JP6952707B2 - sGC刺激薬を含んでなる固体分散剤 - Google Patents
sGC刺激薬を含んでなる固体分散剤 Download PDFInfo
- Publication number
- JP6952707B2 JP6952707B2 JP2018547255A JP2018547255A JP6952707B2 JP 6952707 B2 JP6952707 B2 JP 6952707B2 JP 2018547255 A JP2018547255 A JP 2018547255A JP 2018547255 A JP2018547255 A JP 2018547255A JP 6952707 B2 JP6952707 B2 JP 6952707B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- compound
- dispersant
- solid
- disease
- disorder
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 title claims description 460
- 239000007787 solid Substances 0.000 title claims description 272
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 535
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 212
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 118
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 115
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 113
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 106
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 94
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 claims description 42
- 230000036541 health Effects 0.000 claims description 41
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims description 36
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 35
- 229920000639 hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate Polymers 0.000 claims description 21
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 claims description 19
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 14
- 208000014674 injury Diseases 0.000 claims description 13
- ZUAAPNNKRHMPKG-UHFFFAOYSA-N acetic acid;butanedioic acid;methanol;propane-1,2-diol Chemical compound OC.CC(O)=O.CC(O)CO.OC(=O)CCC(O)=O ZUAAPNNKRHMPKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 208000038002 heart failure with reduced ejection fraction Diseases 0.000 claims description 11
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 claims description 10
- 230000006378 damage Effects 0.000 claims description 10
- 208000038003 heart failure with preserved ejection fraction Diseases 0.000 claims description 10
- 206010053219 non-alcoholic steatohepatitis Diseases 0.000 claims description 10
- 125000004847 2-fluorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- 208000007342 Diabetic Nephropathies Diseases 0.000 claims description 9
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 claims description 9
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 208000033679 diabetic kidney disease Diseases 0.000 claims description 9
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 9
- 208000015658 resistant hypertension Diseases 0.000 claims description 9
- 208000008338 non-alcoholic fatty liver disease Diseases 0.000 claims description 6
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 claims description 5
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 claims description 5
- 125000004527 pyrimidin-4-yl group Chemical group N1=CN=C(C=C1)* 0.000 claims description 4
- 239000007962 solid dispersion Substances 0.000 claims description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 122
- 238000000034 method Methods 0.000 description 73
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 72
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 68
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 52
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 50
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 50
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 49
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 48
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 45
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical compound O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 44
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 35
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 35
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 35
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 208000002815 pulmonary hypertension Diseases 0.000 description 33
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 29
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 25
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 24
- 102000007637 Soluble Guanylyl Cyclase Human genes 0.000 description 22
- 108010007205 Soluble Guanylyl Cyclase Proteins 0.000 description 22
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 22
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 22
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 22
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 21
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 21
- 239000000463 material Substances 0.000 description 20
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- -1 oxazole-3-yl Chemical group 0.000 description 19
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 17
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 16
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 16
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 16
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 16
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 16
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 16
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 16
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 16
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 16
- 239000000047 product Substances 0.000 description 16
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 15
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 15
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 14
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical group O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 14
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 14
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 14
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 14
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 14
- 238000000386 microscopy Methods 0.000 description 14
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 13
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 13
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 13
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 13
- 239000012086 standard solution Substances 0.000 description 13
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZOOGRGPOEVQQDX-KHLHZJAASA-N cyclic guanosine monophosphate Chemical compound C([C@H]1O2)O[P@](O)(=O)O[C@@H]1[C@H](O)[C@H]2N1C(N=C(NC2=O)N)=C2N=C1 ZOOGRGPOEVQQDX-KHLHZJAASA-N 0.000 description 12
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 12
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 12
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 12
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 11
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 206010064911 Pulmonary arterial hypertension Diseases 0.000 description 11
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 11
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 11
- 201000001881 impotence Diseases 0.000 description 11
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 10
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 10
- 208000014094 Dystonic disease Diseases 0.000 description 10
- 208000005189 Embolism Diseases 0.000 description 10
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 10
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 10
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 10
- 229920001903 high density polyethylene Polymers 0.000 description 10
- 239000004700 high-density polyethylene Substances 0.000 description 10
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 10
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 10
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 208000032928 Dyslipidaemia Diseases 0.000 description 9
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 9
- 208000017170 Lipid metabolism disease Diseases 0.000 description 9
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 9
- 239000005297 pyrex Substances 0.000 description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 9
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 9
- 206010003694 Atrophy Diseases 0.000 description 8
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 8
- 208000010228 Erectile Dysfunction Diseases 0.000 description 8
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 208000018262 Peripheral vascular disease Diseases 0.000 description 8
- 229920003072 Plasdone™ povidone Polymers 0.000 description 8
- 208000006262 Psychological Sexual Dysfunctions Diseases 0.000 description 8
- 230000037444 atrophy Effects 0.000 description 8
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 8
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 8
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 8
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 8
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 8
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 8
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 8
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 8
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 8
- 208000010118 dystonia Diseases 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 8
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 8
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 8
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 8
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 8
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000005430 Avicel DG Substances 0.000 description 7
- 206010004446 Benign prostatic hyperplasia Diseases 0.000 description 7
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 7
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 7
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 7
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 208000004403 Prostatic Hyperplasia Diseases 0.000 description 7
- 201000004810 Vascular dementia Diseases 0.000 description 7
- VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N acetic acid 2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 7
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 7
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 7
- 210000001736 capillary Anatomy 0.000 description 7
- 229960005168 croscarmellose Drugs 0.000 description 7
- 239000001767 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 7
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 7
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 7
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 7
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 7
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 7
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 7
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 7
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 7
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 7
- 230000008569 process Effects 0.000 description 7
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 7
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 7
- 208000006029 Cardiomegaly Diseases 0.000 description 6
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 6
- 206010011796 Cystitis interstitial Diseases 0.000 description 6
- 206010011878 Deafness Diseases 0.000 description 6
- 208000021663 Female sexual arousal disease Diseases 0.000 description 6
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 6
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 6
- 208000005615 Interstitial Cystitis Diseases 0.000 description 6
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 6
- 102000008299 Nitric Oxide Synthase Human genes 0.000 description 6
- 108010021487 Nitric Oxide Synthase Proteins 0.000 description 6
- 206010061876 Obstruction Diseases 0.000 description 6
- 208000032109 Transient ischaemic attack Diseases 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 6
