BR112020017702A2

BR112020017702A2 - Derivados de 2,4-diaminoquinazolina e usos médicos dos mesmos

Info

Publication number: BR112020017702A2
Application number: BR112020017702-4A
Authority: BR
Inventors: David Craig Mc Gowan; Werner Constant Johan Embrechts; Jérôme Émile Georges Guillemont; Ludwig Paul Cooymans; Tim Hugo Maria Jonckers; Pierre Jean-Marie Bernard Raboisson
Original assignee: Janssen Sciences Ireland Unlimited Company
Priority date: 2018-03-01
Filing date: 2019-02-28
Publication date: 2020-12-22
Also published as: PT3759083T; SI3759083T1; MA52411A; CL2021001753A1; EP3759083A1; TW201945003A; KR20200128394A; RS63401B1; MX2023001803A; WO2019166532A1; EA202092052A1; EP4059924A1; US11597704B2; CL2020002253A1; MD3759083T2; LT3759083T; HUE059149T2; HRP20220781T1; EP3759083B1; US20210040046A1

Abstract

este pedido refere-se a derivados de quinazolina da fórmula (i), composições farmacêuticas compreendendo os compostos da fórmula (i) e o seu uso nos compostos da fórmula (i) no tratamento ou prevenção de uma infecção viral, de uma doença induzida por vírus, de câncer ou de uma alergia. na fórmula (i), r1 é uma c3-8alquila, opcionalmente substituída por um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de flúor, hidroxila, amino, nitrila, éster, amida, c1-3alquila ou c1-3alcóxi, o carbono de r1 ligado à amina na posição 4 da quinazolina está na configuração (r), r2 é hidrogênio, deutério, flúor, cloro, metila, metóxi, ciclopropila, trifluorometila ou amida carboxílica, em que cada um de metila, metóxi e ciclopropila é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de flúor e nitrila, r3 é hidrogênio ou deutério, r4 é hidrogênio, deutério, flúor, metila, éster carboxílico, amida carboxílica, nitrila, ciclopropila, c4-7heterociclo, ou grupo heteroarila de 5 membros, em que cada um de metila, ciclopropila, c4-7heterociclo e grupo heteroarila de 5 membros é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de flúor, hidroxila ou metila, r5 é hidrogênio, deutério, flúor, cloro, metila ou metóxi, contanto que pelo menos um de r2, r3, r4 e r5 não seja hidrogênio.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "DERIVADOS DE 2,4-DIAMINOQUINAZOLINA E USOS MÉDICOS DOS MESMOS".

CAMPO

[0001] O pedido de patente descreve derivados de quinazolina, processos para a sua preparação, composições farmacêuticas e usos médicos dos mesmos, mais particularmente no campo da terapia. Os meios descritos no pedido são adequados para modular, mais particularmente agonizar, os Receptores do tipo Toll (TLRs), mais particularmente o TLR8. Os meios descritos no pedido são notavelmente úteis no tratamento ou prevenção de doenças ou condições, tais como infecções virais, distúrbios imunológicos ou inflamatórios.

ANTECEDENTES

[0002] Os receptores do tipo Toll são proteínas transmembrânicas primárias caracterizadas por um domínio extracelular rico em leucina e uma extensão citoplasmática que contém uma região conservada. O sistema imunológico inato consegue reconhecer padrões moleculares associados a patógenos através desses TLRs expressos na superfície celular de determinados tipos de células imunológicas. O reconhecimento de patógenos estranhos ativa a produção de citocinas e regula positivamente moléculas coestimuladoras em fagócitos. Isso leva à modulação do comportamento de linfócitos T.

[0003] Foi estimado que a maioria das espécies de mamíferos tem entre dez e quinze tipos de receptores do tipo Toll. Treze TLRs (nomeados simplesmente TLR1 a TLR13) foram identificados em humanos e camundongos em conjunto, e formas equivalentes de muitos desses foram encontradas em outras espécies de mamíferos. No entanto, equivalentes de determinados TLRs encontrados em humanos não estão presentes em todos os mamíferos. Por exemplo, um gene codificando uma proteína análoga a TLR10 em humanos está presente em camundongos, mas parece ter sido danificado em algum momento no passado por um retrovírus. Por outro lado, camundongos expressam os TLRs 11, 12 e 13, nenhum dos quais está representado em humanos. Outros mamíferos podem expressar TLRs que não são encontrados em humanos. Outras espécies não mamíferas podem ter TLRs distintos dos mamíferos, conforme demonstrado pelo TLR14, que é encontrado no peixe-balão Takifugu. Isso pode complicar o processo de uso de animais experimentais como modelos de imunidade inata humana.

[0004] No tratamento de certas doenças, pode ser vantajoso induzir IL-12 ou IFNγ, entre outras citocinas, ao agonizar os receptores TLR 7/8 (Schurich et. al PLoS Pathology 2013, 9, e1003208 e Jo, J et. al PLoS Pathology 2014, 10, e1004210).

[0005] Para revisões sobre receptores do tipo toll ver os seguintes artigos de revistas. Hoffmann, J.A., Nature, 426, pg 33-38, 2003; Akira, S., Takeda, K., e Kaisho, T., Annual Rev. Immunology, 21, pg 335-376, 2003; Ulevitch, R. J., Nature Reviews: Immunology, 4, pg 512-520,

2004. O'Neil et. al Nature Reviews Immunology 13, 453-460, 2013.

[0006] Os compostos indicando atividade nos receptores de tipo Toll foram previamente descritos, tais como WO2006117670, WO98/01448, WO9928321, WO 2009067081, WO2012136834, WO2012156498, WO2014076221 e WO2016141092.

[0007] Nesses existe uma necessidade forte de novos moduladores de receptores do tipo Toll tendo seletividade preferencial, e um perfil de segurança melhorado em comparação com os compostos da técnica anterior.

SUMÁRIO

[0008] O presente pedido proporciona um composto de fórmula (I)

R1 R2 NH R3

N R4 N NH2 R5 (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou polimorfo do mesmo, em que - R1 é uma C3-8alquila, opcionalmente substituída por um ou mais substituintes (mais particularmente 1, 2 ou 3 substituintes, mais particularmente 1 ou 2 substituintes, mais particularmente 1 substituinte) independentemente selecionados a partir de flúor, hidroxila, amino, nitrila, éster, amida, C1-3alquila ou C1-3alcóxi, - o carbono de R1 ligado à amina na posição 4 da quinazolina está em configuração (R), - R2 é hidrogênio, deutério, flúor, cloro, metila, metóxi, ciclopropila, trifluorometila, ou amida carboxílica, em que cada um de metila, metóxi e ciclopropila é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes (mais particularmente um substituinte) independentemente selecionados a partir de flúor e nitrila, - R3 é hidrogênio ou deutério, - R4 é hidrogênio, deutério, flúor, metila, éster carboxílico, amida carboxílica, nitrila, ciclopropila, C4-7heterociclo, ou grupo heteroarila de 5 membros, em que cada um dos grupos metila, ciclopropila, C4-7heterociclo e grupo heteroarila de 5 membros é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes (mais particularmente 1 ou 2 substituintes, mais particularmente 1 substituinte) independentemente selecionados a partir de flúor, hidroxila e metila, e - R5 é hidrogênio, deutério, flúor, cloro, metila, ou metóxi,

contanto que pelo menos um de R2, R3, R4 e R5 não seja hidrogênio.

[0009] Os produtos do pedido podem exibir vantajosamente agonismo (ou seletividade) de TLR8 melhorado em relação ao TLR7.

[0010] O pedido também fornece meios que compreendem ou contêm o composto do pedido, tal como composição farmacêutica, composições imunológicas e kits.

[0011] Os produtos e meios do pedido podem ser úteis na ativação ou estimulação do TLR8.

[0012] Os produtos e meios do pedido podem ser úteis na ativação ou estimulação de uma resposta imunológica Th1 e/ou na produção de citocinas, tal como IL12.

[0013] Os produtos e meios do pedido são notavelmente úteis no tratamento ou prevenção de infecção por vírus ou de uma doença induzida por vírus, mais particularmente de uma infecção por HBV ou de uma doença induzida por HBV, bem como em outras indicações, mais particularmente tratamento ou prevenção de tumor maligno, câncer ou alergia.

DESCRIÇÃO DETALHADA

[0014] O pedido descreve o assunto descrito abaixo, o assunto ilustrado abaixo, bem como o assunto definido nas reivindicações conforme submetido, que são incorporadas no presente documento por referência.

[0015] O pedido proporciona um composto de fórmula (I) R1 R2 NH R3

N R4 N NH2 R5 (I)

ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou polimorfo do mesmo, em que - R1 é uma C3-8alquila, opcionalmente substituída por um ou mais substituintes (mais particularmente 1, 2 ou 3 substituintes, mais particularmente 1 ou 2 substituintes, mais particularmente 1 substituinte) independentemente selecionados a partir de flúor, hidroxila, amino, nitrila, éster, amida, C1-3alquila, ou C1-3alcóxi, - o carbono de R1 ligado à amina na posição 4 da quinazolina está em configuração (R), - R2 é hidrogênio, deutério, flúor, cloro, metila, metóxi, ciclopropila, trifluorometila, ou amida carboxílica, em que cada um de metila, metóxi e ciclopropila é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes (mais particularmente um substituinte) independentemente selecionados a partir de flúor ou nitrila, - R3 é hidrogênio ou deutério, - R4 é hidrogênio, deutério, flúor, metila, éster carboxílico, amida carboxílica, nitrila, ciclopropila, C4-7heterociclo, ou grupo heteroarila de 5 membros, em que cada um dos grupos metila, ciclopropila, C4-7heterociclo e grupo heteroarila de 5 membros é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes (mais particularmente 1 ou 2 substituintes, mais particularmente 1 substituinte) independentemente selecionados a partir de flúor, hidroxila ou metila, e - R5 é hidrogênio, deutério, flúor, cloro, metila ou metóxi, contando que pelo menos um de R2, R3, R4 e R5 não seja hidrogênio (isto é, R2, R3, R4 e R5 não podem ser todos H ao mesmo tempo).

[0016] R4 pode ter configuração (R) ou (S).

[0017] Os produtos do pedido podem exibir vantajosamente agonismo (ou seletividade) de TLR8 melhorado em relação ao TLR7.

[0018] Os agonistas dos TLRs 7/8 também são de interesse como adjuvantes de vacinas devido à sua capacidade de induzir uma resposta Th1. Os agonistas de TLR8 são de particular interesse para afetar a indução de IL12, bem como outras citocinas.

[0019] Em geral, pode ser vantajoso que os compostos de fórmula (I) tenham baixa estabilidade metabólica ou sejam, de outro modo, rapidamente eliminados limitando desse modo a concentração na circulação sistêmica e a sobrestimulação imunológica que podem levar a efeitos indesejados.

[0020] A menos que especificado de outra forma ou a menos que um contexto determine o contrário, todos os termos têm o seu significado comum nos campos relevantes.

[0021] O termo "alquila" refere-se a um hidrocarboneto alifático saturado de cadeia linear ou cadeia ramificada contendo o número especificado de átomos de carbono.

[0022] O termo "alcóxi" se refere a um grupo alquila (cadeia de carbono e hidrogênio) ligado por meio de uma ligação simples a oxigênio, como por exemplo um grupo metóxi ou um grupo etóxi.

[0023] O termo "arila" significa uma estrutura em anel aromático compreendendo opcionalmente um ou dois heteroátomos selecionados a partir de N, O e S, em particular a partir de N e O. A referida estrutura em anel aromático pode ter 5, 6 ou 7 átomos no anel. Em particular, a referida estrutura em anel aromático pode ter 5 ou 6 átomos no anel.

[0024] "Heterociclo" se refere a moléculas que são saturadas ou parcialmente saturadas, e inclui tetra-hidrofurano, oxetano, dioxano ou outros éteres cíclicos. Heterociclos contendo nitrogênio incluem, por exemplo, azetidina, morfolina, piperidina, piperazina, pirrolidina e semelhantes. Outros heterociclos incluem, por exemplo, tiomorfolina, dioxolinila e sulfonas cíclicas.

[0025] Grupos heteroarila são grupos heterocíclicos que têm natureza aromática. Esses são monocíclicos, bicíclicos ou policíclicos,

contendo um ou mais heteroátomos selecionados a partir de N, O ou S. Grupos heteroarila podem ser, por exemplo, imidazolila, isoxazolila, oxadiazolila, oxazolila, pirrolila, piridonila, piridila, piridazinila, pirazinila.

