TW202207911A - 治療原發性硬化性膽管炎之方法 - Google Patents
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Abstract
本發明係關於用於治療原發性硬化性膽管炎之方法中的艾拉菲布軟諾或其活性代謝物。
Description
本發明係關於醫學領域，特定言之關於原發性硬化性膽管炎之治療。
膽汁係一種在肝臟中產生的消化液。其穿過膽管到達膽囊及小腸，在膽囊及小腸處幫助消化脂肪及脂肪維生素。
膽汁鬱積係由於膽汁形成或膽汁流向膽囊及十二指腸（小腸的第一部分）的障礙所致的一種病狀。膽汁鬱積之影響係深遠而廣泛的，導致惡化的肝臟疾病及全身性疾病、肝衰竭以及需要肝移植。膽汁鬱積可分為肝內或肝外。肝內膽汁鬱積主要累及膽小管及肝內膽管。肝外膽汁鬱積累及肝外管、總肝管或總膽管。
原發性硬化性膽管炎（PSC）係一種慢性或長期疾病，可緩慢損害肝內外膽管。在PSC患者中，膽管因發炎而阻塞並惡化。此會導致膽汁在肝臟中積聚，逐漸損害肝細胞並導致肝硬化或肝臟損傷。
許多患有PSC的人最終需要進行肝移植，通常係在被診斷出患有該疾病大約10年後。PSC亦可能導致膽管癌。
目前沒有任何療法可以顯著降低死亡風險或肝移植的需要，肝移植仍然係患者生存的唯一解決方案。
一項臨床研究令人驚訝地表明，每天口服包含在30與70毫克/天之間的劑量之艾拉菲布軟諾（elafibranor）（2-(2,6-二甲基-4-{3-[4-(甲基硫烷基)苯基]-3-側氧基丙烯-1-基}苯氧基)-2-甲基丙酸）可以治療PSC。
因此，根據第一態樣，本發明係關於適合於經口施用30至70毫克/天，特定言之40至60毫克/天的選自艾拉菲布軟諾（ELA）及其活性代謝物GFT1007的化合物或其醫藥學上可接受之鹽的劑型。
本發明更特定地涉及一種醫藥組合物，其適用於經口施用在30與70 mg之間的選自艾拉菲布軟諾及2-[2,6-二甲基-4-[3-[4-(甲硫基)苯基]-3-側氧基-丙基]苯氧基]-2-甲基丙酸的化合物或該化合物的醫藥學上可接受之鹽的日劑量，其中該醫藥組合物係單位劑型。
在一特定實施例中，本發明係關於一種醫藥組合物，其包含在30與70 mg之間的艾拉菲布軟諾或GFT1007，其中該醫藥組合物係適用於經口施用的單位劑型。在另一實施例中，醫藥組合物包含在40與60 mg之間的艾拉菲布軟諾或GFT1007。在又一實施例中，醫藥組合物包含約40 mg的艾拉菲布軟諾或GFT1007，諸如35、36、37、38、39、40、41、42、43、44或45 mg的艾拉菲布軟諾或GFT1007。在一特定的實施例中，醫藥組合物包含40 mg的艾拉菲布軟諾或GFT1007。
在進一步的實施例中，該單位劑型係選自固體劑型及液體劑型，該單位劑型更特定地為丸劑、錠劑或膠囊，諸如硬明膠膠囊。在一特定實施例中，醫藥組合物係錠劑。在又一特定實施例中，醫藥組合物係包含40 mg的艾拉菲布軟諾或GFT1007之錠劑。
根據另一態樣，本發明係關於一種選自艾拉菲布軟諾及2-[2,6-二甲基-4-[3-[4-(甲硫基)苯基]-3-側氧基-丙基]苯氧基]-2-甲基丙酸，特定言之艾拉菲布軟諾的化合物或其醫藥學上可接受之鹽，該化合物用於治療原發性硬化性膽管炎（PSC）之方法中，該方法包含以包含在30毫克/天與70毫克/天之間的劑量經口施用艾拉菲布軟諾或GFT1007。在又一態樣，本發明係關於一種治療患有PSC之個體之方法，其中該方法包含向該個體施用包含在30與70毫克/天之間的劑量的艾拉菲布軟諾或GFT1007。