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 6
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 6
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 6
- 238000007922 dissolution test Methods 0.000 description 6
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 6
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 6
- 208000016354 hearing loss disease Diseases 0.000 description 6
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 6
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 6
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 6
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 6
- 208000005069 pulmonary fibrosis Diseases 0.000 description 6
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 6
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 6
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 6
- 201000010875 transient cerebral ischemia Diseases 0.000 description 6
- 208000000059 Dyspnea Diseases 0.000 description 5
- 206010013975 Dyspnoeas Diseases 0.000 description 5
- 206010057671 Female sexual dysfunction Diseases 0.000 description 5
- 208000001145 Metabolic Syndrome Diseases 0.000 description 5
- 208000031481 Pathologic Constriction Diseases 0.000 description 5
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 5
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 5
- 230000035508 accumulation Effects 0.000 description 5
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 5
- 208000037849 arterial hypertension Diseases 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 208000020832 chronic kidney disease Diseases 0.000 description 5
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 5
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 5
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 5
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 5
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 5
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 5
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 5
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 5
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 5
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 5
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 5
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 5
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 5
- 201000002793 renal fibrosis Diseases 0.000 description 5
- 239000012798 spherical particle Substances 0.000 description 5
- 208000037804 stenosis Diseases 0.000 description 5
- 239000000021 stimulant Substances 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 230000002537 thrombolytic effect Effects 0.000 description 5
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 5
- QGLIOTYTGRWVPT-UHFFFAOYSA-N 2-(aminomethyl)-1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol Chemical compound NCC(O)(C(F)(F)F)C(F)(F)F QGLIOTYTGRWVPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 4
- 208000003417 Central Sleep Apnea Diseases 0.000 description 4
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010013801 Duchenne Muscular Dystrophy Diseases 0.000 description 4
- 206010048554 Endothelial dysfunction Diseases 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000004248 Familial Primary Pulmonary Hypertension Diseases 0.000 description 4
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 4
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 4
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 4
- WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N L-DOPA Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N 0.000 description 4
- WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N L-Dopa Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010049694 Left Ventricular Dysfunction Diseases 0.000 description 4
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 4
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 4
- 208000030831 Peripheral arterial occlusive disease Diseases 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 201000001880 Sexual dysfunction Diseases 0.000 description 4
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000008253 Systolic Heart Failure Diseases 0.000 description 4
- 208000030886 Traumatic Brain injury Diseases 0.000 description 4
- 201000000690 abdominal obesity-metabolic syndrome Diseases 0.000 description 4
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 description 4
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000029560 autism spectrum disease Diseases 0.000 description 4
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 4
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 4
- 239000012472 biological sample Substances 0.000 description 4
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 4
- 229940045348 brown mixture Drugs 0.000 description 4
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 4
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 4
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 description 4
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 4
- 238000011161 development Methods 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- 230000008694 endothelial dysfunction Effects 0.000 description 4
- FKRCODPIKNYEAC-UHFFFAOYSA-N ethyl propionate Chemical compound CCOC(=O)CC FKRCODPIKNYEAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 4
- 231100000888 hearing loss Toxicity 0.000 description 4
- 230000010370 hearing loss Effects 0.000 description 4
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 4
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 229940071676 hydroxypropylcellulose Drugs 0.000 description 4
- 208000006575 hypertriglyceridemia Diseases 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- 238000013101 initial test Methods 0.000 description 4
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 4
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- 229960004502 levodopa Drugs 0.000 description 4
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 4
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 4
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 4
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 4
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 4
- 230000000414 obstructive effect Effects 0.000 description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 4
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 4
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920002689 polyvinyl acetate Polymers 0.000 description 4
- 239000011118 polyvinyl acetate Substances 0.000 description 4
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 4
- 208000028173 post-traumatic stress disease Diseases 0.000 description 4
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 4
- 231100000872 sexual dysfunction Toxicity 0.000 description 4
- 208000013220 shortness of breath Diseases 0.000 description 4
- 230000007958 sleep Effects 0.000 description 4
- 201000002859 sleep apnea Diseases 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 239000008279 sol Substances 0.000 description 4
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 4
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 4
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 4
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 4
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 4
- 230000009529 traumatic brain injury Effects 0.000 description 4
- 230000000472 traumatic effect Effects 0.000 description 4
- 238000004704 ultra performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N (D)-(+)-Pantothenic acid Chemical compound OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(O)=O GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 200000000007 Arterial disease Diseases 0.000 description 3
- 229920003084 Avicel® PH-102 Polymers 0.000 description 3
- 206010071445 Bladder outlet obstruction Diseases 0.000 description 3
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 3
- 208000026151 Chronic thromboembolic pulmonary hypertension Diseases 0.000 description 3
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 3
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 3
- 208000003037 Diastolic Heart Failure Diseases 0.000 description 3
- 208000000289 Esophageal Achalasia Diseases 0.000 description 3
- 208000007530 Essential hypertension Diseases 0.000 description 3
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- 206010021639 Incontinence Diseases 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- 102100028452 Nitric oxide synthase, endothelial Human genes 0.000 description 3
- 101710090055 Nitric oxide synthase, endothelial Proteins 0.000 description 3
- 206010030136 Oesophageal achalasia Diseases 0.000 description 3
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 3
- 208000005764 Peripheral Arterial Disease Diseases 0.000 description 3
- 208000010378 Pulmonary Embolism Diseases 0.000 description 3
- 208000012322 Raynaud phenomenon Diseases 0.000 description 3
- 206010063837 Reperfusion injury Diseases 0.000 description 3
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 description 3
- 208000029901 Sexual arousal disease Diseases 0.000 description 3
- 239000004809 Teflon Substances 0.000 description 3
- 229920006362 Teflon® Polymers 0.000 description 3
- 208000001435 Thromboembolism Diseases 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000003800 Urinary Bladder Neck Obstruction Diseases 0.000 description 3
- 201000000621 achalasia Diseases 0.000 description 3
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 3
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 3
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 3
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 3
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 3
- 230000037007 arousal Effects 0.000 description 3
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 3
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000036770 blood supply Effects 0.000 description 3
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 3
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 3
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 3
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 3
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 3
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 3
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 3
- 230000008451 emotion Effects 0.000 description 3
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 3
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 3
- 208000030533 eye disease Diseases 0.000 description 3
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 3
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 3
- 150000003278 haem Chemical class 0.000 description 3
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 3
- 208000018875 hypoxemia Diseases 0.000 description 3
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 3
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 3
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 3
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 3
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 3
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 3
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 3
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 3
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 3
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 3
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 3
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 3
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 238000007634 remodeling Methods 0.000 description 3
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 3
- WXXSNCNJFUAIDG-UHFFFAOYSA-N riociguat Chemical compound N1=C(N)C(N(C)C(=O)OC)=C(N)N=C1C(C1=CC=CN=C11)=NN1CC1=CC=CC=C1F WXXSNCNJFUAIDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 3
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 3
