CN110234320A - 包含至少一种溶于水性介质且具有改善肠道吸收的药物可接受的依拉贝特盐的组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种组合物，该组合物包含作为活性成分的依拉贝特(elafibranor)的药物可接受的盐，其特征在于依拉贝特的药物可接受的盐选自胆碱盐、乙醇胺盐、二乙醇胺盐、赖氨酸盐、哌嗪盐、钙盐或氨丁三醇盐中的至少一种。更具体地，本发明涉及依拉贝特盐的使用，与基本形式的依拉贝特相比提高了稳定性和溶解性。这些盐使得构建各种有利形式的药物制剂(如静脉注射或经肠途径的制剂)成为可能，其具有更快和更少的可变吸收，因此具有更好的生物利用度。

Description

包含至少一种溶于水性介质且具有改善肠道吸收的药物可接 受的依拉贝特盐的组合物
技术领域
本发明涉及衍生于依拉贝特(elafibranor)的药物。
本发明尤其涉及一种可溶于水性介质且具有改善肠道吸收的组合物。本发明涉及可用于药物组合物的依拉贝特(GFT505)的药物可接受的盐的使用。
更具体地，本发明涉及依拉贝特盐的使用，与基本形式的依拉贝特相比可以提高其稳定性和溶解性。所述依拉贝特盐使得构建各种有利形式的药物制剂成为可能，例如静脉注射或肠内途径制剂，其具有更快和更少的可变吸收并因此具有更好的生物利用度。
现有技术
依拉贝特(elafibranor)，也以其代号GFT505引用，是基因健康(Genfit)公司开发的一个实验模块，最初用于治疗代谢性疾病，包括糖尿病、胰岛素抵抗和血脂异常。其目前的治疗目标是肝脏疾病，特别是非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。
依拉贝特的化学名为2-[2，6二甲基-4-[3-[4-(甲硫基)苯基]-3-氧代-1(E)-丙烯基]苯氧基]-2-甲基丙酸，化学式为C22H24O4S，分子量为384.489g/mol，其化学结构如图1所示。
基因健康公司专利EP 1525177 B1描述了1,3-二苯基丙-2-烯-1-酮族中分子的使用和制备，在该文件中提到的化合物29的依拉贝特通过核磁共振光谱(1H DMSO)鉴定，其具有以下特征(δppm)：1.39(s,6H),2.22(s,6H),2.57(s,3H),7.40(d,J＝8.55Hz,2H),7.57(s,2H),7.62(d,J＝15.5Hz,1H),7.83(d,J＝15.5Hz,1H),8.10(d,J＝8.55Hz,2H),12.97(s,1H)SM(ES-MS):383.3(M-1)。
没有其它公开的文献提供关于该分子物理化学鉴定的更充分信息，该分子包含与贝特族(fibrate family)分子相同的苯氧基化丙酸基团(图2)。
已知无论是酯形式还是羧酸形式的贝特族分子在水中溶解度低，如依拉贝特(GFT505)。此外，应该注意到这些分子的药代动力学具有明显的可变性，例如苯贝特(phenofibrate)，其药物制剂一直是盖伦植物制剂(galenic)创新工作的常规贡献对象，以弥补其在水中溶解度低等缺点，从而提高其生物利用度。
关于依拉贝特的其它信息主要涉及该分子的临床前、临床和毒理学特性。实际上依拉贝特在其中被认为是核受体PPARα/δ的辅激活子。所有的临床试验均显示对该分子非常好的耐受性，特别是通过对动物的高剂量毒理学研究(包括致癌性研究)得到了巩固。
依拉贝特(GFT05)对非酒精性脂肪性肝炎NASH也有有益的作用，改善了肝功能异常的生化指标，特别是肝酶：ALAT、ASAT、γGT和ALP7。