在一特定實施例中，該方法包含施用第一態樣之醫藥組合物。在另一特定實施例中，該方法包含經口施用包含待施用的化合物，特定言之艾拉菲布軟諾的劑量的單個單位劑型，或包含待施用的日劑量的一部分的若干單位劑型。在一特定實施例中，該方法包含以40毫克/天的劑量施用該化合物，特定言之艾拉菲布軟諾或其醫藥學上可接受之鹽，更特定言之艾拉菲布軟諾。在一特定實施例中，該方法包含每天一次經口施用包含40 mg的艾拉菲布軟諾或GFT1007之錠劑。
術語「治療（treatment/treating）」係指旨在改善個體健康狀況的任何行為，諸如治療、預防（prevention）、預防（prophylaxis）有需要之個體的疾病或延遲該疾病進展。治療涉及向患有已宣佈疾病的個體施用依拉非布諾以預防、治癒疾病、延遲、逆轉或減緩該疾病的進展，從而改善個體的狀況。亦可以向健康的或有發展為PSC的風險的個體施用治療。
術語「個體」係指哺乳動物，較佳人。根據與PSC病理過程相關的若干準則，諸如先前及/或目前的藥物治療、相關病理、基因型、暴露於危險因素以及任何其他可以藉由任何合適的免疫學、生化或酶學方法評估之相關生物標誌物，可以適當地選擇欲根據本發明治療之個體。
合成艾拉菲布軟諾之說明性方法包括在PCT申請WO2004/005233及WO2005/005369中描述之彼等。
在本發明之一些實施例中，使用艾拉菲布軟諾之活性代謝物GFT1007。GFT1007係2-[2,6-二甲基-4-[3-[4-(甲硫基)苯基]-3-側氧基-丙基]苯氧基]-2-甲基丙酸。其性質及合成在PCT申請WO2007/147879中有所描述，在該申請中將其稱為化合物1。
根據本發明，本發明之醫藥組合物可以包括艾拉菲布軟諾或GFT1007的立體異構物或艾拉菲布軟諾或GFT1007之鹽。
立體異構物係一種異構化合物，其具有相同的分子式及鍵合原子的順序，但其原子在空間的3D維度取向不同。立體異構物包括對映異構物、非對映異構物、順-反及E-Z異構物、構型異構物及互變異構物。
「醫藥學上可接受之鹽」包括無機及有機酸鹽。相對離子可選自以下非詳盡清單：氨、L-精胺酸、苄胺、苄星（benzathine）、三級丁胺（特丁胺（erbumine））、氫氧化鈣、氫氧化膽鹼、地阿諾（deanol）、二乙醇胺（2,2'-亞胺基雙(乙醇)）、二乙胺、依波拉明（epolamine）（1-(2-羥乙基)吡咯啶）、2-(二乙胺基)-乙醇、乙醇胺（2-胺基乙醇）、乙二胺、甘胺酸、海卓胺（hydrabamine）、1H-咪唑、L-離胺酸、氫氧化鎂、葡甲胺（N-甲基-還原葡糖胺）、4-(2-羥乙基)-𠰌啉、哌𠯤、氫氧化鉀、氫氧化鈉、三乙醇胺（2,2',2"-氮基-參(乙醇)）、緩血酸胺（tromethamine）、氫氧化鋅，特定言之緩血酸胺、鉀、鈉、苯明（benethamine）、苄星、L-精胺酸、乙醇胺、葡甲胺、甘胺酸、特丁胺、L-離胺酸、依波拉明、膽鹼，較佳緩血酸胺、鉀、鈉、苯明、苄星、L-精胺酸，更佳緩血酸胺、鉀、鈉、L-精胺酸，更特定言之緩血酸胺。
