unidades monoméricas diferentes. Un copolímero puede comprender cualquier disposición de dos o más unidades monoméricas diferentes, incluidos, entre otros, copolímeros alternos, copolímeros periódicos, copolímeros aleatorios, copolímeros de bloque y copolímeros ramificados.
El término "coprecipitado" o "coprecipitado", como se usa con referencia a un coprecipitado de copolímero de lonafarnib-ritonavir, se refiere a una composición preparada retirando el disolvente de una solución que comprende lonafarnib o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, ritonavir o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un copolímero.
El término "coprecipitado amorfo sustancialmente libre de formas cristalinas de ritonavir", como se usa con referencia a un coprecipitado que comprende lonafarnib y ritonavir como se describe en este documento, se refiere a una forma amorfa de un coprecipitado de lonafarnib y ritonavir que contiene menos del 5 por ciento (p/p) de formas cristalinas de ritonavir. En algunas realizaciones, un coprecipitado amorfo que está sustancialmente libre de formas cristalinas de ritonavir contiene menos del 1 por ciento (p/p) de formas cristalinas de ritonavir. En algunas realizaciones, un coprecipitado amorfo que está sustancialmente libre de formas cristalinas de ritonavir está esencialmente libre de formas cristalinas de ritonavir.
El término "composición farmacéutica", como se usa en este documento, se refiere a una composición adecuada para la administración a un sujeto humano y/o animal. En algunas realizaciones, una "composición farmacéutica" es estéril y/o libre de contaminantes que son capaces de provocar una respuesta indeseable en el sujeto (por ejemplo, el compuesto o compuestos en la composición farmacéutica es de grado farmacéutica). Las composiciones farmacéuticas pueden diseñarse para su administración a sujetos o pacientes que lo necesiten a través de varias vías de administración diferentes que incluyen oral, intravenosa, bucal, rectal, parenteral, intraperitoneal, intradérmica, intratraqueal, intramuscular, subcutánea, por inhalación y similares.
Como se usa en este documento, un componente "farmacéuticamente aceptable" (por ejemplo, excipiente farmacéuticamente aceptable, diluyente farmacéuticamente aceptable, vehículo farmacéuticamente aceptable o sal farmacéuticamente aceptable) es uno que es adecuado para su uso con humanos y/o animales sin efectos secundarios adversos indebidos (tal como toxicidad, irritación o respuesta alérgica) acordes con una relación beneficio/riesgo razonable.
El término "sal o sales", como se usa en este documento, indica sales ácidas y/o básicas formadas con ácidos y bases inorgánicos y/u orgánicos. Además, cuando un agente contiene tanto una fracción básico como una fracción ácido, se pueden formar zwitteriones ("sales internas") y se incluyen dentro del término "sal o sales" como se usa en este documento. Se prefieren las sales farmacéuticamente aceptables (por ejemplo, no tóxicas, fisiológicamente aceptables), aunque también son útiles otras sales, por ejemplo, en las etapas de aislamiento o purificación que pueden emplearse durante la preparación. Las sales de los compuestos de un agente pueden formarse, por ejemplo, haciendo reaccionar el agente con una cantidad de ácido o base, tal como una cantidad equivalente, en un medio tal como uno en el que la sal precipita o en un medio acuoso seguido de liofilización.
Los términos "paciente", "huésped" o "sujeto", como se usan indistintamente en el presente documento, se refieren a un ser humano infectado con VHD.
El término "infección por VHD", como se usa en el presente documento con respecto a un ser humano (huésped) se refiere a un huésped que tiene una infección por el virus delta del hígado (VHD). En algunas realizaciones, el huésped que tiene una infección por VHD se caracteriza por el nivel de virus que está presente en el huésped, por ejemplo, midiendo el número de copias de ARN del VHD. En algunas realizaciones, se obtiene una muestra (por ejemplo, una muestra de sangre, fluido, célula o tejido, por ejemplo, una muestra de suero o plasma) de un huésped que tiene una infección por VHD para medir el nivel de virus que está presente en la muestra (por ejemplo, para medir el número de copias de ARN del VHD). En algunas realizaciones, un huésped humano infectado con VHD tiene una carga viral de a Rn del VHD de al menos aproximadamente 2 log copias ARN del VHD/mL de suero o plasma del huésped o 102 copias del ARN del VHD /mL del suero o plasma del huésped, por ejemplo, al menos aproximadamente 3 log copias del ARN del VHD /mL de suero o plasma del huésped o 103 copias del ARN del VHD/mL de suero o plasma del huésped, o al menos aproximadamente 4 log copias del ARN del VHD/mL de suero o plasma del huésped o 104 copias del VHD-ARN/mL de suero o plasma del huésped, como alrededor de 4 log copias del VHD-ARN/mL de suero o plasma del huésped a 7 log copias del VHD-ARN/mL de huésped suero o plasma o 104 - 107 copias del VHD-ARN/mL de suero o plasma del huésped.
El término "carga viral de ARN del VHD" o "carga viral", como se usa con referencia a una muestra como una muestra de suero o plasma humano, se refiere al número de copias del VHD-ARN humano en una cantidad dada de muestra de suero o plasma humano. La carga viral del VHD-ARN se puede medir de acuerdo con métodos conocidos en la técnica. Actualmente, existe una prueba disponible comercialmente para la detección del VHD-ARN (Quest Therapeutics), pero no existen pruebas clínicas disponibles comercialmente para la cuantificación del VHD-ARN en muestras clínicas. Sin embargo, varios ensayos para la cuantificación de ARN del VHD informados en la literatura (por ejemplo, Kodani et al., 2013 J. Virol. Methods, 193 (2), 531; y Karatayli et al., 2014, J. Clin. Virol, 60 (1), 11) utilizan un ensayo cuantitativo de reacción en cadena de la polimerasa de transcripción inversa en tiempo real (qRT-PCR) para la cuantificación del ARN de VHD en suero o plasma adecuado para su uso de acuerdo con los métodos descritos en este documento. La cantidad de señal generada durante el ensayo es proporcional a la cantidad de ARN del VHD en la muestra. La señal de la muestra de prueba se compara con la de una serie de diluciones de un estándar cuantificado de ARN de hepatitis Delta y se calcula un número de copias de las copias del genoma.
Los términos "administrar", "que administra" y "administración" se refieren a la introducción de un compuesto, una composición o un agente (por ejemplo, un coprecipitado amorfo como se describe en este documento o una composición farmacéutica que comprende un coprecipitado amorfo como se describe en el presente documento) en un huésped, tal como un ser humano. Como se usa en este documento, los términos abarcan tanto la administración directa, que puede ser la administración a un paciente por un profesional médico o puede ser la autoadministración, como la administración indirecta, como el acto de prescribir un compuesto, composición o agente.
Como se usa en el presente documento, la administración de "lonafarnib y ritonavir formulados por separado" se refiere a tratar a un paciente mediante la administración de lonafarnib y ritonavir como formas de dosificación unitarias separadas (es decir, no coformuladas).
El término "cantidad terapéuticamente eficaz", como se usa en el presente documento, se refiere a la cantidad de una realización del agente (que puede denominarse como un compuesto, un agente inhibidor y/o un fármaco) que se administra y que tratará en alguna medida una enfermedad, trastorno o afección, por ejemplo, aliviar uno o más de los síntomas de la enfermedad, es decir, infección, que es tratada y/o aquella cantidad que evitará, hasta cierto punto, uno o más de los síntomas de la enfermedad, es decir, infección, que el sujeto que está siendo tratado tiene o tiene riesgo de desarrollar.
Los términos "tratamiento", "que trata" y "tratar" se definen como actuar sobre una enfermedad, trastorno o afección con un agente para reducir o mejorar los efectos farmacológicos y/o fisiológicos de la enfermedad, trastorno o afección y/o sus síntomas. "Tratamiento", como se usa en este documento, cubre cualquier tratamiento de una enfermedad en un sujeto humano e incluye: (a) reducir el riesgo de aparición de la enfermedad en un sujeto que se determina que está predispuesto a la enfermedad pero que aún no se ha diagnosticado como infectado con la enfermedad, (b) impedir el desarrollo de la enfermedad, y/o (c) aliviar la enfermedad, es decir, causar la regresión de la enfermedad y/o aliviar uno o más síntomas de la enfermedad. "Tratamiento" también incluye la administración de un agente inhibidor para proporcionar un efecto farmacológico, incluso en ausencia de una enfermedad o afección. Por ejemplo, "tratamiento" abarca la administración de un agente que inhibe una enfermedad o patógeno que proporciona efectos mejorados o deseables en el sujeto (por ejemplo, la reducción de la carga viral del patógeno, la reducción de los síntomas de la enfermedad, etc.).
El término "forma de dosificación unitaria", como se usa en este documento, se refiere a unidades físicamente discretas adecuadas como dosis unitarias para sujetos humanos, conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada de un compuesto (por ejemplo, lonafarnib y/o ritonavir como se describe en este documento) o compuestos, calculados en una cantidad suficiente para producir el efecto de tratamiento deseado en asociación con un diluyente, portador o vehículo farmacéuticamente aceptable.
El término "forma de dosificación oral", como se usa en este documento, se refiere a una forma de dosificación unitaria que se administra por vía oral.