目前还没有对依拉贝特药物的物理和化学数据进行全面的描述，无论是单独的化学分子还是作为药物组合物中的活性分子。在专利或科学出版物中没有对其生理可接受的盐的描述。
自2003年以来，基因健康公司公司的几项专利中描述了依拉贝特(GFT505)，这些专利涵盖了任何治疗应用，并且自2009年以来，还涉及一种新的特定治疗应用，特别是用于治疗非酒精性脂肪性肝炎NASH。
专利EP1525177和US7943661涉及查尔酮衍生物的新家族。这些专利描述了制备并使用下式II(图3)所示的1,3-二苯基丙-2-烯-1-酮的取代衍生物的方法，其中依拉贝特分子构成任何治疗应用的一部分(说明书，权利要求25中描述的化合物29)，而不限于某一特定疾病。
第二个专利族EP2504005、US8772342和US9221751涉及用于肝纤维化或肝脂肪变性的肝脏疾病治疗方法中的化合物。
特别地，权利要求7涉及用于治疗肝纤维化或肝脂肪变性的依拉贝特分子。权利要求9和10涉及包含下式III(图4)所示化合物的药物组合物，其用于治疗肝纤维化或肝脂肪变性的肝脏疾病。
专利EP2504005B1是关于专利EP2504005B1中要求保护的化合物的分案申请EP2641596A1的主题，但这里仅用于疾病的特定背景：肝硬化、酒精相关疾病和免疫介导的肝脏疾病。
应注意与依拉贝特有关的其它专利。专利US7566737B涉及一种药物组合物，其包含具有式II的1,3-二苯基丙-2-烯-1-酮的取代衍生物(包含依拉贝特分子)和另一种具有治疗活性的成分之间的组合。
专利US8895619B涉及通过施用依拉贝特分子治疗肝纤维化的方法(权利要求1-7、10-11)，特别是用于治疗肝硬化的方法(权利要求8-9)。
申请US2016/0051501涉及通过式III化合物治疗病毒性或酒精相关或免疫性肝脏疾病的方法。
其它专利中没有引用依拉贝特。只有研究结果出现在几篇文章中，其中第一篇发表于2007年(Fruchart,Am J Cardiol(美国心脏病学杂志)2007；100[suppl]:41N-46N；en2013:Fruchart Cardiovascular Diabetology(心血管糖尿病学)2013,12:82)。
由SanyalAJ等人发表的《由GFT-505(依拉贝特)引起的脂肪性肝炎消退的肝脏和肝外特征》提出了一项2b期研究结果(Golden505)，该研究提出了给予270名NASH患者(3组，包括糖尿病患者和非糖尿病患者)每日施用80或120mg剂量的依拉贝特。但文章中没有关于用于本研究的40mg剂量的药物组合物的信息，或关于依拉贝特的物理和化学特征或关于早餐前给药的基本原理的信息。
尽管已经进行了1期的研究，但包括代谢在内的依拉贝特的药代动力学参数并未公开。2012年，在剂量研究《GFT505研究：比较生物利用度——性别影响——单次和多次上升剂量安全性和药代动力学》中，基因健康公司对依拉贝特的制剂进行了更改。对新旧制剂之间的相对生物利用度进行了研究，剂量范围可达300mg。没有公布结果或信息来证明并支持这一制定工作的原因。
基因健康公司专利中描述的依拉贝特以特殊的盖伦植物制剂形式存在。特别是，在静脉注射形式或通过肠内途径作用的制剂中没有发现依拉贝特。令人惊讶的是，已经发现使用特定的依拉贝特可接受的盐提高了其稳定性和溶解度，从而提供了新的盖伦植物制剂形式和更好的生物利用度。
附图简要说明
本发明的目的、对象、特征和优点将从以下附图所示的实施方式的详细描述中更加清楚地显现，其中：