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 3
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 230000036262 stenosis Effects 0.000 description 3
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 3
- 230000009424 thromboembolic effect Effects 0.000 description 3
- 230000001732 thrombotic effect Effects 0.000 description 3
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 3
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 3
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 3
- OOMBRKGIWITBLL-UHFFFAOYSA-N (2-fluorophenyl)methylhydrazine Chemical compound NNCC1=CC=CC=C1F OOMBRKGIWITBLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKMWKBLSFKFYGZ-UHFFFAOYSA-N 1-behenoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO OKMWKBLSFKFYGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010065040 AIDS dementia complex Diseases 0.000 description 2
- 208000004611 Abdominal Obesity Diseases 0.000 description 2
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 2
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010002153 Anal fissure Diseases 0.000 description 2
- 206010002329 Aneurysm Diseases 0.000 description 2
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 2
- 208000016583 Anus disease Diseases 0.000 description 2
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 2
- 206010003225 Arteriospasm coronary Diseases 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 208000036640 Asperger disease Diseases 0.000 description 2
- 201000006062 Asperger syndrome Diseases 0.000 description 2
- 208000004746 Atrophic Vaginitis Diseases 0.000 description 2
- 206010003693 Atrophic vulvovaginitis Diseases 0.000 description 2
- 206010003805 Autism Diseases 0.000 description 2
- 208000020706 Autistic disease Diseases 0.000 description 2
- 208000020925 Bipolar disease Diseases 0.000 description 2
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 description 2
- 206010006458 Bronchitis chronic Diseases 0.000 description 2
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 2
- 208000010482 CADASIL Diseases 0.000 description 2
- 206010006895 Cachexia Diseases 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010007572 Cardiac hypertrophy Diseases 0.000 description 2
- 208000004990 Cardiorenal syndrome Diseases 0.000 description 2
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 2
- 206010065941 Central obesity Diseases 0.000 description 2
- 206010050389 Cerebral ataxia Diseases 0.000 description 2
- 208000033221 Cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy Diseases 0.000 description 2
- 208000033935 Cerebral autosomal dominant arteriopathy-subcortical infarcts-leukoencephalopathy Diseases 0.000 description 2
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 description 2
- 206010053567 Coagulopathies Diseases 0.000 description 2
- 208000028698 Cognitive impairment Diseases 0.000 description 2
- 208000029147 Collagen-vascular disease Diseases 0.000 description 2
- 208000002330 Congenital Heart Defects Diseases 0.000 description 2
- 208000026372 Congenital cystic kidney disease Diseases 0.000 description 2
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 2
- 208000026292 Cystic Kidney disease Diseases 0.000 description 2
- 201000003883 Cystic fibrosis Diseases 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- 206010011903 Deafness traumatic Diseases 0.000 description 2
- 208000024254 Delusional disease Diseases 0.000 description 2
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 2
- 208000002249 Diabetes Complications Diseases 0.000 description 2
- 206010012655 Diabetic complications Diseases 0.000 description 2
- 206010056340 Diabetic ulcer Diseases 0.000 description 2
- 206010052337 Diastolic dysfunction Diseases 0.000 description 2
- 201000010374 Down Syndrome Diseases 0.000 description 2
- 208000003556 Dry Eye Syndromes Diseases 0.000 description 2
- 206010013774 Dry eye Diseases 0.000 description 2
- 208000027534 Emotional disease Diseases 0.000 description 2
- 206010014561 Emphysema Diseases 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 2
- 206010015150 Erythema Diseases 0.000 description 2
- 208000009531 Fissure in Ano Diseases 0.000 description 2
- 208000001914 Fragile X syndrome Diseases 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 2
- XKMLYUALXHKNFT-UUOKFMHZSA-N Guanosine-5'-triphosphate Chemical compound C1=2NC(N)=NC(=O)C=2N=CN1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O XKMLYUALXHKNFT-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 2
- 108010023302 HDL Cholesterol Proteins 0.000 description 2
- 208000016621 Hearing disease Diseases 0.000 description 2
- 101000610640 Homo sapiens U4/U6 small nuclear ribonucleoprotein Prp3 Proteins 0.000 description 2
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 2
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 2
- 206010020852 Hypertonia Diseases 0.000 description 2
- 206010020853 Hypertonic bladder Diseases 0.000 description 2
- 206010048865 Hypoacusis Diseases 0.000 description 2
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 2
- 206010021133 Hypoventilation Diseases 0.000 description 2
- 208000024934 IgG4-related mediastinitis Diseases 0.000 description 2
- 206010021518 Impaired gastric emptying Diseases 0.000 description 2
- 208000029523 Interstitial Lung disease Diseases 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- 108010028554 LDL Cholesterol Proteins 0.000 description 2
- 201000005099 Langerhans cell histiocytosis Diseases 0.000 description 2
- 208000008771 Lymphadenopathy Diseases 0.000 description 2
- 206010025219 Lymphangioma Diseases 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000005913 Maltodextrin Substances 0.000 description 2
- 229920002774 Maltodextrin Polymers 0.000 description 2
- 208000002805 Mediastinal fibrosis Diseases 0.000 description 2
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 2
- 208000011682 Mitral valve disease Diseases 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 208000000693 Neurogenic Urinary Bladder Diseases 0.000 description 2
- 206010029279 Neurogenic bladder Diseases 0.000 description 2
- 208000036110 Neuroinflammatory disease Diseases 0.000 description 2
- 108010076864 Nitric Oxide Synthase Type II Proteins 0.000 description 2
- 101710111444 Nitric oxide synthase, brain Proteins 0.000 description 2
- 208000002946 Noise-Induced Hearing Loss Diseases 0.000 description 2
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 2
- 208000009722 Overactive Urinary Bladder Diseases 0.000 description 2
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282579 Pan Species 0.000 description 2
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 2
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 2
- 208000028361 Penetrating Head injury Diseases 0.000 description 2
- 206010061340 Peripheral embolism Diseases 0.000 description 2
- 208000012202 Pervasive developmental disease Diseases 0.000 description 2
- 102000004861 Phosphoric Diester Hydrolases Human genes 0.000 description 2
- 108090001050 Phosphoric Diester Hydrolases Proteins 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010036631 Presenile dementia Diseases 0.000 description 2
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 2
- 206010037457 Pulmonary vasculitis Diseases 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 description 2
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 description 2
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 description 2
- 101001110823 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) 60S ribosomal protein L6-A Proteins 0.000 description 2
- 101000712176 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) 60S ribosomal protein L6-B Proteins 0.000 description 2
- 208000034189 Sclerosis Diseases 0.000 description 2
- 208000021386 Sjogren Syndrome Diseases 0.000 description 2
- 206010050207 Skin fibrosis Diseases 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 2
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 2
- 208000007718 Stable Angina Diseases 0.000 description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 2
- 201000009594 Systemic Scleroderma Diseases 0.000 description 2
- 206010042953 Systemic sclerosis Diseases 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000009205 Tinnitus Diseases 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010044688 Trisomy 21 Diseases 0.000 description 2
- 102100040374 U4/U6 small nuclear ribonucleoprotein Prp3 Human genes 0.000 description 2
- 208000025609 Urogenital disease Diseases 0.000 description 2
- 206010047115 Vasculitis Diseases 0.000 description 2
- 206010049644 Williams syndrome Diseases 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 2
- 229940081664 adempas Drugs 0.000 description 2
- 208000013228 adenopathy Diseases 0.000 description 2
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 2
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 208000033571 alveolar capillary dysplasia with misalignment of pulmonary veins Diseases 0.000 description 2
- 238000002399 angioplasty Methods 0.000 description 2
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 2
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 2
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 2
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 2
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 208000010217 blepharitis Diseases 0.000 description 2
- 208000015294 blood coagulation disease Diseases 0.000 description 2
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 2
- 208000029028 brain injury Diseases 0.000 description 2
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 2
- 230000007885 bronchoconstriction Effects 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 235000011132 calcium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 230000020411 cell activation Effects 0.000 description 2
- 208000016886 cerebral arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy Diseases 0.000 description 2
- 208000011142 cerebral arteriopathy, autosomal dominant, with subcortical infarcts and leukoencephalopathy, type 1 Diseases 0.000 description 2
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 2
- 208000024825 childhood disintegrative disease Diseases 0.000 description 2
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 208000007451 chronic bronchitis Diseases 0.000 description 2
- 230000009852 coagulant defect Effects 0.000 description 2
- 208000028831 congenital heart disease Diseases 0.000 description 2
- 230000009091 contractile dysfunction Effects 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 238000007887 coronary angioplasty Methods 0.000 description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 2
- 235000013365 dairy product Nutrition 0.000 description 2
- 231100000895 deafness Toxicity 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 2
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 2
- 230000003205 diastolic effect Effects 0.000 description 2
- GOWQBFVDZPZZFA-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-fluoropropanedioate Chemical compound CCOC(=O)C(F)C(=O)OCC GOWQBFVDZPZZFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000037765 diseases and disorders Diseases 0.000 description 2
- 230000009429 distress Effects 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 201000006549 dyspepsia Diseases 0.000 description 2
- 230000003073 embolic effect Effects 0.000 description 2
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 2
- 231100000321 erythema Toxicity 0.000 description 2
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 210000003414 extremity Anatomy 0.000 description 2
- 208000010706 fatty liver disease Diseases 0.000 description 2
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 2
- 208000001288 gastroparesis Diseases 0.000 description 2
- 210000004392 genitalia Anatomy 0.000 description 2