El término "liberación" incluye la provisión (o presentación) de fármaco desde una formulación a tejidos y/o fluidos corporales, tales como los del tracto gastrointestinal. Generalmente, liberación se refiere a la liberación de cantidades significativas de fármaco. Por ejemplo, aunque en algunos casos una pequeña porción del fármaco puede liberarse prematuramente, generalmente es menos del 10% en peso (típicamente menos del 5% o menos del 1%) del fármaco total en la formulación. En una realización, la liberación se mide controlando la concentración de fármaco en sangre, suero o plasma. En otra realización, la liberación se controla mediante el efecto terapéutico producido por el fármaco. Alternativamente, la liberación se puede medir a partir de un modelo in vitro, tal como un perfil de disolución in vitro, en un medio biorrelevante apropiado, tal como tampón de fosfato o fluido gástrico simulado. Se entiende que el tiempo exacto de liberación puede variar dentro de una forma de dosificación unitaria. Por lo tanto, cuando se indica en el presente que la liberación se produce en un momento específico, entonces se puede entender que el tiempo especificado es un tiempo promedio de liberación.
Todos los porcentajes son % p/p, a menos que se indique específicamente lo contrario. Se apreciará que, debido al redondeo o límites prácticos de las mediciones cuantitativas, la referencia a una cantidad de API o excipiente en una forma de dosificación puede incluir alguna variación, tal como ± 0,10% o ± 0,5%.
III. Coprecipitados amorfos que comprenden Lonafarnib y Ritonavir y métodos para elaboración de los coprecipitados
En un aspecto, se proporcionan coprecipitados amorfos que comprenden lonafarnib o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, ritonavir o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un copolímero. En otro aspecto, se proporcionan composiciones farmacéuticas que comprenden coprecipitados amorfos que comprenden lonafarnib o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, ritonavir o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un copolímero.
En algunas realizaciones, se prepara un coprecipitado amorfo que comprende lonafarnib o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, ritonavir o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un copolímero disolviendo lonafarnib o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, el ritonavir o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y el copolímero en un disolvente para formar una solución, y luego eliminar sustancialmente el disolvente de la solución para producir un coprecipitado amorfo. Los métodos para la preparación de coprecipitados amorfos se describen con más detalle a continuación.
Preparación de coprecipitados amorfos
Los coprecipitados amorfos de la presente invención se preparan usando lonafarnib o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y ritonavir o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. El término "sal farmacéuticamente aceptable", como se usa en este documento, se refiere a aquellas sales que retienen la efectividad biológica y opcionalmente otras propiedades de las bases libres y que se obtienen por reacción con ácidos orgánicos o inorgánicos, tales como pero no limitado a ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido p-toluensulfónico, ácido salicílico, ácido málico, ácido maleico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido cítrico y similares. Se entiende que la referencia a un agente en el presente documento (por ejemplo, lonafarnib o ritonavir) incluye la referencia a sus sales, a menos que se indique lo contrario. Si se usa una sal o un solvato, se requerirán cantidades equivalentes mayores, como comprenderá fácilmente el experto en la materia.
A menos que se indique lo contrario, el material de partida para preparar coprecipitados como se describe en el presente documento incluye formas cristalinas y amorfas de lonafarnib y ritonavir o sus sales farmacéuticamente aceptables, incluidos, por ejemplo, polimorfos solvatados (incluidos hidratos), polimorfos no solvatados (incluidos anhidratos), pseudopolimorfos, polimorfos conformacionales de los compuestos, así como mezclas de los mismos.
Todos los análogos deuterados (un compuesto es un análogo deuterado de otro compuesto, el "compuesto original", si se diferencia del compuesto original por solo el reemplazo de uno o más átomos de hidrógeno con uno o más átomos de deuterio) de cualquier producto ingrediente farmacéutico activo descrito en este documento, que incluye, sin limitación, lonafarnib y ritonavir, están, para los propósitos de la presente invención, abarcados por referencia al compuesto original.
Todos los estereoisómeros de cualquier agente descrito en este documento, incluyendo, sin limitación, lonafarnib, ritonavir y cualquier otro agente farmacéutico activo descrito en este documento, tales como los que pueden existir debido a los carbonos asimétricos en los diversos sustituyentes, incluidas las formas enantioméricas (que pueden existir incluso en ausencia de carbonos asimétricos) y formas diastereoméricas, se contemplan dentro del alcance de esta descripción. Los estereoisómeros individuales de los compuestos de la divulgación pueden, por ejemplo, estar sustancialmente libres de otros isómeros, o pueden estar mezclados, por ejemplo, como racematos o con todos los demás, o con otros estereoisómeros seleccionados. Los centros estereogénicos de los compuestos de la presente divulgación pueden tener la configuración S o R como se define en las Recomendaciones de la IUPAC de 1974.
En algunas realizaciones, el copolímero se elige entre polivinilpirrolidona, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), ftalato de hipromelosa, copolímero de polivinilpirrolidona-acetato de vinilo, hipromelosa-acetato-succinato y mezclas de los mismos.
En algunas realizaciones, el copolímero es polivinilpirrolidona (también conocido como povidona o PVP). En algunas realizaciones, el copolímero es polivinilpirrolidona K12 (povidona K12), polivinilpirrolidona K17 (povidona K17), polivinilpirrolidona K25 (povidona K25), polivinilpirrolidona K30 (povidona K30) o polivinilpirrolidona K90 (povidona K90). En algunas realizaciones, la polivinilpirrolidona es polivinilpirrolidona K30.
En algunas realizaciones, el copolímero es copolímero de polivinilpirrolidona-acetato de vinilo. En algunas realizaciones, el copolímero de polivinilpirrolidona-acetato de vinilo es un copolímero de 1 -vinil-2-pirrolidona y acetato de vinilo en una proporción de 6:4 en masa. En algunas realizaciones, el copolímero de polivinilpirrolidona-acetato de vinilo es copovidona Kollidon® VA 64.
En algunas realizaciones, el copolímero es hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC).
En algunas realizaciones, el disolvente es un disolvente orgánico adecuado. En algunas realizaciones, el disolvente se elige entre diclorometano, cloroformo, alcohol isopropílico, metanol, etanol, acetona, etil metilcetona, metilisobutilcetona, DMSO, agua y mezclas de los mismos. En algunas realizaciones, el disolvente se elige entre diclorometano, agua y mezclas de los mismos.
En algunas realizaciones, el proceso para la preparación de un coprecipitado amorfo comprende: proporcionar una solución en aerosol de lonafarnib o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, el ritonavir o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y el copolímero en un solvente; filtrar opcionalmente la solución en aerosol para eliminar la materia insoluble; y eliminar sustancialmente el disolvente de la solución en aerosol para producir el coprecipitado amorfo.
Como se usa en este documento, el término "solución en aerosol" se refiere a una solución que comprende lonafarnib o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, ritonavir o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y copolímero disperso en el disolvente.
En algunas realizaciones, la cantidad de sólidos totales en la solución en aerosol es inferior al 10%. En algunas realizaciones, la cantidad de sólidos totales en la solución en aerosol es inferior al 5%. En algunas realizaciones, la cantidad de sólidos totales en la solución en aerosol es de aproximadamente del 3%.
En algunas realizaciones, la eliminación del disolvente se realiza mediante destilación o evaporación completa del disolvente, secado por aspersión, secado al vacío, secado en bandeja, liofilización o secado por congelación, secado de película delgada con agitación o una combinación de los mismos.
En algunas realizaciones, la eliminación del disolvente se realiza mediante secado por aspersión. El término "secado por aspersión" se refiere ampliamente a procesos que implican romper mezclas líquidas en pequeñas gotitas (atomización) y eliminar rápidamente el disolvente de la mezcla. En un aparato de secado por aspersión típico, una fuerza impulsora fuerte evapora el disolvente de las gotitas, que puede proporcionarse proporcionando un gas de secado. Los procesos y equipos de secado por aspersión se describen en Perry's Chemical Engineer's Handbook, páginas 20-54 a 20-57 (Sexta Edición 1984). Solo a modo de ejemplo no limitativo, el aparato de secado por aspersión típico comprende una cámara de secado, medios de atomización para atomizar una alimentación que contiene disolvente en la cámara de secado, una fuente de gas de secado que fluye hacia la cámara de secado para eliminar el disolvente de la alimentación que contiene disolvente atomizado, salida para los productos de secado y medios de recolección del producto localizados más delante de la cámara de. Normalmente, el medio de recolección del producto incluye un ciclón conectado al aparato de secado. En el ciclón, las partículas producidas durante el secado por aspersión se separan del gas de secado y el solvente evaporado, permitiendo que las partículas sean recolectadas. También se puede utilizar un filtro para separar y recoger las partículas producidas por el secado por aspersión. En algunas realizaciones, la temperatura de entrada de aire al secador por aspersión utilizado puede oscilar entre aproximadamente 50 °C y aproximadamente 125 °C, tal como entre aproximadamente 55 °C y aproximadamente 100 °C, por ejemplo, entre aproximadamente 50 °C y aproximadamente 70 °C, por ejemplo, aproximadamente 60 °C, y la temperatura del aire de salida utilizada puede variar de aproximadamente 30 °C a aproximadamente 70 °C, tal como de aproximadamente 35 °C a aproximadamente 65 °C, tal como aproximadamente no más de 45 °C.
El secado por aspersión se puede realizar de una manera convencional en los procesos descritos en este documento. El gas de secado puede ser cualquier gas adecuado, aunque se prefieren gases inertes tales como nitrógeno, aire enriquecido con nitrógeno y argón. En algunas realizaciones, se usa gas nitrógeno. El coprecipitado amorfo producido por secado por aspersión puede recuperarse mediante técnicas comúnmente utilizadas en la técnica, tales como el uso de un ciclón o un filtro.
La eliminación del disolvente también se puede realizar, por ejemplo, mediante la evaporación sustancialmente completa del disolvente, la concentración de la solución o la destilación del disolvente en una atmósfera inerte para obtener un coprecipitado amorfo.