[0026] Os sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de fórmula (I) incluem os sais de adição de ácido e de base dos mesmos. Sais de adição de ácido adequados são formados a partir de ácidos que formam sais não tóxicos. Sais de base adequados são formados a partir de bases que formam sais não tóxicos.

[0027] Os compostos do pedido também podem existir em formas solvatadas e não solvatadas. O termo "solvato" é usado no presente documento para descrever um complexo molecular compreendendo o composto do pedido e uma ou mais moléculas de solvente farmaceuticamente aceitável, por exemplo, etanol.

[0028] O termo "polimorfo" refere-se à capacidade do composto do pedido de existir em mais do que uma forma ou estrutura de cristal.

[0029] Em modalidades, o pedido proporciona compostos de fórmula (I), em que R1 é C4-8alquila substituída por uma hidroxila, e em que R2, R3, R4 e R5 são como especificado acima. Em modalidades, o pedido proporciona compostos de fórmula (I) em que R1 é de fórmula (II): ou de fórmula (III):

ou de fórmula (IV): ou de fórmula (V): e em que R2, R3, R4 e R5 são como especificado acima.

[0030] Em modalidades, o pedido proporciona compostos de fórmula (I) em que R2 é flúor, cloro ou metila, e em que metila é opcionalmente substituída por um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de flúor e nitrila, e em que R1, R3, R4 e R5 são como descrito acima.

[0031] Em modalidades, o pedido proporciona compostos de fórmula (I) em que R2 é flúor, cloro ou metila, e em que metila é opcionalmente substituída por um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de flúor e nitrila, e em que R1 é de fórmula (II), (III), (IV) ou (V), mais particularmente de fórmula (II) ou (III), mais particularmente de fórmula (II), e em que R3, R4 e R5 são como descrito acima.

[0032] Em modalidades, o pedido proporciona compostos de fórmula (I), em que R2 é flúor ou cloro, mais particularmente flúor, e em que R1, R3, R4 e R5 são como especificado acima.

[0033] Em modalidades, o pedido proporciona compostos de fórmula (I) em que R2 é flúor ou cloro, mais particularmente flúor, em que R1 é de fórmula (II), (III), (IV) ou (V), mais particularmente de fórmula (II) ou (III), mais particularmente de fórmula (II), e em que R3, R4 e R5 são como descrito acima.

[0034] Em modalidades, o pedido proporciona compostos de fórmula (I), em que R5 é flúor ou cloro, mais particularmente flúor, e em que R1, R2, R3 e R4 são como especificado acima.

[0035] Em modalidades, o pedido proporciona compostos de fórmula (I) em que R5 é flúor ou cloro, mais particularmente flúor, em que R1 é de fórmula (II), (III), (IV) ou (V), mais particularmente de fórmula (II) ou (III), mais particularmente de fórmula (II), e em que R2, R3 e R4 são como especificado acima.

[0036] Em modalidades, o pedido proporciona compostos de fórmula (I) em que R4 é flúor ou metila, mais particularmente flúor, e em que metila é opcionalmente substituída por um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de flúor, hidroxila ou metila, e em que R1, R2, R3 e R5 são como descrito acima.

[0037] Em modalidades, o pedido proporciona compostos de fórmula (I) em que R4 é flúor ou metila, mais particularmente flúor, e em que metila é opcionalmente substituída por um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de flúor, hidroxila, ou metila, e em que de fórmula (II), (III), (IV) ou (V), mais particularmente de fórmula (II) ou (III), mais particularmente de fórmula (II), e em que R2, R3 e R5 são como especificado acima.

[0038] Em modalidades, o pedido proporciona compostos de fórmula (I), em que R4 é flúor ou cloro, mais particularmente flúor, e em que R1, R2, R3 e R5 são como especificado acima.

[0039] Em modalidades, o pedido proporciona compostos de fórmula (I) em que R4 é flúor ou cloro, mais particularmente flúor, em que R1, é de fórmula (II), (III), (IV) ou (V), mais particularmente de fórmula (II) ou (III), mais particularmente de fórmula (II), e em que R2, R3 e R5 são como especificado acima.

[0040] Em modalidades, o pedido proporciona compostos de fórmula (I) em que R2 é flúor, cloro, metila, mais particularmente flúor, em que R4 é flúor ou cloro, mais particularmente flúor, em que de fórmula (II), (III), (IV) ou (V), mais particularmente de fórmula (II) ou (III), mais particularmente de fórmula (II), e em que R3 e R5 são como especificado acima.

[0041] Em modalidades, o pedido proporciona o número de composto 1 ao número de composto 34 (compostos 1-34), conforme descrito na Tabela 5 abaixo. Tabela 5: Número do composto 1

Número do composto

2

3

4

5

6

Número do composto

7

8

9

10

Número do composto

11

12

13

Número do composto

14

15

16

17

Número do composto

18

19

20

21

22

Número do composto

23

24

25

26

27

Número do composto

28

29

30

31

32

Número do composto 33 34

[0042] Em modalidades, o pedido proporciona os compostos 1, 2, 3, 4, 5, 7, 9, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24 e 26 (como descrito, por exemplo, na Tabela 5).

[0043] Em modalidades, o pedido proporciona os compostos 1, 2, 3, 4, 5, 7, 9, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 18, 19, 20, 21, 23, 24 e 26 (como descrito, por exemplo, na Tabela 5).

[0044] Em modalidades, o pedido proporciona os compostos 2, 13, 14, 15, 16, 21 e 23 (como descrito, por exemplo, na Tabela 5).

[0045] Em modalidades, o pedido proporciona os compostos 2, 13, 15, 21 e 23 (como descrito, por exemplo, na Tabela 5).

[0046] Em uma modalidade, o pedido proporciona o composto 2 (como descrito, por exemplo, na Tabela 5).

[0047] Em uma modalidade, o pedido proporciona o composto 13 (como descrito, por exemplo, na Tabela 5).

[0048] Em uma modalidade, o pedido proporciona o composto 15 (como descrito, por exemplo, na Tabela 5).

[0049] Em uma modalidade, o pedido proporciona o composto 16 (como descrito, por exemplo, na Tabela 5).

[0050] Em uma modalidade, o pedido proporciona o composto 21 (como descrito, por exemplo, na Tabela 5).

[0051] Em uma modalidade, o pedido proporciona o composto 23 (como descrito, por exemplo, na Tabela 5).

[0052] Os compostos do pedido e o sal, solvato ou polimorfo farmaceuticamente aceitável dos mesmos têm atividade como farmacêuticos, em particular como moduladores da atividade de TLR7 e/ou TLR8, mais particularmente da atividade de TLR8.

[0053] O termo "modulador" inclui tanto inibidor como ativador, em que inibidor refere-se a compostos que diminuem ou inativam a atividade do receptor e onde ativador refere-se a compostos que aumentam ou ativam a atividade do receptor.

[0054] Mais particularmente, os compostos do pedido e o sal, solvato ou polimorfo farmaceuticamente aceitável dos mesmos podem ter agonistas de atividade da atividade de TLR7 e/ou TLR8, mais particularmente da atividade de TLR8.

[0055] Os produtos do pedido podem exibir vantajosamente agonismo (ou seletividade) de TLR8 melhorado em relação ao TLR7. Alternativamente ou complementarmente, os produtos do pedido podem vantajosamente apresentar agonismo de TLR8 melhorado em comparação com os compostos descritos em WO2012156498.

[0056] Os meios para determinar a atividade TLR7 e/ou a atividade TLR8, mais particularmente a atividade TLR8, são conhecidos do perito na técnica. Os meios para determinar a atividade de TLR7 e/ou a atividade de TLR8, mais particularmente a atividade de TLR8, podem compreender células que foram geneticamente modificadas de modo a expressar TLR7 ou TLR8, tal como a linha celular NF-κB repórter (luc)- HEK293.

[0057] A atividade de TLR7 ou de TLR8 pode ser expressa como o menor valor da concentração efetiva (LEC), i.e., a concentração que induz um efeito que é pelo menos duas vezes acima do desvio padrão do ensaio.

[0058] Os produtos do pedido podem vantajosamente estimular ou ativar a produção (ou secreção) de citocinas, mais particularmente a produção de IL12 (em um mamífero).

[0059] O pedido confere uma composição farmacêutica, ou uma composição imunológica, ou uma vacina, compreendendo um composto do pedido ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou polimorfo do mesmo, juntamente com um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis, diluentes ou veículos.

[0060] Um composto do pedido ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou polimorfo do mesmo, ou uma composição farmacêutica do pedido pode ser usado como um medicamento.

[0061] Um composto do pedido ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou polimorfo do mesmo, ou uma composição farmacêutica do pedido, pode ser usado como adjuvante de vacina ou como imunomodulador, nomeadamente para ativar ou estimular uma resposta Th1 e/ou estimular ou ativar a produção de uma ou mais citocinas, mais particularmente IL12.

[0062] Um composto do pedido ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou polimorfo do mesmo, ou uma composição farmacêutica do pedido, pode ser usado no tratamento ou prevenção de uma doença ou distúrbio no qual a modulação de TLR7 e/ou TLR8, mais particularmente TLR8, está envolvida.

[0063] Tais doenças ou condições podem englobar nomeadamente infecção viral, doenças induzidas por vírus, câncer e alergia (induzidos viralmente ou não induzidos por vírus), mais particularmente, infecção viral, doenças e câncer induzidos por vírus (induzidos viralmente ou não-induzidos viralmente), mais particularmente infecção viral e doenças induzidas por vírus.

[0064] Tais doenças ou condições podem englobar, nomeadamente, infecção viral, mais particularmente infecção viral crônica, bem como tumores (induzidos viralmente ou não-induzidos viralmente), mais particularmente tumores malignos ou câncer.

[0065] Tais doenças ou condições englobam mais particularmente infecção viral, mais particularmente infecção por HBV, mais particularmente infecção por HBV crônica.

[0066] Tais doenças ou condições englobam mais particularmente doenças (ou distúrbios) induzidos viralmente, mais particularmente doenças (ou distúrbios) induzidos por HBV.

[0067] Tais doenças ou condições englobam mais particularmente uma ou várias doenças (ou distúrbios) escolhidas a partir de fibrose hepática, inflamação hepática, necrose hepática, cirrose, doença hepática e carcinoma hepatocelular.

[0068] Tais doenças ou condições englobam mais particularmente tumores (induzidos viralmente ou não-induzidos viralmente), mais particularmente tumores malignos ou câncer.

[0069] Tais doenças ou condições englobam mais particularmente alergia.

[0070] O termo "mamífero" engloba mamíferos não humanos, bem como seres humanos. Os mamíferos não humanos compreendem, nomeadamente, ovinos, bovinos, suínos, caninos, felinos, roedores e mamíferos murinos, bem como primatas não humanos. O termo "ser(es) humano(s)" engloba mais particularmente humano(s) que está(estão) infectado(s) com HBV, mais particularmente, que tem(têm) uma infecção crônica por HBV.

[0071] O termo "tratamento" não é limitado ao significado de tratamento curativo, mas inclui qualquer tratamento que o perito com habilidade média na técnica ou o médico perito possa considerar como terapia ou como parte de uma terapia. O termo "tratamento" pode, desse modo, incluir tratamento de melhoria, tratamentos paliativos, tratamento de remissão.

[0072] Os produtos do pedido podem mostrar vantajosamente uma depuração melhorada (da circulação sistêmica do mamífero), notavelmente em comparação com os agonistas de TLR7 e/ou de TLR8 da técnica anterior.

[0073] Os compostos do pedido podem ser administrados como produtos cristalinos ou amorfos. Podem ser obtidos, por exemplo, como tampões sólidos, pós, ou películas por métodos tais como precipitação, cristalização, liofilização, secagem por pulverização, ou secagem por evaporação. Podem ser administrados sozinhos ou em combinação com um ou mais outros compostos do pedido ou em combinação com um ou mais outros fármacos. Geralmente, serão administrados como uma formulação em associação com um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.

[0074] O termo "excipiente" é usado no presente documento para descrever qualquer ingrediente sem ser o(s) composto(s) do pedido. A escolha do excipiente depende largamente de fatores tais como o modo de administração, do efeito do excipiente na solubilidade e da estabilidade e natureza da forma de dosagem.