- 229940049654 glyceryl behenate Drugs 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 210000004024 hepatic stellate cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000009474 hot melt extrusion Methods 0.000 description 2
- 208000013403 hyperactivity Diseases 0.000 description 2
- 230000036543 hypotension Effects 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical compound C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 2
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 2
- 208000030175 lameness Diseases 0.000 description 2
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 201000010901 lateral sclerosis Diseases 0.000 description 2
- 238000005461 lubrication Methods 0.000 description 2
- 229940035034 maltodextrin Drugs 0.000 description 2
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 description 2
- 201000001231 mediastinitis Diseases 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 2
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 2
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 2
- 208000027061 mild cognitive impairment Diseases 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 2
- 230000036651 mood Effects 0.000 description 2
- 230000004660 morphological change Effects 0.000 description 2
- 208000005264 motor neuron disease Diseases 0.000 description 2
- 230000003387 muscular Effects 0.000 description 2
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 2
- KRKPYFLIYNGWTE-UHFFFAOYSA-N n,o-dimethylhydroxylamine Chemical compound CNOC KRKPYFLIYNGWTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 description 2
- 230000000626 neurodegenerative effect Effects 0.000 description 2
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 2
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 description 2
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 2
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 2
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- VIKNJXKGJWUCNN-XGXHKTLJSA-N norethisterone Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VIKNJXKGJWUCNN-XGXHKTLJSA-N 0.000 description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940127240 opiate Drugs 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 208000020629 overactive bladder Diseases 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000019906 panic disease Diseases 0.000 description 2
- 239000011713 pantothenic acid Substances 0.000 description 2
- 235000019161 pantothenic acid Nutrition 0.000 description 2
- 208000002851 paranoid schizophrenia Diseases 0.000 description 2
- 244000045947 parasite Species 0.000 description 2
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 2
- 230000018052 penile erection Effects 0.000 description 2
- 210000003899 penis Anatomy 0.000 description 2
- 208000030613 peripheral artery disease Diseases 0.000 description 2
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 2
- 206010034674 peritonitis Diseases 0.000 description 2
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 2
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 2
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 2
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 2
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 2
- 201000010808 postmenopausal atrophic vaginitis Diseases 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 2
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 2
- 201000008312 primary pulmonary hypertension Diseases 0.000 description 2
- 201000002212 progressive supranuclear palsy Diseases 0.000 description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 2
- 210000001147 pulmonary artery Anatomy 0.000 description 2
- 208000037813 pulmonary venous hypertension Diseases 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 2
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 2
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 2
- 201000000306 sarcoidosis Diseases 0.000 description 2
- 208000037812 secondary pulmonary hypertension Diseases 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 208000012201 sexual and gender identity disease Diseases 0.000 description 2
- 208000015891 sexual disease Diseases 0.000 description 2
- 238000009491 slugging Methods 0.000 description 2
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 2
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical group [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 2
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 2
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 2
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 2
- 238000013097 stability assessment Methods 0.000 description 2
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 2
- 210000004003 subcutaneous fat Anatomy 0.000 description 2
- 201000009032 substance abuse Diseases 0.000 description 2
- 231100000736 substance abuse Toxicity 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 2
- 230000000946 synaptic effect Effects 0.000 description 2
- 230000003956 synaptic plasticity Effects 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- 238000009492 tablet coating Methods 0.000 description 2
- 239000002700 tablet coating Substances 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 231100000886 tinnitus Toxicity 0.000 description 2
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 2
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 230000003827 upregulation Effects 0.000 description 2
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 2
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 2
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 1
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 1
- KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N (S)-amphetamine Chemical compound C[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- UXYRXGFUANQKTA-UHFFFAOYSA-N 1,2-oxazole-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C=1C=CON=1 UXYRXGFUANQKTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N 2,5-dihydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(O)=CC=C1O WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBMRKNMTMPPMMK-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-[hydroxy(methyl)phosphoryl]butanoic acid;azane Chemical compound [NH4+].CP(O)(=O)CCC(N)C([O-])=O ZBMRKNMTMPPMMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSFVAQRSZSENGO-UHFFFAOYSA-N 3-benzyl-2h-indazole Chemical compound N1N=C2C=CC=CC2=C1CC1=CC=CC=C1 XSFVAQRSZSENGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DUFGYCAXVIUXIP-UHFFFAOYSA-N 4,6-dihydroxypyrimidine Chemical compound OC1=CC(O)=NC=N1 DUFGYCAXVIUXIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NAYRILBVIFGOLY-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-5-fluoro-2-[1-[(2-fluorophenyl)methyl]pyrazol-3-yl]-6-methoxypyrimidine Chemical compound COC1=C(C(=NC(=N1)C2=NN(C=C2)CC3=CC=CC=C3F)Cl)F NAYRILBVIFGOLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910002016 Aerosil® 200 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 208000000884 Airway Obstruction Diseases 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 206010002388 Angina unstable Diseases 0.000 description 1
- 206010002660 Anoxia Diseases 0.000 description 1
- 241000976983 Anoxia Species 0.000 description 1
- 208000003017 Aortic Valve Stenosis Diseases 0.000 description 1
- 102100026288 Arf-GAP with SH3 domain, ANK repeat and PH domain-containing protein 3 Human genes 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 206010003504 Aspiration Diseases 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003658 Atrial Fibrillation Diseases 0.000 description 1
- 206010003840 Autonomic nervous system imbalance Diseases 0.000 description 1
- 241000271566 Aves Species 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000282421 Canidae Species 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000020446 Cardiac disease Diseases 0.000 description 1
- 206010007556 Cardiac failure acute Diseases 0.000 description 1
- 206010007558 Cardiac failure chronic Diseases 0.000 description 1
- 208000031229 Cardiomyopathies Diseases 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 208000021910 Cerebral Arterial disease Diseases 0.000 description 1
- 208000027104 Chemotherapy-Related Cognitive Impairment Diseases 0.000 description 1
- GHOKWGTUZJEAQD-UHFFFAOYSA-N Chick antidermatitis factor Natural products OCC(C)(C)C(O)C(=O)NCCC(O)=O GHOKWGTUZJEAQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- 206010009192 Circulatory collapse Diseases 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 206010052895 Coronary artery insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 1
- 206010011732 Cyst Diseases 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- DSLZVSRJTYRBFB-LLEIAEIESA-N D-glucaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O DSLZVSRJTYRBFB-LLEIAEIESA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030453 Drug-Related Side Effects and Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- 208000011345 Duchenne and Becker muscular dystrophy Diseases 0.000 description 1
- 208000004483 Dyspareunia Diseases 0.000 description 1
- 206010058314 Dysplasia Diseases 0.000 description 1
- 206010014476 Elevated cholesterol Diseases 0.000 description 1
- 206010014486 Elevated triglycerides Diseases 0.000 description 1
- 206010014513 Embolism arterial Diseases 0.000 description 1
- 241000283073 Equus caballus Species 0.000 description 1
- 229920003135 Eudragit® L 100-55 Polymers 0.000 description 1
- 229920003134 Eudragit® polymer Polymers 0.000 description 1
- 102000009123 Fibrin Human genes 0.000 description 1
- 108010073385 Fibrin Proteins 0.000 description 1
- BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N Fibrin monomer Chemical compound CNC(=O)CNC(=O)CN BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 201000011240 Frontotemporal dementia Diseases 0.000 description 1
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 description 1
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 1
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 238000010268 HPLC based assay Methods 0.000 description 1
- 208000016988 Hemorrhagic Stroke Diseases 0.000 description 1
- 101000785919 Homo sapiens Arf-GAP with SH3 domain, ANK repeat and PH domain-containing protein 3 Proteins 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000563 Hyperlipoproteinemia Type II Diseases 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010058359 Hypogonadism Diseases 0.000 description 1
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- 208000031773 Insulin resistance syndrome Diseases 0.000 description 1
- 102000004310 Ion Channels Human genes 0.000 description 1
- 208000032382 Ischaemic stroke Diseases 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- 108010007622 LDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000007330 LDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010024119 Left ventricular failure Diseases 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 108090001030 Lipoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000004895 Lipoproteins Human genes 0.000 description 1
- 102100024640 Low-density lipoprotein receptor Human genes 0.000 description 1
- 206010057672 Male sexual dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 240000003183 Manihot esculenta Species 0.000 description 1
- 235000016735 Manihot esculenta subsp esculenta Nutrition 0.000 description 1
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004909 Moisturizer Substances 0.000 description 1
- 101100005882 Mus musculus Cel gene Proteins 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010028851 Necrosis Diseases 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000011779 Nitric Oxide Synthase Type II Human genes 0.000 description 1
- 102100022397 Nitric oxide synthase, brain Human genes 0.000 description 1
- 102100029438 Nitric oxide synthase, inducible Human genes 0.000 description 1