El coprecipitado amorfo puede opcionalmente secarse adicionalmente en, por ejemplo, un secador de bandeja al vacío, un secador al vacío Rotocon, un secador de paletas al vacío, secado en bandejas (sin vacío), secado en lecho fluido o un evaporador rotatorio de planta piloto, para reducir aún más los disolventes residuales. El secado se puede realizar a presión reducida hasta que el contenido de disolvente residual se reduzca a la cantidad deseada, tal como una cantidad que se encuentre dentro de los límites dados por las directrices de la Conferencia Internacional sobre Armonización de Requisitos Técnicos para el Registro de Productos Farmacéuticos para Uso Humano ("ICH").
En una realización, el secado se lleva a cabo a presión atmosférica o presiones reducidas, tales como por debajo de aproximadamente 200 mm de Hg, o por debajo de aproximadamente 50 mm de Hg, a temperaturas tales como aproximadamente 25 °C a aproximadamente 90 °C. El secado se puede llevar a cabo durante cualquier período de tiempo deseado que logre el resultado deseado, tal como tiempos de aproximadamente 1 a 20 horas. El secado también se puede realizar durante períodos de tiempo más cortos o más largos dependiendo de las especificaciones del producto. Las temperaturas y presiones se elegirán en función de la volatilidad del disolvente que se esté utilizando y las condiciones anteriores deben considerarse solo como una directriz general. El secado se puede llevar a cabo de forma adecuada en un secador de bandeja, horno de vacío, horno de aire o usando un secador de lecho fluidizado, secador instantáneo por centrifugación, secador instantáneo y similares. La selección del equipo de secado está dentro de los conocimientos habituales en la técnica.
En algunas realizaciones, la etapa de eliminar sustancialmente el disolvente comprende eliminar al menos el 50%, al menos el 60%, al menos el 70%, al menos el 80%, al menos el 90%, al menos el 91%, al menos el 92% , al menos 93%, al menos 94%, al menos 95%, al menos 96%, al menos 97%, al menos 98%, o al menos 99% del disolvente del coprecipitado resultante que se forma. En algunas realizaciones, un coprecipitado amorfo como se describe en este documento se prepara de acuerdo con un proceso descrito en las publicaciones de patente de los Estados Unidos Nos. 2010/0029667, 2013/0165371, 2013/0193598, 2014/0017314, 2014/0210117, 2015/0028503, 2015/0273354 o 2015/0374827.
Características de los coprecipitados amorfos
En algunas realizaciones, el coprecipitado amorfo que se forma comprende lonafarnib, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en una cantidad terapéuticamente eficaz. En algunas realizaciones, el coprecipitado amorfo comprende lonafarnib o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en una cantidad de aproximadamente 20 mg a aproximadamente 100 mg, por ejemplo, de aproximadamente 25 mg a aproximadamente 100 mg, o de aproximadamente 25 mg a aproximadamente 100 mg. En algunas realizaciones, el coprecipitado amorfo comprende el lonafarnib o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en una cantidad de aproximadamente 20 mg, aproximadamente 25 mg, aproximadamente 30 mg, aproximadamente 35 mg, aproximadamente 40 mg, aproximadamente 45 mg, aproximadamente 50 mg, aproximadamente 60 mg, aproximadamente 70 mg, aproximadamente 75 mg, aproximadamente 80 mg, aproximadamente 90 mg o aproximadamente 100 mg.
En algunas realizaciones, el coprecipitado amorfo comprende ritonavir, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en una cantidad terapéuticamente eficaz. En algunas realizaciones, el coprecipitado amorfo comprende el ritonavir o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en una cantidad de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 100 mg, por ejemplo, de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 75 mg, o de aproximadamente 75 mg a aproximadamente 100 mg. En algunas realizaciones, el coprecipitado amorfo comprende el ritonavir o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en una cantidad de aproximadamente 50 mg, aproximadamente 60 mg, aproximadamente 70 mg, aproximadamente 75 mg, aproximadamente 80 mg, aproximadamente 90 mg o aproximadamente 100 mg.
En algunas realizaciones, el coprecipitado amorfo comprende lonafarnib o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en una cantidad de aproximadamente 20 mg a aproximadamente 100 mg, por ejemplo, de aproximadamente 25 mg a aproximadamente 100 mg, o de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 100 mg, y comprende ritonavir o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en una cantidad de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 100 mg. En algunas realizaciones, el coprecipitado amorfo comprende lonafarnib o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en una cantidad de aproximadamente 25 mg, aproximadamente 50 mg, aproximadamente 75 mg o aproximadamente 100 mg, y comprende ritonavir o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en una cantidad de aproximadamente 50 mg, aproximadamente 75 mg o aproximadamente 100 mg. En algunas realizaciones, el coprecipitado amorfo comprende lonafarnib o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en una cantidad de aproximadamente 25 mg y comprende ritonavir o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en una cantidad de aproximadamente 100 mg. En algunas realizaciones, el coprecipitado amorfo comprende lonafarnib o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en una cantidad de aproximadamente 50 mg y comprende ritonavir o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en una cantidad de aproximadamente 100 mg. En algunas realizaciones, el coprecipitado amorfo comprende lonafarnib o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en una cantidad de aproximadamente 75 mg y comprende ritonavir o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en una cantidad de aproximadamente 100 mg. En algunas realizaciones, el coprecipitado amorfo comprende lonafarnib o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en una cantidad de aproximadamente 100 mg y comprende ritonavir o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en una cantidad de aproximadamente 100 mg.
En algunas realizaciones, el lonafarnib o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y el ritonavir o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo están presentes en una proporción de al menos 0,5:1 p/p.
algunas realizaciones, el lonafarnib o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y el ritonavir o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo están presentes en una proporción de 0,5:1 a 2:1 p/p.
En algunas realizaciones, el lonafarnib o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y el ritonavir o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo están presentes en una proporción de 0,5:1 p/p.
En algunas realizaciones, el lonafarnib o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y el ritonavir o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo están presentes en una proporción de 0,67:1 p/p.
En algunas realizaciones, el lonafarnib o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y el ritonavir o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo están presentes en una proporción de 0,75:1 p/p.
En algunas realizaciones, el lonafarnib o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y el ritonavir o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo están presentes en una proporción de 1:1 p/p.
[0081] En algunas realizaciones, el lonafarnib o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y el ritonavir o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo están presentes en una proporción de 1:33 p/p.
En algunas realizaciones, el lonafarnib o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y el ritonavir o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo están presentes en una proporción de 1,5:1 p/p.
En algunas realizaciones, el lonafarnib o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y el ritonavir o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo están presentes en una proporción de 2:1 p/p.
En algunas realizaciones, el lonafarnib o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, el ritonavir o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y el copolímero están presentes en una relación de 0,5:1:1 p/p.
En algunas realizaciones, el lonafarnib o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, el ritonavir o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y el copolímero están presentes en una relación de 0,5:1:2 p/p.
En algunas realizaciones, el lonafarnib o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, el ritonavir o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y el copolímero están presentes en una relación de 0,66:1:1 p/p.
En algunas realizaciones, el lonafarnib o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, el ritonavir o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y el copolímero están presentes en una relación de 0,66:1:2 p/p.
En algunas realizaciones, el lonafarnib o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, el ritonavir o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y el copolímero están presentes en una relación de 0,75:1:1 p/p.
En algunas realizaciones, el lonafarnib o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, el ritonavir o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y el copolímero están presentes en una relación de 0,75:1:2 p/p.
En algunas realizaciones, el lonafarnib o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, el ritonavir o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y el copolímero están presentes en una proporción de 1:1:2 p/p, 1:2:3. p/p, o 1:1:5 p/p.
En algunas realizaciones, el lonafarnib o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, el ritonavir o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y el copolímero están presentes en una proporción de 1:1:1 p/p.
En algunas realizaciones, el lonafarnib o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, el ritonavir o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y el copolímero están presentes en una relación de 1:1:2 p/p.
En algunas realizaciones, el lonafarnib o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, el ritonavir o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y el copolímero están presentes en una relación de 1,33:1:1 p/p.
En algunas realizaciones, el lonafarnib o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, el ritonavir o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y el copolímero están presentes en una relación de 1,33:1:2 p/p.
En algunas realizaciones, el lonafarnib o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, el ritonavir o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y el copolímero están presentes en una relación de 1,5:1:1 p/p.
En algunas realizaciones, el lonafarnib o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, el ritonavir o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y el copolímero están presentes en una relación de 1,5:1:2 p/p.
En algunas realizaciones, el lonafarnib o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, el ritonavir o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y el copolímero están presentes en una proporción de 2:1:1 p/p.
En algunas realizaciones, el lonafarnib o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, el ritonavir o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y el copolímero están presentes en una relación de 2:1:2 p/p.
En algunas realizaciones, el lonafarnib o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, el ritonavir o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y el copolímero están presentes en una proporción de 1:2:3 p/p.
[0100] En algunas realizaciones, el lonafarnib o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, el ritonavir o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y el copolímero están presentes en una proporción de 1:1:3 p/p.
En algunas realizaciones, el lonafarnib o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, el ritonavir o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y el copolímero están presentes en una proporción de 1:1:4 p/p.
En algunas realizaciones, el lonafarnib o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, el ritonavir o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y el copolímero están presentes en una proporción de 1:1:5 p/p.
En algunas realizaciones, la cantidad de fármaco que se carga (es decir, la cantidad de lonafarnib y ritonavir, o sus sales farmacéuticamente aceptables) en el coprecipitado es al menos 20%, tal como al menos 25%, tal como al menos 30%, tal como al menos 35%, tal como al menos 40%, tal como al menos 45%, tal como al menos 50%, tal como al menos 55%, tal como al menos 60%, tal como al menos 65 %, tal como al menos el 70%.
En algunas realizaciones, la cantidad de fármaco que se carga en el coprecipitado está entre el 25% y el 75%, tal como entre el 25% y el 65%, tal como entre aproximadamente el 30 y el 50%. En algunas realizaciones, la cantidad de fármaco que se carga en el coprecipitado es de aproximadamente el 30%. En algunas realizaciones, la cantidad de fármaco que se carga en el coprecipitado es de aproximadamente el 50%.