[0075] Os compostos do pedido ou qualquer subgrupo dos mesmos podem ser formulados em várias formas farmacêuticas para propósitos de administração. Como composições apropriadas podem ser citadas todas as composições usualmente empregues para administração sistêmica de fármacos. Para preparar as composições farmacêuticas do pedido, uma quantidade eficaz do composto, opcionalmente em forma de sal, como o ingrediente ativo é combinada em mistura íntima com um veículo farmaceuticamente aceitável, cujo veículo pode tomar uma ampla variedade de formas dependendo da forma de preparação desejada para administração.

Essas composições farmacêuticas estão desejavelmente em forma de dosagem unitária adequada, por exemplo, para administração oral, retal, ou percutânea.

Por exemplo, na preparação das composições na forma de dosagem oral, pode ser empregue qualquer um dos meios farmacêuticos usuais tais como, por exemplo, água, glicóis, óleos, álcoois e similares no caso de preparações líquidas orais tais como suspensões, xaropes, elixires, emulsões, e soluções; ou veículos sólidos tais como amidos, açúcares, caulim, diluentes, lubrificantes, ligantes, agentes de desintegração e similares no caso de pós, pílulas, cápsulas e comprimidos.

Devido à sua facilidade na administração, os comprimidos e as cápsulas representam as formas de dosem unitária oral mais vantajosas, em cujo caso são obviamente empregues veículos farmacêuticos sólidos.

São também incluídas preparações em forma sólida que podem ser convertidas, pouco tempo antes do uso, em formas líquidas.

Em uma composição adequada para administração percutânea, o veículo compreende opcionalmente um agente intensificador da penetração e/ou um agente umectante adequado, opcionalmente combinado com aditivos adequados de qualquer natureza em proporções mínimas, aditivos esses que não introduzem um efeito prejudicial significativo na pele.

Os referidos aditivos podem facilitar a administração na pele e/ou podem ajudar na preparação das composições desejadas.

Essas composições podem ser administradas de várias maneiras, por ex., como um penso transdérmico, com um adesivo, como uma pomada.

Os compostos do pedido também podem ser administrados através da inalação ou insuflação por meio de métodos e formulações empregues na técnica para administração através dessa via.

Assim, em geral os compostos do pedido podem ser administrados aos pulmões na forma de uma solução, uma suspensão ou um pó seco.

[0076] É especialmente vantajoso formular as composições farmacêuticas acima mencionadas em forma de dosagem unitária por facilidade de administração e uniformidade de dosagem. Forma de dosagem unitária, como usada no presente documento, refere-se a unidades fisicamente discretas, adequadas como dosagens unitárias, contendo cada unidade uma quantidade predeterminada de ingrediente ativo calculada para produzir o efeito terapêutico desejado em associação com o veículo farmacêutico requerido. Exemplos de tais formas de dosagem unitária são comprimidos (incluindo comprimidos sulcados ou revestidos), cápsulas, pílulas, pacotes de pó, hóstias, supositórios, soluções ou suspensões injetáveis e similares, e múltiplos segregados dos mesmos.

[0077] Os peritos médios no tratamento de doenças infecciosas serão capazes de determinar a quantidade eficaz para administração em um indivíduo com necessidade da mesma. Em geral, é contemplado que uma quantidade diária eficaz antiviral seria de 0,01 mg/kg a 200 mg/kg de peso corporal. Pode ser apropriado administrar a dose requerida como duas, três, quatro ou mais subdoses em intervalos apropriados ao longo do dia. As referidas subdoses podem ser formuladas como formas de dosagem unitária, por exemplo, contendo 0,1 a 1000 mg, e em particular 1 a 200 mg de ingrediente ativo por forma de dosagem unitária. Também pode ser apropriado administrar a dose necessária com uma base de frequência inferior, por exemplo, uma ou duas vezes por semana ou com menos frequência em uma base mensal.

[0078] Uma quantidade eficaz pode ser a quantidade que é suficiente para estimular ou ativar (a atividade do) receptor de TLR8 ou dos receptores de TLR8 e de TLR7.

[0079] Uma quantidade eficaz pode ser a quantidade que é suficiente para estimular ou ativar a produção (ou secreção) de citocina,

mais particularmente IL12.

[0080] A dosagem e frequência de administração exatas dependem do composto usado, da condição particular sendo tratada, da gravidade da condição sendo tratada, da idade, peso e condição física geral do paciente particular bem como outra medicação que o indivíduo possa estar tomando, como é bem conhecido dos peritos na técnica. Além do mais, é evidente que a quantidade eficaz pode ser diminuída ou aumentada dependendo da resposta do sujeito tratado e/ou dependendo da avaliação do médico prescrevendo os compostos do pedido. As faixas de quantidades eficazes mencionadas acima são, portanto, apenas orientações e não se destinam a limitar o escopo ou uso do pedido em qualquer medida.

[0081] O pedido também confere um produto, ou kit, compreendendo um primeiro composto e um segundo composto como uma preparação combinada para uso simultâneo, separado ou sequencial na prevenção ou tratamento de uma infecção por HBV ou de uma doença induzida por HBV em mamíferos com necessidade da mesma, em que o referido primeiro composto é diferente do referido segundo composto.

[0082] O referido primeiro composto é o composto do pedido ou a composição farmacêutica do pedido e o referido segundo composto é um inibidor de HBV.

[0083] O referido segundo composto pode, por exemplo, ser um inibidor de HBV que é escolhido a partir dentre: - citocinas tendo atividade inibidora da replicação de HBV, tal como interferon, mais particularmente interferon-alfa, - sulfonamidas substituídas tendo atividade inibidora da montagem do capsídeo de HBV e/ou tendo atividade inibidora de HBsAg, tal como os compostos descritos nos documentos WO 2014033170, WO2014184350 ou outras combinações (por ex.,

WO2017181141) ou ácidos carboxílicos, conforme descrito no documento WO2017140750, - análogos de nucleosídeos antirretrovirais, mais particularmente inibidores da transcriptase reversa ou inibidores da polimerase, tais como lamivudina (ou 3TC, número de registro CAS 134678-17-4), adefovirdipivoxila, fumarato de tenofovirdisoproxila, - vacina antivírus ou composições imunológicas, mais particularmente vacina anti-HBV ou composições imunológicas, e - as combinações dos mesmos.

[0084] Mais particularmente, o referido segundo composto pode, por exemplo, ser um inibidor de HBV que é escolhido a partir dentre: - sulfonamidas substituídas tendo atividade inibidora da montagem do capsídeo de HBV e/ou tendo atividade inibidora de HBsAg, tal como os compostos descritos nos documentos WO 2014033170, WO2014184350 ou outras combinações (por ex., WO2017181141) ou ácidos carboxílicos, conforme descrito no documento WO2017140750, - lamivudina (ou 3TC, número de registro CAS 134678-17- 4), adefovirdipivoxila, fumarato de tenofovirdisoproxila, - vacinas antivirais e composições imunológicas antivirais, mais particularmente vacinas anti-HBV e composições imunológicas anti-HBV, e - as combinações dos mesmos.

[0085] O pedido também proporciona profármacos farmaceuticamente aceitáveis dos compostos do pedido e seu uso em terapia, mais particularmente no tratamento ou prevenção de infecção por HBV, mais particularmente de infecção crônica por HBV.

[0086] O termo "profármaco" é geralmente entendido como um precursor de um composto designado que, após administração a um sujeito, produz o composto in vivo através de um processo químico ou fisiológico, tal como solvólise ou clivagem enzimática, ou sob condições fisiológicas (por exemplo, um profármaco ou ser trazido para o pH fisiológico é convertido no composto do pedido). Um profármaco farmaceuticamente aceitável pode mais particularmente ser um profármaco que não é tóxico, biologicamente tolerável e, de outro modo, biologicamente adequado para administração ao sujeito.

[0087] O pedido também proporciona metabólitos farmaceuticamente aceitáveis dos compostos do pedido, e o seu uso em terapia, mais particularmente no tratamento ou prevenção de uma doença ou distúrbio no qual está envolvida a modulação de TLR7 e/ou TLR8, mais particularmente TLR8, mais particularmente de infecção por HBV, mais particularmente de infecção crônica por HBV ou no tratamento de câncer.

[0088] Um metabolito farmaceuticamente ativo geralmente significa um produto farmacologicamente ativo do metabolismo no corpo de um composto do pedido ou sal do mesmo. Os profármacos e os metabólitos ativos de um composto podem ser determinados usando técnicas de rotina conhecidas ou disponíveis na técnica.

[0089] O termo "compreendendo", que é sinônimo de "incluindo" ou "contendo", é aberto e não exclui elemento(s) não especificado(s) adicional(is), ingrediente(s) ou passo(s) do método, enquanto o termo "consistindo em" é um termo fechado, que exclui qualquer elemento, passo ou ingrediente adicional que não seja explicitamente recitado.

[0090] O termo "consistindo essencialmente em" é um termo parcialmente aberto, que não exclui elemento(s) adicional(ais) não recitado(s), passo(s) ou ingrediente(s), desde que esse(s) elemento(s) adicional(is), passo(s) ou ingrediente(s) não afetem materialmente as propriedades básicas e novas do pedido.

[0091] O termo "compreendendo" (ou "compreende(m)") inclui, portanto, o termo "consistindo em" ("consiste(m) em"), bem como o termo "consistindo essencialmente em" ("consiste(m) essencialmente em"). Do mesmo modo, o termo "compreendendo" (ou "compreende(m)") é, no pedido, entendido como abrangendo mais particularmente o termo "consistindo em" ("consiste(m) em"), e o termo "consistindo essencialmente em" ("consiste(m) essencialmente em").

[0092] Em uma tentativa de ajudar o leitor, a descrição foi separada em vários parágrafos ou seções. Essas separações não devem ser consideradas como desconectando a substância de um parágrafo ou seção da substância de outro parágrafo ou seção. Pelo contrário, a descrição engloba todas as combinações das várias seções, parágrafos e frases que podem ser contempladas pelo perito na técnica.

[0093] Cada uma das divulgações relevantes de todas as referências citadas no presente documento é especificamente incorporada por referência. Os seguintes exemplos são apresentados para efeitos de ilustração e não como modo de limitação.

EXEMPLOS Tabela 1: Abreviatura Significado ta Temperatura ambiente h Hora(s) DBU 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno BOP Hexafluorofosfato de (benzotriazol-1- ilóxi)tris(dimetilamino)fosfônio DMA N,N-dimetilacetamida DMF N,N-dimetilformamida EtOAc Acetato de etila EtOH etanol Preparação de compostos

[0094] 2-amino-5-bromoquinazolin-4-ol. O composto do título foi preparado em um procedimento análogo ao descrito para 2-amino-6,7- difluoroquinazolin-4-ol. Rt: 1,16, m/z = 240/242 [M+H], Método: G.

[0095] (R)-2-((2-amino-5-bromoquinazolin-4-il)amino)hexan-1-

ol. Uma solução de 2-amino-5-bromoquinazolin-4-ol (2,4 g, 8,68 mmol), D-norleucinol (2,75 g, 23,43 mmol), DBU (3,9 mL, 26,0 mmol) e BOP (4,61 g, 10,42 mmol) em DMF anidra (40 mL) foi agitada à ta por 2 h e concentrada para dar o produto do título.TR: 2,16, m/z = 339/341 [M+H], Método: D.

[0096] (R)-2-((2-amino-5-ciclopropilquinazolin-4- il)amino)hexan-1-ol (1). Uma mistura de mistura de (R)-2-((2-amino-5- bromoquinazolin-4-il)amino)hexan-1-ol (200 mg, 0,59 mmol), ácido ciclopropilborônico (151 mg, 1,77 mmol), e fosfato de potássio (375 mg, 1,77 mmol), em dioxano (10 mL) e água (0,1 mL), foi purgada com nitrogênio por 10 min. PdCl2(dppf) (38 mg, 0,06 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada a 100 ºC por 18h. Os sólidos foram removidos por filtração e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O produto em bruto foi repartido com éter e água, a camada orgânica foi seca (MgSO4), os sólidos foram removidos por filtração, e o solvente do filtrado foi concentrado em vácuo. A mistura foi purificada por cromatografia em coluna de sílica, usando um gradiente de CH2Cl2 a [CH2Cl2: CH3OH: NH3 (9:1:0,1)].

[0097] Procedimento Geral A. Uma solução de 2-amino- quinazolin-4-ol (2,4 g, 8,68 mmol), D-norleucinol (2 eq), DBU (3 eq.) e BOP (1,3 eq.) em DMF anidra foi agitada à ta por 2 h e concentrada para dar o produto do título.

