CN115605192A - 用于治疗原发性硬化性胆管炎的伊拉非布拉诺尔 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种用于治疗原发性硬化性胆管炎的方法中的伊拉非布拉诺尔或其活性代谢物。
Description
技术领域
本发明涉及医学领域，特别地涉及原发性硬化性胆管炎的治疗。
背景技术
胆汁是在肝脏中产生的消化液。它通过胆管行进至胆囊和小肠，在胆囊和小肠中它有助于消化脂肪和脂肪性维生素。
胆汁淤积是由于胆汁形成障碍或胆汁流向胆囊和十二指肠(小肠的第一段)存在障碍而导致的一种病况。胆汁淤积的影响严重且广泛，导致肝脏疾病和全身性疾病恶化，肝衰竭，并需要肝移植。胆汁淤积症可分为肝内胆汁淤积或肝外胆汁淤积。肝内胆汁淤积主要涉及微胆管和肝内胆管。肝外胆汁淤积症涉及肝外胆管、肝总管或胆总管。
原发性硬化性胆管炎(PSC)是一种慢性或长期疾病，其缓慢损害肝外和肝内胆管。在PSC患者中，胆管因炎症而堵塞并恶化。这会导致胆汁积聚在肝脏中，而在肝脏中逐渐损害肝细胞并导致肝硬化或肝脏损伤。
许多PSC患者最终需要进行肝移植，通常是在确诊为该疾病约10年后。PSC也可能导致胆管癌。
目前尚无明显降低死亡风险或肝移植需求的治疗方法，肝移植仍是患者生存的唯一解决方案。
发明内容
临床研究令人惊讶地表明，以30-70mg/天的伊拉非布拉诺尔(elafibranor，2-(2,6-二甲基-4-{3-[4-(甲基硫烷基)苯基]-3-氧代丙烯-1-基}苯氧基)-2-甲基丙酸)的每天口服剂量能够实现对PSC的治疗。
因此，根据第一方面，本发明涉及适于以30-70mg/天、特别地以40-60mg/天的如下化合物或所述化合物的药学上可接受的盐口服施用的剂型：所述化合物选自伊拉非布拉诺尔(ELA)及其活性代谢物GFT1007。
本发明更具体地涉及一种药物组合物，该药物组合物适于以30-70mg的如下化合物或所述化合物的药学上可接受的盐的每日剂量口服施用：所述化合物选自伊拉非布拉诺尔和2-[2,6-二甲基-4-[3-[4-(甲硫基)苯基]-3-氧代-丙基]苯氧基]-2-甲基丙酸，其中所述药物组合物为单位剂型。
在一个具体实施方案中，本发明涉及一种药物组合物，该药物组合物包含30-70mg的伊拉非布拉诺尔或GFT1007，其中所述药物组合物是适于口服施用的单位剂型。在另一个实施方案中，药物组合物包含40-60mg的伊拉非布拉诺尔或GFT1007。在又一个实施方案中，该药物组合物包含约40mg的伊拉非布拉诺尔或GFT1007，例如35、36、37、38、39、40、41、42、43、44或45mg的伊拉非布拉诺尔或GFT1007。在一个具体实施方案中，药物组合物包含40mg的伊拉非布拉诺尔或GFT1007。
在另一个实施方案中，所述单位剂型选自固体剂型和液体剂型，所述单位剂型更具体地为丸剂、片剂或胶囊，例如硬明胶胶囊。在一个具体实施方案中，药物组合物是片剂。在又一个具体实施方案中，药物组合物是包含40mg的伊拉非布拉诺尔或GFT1007的片剂。
根据另一方面，本发明涉及一种选自伊拉非布拉诺尔和2-[2,6-二甲基-4-[3-[4-(甲硫基)苯基]-3-氧代-丙基]苯氧基]-2-甲基丙酸的化合物或其药学上可接受的盐、特别地伊拉非布拉诺尔，用于治疗原发性硬化性胆管炎(PSC)的方法中的用途，所述方法包括以30mg/天至70mg/天的剂量口服施用伊拉非布拉诺尔或GFT1007。在又一个方面，本发明涉及一种用于治疗患有PSC的对象的方法，其中所述方法包括向所述对象施用30-70mg/天的剂量的伊拉非布拉诺尔或GFT1007。
在一个具体实施方案中，所述方法包括施用第一方面的药物组合物。在另一个具体实施方案中，所述方法包括口服施用包含待施用剂量的化合物(特别是伊拉非布拉诺尔)的单个单位剂型，或口服施用包含待施用每日剂量的一部分的多个单位剂型。在一个具体实施方案中，所述方法包括以40mg/天的剂量施用所述化合物，特别是伊拉非布拉诺尔或其药学上可接受的盐，更特别地为伊拉非布拉诺尔。在一个具体实施方案中，所述方法包括每日一次口服施用包含40mg的伊拉非布拉诺尔或GFT1007的片剂。
具体实施方案