在特定實施例中，本發明係關於艾拉菲布軟諾之氨、L-精胺酸、苯明、苄星、三級丁胺（特丁胺）、鈣、膽鹼、地阿諾、二乙醇胺（2,2'-亞胺基雙(乙醇)）、二乙胺、依波拉明（1-(2-羥乙基)吡咯啶）、2-(二乙胺基)-乙醇、乙醇胺（2-胺基乙醇）、乙二胺、甘胺酸、海卓胺、1H-咪唑、L-離胺酸、鎂、葡甲胺（N-甲基-還原葡糖胺）、4-(2-羥乙基)-𠰌啉、哌𠯤、鉀、鈉、三乙醇胺（2,2',2"-氮基-參(乙醇)）、緩血酸胺或鋅鹽。在另一特定實施例中，艾拉菲布軟諾之鹽係選自艾拉菲布軟諾之緩血酸胺、鉀、鈉、L-精胺酸、苯明、苄星、乙醇胺、葡甲胺、甘胺酸、特丁胺、L-離胺酸、膽鹼、依波拉明、鎂或2-胺基-2-甲基-丙-1-醇鹽。
本發明之醫藥組合物可包含一種或數種在醫藥情形中係可接受的賦形劑或媒劑（例如鹽水溶液、生理溶液、等滲溶液等，與醫藥用途相容並且為本領域普通技術人員所熟知）。此等組合物可包含一種或數種選自分散劑、增溶劑、穩定劑、防腐劑等的試劑或媒劑。可用於此等調配物（液體及/或注射劑及/或固體）之試劑或媒劑特定言之係甲基纖維素、羥甲基纖維素、羧甲基纖維素、聚山梨醇酯80、甘露醇、明膠、乳糖、植物油、阿拉伯樹膠、脂質體等。此等組合物可以配製成用於經口施用的固體或液體單位劑型。在一特定實施例中，本發明之醫藥組合物係固體劑型，諸如丸劑、錠劑或膠囊（例如硬明膠膠囊）。在一特定實施例中，醫藥組合物係錠劑或膠囊，特定言之係錠劑或硬明膠膠囊，更特定言之係錠劑。
在一實施例中，該醫藥組合物適用於向患有PSC之個體經口施用在30毫克/天與70毫克/天之間的選自艾拉菲布軟諾、GFT1007及艾拉菲布軟諾或GFT1007的醫藥學上可接受之鹽的化合物。
在另一實施例中，本發明之醫藥組合物包含在30與70 mg之間的選自艾拉菲布軟諾、GFT1007及艾拉菲布軟諾或GFT1007的醫藥學上可接受之鹽的化合物，其中該醫藥組合物係適合向患有PSC的個體施用在30與70毫克/天之間的該化合物之單位劑型。
在另一特定實施例中，本發明之醫藥組合物適合施用於患有PSC之個體，該醫藥組合物包含在30與70 mg之間的選自艾拉菲布軟諾、GFT1007及艾拉菲布軟諾或GFT1007的醫藥學上可接受之鹽的化合物，其中該醫藥組合物係適合向患有PSC之個體施用在30毫克/天與70毫克/天之間的該化合物之單位劑型。
本發明之醫藥組合物係適合於經口施用30至70毫克/天的艾拉菲布軟諾、GFT1007、艾拉菲布軟諾的醫藥學上可接受之鹽或GFT1007的醫藥學上可接受之鹽的單位劑型。更特定言之，本發明之醫藥組合物係適合於經口施用30至70毫克/天的艾拉菲布軟諾或GFT1007的單位劑型。舉例而言，在一特定實施例中，單個單位劑型包含待施用的艾拉菲布軟諾或GFT1007的日劑量。此實施例的說明包括包含40 mg的艾拉菲布軟諾或GFT1007的艾拉菲布軟諾或GFT1007的單位劑型，當待向個體施用之日劑量為40毫克/天時。在另一實施例中，醫藥組合物係包含艾拉菲布軟諾或GFT1007的日劑量的一部分的單位劑型。在此實施例中，醫藥組合物可以一天施用數次及/或醫藥組合物之幾個單位可以同時使用以達到所需的日劑量。此類單位劑型的說明性、非限制性實施例包含10 mg艾拉菲布軟諾或GFT1007，意味著為了達到30至70毫克/天的劑量，每天應施用3至7個單位劑型。可用於本發明情形的代表性單位劑型，諸如錠劑或膠囊（特定言之硬明膠膠囊）包括經口劑型，其包含5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65或70 mg的艾拉菲布軟諾或GFT1007。