[0098] 2-amino-5-fluoroquinazolin-4-ol. Em uma autoclave de 500 mL foram colocados ácido 2-amino-6-fluorobenzoico (25 g, 161,16 mmol, EtOH (350 mL), cianamida (10,16 g, 241,74 mmol), e HCl concentrado (8 mL). A mistura foi agitada a 80 °C por 16 h, depois foi resfriada à ta e o sólido foi isolado por filtração e lavado com etanol e seco sob vácuo. TR: 0,93, m/z = 180 [M+H], Método: H. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 6,98 (m, 1 H), 7,13 (d, J=8,3 Hz, 1 H), 7,51 (s l, 2 H), 7,64 (m, 1 H), 12,30 (s l, 1 H)

[0099] (R)-2-((2-amino-5-fluoroquinazolin-4-il)amino)hexan-1-ol (2). Uma solução de 2-amino-5-fluoroquinazolin-4-ol (1,07 g, 6 mmol), DBU (1,8 mL, 12 mmol) em DMF anidra (30 mL) foi agitada à ta sob uma atmosfera de nitrogênio. BOP (3,2 g, 7,2 mmol) foi adicionado em porções e agitado por 15 minutos. D-norleucinol (1,41 g, 12 mmol) foi adicionado e a agitação continuou por 2 dias. A mistura foi vertida em água gelada e agitada 1 h. A camada aquosa foi extraída com EtOAc, as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura. A fase orgânica foi seca sobre MgSO4, os sólidos foram removidos por filtração e o solvente do filtrado foi removido sob pressão reduzida. O produto em bruto foi purificado por meio de HPLC preparativa (XBridge Prep C18 OBD-10 µm, 50 x 150 mm, fase móvel: NH4HCO3 aq. a 0,25%, CH3CN) para se obterem 0,81 g do composto do título.

[0100] 5-(trifluorometil)quinazolina-2,4-diamina. Em um tubo selado, uma mistura de 2-fluoro-6-(trifluorometil)benzonitrila (4,5 g, 23,8 mmol) e carbonato de guanidina (8,57 g, 47,6 mmol) em DMA (54 mL) foi agitada a 130 °C por 3 h. A mistura reacional foi resfriada até à ta, diluída com EtOH e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi misturado com água fria e o sólido foi isolado por filtração para dar o composto do título como um sólido castanho-amarelado (5,2 g) e foi usado no passo seguinte sem purificação adicional.

[0101] 2-amino-5-(trifluorometil)quinazolin-4-ol. Em um balão de Schlenck, uma suspensão de 5-(trifluorometil)quinazolina-2,4-diamina (5,2 g, 0,02 mol) em NaOH (1M, aq., 329 mL) foi agitada a 100 °C por 5 h. O pH foi ajustado para 2-3 por adição de HCl (1 N aq.). A mistura foi concentrada sob vácuo. Foi adicionada água e o sólido foi isolado por filtração para render o produto do título como um sólido branco (4,25 g). TR: 1,79min, m/z = 169 [M+H], método I.

[0102] (R)-2-((2-amino-5-(trifluorometil)quinazolin-4-

il)amino)hexan-1-ol (3). Uma solução de 2-amino-5- (trifluorometil)quinazolin-4-ol (1,5 g, 6,55 mmol), D-norleucinol (2,30 g, 19,6 mmol), DBU (2,94 mL, 19,6 mmol) e hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il-óxi-trispirrolidinofosfônio (PyBOP) (4,43 g, 8,51 mmol) em DMF anidra (30 mL) foi agitada à ta por 2 h e concentrada para dar o produto do título.

[0103] Fumarato de (R)-2-((2-amino-5-(trifluorometil)quinazolin- 4-il)amino)hexan-1-ol. Ácido fumárico (346 mg, 2,99 mmol) foi adicionado a uma solução de (R)-2-((2-amino-5- (trifluorometil)quinazolin-4-il)amino)hexan-1-ol (0,98 g, 2,99 mmol) em CH3OH (14,3 mL). A solução resultante foi agitada à ta por 20 h. O solvente foi removido sob pressão reduzida e depois seco sob vácuo para dar o composto do título como um pó branco (1,3 g).

[0104] (R)-2-((2-amino-7-bromoquinazolin-4-il)amino)hexan-1- ol. Uma solução de 2-amino-7-bromoquinazolin-4(3H)-ona (3,00 g, 12,5 mmol), D-norleucinol (3,66 g, 31,2 mmol), (DBU) (4,67 mL, 31,2 mmol) e PyBOP (8,45 g, 16,2 mmol) em anidro (55 mL) foi agitada à ta por 2 h e concentrada para dar o produto do título. TR: 1,32min., m/z = 339/341 [M+H], método J3.

[0105] (R)-2-amino-4-((1-hidróxi-hexan-2-il)amino)quinazolina- 7-carbonitrila (4). Em um tubo selado, uma solução de (R)-2-((2-amino- 7-bromoquinazolin-4-il)amino)hexan-1-ol (1,43 g, 4,22 mmol), Zn(CN)2 (594 mg, 5,06 mmol) e Pd(PPh3)4 (487 mg, 0,422 mmol; 0,1 eq.) em dioxano (31 mL) foi desgaseificada por borbulhamento de N2 e foi agitada a 100 °C por 16 h. Zn(CN)2 adicional (297 mg; 2,53 mmol) e Pd(PPh3)4 (487 mg, 0,422 mmol) foram adicionados, a mistura foi desgaseificada com nitrogênio e foi agitada a 110 °C por 4 h. A mistura reacional foi diluída com EtOAc e água. A camada orgânica foi seca sobre MgSO4, os sólidos foram removidos por filtração e o solvente foi removido sob pressão reduzida, em seguida, purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica usando um gradiente de fase móvel de CH2Cl2/ CH3OH (100/0 a 80/20) para dar o composto do título como um sólido laranja claro (840 mg).

[0106] (R)-2-amino-4-((1-hidróxi-hexan-2-il)amino)quinazolina- 7-carbo-hidrazida. Hidrazina (3,00 mL, 96,4 mmol) foi adicionada a uma solução de (R)-2-amino-4-((1-hidróxi-hexan-2- il)amino)quinazolina-7-carboxilato de metila (1,50 g, 4,71 mmol) em EtOH (30 mL). A solução foi aquecida a 80 °C por 18h e depois resfriada até à ta. O produto bruto foi evaporado sob vácuo, para dar 1,55 g do composto do título como um sólido cor de laranja pálido que foi usado sem purificação adicional no passo seguinte.

[0107] (R)-2-((2-amino-7-(1,3,4-oxadiazol-2-il)quinazolin-4- il)amino)hexan-1-ol (5). Em um reator de Schlenk, uma solução de (R)- 2-amino-4-((1-hidróxi-hexan-2-il)amino)quinazolina-7-carbo-hidrazida (1,30 g, 3,88 mmol), ortoformato de trietila (22,8 mL, 137 mmol) e ácido p-toluenossulfónico (57 mg, 0,33 mmol) foi agitada a 90 °C por 17 h. A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com EtOAc e lavado com NaHCO3 (sat., aq.), água e salmoura. A camada orgânica foi seca sobre MgSO4, os sólidos foram removidos por filtração, e o solvente do filtrado foi removido sob pressão reduzida. O produto em bruto foi purificado por cromatografia de fase reversa (YMC-actus Triart C18 10 µm 30*150 mm, gradiente a partir de NH4HCO3 a 85% aq. 0,2%, ACN a15% a 45% aq. até NH4HCO3 a 0,2%, ACN a 55%) para dar o composto do título (25 mg).

[0108] 2-amino-8-metilquinazolin-4-ol. Em um balão de fundo redondo de 250 mL equipado com uma barra de agitação magnética foram colocados ácido 2-amino-3-metilbenzoico (10 g, 66,15 mmol), EtOH (250 mL), cianamida (4,17 g, 99,2 mmol), e HCl concentrado (3 mL). A mistura foi agitada até refluxo por 6h. Em intervalos de 1 h, HCl concentrado (0,5 mL) foi adicionado por meio de pipeta. A mistura reacional foi resfriada até à ta e os sólidos foram isolados por filtração e lavados com EtOH e secos sob vácuo para renderem o composto do título como um sólido esbranquiçado (4,8 g). 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6) d ppm 2,41 (s, 3 H), 7,15 (t, J=7,5 Hz, 1 H), 7,43 (s l, 2 H), 7,55 (d, J=7,0 Hz, 1 H), 7,80 (d, J=7,8 Hz, 1 H), 11,17 - 12,49 (m, 1 H). TR: 0,50min., m/z = 176 [M+H], método B.

[0109] (R)-2-((2-amino-8-metilquinazolin-4-il)amino)pentan-1-ol (6). Em um frasco de vidro de 50 mL foram colocados 2-amino-8- metilquinazolin-4-ol (500 mg, 2,71 mmol), DMF anidra (10 mL), DBU (1,22 mL, 8,13 mmol), e D-norvalinol (1,40 g, 13,6 mmol). A essa solução foi adicionado BOP (1,44 g, 3,3 mmol). O frasco foi selado e agitado por 15 h à ta. O solvente foi removido sob pressão reduzida. NaOH (1M, aq., 10 mL) foi adicionado e lavado com EtOAc (5 x 20 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, secas (MgSO4), os sólidos foram removidos por filtração, e os solventes do filtrado foram removidos sob pressão reduzida. EtOAc foi adicionado à mistura, o produto precipitou e foi isolado como um sólido branco (309 mg).

[0110] (R)-2-((2-amino-8-metilquinazolin-4-il)amino)hexan-1-ol (7). Em um frasco de vidro de 50 mL foram colocados 2-amino-8- metilquinazolin-4-ol (500 mg, 2,24 mmol), DMF anidra (10 mL), DBU (1,01 mL, 6,7 mmol), e (R)-(-)-2-amino-1-hexanol (1,32 g, 11,2 mmol). A essa solução foi adicionado BOP (1,19 g, 2,7 mmol). O frasco foi selado e a reação agitada por 15 h à ta. O solvente foi removido sob pressão reduzida. NaOH (1M, aq., 10 mL) foi adicionado e lavado com EtOAc (5 x 20 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, secas (MgSO4), os sólidos foram removidos por filtração, e os solventes do filtrado foram removidos sob pressão reduzida. EtOAc foi adicionado à mistura, e o composto do título precipitou como um sólido branco (161 mg).

[0111] 2-amino-8-cloroquinazolin-4-ol. Em um balão de fundo redondo de 1L equipado com uma barra de agitação magnética foram colocados ácido 2-amino-3-clorobenzoico (25 g, 146 mmol), EtOH (400 mL), cianamida (9,2 g, 219 mmol), e HCl conc. (5 mL). A mistura foi aquecida até ao refluxo com agitação. Em intervalos de 1 h, HCl conc. (1 mL) foi adicionado. Às 6,5 h, o calor foi removido e a reação foi resfriada até à ta. Os sólidos foram isolados por filtração e lavados com EtOH e éter para render o composto do título como um sólido branco (3,38 g). TR: 3,37min., m/z = 196 [M+H], método J2.

[0112] (R)-2-((2-amino-8-cloroquinazolin-4-il)amino)hexan-1-ol (8). Em um frasco de 50 mL foram colocados 2-amino-8-cloroquinazolin- 4-ol (390 mg, 2,0 mmol), DMF anidra (10 mL), DBU (0,89 mL, 6,0 mmol), e D-norleucinol (1,17 g, 10,0 mmol). A essa solução foi adicionado BOP (1,06 g, 2,4 mmol). O frasco foi selado e a reação foi agitada por 15 h à ta. O solvente foi removido sob pressão reduzida. NaOH (1M, aq., 10 mL) foi adicionado e lavado com EtOAc (5 x 20 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, secas (sulfato de magnésio), os sólidos foram removidos por filtração e os solventes do filtrado foram removidos sob pressão reduzida. EtOAc foi adicionado à mistura, as impurezas dissolvidas e o produto precipitado. O sobrenadante foi removido e o processo foi repetido duas vezes. O solvente remanescente foi removido sob pressão reduzida para dar origem ao composto do título como um sólido branco (64 mg).

[0113] 2-amino-8-fluoroquinazolin-4-ol. O éster metílico do ácido 2-amino-3-fluoro-benzoico (15g, 88,68 mmol) foi dissolvido em EtOH (100 mL) em um tubo de pressão de 250 mL, depois cianamida (5,59 g, 133 mmol) e HCl (37% em H2O) foram adicionados e a mistura reacional foi agitada 18h a 80 °C. Após resfriamento, um precipitado se formou e se isolou por filtração, se lavou com EtOH e se secou sob vácuo para dar o composto do título como um pó branco. TR: 0,44min., m/z = 180 [M+H], método B.