术语“治疗”是指旨在改善对象的健康状况的任何行为，例如在需要治疗的对象中对疾病的治疗、预防、预防性治疗或延缓其进展。治疗包括向患有已宣布疾病的对象施用伊拉非布拉诺尔，以预防、治疗、延缓、逆转或减缓疾病的进展，从而改善对象的病况。也可以对健康或有发展PSC风险的对象施用该治疗。
术语“对象”是指哺乳动物，优选是指人类。可以基于与PSC病理过程相关的若干标准来适当地选择根据本发明的待治疗的对象，例如先前和/或目前的药物治疗、相关的病理学、基因型、风险因素暴露，以及可以通过任何合适的免疫学方法、生物化学方法、或酶促方法评价的任何其他生物标志物。
用于合成伊拉非布拉诺尔的说明性方法包括PCT申请WO2004/005233和WO2005/005369中所述的那些方法。
在本发明的一些实施方案中，使用了伊拉非布拉诺尔的活性代谢物GFT1007。GFT1007是2-[2,6-二甲基-4-[3-[4-(甲硫基)苯基]-3-氧代-丙基]苯氧基]-2-甲基丙酸。在PCT申请WO2007/147879中描述了其性质和合成，在WO2007/147879中将其称为化合物1。
根据本发明，本发明的药物组合物可以包含伊拉非布拉诺尔或GFT1007的立体异构体或伊拉非布拉诺尔或GFT1007的盐。
立体异构体是一种具有相同分子式和键合原子的序列但其原子在空间中的三维取向不同的异构化合物。立体异构体包括对映异构体、非对映异构体、顺反异构体和E-Z异构体、构象异构体和互变异构体。
“药物上可接受的盐”包括无机盐和有机酸盐。反离子可以选自以下非穷举列表：氨、L-精氨酸、苯乙胺、苯乍生、叔丁胺(特丁胺)、氢氧化钙、氢氧化胆碱、二甲基乙醇胺、二乙醇胺(2,2'-亚氨基双(乙醇)、二乙胺、吡咯乙醇(1-(2-羟乙基)吡咯烷)、2-(二乙基氨基)-乙醇、乙醇胺(2-氨基乙醇)、乙二胺、甘氨酸、哈胺(hydrabamine)、1H-咪唑、L-赖氨酸、氢氧化镁、葡甲胺(N-甲基-葡糖胺)、4-(2-羟乙基)-吗啉、哌嗪、氢氧化钾、氢氧化钠、三乙醇胺(2,2',2"-次氮基三(乙醇))、氨丁三醇、氢氧化锌，特别地是氨丁三醇、钾、钠、苯乙胺、苯乍生、L-精氨酸、乙醇胺、葡甲胺、甘氨酸、特丁胺、L-赖氨酸、吡咯乙醇、胆碱，优选地是氨丁三醇、钾、钠、苯乙胺、苯乍生、L-精氨酸，更优选地是氨丁三醇、钾、纳、L-精氨酸，更加优选地是氨丁三醇。在一个具体实施方案中，本发明涉及伊拉非布拉诺尔的氨、L-精氨酸、苯乙胺、苯乍生、叔丁胺(特丁胺)、钙、胆碱、二甲基乙醇胺、二乙醇胺(2,2'-亚氨基双(乙醇)、二乙胺、吡咯乙醇(1-(2-羟乙基)吡咯烷)、2-(二乙基氨基)-乙醇、乙醇胺(2-氨基乙醇)、乙二胺、甘氨酸、哈胺、1H-咪唑、L-赖氨酸、镁、葡甲胺(N-甲基-葡糖胺)、4-(2-羟乙基)-吗啉、哌嗪、钾、钠、三乙醇胺(2,2',2"-次氮基三(乙醇))、氨丁三醇或锌盐。在另一个具体实施方案中，伊拉非布拉诺尔的盐选自伊拉非布拉诺尔的氨丁三醇、钾、钠、L-精氨酸、苯乙胺、苯乍生、乙醇胺、葡甲胺、甘氨酸、特丁胺、L-赖氨酸、胆碱、吡咯乙醇、镁或2-氨基-2-甲基-丙-1-醇盐。
本发明的药物组合物可以包含在药学背景下可接受的一种或多种赋形剂或载体(例如，盐溶液、生理溶液、等渗溶液等，其与药学用途兼容，并且为本领域普通技术人员所熟知)。这些组合物可以包含选自分散剂、增溶剂、稳定剂、防腐剂等的一种或多种试剂或载体。用于这些制剂(液体和/或可注射和/或固体)的试剂或载体特别地是甲基纤维素、羟甲基纤维素、羧甲基纤维素、聚山梨醇酯80、甘露醇、明胶、乳糖、植物油、阿拉伯树胶、脂质体等。这些组合物可以被配制成用于口服施用的固体或液体单位剂型。在一个具体实施方案中，本发明的药物组合物是固体剂型，例如丸剂、片剂或胶囊(例如硬明胶胶囊)。在一个具体实施方案中，药物组合物是片剂或胶囊，特别地是片剂或硬明胶胶囊，更特别地是片剂。
在一个实施方案中，所述药物组合物适于以30mg/天至70mg/天如下化合物的剂量向患有PSC的对象口服施用：所述化合物选自伊拉非布拉诺尔、GFT1007和伊拉非布拉诺尔或GFT1007的药学上可接受的盐。
在另一个实施方案中，本发明的药物组合物包含30-70mg的如下化合物：所述化合物选自伊拉非布拉诺尔、GFT1007和伊拉非布拉诺尔或GFT1007的药学上可接受的盐，其中所述药物组合物是适于以30-70mg/天的所述化合物向患有PSC的对象施用的单位剂型。