根據另一態樣，本發明係關於用於治療原發性硬化性膽管炎（PSC）之艾拉菲布軟諾或GFT1007，該方法包含以包含在30毫克/天與70毫克/天之間的劑量經口施用艾拉菲布軟諾或GFT1007。在又一態樣，本發明係關於一種治療患有PSC之個體之方法，其中該方法包含向該個體施用包含在30與70毫克/天之間的劑量的艾拉菲布軟諾或GFT1007。
在一特定實施例中，該方法包含施用本發明之醫藥組合物。在另一特定實施例中，該方法包含經口施用包含待施用的日劑量的艾拉菲布軟諾或GFT1007的單個單位劑型，或包含待施用的日劑量的一部分的若干單位劑型。在一具體實施例中，該方法包含每天一次經口施用包含40 mg或60 mg的艾拉菲布軟諾或GFT1007之錠劑。在一更具體實施例中，該方法包含每天一次經口施用包含40 mg的艾拉菲布軟諾或GFT1007之錠劑。
在又一實施例中，艾拉菲布軟諾或GFT1007在早晨，更特定言之在禁食狀態下施用。
在以上揭示之所有態樣及實施例的較佳變體中，本發明之化合物係艾拉菲布軟諾或其醫藥學上可接受之鹽。
參考以下非限制性實例進一步描述本發明。
實例
實例1：關於PSC之臨床試驗
臨床PSC患者之鹼性磷酸酶（ALP）及膽紅素含量升高。幾項研究表明，ALP可以作為分層指標，並可能作為PSC臨床試驗的替代終點（De Vries, E.M.G.等人, Alkaline phosphatase at diagnosis of primary sclerosing cholangitis and 1 year later: evaluation of prognostic value. Liver International (2016) 第1478-3223頁）。一些研究亦強調了膽紅素含量升高（Denau, M.R等人, The Natural History of Primary Sclerosing Cholangitis in 781 Children: A Multicenter, International Collaboration. Hepatology (2017), 第66卷, 第2期 第518-527頁）。
進行此項臨床試驗係為了評估罹患PSC之患者每日一次經口施用艾拉菲布軟諾（ELA）劑量的耐受性、安全性及包括鹼性磷酸酶在內的不同參數的降低。此係一項在健康男性志願者中進行的I期、單中心、雙盲、安慰劑對照、隨機、遞增多劑量研究。在14天期間測試了40 mg或60 mg每天一次的劑量。
包括三十名19-40歲的白人男性志願者：每個治療組9名，安慰劑組12名。
使用的化合物係ELA，以劑量為10 mg的硬明膠膠囊形式提供。每次施用的劑量為40 mg或60 mg。施用每天重複一次，自第1天到第14天早上8點左右在禁食狀態下以坐姿用200 mL自來水經口施用。匹配的安慰劑以相同的膠囊形式呈現。
表1. 鹼性磷酸酶之劑量
| 評估ALP含量 | |||
| ELA之量（毫克/天） | 40 | 60 | - |
| 患者數目 | 9 | 9 | 12 |
| 量測總膽紅素 第15天相對於基線的變化 | -8.3 | -20.7 | -7.6 |
與安慰劑組相比，用兩種艾拉菲布軟諾劑量（40 mg及60 mg）治療的PSC患者之鹼性磷酸酶含量有所提高。
表2. 膽紅素劑量
| 評估膽紅素含量 | |||
| ELA之量（毫克/天） | 40 | 60 | - |
| 患者數目 | 9 | 9 | 12 |
| 量測總膽紅素 第15天相對於基線的變化 | -2.07 | -2.46 | -0.72 |