- 239000006057 Non-nutritive feed additive Substances 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 1
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 1
- 108010079943 Pentagastrin Proteins 0.000 description 1
- 102000057297 Pepsin A Human genes 0.000 description 1
- 108090000284 Pepsin A Proteins 0.000 description 1
- 241000286209 Phasianidae Species 0.000 description 1
- 229920003075 Plasdone™ K-29/32 polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 201000001068 Prinzmetal angina Diseases 0.000 description 1
- 206010036790 Productive cough Diseases 0.000 description 1
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 1
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 1
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 1
- 206010037211 Psychomotor hyperactivity Diseases 0.000 description 1
- 206010037423 Pulmonary oedema Diseases 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003782 Raynaud disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037656 Respiratory Sounds Diseases 0.000 description 1
- 208000006289 Rett Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010039163 Right ventricular failure Diseases 0.000 description 1
- 201000004239 Secondary hypertension Diseases 0.000 description 1
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- SSZBUIDZHHWXNJ-UHFFFAOYSA-N Stearinsaeure-hexadecylester Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCCCCCCCCCCCCCCC SSZBUIDZHHWXNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282898 Sus scrofa Species 0.000 description 1
- 206010071436 Systolic dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 229920002253 Tannate Polymers 0.000 description 1
- 208000024799 Thyroid disease Diseases 0.000 description 1
- 208000026062 Tissue disease Diseases 0.000 description 1
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 206010045261 Type IIa hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 208000007814 Unstable Angina Diseases 0.000 description 1
- 208000032159 Vaginal inflammation Diseases 0.000 description 1
- 201000008100 Vaginitis Diseases 0.000 description 1
- 208000009325 Variant Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 208000032594 Vascular Remodeling Diseases 0.000 description 1
- 206010047139 Vasoconstriction Diseases 0.000 description 1
- 206010047163 Vasospasm Diseases 0.000 description 1
- 206010047924 Wheezing Diseases 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- GAMPNQJDUFQVQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid;phthalic acid Chemical compound CC(O)=O.OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O GAMPNQJDUFQVQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- YBCVMFKXIKNREZ-UHFFFAOYSA-N acoh acetic acid Chemical compound CC(O)=O.CC(O)=O YBCVMFKXIKNREZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 201000007930 alcohol dependence Diseases 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 238000005576 amination reaction Methods 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229940025084 amphetamine Drugs 0.000 description 1
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 210000003423 ankle Anatomy 0.000 description 1
- 230000007953 anoxia Effects 0.000 description 1
- 230000000181 anti-adherent effect Effects 0.000 description 1
- 230000002424 anti-apoptotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 229940127218 antiplatelet drug Drugs 0.000 description 1
- 206010002906 aortic stenosis Diseases 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 230000003143 atherosclerotic effect Effects 0.000 description 1
- 235000015241 bacon Nutrition 0.000 description 1
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 1
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 1
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 1
- 239000012455 biphasic mixture Substances 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 239000003633 blood substitute Substances 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 230000003925 brain function Effects 0.000 description 1
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 235000014121 butter Nutrition 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 206010007625 cardiogenic shock Diseases 0.000 description 1
- 238000013172 carotid endarterectomy Methods 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 230000019522 cellular metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 235000013330 chicken meat Nutrition 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 description 1
- 208000023819 chronic asthma Diseases 0.000 description 1
- 208000013116 chronic cough Diseases 0.000 description 1
- 208000022831 chronic renal failure syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229940001468 citrate Drugs 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 1
- 208000035850 clinical syndrome Diseases 0.000 description 1
- 230000035602 clotting Effects 0.000 description 1
- 230000019771 cognition Effects 0.000 description 1
- 239000000084 colloidal system Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 208000020020 complex sleep apnea Diseases 0.000 description 1
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 1
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 1
- 208000018631 connective tissue disease Diseases 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- 208000031513 cyst Diseases 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 1
- 230000017858 demethylation Effects 0.000 description 1
- 238000010520 demethylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 230000010339 dilation Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 229960002768 dipyridamole Drugs 0.000 description 1
- IZEKFCXSFNUWAM-UHFFFAOYSA-N dipyridamole Chemical compound C=12N=C(N(CCO)CCO)N=C(N3CCCCC3)C2=NC(N(CCO)CCO)=NC=1N1CCCCC1 IZEKFCXSFNUWAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- 239000002612 dispersion medium Substances 0.000 description 1
- 239000012738 dissolution medium Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 208000002173 dizziness Diseases 0.000 description 1
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 description 1
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 1
- 230000002497 edematous effect Effects 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 1
- 235000013601 eggs Nutrition 0.000 description 1
- 230000010102 embolization Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 238000011067 equilibration Methods 0.000 description 1
- 230000001856 erectile effect Effects 0.000 description 1
- 201000011384 erythromelalgia Diseases 0.000 description 1
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 1
- XNXAZXZVTDKDIL-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-[(2-fluorophenyl)methyl]-5-(1,2-oxazol-3-yl)pyrazole-3-carboxylate Chemical compound C=1C=CC=C(F)C=1CN1N=C(C(=O)OCC)C=C1C=1C=CON=1 XNXAZXZVTDKDIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDCRSXZBSIRSFR-UHFFFAOYSA-N ethyl prop-2-enoate;2-methylprop-2-enoic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O.CCOC(=O)C=C GDCRSXZBSIRSFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000002964 excitative effect Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 201000001386 familial hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 1
- 235000020937 fasting conditions Nutrition 0.000 description 1
- 210000003608 fece Anatomy 0.000 description 1
- 229950003499 fibrin Drugs 0.000 description 1
- 230000003176 fibrotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 238000007667 floating Methods 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 230000009477 glass transition Effects 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N glycerine monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N glycerol monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 230000003862 health status Effects 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 1
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 1
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- USZLCYNVCCDPLQ-UHFFFAOYSA-N hydron;n-methoxymethanamine;chloride Chemical compound Cl.CNOC USZLCYNVCCDPLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 208000020346 hyperlipoproteinemia Diseases 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 230000007574 infarction Effects 0.000 description 1
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 229910001959 inorganic nitrate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910017053 inorganic salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 201000004332 intermediate coronary syndrome Diseases 0.000 description 1
- 150000004694 iodide salts Chemical class 0.000 description 1
- 208000037906 ischaemic injury Diseases 0.000 description 1
- 229940045996 isethionic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-M isonicotinate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=NC=C1 TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000015110 jellies Nutrition 0.000 description 1
- 239000008274 jelly Substances 0.000 description 1
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002414 leg Anatomy 0.000 description 1
- 201000002818 limb ischemia Diseases 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 230000027928 long-term synaptic potentiation Effects 0.000 description 1
- 210000002751 lymph Anatomy 0.000 description 1
- 230000002934 lysing effect Effects 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940099690 malic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000000873 masking effect Effects 0.000 description 1
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- OKKJLVBELUTLKV-VMNATFBRSA-N methanol-d1 Chemical compound [2H]OC OKKJLVBELUTLKV-VMNATFBRSA-N 0.000 description 1
- NBTOZLQBSIZIKS-UHFFFAOYSA-N methoxide Chemical compound [O-]C NBTOZLQBSIZIKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007431 microscopic evaluation Methods 0.000 description 1
- 201000006646 mixed sleep apnea Diseases 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000001333 moisturizer Effects 0.000 description 1
- 239000007932 molded tablet Substances 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 1
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 1
- DHEWMIAJHISOGS-UHFFFAOYSA-N n-methoxy-n-methyl-1,2-oxazole-3-carboxamide Chemical compound CON(C)C(=O)C=1C=CON=1 DHEWMIAJHISOGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 1
- 230000002956 necrotizing effect Effects 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 239000000712 neurohormone Substances 0.000 description 1
- 102000008434 neuropeptide hormone activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 108040002669 neuropeptide hormone activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 230000009935 nitrosation Effects 0.000 description 1
- 238000007034 nitrosation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000422 nocturnal effect Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 208000001797 obstructive sleep apnea Diseases 0.000 description 1
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 208000024309 orgasm disease Diseases 0.000 description 1
- 238000012261 overproduction Methods 0.000 description 1
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940014662 pantothenate Drugs 0.000 description 1
- 229940055726 pantothenic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 229960000444 pentagastrin Drugs 0.000 description 1
- ANRIQLNBZQLTFV-DZUOILHNSA-N pentagastrin Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1[C]2C=CC=CC2=NC=1)NC(=O)CCNC(=O)OC(C)(C)C)CCSC)C(N)=O)C1=CC=CC=C1 ANRIQLNBZQLTFV-DZUOILHNSA-N 0.000 description 1
- 229940111202 pepsin Drugs 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 125000005498 phthalate group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- JSPCTNUQYWIIOT-UHFFFAOYSA-N piperidine-1-carboxamide Chemical compound NC(=O)N1CCCCC1 JSPCTNUQYWIIOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000106 platelet aggregation inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 238000010837 poor prognosis Methods 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000012015 potatoes Nutrition 0.000 description 1