图1为依拉贝特的化学式。
图2为贝特族化合物的化学式及贝特族化合物和依拉贝特化合物的常见化学基团。
图3为由取代的1,3-二苯基丙-2-烯-1-酮衍生的化学式，其包含依拉贝特。
图4为专利申请EP2504005中含有依拉贝特的化合物的通式。
图5为依拉贝特(GFT505)的合成路线图。
图6A为依拉贝特(GFT505)的1H核磁共振波谱。
图6B为依拉贝特(GFT505)的高效液相色谱质谱。
图6C为依拉贝特(GFT505)的紫外光谱。
图7A为依拉贝特(GFT505)胆碱盐的1H核磁共振波谱。
图7B为依拉贝特(GFT505)胆碱盐的紫外/高效液相色谱质谱。
发明内容
在开始详细阅读本发明的实施方案之前，可选地联合使用或可替代地使用的可选特征将示于下文。
本发明涉及一种组合物，其包含作为活性成分的依拉贝特的药物可接受的盐，其特征在于依拉贝特的药物可接受的盐选自胆碱盐、乙醇胺盐、二乙醇胺盐、赖氨酸盐、哌嗪盐、钙盐或氨丁三醇盐中的至少一种。
有利地，其药物可接受的盐是胆碱盐。
有利地，该组合物为适于肠内给药的形式。
有利地，该组合物为适于胃肠外给药的形式。
肠外给药方式可快速吸收，生物利用度最佳。
有利地，该组合物为适于静脉给药的形式。
有利地，依拉贝特盐为微粉化的或具有无定形结构。
有利地，依拉贝特盐为用于可溶性注射制剂的粉末形式。
有利地，该组合物为适于皮下给药的形式。
有利地，该组合物包含至少一种辅料，其选自粘合剂、崩解剂、稀释剂、润滑剂、表面活性剂、缓冲剂、流平剂、染料、调味剂、甜味剂、溶剂或防腐剂。
有利地，该组合物中多于50％的颗粒的尺寸小于或等于10μm，且所有颗粒的尺寸小于20μm。
有利地，药物可接受的依拉贝特盐被配置为在0.9％NaCl生理介质中具有至少等于10mg/ml的溶解度。
有利地，依拉贝特盐被配置为在模拟FaSSIF和FeSSIF介质中的溶解曲线在30分钟后大于90％。
有利地，药物可接受的依拉贝特盐(GFT505)被配置为光稳定的。
光稳定性意味着对光不敏感的能力。
有利地，该组合物旨在用于治疗肝脏疾病。
有利地，肝脏疾病包括非酒精性脂肪肝(NAFLD)。
有利地，该组合物旨在用于治疗肝脏疾病，其特征在于肝脏疾病包括非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。
有利地，肝脏疾病包括肝纤维化。
有利地，肝脏疾病包括肝硬化。
有利地，肝脏疾病包括肝脏自身免疫性疾病。
有利地，给药方法包括口服给药。
有利地，给药方法包括皮下给药。
有利地，药物形式包括用于口服悬浮液的粉末。
与碱性形式的依拉贝特盐相比，依拉贝特药物可接受的盐具有在水中溶解性更好的优点。
有利地，该药物形式包括注射液、片剂、分散片、口腔分散片、胶囊、可溶性片剂、冻干品、泡腾片、咀嚼片、缓释片或袋剂。
有利地，药物可接受的依拉贝特盐在模拟FaSSIF和FeSSIF介质中的溶解曲线在30分钟后具有大于90％的溶解百分比。
有利地，该药物形式包括依拉贝特颗粒，其中至少50％的颗粒尺寸小于10μm。
有利地，该组合物包含至少一种生理学上可接受的辅料，特别是包含至少一种粘合剂、崩解剂、稀释剂、润滑剂、表面活性剂、缓冲剂、流平剂、染料、调味剂、甜味剂、溶剂或防腐剂。
本发明涉及一种组合物的使用，该组合物包含作为活性成分的至少一种药物可接受的依拉贝特(GFT505)盐，可获得用于治疗或预防尤其是肝脏疾病的药物，所述肝脏疾病包括但不限于非酒精性脂肪肝(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、肝纤维化、肝硬化和肝脏自身免疫性疾病。