在另一个具体实施方案中，本发明的药物组合物适于施用于患有PSC的对象，所述药物组合物包含30-70mg的如下化合物：所述化合物选自伊拉非布拉诺尔、GFT1007和伊拉非布拉诺尔或GFT1007的药学上可接受的盐，其中所述药物组合物是适于以30mg/天至70mg/天的所述化合物向患有PSC的对象施用的单位剂型。
本发明的药物组合物是适于以30-70mg/天的伊拉非布拉诺尔、GFT1007和伊拉非布拉诺尔的药学上可接受的盐或GFT1007的药学上可接受的盐口服施用的单位剂型。更具体地，本发明的药物组合物是适于以30-70mg/天的伊拉非布拉诺尔或GFT1007口服施用的单位剂型。例如，在一个具体实施方案中，单个单位剂型包含待施用的伊拉非布拉诺尔或GFT1007每日剂量。该实施方案的示例包括：当待向对象施用的每日剂量为40mg/天时，伊拉非布拉诺尔或GFT1007的单位剂量包含40mg的伊拉非布拉诺尔或GFT1007。在另一个实施方案中，药物组合物是包含伊拉非布拉诺尔或GFT1007每日剂量的一部分的单位剂型。在该实施方案中，可以每天多次施用药物组合物和/或可以同时施用多个单位的药物组合物以达到所需的每日剂量。这种单位剂型的说明性非限制性实施方案包括10mg的伊拉非布拉诺尔或GFT1007，这意味着为了达到30-70mg/天的剂量，每天应施用3至7个单位剂型。在本发明的背景下有用的代表性单位剂型，例如片剂或胶囊(特别地是硬明胶胶囊)，包括包含5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65或70mg的伊拉非布拉诺尔或GFT1007的口服剂型。
根据另一方面，本发明涉及用于治疗原发性硬化性胆管炎(PSC)的用途的伊拉非布拉诺尔或GFT1007，所述方法包括以30mg/天到70mg/天的剂量口服施用伊拉非布拉诺尔或GFT1007。在又一个方面，本发明涉及一种用于治疗患有PSC的对象的方法，其中所述方法包括向所述对象施用30-70mg/天的伊拉非布拉诺尔或GFT1007剂量。
在一个具体实施方案中，所述方法包括施用本发明的药物组合物。在另一个具体实施方案中，所述方法包括口服施用包含待施用的每日剂量的伊拉非布拉诺尔或GFT1007的单位剂型，或包含待施用的每日剂量一部分的多个单位剂型。在一个具体实施方案中，所述方法包括每日一次口服施用包含40mg或60mg伊拉非布拉诺尔或GFT1007的片剂。在一个更具体的实施方案中，所述方法包括每日一次口服施用包含40mg的伊拉非布拉诺尔或GFT1007的片剂。
在另一个实施方案中，在早晨，更特别地在空腹状态下施用依拉非拉诺或GFT1007。
在以上公开的所有方面和实施方案的优选变型中，本发明中的化合物是伊拉非布拉诺尔或其药学上可接受的盐。
参考以下非限制性实施例进一步描述本发明。
具体实施方式
实施例
实施例1：对PSC的临床试验
临床PSC患者的碱性磷酸酶(ALP)和胆红素水平升高。多项研究表明，ALP可以作为分层剂，并可能作为PSC临床试验的替代终点(De Vries,E.M.G.等人，原发性硬化性胆管炎诊断时和1年后的碱性磷酸酶：预后价值的评估(Alkaline phosphatase at diagnosis ofprimary sclerosing cholangitis and 1year later:evaluation of prognosticvalue)，Liver International(2016)第1478-3223页)。一些研究也强调了胆红素水平的升高(Denau,M.R.等人，781名儿童原发性硬化性胆管炎的自然病史：多中心的国际合作(TheNatural History of Primary Sclerosing Cholangitis in 781Children:AMulticenter,International Collaboration)，Hepatology(2017),第66卷，第2期，第518-527页)。
进行该临床试验用于评估PSC患者每日一次口服施用伊拉非布拉诺尔(ELA)的耐受性、安全性和不同参数(包括碱性磷酸酶)的降低。这是一项针对健康男性志愿者的I期、单中心、双盲、安慰剂对照的随机型递增多剂量研究。针对在14天期间每天一次以40mg或60mg的剂量进行测试。
收录了30名19-40岁的白人男性志愿者：每个治疗组9名，安慰剂组12名。
所使用的化合物为ELA，以10mg剂量的硬明胶胶囊形式提供。每次施用的剂量为40mg或60mg。从第1天到第14天，每天一次重复施用，其中在约上午8点在空腹状态下以坐位用200mL自来水口服施用。匹配的安慰剂呈相同的胶囊形式。
表1.针对碱性磷酸酶的剂量
与安慰剂组相比，施用两种剂量(40mg和60mg)的伊拉非布拉诺尔治疗的PSC患者的碱性磷酸酶水平有所改善。
表2.针对胆红素的剂量
与安慰剂组相比，两种剂量(40mg和60mg)的伊拉非布拉诺尔治疗的PSC患者总胆红素水平有所改善。
未报告严重不良事件。在健康志愿者中重复施用以两种剂量施用的ELA均观察到良好的临床耐受性。
结果汇总在表1和表2中。
在基线(第1天)和第15天评估碱性磷酸酶水平。结果表明，与安慰剂相比，两种剂量的依拉布朗均降低了平均ALP(表1)。此外，与安慰剂组相比，以两种伊拉非布拉诺尔剂量治疗的PSC患者的总胆红素水平都有所改善(表2)。
以80mg或120mg的每日剂量进行了评估伊拉非布拉诺尔对不同疾病的疗效，特别是对非酒精性脂肪性肝炎或原发性胆管炎的疗效的先前和正在进行的临床试验。本文中出人意料地表明，伊拉非布拉诺尔可用于以较低剂量治疗PSC。
Claims (20)
1.一种药物组合物，其适于以30-70mg的每日剂量口服施用选自伊拉非布拉诺尔和2-[2,6-二甲基-4-[3-[4-(甲硫基)苯基]-3-氧代-丙基]苯氧基]-2-甲基丙酸的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐，其中所述药物组合物是单位剂型。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，适于施用40-60mg的所述化合物。
3.根据权利要求1或2所述的药物组合物，适于施用40mg的所述化合物。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的药物组合物，其中所述单位剂型选自固体剂型和液体剂型。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的药物组合物，其中所述单位剂型是片剂。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的药物组合物，其中所述化合物是伊拉非布拉诺尔或其药学上可接受的盐。
7.一种包含伊拉非布拉诺尔的药物组合物，用于向有需要的对象施用每日剂量为40mg的伊拉非布拉诺尔。
8.一种选自伊拉非布拉诺尔和2-[2,6-二甲基-4-[3-[4-(甲硫基)苯基]-3-氧代-丙基]苯氧基]-2-甲基丙酸的化合物或其药学上可接受的盐在治疗原发性硬化性胆管炎(PSC)的方法中的用途，所述方法包括以30mg/天至70mg/天的剂量口服施用所述化合物。
9.根据权利要求8所述的用途，所述方法包括施用根据权利要求1至7中任一项所述的药物组合物。
10.根据权利要求7所述的用途，所述方法包括以40mg/天的剂量施用所述化合物。
11.根据权利要求10所述的用途，其中所述化合物是伊拉非布拉诺尔或其药学上可接受的盐。
12.根据权利要求10或11所述的用途，其中所述化合物是伊拉非布拉诺尔。
13.根据权利要求8或9所述的用途，所述方法包括施用包含30-70mg的所述化合物的药物组合物，其中所述药物组合物是适于口服施用的单位剂型。
14.根据权利要求13所述的用途，其中所述药物组合物包含40-60mg的所述化合物。
15.根据权利要求13或14所述的用途，其中所述药物组合物包含40mg的所述化合物。
16.根据权利要求13至15中任一项所述的用途，其中所述单位剂型选自固体剂型和液体剂型。
17.根据权利要求13至16中任一项所述的用途，其中所述单位剂型是片剂。
18.根据权利要求13至16中任一项所述的用途，其中所述方法包括每天一次口服施用包含40mg所述化合物的片剂。
19.根据权利要求13至16中任一项所述的用途，其中所述化合物是伊拉非布拉诺尔或其药学上可接受的盐。
20.根据权利要求13至19中任一项所述的用途，其中所述化合物是伊拉非布拉诺尔。
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