[0114] (R)-2-((2-amino-8-fluoroquinazolin-4-il)amino)hexan-1-ol

(9). Em um frasco de 50 mL foram colocados 2-amino-8- fluoroquinazolin-4-ol (400 mg, 1,9 mmol), DMF anidra (10 mL), DBU (0,83 mL, 5,6 mmol), e D-norleucinol (1,09 g, 9,3 mmol). A essa solução foi adicionado BOP (0,98 g, 2,2 mmol). O frasco foi selado e a reação agitada por 15 h à ta. O solvente foi removido sob pressão reduzida. NaOH (1M, aq., 10 mL) foi adicionado e lavado com EtOAc (5 x 20 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, secas (sulfato de magnésio), os sólidos foram removidos por filtração e os solventes do filtrado foram removidos sob pressão reduzida. EtOAc foi adicionado à mistura e o produto precipitou para render o composto do título como um sólido branco (224 mg).

[0115] (R)-2-((2-amino-8-fluoroquinazolin-4-il)amino)pentan-1- ol (10). Em um frasco de 50 mL foram colocados 2-amino-8- fluoroquinazolin-4-ol (400 mg, 1,9 mmol), DMF anidra (10 mL), DBU (0,83 mL, 5,6 mmol), e D-norvalinol (766 mg, 7,4 mmol). A essa solução foi adicionado BOP (0,98 g, 2,2 mmol). O frasco foi selado e a reação agitada por 15 h à ta. O solvente foi removido sob pressão reduzida. NaOH (1M, aq., 10 mL) foi adicionado e lavado com EtOAc (5 x 20 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, secas (sulfato de magnésio), os sólidos foram removidos por filtração e os solventes do filtrado foram removidos sob pressão reduzida. EtOAc foi adicionado à mistura, as impurezas dissolvidas e o produto do título precipitou como um sólido branco (161 mg).

[0116] Isobutirato de (R)-2-((2-amino-8-metilquinazolin-4- il)amino)hexila (11). (R)-2-((2-amino-8-metilquinazolin-4- il)amino)hexan-1-ol (2,1 g, 7,65 mmol) foi dissolvido em DCM (40 mL) e resfriado até 0 °C. DBU (2,3 mL, 15,3 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada 30 min. Cloreto de isobutirila (1,6 mL, 15,3 mmol) em DCM (10 mL) foi adicionado gota a gota e a mistura foi agitada à ta por 18 h. A mistura foi diluída com CH2Cl2 e lavada com água. A camada orgânica foi seca sobre MgSO4, os sólidos foram removidos por filtração, e o solvente do filtrado foi removido sob pressão reduzida. O produto em bruto foi purificado por cromatografia de sílica gel usando gradiente de CH2Cl2/CH3OH 100/0 a 95/5. As melhores frações foram evaporadas e secas sob vácuo para render o composto do título.

[0117] 2-amino-5-metoxiquinazolin-4-ol. Em um balão de fundo redondo de 1L equipado com uma barra de agitação magnética foram colocados ácido 2-amino-6-metoxibenzoico (50 g, 299 mmol), EtOH (400 mL), cianamida (18,9 g, 448,7 mmol), e HCl conc. (5 mL). A mistura foi aquecida até ao refluxo com agitação e HCl conc. (1 mL) foi adicionado em intervalos de 1 h ao longo de um curso de 6 h. A reação foi resfriada até à ta e o composto do título precipitou e foi isolado como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 3,82 (s, 3 H), 5,40 (s l, 1 H), 6,77 (m, 1 H), 6,84 (m, 1 H), 7,23 (s l, 2 H), 7,55 (m, 1 H). TR: 0,89min, m/z = 192 [M+H], método G.

[0118] (R)-2-((2-amino-5-metoxiquinazolin-4-il)amino)hexan-1- ol (12). O composto do título foi sintetizado de acordo com o procedimento geral A, usando 2-amino-5-metoxiquinazolin-4-ol como o heterociclo inicial.

[0119] 2-amino-7-fluoroquinazolin-4-ol. Em um balão de fundo redondo de 250 mL equipado com uma barra de agitação magnética foram colocados ácido 2-amino-4-fuorobenzoico (10g, 64,46 mmol), EtOH (200 mL), cianamida (4,06 g, 96,7 mmol), e HCl conc. (3 mL). A mistura foi agitada até refluxo por 6h. Em intervalos de 1 h, HCl conc. (0,5 mL) foi adicionado. A mistura reacional foi resfriada até à ta e os sólidos foram isolados por filtração e lavados com EtOH e secos sob vácuo para renderem o composto do título como um sólido esbranquiçado (2,8 g). TR: 0,49min, m/z = 180 [M+H], método B. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 7,01 - 7,16 (m, 2 H), 7,56 (s l, 2 H), 7,99 (m, 1 H), 10,38 - 13,48 (m, 1 H).

[0120] (R)-2-((2-amino-7-fluoroquinazolin-4-il)amino)hexan-1-ol (13). O composto do título foi sintetizado de acordo com o procedimento geral A, usando 2-amino-7-fluoroquinazolin-4-ol como o heterociclo inicial.

[0121] 2-amino-7-metilquinazolin-4-ol. Em um balão de fundo redondo de 250mL equipado com uma barra de agitação magnética foram colocados ácido 2-amino-4-metilbenzoico (10 g, 64,17 mmol), EtOH (200 mL), cianamida (4,05 g, 96,3 mmol), e HCl conc. (3 mL). A mistura foi agitada até refluxo por 6h. Em intervalos de 1 h, HCl conc. (0,5 mL) foi adicionado. A mistura reacional resfriada até à ta e os sólidos foram isolados para dar o composto do título como um sólido esbranquiçado, TR: 0,50min, m/z = 176 [M+H], método B. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 2,43 (s, 3 H), 7,22 (d, J=1,0 Hz, 1 H), 7,24 (s, 1 H), 7,89 (d, J=8,0 Hz, 1 H), 8,29 (s l, 2 H), 12,65 (s l, 1 H)

[0122] (R)-2-((2-amino-7-metilquinazolin-4-il)amino)hexan-1-ol (14). O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento geral A, usando 2-amino-7-metilquinazolin-4-ol como o heterociclo inicial.

[0123] 2-amino-6-fluoroquinazolin-4-ol. 2-Amino-5- fluorobenzoato de metila (25 g, 147,8 mmol) foi dissolvido em EtOH (150 mL) em um tubo de pressão de 250 mL, depois cianamida (9,32 g, 221,7 mmol) e HCl conc. (27 mL) foram adicionados e a mistura reacional foi agitada durante a noite a 80 °C. A reação foi resfriada até à ta e o composto do título foi isolado como um precipitado branco.

[0124] 2-amino-5-cloroquinazolin-4-ol. O composto do título foi preparado em um procedimento análogo ao descrito para 2-amino-6,7- difluoroquinazolin-4-ol. TR: 3,19min., m/z = 196 [M+H], método J2.

[0125] (R)-2-((2-amino-5-cloroquinazolin-4-il)amino)hexan-1-ol (15). O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento geral A, usando 2-amino-5-cloroquinazolin-4-ol como o heterociclo inicial.

[0126] 2-amino-5-metilquinazolin-4-ol. O composto do título foi preparado em um procedimento análogo ao descrito para 2-amino-5- cloroquinazolin-4-ol. TR: 0,17, m/z = [M+H] 176,1, Método: K.

[0127] (R)-2-((2-amino-5-metilquinazolin-4-il)amino)hexan-1-ol (16). O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento geral A, usando 2-amino-5-metilquinazolin-4-ol como o heterociclo inicial.

[0128] Éster metílico do ácido 2-amino-3-metoxibenzoico. Uma mistura de ácido 2-amino-3-metoxibenzoico (6,22 g, 37,21 mmol) e carbonato de césio (18,18 g, 55,81 mmol) em DMF (100 mL) foi agitada à ta por 40 min. CH3I (2,31 mL, 37,21 mmol) em DMF (15 mL) foi adicionado e a mistura foi agitada à ta durante a noite. A mistura foi diluída com água e extraída com éter dietílico. A fase aquosa foi novamente extraída com éter dietílico. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, separada, seca sobre MgSO4, os sólidos foram removidos por filtração e o filtrado foi concentrado para produzir o composto do título (5,75 g, 31,73 mmol). LC-MS ES+ m/z = 182,1; TR: 0,68 min, método K.

[0129] 2-amino-8-metoxiquinazolin-4-ol. Uma mistura de éster metílico do ácido 2-amino-3-metoxibenzoico (5,70 g, 41,46 mmol), cianamida (1,984 g, 47,19 mmol), HCl a 37% (1 mL) em EtOH foi aquecida até refluxo por 6 h. Em intervalos de 1 h, HCl a 37% (0,1 mL) foi adicionado. A mistura reacional foi resfriada até à ta e o sólido foi filtrado e lavado com EtOH para render 2-amino-8-metóxi-quinazolin-4- ol (2,70 g, 11,86 mmol). LC-MS ES+ m/z = 192,1; TR: 0,15 min, método K.

[0130] (R)-2-((2-amino-8-metoxiquinazolin-4-il)amino)hexan-1- ol (17). O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento geral A, usando 2-amino-8-metilquinazolin-4-ol como o heterociclo inicial.

[0131] 2-amino-4-hidroxiquinazolina-7-carboxilato de metila O composto do título foi preparado em um procedimento análogo ao descrito para 2-amino-5-cloroquinazolin-4-ol. TR: 1,02min, m/z = 220 [M+H], método H.

[0132] (R)-2-amino-4-((1-hidróxi-hexan-2-il)amino)quinazolina- 7-carboxilato de metila (18). O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento geral A, usando 2-amino-4- hidroxiquinazolina-7-carboxilato de metila como o heterociclo inicial.

[0133] 2-amino-7,8-difluoroquinazolin-4(3H)-ona. Dimetilsulfona (13,9 g, 147 mmol) seguida por sulfolano (1,15 mL, 12,0 mmol), ácido 2-amino-3,4-difluorobenzoico (5 g, 28,9 mmol) e cloridrato de cloroformamidina (6,64 g, 57,8 mmol) foram adicionados sucessivamente em um tubo selado e a mistura foi agitada a 165 °C por 2 h. O sólido resultante foi adicionado a água e sonicado. O pH foi ajustado para 7-8 pela adição de NH3 (aq.). O precipitado foi coletado por filtração para dar o composto do título (5,54 g) como um sólido castanho-amarelado. TR: 1,72min., m/z = 198 [M+H], método J.

[0134] (R)-2-((2-amino-7,8-difluoroquinazolin-4-il)amino)hexan- 1-ol (19). O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento geral A, usando 2-amino-7,8-difluoroquinazolin-4(3H)- ona como o heterociclo inicial.

[0135] (R)-2-((2-amino-5-fluoroquinazolin-4-il)amino)-4- (metiltio)butan-1-ol (20). Uma solução de 2-amino-5-fluoroquinazolin- 4-ol (1 g, 3,964 mmol), DBU (1,183 mL, 7,93 mmol) em DMF anidra (20 mL) foi agitada à ta sob uma atmosfera de nitrogênio. BOP (1,93 g, 4,36 mmol) foi adicionado em porções e a agitação continuou por 15 min. D- norleucinol (929 mg, 7,93 mmol) foi adicionado e a agitação continuou por 18 h à ta. A solução foi purificada por HPLC preparativa (fase estacionária: RP XBridge Prep C18 ODB-5 µm, 30 x 250 mm, Fase móvel: NH4HCO3 aq. a 0,25%, CH3CN, CH3OH). (TR: 0,66 min, m/z = 297 [M+H], Método: B)

[0136] (2R,3S)-2-((2-amino-5-fluoroquinazolin-4-il)amino)-3- metilpentan-1-ol (21). Uma solução de 2-amino-5-fluoroquinazolin-4-ol (200 mg, 1,12 mmol), DBU (0,333 mL, 2,23 mmol) em DMF anidra (10 mL) foi agitada à ta sob uma atmosfera de nitrogênio. BOP (543 mg, 1,23 mmol) foi adicionado em porções e a agitação continuou por 15 min. L-isoleucinol (162 mg, 1,34 mmol) foi adicionado e a agitação continuou por 18 h à ta. A solução foi purificada por HPLC preparativa (fase estacionária: RP XBridge Prep C18 ODB-5 µm, 30 x 250 mm, Fase móvel: NH4HCO3 aq. a 0,25%, CH3CN). As frações desejadas foram coletadas e evaporadas até à secura para originar o composto do título como um óleo. (TR: 0,79min, m/z = 279 [M+H], Método: B).