另一方面，本发明涉及依拉贝特(GFT505)的药物可接受的盐的制备，其显示出比依拉贝特的基本形式更有利的物理和化学性质，特别是在溶解性和/或稳定性方面。
发明详述
本发明涉及依拉贝特及其任何衍生物的药物可接受的盐在制备用于治疗或预防疾病的药物中的使用，尤其是肝脏疾病，如非酒精性脂肪肝(NASH和NAFLD)、肝纤维化、肝硬化或癌症或自身免疫性疾病，所述依拉贝特及其任何衍生物为其某一晶型，任选为多晶型或无定形结晶结构。
本发明还涉及化学式为C22H24O4S的药物可接受的2-[2,6二甲基-4-[3-[4-(甲硫基)苯基]-3-氧代-1(E)-丙烯基]苯氧基]-2-甲基丙酸盐的使用(图1)，其能够用于预防或治疗疾病，特别是肝脏疾病的药物组合物中。
“药物可接受的盐”，例如并且非穷举地是指胆碱、乙醇胺、二乙醇胺、L-赖氨酸、哌嗪、钙和氨丁三醇的生理盐。
药物可接受的盐例如是其晶体形式之一，任选地为多晶型，或者根据无定形晶体结构任选。
依拉贝特(elafibranor)盐也被称为依拉贝特(elafibranorate)盐。
根据本发明的药物组合物可肠内、胃肠外、局部或皮下给药。根据某一给药方法，组合物经肠给药，例如片剂、胶囊、软胶囊、冻干品、分散片、口分散片、泡腾片或可溶性片剂、口服液或口服悬浮液用粉末。
根据优选的给药方法，组合物以例如可注射溶液或用于可注射溶液的粉末的形式静脉内、皮下给药。
用于静脉内或口服给药的制剂有利地含有微粉化的依拉贝特盐或无定形结构的盐，以优化水溶性和肠溶度(如果适用)。具有晶体结构的依拉贝特盐的粒度分布的特征在于多于50％的颗粒尺寸小于或等于10μm，且所有颗粒尺寸小于20μm。
通过马尔文激光粒度分析仪或等同仪器测量颗粒，优选验证过的湿法(用表面活性剂润湿)测量。
本发明的药物优选组合物之一是用于注射制剂的粉末，其在正常温度和湿度条件下，即25℃/60％相对湿度(ICH条件)下是可溶且稳定的。
以下实施例仅用于解释本发明，而不构成对本发明的限制。
实施例
实施例1：依拉贝特(GFT505)的合成和表征
申请人决定制备依拉贝特的样品，以评估合成该分子的步骤的可行性，并表征所得产品的物理和化学性质。操作方法源自专利EP 1525177 B1中描述的用于合成化合物29的信息。这些步骤是相同的。
实验方案
该化合物由1-[4-甲基噻吩基]-3-[3,5-二甲基叔丁氧羰基二甲基甲基氧苯基]丙-2-烯-1-酮合成。
步骤1：1-[4-甲基噻吩基]-(戊)-3-[3,5-二甲基-4-羟基苯基]丙-2-烯-1-酮(中间体1)。
将4-甲基苯乙酮(20g,0.12mol,1eq)和3,5-二甲基-4-羟基苯甲醛(18g,0.12mol,1eq)溶解在300ml的4N盐酸的二恶烷溶液中。搅拌反应介质30小时，然后蒸发溶剂。通过在70ml异丙醇和12ml水中热重结晶进行纯化，得到30g产物(黄色固体，收率：92％)。
原料配方：C18H18O2S
ESI-MS m/z＝299.18[M+H]+
1H NMR DMSO-d6δppm:2.18(s,6H),2.53(s,3H),7.36(d,J＝8.5Hz,2H),7.47(s,2H),7.57(d,J＝15.5Hz,1H),7.69(d,J＝15.5Hz,1H),8.05(d,J＝8.5Hz,2H),8.93(s,1H)。
步骤2：1-[4-甲基噻吩基]-(戊)-3-[3,5-二甲基-4-叔丁基羰基二甲基甲基氧基苯基]丙-2-烯-1-酮(中间体2)