- 230000036316 preload Effects 0.000 description 1
- 206010036596 premature ejaculation Diseases 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 208000037920 primary disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037821 progressive disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000644 propagated effect Effects 0.000 description 1
- 238000011471 prostatectomy Methods 0.000 description 1
- 201000004240 prostatic hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 1
- 208000005333 pulmonary edema Diseases 0.000 description 1
- 210000003492 pulmonary vein Anatomy 0.000 description 1
- 150000003856 quaternary ammonium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 230000014038 regulation of leukocyte activation Effects 0.000 description 1
- 230000010451 regulation of platelet aggregation Effects 0.000 description 1
- 230000004648 relaxation of smooth muscle Effects 0.000 description 1
- 230000008085 renal dysfunction Effects 0.000 description 1
- 230000010410 reperfusion Effects 0.000 description 1
- 230000004043 responsiveness Effects 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 1
- 229960000529 riociguat Drugs 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 description 1
- 210000003752 saphenous vein Anatomy 0.000 description 1
- 210000000582 semen Anatomy 0.000 description 1
- 230000035807 sensation Effects 0.000 description 1
- 235000019615 sensations Nutrition 0.000 description 1
- 230000035946 sexual desire Effects 0.000 description 1
- 206010040560 shock Diseases 0.000 description 1
- 208000007056 sickle cell anemia Diseases 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000002893 slag Substances 0.000 description 1
- 230000000391 smoking effect Effects 0.000 description 1
- WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N sodium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([Na])[Si](C)(C)C WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008275 solid aerosol Substances 0.000 description 1
- 239000008259 solid foam Substances 0.000 description 1
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 1
- 210000003802 sputum Anatomy 0.000 description 1
- 208000024794 sputum Diseases 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 229940086735 succinate Drugs 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 230000005062 synaptic transmission Effects 0.000 description 1
- 206010042772 syncope Diseases 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001839 systemic circulation Effects 0.000 description 1
- 208000037905 systemic hypertension Diseases 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 210000001138 tear Anatomy 0.000 description 1
- 230000002123 temporal effect Effects 0.000 description 1
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 1
- 208000021510 thyroid gland disease Diseases 0.000 description 1
- 230000026683 transduction Effects 0.000 description 1
- 238000010361 transduction Methods 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- JLTRXTDYQLMHGR-UHFFFAOYSA-N trimethylaluminium Chemical compound C[Al](C)C JLTRXTDYQLMHGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 1
- 208000014001 urinary system disease Diseases 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
- 210000001215 vagina Anatomy 0.000 description 1
- 206010046947 vaginismus Diseases 0.000 description 1
- 208000037820 vascular cognitive impairment Diseases 0.000 description 1
- 210000005166 vasculature Anatomy 0.000 description 1
- 230000025033 vasoconstriction Effects 0.000 description 1
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- 210000004127 vitreous body Anatomy 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 1
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 1
- 235000008939 whole milk Nutrition 0.000 description 1
- 238000003963 x-ray microscopy Methods 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1635—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
- A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2095—Tabletting processes; Dosage units made by direct compression of powders or specially processed granules, by eliminating solvents, by melt-extrusion, by injection molding, by 3D printing
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Physiology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Obesity (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
[0012] 第五の側面において、本発明は、前記非晶性固体分散剤、医薬組成物、又は単位剤形の1つをその必要な患者へ投与することによってsGC及び/又はcGMP関連障害を治療する方法に関する。
[0026] 「医薬的に許容される塩」という句は、本明細書に使用されるように、化合物Iの医薬的に許容される有機塩又は無機塩を意味する。化合物Iの医薬的に許容される塩は、医薬品に使用される。しかしながら、医薬的に許容されない塩は、化合物I又はその医薬的に許容される塩の製造において有用な場合がある。医薬的に許容される塩は、酢酸イオン、コハク酸イオン、又は他の対イオンのような別の分子の包含を伴う場合がある。対イオンは、親化合物の電荷を安定させる、どんな有機部分又は無機部分でもよい。さらに、医薬的に許容される塩は、1個より多い荷電原子をその構造に有する場合がある。多数の荷電原子が医薬的に許容される塩の一部である事例は、多数の対イオンを有する可能性がある。従って、医薬的に許容される塩は、1個以上の荷電原子及び/又は1個以上の対イオンを有する可能性がある。
[0045] いくつかの態様では、化合物Iの固体非晶性分散剤が、DSCによって分析されるときに、再結晶事象又は融解事象の非存在を特徴とする。
[0068] 固体分散剤中の添加剤は、この混合物を生成するときにスプレー乾燥溶液へ直接加えてよい。例えば、該添加剤は、スラリーとして溶液中に溶かすか又は懸濁させてよく、それからスプレー乾燥させることができる。あるいは、スプレー乾燥処理に続いて添加剤を加えて、最終製剤品の生成に役立てる場合がある。
[0074] いくつかの態様では、本発明の非晶性化合物Iの固体分散剤を含んでなる医薬組成物が、約20%未満の結晶性化合物I、約15%未満の結晶性化合物I、約10%未満の結晶性化合物I、約8%未満の結晶性化合物I、約5%未満の結晶性化合物I、約2%未満の結晶性化合物I、約1%未満の結晶性化合物I、又は約0.5%未満の結晶性化合物Iを含む。他の態様では、本発明の医薬組成物が、XRPD、DSC、又は顕微鏡法によって決定されるように、結晶性化合物Iを実質的に含まない。
[0093] いくつかの態様において、非晶性化合物Iの固体分散剤を含んでなる医薬組成物、又は非晶性化合物Iの固体分散剤を含んでなる単位剤形は、生体内で試験される場合、前記医薬組成物又は単位剤形で達成されるCmax/用量値が、等量の化合物Iを分散剤ポリマーの非存在下に含んでなる組成物又は単位剤形(例えば、結晶性又は非晶型のいずれかで純化合物Iを含んでなる医薬組成物又は単位剤形、例、「ネイティブ化合物I」又は「ネイティブAPI」の湿式造粒製剤)で達成されるCmax/用量値に比べて、その両剤について同一の条件下で(例、摂食状態において、又は絶食状態において、そして同じ温度、気圧、及び撹拌速度で)試験するとき、少なくとも1.5倍高い(即ち、少なくとも50%高い)ならば、本発明の範囲内にある。Cmax/用量は、試験対象の血清又は血漿中の最大薬物濃度(ng/mL)を投与用量(mg/Kg)で割ったものの略語である。他の態様において、前記医薬組成物又は単位剤形で達成されるCmax/用量は、等量の化合物Iを分散剤ポリマーの非存在下に含んでなる組成物又は単位剤形で達成されるCmax/用量値に比べて、少なくとも2.0倍高い(即ち、少なくとも100%高い)。他の態様では、そのCmax/用量が少なくとも2.5倍高い(即ち、少なくとも150%高い)。他の態様では、それが少なくとも3.0倍高い(即ち、200%高い)。なお他の態様では、それが少なくとも1.25倍高い(即ち、25%高い)。
[00104] 別の側面において、本発明は、本発明の非晶性化合物I(単独又は併用)又はその医薬的に許容される塩の固体分散剤、又はそれらを含んでなる医薬組成物又は単位剤形をその必要な患者において使用することによる、ある種の障害の治療に関する。
・急性及び慢性の冠血圧の増加のような、高血圧と冠血流減少に関連した障害、動脈高血圧症、及び心及び腎合併症より生じる血管障害(例、心疾患、卒中、脳虚血、腎不全);駆出率が保たれた心不全(HFpEF;拡張期心不全とも呼ばれる)、駆出率が低下した心不全(HFrEF;収縮期心不全とも呼ばれる)、抵抗性高血圧症、糖尿病性高血圧症、鬱血性心不全;拡張又は収縮機能障害;冠不全;不整脈;心室前負荷の低下;心肥大;心不全/心腎症候群;門脈圧亢進症;内皮機能不全又は損傷;
・心筋梗塞、卒中、一過性虚血性発作(TIAs)のような血栓塞栓性障害と虚血;閉塞性血栓血管炎;安定及び不安定狭心症;冠動脈攣縮、異型狭心症、プリンツメタル狭心症;血栓溶解療法後再狭窄の予防;血栓形成障害;
・末梢動脈疾患、末梢閉塞性動脈疾患;末梢血管疾患;緊張亢進;レイノー症候群又は現象、重症下肢虚血、脈管炎;末梢塞栓症;間欠性跛行;血管閉塞危機;デュシェンヌ型筋ジストロフィー;ベッカー型筋ジストロフィー;微小循環異常;血管漏出又は透過性の制御;
・ショック;敗血症;心原性ショック;白血球活性化の制御;血小板凝集の阻害又は調節;
・肺高血圧症、肺動脈高血圧症、及び関連した肺血管再構築(例、局在化血栓症と右心肥大);肺緊張亢進;原発性肺高血圧症、二次性肺高血圧症、家族性肺高血圧症、散発性肺高血圧症、前毛細血管肺高血圧症、特発性肺高血圧症、血栓性肺動脈症、多因性肺動脈症;嚢胞性線維症;気管支収縮又は肺気管支収縮;急性呼吸窮迫症候群;肺線維症、肺移植といった、肺/呼吸状態;
・左心室機能不全、低酸素血症、WHO I、II、III、IV、及びV群の高血圧症、僧帽弁疾患、収縮性心膜炎、大動脈弁狭窄症、心筋症、縦隔線維症、肺線維症、肺静脈環流異常、肺静脈閉塞性疾患、肺脈管炎、膠原血管疾患、先天性心疾患、肺静脈高血圧症、間質性肺疾患、睡眠呼吸障害、睡眠時無呼吸、肺胞低換気障害、高所への慢性曝露、新生児肺疾患、肺胞毛細血管形成異常、鎌状赤血球症、他の凝固障害、慢性血栓塞栓症、肺塞栓症(腫瘍、寄生虫、又は異物による)、結合組織疾患、狼瘡、住血吸虫症、サルコイドーシス、慢性閉塞性肺疾患、喘息、気腫、慢性気管支炎、肺毛細血管腫症;組織球症X、リンパ管腫症、及び圧縮肺血管(アデノパシー、腫瘍、又は線維性縦隔炎による)に関連又は関係する肺高血圧症;
・アテローム性動脈硬化症のような動脈硬化性の疾患又は状態(例えば、内皮損傷、血小板及び単球の付着及び凝集、平滑筋の増殖及び遊走に関連した);再狭窄(例えば、血栓溶解療法、経皮経管的血管形成術(PTA)、経皮経管的冠血管形成術(PTCA)及びバイパス手術後に発症する);炎症;
・代謝性症候群(例、肥満、脂質異常症、糖尿病、高血圧)に関連した心臓血管系疾患;脂質異常症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、シトステロール血症、脂肪肝疾患、及び肝炎のような脂質関連障害;子癇前症;多発性嚢胞腎疾患の進行;皮下脂肪;肥満;
・慢性肝疾患、肝線維症、肝星細胞活性化、肝線維性コラーゲン及び全コラーゲン蓄積に関連した肝硬変;壊死炎症性、及び/又は免疫学的起源の肝疾患;及び、腎線維症と慢性腎疾患又は不全(例えば、蓄積/沈積と組織損傷、進行性硬化症、糸球体腎炎による)より生じる腎不全のような泌尿生殖器系障害;前立腺肥大;全身性硬化症;心間質性線維症;心再構築及び線維症;心肥大;非アルコール性脂肪性肝炎又はNASH;
(2)虚血、再灌流傷害;臓器移植、肺移植、肺臓移植、心臓移植に関連した虚血/再灌流;外傷患者における血液代替物の保存;
(3)性的、婦人科系、及び泌尿器系の障害又は状態:勃起不全;インポテンス;早漏;女性性機能障害(例、女性の性的興奮障害、低機能性の性的興奮障害)、膣萎縮、性交痛(dyspaneuria)、萎縮性膣炎;良性前立腺肥大(BPH)又は肥大又は拡大、膀胱出口閉塞;膀胱痛症候群(BPS)、間質性嚢胞症(IC)、過活動膀胱、神経因性膀胱及び失禁;糖尿病性腎症;
(4)眼の疾患又は障害:緑内障、網膜症、糖尿病性網膜症、眼瞼炎、ドライアイ症候群、シェーグレン症候群;
(5)聴覚の疾患又は障害:聴覚障害、部分的又は全体的な失聴;部分的聴覚消失又は全聾;耳鳴;騒音誘発性の失聴;
(6)局所又は皮膚の障害又は状態:皮膚線維症、強皮症、皮膚線維症;
(7)創傷治癒:例えば、糖尿病患者における;微小血管灌流改善(例えば、損傷後、周術期ケアにおける炎症反応に対抗する)、裂肛、糖尿病性潰瘍;
(8)他の疾患又は状態:癌転移、骨粗鬆症、胃麻痺;機能性ディスペプシア;糖尿病性合併症、内皮機能不全に関連した疾患、及び一酸化窒素産生の減少に関連した神経障害;アカラシア又は食道アカラシア。
(10)アルツハイマー病又は発症前アルツハイマー病、軽度〜中等度アルツハイマー病、又は中等度〜重度アルツハイマー病より選択されるCNS障害又は状態;
(11)CNS障害は、外傷性(閉鎖性又は開放性、穿通性の頭部損傷)、外傷性脳損傷(TBI)、又は脳への非外傷性(卒中、動脈瘤、低酸素症)損傷、又は脳損傷又は神経変性障害に由来する認知障害又は機能不全のいずれかより選択される;
(12)CNS疾患又は障害は、ジストニア(例えば、全身性、限局性、分節性、生殖性、中間性、急性のジストニー反応が含まれる)と遺伝性/原発性ジストニア;及び、ジスキネシア(例えば、急性、慢性/遅発性、又は非運動又はレボドーパ誘発性ジスキネシア(LID)が含まれる)より選択される;
(13)CNS疾患又は障害は、シナプス可塑性及びシナプスプロセスの相対的な低下を特徴とする障害(例えば、脆弱X症候群、レット障害、ウィリアムス症候群、レンペニング症候群、自閉スペクトラム障害(自閉症が含まれる)、アスペルガー症候群、広汎性発達障害、又は小児期崩壊性障害が含まれる)より選択される;
(14)CNS障害は、神経障害性疼痛である;
(15)CNS障害は、双極性障害、統合失調症、全般性精神病、薬物誘発性精神病、妄想性障害、統合失調感情障害、強迫性障害(OCD)、抑うつ障害、不安障害、パニック障害、又は外傷後ストレス障害(PTSD)より選択される、精神神経系、精神、気分、又は情動の障害である;又は
(16)CNS障害は、ケモブレイン、レボドーパ誘発性嗜癖行動、アルコール中毒症、麻薬依存症(限定されないが、アンフェタミン、オピエート、又は他の物質が含まれる)、又は薬物乱用より選択される。
[00128] 高血圧症、抵抗性高血圧症、糖尿病性高血圧症、肺高血圧症(PH)、肺動脈高血圧症、COPD随伴性のPH、慢性気流閉塞、喘息又は肺線維症、血栓症、塞栓症、血栓塞栓性障害、アルツハイマー病、アテローム性動脈硬化症、右心肥大、心不全、拡張期機能不全、収縮期機能不全、心不全随伴性の睡眠時無呼吸、肝硬変、腎線維症、慢性腎疾患又は機能不全より生じる腎不全、代謝性障害、脂質異常症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、シトステロール血症、脂肪肝疾患、肝炎、勃起不全、女性性機能障害、女性性的興奮障害、又は膣萎縮。
[00137] さらなる態様において、該疾患、健康状態、又は障害は、心間質性線維症;心再構築及び線維症、又は心肥大より選択される心障害である。
[00144] 他の態様において、CNS障害は、双極性障害、統合失調症、全般性精神病、薬物誘発性精神病、妄想性障害、統合失調感情障害、強迫性障害(OCD)、抑うつ障害、不安障害、パニック障害、又は外傷後ストレス障害(PTSD)より選択される、精神神経系、精神、気分、又は情動の障害である。
[00147] 他の態様において、該疾患又は障害は、非アルコール性脂肪性肝炎又はNASHである。
[00151] さらなる態様において、該疾患、健康状態、又は障害は、良性前立腺肥大(BPH)又は肥大又は拡大;膀胱出口閉塞;膀胱痛症候群(BPS);間質性嚢胞症(IC);過活動膀胱、神経因性膀胱、又は失禁より選択される。
[00154] さらなる態様において、該疾患又は障害は、糖尿病性網膜症である。
[00155] さらなる態様において、該疾患又は障害は、心不全である。いくつかの態様において、心不全は、駆出率が保たれた心不全(HFpEF;拡張期心不全とも呼ばれる)である。他の態様において、心不全は、駆出率が低下した心不全(HFrEF;収縮期心不全とも呼ばれる)である。
[00157] さらなる態様において、該疾患は、緑内障、網膜症、糖尿病性網膜症、眼瞼炎、ドライアイ症候群、シェーグレン症候群より選択される、眼の疾患又は障害である。
[00160] さらなる態様において、該治療は、創傷治癒;糖尿病患者における創傷治癒;微小血管灌流の改善;損傷後の微小血管灌流問題の改善;裂肛の治療;又は糖尿病性潰瘍の治療に関わる。
X線粉末回折計(XRPD)
水圧式手動タブレットプレス
ターブラシェーカー(Glen Mills)
化学天秤(Analytical balance)
トップ・ローディング天秤(Top loading balance)
UPLC1:Waters Acquity UPLC
インキュベーターシェーカー
超音波破砕機
エッペンドルフ(Eppendorf)遠心機
錠剤硬度テスター
示差走査熱量計(DSC)
卓上型スプレードライヤー:Buchi B290
顕微鏡/デジタルカメラ
熱重量分析計(TGA)
真空オーブン
湿度秤
8ステーション自動タブレットプレス
V型ブレンダー
厚さ測定器
卓上型ローラーコンパクター
クアドロ・コーミル(Quadro Comill)
誘導シーラー
崩壊試験器
pH計
実施例1A:化合物Iの小規模製造
化合物Iとその製造については、公表された特許出願公開公報(WO2014/144100(2014年9月18日)にすでに記載された。化合物Iとその製造についてのその記載は、その全体が参照により本明細書に含まれる。
i):化合物(1’)とN,O−ジメチルヒドロキシルアミンのカップリングよりN−メトキシ−N−メチルイソオキサゾール−3−カルボキサミド(2’)を提供すること
使用材料:
[00168] セルロースアセテートフタレート(CAP)(Fluka 製);HPMCAS−MG(HPMCAS−M)(信越化学製);化合物I。
[00169] 10gの化合物Iを250mLのパイレックス(Pyrex)ボトルの中へ秤量した。次いで、100mLのテトラヒドロフラン(THF)を加えて、化合物Iが完全に溶けるまで、この混合物を撹拌した。この溶液を使用して、純化合物Iのスプレー乾燥分散剤を製造した。
分散剤1:スプレー乾燥した純化合物I
分散剤2:化合物I:CAP(50:50)のスプレー乾燥分散剤
分散剤4:化合物I:HPMCAS−M(50:50)のスプレー乾燥分散剤
[00173] 以下のXRPD法を使用して、この分散剤について解析した:スキャン5〜45° 2θ、0.02°ステップサイズ、低バックグラウンドホルダー上で各ステップ1秒。
[00179] 実施例2では、セルロースアセテートフタレート(CAP)との分散剤とヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート(HPMCAS−M)との分散剤(それぞれ、分散剤2と分散剤4)を製造し、安定性チャンバに入れて、1ヶ月後の物理的安定性を評価した。今回の試験では、安定性の評価を続けた。
[00181] 実施例2において作製した分散剤2と分散剤4について、3種の異なる技術:XRPD、DSC、及び顕微鏡法を使用して分析した。
[00182] 実施例2において先に記載した条件をXRPD解析に使用した。
[00183] DSC法:変調DSC(mDSC);パン:ピンホール付きの気密封止パン;0.00℃で平衡;60秒ごとに±1.00℃変調;5.00分間等温;温度傾斜(ramp)1.50℃/分で200.00℃まで。
[00185] 4ヶ月後のCAPとの分散剤(分散剤2)又はHPMCAS−Mとの分散剤(分散剤4)については、XRPDによって明瞭な晶出ピークを確認し得なかった。結果を図5(固体分散剤2、実施例2において製造)と図6(固体分散剤4、実施例2において製造)に示す。
分散剤2:安定性チャンバ1で4ヶ月後、Tg(ガラス転移温度)は、91℃であった;安定性チャンバ2で4ヶ月後、発熱性のピークが約100℃に存在し、安定性チャンバ2の条件下で化合物Iの再結晶があり得ることを示唆した。
分散剤2:4ヶ月後、いずれの安定性条件でも、形態変化を観察しない。
分散剤4:25℃/60% RHでの保存後、形態変化を観察しない;40℃/75% RHでの保存後、いくつかの小さな針状物/棒状物(化合物Iの結晶形態)の形成が見えて、再結晶が起きたことを示唆した。