[0137] 2-amino-4-hidróxi-N-metilquinazolina-5-carboxamida. Uma autoclave de aço inoxidável de 75 mL foi espargida com nitrogênio e carregada com 2-amino-5-bromoquinazolin-4-ol (0,5 g, 2,08 mmol), Pd(OAc)2 (4 mg, 0,02 mmol), 1,3-bis(difenilfosfino)propano (17 mg, 0,042 mmol), KOAc (408 mg, 4,17 mmol), metilamina (2M em THF, 10 mL), THF (25 mL) e diisopropiletilamina (2 mL). A autoclave foi selada e pressurizada até 50 bar CO e aquecida a 100 °C por 16 h. O solvente foi removido e o resíduo foi dissolvido em uma mistura de CH3OH /NH3 (7N), de seguida, purificado por HPLC prep (fase estacionária: RP SunFire Prep C18 OBD-10 µm, 30 x 150 mm, Fase móvel: NH4HCO3 aq. a 0,25%, CH3OH). TR: 0,78min, m/z = 219 [M+H], método A.

[0138] (R)-2-amino-4-((1-hidróxi-hexan-2-il)amino)-N- metilquinazolina-5-carboxamida (22). O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento geral A, usando 2-amino-4- hidróxi-N-metilquinazolina-5-carboxalida de metila como o heterociclo inicial.

[0139] 2-amino-5,7-difluoroquinazolin-4-ol. O composto do título foi preparado em um procedimento análogo ao descrito para 2-amino- 5-cloroquinazolin-4-ol. TR: 1,01, m/z = 198 [M+H], Método: B.

[0140] (R)-2-((2-amino-5,7-difluoroquinazolin-4-il)amino)hexan- 1-ol (23). Uma solução de 2-amino-5,7-difluoroquinazolin-4-ol (200 mg, 1,01 mmol), DBU (0,303 mL, 2,03 mmol) em DMF anidra (10 mL) foi agitada à ta sob uma atmosfera de nitrogênio. BOP (494 mg, 1,12 mmol) foi adicionado em porções e a agitação foi continuada por 15 min. D- norleucinol (162 mg, 1,38 mmol) foi adicionado e a agitação foi continuada por 18h. A mistura foi vertida em 1 mL de água enquanto a agitação foi continuada por 1 h. O solvente foi evaporado e o resíduo foi tomado em 30 mL de CH3OH, agitado e neutralizado com HCl conc. A solução foi purificada por HPLC preparativa (fase estacionária: RP XBridge Prep C18 ODB-5 µm, 30 x 250 mm, fase móvel: NH4HCO3 aq. a 0,25%, CH3OH).

[0141] 2-amino-7-(trifluorometil)quinazolin-4-ol. O composto do título foi preparado em um procedimento análogo ao descrito para 2- amino-5-cloroquinazolin-4-ol. TR: 1,29, m/z = 230 [M+H], Método: A.

[0142] (R)-2-((2-amino-7-(trifluorometil)quinazolin-4- il)amino)hexan-1-ol (24). O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento geral A, usando 2-amino-7- (trifluorometil)quinazolin-4-ol como o heterociclo inicial.

[0143] (R)-2-amino-4-((1-hidróxi-hexan-2-il)amino)-N,N- dimetilquinazolina-7-carboxamida (32). Em um tubo selado, uma mistura de (R)-2-amino-4-((1-hidróxi-hexan-2-il)amino)quinazolina-7- carboxilato de metila (1,50 g, 4,71 mmol), dimetilamina (2M em THF, 7 mL) e triazabiciclo[4.4.0]dec-5-eno (TBD) (268 mg, 1,89 mmol) em THF (81 mL) foi agitada a 50 °C por 24 h. O solvente foi removido sob pressão reduzida. O produto em bruto foi purificado por cromatografia de fase reversa (C18 regular 25 µm, 120 g YMC ODS-25), gradiente de fase móvel: de NH4HCO3 aq. a 70% (0,2%), CH3CN a 30% a NH4HCO3 aq. a 50% (0,2%), MeCN a 50%) para render o composto do título como um sólido amarelo pálido (940 mg).

[0144] 2-amino-5-fluoro-8-metilquinazolin-4-ol. O composto do título foi preparado em um procedimento análogo ao descrito para 2- amino-5-cloroquinazolin-4-ol. TR: 1,09, m/z = 194 [M+H], Método: A.

[0145] (R)-2-((2-amino-5-fluoro-8-metilquinazolin-4- il)amino)hexan-1-ol (26). O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento geral A, usando 2-amino-5-fluoro-8- metilquinazolin-4-ol como o heterociclo inicial.

[0146] 2-((2-amino-5-fluoroquinazolin-4-il)amino)-2-metil- hexan-1-ol. O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento geral A. ¹H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,85 (t, J=6,9 Hz, 3 H) 1,05 - 1,33 (m, 4 H) 1,41 (s, 3 H) 1,81 - 2,02 (m, 2 H) 3,47 (d, J=10,6 Hz, 1 H) 3,66 (d, J=10,6 Hz, 1 H) 5,10 (s l, 1 H) 6,23 (s, 2 H) 6,64 - 6,83 (m, 2 H) 7,00 (dd, J=8,5, 1,0 Hz, 1 H) 7,36 - 7,51 (m, 1 H). TR: 0,92 min., m/z = 293 [M+H], Método: B

[0147] 2-((2-amino-5-fluoroquinazolin-4-il)amino)-2,4- dimetilpentan-1-ol. O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento geral A. ¹H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,88 (dd, J=6,6, 4,0 Hz, 6 H) 1,44 (s, 3 H) 1,69 - 1,86 (m, 3 H) 1,87 - 1,92 (m, 2 H) 3,49 (d, J=10,6 Hz, 1 H) 3,73 (d, J=10,6 Hz, 1 H) 6,25 (s, 2 H) 6,67 (d, J=18,7 Hz, 1 H) 6,71 - 6,86 (m, 2 H) 7,01 (dd, J=8,5, 1,0 Hz, 1 H) 7,33 - 7,52 (m, 1 H).

[0148] 2-((2-amino-5-fluoroquinazolin-4-il)amino)hexano-1,3- diol. O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento geral A. TR: 1,29 min., m/z = 295 [M+H], Método: H

[0149] 2-((2-amino-5-fluoroquinazolin-4-il)amino)-3-metil- hexan-1-ol. O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento geral A. ¹H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,82 - 0,89 (m, 3 H) 0,89 - 0,98 (m, 3 H) 1,06 - 1,50 (m, 4 H) 1,73 - 2,03 (m, 1 H)

3,44 - 3,75 (m, 2 H) 4,17 - 4,43 (m, 1 H) 4,74 - 4,95 (m, 1 H) 6,23 (s, 2 H) 6,54 - 6,74 (m, 1 H) 6,75 - 6,85 (m, 1 H) 7,03 (dd, J=8,4, 0,9 Hz, 1 H) 7,32 - 7,59 (m, 1 H). TR: 0,87 min., m/z = 293 [M+H], Método: B

[0150] 5-fluoro-N4-(1-metóxi-hexan-2-il)quinazolina-2,4- diamina. O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento geral A. ¹H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,83 - 0,95 (m, 3 H) 1,23 - 1,39 (m, 4 H) 1,54 - 1,69 (m, 2 H) 3,29 (s, 3 H) 3,36 - 3,56 (m, 2 H) 4,47 - 4,57 (m, 1 H) 6,26 (s, 2 H) 6,65 (dd, J=15,4, 8,4 Hz, 1 H) 6,73 - 6,81 (m, 1 H) 7,02 (dd, J=8,5, 1,0 Hz, 1 H) 7,44 (td, J=8,2, 6,7 Hz, 1 H). TR: 1,02 min., m/z = 293 [M+H], Método: B.

[0151] 2-((2-amino-5-fluoroquinazolin-4-il)amino)hex-5-en-1-ol. O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento geral A. ¹H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,60 - 1,83 (m, 2 H) 2,02 - 2,20 (m, 2 H) 3,51 - 3,61 (m, 2 H) 4,26 - 4,44 (m, 1 H) 4,92 - 4,97 (m, 1 H) 4,99 - 5,06 (m, 1 H) 5,77 - 6,00 (m, 1 H) 6,28 (s, 2 H) 6,68 - 6,87 (m, 2 H) 7,03 (dd, J=8,4, 0,9 Hz, 1 H) 7,35 - 7,54 (m, 1 H). TR: 1,49 min., m/z = 277 [M+H], Método: A. Tabela 2. Compostos de fórmula (I). LC-MS Ponto de Rotação fusão óptica Estrutura ¹H RMN: m/z Tr (°C), Método M+H (min) método 1H RMN (300 +0,3° (589 MHz, CD3OD) δ nm, c 0,23 7,39 (m, 1H), p/v, 7,17 (d, J = 8,3 CH3OH, Hz, 1H), 7,01 (d, 23 °C) J = 7,4 Hz, 1H), 4,47 (m, 1H), 3,75 (m, 2H), 1 2,35 (m, 1H), 301 D 2,28 89, A 1,74 (m, 2H), 1,52-1-34 (m, 4H), 1,21 (m, 2H), 1,07 (m, 1H), 0,94 (m, 4H). Prótons trocáveis não observados.

LC-MS Ponto de Rotação fusão óptica Estrutura ¹H RMN: m/z Tr (°C), Método M+H (min) método 1H RMN (360 +11,5° MHz, DMSO-d6) (589 nm, δ ppm 0,80 - c 0,8 p/v, 0,94 (m, 3 H), CH3OH, 1,23 - 1,43 (m, 4 23 °C) H), 1,51 - 1,71 (m, 2 H), 3,48 - 3,61 (m, 2 H), 4,34 (d l, J=3,7 2 279 B 0,80 175, B Hz, 1 H), 4,91 (t l, J=4,9 Hz, 1 H), 6,29 (s l, 2 H), 6,62 - 6,85 (m, 2 H), 7,02 (d, J=8,3 Hz, 1 H), 7,44 (td, J=8,1, 6,8 Hz, 1 H) 1H RMN (400 +17,69° MHz, DMSO-d6) (589 nm, δ 7,58-7,65 (m, c 0,26 p/v 1H), 7,52 (m, %, DMF, 2H), 6,51-6,59 20 °C) (m, 2H), 6,31 (s 3 l, 1H), 4,35 (s l, 329 F 2,74 49, C 1H), 3,47-3,59 (m, 2H), 3,16 (s, 1H), 1,51-1,69 (m, 2H), 1,33 (m, 4H), 0,84- 0,90 (m, 3H) 1H RMN (400 +29,66° MHz, DMSO-d6) (589 nm, δ 8,24 (m, 1H), c 0,29 p/v 7,49-7,65 (m, %, DMF, 2H), 7,32 (d, 20 °C) J=8,08 Hz, 1H), 6,32 (s l, 2H), 4 286 F 2,29 222, C 4,69 (m, 1H), 4,34 (m, 1H), 3,39-3,57 (m, 2H), 1,44-1,87 (m, 2H), 1,29 (m, 4H), 0,85 (s l, 3H)

LC-MS Ponto de Rotação fusão óptica Estrutura ¹H RMN: m/z Tr (°C), Método M+H (min) método

+10,4° (589 nm, c 0,25 p/v %, DMF, 5 Não disponível 329 F 2,03 206, C 20 °C)

1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 0,89 (t, J=7,3 Hz, 3 H), 1,23 - 1,43 (m, 2 H), 1,49 - 1,72 (m, 2 H), 2,37 (s, 3 H), 3,41 - 3,56 (m, 2 H), 4,31 - 4,43 (m, 1 6 261 B 0,64 H), 4,63 - 4,70 (m, 1 H), 5,88 (s, 2 H), 6,89 (dd, J=8,0, 7,2 Hz, 1 H), 7,16 (d, J=8,4 Hz, 1 H), 7,33 (d, J=7,0 Hz, 1 H), 7,88 (d, J=7,9 Hz, 1 H) 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 0,81 - 0,90 (m, 3 H), 1,20 - 1,37 (m, 4 H), 1,49 - 1,61 (m, 1 H), 1,64 - 1,76 (m, 1 H), 2,37 (s, 3 H), 7 3,41 - 3,55 (m, 2 275 G 1,33 H), 4,34 (td, J=8,7, 5,3 Hz, 1 H), 4,66 (m, 1 H), 5,88 (s, 2 H), 6,90 m, 1 H), 7,17 (m, 1 H), 7,33 (d, J=7,0 Hz, 1 H), 7,88 (m, 1 H)