将碳酸铯(87g,0.134mol,4eq)和碘化四丁基铵(12g,0.033mol,0.5eq)加入中间溶液1(20g,0.067mol,1eq)的50ml DMSO/水混合溶液(3/2)中。将反应介质在80℃下搅拌30分钟，并加入溴异丁酸叔丁酯(30g,0.134mol，2eq)。然后每隔1小时加入2eq溴异丁酸叔丁酯，在DMSO中稀释至50％。将反应介质在80℃下搅拌2天。将反应介质冷却至环境温度，然后加入1.5升水，用二氯甲烷萃取产物(4次)。有机相在相分离柱上干燥然后蒸发干燥。通过硅胶纯化(环己烷/乙酸乙酯：95/5至80/20)：得到18g产物(橙色固体，收率：61％)。
原料配方：C26H32O4S
ESI-MS m/z＝441.33[M+H]+
1H NMR DMSO-d6δppm:1.36(s,6H),2.19(s,6H),2.48(宽峰(broad peak),H2O+9H),2.54(s,3H),7.38(d,J＝8.4Hz,2H),7.55(s,2H),7.59(d,J＝15.6Hz,1H),7.80(d,J＝15.6Hz,1H),8.07(d,J＝8.4Hz,2H)。
步骤3：1-[4-甲基噻吩基]-(戊)-3-[3,5-二甲基-4-羧二甲基甲基氧基苯基]丙-2-烯-1-酮
中间体2(25g,0.057mol,1eq)溶解在50ml二氯甲烷中，并轻轻加入22ml三氟乙酸(5eq,0.284mol)。将反应介质在环境温度下搅拌3.5小时，然后将溶剂蒸发干燥。通过硅胶纯化(二氯甲烷/甲醇：100/0->95/5)；得到13g产物(黄色固体，产率60％)。
原料配方：C22H24O4S
ESI-MS m/z＝385.25[M+H]+
1H NMR DMSO-d6δppm:1.36(s,6H),2.19(s,6H),2.54(s,3H),7.37(d,J＝8.6Hz,2H),7.55(s,2H),7.59(d,J＝15.6Hz,1H),7.80(d,J＝15.6Hz,1H),8.07(d,J＝8.6Hz,2H),12.94(s,1H)。
反应图如图5所示。
结果
获得的10.1g批号EM0274L2产品，其分析数据总结如下：
分子量：384.5(精确分子量：384.1)；
1H核磁共振波谱：符合结构，参见下图6A的波谱。
LCMS：TR＝1.42mn，m/z：385.00＝[M+H]+；
纯度：>98％(1H核磁共振和LCMS)；
熔点：144-145℃
产品外观为无定形黄色固体粉末。该产品在近可见光区显示出显著的吸收，其顶点约为347nm。
信息详见下图6。
所获得的产品在化学纯度方面是一致的，并且在近可见光下显示出吸收，因此需要检查在光和光毒性下的化学稳定性。
实施例2：依拉贝特(GFT505)溶解度的测量
在对本发明进行的实验中，显示依拉贝特(GFT505)具有类似于贝特族的化学结构(图2)。依拉贝特是一种羧酸，申请人选择检查该分子在水中的溶解度，以便根据患者的期望来决定药物组合物开发的可行性，并且该药物组合物对患者更有效且更能耐受。
实验方案
在有或无表面活性剂的情况下，在24小时和72小时内，研究了碱性依拉贝特在各种水性缓冲液中的热力学溶解度。此工作使用批号EM0274L2。产品溶解在表1所示的溶剂中。在环境温度(22-24℃)下培养24小时和72小时后，对溶液取样，然后在烧瓶中用0.2μM聚碳酸酯过滤器过滤以进行LCMS分析，并在DMSO中稀释一次，然后搅拌2分钟(涡流或超声波)。
结果