En algunas realizaciones, el coprecipitado amorfo comprende además una cantidad residual de disolvente. En algunas realizaciones, el disolvente está presente en el coprecipitado en una cantidad inferior al 10%. En algunas realizaciones, el disolvente está presente en el coprecipitado en una cantidad inferior al 5%.
En algunas realizaciones, el coprecipitado es un coprecipitado amorfo que está sustancialmente libre de formas cristalinas (por ejemplo, contiene menos de aproximadamente el 5% de formas cristalinas de ritonavir y/o lonafarnib, por ejemplo, menos de aproximadamente 4%, menos de aproximadamente 3%, menos de aproximadamente 2% o menos de aproximadamente 1%). En algunas realizaciones, el coprecipitado es un coprecipitado amorfo que está esencialmente libre de formas cristalinas.
El coprecipitado amorfo se puede caracterizar por métodos analíticos conocidos en la técnica. En algunas realizaciones, se usa difracción de rayos X (XRD) para caracterizar el coprecipitado. En algunas realizaciones, un coprecipitado amorfo se caracteriza por un patrón de XRD en polvo, que no muestra picos bien definidos. En algunas realizaciones, el coprecipitado amorfo se caracteriza por un patrón de XRD en polvo que está sustancialmente de acuerdo con un patrón de XRD en polvo mostrado en la Figura 1A.
En algunas realizaciones, el coprecipitado amorfo es estable. El término "estable" se refiere a la estabilidad de la forma amorfa en las condiciones estándar de temperatura y humedad de las pruebas de productos farmacéuticos, en las que la estabilidad se indica mediante la conservación de la forma en estado sólido original. En algunas realizaciones, el término "estable" se refiere a la conservación de la forma en estado sólido original después del almacenamiento durante hasta 2 semanas, más adecuadamente hasta 4 semanas, aún más adecuadamente hasta 12 semanas, o al menos 12 semanas y especialmente hasta 6 meses, particularmente al menos 6 meses a 25 °C y 60% de humedad relativa, 40 °C y 75% de humedad relativa o a 50 °C y humedad ambiental, cuando está protegido de la humedad es: al menos 95% químicamente idéntico a la muestra de partida y conserva una forma amorfa.
En algunas realizaciones, cada uno de lonafarnib y ritonavir, o sus sales farmacéuticamente aceptables, será al menos 96% y, en algunas realizaciones, al menos 97% químicamente idéntico a la muestra de partida después del almacenamiento durante hasta 12 semanas, más convenientemente al menos 12 semanas, protegido de la humedad a 25 °C y 60% de humedad relativa, 40 °C y 75% de humedad relativa o a 50 °C y humedad ambiente. En algunas realizaciones, el coprecipitado amorfo retiene una forma amorfa después del almacenamiento hasta por 12 semanas, más adecuadamente al menos 12 semanas, protegido de la humedad a 25 °C y 60% de humedad relativa, 40 °C y 75% de humedad relativa o a 50 °C y humedad ambiente.
En algunas realizaciones, cada uno de lonafarnib y ritonavir, o sus sales farmacéuticamente aceptables, puede ser al menos 95%, al menos 96%, al menos 97% o incluso al menos 98% químicamente idéntico a la muestra de partida y/o el coprecipitado amorfo retiene una forma amorfa después de un almacenamiento de hasta 6 meses, especialmente al menos 6 meses, a 25 °C y 60% de humedad relativa o a 40 °C y 75% de humedad relativa cuando se protege de la humedad. En algunos casos, cada lonafarnib y ritonavir, o sus sales farmacéuticamente aceptables, puede ser químicamente idéntico al menos en un 99% a la muestra de partida y/o el coprecipitado amorfo retiene una forma amorfa después de un almacenamiento de hasta 6 meses, especialmente al menos 6 meses, a 25 °C y 60% de humedad relativa cuando está protegido de la humedad. La identidad química con el material de partida se puede determinar usando cromatografía líquida de alto rendimiento (HPLC).
IV. Formas de dosificación unitarias
En otro aspecto, se proporcionan formas de dosificación unitarias que comprenden un coprecipitado amorfo como se describe en el presente documento. También se proporcionan composiciones farmacéuticas que comprenden un coprecipitado amorfo como se describe en este documento. En algunas realizaciones, las formas de dosificación unitaria y las composiciones farmacéuticas encuentran uso en un método para tratar una infección por el virus de la hepatitis delta (VHD) en un ser humano o en un método para reducir el ácido ribonucleico del virus de la hepatitis delta (VHD-ARN) en un ser humano infectado con VHD.
En algunas realizaciones, el contenido de API de las formas de dosificación unitaria se selecciona de modo que la administración una vez al día o dos veces al día proporcione una dosis terapéuticamente eficaz de lonafarnib y ritonavir. En algunas realizaciones, la forma de dosificación unitaria comprende lonafarnib y ritonavir en las cantidades y proporciones descritas en la Sección III anterior.
En algunas realizaciones, la forma de dosificación unitaria es una formulación sólida, por ejemplo, una tableta, comprimido oblongo, cápsula de gel u otra forma. En algunas realizaciones, la forma de dosificación unitaria es una tableta. En algunas realizaciones, la forma de dosificación unitaria es una cápsula.
En algunas realizaciones, la forma de dosificación unitaria comprende un coprecipitado amorfo como se describe en el presente documento formulado con una o más sustancias auxiliares farmacéuticamente aceptables. En particular, el coprecipitado se puede formular con uno o más excipientes, diluyentes, vehículos y/o adyuvantes farmacéuticamente aceptables.
Se conoce en la técnica una amplia variedad de excipientes farmacéuticamente aceptables. Se han descrito ampliamente excipientes farmacéuticamente aceptables en una variedad de publicaciones, que incluyen, por ejemplo, A. Gennaro (2000) “Remington: The Science and Practice of Pharmacy”, 20a edición, Lippincott, Williams y Wilkins; Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (1999) H.C. Ansel et al., eds., 7a ed., Lippincott, Williams, & Wilkins; y Handbook of Pharmaceutical Excipients (2000) A.H. Kibbe et al., eds., 3a ed. Amer. Pharmaceutical Assoc.
En una realización, la formulación farmacéutica se formula para administración oral. Para preparaciones orales, el coprecipitado puede usarse solo o en formulaciones farmacéuticas de la invención que comprenden, o consisten esencialmente en, o consisten en el coprecipitado en combinación con aditivos apropiados para hacer tabletas, polvos, gránulos o cápsulas, por ejemplo , con aditivos, tales como lactosa, celulosa, fosfatos de calcio, carbonato de calcio, manitol, sacarosa, almidón de maíz o almidón de patata; con aglutinantes, tales como celulosa cristalina, derivados de celulosa, goma arábiga, almidón de maíz, lactosa, manitol o gelatinas; con desintegradores, tales como almidón de maíz, almidón de patata o carboximetilcelulosa de sodio, glicolato de almidón sódico, croscarmelosa sódica, crospovidona; con lubricantes, tales como talco, dióxido de silicio, ácido esteárico, fumarato de estearil sódico o estearato de magnesio; y si se desea, con diluyentes, agentes de tamponamiento, agentes humectantes, conservantes y agentes saborizantes.
En algunas realizaciones, la forma de dosificación unitaria o composición farmacéutica comprende 25, 50, 75 o 100 mg de lonafarnib o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, la forma de dosificación unitaria o composición farmacéutica comprende 25 mg de lonafarnib o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, la forma de dosificación unitaria o composición farmacéutica comprende 50 mg de lonafarnib o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, la forma de dosificación unitaria o composición farmacéutica comprende 75 mg de lonafarnib o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, la forma de dosificación unitaria o composición farmacéutica comprende 100 mg de lonafarnib o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas realizaciones, la forma de dosificación unitaria o composición farmacéutica comprende 50, 75 o 100 mg de ritonavir, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, la forma de dosificación unitaria o composición farmacéutica comprende 50 mg de ritonavir o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, la forma de dosificación unitaria o composición farmacéutica comprende 75 mg de ritonavir o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, la forma de dosificación unitaria o composición farmacéutica comprende 100 mg de ritonavir o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, para cada uno de estos tipos de formas de dosificación unitarias que tienen 50 mg, 75 mg o 100 mg de ritonavir, se proporcionan nuevas formas de dosificación en las que el lonafarnib se proporciona a 25 mg, 50 mg, 75 mg o 100 mg.
En algunas realizaciones, la forma de dosificación unitaria o la composición farmacéutica es para administración dos veces al día (BID). Por ejemplo, cualquiera de las formas de dosificación en las que se proporciona lonafarnib en 25 mg, 50 mg, 75 mg o 100 mg se puede administrar dos veces al día.
En algunas realizaciones, la forma de dosificación unitaria o composición farmacéutica es para administración una vez al día (QD). Por ejemplo, cualquiera de las formas de dosificación en las que se proporciona lonafarnib en 25 mg, 50 mg, 75 mg o 100 mg se puede administrar una vez al día.
En algunas realizaciones, la forma de dosificación unitaria o composición farmacéutica comprende 100 mg de lonafarnib o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y 50 mg de ritonavir o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y es para administración dos veces al día.
En algunas realizaciones, la forma de dosificación unitaria o composición farmacéutica comprende 100 mg de lonafarnib o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y 75 mg de ritonavir o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y es para administración dos veces al día.
En algunas realizaciones, la forma de dosificación unitaria o composición farmacéutica comprende 100 mg de lonafarnib o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y 100 mg de ritonavir o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y es para administración dos veces al día.