LC-MS Ponto de Rotação fusão óptica Estrutura ¹H RMN: m/z Tr (°C), Método M+H (min) método 1H RMN (400

MHz, DMSO-d6) d ppm 0,78 - 0,92 (m, 3 H), 1,20 - 1,40 (m, 4 H), 1,48 - 1,62 (m, 1 H), 1,63 - 1,76 (m, 1 H), 8 3,41 - 3,56 (m, 2 295 B 0,81 H), 4,35 (m, 1 H), 4,68 (m, 1 H), 6,25 (s l, 2 H), 6,96 (m, 1 H), 7,42 (d, J=8,4 Hz, 1 H), 7,62 (m, 1 H), 8,05 (m, 1 H) 1H RMN (400

MHz, DMSO-d6) d ppm 0,80 - 0,91 (m, 3 H), 1,21 - 1,38 (m, 4 H), 1,49 - 1,62 (m, 1 H), 1,65 - 1,77 (m, 1 H), 9 279 B 0,74 3,43 - 3,56 (m, 2 H), 4,35 (m, 1 H), 4,68 (m, 1 H), 6,20 (s l, 2 H), 6,94 (m, 1 H), 7,30 (m, 1 H), 7,38 (m, 1 H), 7,89 (m, 1 H) 1H RMN (400

MHz, DMSO-d6) d ppm 0,82 - 0,93 (m, 3 H), 1,19 - 1,44 (m, 2 H), 1,49 - 1,59 (m, 1 H), 1,60 - 1,73 (m, 1 H), 10 265 B 0,68 3,42 - 3,63 (m, 2 H), 4,30 - 4,50 (m, 1 H), 4,68 (m, 1 H), 6,20 (s l, 2 H), 6,94 (m, 1 H), 7,29 (m, 1 H), 7,37 (m, 1 H), 7,88 (m, 1 H)

LC-MS Ponto de Rotação fusão óptica Estrutura ¹H RMN: m/z Tr (°C), Método M+H (min) método ¹H RMN (360 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,81 - 0,89 (m, 3 H), 1,00 (m, 6 H), 1,22 - 1,37 (m, 4 H), 1,61 (d l, J=7,0 Hz, 2 H), 2,37 (s, 3 H), 11 345 H 1,95 2,40 - 2,47 (m, 1 H), 4,03 - 4,10 (m, 1 H), 4,21 (m, 1 H), 4,63 (m, 1 H), 5,97 (s, 2 H), 6,91 (m, 1 H), 7,36 (m, 2 H), 7,86 (m, 1 H) +18,8° 1H (589 nm, RMN (300 c 0,82 p/v, MHz, CD3OD) δ CH3OH, 7,95-8,06 (m, 23 °C) 1H), 6,82-6,94 (m, 2H), 4,40- 4,54 (m, 1H), 3,66 (d, J=5,36 12 Hz, 2H), 3,31 (s 291 D 2,10 l, 3H), 1,57-1,82 (m, 2H), 1,21- 1,47 (m, 4H), 0,91 (s l, 3H). Prótons trocáveis não observados.

+38,62° 1H RMN (300 (589 nm, MHz, CD3OD) δ c 0,78 p/v, 7,94 (m, 1H), CH3OH, 6,76-6,85 (m, 23 °C) 2H), 4,34-4,43 (m, 1H), 3,57 (d, 13 J=5,36 Hz, 2H), 279 D 1,97 230, A 1,47-1,72 (m, 2H), 1,29 (s l, 4H), 0,82 (s l, 3H). Prótons trocáveis não observados.

LC-MS Ponto de Rotação fusão óptica Estrutura ¹H RMN: m/z Tr (°C), Método M+H (min) método 1H RMN (300 +46,93° MHz, CD3OD) δ (589 nm, 7,83 (d, J=8,25 c 0,5 p/v, Hz, 1H), 7,09 (s, CH3OH, 1H), 6,97 (d, 23 °C) J=7,70 Hz, 1H), 4,40-4,50 (m, 1H), 3,67 (d, 14 275 D 2,08 227, A J=5,36 Hz, 2H), 2,40 (s, 3H), 1,58-1,82 (m, 2H), 1,39 (s l, 4H), 0,85-0,97 (m, 3H). Prótons trocáveis não observados. 1H RMN (300 +21,1° MHz, CD3OD) δ (589 nm, 7,52 (m, 1H), c 0,4 p/v, 7,27 (m, 2H), CH3OH, 4,48 (m, 1H), 23 °C) 3,74 (d, J = 3,9 15 Hz, 2H), 1,75 295 D 2,15 (m, 2H), 1,52- 1,34 (m, 4H), 0,94 (m, 3H). Prótons trocáveis não observados. 1H RMN (300 +9,5° (589 MHz, CD3OD) δ nm, c 0,72 7,62 (t, J = 7,9 p/v, Hz, 1H), 7,29- CH3OH, 7,20 (m, 2H), 23 °C) 4,57 (m, 1H), 3,77 (m, 2H), 16 275 D 2,07 2,87 (s, 3H), 1,76 (m, 1H), 1,51-1,34 (m, 4H), 0,94 (m, 3H). Prótons trocáveis não observados.

LC-MS Ponto de Rotação fusão óptica Estrutura ¹H RMN: m/z Tr (°C), Método M+H (min) método +22,6° 1H RMN (300 (589 nm, MHz, CD3OD) δ c 0,6 p/v, 7,79 (dd, J = CH3OH, 7,1, 2,1 Hz, 1H), 23 °C) 7,39 (d, 2H), 4,65 (m, 2H), 4,06 (s, 3H), 17 291 D 2,07 181, A 3,72 (m, 2H), 1,73 (m, H), 1,40 (m, 4H), 0,92 (m, 3H). Prótons trocáveis não observados.

1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,86 (s l, 1H), 8,46 (m, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,86 (m, 1H), 4,87 (s, 1H), 18 4,45 (m, 1H), 319 I 1,89 3,92 (s, 3H), 3,54 (m, 2H), 3,14 (m, 2H), 1,62 (s l, 2H), 1,19-1,39 (m, 4H), 0,81-0,91 (m, 3H) 1H RMN (400 +29,31° MHz, DMSO-d6) (589 nm, δ 7,88-8,02 (m, c 0,29 p/v 1H), 7,48 (m, %, DMF, 1H), 6,94-7,08 20 °C) (m, 1H), 6,41 (s 19 l, 2H), 4,70 (m, 297 E 2,28 231, C 1H), 4,26-4,41 (m, 1H), 3,47 (m, 2H), 1,60 (m, 2H), 1,28 (m, 4H), 0,78- 0,90 (m, 3H)

¹H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,88 - 1,99 (m, 2 H) 2,05 (s, 3 H) 2,53 - 2,58 (m, 2 20 H) 3,55 - 3,59 297 B 0,66 (m, 2 H) 4,41 (s l, 1 H) 6,25 (s, 2 H) 6,68 - 6,85 (m, 2 H) 7,02 (m, 1 H) 7,36 - 7,52 (m, 1 H) ¹H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,88 (t, J=7,5 Hz, 3 H) 0,94 (d, J=6,8 Hz, 3 H) 1,08 - 1,22 (m, 1 H) 1,48 - 1,59 (m, 1 H) 1,76 - 1,87 21 (m, 1 H) 3,53 - 279 B 0,79 3,67 (m, 2 H) 4,18 - 4,29 (m, 1 H) 4,72 - 4,93 (m, 1 H) 6,24 (s, 2 H) 6,66 - 6,75 (m, 1 H) 6,75 - 6,83 (m, 1 H) 7,03 (m, 1 H) 7,44 (m, 1 H). ¹H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,77 - 0,96 (m, 3 H) 1,21 - 1,36 (m, 4 H) 1,37 - 1,51 (m, 1 H) 1,66 (m, 1 H) 2,80 (m, 3 H) 3,34 - 3,42 (m, 2 H) 22 318 B 0,61 3,44 - 3,58 (m, 1 H) 4,10 - 4,31 (m, 1 H) 4,70 (t, J=5,1 Hz, 1 H) 6,03 (s, 2 H) 6,94 (m, 1 H) 7,27 (m, 1 H) 7,45 (m, 1 H) 7,70 (m, 1 H) 8,74 (m, 1 H).

¹H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,78 - 0,94 (m, 3 H) 1,20 - 1,42 (m, 4 H) 1,49 - 1,72 (m, 2 H) 3,48 - 23 3,57 (m, 2 H) 297 A 1,68 4,26 - 4,43 (m, 1 H) 4,88 (s l, 1 H) 6,41 (s, 1 H) 6,62 - 6,71 (m, 1 H) 6,72 - 6,77 (m, 1 H) 6,79 - 6,88 (m, 1 H) ¹H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,65 - 0,95 (m, 3 H) 1,18 - 1,43 (m, 4 H) 1,48 - 1,60 (m, 1 H) 1,62 - 1,87 (m, 1 H) 24 329 A 1,69 3,50 - 3,54 (m, 2 H) 4,28 - 4,48 (m, 1 H) 4,75 (s l, 1 H) 6,63 (s, 2 H) 7,36 (m, 1 H) 7,49 (s, 1 H) 7,92 (m, 1 H) 8,38 (m, 1 H) 1H RMN (400 +23,2 ° MHz, DMSO-d6) (589 nm, δ 8,11 (m, 1H), c 0,25 p/v 7,37 (d, J=8,08 %, DMF, Hz, 1H), 7,09 20 °C) (m, 1H), 6,97 (m, 1H), 6,07 (s, 2H), 4,68 (s l, 1H), 4,34 (m, 25 332 F 1,94 87, C 1H), 3,47 (m, 2H), 2,99 (s, 3H), 2,90 (s l, 3H), 1,69 (s l, 1H), 1,55 (m, 1H), 1,23-1,37 (m, 4H), 0,85 (t l, J=5,81 Hz, 3H)

¹H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,75 - 0,97 (m, 3 H) 1,19 - 1,42 (m, 4 H) 1,48 - 1,75 (m, 2 H) 2,31 (s, 3 H) 3,43 - 3,62 26 293 A 1,78 (m, 2 H) 4,25 - 4,42 (m, 1 H) 4,86 (t, J=5,2 Hz, 1 H) 6,20 (s l, 2 H) 6,55 - 6,82 (m, 2 H) 7,31 (t, J=7,2 Hz, 1 H)

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LC-MS Ponto de Rotação fusão óptica Estrutura ¹H RMN: m/z Tr (°C), Método M+H (min) método 31 32 33 34

[0152] Métodos analíticos. Tabela 3. Os compostos foram caracterizados por LC-MS usando um dos métodos a seguir: Taxa de fluxo Tempo Código do (mL/min) de Instrumento Coluna Fase móvel Gradiente método operação T da col (min) (C) A Waters: Waters HSS T3 A: De 100% de A 0,7 3,5 Acquity® (1,8µm, 2,1 x CH3COONH4 até

Taxa de fluxo Tempo Código do (mL/min) de Instrumento Coluna Fase móvel Gradiente método operação T da col (min) (C) UPLC® - 100mm) a 10 mM 5% de A em DAD e em H2O a 2,10 min, SQD 95% + até 0% de A em CH3CN a 5% 0,90 min, 55 B: CH3CN até 5% de A em 0,5 min A: CH3COONH4 0,8 Waters: a 10 mM em De 95% de A Acquity® Waters BEH H O a 95% + 2 até 5% de A em B UPLC® - C18 (1,7µm, CH3CN a 1,3 min, manter 2 DAD e 2,1 x 50mm) 5%, B: por 0,7 min. 55 SQD CH3CN De 100% de A A: até Waters: CH3COONH4 A a 5% em 2,10 Acquity® Waters HSS T3 a 10 mM min, 0,8 C UPLC® - (1,8µm, 2,1 x em 95% de a 0% de A em ------- 3,5 DAD e 100mm) H2O + 5% de 0,90 min, 40 SQD CH 3CN a 5% de A em B: CH3CN 0,5 min De A a 95 % até A a 5 % em 2,6 Agilent YMC-pack A: HCOOH a 4,8 min, manter 1100 - ODS-AQ C18 0,1 % em durante 1,0 D 6,0 DAD-MSD (50 x 4,6 mm, 3 H2O. B: min, até A a 95 G1956A μm) CH3CN 35 % em 0,2 min.