热力学溶解度结果见下表1：
表1：依拉贝特在水性介质中的热力学溶解度
依拉贝特在水性介质中的溶解度低。随pH的变化而增加，pH从4.6到8.5，溶解度从114到4419μM。助溶剂如丙二醇或聚乙二醇400的加入显著提高了分子的溶解度。
实施例3：依拉贝特盐(GFT505)的制备
优选的给药方法之一是胃肠外给药方法。为了实现这一点，申请人制备了用于提高依拉贝特的溶解度的依拉贝特盐，以生产用于可注射制剂的可注射溶液或粉末。
实验方案
这些盐是由一批之前合成的依拉贝特生产的。
胆碱盐：
将1g GFT505(2.6mmol)和104mg NaOH(1eq，2.6mmol)悬浮在10ml异丙醇和14ml甲醇中，并加热至65℃。加入365mg氯化胆碱(1eq,2.6mmol)的1.5ml异丙醇溶液，将黄色反应介质在65℃下搅拌30分钟。回复至环境温度后，过滤细悬浮液，用2×1ml异丙醇洗涤，然后浓缩干燥。尚未进行黄色固体残留物的沉淀/结晶的试验。
在45℃和高真空(<10-2mbar)下干燥5天后，获得820mg亮黄色固体(批号CP0686)。核磁共振检测到微量溶剂(15％异丙醇)。
将产品在惰性气体下冷却(2-8℃)保存，以防止任何分解。对依拉贝特盐进行了全面分析，包括鉴定和化学纯度。
结果
结果非详尽地示于图7中：
实施例4：对多种依拉贝特盐(GFT505)的溶解度测试
本实施例给出了不同形式的依拉贝特和盐的溶解度特征，以便胃肠外给药或在快速释放肠内组合物的情况下给药。
在环境温度和水性介质(水和药典示出的缓冲液)中，测定溶解动力学。结果如表2和表3所示。
产品 分子量 熔点℃ 溶解度(依据欧洲药典)
无定形依拉贝特 384 144/145 溶解度极低
乙醇胺盐 428 - 极易溶
葡甲胺盐 562 - 可溶
l-赖氨酸盐 513 - 极易溶
氨丁三醇 488 - 可溶
胆碱盐 487 197/199 极易溶
表2：依拉贝特盐的不同溶解度
表3：水性介质中无溶解度的碱性依拉贝特醇和胆碱盐
例如胆碱盐的溶解度至少比游离碱形式的依拉贝特大150倍。
实施例5：依拉贝特盐口服制剂的溶解动力学
申请人研究了几批胶囊的溶出曲线，这些胶囊分别含有胆碱盐和游离的无定形结构的碱性依拉贝特，单位剂量相当于120mg碱性依拉贝特。
参照USP，在缓冲至pH6.0的培养基和模拟营养和禁食条件的胃培养基中，通过添加酶(分别为FeSSIF和FaSSIF的培养基)对大多数制剂进行溶出度测定。在1000ml体积、37℃的试验中，采用带桨的II型USP系统，在0分钟、2分钟、5分钟、10分钟、15分钟、20分钟、30分钟、45分钟和60分钟时采集的样品通过高效液相色谱法进行分析，无需更换培养基。
结果
结果表明胆碱盐形式的依拉贝特很快溶解在两种FaSSIF和FeSSIF介质中。在测试结束时(60分钟)，100％的活性物质溶解于制剂中，并且根据所研究的用于制备依拉贝特胆碱盐的溶解介质没有差异，这与含有游离碱形式的依拉贝特的制剂情况不同。
基于胆碱盐的制剂的溶解动力学明显更快。
总之，依拉贝特盐对溶解性能的影响令人惊讶。无论模拟进食与否的介质如何，对基于盐的制剂的测试均具有相似的特征。
因此，根据这些体外预测数据，基于胆碱盐的制剂可能改善了与更大的溶解度和更快的溶解性相关的吸收，使其不受与食物摄取有关的任何影响/变化。
实施例6：依拉贝特及其盐的稳定性
申请人决定在暴露于光与环境温度后，检查游离碱形式和盐形式的依拉贝特的稳定性。
实验方案
样品是以粉末和水溶液的形式从下列样品单独制备的：依拉贝特、依拉贝特胆碱。