En algunas realizaciones, la forma de dosificación unitaria o composición farmacéutica comprende 100 mg de lonafarnib o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y 50 mg de ritonavir o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y es para administración una vez al día.
En algunas realizaciones, la forma de dosificación unitaria o composición farmacéutica comprende 100 mg de lonafarnib o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y 75 mg de ritonavir o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y es para administración una vez al día.
En algunas realizaciones, la forma de dosificación unitaria o composición farmacéutica comprende 100 mg de lonafarnib o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y 100 mg de ritonavir o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y se administra una vez al día.
En algunas realizaciones, la forma de dosificación unitaria o composición farmacéutica comprende 75 mg de lonafarnib o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y 50 mg de ritonavir o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y es para administración dos veces al día.
En algunas realizaciones, la forma de dosificación unitaria o composición farmacéutica comprende 75 mg de lonafarnib o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y 75 mg de ritonavir o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y es para administración dos veces al día.
En algunas realizaciones, la forma de dosificación unitaria o composición farmacéutica comprende 75 mg de lonafarnib o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y 100 mg de ritonavir o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y es para administración dos veces al día.
En algunas realizaciones, la forma de dosificación unitaria o composición farmacéutica comprende 75 mg de lonafarnib o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y 50 mg de ritonavir o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y es para administración una vez al día.
En algunas realizaciones, la forma de dosificación unitaria o composición farmacéutica comprende 75 mg de lonafarnib o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y 75 mg de ritonavir o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y es para administración una vez al día.
En algunas realizaciones, la forma de dosificación unitaria o composición farmacéutica comprende 75 mg de lonafarnib o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y 100 mg de ritonavir o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y se administra una vez al día.
En algunas realizaciones, la forma de dosificación unitaria o composición farmacéutica comprende 50 mg de lonafarnib o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y 50 mg de ritonavir o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y es para administración dos veces al día.
En algunas realizaciones, la forma de dosificación unitaria o composición farmacéutica comprende 50 mg de lonafarnib o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y 75 mg de ritonavir o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y es para administración dos veces al día.
En algunas realizaciones, la forma de dosificación unitaria o composición farmacéutica comprende 50 mg de lonafarnib o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y 100 mg de ritonavir o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y es para administración dos veces al día.
En algunas realizaciones, la forma de dosificación unitaria o composición farmacéutica comprende 50 mg de lonafarnib o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y 50 mg de ritonavir o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y es para administración una vez al día.
En algunas realizaciones, la forma de dosificación unitaria o composición farmacéutica comprende 50 mg de lonafarnib o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y 75 mg de ritonavir o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y es para administración una vez al día.
En algunas realizaciones, la forma de dosificación unitaria o composición farmacéutica comprende 50 mg de lonafarnib o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y 100 mg de ritonavir o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y se administra una vez al día.
En algunas realizaciones, la forma de dosificación unitaria o composición farmacéutica comprende 25 mg de lonafarnib o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y 50 mg de ritonavir o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y es para administración dos veces al día.
En algunas realizaciones, la forma de dosificación unitaria o composición farmacéutica comprende 25 mg de lonafarnib o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y 75 mg de ritonavir o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y es para administración dos veces al día.
En algunas realizaciones, la forma de dosificación unitaria o composición farmacéutica comprende 25 mg de lonafarnib o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y 100 mg de ritonavir o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y es para administración dos veces al día.
En algunas realizaciones, la forma de dosificación unitaria o composición farmacéutica comprende 25 mg de lonafarnib o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y 50 mg de ritonavir o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y es para administración una vez al día.
En algunas realizaciones, la forma de dosificación unitaria o composición farmacéutica comprende 25 mg de lonafarnib o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y 75 mg de ritonavir o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y es para administración una vez al día.
En algunas realizaciones, la forma de dosificación unitaria o composición farmacéutica comprende 25 mg de lonafarnib o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y 100 mg de ritonavir o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y es para administración una vez al día.
En algunas realizaciones, la forma de dosificación unitaria o composición farmacéutica que comprende lonafarnib o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y ritonavir o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se formula como una formulación de liberación retardada. Los métodos para preparar formulaciones de liberación controlada o retardada son bien conocidos en la técnica. Como ejemplo no limitativo, se puede formular una forma de dosificación unitaria o composición farmacéutica tal como un núcleo que comprende el coprecipitado amorfo que está recubierto por una o más capas que comprenden uno o más materiales que retrasan la liberación del fármaco. Por ejemplo, el recubrimiento puede comprender uno o más de un polímero o copolímero de ácido acrílico, ácido metacrílico, etc. (por ejemplo, Eudragit o Carbopol), derivados de celulosa tales como hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, carboximetilcelulosa, etilcelulosa, acetato de celulosa, alcohol polivinílico, polietilenglicol, sales de ácidos grasos superiores o ésteres de alcoholes monohídricos o polihídricos con ácidos grasos saturados o insaturados de cadena corta, media o larga.
En una realización, la forma de dosificación unitaria o composición farmacéutica comprende un agente de liberación entérica (por ejemplo, como una capa o recubrimiento) que permite la liberación del fármaco tras la exposición a un aspecto característico del tracto gastrointestinal. En una realización, el agente de liberación entérica es sensible al pH y se ve afectado por los cambios en el pH encontrados dentro del tracto gastrointestinal (liberación sensible al pH). El material entérico normalmente permanece insoluble a pH gástrico, luego permite la liberación del ingrediente activo en el entorno de pH más alto del tracto gastrointestinal posterior (por ejemplo, a menudo el duodeno, o algunas veces el colon). En otra realización, el material entérico comprende polímeros degradables enzimáticamente que son degradados por enzimas bacterianas presentes en el tracto gastrointestinal inferior, particularmente en el colon. Opcionalmente, la forma de dosificación unitaria se formula con un material entérico sensible al pH diseñado para dar como resultado una liberación en aproximadamente 0,25-2 horas cuando está a un pH específico o por encima de él. En varias realizaciones, el pH específico puede ser, por ejemplo, de aproximadamente 4,5, 5, 5,5, 6 o 6,5. En realizaciones particulares, el material sensible al pH permite la liberación de al menos el 80% del fármaco en 1 hora cuando se expone a un pH de aproximadamente 5,5 o superior. En otra realización, el material sensible al pH permite la liberación de al menos el 80% del fármaco en 1 hora cuando se expone a un pH de aproximadamente 6 o superior. Los materiales usados para formulaciones de liberación entérica, por ejemplo, como recubrimientos, son bien conocidos en la técnica, por ejemplo, los descritos en la Publicación de patente de los Estados Unidos No.
2011/0313009. También se pueden usar combinaciones de diferentes materiales entéricos. También se pueden aplicar recubrimientos multicapa que utilizan diferentes polímeros.
V. Métodos de tratamiento
También se proporcionan métodos para tratar enfermedades relacionadas con la infección por VHD, en los que el paciente infectado con VHD se trata mediante la administración oral de un coprecipitado amorfo de lonafarnib y ritonavir o una forma de dosificación unitaria o composición farmacéutica que comprende un coprecipitado amorfo de lonafarnib y ritonavir. En algunas realizaciones, el método comprende un método para tratar una infección por VHD en un ser humano. En algunas realizaciones, el método comprende un método para reducir el ácido ribonucleico del virus de la hepatitis delta (VHD-ARN) en un ser humano infectado con VHD. En algunas realizaciones, los coprecipitados, las formas de dosificación unitaria y/o las composiciones farmacéuticas de lonafarnib y ritonavir se administran de acuerdo con las dosis y los programas de dosificación descritos en el presente documento. En algunas realizaciones, al paciente infectado con v Hd también se le administra uno o más agentes terapéuticos adicionales, por ejemplo, una o más clases de agentes modificadores gastrointestinales (GI) y/o uno o más agentes antivirales (por ejemplo, interferones).
En ciertas realizaciones, el coprecipitado, la forma de dosificación unitaria o la composición farmacéutica se administra de acuerdo con un programa que da como resultado niveles en suero de lonafarnib superiores a 2000 ng/mL, preferiblemente superiores a 4000 ng/mL, más preferiblemente en el intervalo de aproximadamente 3500 ng/mL a aproximadamente 7500 ng/mL (por ejemplo, aproximadamente 4500 ng/mL a aproximadamente 5500 ng/mL, aproximadamente 5000 ng/mL a aproximadamente 6000 ng/mL, aproximadamente 5500 ng/mL a aproximadamente 6500 ng/mL, de aproximadamente 6000 ng/mL a aproximadamente 7000 ng/mL, o de aproximadamente 6500 ng/mL a aproximadamente 7500 ng/mL) o de aproximadamente 5000 ng/mL a aproximadamente 7000 ng/mL.
Los niveles en suero de lonafarnib se pueden medir usando métodos conocidos en la técnica. Como se usa en el presente documento, se puede medir un nivel o concentración de lonafarnib en suero a partir de una muestra de suero obtenida de un sujeto periódicamente (tal como semanalmente, quincenalmente, mensualmente o de acuerdo con otros programas) y se pueden extrapolar los niveles durante períodos intermedios. Por ejemplo, si se obtiene una medición de 4000 ng/mL a las 4 semanas y se obtiene una medición de 6000 ng/mL a las 6 semanas, para los fines de este análisis se concluye que el nivel en suero durante las dos semanas intermedias osciló entre 4000 y 6000 ng/mL. En algunas realizaciones, la primera medición se realiza no antes de una semana después del inicio de la terapia oral.
En una realización, el paciente que recibe la terapia conjunta de lonafarnib-ritonavir con un coprecipitado, forma de dosificación unitaria o composición farmacéutica como se describe en este documento, recibe lonafarnib a una dosis diaria de 50 mg por día a 200 mg por día, por ejemplo 50 mg por día, 75 mg por día, 100 mg por día, 150 mg por día o 200 mg por día, y recibe ritonavir en una dosis diaria de 50 mg a 200 mg por día, por ejemplo 50 mg por día, 75 mg por día, 100 mg por día, 150 mg por día o 200 mg por día. Las dosis mencionadas anteriormente se pueden lograr administrando la terapia conjunta de lonafarnib-ritonavir una vez al día o dos veces al día.