[00188] 実施例2において、非晶性化合物Iのスプレー乾燥分散剤を50:50の化合物I:ポリマーの比で製造して、それらの安定性について、実施例2では1ヶ月後に、そして実施例3では4ヶ月後に評価した。この実施例では、同じポリマーとの分散剤を25:75の化合物I:ポリマーの比で製造した。加えて、非晶性化合物Iのスプレー乾燥固体分散剤を25:75 化合物I:ポリマーの比で、3種の追加ポリマー:ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート(HPMCP)、PVP K29/32(ポリビニルピロリドンポリマー)、及びPlasdone S630(ポリビニルピロリドンとポリビニルアセテートの共重合体)とともに製造した。
材料:
化合物I;セルロースアセテートフタレート(CAP)(Fluka 製);ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート(HPMCAS−M)(MGグレード)(信越化学製);ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート(HPMCP)(HP−50グレード)(信越化学製);ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、Methocel E5 Premium LV(Dow 製);ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)(LH−21グレード)(信越化学製);Eudragit L100−55(Evonik製);ポリビニルピロリドン(PVP)、Plasdone K29/32(Ashland 製);ポリビニルピロリドンとポリビニルアセテートの共重合体(Plasdone)、Plasdone S630(Ashland 製);乾燥剤(Sorb-IT)。
[00190] CAPとHPMCAS−Mは、化合物Iのテトラヒドロフラン(THF)からのスプレー乾燥においてすでに使用されており、これらポリマーの該溶媒における溶解度は、すでに知られていた。HPMCP、HPMC、HPC、Eudragit、PVP、及びPlasdoneを20mLのシンチレーションバイアル中へほぼ1gで加えた。各バイアルへ10mLのTHFを加えて、このバイアルをボルテックスして1時間音波処理して、これらのポリマーが溶けているかを判定した。HPMCP、PVP、及びPlasdoneがこの濃度で溶けたので、化合物Iとスプレー乾燥させる包含のために選択した。
[00194] 非晶性化合物Iの以下のスプレー乾燥した固体分散剤を製造した:
分散剤5:50:50 化合物I:CAP
分散剤6:25:75 化合物I:CAP
分散剤9:50:50 化合物I:HPMCAS−M
分散剤10:25:75 化合物I:HPMCAS−M
分散剤11:25:75 化合物I:HPMCP
分散剤12:25:75 化合物I:PVP
分散剤13:25:75 化合物I:Plasdone
[00195] 各バッチで得られるスプレー乾燥分散剤を採取して、実施例2と実施例3において記載したのと同じ方法を使用して、製造から最大5日以内でXRPDによって評価した。この分散剤を初回のXRPD評価から4日後に安定性チャンバの中へ入れた。
材料:
[00199] 化合物I、セルロースアセテートフタレート(CAP)(Eastman 製);ポリビニルピロリドンポリビニルアセテート(Plasdone S630)(Ashland 製);ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート(HPMCAS−M)、AquaSolve(Ashland 製)
手順:
[00200] それぞれの分散剤について、22gの化合物Iを1Lパイレックスボトルの中へ秤量した。次いで、66gの該ポリマーに続いて880mLのテトラヒドロフラン(THF)を加えて、すべての固形物が完全に溶けるまで、この混合物を撹拌した。
分散剤14:25:75 化合物I:CAP
分散剤15:25:75 化合物I:Plasdone S630
分散剤16:25:75 化合物I:HPMCAS−M
[00203] 上記に製造した非晶性化合物Iのスプレー乾燥分散剤を、LOD(乾燥時損失レベル)が十分に低くなるまで、10〜15Hgの真空オーブンにおいて40℃で4晩にわたってさらに乾燥させた(下記の数値を参照のこと)。
[00205] mDSCでは、下記のやや変更した条件を使用した:
変調DSC;パン:ピンホール付きの気密封止パン;0.00℃で平衡;60秒ごとに±1.00℃変調;5.00分間等温;温度傾斜(ramp)1.50℃/分で240.00℃まで。
[00207] 時間0での分散剤分析の結果:
分散剤14:LOD:1.66%、Tg:129℃、XRPDによれば非晶性、晶出徴候の無い球状粒子。
分散剤16:LOD:1.05%、Tg:91℃、XRPDによれば非晶性、晶出徴候の無い球状粒子。
実施例6:非晶性化合物Iのスプレー乾燥分散剤の、異なる条件下で、そして異なるポリマーを使用するときの安定性
[00209] 実施例2、4、及び5に示したように先に製造して、安定性チャンバ2(40℃/75%)に異なる時間の間保存したいくつかの分散剤について、XRPD、mDSC、及び顕微鏡法によって分析し、その結果を下記の表1に要約する。
[00210] 先の実施例では、化合物IのHPMCAS−M(中位pH)との分散剤を製造した。ここでは、HPMCAS−H(高pH、同じポリマーの異なるグレード)との分散剤を製造した。
分散剤17:化合物I:HPMCAS−H(25:75)のスプレー乾燥分散剤
[00214] この分散剤を、LODが十分に低くなるまで、10〜15Hgの真空オーブンにおいて40℃で4晩にわたってさらに乾燥させた。この分散剤について、XRPD、mDSC、及び顕微鏡法によって時間0の点で分析した。以下の条件を使用した:XRPD法:スキャン5〜45° 2θ,0.02°ステップサイズ、低バックグラウンドホルダー上で各ステップ1秒、DSC法:変調DSC(mDSC);パン:ピンホール付きの気密封止パン;0.00℃で平衡;60秒ごとに±1.00℃変調;5.00分間等温;温度傾斜(ramp)1.50℃/分で200.00℃まで;顕微鏡法:20X対物レンズを偏光下に用いて画像を撮った。
実施例8A:化合物IのHPMCAS−Mポリマーとのスプレー乾燥分散剤と、安定性評価用の比の範囲
[00216] 先に、化合物Iのスプレー乾燥分散剤を25:75と50:50の化合物I:HPMCAS−Mレベルで製造した(分散剤10、4、及び9)。25:75レベルでの分散剤は、より高い安定性を有することがわかった。今回の試験では、HPMCAS−Mを使用する分散剤を異なる比で製造して、安定性チャンバ1と安定性チャンバ2の安定性条件下に置いた。加えて、後続の打錠実験での使用のために、追加の分散剤を25:75レベルで製造した。
[00217] 化合物I;ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート(HPMCAS−M,MGグレード)(信越化学製)。
[00218] それぞれの分散剤のために、化合物IとHPMCAS−Mを250mLのパイレックスボトル又は2Lのパイレックスボトルの中へ秤量して、表2に示すメタノール量を加えた。化合物IとHPMCAS−Mが完全に溶けるまで、この溶液を撹拌した。
表3.分散剤18〜分散剤24のDSC結果
[00222] XRPD法:スキャン5〜45° 2θ,0.02°ステップサイズ、低バックグラウンドホルダー上で各ステップ1秒。
[00225] 作製したらすぐに、分散剤の試料を、安定性評価のために、40℃/75% RH安定性チャンバ(安定性チャンバ2)中のHDPEボトル(非密封)に入れた。
実施例8B.分散剤25の製造
25:75 化合物I:HPMCAS−M分散剤の大規模製造用の一般手順:
[00228] 既知重量のメタノールを容器へ移した。このメタノールを撹拌した。撹拌の間に化合物Iを加えて、そのまま溶かした。撹拌を続け、HPMCAS−Mをゆっくり加えて、そのまま溶かした。使用した総固形物濃度は10%で、この溶液の重量の90%は、メタノールに由来した。この溶液を、適正サイズのスプレードライヤーと適正なノズルを使用し、適正な入口温度と溶液流速を使用してスプレー乾燥させた。スプレー乾燥が完了したらすぐに、この材料をトレイドライヤー又は流動床ドライヤーへ移し、乾燥時損失(LOD)が2%未満になるまで乾燥させた。
[00229] 1500mLのメタノールを2Lボトル中へ移した。このメタノールを撹拌した。撹拌の間に37.5gの化合物Iを加えて、そのまま溶かした。撹拌を続け、112.5gのHPMCAS−Mをゆっくり加えてそのまま溶かした。二流体ノズル付きの Buchi B290 スプレードライヤーを使用し、以下の条件を使用してスプレー乾燥させた:
入口温度:100℃;アスピレーター:100%;ポンプ:35%
[00230] スプレードライヤーのサイクロン下の採取容器に採取した粉末をオーブンの中へ移して、2%未満の乾燥時損失(LOD)が達成されるまで、4夜にわたってトレイ乾燥させた。
材料:
[00231] 実施例2で製造した分散剤2;実施例2で製造した分散剤4;Avicel DG(無水リン酸二カルシウムを含む共処理MCC)(FMC 製);クロスカルメロースナトリウム(CCS)、Ac−Di−Sol(FMC 製);ステアリン酸Mg(Fisher 製)。
[00232] ステアリン酸Mg以外の顆粒内混和成分(表4と表5を参照のこと)をHDPEボトル中へ秤量してから、Turbula Shaker 上で5分間混和した。ステアリン酸Mgを加えて、各分散剤につきさらに3分間混和した。
[00235] 収量に基づいて、ステアリン酸Mg以外の顆粒外成分を加えて、Turbula Shaker 上で5分間混和した。ステアリン酸Mgを加えて、各分散剤につきさらに3分間混和した。
[00238] 錠剤T4/200/20は、分散剤4より入手した。
表4.錠剤T2/200/20の製造
材料:
[00239] 分散剤2より錠剤を製造するために実施例9において先に使用した混和物を再び使用して、40mg用量の400mg錠と80mg用量の800mg錠を製造した。
[00240] ツーリング:40mg用量(錠剤重量:400mg)では、0.2677”×0.5787”改変楕円型ツーリングを使用し;80mg用量(錠剤重量:800mg)では、0.4000”×0.7500”改変楕円型ツーリングを使用した。
[00243] 錠剤T2/800/80は、分散剤2より入手して、1錠につき80mg最終用量の化合物Iを得た;錠剤を2000psiで圧縮した。
材料:
[00245] 実施例5からの分散剤14、実施例5からの分散剤15、実施例5からの分散剤16;Avicel DG(リン酸二カルシウムで共処理したMCC)(FMC 製);クロスカルメロースナトリウム(CCS)、Ac−Di−Sol(FMC 製);ステアリン酸Mg(Fisher 製);MCC(Avicel PH−102)(FMC 製);Opadry II, 8518422 White(Colorcon 製)−WP731466;Milli Q 実験用水;乾燥剤(Sorb-IT)。
[00246] 実施例5において入手した分散剤14、分散剤15、及び分散剤16を秤量して、Vブレンダー上の1クォートVシェルにおいて、20メッシュ篩いを通して篩い処理済みのAvicel DGとCCSとともに10分間混和した。ステアリン酸Mgを20メッシュ篩いに通して、さらに3分の混和の間に加えた。
分散剤15:スクリュー回転速度:約70rpm、リボン厚:1.2−1.5mm
分散剤16:スクリュー回転速度:約50rpm、リボン厚:1.2〜1.5mm
[00248] 0.062”孔径の篩いを使用するコーミル(CoMil)を2000rpmの速度で使用してこのリボンを粉砕して、最終造粒品を製造した。
[00249] 顆粒外成分は、20メッシュ篩いを通して篩いにかけた。収量に基づいて、ステアリン酸Mg以外の顆粒外成分を加えて、Vブレンダー上の1クォートVシェルにおいて10分間混和した。ステアリン酸Mgを加えて、さらに3分間混和した。
[00252] コーティングの間の目標重量増加は、3.0%であった。分散剤14と分散剤15に使用するコーティング溶液:40.03gを秤量して、オーバーヘッドスターラーで撹拌しながら200mLの精製水へ加えることによって、Opadry II コーティング溶液を20%固形物で調製した。この溶液は、コーティング処理を開始するに先立って45分以上撹拌した。
[00254] 安定性チャンバ1と安定性チャンバ2の中へ入れるために、各ロットの錠剤の一部を60cc HDPEボトルの中へ取った。
材料:
[00259] 実施例5において入手した分散剤14(25:75 化合物I:CAP);実施例5において入手した分散剤16(25:75 化合物I:HPMCAS−M);実施例7において入手した分散剤17(25:75 化合物I:HPMCAS−H)、MCC/リン酸二カルシウム(Avicel DG)(FMC 製);クロスカルメロースナトリウム(CCS)、Ac−Di−Sol(FMC 製);ステアリン酸Mg(Fisher 製);MCC(Avicel PH−102)(FMC 製);乾燥剤(Sorb-IT)。
[00262] 分散剤16についての最終混和物のほぼ400mgのアリコートを秤量して、手動プレスでの0.2677”×0.5787”改変楕円型ツーリング設定用の成型器へ移した。目標硬度は、12kPであった。表10Bを参照のこと。
[00264] 分散剤14についての最終混和物のほぼ400mgのアリコートを秤量して、手動プレスでの0.2677”×0.5787”改変楕円型ツーリング設定用の成型器へ移した。目標硬度は、12kPであった。表10Cを参照のこと。
[00265] この分散剤を秤量して、1クォートVシェルにおいて、20メッシュ篩いを通して篩い処理済みのAvicel DGとCCSとともに10分間混和した。ステアリン酸Mgを20メッシュ篩いに通して、さらに3分の混和の間に加えた。
[00268] 10mg錠用の顆粒外混和物を製造した。顆粒外成分は、20メッシュ篩いを通して篩いにかけた。収量に基づいて、ステアリン酸Mg以外の顆粒外成分を加えて、Vブレンダー上の1クォートVシェルにおいて10分間混和した。ステアリン酸Mgを加えて、さらに3分間混和した。
[00270] 25:75 化合物I:HPMCAS−H錠剤(錠剤T17/400/20)を20mg用量で製造した。
[00272] 先に実施例4において製造したスプレー乾燥分散剤のいくつかの溶解度について評価して、化合物Iの溶液からの晶出をより長い期間の間阻害するポリマーがあるかどうかを判定した。この試験では、化合物I:ポリマー(25:75)を含む溶液を使用した。溶解度を擬似腸液において決定した。FeSSIF(摂食状態擬似腸液)とFaSSIF(絶食状態擬似腸液)という2種の流動液を利用した。
[00274] 化合物I;ヒドロキシプロピルメチルセルロース、Methocel E5(Dow 製);ポリビニルピロリドン(PVP)、Plasdone K29/32(Ashland 製);ポリビニルピロリドンとポリビニルアセテートの共重合体(Plasdone)、Plasdone S630(Ashland 製);25:75 化合物I:CAPスプレー乾燥分散剤(分散剤6)、25:75 化合物I:HPMCASスプレー乾燥分散剤(分散剤10);25:75 化合物I:HPMCPスプレー乾燥分散剤(分散剤11);25:75 化合物I:PVPスプレー乾燥分散剤(分散剤12);25:75 化合物I:Plasdone S630スプレー乾燥分散剤(分散剤13);タウロコール酸ナトリウム(Spectrum 製);レシチン(Spectrum 製);ペプシン(Fisher Scientific 製);塩化ナトリウム(シグマ・アルドリッチ製);水酸化ナトリウム(Fisher Scientific 製);マレイン酸(シグマ・アルドリッチ製);FaSSIF−V2粉末(Biorelevant 製);FeSSIF−V2粉末(Biorelevant 製)。
[00275] 各擬似液の1Lを調製した。FaSSIFとFeSSIFのために、Biorelevant 製の粉末と手順を使用した。FaSSIFの調製についての手引きは、http://biorelevant.com/fassf-v2/how-to-make/ においてオンラインで探すことができる。FeSSIFの調製についての手引きは、http://biorelevant.com/fessif-v2-dissolution-medium/fed-state-stimulated-intestinal-fluid-version-two-how-to-make/ のいてオンラインで探すことができる。
[00279] 1セットの標準品を以下のように調製して、各試料セットとともに再注入した:20mLシンチレーションバイアルの中へほぼ10mgの化合物Iを秤量した。2.5mLのアセトニトリルを加えて、ボルテックス及び超音波処理をして、溶かした。この溶液へ2.5mLの水を加えて、ボルテックス/超音波処理した。(STDH)とラベルしたHPLCバイアルの中へこの溶液の0.5mLを移した。このバイアルへ0.5mLの(1:1)アセトニトリル:水を加えた。10倍希釈を実施して、中位標準品(STDM)を入手した。次いで、STDMの10倍希釈を実施して、低位標準品(STDL)を入手した。
移動相A:水中0.1% TFA
移動相B:アセトニトリル中0.1% TFA
カラム:Acquity BEH Shield RP18,1.7μm,2.1×50mm,部品番号:186002853,SN.021439007153 14
注入量:3μL
オートサンプラー温度:周囲温度
カラム温度:25℃
実行時間:10分
流速:0.45mL/分
収集波長:220nm、245nm、254nm、280nm、PDAスペクトル(190〜400nm)
分析に使用する波長:254nm
濃度勾配:
[00282] 実施例11において先に記載した固体分散剤の造粒品で製造した錠剤の溶解性について評価した。これら錠剤の溶解性に基づくと、CAP又はHPMCASとともに製造した分散剤は、Plasdone S630とともに製造した分散剤より速い溶解プロフィールを示すように見える。
[00283] 錠剤14/200/10/コート化、錠剤15/200/10/コート化、錠剤16/200/10/コート化;塩化ナトリウム(シグマ・アルドリッチ製);水酸化ナトリウム(Fisher Scientific 製);マレイン酸(シグマ・アルドリッチ製);FaSSIF−V2粉末(Biorelevant 製)
手順、溶解:
[00284] 6LのFaSSIFを調製した(先の実施例を参照のこと)。
[00286] 0、15、30、45、及び60分で試料を採取した。
標準液の調製:
[00289] 10.00mgの化合物Iを20mLバイアル中へ秤量して、5mLのアセトニトリルを加えた。ボルテックスして溶かした。5mLの水を加えて、1mg/mLの濃度を達成した。2mL容量で20倍希釈を実施して、0.05mg/mLの濃度を達成した。この溶液の1mLを標準液1として使用した。0.6mLの1:1 アセトニトリル:水へ0.4mLの標準液1を加えて、0.02mg/mLの濃度で標準液2を達成した。0.8mLの1:1 アセトニトリル:水へ0.2mLの標準液1を加えて、0.01mg/mLの濃度で標準液3を達成した。0.9mLの1:1 アセトニトリル:水へ0.1mLの標準液1を加えて、0.005mg/mLの濃度で標準液4を達成した。0.95mLの1:1 アセトニトリル:水へ0.05mLの標準液1を加えて、0.0025mg/mLの濃度で標準液5を達成した。0.9mLの1:1 アセトニトリル:水へ0.1mLの標準液3を加えて0.001mg/mLの濃度で標準液6を達成した。
移動相A:水中0.1% TFA
移動相B:アセトニトリル中0.1% TFA
カラム:Acquity BEH Shield RP18,1.7μm,2.1×50mm,部品番号:186002853,SN.021439007153 14
注入量:3μL
オートサンプラー温度:周囲温度
カラム温度:25℃
実行時間:10分
流速:0.45mL/分
収集波長:220nm、245nm、254nm、280nm、PDAスペクトル(190〜400nm)
分析に使用する波長:254nm
濃度勾配:
実施例15A.ローラー圧縮による乾式造粒を5mg投与量で使用する、実施例5において製造した分散剤からの錠剤製造
材料:
[00292] 実施例5からの分散剤16;MCC/リン酸二カルシウム(Avicel DG)(FMC 製);クロスカルメロースナトリウム(CCS)、Ac−Di−Sol(FMC 製);ステアリン酸Mg(Mallinckrodt 製);MCC(Avicel PH−102)(FMC 製);Opadry II, 8518422 White(Colorcon 製);Milli Q 精製実験用水;乾燥剤、分子篩い(Dessicare 製)。
[00293] 実施例5において入手した分散剤16を秤量して、16クォートVブレンダーにおいて、20メッシュ篩いを通して篩い処理済みのAvicel DGとCCSとともに10分間混和した。ステアリン酸Mgを20メッシュ篩いに通して、さらに3分の混和の間に加えた。理論上のバッチサイズは、5kgであった。
[00295] 0.050”孔径の篩いと円型インペラを使用するCoMilを2000rpmの速度で使用してこのリボンを粉砕して、最終造粒品を製造した。
[00296] 顆粒外成分は、20メッシュ篩いを通して篩いにかけた。収量に基づいて、ステアリン酸Mg以外の顆粒外成分を加えて、Vブレンダー上の16クォートVシェルにおいて10分間混和した。ステアリン酸Mgを加えて、さらに3分間混和した。
[00298] 主圧縮力は、10〜11kNであった。錠剤プレスのタレット速度は、30rpmであった。
[00299] 分散剤16に使用するコーティング溶液:800gを秤量して、オーバーヘッドスターラーで撹拌しながら3200mLの精製水へ加えることによって、Opadry II コーティング溶液を20%固形物で調製した。この溶液は、コーティング処理を開始するに先立って45分以上撹拌した。
[00301] 安定性チャンバ1と安定性チャンバ2の中へ入れるために、錠剤のアリコートを60cc HDPEボトルの中へ取った。すべてのボトルへ1gの乾燥剤を加えてから、これを誘導シールした。
[00303] 上記の実施例14に記載したのと同じプロトコールを使用して、我々は、実施例15Bに記載のように製造した5mg錠のバッチの溶解性について評価した。結果を図11に要約する。
[00304] 下記の表(表17)では、PKパラメータを決定するためにイヌにおいて試験した錠剤について要約する。
[00305] 本試験では、雄性ビーグル犬を使用した。1、2、3b、4b、5、6、7、8、9、及び10群:すべてのイヌを一晩絶食させた。すべてのイヌに投薬後4時間でその1日給餌量を与えた。3a群と4a群:すべてのイヌを一晩絶食させて、投薬に先立つ10分以内に、ヒトFDA食(2個の卵、2切れのベーコン片、バター/ゼリー付きトースト2枚、ハッシュブラウンポテト、及び8オンスの全乳)より調製したホモジェネートの50gを強制補給した。すべてのイヌに投薬後4時間でその1日給餌量を与えた。
[00307] 錠剤は、ピル銃を介するか又は手によって口腔の後ろに入れた。投与後、各動物に5〜10mLの水を与えて、錠剤の嚥下を容易にした。
[00308] 頸静脈、橈側皮静脈、及び伏在静脈より以下の時点(投薬後0.25時間、0.5時間、1時間、2時間、3時間、4時間、6時間、8時間、24時間、32時間、及び48時間)で血液試料(2mL)を採取した。血液試料は、血漿用に処理するまで、氷上に保った。採取の1時間以内に、血液試料を約5℃で10分間、3200RPMで遠心分離した。血漿を2つのほぼ等量のアリコートへ分けて、96ウェルプレート管(1.1mL)へ直接移した。この管上にプラグキャップを載せた。血漿試料は、使用するまで、ほぼ−70℃に保存した。HPLCアッセイを使用して、化合物Iの血漿濃度を検定した。
[00330] 実施例15に記載したのと同等のプロトコールを使用して、やや組成が異なる、2つの他の含量の錠剤(10mgと20mg)も製造した。下記の表を参照のこと:
[3].ポリマー担体がセルロースポリマーより選択される、上記[1]又は[2]の(又は本発明の他の態様による)固体分散剤。
[6].ポリマー担体がHPMCASである、上記[1]、[2]、[3]、[4]又は[5]の、又は本発明の他の態様による固体分散剤。
[8].ポリマー担体がCAPである、上記[1]、[2]、[3]、[4]又は[5]の、又は本発明の他の態様による固体分散剤。
[10].ポリマー担体がPVPの共重合体である、上記[1]、[2]、[3]又は[4]の、又は本発明の他の態様による固体分散剤。
[12].ポリマーがその全重量の50%と90%の間の量で存在する、上記[1]〜[11]のいずれかの、又は本発明の他の態様による固体分散剤。
[14].ポリマーがその全重量の60%と95%の間の量で存在する、上記[1]〜[11]のいずれかの、又は本発明の他の態様による固体分散剤。
[16].ポリマーがその全重量の約75%と約90%の間の量で存在する、上記[1]〜[15]のいずれかの、又は本発明の他の態様による固体分散剤。
[18].ポリマーがその全重量の約90%と約95%の間の量で存在する、上記[1]〜[11]、[14]又は[17]のいずれかの、又は本発明の他の態様による固体分散剤。
[20].溶融押出によって製造される、上記[1]〜[18]のいずれかの、又は本発明の他の態様による固体分散剤。
[22].化合物Iが約5重量%〜約40重量%の量で存在する、上記[1]〜[21]のいずれかの、又は本発明の他の態様による固体分散剤。
[24].化合物Iが約10重量%〜約25重量%の量で存在する、上記[1]〜[23]のいずれかの、又は本発明の他の態様による固体分散剤。
[26].化合物Iが約20重量%〜約30重量%の量で存在する、上記[1]〜[23]又は[25]のいずれかの、又は本発明の他の態様による固体分散剤。
[28].10%未満の結晶性化合物Iを含む、上記[1]〜[27]のいずれかの、又は本発明の他の態様による化合物Iの固体分散剤。
[30].化合物Iの安定した固体分散剤である、上記[1]〜[29]のいずれかの、又は本発明の他の態様による固体分散剤。
[32].化合物Iのポリマーに対する重量対重量比が20:80と40:60の間である、上記[1]〜[30]のいずれかの、又は本発明の他の態様による固体分散剤。
[34].化合物Iのポリマーに対する重量対重量比が50:50である、上記[1]〜[31]のいずれかの、又は本発明の他の態様による固体分散剤。
[36].少なくとも1つの医薬的に許容される賦形剤が、充填剤、流動化剤、滑沢剤、又は崩壊剤より選択される、上記[35]の、又は本発明の他の態様による医薬組成物。
[38].上記[1]〜[34]のいずれかの固体分散剤、又は上記[35]又は[36]のいずれかの、又は本発明の他の態様による医薬組成物を含んでなり、経口投与に適している、単位剤形。
本願は以下の発明を包含する。