與安慰劑組相比，用兩種艾拉菲布軟諾劑量（40 mg及60 mg）治療的PSC患者之總膽紅素含量有所改善。
沒有報導嚴重的不良事件。對於在健康志願者中以任一劑量施用的ELA的重複施用，觀察到良好的臨床耐受性。
結果總結在表1及表2中。
在基線（第1天）及第15天評估鹼性磷酸酶含量。結果顯示，與安慰劑相比，兩種劑量的艾拉菲布軟諾均降低了平均ALP（表1）。此外，與安慰劑組相比，用兩種艾拉菲布軟諾劑量治療的PSC患者的總膽紅素含量有所提高（表2）。
先前及正在進行的臨床試驗評估了艾拉菲布軟諾對不同疾病之療效，特定言之對非酒精性脂肪變性肝炎或原發性膽汁性膽管炎的療效，日劑量為80 mg或120 mg。本文令人驚訝地表明，艾拉菲布軟諾可以以更低的劑量用於治療PSC。
無
無。
Claims (20)
- 一種醫藥組合物，其適用於經口施用在30至70 mg之間的選自艾拉菲布軟諾（elafibranor）及2-[2,6-二甲基-4-[3-[4-(甲硫基)苯基]-3-側氧基-丙基]苯氧基]-2-甲基丙酸的化合物或該化合物的醫藥學上可接受之鹽的日劑量，其中該醫藥組合物係單位劑型。
- 如請求項1所述之醫藥組合物，其適合施用在40與60 mg之間的該化合物。
- 如請求項1或2所述之醫藥組合物，其適合施用40 mg的該化合物。
- 如請求項1至3中任一項所述之醫藥組合物，其中該單位劑型係選自固體劑型及液體劑型。
- 如請求項1至4中任一項所述之醫藥組合物，其中該單位劑型係錠劑。
- 如請求項1至5中任一項所述之醫藥組合物，其中該化合物係艾拉菲布軟諾或其醫藥學上可接受之鹽。
- 一種包含艾拉菲布軟諾之醫藥組合物，其用於向有需要之個體施用40 mg日劑量的艾拉菲布軟諾。
- 一種選自艾拉菲布軟諾及2-[2,6-二甲基-4-[3-[4-(甲硫基)苯基]-3-側氧基-丙基]苯氧基]-2-甲基丙酸之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於治療原發性硬化性膽管炎（PSC）之方法中，該方法包含以包含在30毫克/天與70毫克/天之間的劑量經口施用該化合物。
- 如請求項8所述之化合物，該方法包含施用如請求項1至7中任一項之醫藥組合物。
- 如請求項7所述之化合物，該方法包含以40毫克/天的劑量施用該化合物。
- 如請求項10所述之化合物，其中該化合物係艾拉菲布軟諾或其醫藥學上可接受之鹽。
- 如請求項10或11所述之化合物，其中該化合物係艾拉菲布軟諾。
- 如請求項8或9所述之化合物，該方法包含施用包含在30與70 mg之間的該化合物之醫藥組合物，其中該醫藥組合物係適用於經口施用的單位劑型。
- 如請求項13所述之化合物，其中該醫藥組合物包含在40與60 mg之間的該化合物。
- 如請求項13或14所述之化合物，其中該醫藥組合物包含40 mg的該化合物。
- 如請求項13至15中任一項所述之化合物，其中該單位劑型係選自固體劑型及液體劑型。
- 如請求項13至16中任一項所述之化合物，其中該單位劑型係錠劑。
- 如請求項13至16中任一項所述之化合物，其中該方法包含每天一次經口施用包含40 mg的該化合物之錠劑。
- 如請求項13至16中任一項所述之化合物，其中該化合物係艾拉菲布軟諾或其醫藥學上可接受之鹽。
- 如請求項13至19中任一項所述之化合物，其中該化合物係艾拉菲布軟諾。
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