Los pacientes pueden recibir terapia conjunta de lonafarnib-ritonavir con un coprecipitado, forma de dosificación unitaria o composición farmacéutica como se describe en el presente documento durante un tiempo predeterminado, un tiempo indefinido o hasta que se alcance un punto final. El tratamiento puede continuarse diariamente durante al menos dos o tres meses. La terapia suele durar al menos 30 días, más a menudo al menos 60 días o al menos 90 días, incluso más a menudo al menos 120 días, a veces durante al menos 150 días y, a veces, al menos 180 días. En algunas realizaciones, el tratamiento se continúa durante al menos seis meses, nueve meses, un año o más. En otras realizaciones, el tratamiento continúa durante el resto de la vida del paciente o hasta que la administración ya no sea eficaz para mantener el virus a un nivel suficientemente bajo para proporcionar un beneficio terapéutico significativo.
En algunas realizaciones, la terapia como se describe en este documento se continúa durante un período de tiempo hasta que los niveles de ARN del VHD estén por debajo de 3 log copias del ARN del VHD/mL (por debajo de 1000 copias/mL), o algunas veces hasta que los niveles de ARN del VHD estén por debajo de 2 log copias de ARN del VHD/mL (por debajo de 100 copias/mL) o por debajo del nivel de detección. En algunos casos, la terapia puede continuarse durante un período de tiempo (como de 1 a 3 meses o más) después de que la carga viral haya caído a niveles aceptablemente bajos (por ejemplo, niveles indetectables).
En algunas realizaciones, las composiciones farmacéuticamente aceptables o formulaciones farmacéuticas y formas de dosis unitarias descritas en el presente documento se usan en combinación con terapias de modificación gastrointestinal. Los agentes para el tratamiento de las irritaciones gastrointestinales incluyen, pero no se limitan a, antieméticos, antiácidos (antagonistas del receptor de H2 e inhibidores de la bomba de protones) y antidiarreicos. Los ejemplos agentes (a modo de ilustración y no de limitación) se enumeran en la Tabla 1 a continuación. En un enfoque, los agentes modificadores del GI se administran antes de la administración de la terapia conjunta de lonafarnibritonavir. En otro enfoque, la terapia conjunta con lonafarnib-ritonavir y los agentes modificadores GI se administran al mismo tiempo.
T l 1: E m l n m ifi r I
Figure imgf000015_0001
Se contempla que los pacientes infectados con VHD que reciben terapia conjunta con Ionafarnib-ritonavir con un coprecipitado, forma de dosificación unitaria, o composición farmacéutica como se describe en este documento también se pueden tratar con agentes antivirales tales como interferones, nucleósidos y análogos de nucleótidos, compuestos utilizados para tratar infecciones por VHB u otros agentes. En algunas realizaciones, un coprecipitado amorfo de Ionafarnib-ritonavir, la forma de dosificación unitaria o composición farmacéutica como se describe en este documento se administra en combinación con un interferón. Los interferones adecuados incluyen, pero no se limitan a IFN-a-2a pegilado, IFN-a-2b pegilado, IFN consenso, IFN-A e IFN-A pegilado.
El término "interferón-alfa" o "IFN-a" e "interferón-lambda" o "IFN-A" como se usa en este documento se refiere a una familia de polipéptidos relacionados que inhiben la replicación viral y la proliferación celular y modulan la respuesta inmune. El término "IFN-a "incluye IFN-a de origen natural; IFN-a sintético; IFN-a derivatizado (por ejemplo, IFN-a PEGilado, IFN-a glicosilado, y similares); y análogos de IFN-a natural o sintético. El término "IFN-a" también abarca IFN-a de consenso. Por tanto, esencialmente cualquier IFN-a o IFN-A que tenga propiedades antivirales, como se describe para el IFN-a natural, puede utilizarse en las terapias de combinación descritas en este documento. El término "IFN-a" abarca derivados de IFN-a que son derivatizados (por ejemplo, se modifican químicamente en relación con el péptido natural) para alterar ciertas propiedades tales como vida media en suero. Como tal, el término "IFN-a" incluye IFN-a derivatizado con polietilenglicol ("IFN-a PEGilado"), y similares. El IFN-a PEGilado y los métodos para prepararlo se describen en, por ejemplo, la patente de los Estados Unidos Nos. 5.382.657; 5,951,974; y 5.981.709. El IFN-a PEGilado abarca conjugados de PEG y cualquiera de las moléculas de IFN-a descritas anteriormente, incluyendo, pero sin limitarse a, PEG conjugado con interferón alfa-2a (Roferon, Hoffman La-Roche, Nutley, N.J.), interferón alfa-2b (Intron, Schering-Plough, Madison, Nueva Jersey), interferón alfa-2c (Berofor Alpha, Boehringer Ingelheim, Ingelheim, Alemania); e interferón consenso según se define mediante la determinación de una secuencia consenso de interferón natural alfa (Infergen®, InterMune, Inc., Brisbane, CA.).
El término "interferón lambda" o "IFN-A" como se usa en este documento incluye IFN-A de origen natural; IFN-A sintético; IFN-A derivatizado (por ejemplo, IFN-A PEGilado, IFN-A glicosilado y similares); y análogos de productos IFN-A naturales o sintéticos. En algunas realizaciones, un IFN-A es un derivado de IFN-A que está derivatizado (por ejemplo, modificado químicamente con respecto a el péptido natural) para alterar ciertas propiedades como la vida útil en suero. Como tal, el término "IFN-A" incluye IFN-A derivatizado con polietilenglicol ("IFN-A PEGilado") y similares. IFN-A, incluido IFN-A PEGilado (por ejemplo, IFN-A-1a PEGilado), y los métodos para prepararlo, se describen, por ejemplo, en las patentes de los Estados Unidos Nos 6.927.040, 7.038.032, 7.135.170, 7.157.559, 7.595.174, 7.759.092, 7.968.315, 8.211.670, 8.759,027 y 8.980.245; y las publicaciones PCT Nos. WO 05/097165, WO 07/012.033, WO 07/013.944 y WO 07/041.713.
En algunas realizaciones, un interferón (por ejemplo, IFN alfa 2a pegilado, IFN alfa 2b pegilado, IFN-A1 pegilado (por ejemplo, IFN-A-1a pegilado), IFN-A-2 pegilado o IFN-A-3 pegilado) se administra en una cantidad de 80 |jg una vez por semana, 120 jg una vez por semana, o 180 jg una vez por semana. La administración puede ser continua durante aproximadamente 30 días, más típicamente 30 o 60 días, y a menudo tanto como 6 meses, 9 meses y 12 meses.
Ejemplos
Los siguientes ejemplos se ofrecen para ilustrar, pero no para limitar, la invención reivindicada.
Ejemplo de referencia
Se disolvieron 5,0 gramos de ritonavir y 5,0 gramos de povidona en 300 mL de diclorometano agitando a temperatura ambiente. La solución se secó por aspersión utilizando un secador por aspersión de laboratorio Yamato modelo GB22 con los siguientes parámetros de funcionamiento: diámetro interno de la boquilla 711 jm ; velocidad de bombeo 12-14 mL/min; temperatura de entrada 60 °C; temperatura de salida NMT 45 °C; presión del aire de atomización 0,15 MPa y caudal de aire 0,5 m3/min. Para 10 g de sólidos en la solución en aerosol, 3,7 g se recogieron en el matraz receptor con un rendimiento del 37%. Los componentes de la solución en aerosol de ritonavir-povidona (1:1) se muestran en la Tabla 2.
Tabla 2: Solución en aerosol de ritonavir- ovidona 1:1
Figure imgf000016_0001
Ejemplo 1. Preparación de coprecipitados de copolímero de ritonavir-lonafarnib
Coprecipitado 1:1:2
Se disolvieron 5,0 gramos de ritonavir, 5,47 gramos de lonafarnib y 10,0 gramos de povidona K30 en 600 mL de diclorometano agitando a temperatura ambiente. La solución se secó por aspersión usando un secador por aspersión de laboratorio Yamato modelo GB22 con los siguientes parámetros de funcionamiento: diámetro interno de la boquilla 711 jm ; velocidad de bombeo 12-14 mL/min; temperatura de entrada 60 °C; temperatura de salida NMT 45 °C; presión del aire de atomización 0,15 MPa y caudal de aire 0,5 m3/min. Por 20,47 g de sólidos en la solución en aerosol, se recogieron 15,9 g en el matraz receptor para un rendimiento del 77%. Los componentes de la solución en aerosol ritonavir-lonafamib-povidona (1:1:2) se muestra en la Tabla 3.
T l : l i n n r l ri n vir- l n f rni - vi n 1: 1: 2
Figure imgf000017_0001
Coprecipitado 1: 2: 3
Se disolvieron 6,5 gramos del coprecipitado de ritonavir-lonafarnib-povidona (1:1: 2) (que corresponde a 1,6 gramos de ritonavir, 1,6 gramos de lonafarnib y 3,3 gramos de povidona K30), 1,6 gramos adicionales de ritonavir y 1,5 gramos adicionales de povidona K30 en 300 mL de diclorometano mediante agitación a temperatura ambiente. La solución se secó por aspersión utilizando un secador por aspersión de laboratorio Yamato modelo GB22 con los siguientes parámetros de funcionamiento diámetro interno de la boquilla 711 pm; velocidad de bombeo 12-14 mL/min; temperatura de entrada 60 °C; temperatura de salida NMT 45 °C; presión del aire de atomización 0,15 MPa y caudal de aire 0,5 m3/min. Por 9,6 g de sólidos en la solución en aerosol, se recogieron 5,6 g en el matraz receptor para un rendimiento del 58%. Los componentes de la solución en aerosol de ritonavir-lonafarnib-povidona (1:2:3) se muestran en la Tabla 4.
T l 4: l i n n r l ri n vir- l n f rni - vi n 1: 2:
Figure imgf000017_0002
Coprecipitado 1:1:5
Se disolvieron 7,5 gramos del coprecipitado de ritonavir-lonafarnib-povidona (1: 1: 2) (que corresponde a 1,9 gramos de ritonavir, 1,9 gramos de lonafarnib y 3,8 gramos de povidona k 30) y 5,0 gramos adicionales de povidona K30 en 390 mL de diclorometano mediante agitación a temperatura ambiente. La solución se secó por aspersión utilizando un secador por aspersión de laboratorio Yamato modelo GB22 con los siguientes parámetros de funcionamiento: diámetro interno de la boquilla 711 mm; velocidad de bombeo 12-14 mL/min; entrada temperatura 60 °C; temperatura de salida NMT 45 °C; presión del aire de atomización 0,15 MPa y caudal de aire 0,5 m3/min. Por 12,5 g de sólidos en la solución en aerosol, se recogieron 8,8 g en el matraz receptor para un rendimiento del 70%. Los componentes de la solución en aerosol de ritonavir-lonafarnib-povidona (1: 1: 5) se muestran en la Tabla 5.
T l : l i n n r l ri n vir- l n f rni - vi n 1:1:
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Co-precipitado 1: 1: 2 con polímero HPMC
Se disolvieron 2,5 gramos de ritonavir, 2,61 gramos de lonafarnib y 5,0 gramos de hidroximetilcelulosa (HPMC) en 340 mL de diclorometano agitando a temperatura ambiente. La solución se secó por aspersión usando un secador por pulverización modelo GB22 Yamato de laboratorio con los siguientes parámetros de funcionamiento: diámetro interno de la boquilla 711 mm; velocidad de bombeo 12-14 mL/min; temperatura de entrada 60 °C; temperatura de salida NMT 45 °C; presión del aire de atomización 0,15 MPa y caudal de aire 0,5 m3/min. Por 10,1 g de sólidos en la solución en aerosol, se recogieron 7,2 g en el matraz receptor para un rendimiento del 71%. Los componentes de la solución en aerosol de ritonavir-lonafarnib-HPMC (1: 1: 2) se muestran en la Tabla 6.
Tabla 6: Solución en aerosol de ritonavir- lonafarnib - HPMC 1: 1: 2
Figure imgf000018_0001
El estado amorfo de cada coprecipitado se verificó mediante difracción de rayos X en polvo (XRPD). El patrón de difracción se verificó mediante difracción de rayos X utilizando un difractómetro de rayos X Bruker D2 Phaser con detector Lynxeye, radiación Ka de Cu (A = 1,5406 A). La adquisición se realizó en un intervalo de 5-55° 20, incremento de 0,005° 20, tiempo de paso de 1,0 s, rendija de apertura de 0,6 mm y ventanas de detección de 2,5 mm. Las muestras se analizaron utilizando un portamuestras de bajo volumen y mantenido bajo una rotación constante de 15 rpm durante el análisis. La Figura 1A es un patrón de rayos X en polvo de los coprecipitados amorfos. 1: 1:2, 1: 2: 3 y 1: 1: 5 con povidona como copolímero. De acuerdo con la característica de forma sólida amorfa, los coprecipitados amorfos 1: 1: 2, 1: 2: 3 y 1: 1: 5 no exhiben picos de difracción cristalinos. El coprecipitado amorfo 1: 1: 2 con HPMC tampoco presenta picos de difracción cristalinos (datos no mostrados).
El disolvente residual del material secado por aspersión se verificó mediante análisis termogravimétrico (TGA). El análisis fue realizado utilizando un analizador termogravimétrico TA Instrument Q50 a una velocidad de barrido de 10 °C min-1 sobre un intervalo de temperatura de 25 a 200 °C. Las muestras se calentaron en un platillo abierto de platino con purga de nitrógeno (60 mL min-1).
La Figura 2A ilustra el peso de la muestra (en porcentaje del peso original) en función de la temperatura. Este material exhibió distintas etapas de pérdida de peso. La primera etapa (pérdida de peso 4,8-5,6%) a temperaturas entre 25 y 100 °C corresponde a la pérdida de compuestos volátiles (agua y diclorometano) seguida de la descomposición del material iniciada aproximadamente a 180 °C. La identificación y cuantificación de disolventes residuales utilizando técnicas más sofisticadas tales como cromatografía gases debe emplearse para garantizar el cumplimiento de las directrices ICH de Q3C.
La Figura 2B compara muestras con composiciones API (ingrediente farmacéutico activo) similares pero diferentes polímeros, una muestra que contiene ritonavir-lonafarnib-povidona 1: 1: 2 y una muestra que contiene ritonavirlonafarnib-HPMC 1: 1: 2. Como se muestra en la Figura 2B, la muestra que contiene HPMC contiene 1,7% de volátiles, mucho menor en comparación con la muestra que contiene povidona con 4,8%. Esta diferencia probablemente esté relacionada con una mayor higroscopicidad y/o afinidad por el diclorometano de la povidona frente a HPMC.
Los coprecipitados amorfos se caracterizaron por densidad aparente/compactada y propiedades de flujo del polvo. Las densidades aparente y compactada se determinaron utilizando el método USP <616> con un probador de densidad compactada Vanderkamp modelo 10700 midiendo el volumen de una masa conocida de muestra en polvo en un cilindro graduado mientras la densidad compactada se midió golpeando mecánicamente el cilindro de medición hasta que no se observó cambio adicional de volumen. Las propiedades de flujo del polvo se evaluaron utilizando el índice de compresibilidad de Carr y la relación de Hausner de acuerdo con USP <1174>, así como un ejemplo cualitativo descriptivo, se presentan en la Tabla 7.
Índice de compresibilidad = (Densidad compactada - densidad aparente)/densidad compactada x 100%
Relación de Hausner = densidad compactada/densidad aparente
Tabla 7: Escala de Fluidez
Figure imgf000018_0002
Las propiedades de flujo del polvo y el rendimiento del material secado por aspersión fueron diferentes para cada lote. El compuesto intermedio ritonavir secado por aspersión mostró un índice de Carr < 20% y un índice de Hausner < 1,25, que son típicos de un polvo que tiene una fluidez regular. La Tabla 8 presenta las propiedades de flujo del polvo.
Para los coprecipitados que contienen povidona, los valores de densidad del polvo fueron bajos pero mostraron un flujo de polvo aceptable de pobre a muy muy pobre. Los coprecipitados que contienen HPMC mostraron mayores valores de densidad con todo el material secado por aspersión recuperado del recipiente de recolección.
T l : Pr i n i fl
Figure imgf000019_0001
Ejemplo 2. Tratamiento de pacientes con VHD con 100 mg dos veces al día de lonafarnib y 100 mg una vez al día de ritonavir.
Este ejemplo describe el tratamiento de pacientes infectados con VHD usando lonafarnib y ritonavir formulado por separado. Se administró a tres sujetos humanos que se sabe que están infectados con VHD, de acuerdo con lo documentado por títulos virales de ARN del VHD basales que varían desde 5,14 log copias de ARN del VHD/mL hasta 6,83 log copias de ARN de VHD/mL y valores de alanina aminotransferasa (ALT) de 84-195 U/L, terapia conjunta de lonafarnib-ritonavir que comprendía una formulación de lonafarnib administrada por vía oral a una dosis de 100 mg dos veces al día y una formulación de ritonavir administrada por vía oral a una dosis de 100 mg una vez al día durante un período de 28 días (1 mes).
Al final del período de tratamiento, los títulos virales de ARN del VHD de los tres sujetos habían disminuido desde el valor inicial, variando de -1,95 log copias de ARN del VHD/mL hasta al menos -2,2 log copias de ARN del VHD/mL cayeron en el ARN del VHD, con una caída promedio en los tres sujetos de - 2,1 log copias de ARN del VHD/mL. El cambio en la carga viral del ARN del VHD para cada paciente fue calculado y se muestra en la Tabla 9 y la Figura 3. Además, los valores de ALT de los tres sujetos disminuyeron con respecto al valor inicial, entre 35 y 50 U/L, como se muestra en la Tabla 9. Se estima que el límite superior normal para los valores de ALT es 40 U/L.
Tabla 9: Administración de 100 mg de lonafarnib dos veces al día 100 mg de ritonavir una vez al día
Figure imgf000019_0002
Los datos muestran que la terapia con lonafarnib y ritonavir formulados por separado es eficaz para tratar pacientes infectados con VHD. La administración de una forma de dosificación unitaria que comprende tanto lonafarnib como ritonavir como se proporciona en el presente documento debería ser igualmente eficaz para el tratamiento de pacientes infectados con v Hd .
Ejemplo 3. Tratamiento de pacientes con VHD con lonafarnib y ritonavir
Este ejemplo describe el efecto anti-VHD de la terapia de combinación con lonafarnib y ritonavir formulados por separado con varias combinaciones de dosis. Ocho pacientes con infección crónica por v Hd se dividieron en cuatro grupos y se trataron con diferentes combinaciones de dosis de lonafarnib y ritonavir formulados por separado (administrados por vía oral) durante 42 días con los regímenes resumidos en la Tabla 10. Los pacientes fueron seguidos durante un período adicional de tiempo después de la interrupción de la terapia.