A a 84,2%/B a 15,8% até A a 10,5% em 2,18 A: min, manter por Waters: ® CH 3COONH 4 1,96 min, de Acquity H- WatersBEHC18 0,343 7 mM a E Class - (1,7 μm, 2,1 x volta para A a 6,1 95%/CH3CN 84,2%/B a 40 DAD e 100 mm) TM a 5%, B: 15,8% em 0,73 SQD2 CH3CN min, manter por 0,49 min.

Taxa de fluxo Tempo Código do (mL/min) de Instrumento Coluna Fase móvel Gradiente método operação T da col (min) (C) A a 84,2% por 0,49 min, até A a 10,5% em Waters: A: 2,18 min, Acquity CH3COONH4 manter por 1,94 Waters BEH 0,343 UPLC® - 7 mM a min, de volta F C18 (1,7 µm, 6,2 DAD e 95%/CH3CN, para A a 84,2% 40 2,1 x 100 mm) Quattro B: CH3CN a em 0,73 min, MicroTM 5% manter por 0,73 min.

De A a 100% A: até A a 5% em Waters: CH3COONH4 2,10min, até A 0,8 Acquity® Waters: HSS a 10 mM em a 0% em G UPLC® - T3 (1,8 µm, 2,1 95% de H2O 0,90min., até A ------- 3,5 DAD e x 100mm) + 5% de 55 a 5% em SQD CH3CN 0,5min B: CH3CN De A a 100% A: até Waters: CH3COONH4 A a 5% em 2,10 Acquity® Waters: HSS 10 mM min, 0,7 T3 H UPLC® - em H2O a até A a 0% em ------- 3,5 (1,8µm, 2,1 x 95% + 0,90 min, DAD e 55 100mm) CH3CN a 5% até A a 5% em

SQD B: CH3CN 0,5 min A a 49%/ B a A: 2% por 0,45 CH3COONH4 0,25min., até A Waters: a 95% a 7 a 8%/B a 84% Acquity ® Waters HSS®- mM/CH3CN em 1,55min., UPLC H- I T3 (1,8µm, a 5%, B: manter por 3,8 Class - 2,1x50mm) CH3CN, C: 1min., de volta DAD e HCOOH a para A a 49% 40 SQD 2 0,2% em /B a 2% por 0,2 água min, manter por 0,8 min. A a 49%/ B a A: 2% por CH3COONH4 0,25min., até A Waters: a 95% a 7 a 8%/B a 84% Acquity Waters HSS®- mM/CH3CN em 1,55min., 0,45 J UPLC® H- T3 (1,8µm, a 5%, B: manter por --- 3,8 Class - 2,1x50mm) CH3CN, C: 1min., de volta 40 DAD e QDa HCOOH a para A a 49% 0,2% em /B a 2% por 0,2 água min, manter por 0,8 min.

Taxa de fluxo Tempo Código do (mL/min) de Instrumento Coluna Fase móvel Gradiente método operação T da col (min) (C) A: CH3COONH4 De A a 100% 25 mM em até A a 1%, B a 95% de H2O 49% e C a 50% + 5% de em 6,5 min, até Waters: CH3CN A a 1% e B a Alliance®- Waters: Xterra B: CH CN 1,6 3 99% em 0,5 DAD – ZQ MS C18 (3,5 ------- J2 C: CH3OH min, até D a 11 e ELSD µm, 4,6*100 2000 mm) D: (CH3CN a 100% em 1 40 40% e min, manter por Alltech CH3OH a 1,0 min até A a 40% e H2O 100% em 0,5 20% com min e manter CH3COOH a por 1,5 min. 0,25% De A a 95% até Waters: A: A a 5% em 1 Acquity Waters CH3COONH4 min, manter por 0,5 UPLC® H- BEH®C18 (1,7 a 95% a 7 1,6 min, de J3 3,3 Class - µm, 2,1x50 mM/CH3CN volta para A a DAD e mm) a 5%, B: 95% em 0,2 40 SQD 2 CH3CN min, manter por 0,5 min.

[0153] Método LCMS K. As análises foram levadas a cabo em uma coluna Phenomenex Kinetex 00B-4475-AN coluna C18 (50 mm x 2,1 mm I.D.; 1,7 μm) a 60°C, com uma taxa de fluxo de 1,5 mL/min. Um gradiente de eluição foi realizado a partir de 90% (Água + HCOOH a 0,1%) /CH3CN a 10% até 10% (Água + HCOOH a 0,1%) /CH3CN a 90% em 1,50 minutos; a composição resultante foi mantida por 0,40 min; então a composição final de fase móvel; a partir de 10% (Água + HCOOH a 0,1%) /CH3CN a 90% até 90% (Água + HCOOH a 0,1%)/CH3CN a 10% em 0,10 minutos. O volume de injeção foi de 2 μL com o injetor AutoSampler da Agilent ou de 5 μL com o injetor Gerstel MPS. A gama de aquisição de MS e o detector DAD foram definidos para 100-800 m/z e 190-400 nm respectivamente.

[0154] Ponto de fusão: Os pontos de fusão foram determinados de acordo com os seguintes métodos:

A. MP50 da Mettler Toledo B. DSC: De 30 a 300 °C a 10 °C/min 50 mL N2 C. DSC: 25 °C a 350 °C/10 °C min/40 µL de Al Descrição de Ensaios Biológicos Avaliação da atividade de TLR7 e de TLR8

[0155] A capacidade de compostos de ativarem TLR7 e/ou TLR8 humanos foi avaliada em um ensaio de repórter celular usando células HEK293 transientemente transfectadas com um vetor de expressão de TLR7 ou TLR8 e um construto repórter NFκB-luc. Em um caso, o construto de expressão de TLR expressa a sequência de tipo selvagem respectiva ou uma sequência mutante compreendendo uma deleção na segunda repetição rica em leucina do TLR. Tais proteínas TLR mutantes demonstraram previamente serem mais suscetíveis à ativação agonista (US 7,498,409 em nome da Schering Corporation, cujo conteúdo é incorporado, no presente documento, por referência).

[0156] As células HEK293 foram cultivadas em meio de cultura (DMEM suplementado com SFB a 10% e Glutamina a 2 mM). Para transfecção das células em placas de 10 cm, as células foram soltas com Tripsina-EDTA, transfectadas com uma mistura de plasmídeo CMV-TLR7 ou TLR8 (750 ng), plasmídeo NFκB-luc (375 ng) e um reagente de transfecção e incubadas por 24h a 37 °C em uma atmosfera de CO2 a 5% umidificada. As células transfectadas foram depois desanexadas com Tripsina-EDTA, lavadas em PBS e ressuspensas em meio até uma densidade de 1,67 x 105 células/mL. Trinta microlitros de células foram depois dispensados em cada poço em placas de 384 poços, onde 10 μL de composto em DMSO a 4 % estavam já presentes. Após incubação por 6 h a 37 °C, CO2 a 5%, a atividade de luciferase foi determinada por adição de 15 µL de substrato STEADY LITE PLUS (PERKIN ELMER) a cada poço e a leitura realizada em um imageador de microplacas VIEWLUX ULTRAHTS (PERKIN ELMER). Curvas de resposta a dose foram geradas a partir de medições realizadas em quadruplicado. Os valores das concentrações mínimas efetivas (LEC), definidas como a concentração que induz um efeito que é pelo menos duas vezes acima do desvio padrão do ensaio, foram determinados para cada composto.

[0157] A toxicidade dos compostos foi determinada em paralelo usando uma série de diluições similares de composto com 30 µL por poço de células transfectadas com o construto de CMV-TLR7 isolado (1,67 x 105 células/mL), em placas de 384 poços. A viabilidade celular tinha sido medida após incubação por 6 h a 37 °C, CO2 a 5%, por adição de 15 µL de ATP lite (PERKIN ELMER) por poço e leitura em um imageador de microplacas ViewLux ultraHTS (PERKIN ELMER). Os dados foram relatados como CC50. Tabela 4. Atividade biológica dos compostos de fórmula (I) Entrada hTLR7 tipo selvagem (LEC) hTLR8 tipo selvagem (LEC) 1 >100 0,35 2 27,7 0,07 3 >100 0,66 4 >100 0,14 5 >25 0,38 6 >25 5,75 7 >25 0,46 8 >25 2,72 9 >25 0,11 10 >25 3,27 11 >25 0,64 12 11,3 0,39 13 29,4 0,04 14 11,5 0,11 15 >100 0,07 16 >100 0,19 17 >50 3,74 18 >100 0,57 19 >100 0,41

20 >50 0,7 21 1,71 0,09 22 2,17 1,81 23 6,24 0,04 24 3,36 0,35 25 >100 3,89 26 >100 0,57

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Composto caracterizado por apresentar a fórmula (I) R1 R2 NH R3

N R4 N NH2 R5 (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou polimorfo do mesmo, em que - R1 é uma C3-8alquila, opcionalmente substituída por um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de flúor, hidroxila, amino, nitrila, éster, amida, C1-3alquila ou C1-3alcóxi, - o carbono de R1 ligado à amina na posição 4 da quinazolina está em configuração (R), - R2 é hidrogênio, deutério, flúor, cloro, metila, metóxi, ciclopropila, trifluorometila ou amida carboxílica, em que cada um de metila, metóxi e ciclopropila é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de flúor e nitrila, - R3 é hidrogênio ou deutério, - R4 é hidrogênio, deutério, flúor, metila, éster carboxílico, amida carboxílica, nitrila, ciclopropila, C4-7heterociclo, ou grupo heteroarila de 5 membros, em que cada um de metila, ciclopropila, C4- 7heterociclo e grupo heteroarila de 5 membros é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de flúor, hidroxila ou metila, e - R5 é hidrogênio, deutério, flúor, cloro, metila ou metóxi, contanto que pelo menos um de R2, R3, R4 e R5 não seja hidrogênio.

2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por R1 ser uma C4-8 alquila substituída com uma hidroxila.

3. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado por R1 ser de fórmula (II): , ou de fórmula (III): , ou de fórmula (IV): , ou de fórmula (V):

.

4. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado por R2 ser flúor, cloro ou metila, e em que a metila está opcionalmente substituída por um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de flúor e de nitrila.

5. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado por R2 ser flúor ou cloro ou metila, mais particularmente flúor ou cloro, mais particularmente flúor.

6. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado por R4 ser flúor ou metila, e em que a metila está opcionalmente substituída por um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de flúor, hidroxila ou metila.

7. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado por ser escolhido dentre os compostos 1-34: Número do composto 1

Número do composto

2

3

4

5

6

Número do composto

7

8

9

10

Número do composto

11

12

13

Número do composto

14

15

16

17

Número do composto

18

19

20

21

22

Número do composto

23

24

25

26

27

28

Número do composto

29

30

31

32

33

Número do composto 34

8. Composto, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado por ser escolhido dentre os compostos 1, 2, 3, 4, 5, 7, 9, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24 e 26.

9. Composto, de acordo com a reivindicação 7 ou 8, caracterizado por ser escolhido dentre os compostos 2, 13, 14, 15, 16, 21 e 23.

10. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado por ser um agonista de TLR8, e apresentar agonismo de TLR8 sobre TLR7 melhorado.

11. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado por estimular ou ativar uma resposta imune de Th1 e/ou por estimular ou ativar a produção de citocinas, mais particularmente a produção de IL12.

12. Composição farmacêutica caracterizada por compreender o composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 11, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou polimorfo do mesmo, em conjunto com um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis, diluentes ou veículos.

13. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, ou composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 12, caracterizados por serem para uso como um medicamento.

14. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, ou composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 12, caracterizados por serem para uso no tratamento ou prevenção de infecção viral, de uma doença induzida por vírus, de câncer ou de alergia, mais particularmente no tratamento ou prevenção de infecção viral, de uma doença induzida por vírus ou de câncer, mais particularmente no tratamento ou prevenção de infecção viral ou de uma doença induzida por vírus.

15. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, ou composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 12, caracterizados por serem para uso no tratamento ou prevenção de infecção viral crônica ou de uma doença induzida por uma infecção viral crônica, mais particularmente para uso no tratamento ou prevenção de infecção por HBV ou de uma doença induzida por HBV, mais particularmente para uso no tratamento ou prevenção de infecção crônica por HBV ou de uma ou várias doenças escolhidas dentre fibrose hepática, inflamação hepática, necrose hepática, cirrose, doença hepática e carcinoma hepatocelular.