稳定性由UPLC MS在7至14天的时间内测量，计算依拉贝特峰相对于初始值的还原程度并测量其纯度指数。产品暴露在日光和环境温度下。
对于参考样品，将它们冷藏(2-8℃)，用铝纸避光，在惰性气体下保护固体产品。
结果
下述表4作为实施例示出了胆碱盐在储存两周之后根据其物理状态(溶液或粉末)的定性光稳定性结果(收率，％)。
产品 数据T0 14天的稳定性(溶液) 14天的稳定性(粉末)
胆碱盐 100 >90％ 约90％
表4：依拉贝特盐的光稳定性(收率/理论值)
证明了盐形式的依拉贝特，特别是胆碱盐，在光下呈黄色到中度黄色的均匀颜色变化(光敏性)，无论是粉末形式还是溶液形式，其强度低于游离碱形式的GT505。储存14天后的收率在100±10％的标准范围内。
温度对稳定性没有影响。未发现光照下的降解产物。

Claims (19)

1.一种组合物，其包含作为活性成分的依拉贝特的药物可接受的盐，其特征在于，所述依拉贝特的药物可接受的盐选自胆碱盐、乙醇胺盐、二乙醇胺盐、赖氨酸盐、哌嗪盐、钙盐或氨丁三醇盐中的至少一种。
2.根据前述权利要求所述的组合物，其特征在于，所述药物可接受的盐是胆碱盐。
3.根据前述权利要求所述的组合物，其特征在于，所述组合物为适于肠内给药的形式。
4.根据权利要求1或2所述的组合物，其特征在于，所述组合物为适于胃肠外给药的形式。
5.根据前述权利要求所述的组合物，其特征在于，所述组合物为适于静脉给药的形式。
6.根据前述两项权利要求任一项所述的组合物，其中所述依拉贝特盐为微粉化的或具有无定形的结构。
7.根据前述三项权利要求中任一项所述的组合物，其中所述依拉贝特盐为用于可溶性注射制剂的粉末形式。
8.根据权利要求1或2所述的组合物，其特征在于，所述组合物为适合皮下给药的形式。
9.根据前述权利要求任一项所述的组合物，其特征在于，所述组合物包含至少一种辅料，所述辅料选自粘合剂、崩解剂、稀释剂、润滑剂、表面活性剂、缓冲剂、流平剂、染料、调味剂、甜味剂、溶剂或防腐剂。
10.根据前述权利要求任一项所述的组合物，所述组合物中多于50％的颗粒的尺寸小于或等于10μm，且所有颗粒的尺寸小于20μm。
11.根据前述权利要求任一项所述的组合物，其特征在于，所述依拉贝特的药物可接受的盐被配置为在0.9％NaCl生理介质中，具有至少等于10mg/ml的溶解度。
12.根据前述权利要求任一项所述的组合物，其特征在于，所述依拉贝特盐被配置为在30分钟后在模拟FaSSIF和FeSSIF介质中的溶解曲线大于90％。
13.根据前述权利要求任一项所述的组合物，其中所述依拉贝特(GFT505)的药物可接受的盐被配置为光稳定的。
14.根据前述权利要求任一项所述的组合物，其中所述组合物用于治疗肝脏疾病。
15.根据前述权利要求所述的用于治疗肝脏疾病的组合物，其中所述肝脏疾病包括非酒精性脂肪肝(NAFLD)。
16.根据权利要求14所述的用于治疗肝脏疾病的组合物，其特征在于，所述肝脏疾病包括非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。
17.根据权利要求14所述的用于治疗肝脏疾病的组合物，其中所述肝脏疾病包括肝纤维化。
18.根据权利要求14所述的用于治疗肝脏疾病的组合物，其中肝脏疾病包括肝硬化。
19.根据权利要求14所述的用于治疗肝脏疾病的组合物，其中所述肝脏疾病包括肝脏自身免疫性疾病。
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