Resultados
Los pacientes 1-7 que respondieron a la terapia, como se define por una disminución mayor o igual a 1 log copias de ARN del VHD/mL declinaron en los niveles de ARN del VHD durante el tratamiento. Los cambios en los niveles de ARN del VHD de los pacientes del Grupo 1 desde el valor inicial como resultado de la terapia de combinación de lonafarnib y ritonavir se resumen en la Tabla 10.
T l 1 : T r i n n l n f rni -ri n vir
Figure imgf000020_0001
Los cursos de tiempo que muestran cambios en los niveles de ARN del VHD en pacientes 1-8 hasta 28 días se muestran en la Figura 4A (que muestra los niveles de ARN del VHD) y la Figura 4B (cambio con respecto al valor inicial normalizado). La disminución logarítmica media de la carga viral es de 2 logaritmos después de 9 a 10 semanas. Los puntos más bajos se alcanzan entre la semana 4 y 6, después de lo cual VL se estabiliza o, en algunos casos, se eleva ligeramente. El grupo 3 puede haber alcanzado un punto de absorción saturable, lo que sugiere que se prefiere una dosis más baja de lonafarnib.
Los grupos 1 y 4 mantuvieron la Cmín. más alta. Estos dos grupos tienen lonafarnib BID (Grupo 1) o ritonavir BID (Grupo 4). Esto sugiere que las dosis de ritonavir más altas o más frecuentes pueden ser beneficiosas, tal como BID. La Figura 4 ilustra que la dosificación QD de ritonavir (como se muestra en el gráfico) proporciona concentraciones en suero de LNF en el intervalo de 2500-3500 ng/mL. Al aumentar la dosis de RTN a los pacientes dos veces al día, pueden alcanzar concentraciones en suero más altas de LND > 5000 ng/mL.
Los resultados muestran que el aumento de los niveles en suero de lonafarnib se correlaciona con la reducción de los niveles de ARN del VHD en pacientes infectados con hepatitis delta. Algunos pacientes pueden no responder si los niveles en suero de lonafarnib caen por debajo de 2000 ng/mL, por ejemplo, como se observa con el paciente 8 en la Figura 6. Los niveles de lonafarnib que se acercan a 5000 ng/mL tienen el efecto más profundo en la reducción de los niveles de ARN del VHD, como se muestra en Figura 5.
Efectos adversos
La Tabla 11 resume los eventos adversos de los pacientes durante las primeras 6 semanas de terapia y muestra que el 75% de los pacientes en el estudio (seis de ocho pacientes) requirieron al menos una reducción de dosis en las semanas 7-10.
T l 11: R i n l i l n f rni n i n x rim n n f n ri
Figure imgf000020_0002
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La dosis de lonafarnib se redujo en 6 de 8 pacientes (pacientes 1,2, 3, 4, 5 y 8) debido a los efectos secundarios. Las reducciones de dosis se correlacionaron con la meseta o el aumento de la carga viral. Tres de los ocho pacientes utilizaron lomotil y ondansetrón (a partir de la semana 4). De los tres pacientes, dos no requirieron reducción de la dosis de lonafarnib. La presente invención proporciona formulaciones conjuntas de lonafarnib de "dosis baja" (por ejemplo, concentraciones de dosis de 25 mg, 50 mg o 75 mg) y de ritonavir (por ejemplo, 100 mg) que se pueden administrar a pacientes sensibles a dosis más altas de lonafarnib.
En resumen, los datos muestran que la terapia con lonafarnib y ritonavir formulados por separado es eficaz para tratar pacientes infectados con VHD. La administración de una forma de dosificación unitaria que comprende tanto lonafarnib como ritonavir como se proporciona en el presente documento debe ser igualmente eficaz para tratar a pacientes infectados con VHD.
Ejemplo 4. Tratamiento de pacientes con VHD con 25 mg BID, 50 mg BID o 75 mg BID de Lonafarnib y 100 mg BID de ritonavir
Este ejemplo demuestra la eficacia y tolerabilidad de varios regímenes de combinación de lonafarnib y ritonavir formulados por separado en pacientes infectados con VHD. Se dosificó a 38 pacientes como se muestra a continuación en la Tabla 12. La duración del tratamiento fue de 12-24 semanas. El día 1 y el día 28 de tratamiento, se realizó una evaluación de PKy PD de 72 horas. Además, durante el curso del tratamiento, se midieron los parámetros bioquímicos y el nivel de ARN del VHD (medidos por PCR cuantitativa en tiempo real) los días 1, 2, 3, 7, 14 y 28, y luego cada 4 semanas a partir de entonces.
T l 12: R im n ifi i n r l r i n n n l n f rni -ri n vir ± in rf r n
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Para todos los grupos de tratamiento, la carga viral de ARN del VHD se midió después de 4 semanas de tratamiento y se comparó con la carga de virus de ARN del VHD inicial. Como se muestra en la Figura 8, se observó una disminución de la carga viral comparable en pacientes que recibieron 75 mg BID de lonafarnib 100 mg BID de ritonavir, 50 mg BID de lonafarnib 100 mg BID de ritonavir o 25 mg BID de lonafarnib 100 mg BID de ritonavir, en comparación con los pacientes que recibieron dosis más altas de lonafarnib en la terapia conjunta con lonafarnibritonavir. Con base en los datos presentados para lonafarnib y ritonavir administrados por separado, la administración de una forma de dosificación unitaria que comprende tanto lonafarnib como ritonavir debería ser igualmente eficaz para tratar a pacientes infectados con VHD.

Claims (15)

REIVINDICACIONES
1. Un coprecipitado amorfo que comprende: lonafarnib o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; ritonavir o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y un copolímero.
2. El coprecipitado amorfo de la reivindicación 1, en el que el copolímero se selecciona del grupo que consiste en polivinilpirrolidona, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, ftalato de hipromelosa, copolímero de polivinilpirrolidona-acetato de vinilo acetato-succinato de hipromelosa, y mezclas de los mismos.
3. El coprecipitado amorfo de la reivindicación 2, en el que:
(i) el copolímero es polivinilpirrolidona, preferiblemente en el que la polivinilpirrolidona es polivinilpirrolidona K30; o
(ii) el copolímero es hidroxipropil metilcelulosa.
4. El coprecipitado amorfo de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que:
(i) el lonafarnib o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y el ritonavir o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo están presentes en una proporción de 1:1 (p/p); o
(ii) el lonafarnib o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, el ritonavir o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y el copolímero están presentes en una proporción de 1:1:2 (p/p), 1:2:3 (p/p), o 1:1: 5 (p/p).
5. El coprecipitado amorfo de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, que además comprende un disolvente, preferiblemente en el que el disolvente es diclorometano, cloroformo, alcohol isopropílico, metanol, etanol, acetona, etil metil cetona, metil isobutil cetona, DMSO o agua, o una mezcla de los mismos.
6. El coprecipitado amorfo de la reivindicación 5, en el que el disolvente es diclorometano, agua o una mezcla de los mismos.
7. El coprecipitado amorfo de la reivindicación 5 o 6, en el que el disolvente está presente en el coprecipitado en una cantidad menor al 10% (p/p), preferiblemente en el que el disolvente está presente en el coprecipitado en una cantidad inferior al 5% (p/p).
8. El coprecipitado amorfo de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, preparado mediante un proceso que comprende las etapas de: proporcionar una solución del lonafarnib o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, el ritonavir o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y el copolímero en un disolvente; y eliminar sustancialmente el disolvente de la solución para producir el coprecipitado amorfo; preferiblemente en el que la etapa de eliminar sustancialmente el disolvente comprende eliminar al menos el 90% del disolvente del coprecipitado.
9. Una forma de dosificación unitaria que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz del coprecipitado amorfo de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8.
10. La forma de dosificación unitaria de la reivindicación 9, en la que:
(i) la forma de dosificación unitaria se formula para administración oral; o
(ii) la forma de dosificación unitaria es una formulación sólida, preferiblemente en la que la forma de dosificación unitaria es una tableta o una cápsula.
11. La forma de dosificación unitaria de la reivindicación 9 o 10, en la que:
(i) el lonafarnib o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo está presente en una cantidad de aproximadamente 25 mg a aproximadamente 100 mg; y/o
(ii) el ritonavir o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo está presente en una cantidad de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 100 mg.
12. La forma de dosificación unitaria de cualquiera de las reivindicaciones 9 a 11, que comprende:
(i) el lonafarnib o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en una cantidad de 25 mg y el ritonavir o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en una cantidad de 100 mg; o
(ii) el lonafarnib o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en una cantidad de 50 mg y el ritonavir o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en una cantidad de 100 mg; o
(iii) el lonafarnib o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en una cantidad de 75 mg y el ritonavir o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en una cantidad de 100 mg; o
(iv) el lonafarnib o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en una cantidad de 100 mg y el ritonavir o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en una cantidad de 100 mg.
13. El coprecipitado amorfo de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 o la forma de dosificación unitaria de cualquiera de las reivindicaciones 9 a 12 para uso en el tratamiento de la infección por el virus de la hepatitis delta (VHD) en un sujeto humano.
14. Un proceso para la preparación de un coprecipitado amorfo, comprendiendo el proceso:
proporcionar una solución en aerosol que comprende lonafarnib o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, ritonavir o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un copolímero en un disolvente;
filtrar opcionalmente la solución en aerosol para eliminar la materia insoluble; y
eliminar sustancialmente el disolvente de la solución en aerosol para producir el coprecipitado amorfo.
15. El proceso de reclamación 14, en el que el disolvente se elimina de la solución en aerosol mediante destilación o evaporación completa del disolvente, secado por aspersión, secado al vacío, secado en bandeja, liofilización, secado por congelación, secado por película delgada con agitación o una combinación de los mismos; preferiblemente en el que el disolvente se elimina de la solución en aerosol mediante secado por aspersión.
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