[項目1] 非晶性1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−(((5−フルオロ−2−(1−(2−フルオロベンジル)−5−(イソオキサゾール−3−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)ピリミジン−4−イル)アミノ)メチル)プロパン−2−オール(化合物I)の固体分散剤。
[項目2] 化合物Iとポリマー担体を含んでなる項目1の固体分散剤。
[項目3] ポリマー担体がセルロースポリマーより選択される、項目1又は2の固体分散剤。
[項目4] ポリマー担体が、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート(HPMCAS)、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート(HPMCP)、セルロースアセテートフタレート(CAP)、ポリビニルピロリドン(PVP)、又はポリビニルピロリドンの共重合体より選択される、項目2の固体分散剤。
[項目5] ポリマー担体がHPMCAS又はCAPより選択される、項目4の固体分散剤。
[項目6] ポリマー担体がHPMCASである、項目5の固体分散剤。
[項目7] ポリマー担体がHPMCPである、項目4の固体分散剤。
[項目8] ポリマー担体がCAPである、項目5の固体分散剤。
[項目9] ポリマー担体がPVPである、項目4の固体分散剤。
[項目10] ポリマー担体がPVPの共重合体である、項目4の固体分散剤。
[項目11] ポリマーがその全重量の約40%と約95%の間の量で存在する、項目2〜10のいずれか1項の固体分散剤。
[項目12] ポリマーがその全重量の50%と90%の間の量で存在する、項目11の固体分散剤。
[項目13] ポリマーがその全重量の60%と90%の間の量で存在する、項目12の固体分散剤。
[項目14] ポリマーがその全重量の60%と95%の間の量で存在する、項目11の固体分散剤。
[項目15] ポリマーがその全重量の約70%と約90%の間の量で存在する、項目11〜14のいずれか1項の固体分散剤。
[項目16] ポリマーがその全重量の約75%と約90%の間の量で存在する、項目15の固体分散剤。
[項目17] ポリマーがその全重量の約80%と約95%の間の量で存在する、項目14の固体分散剤。
[項目18] ポリマーがその全重量の約90%と約95%の間の量で存在する、項目17の固体分散剤。
[項目19] スプレー乾燥によって入手される、項目1〜18のいずれか1項の固体分散剤。
[項目20] 溶融押出(hot-melt extrusion)によって産生される、項目1〜18のいずれか1項の固体分散剤。
[項目21] 化合物Iがその約5重量%〜約50重量%の量で存在する、項目1〜20のいずれか1項の固体分散剤。
[項目22] 化合物Iが約5重量%〜約40重量%の量で存在する、項目21の固体分散剤。
[項目23] 化合物Iが約10重量%〜約30重量%の量で存在する、項目22の固体分散剤。
[項目34] 化合物Iが約10重量%〜約25重量%の量で存在する、項目23の固体分散剤。
[項目25] 化合物Iが約15重量%〜約40重量%の量で存在する、項目22の固体分散剤。
[項目26] 化合物Iが約20重量%〜約30重量%の量で存在する、項目25の固体分散剤。
[項目27] 項目1〜26のいずれか1項の固体分散剤であって、20%未満の結晶性化合物Iを含む、化合物Iの前記固体分散剤。
[項目28] 項目27の固体分散剤であって、10%未満の結晶性化合物Iを含む、化合物Iの前記固体分散剤。
[項目29] 項目28の固体分散剤であって、5%未満の結晶性化合物Iを含む、化合物Iの前記固体分散剤。
[項目30] 化合物Iの安定した固体分散剤である、項目1〜29のいずれか1項の固体分散剤。
[項目31] 化合物Iのポリマーに対する重量対重量比が10:90と50:50の間である、項目1〜10のいずれか1項の固体分散剤。
[項目32] 化合物Iのポリマーに対する重量対重量比が20:80と40:60の間である、項目31の固体分散剤。
[項目33] 化合物Iのポリマーに対する重量対重量比が25:75である、項目32の固体分散剤。
[項目34] 化合物Iのポリマーに対する重量対重量比が50:50である、項目31の固体分散剤。
[項目35] 少なくとも1つの医薬的に許容される賦形剤と項目1〜34のいずれか1項の固体分散剤を含んでなる医薬組成物。
[項目36] 少なくとも1つの医薬的に許容される賦形剤が、充填剤、流動化剤、滑沢剤、又は崩壊剤より選択される、項目35の医薬組成物。
[項目37] 項目1〜項目34のいずれか1項の固体分散剤、又は項目35〜36のいずれか1項の医薬組成物を含んでなる、単位剤形。
[項目38] 経口投与に適している、項目37の単位剤形。
[項目39] カプセル剤、懸濁液剤、散剤、又は錠剤より選択される、項目38の単位剤形。
[項目40] 錠剤である、項目39の単位剤形。
[項目41] 項目1〜34のいずれか1項の非晶性固体分散剤、又は項目35又は項目36の医薬組成物、又は項目38〜項目40のいずれか1項の単位剤形の治療有効量を治療の必要な対象へ投与することを含んでなる、治療の必要な対象において疾患、健康状態、又は障害を治療する方法であって、ここで該疾患、健康状態、又は障害は、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、高血圧症、又は心不全より選択される、前記方法。
[項目42] 疾患が糖尿病性腎症である、項目41の方法。
[項目43] 疾患又は障害が糖尿病性網膜症である、項目41の方法。
[項目44] 疾患又は障害が非アルコール性脂肪性肝炎である、項目41の方法。
[項目45] 疾患又は障害が心不全である、項目41の方法。
[項目46] 前記心不全が、駆出率が保たれた心不全(HFpEF)又は駆出率が低下した心不全(HFrEF)より選択される、項目45の方法。
[項目47] 前記心不全がHFpEFである、項目46の方法。
[項目48] 前記心不全がHFrEFである、項目46の方法。
[項目49] 疾患又は障害が高血圧症である、項目41の方法。
[項目50] 前記高血圧症が抵抗性高血圧症である、項目49の方法。
Claims (14)
- 非晶性1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−(((5−フルオロ−2−(1−(2−フルオロベンジル)−5−(イソオキサゾール−3−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)ピリミジン−4−イル)アミノ)メチル)プロパン−2−オール(化合物I)又はその医薬的に許容される塩、及びヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート(HPMCAS)であるセルロースポリマーを含んでなる固体分散剤であって、セルロースポリマーは固体分散剤の全重量の約70%〜約95%の量で存在する、前記固体分散剤。
- ポリマーが、固体分散剤の全重量の約70%〜約90%又は約75%〜約90%の量で存在する、請求項1の固体分散剤。
- スプレー乾燥によって入手される、請求項1又は2の固体分散剤。
- 化合物Iが、(i)約10重量%〜約30重量%、(ii)約10重量%〜約25重量%、又は(iii)約20重量%〜約30重量%の量で存在する、請求項1〜3のいずれか1項の固体分散剤。
- 固体分散剤に含まれる化合物Iの20%未満、10%未満、又は5%未満が、結晶形態である、請求項1〜4のいずれか1項の固体分散剤。
- 化合物Iのポリマーに対する重量対重量比が、25:75である、請求項1〜5のいずれか1項の固体分散剤。
- 少なくとも1つの医薬的に許容される賦形剤と請求項1〜6のいずれか1項の固体分散剤を含んでなる医薬組成物。
- 経口単位剤形である、請求項7の医薬組成物。
- 単位剤形が錠剤である、請求項8の医薬組成物。
- 糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、高血圧症、又は心不全より選択される、疾患、健康状態、又は障害を治療するための、請求項7〜9のいずれか1項の医薬組成物。
- 疾患又は傷害が、糖尿病性腎症又は糖尿病性網膜症である、請求項10の医薬組成物。
- 疾患又は障害が、非アルコール性脂肪性肝炎である、請求項10の医薬組成物。
- 疾患又は障害が心不全であり、
(i)駆出率が保たれた心不全(HFpEF)若しくは駆出率が低下した心不全(HFrEF)、又は
(ii)HFpEF、
であってもよい、請求項10の医薬組成物。 - 疾患又は障害が高血圧症であり、抵抗性高血圧症であってもよい、請求項10の医薬組成物。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2021157646A JP7277534B2 (ja) | 2015-11-30 | 2021-09-28 | sGC刺激薬を含んでなる固体分散剤 |
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201562260910P | 2015-11-30 | 2015-11-30 | |
US62/260,910 | 2015-11-30 | ||
US201662359440P | 2016-07-07 | 2016-07-07 | |
US62/359,440 | 2016-07-07 | ||
PCT/US2016/063312 WO2017095697A1 (en) | 2015-11-30 | 2016-11-22 | Solid dispersions comprising a sgc stimulator |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2021157646A Division JP7277534B2 (ja) | 2015-11-30 | 2021-09-28 | sGC刺激薬を含んでなる固体分散剤 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2019501216A JP2019501216A (ja) | 2019-01-17 |
JP2019501216A5 JP2019501216A5 (ja) | 2020-01-09 |
JP6952707B2 true JP6952707B2 (ja) | 2021-10-20 |
Family
ID=57590822
Family Applications (3)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2018547255A Active JP6952707B2 (ja) | 2015-11-30 | 2016-11-22 | sGC刺激薬を含んでなる固体分散剤 |
JP2021157646A Active JP7277534B2 (ja) | 2015-11-30 | 2021-09-28 | sGC刺激薬を含んでなる固体分散剤 |
JP2023076655A Pending JP2023100851A (ja) | 2015-11-30 | 2023-05-08 | sGC刺激薬を含んでなる固体分散剤 |
Family Applications After (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2021157646A Active JP7277534B2 (ja) | 2015-11-30 | 2021-09-28 | sGC刺激薬を含んでなる固体分散剤 |
JP2023076655A Pending JP2023100851A (ja) | 2015-11-30 | 2023-05-08 | sGC刺激薬を含んでなる固体分散剤 |
Country Status (12)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US20190269619A1 (ja) |
EP (1) | EP3383372B1 (ja) |
JP (3) | JP6952707B2 (ja) |
KR (1) | KR20180086497A (ja) |
CN (4) | CN116942616A (ja) |
AU (1) | AU2016364976B2 (ja) |
BR (1) | BR112018011154B1 (ja) |
CA (1) | CA3006746C (ja) |
EA (1) | EA201891315A1 (ja) |
IL (2) | IL259493B (ja) |
MX (2) | MX2022001656A (ja) |
WO (1) | WO2017095697A1 (ja) |
Families Citing this family (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
BR112018015718A2 (pt) * | 2016-02-01 | 2019-01-08 | Ironwood Pharmaceuticals Inc | utilização de estimuladores de sgc para o tratamento de esteato-hepatite não alcoólica (nash) |
CA3029375A1 (en) * | 2016-07-07 | 2018-01-11 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Novel processes for preparation of soluble guanylate cyclase stimulators |
EA201990236A1 (ru) * | 2016-07-07 | 2019-08-30 | Сайклерион Терапьютикс, Инк. | Новые способы получения стимуляторов растворимой гуанилатциклазы |
WO2019055859A1 (en) | 2017-09-14 | 2019-03-21 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | TREATMENT OF METABOLIC SYNDROME BY SGC STIMULATOR |
MX2020007364A (es) | 2018-01-10 | 2020-11-18 | Cyclerion Therapeutics Inc | Nuevos procesos e intermediarios para la preparación de estimulantes de guanilato ciclasa soluble. |
WO2019161534A1 (en) * | 2018-02-22 | 2019-08-29 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Novel processes and intermediates for preparation of soluble guanylate cyclase stimulators |
WO2019172420A1 (ja) * | 2018-03-09 | 2019-09-12 | 協和発酵キリン株式会社 | 医薬組成物 |
EP3829644A4 (en) * | 2018-07-30 | 2022-05-04 | Ricoh Company, Ltd. | PROCESS FOR MANUFACTURING PARTICLES AND PARTICLE AND MEDICATION MANUFACTURED BY THE PROCESS |
JP7503781B2 (ja) * | 2018-07-30 | 2024-06-21 | 株式会社リコー | 粒子の製造方法、並びに、それにより製造された粒子及び医薬 |
EP4034113A4 (en) * | 2019-09-23 | 2023-08-23 | Bionomics Limited | THERAPEUTIC FORMULATIONS AND THEIR USES |
WO2021086967A1 (en) | 2019-10-29 | 2021-05-06 | Cyclerion Therapeutics, Inc. | Treatment of diabetic nephropathy with an sgc stimulator |
WO2023009710A1 (en) | 2021-07-28 | 2023-02-02 | Cyclerion Therapeutics, Inc. | Treatment of hfpef in post-menopausal women with an sgc stimulator |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ES2307482T3 (es) | 1999-02-10 | 2008-12-01 | Pfizer Products Inc. | Dispersiones farmaceuticas solidas. |
CN110016020B (zh) * | 2013-03-15 | 2022-07-26 | 赛克里翁治疗有限公司 | 化合物或其药学上可接受的盐及其应用和药物组合物 |
WO2015106268A1 (en) * | 2014-01-13 | 2015-07-16 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | USE OF sGC STIMULATORS FOR THE TREATMENT OF NEUROMUSCULAR DISORDERS |
-
2016
- 2016-11-22 CN CN202310714714.8A patent/CN116942616A/zh active Pending
- 2016-11-22 CN CN202310714725.6A patent/CN116637077A/zh active Pending
- 2016-11-22 KR KR1020187018204A patent/KR20180086497A/ko not_active Application Discontinuation
- 2016-11-22 WO PCT/US2016/063312 patent/WO2017095697A1/en active Application Filing
- 2016-11-22 CN CN202310714716.7A patent/CN116637076A/zh active Pending
- 2016-11-22 BR BR112018011154-6A patent/BR112018011154B1/pt active IP Right Grant
- 2016-11-22 JP JP2018547255A patent/JP6952707B2/ja active Active
- 2016-11-22 AU AU2016364976A patent/AU2016364976B2/en active Active
- 2016-11-22 CA CA3006746A patent/CA3006746C/en active Active
- 2016-11-22 CN CN201680077389.7A patent/CN108883071A/zh active Pending
- 2016-11-22 EA EA201891315A patent/EA201891315A1/ru unknown
- 2016-11-22 EP EP16816486.1A patent/EP3383372B1/en active Active
- 2016-11-22 US US15/780,212 patent/US20190269619A1/en not_active Abandoned
-
2018
- 2018-05-21 IL IL259493A patent/IL259493B/en unknown
- 2018-05-24 MX MX2022001656A patent/MX2022001656A/es unknown
- 2018-05-24 MX MX2022001655A patent/MX2022001655A/es unknown
-
2021
- 2021-09-28 JP JP2021157646A patent/JP7277534B2/ja active Active
-
2022
- 2022-02-03 IL IL290338A patent/IL290338B2/en unknown
-
2023
- 2023-05-08 JP JP2023076655A patent/JP2023100851A/ja active Pending
- 2023-12-29 US US18/400,392 patent/US20240293324A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP3383372A1 (en) | 2018-10-10 |
AU2016364976A1 (en) | 2018-06-14 |
JP2019501216A (ja) | 2019-01-17 |
AU2016364976B2 (en) | 2022-08-25 |
BR112018011154A2 (pt) | 2018-11-21 |
WO2017095697A1 (en) | 2017-06-08 |
US20240293324A1 (en) | 2024-09-05 |
EA201891315A1 (ru) | 2018-12-28 |
MX2022001656A (es) | 2022-03-11 |
JP2023100851A (ja) | 2023-07-19 |
JP7277534B2 (ja) | 2023-05-19 |
CA3006746A1 (en) | 2017-06-08 |
CA3006746C (en) | 2024-01-30 |
CN116637077A (zh) | 2023-08-25 |
CN108883071A (zh) | 2018-11-23 |
CN116942616A (zh) | 2023-10-27 |
IL259493A (en) | 2018-07-31 |
EP3383372B1 (en) | 2023-11-01 |
CN116637076A (zh) | 2023-08-25 |
IL290338A (en) | 2022-04-01 |
US20190269619A1 (en) | 2019-09-05 |
JP2022000464A (ja) | 2022-01-04 |
MX2022001655A (es) | 2022-03-11 |
IL290338B2 (en) | 2023-05-01 |
KR20180086497A (ko) | 2018-07-31 |
BR112018011154B1 (pt) | 2023-09-26 |
IL290338B1 (en) | 2023-01-01 |
IL259493B (en) | 2022-03-01 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6952707B2 (ja) | sGC刺激薬を含んでなる固体分散剤 | |
TWI810243B (zh) | 用於治療囊腫纖化症之醫藥組合物 | |
TWI719349B (zh) | Cftr調節劑之結晶形式及組合物 | |
CN111432803B (zh) | 包含血浆激肽释放酶抑制剂的剂型 | |
JP5017115B2 (ja) | 4−(4−(3−(4−クロロ−3−トリフルオロメチルフェニル)ウレイド)−3−フルオロフェノキシ)ピリジン−2−カルボン酸を含んでなる過剰増殖性疾患の治療のための新規薬剤組成物 | |
US10131639B2 (en) | Formulations of 2-(tert-butylamino)-4-((1R,3R,4R)-3-hydroxy-4methylcyclohexylamino)-pyrimidine-5-carboxamide | |
WO2001095912A1 (en) | COMPOSITIONS CONTROLLING RELEASE pH RANGE AND/OR SPEED | |
US20220226249A1 (en) | Solid tablet dosage form of ridinilazole | |
RU2822220C2 (ru) | Фармацевтические композиции для лечения муковисцидоза | |
EA043018B1 (ru) | Твердые дисперсии, содержащие стимулятор sgc, для применения в качестве лекарственного средства | |
LUST | ANDRES LUST |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A711 | Notification of change in applicant |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A711 Effective date: 20190710 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20191121 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20191121 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20200924 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20201001 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20201224 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20210301 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20210401 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20210401 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20210830 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20210928 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6952707 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |