ES2623848T3 - Derivado de piridina y pirazina para el tratamiento de enfermedad pulmonar obstructiva crónica - Google Patents

Derivado de piridina y pirazina para el tratamiento de enfermedad pulmonar obstructiva crónica Download PDF

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Kamlesh Jagdis Bala
Emma Budd
Lee Edward
Catherine Howsham
Glyn Hughes
Darren Mark Legrand
Katrin Spiegel
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Abstract

Compuesto para su uso en el tratamiento de enfermedad pulmonar obstructiva crónica seleccionado de: ((S)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metil-propil)-amida del ácido 3-amino-6-metoxi-5-trifluoro-metil-piridin-2-carboxílico; ((R)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metil-propil)-amida del ácido 3-amino-6-metoxi-5-trifluoro-metil-piridin-2-carboxílico; (3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metil-propil)-amida del ácido 3-amino-6-(4-fluoro-fenil)-5-trifluoro-metil-piridin-2-carboxílico; ((S)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metil-propil)-amida del ácido 3-amino-5,6-bis-trifluoro-metil-piridin-2-carboxílico y ((R)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metil-propil)-amida del ácido 3-amino-5,6-bis-trifluoro-metil-piridin-2-carboxílico; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

Derivado de piridina y pirazina para el tratamiento de enfermedad pulmonar obstructiva cronica
Esta invencion se refiere a compuestos de piridina, a su preparacion, y a su uso como productos farmaceuticos.
La fibrosis qufstica (CF) es una enfermedad genetica mortal causada por mutaciones en el gen que codifica para el 5 regulador de conductancia transmembrana de fibrosis qufstica (CFTR), un canal de aniones epiteliales activado por la cinasa de protefna A (PKA) involucrado en el transporte de sales y fluidos en multiples organos, incluyendo el pulmon. La mayorfa de las mutaciones de fibrosis qufstica (CF) reducen el numero de canales reguladores de conductancia transmembrana de fibrosis qufstica (CFTR) en la superficie celular (por ejemplo, mutaciones de sfntesis o de procesamiento), o bien deterioran la funcion del canal (por ejemplo, mutaciones de compuerta o de 10 conductancia), o ambas. Actualmente no existen terapias aprobadas que se dirijan al regulador de conductancia transmembrana de fibrosis qufstica (CFTR) directamente. La presente invencion da a conocer compuestos que restablecen o mejoran la funcion del regulador de conductancia transmembrana de fibrosis qufstica (CFTR) mutante y/o de tipo silvestre para enfermedad pulmonar obstructiva cronica.
En un aspecto, la invencion proporciona compuestos o sales farmaceuticamente aceptables de los mismos, como se 15 define en la reivindicacion 1, para su uso en el tratamiento de enfermedad pulmonar obstructiva cronica.
En la presente se describen diferentes realizaciones de la invencion. Se reconocera que las caracterfsticas especificadas en cada realizacion pueden combinarse con otras caracterfsticas especificadas para proporcionar realizaciones adicionales.
Otra realizacion de la invencion, como se define anteriormente, proporciona los compuestos para su uso con 20 enantiomeros sustancialmente puros con la configuracion R.
Otra realizacion de la invencion, como se define anteriormente, proporciona los compuestos para su uso con enantiomeros sustancialmente puros con la configuracion S.
Otra realizacion de la invencion, como se define anteriormente, proporciona los compuestos para su uso, representados por: ((S)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metil-propil)-amida del acido 3-amino-6-metoxi-5-trifluoro-metil- 25 piridin-2-carboxflico; o ((R)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metil-propil)-amida del acido 3-amino-6-metoxi-5-trifluoro-metil- piridin-2-carboxflico. Se entiende que cualquiera y todas las realizaciones de la presente invencion pueden tomarse en conjunto con cualquier otra realizacion para describir realizaciones adicionales de la presente invencion. Adicionalmente, se pretende que cualquier elemento de una realizacion se combine con cualquiera y todos los demas elementos de cualquiera de las realizaciones, para describir realizaciones adicionales. Es entendido por los 30 expertos en este campo que las combinaciones de sustituyentes en donde no sean posibles, no son un aspecto de la presente invencion.
Un segundo aspecto de la invencion proporciona un compuesto, como se define en la presente, para su uso en una composicion farmaceutica para su uso en el tratamiento de enfermedad pulmonar obstructiva cronica.
Un aspecto adicional de la invencion proporciona un compuesto, como se define en la presente, para su uso en el 35 tratamiento de enfermedad pulmonar obstructiva cronica.
Una realizacion de la presente invencion proporciona el uso de un compuesto, como se define en la presente, en forma de sal libre o farmaceuticamente aceptable, para la fabricacion de un medicamento para el tratamiento de enfermedad pulmonar obstructiva cronica.
A traves de toda esta memoria descriptiva y en las reivindicaciones que siguen, a menos que el contexto lo requiera 40 de otra manera, la palabra “comprenden”, o las variaciones, tales como “comprende” o “comprendiendo”, se deben entender como que implican la inclusion de un entero o paso o grupo de enteros o pasos mencionado, pero no la exclusion de cualquier otro entero o paso o grupo de enteros o pasos.
Como se utiliza en la presente, el termino “sales farmaceuticamente aceptables” se refiere a las sales que retienen la efectividad biologica y las propiedades de los compuestos de esta invencion, y que tfpicamente no sean indeseables 45 biologicamente o de otra manera. En muchos casos, los compuestos para su uso en la presente invencion son capaces de formar sales de acido y/o de base en virtud de la presencia de los grupos amino y/o carboxilo, o grupos similares a los mismos.
Las sales de adicion de acido farmaceuticamente aceptables pueden formarse con acidos inorganicos y acidos organicos, por ejemplo, las sales de acetato, aspartato, benzoato, besilato, bromuro/bromhidrato, 50 bicarbonato/carbonato, bisulfato/sulfato, canforsulfonato, cloruro/clorhidrato, clorteofilonato, citrato, etandisulfonato,
fumarato, gluceptato, gluconato, glucuronato, hipurato, yodhidrato/yoduro, isetionato, lactato, lactobionato, lauril- sulfato, malato, maleato, malonato, mandelato, mesilato, metil-sulfato, naftoato, napsilato, nicotinato, nitrato, octadecanoato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, fosfato / fosfato acido / fosfato diacido, poligalacturonato, propionato, estearato, succinato, sulfosalicilato, tartrato, tosilato, y trifluoro-acetato.
5 Los acidos inorganicos a partir de los cuales pueden derivarse las sales incluyen, por ejemplo, acido clorhfd rico, acido bromhfdrico, acido sulfurico, acido nftrico, acido fosforico, y similares.
Los acidos organicos a partir de los cuales pueden derivarse las sales incluyen, por ejemplo, acido acetico, acido propionico, acido glicolico, acido oxalico, acido maleico, acido malonico, acido succfnico, acido fumarico, acido tartarico, acido cftrico, acido benzoico, acido mandelico, acido metan-sulfonico, acido etan-sulfonico, acido p-toluen- 10 sulfonico y acido sulfosalicflico.
Las sales de adicion de base farmaceuticamente aceptables pueden formarse con bases inorganicas y organicas.
Las bases inorganicas a partir de las cuales pueden derivarse las sales incluyen, por ejemplo, las sales de amonio y de los metales a partir de las columnas I a XII de la tabla periodica. En ciertas realizaciones, las sales se derivan a partir de sodio, potasio, amonio, calcio, magnesio, hierro, plata, zinc, y cobre; las sales particularmente adecuadas 15 incluyen las sales de amonio, potasio, sodio, calcio, y magnesio.
Las bases organicas a partir de las cuales pueden derivarse las sales incluyen, por ejemplo, aminas primarias, secundarias, y terciarias, aminas sustituidas, incluyendo las aminas sustituidas que se presentan naturalmente, aminas cfclicas, resinas basicas de intercambio de iones, y similares. Ciertas aminas organicas incluyen isopropil- amina, benzatina, colinato, dietanolamina, dietil-amina, lisina, meglumina, piperazina, y trometamina.
20 Las sales farmaceuticamente aceptables pueden sintetizarse a partir de un compuesto progenitor, una fraccion basica o acida, mediante metodos qufmicos convencionales. En terminos generales, estas sales pueden prepararse mediante la reaccion de las formas del acido libre de estos compuestos con una cantidad estequiometrica de la base apropiada (tales como hidroxido, carbonato, bicarbonato de Na, Ca, Mg, o K, o similares), o mediante la reaccion de las formas de base libre de estos compuestos con una cantidad estequiometrica del acido apropiado. Estas 25 reacciones tfpicamente se llevan a cabo en agua o en un solvente organico, o en una mezcla de los dos. En terminos generales, es deseable el uso de medios no acuosos como eter, acetato de etilo, etanol, isopropanol, o acetonitrilo, en donde sea practicable. Pueden encontrarse listas de sales adecuadas adicionales, por ejemplo, en “Remington's Pharmaceutical Sciences”, 20a Edicion, Mack Publishing Company, Easton, Pa., (1985); y en “Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use” por Stahl y Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, 30 Alemania, 2002).
Adicionalmente, los compuestos para su uso en la presente invencion, incluyendo sus sales, tambien pueden obtenerse en la forma de sus hidratos, o pueden incluir otros solventes utilizados para su cristalizacion.
Los compuestos para su uso en la invencion que contienen grupos capaces de actuar como donadores y/o aceptores para los enlaces de hidrogeno, pueden ser capaces de formar co-cristales con formadores de co-cristales 35 adecuados. Estos co-cristales pueden prepararse a partir de dichos compuestos mediante los procedimientos de formacion de co-cristales conocidos. Estos procedimientos incluyen molienda, calentamiento, co-sublimacion, cofusion, o contacto en solucion de dichos compuestos con el formador de co-cristales bajo condiciones de cristalizacion, y el aislamiento de los co-cristales formados de esta manera. Los formadores de co-cristales adecuados incluyen aquellos descritos en la Publicacion Internacional Numero WO 2004/078163.
40 Como se utiliza en la presente, el termino “isomeros” se refiere a diferentes compuestos que tienen la misma formula molecular, pero que difieren en la disposicion y configuracion de los atomos. Tambien como se utiliza en la presente, el termino “un isomero optico” o “un estereoisomero” se refiere a cualquiera de las diferentes configuraciones estereoisomericas que pueden existir para un compuesto dado para su uso en la presente invencion, e incluye a los isomeros geometricos. Se entiende que un sustituyente puede unirse en un centro quiral de un atomo de carbono. 45 Por consiguiente, la invencion incluye enantiomeros, diastereomeros o racematos del compuesto. “Enantiomeros” son un par de estereoisomeros que son imagenes de espejo que no pueden superponerse una en la otra. Una mezcla de 1:1 de un par de enantiomeros es una mezcla “racemica”. El termino se utiliza para designar una mezcla racemica donde sea apropiado. “Diastereoisomeros” son estereoisomeros que tienen cuando menos dos atomos asimetricos, pero que no son imagenes de espejo uno del otro. La estereoqufmica absoluta se especifica de acuerdo 50 con el sistema de Cahn-lngold-Prelog R-S. Cuando un compuesto es un enantiomero puro, la estereoqufmica en cada atomo de carbono quiral puede especificarse mediante cualquiera de R o S. Los compuestos resueltos cuya configuracion absoluta se desconoce, pueden designarse como (+) o (-) dependiendo del sentido (dextrogiro o levogiro) en que roten la luz polarizada en el plano a la longitud de onda de la lfnea de sodio D. Algunos de los compuestos descritos en la presente contienen uno o mas ejes o centros asimetricos y, por consiguiente, pueden 55 dar lugar a enantiomeros, diastereomeros, y otras formas estereoisomericas que puedan definirse, en terminos de
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estereoqufmica absoluta, como (R) o (S). La presente invencion pretende incluir todos los posibles isomeros, incluyendo las mezclas racemicas, las formas opticamente puras, y las mezclas intermedias. Los isomeros (R) y (S) opticamente activos pueden prepararse utilizando sintones quirales o reactivos quirales, o pueden resolverse empleando tecnicas convencionales. Si el compuesto contiene un doble enlace, el sustituyente puede estar en la configuracion E o Z. Si el compuesto contiene un cicloalquilo disustituido, el sustituyente de cicloalquilo puede tener una configuracion cis o trans. Tambien se pretende incluir a todas las formas tautomericas.
Cualquier atomo asimetrico (por ejemplo, de carbono, o similares) del (de los) compuesto(s) para su uso en la presente invencion puede estar presente en una configuracion racemica o enantiomericamente enriquecida, por ejemplo en la configuracion (R), (S) o (R,S). En ciertas realizaciones, cada atomo asimetrico tiene cuando menos un exceso enantiomerico del 50%, cuando menos un exceso enantiomerico del 60%, cuando menos un exceso enantiomerico del 70%, cuando menos un exceso enantiomerico del 80%, cuando menos un exceso enantiomerico del 90%, cuando menos un exceso enantiomerico del 95%, o cuando menos un exceso enantiomerico del 99% en la configuracion (R) o (S). Los sustituyentes en los atomos con enlaces insaturados, si es posible, pueden estar presentes en la forma cis (Z) o trans (E).
De conformidad con lo anterior, como se utiliza en la presente, un compuesto para su uso en la presente invencion puede estar en la forma de uno de los posibles isomeros, rotameros, atropisomeros, tautomeros o mezclas de los mismos, por ejemplo, como isomeros geometricos (cis o trans) sustancialmente puros, diastereomeros, isomeros opticos (antfpodas), racematos, o mezclas de los mismos.
Cualquier mezcla de isomeros resultante puede separarse basandose en las diferencias fisicoqufmicas de los constituyentes, para dar los isomeros geometricos u opticos puros o sustancialmente puros, diastereomeros, racematos, por ejemplo, mediante cromatograffa y/o cristalizacion fraccionaria.
Cualquier racemato resultante de los productos finales o de los productos intermedios puede resolverse para dar los antfpodas opticos mediante metodos conocidos, por ejemplo, mediante la separacion de las sales diastereomericas de los mismos, obtenidas con un acido o base opticamente activos, y liberando el compuesto acido o basico opticamente activo. En particular, por consiguiente, una fraccion basica puede emplearse para resolver los compuestos de la presente invencion para dar sus antfpodas opticos, por ejemplo, mediante la cristalizacion fraccionaria de una sal formada con un acido opticamente activo, por ejemplo acido tartarico, acido dibenzoil- tartarico, acido diacetil-tartarico, acido di-0,0-p-toluoil-tartarico, acido mandelico, acido malico, o acido canfor-10- sulfonico. Los productos racemicos tambien pueden resolverse mediante cromatograffa quiral, por ejemplo, cromatograffa de lfquidos a alta presion (HPLC), utilizando un adsorbente quiral.
Debido a que los compuestos para su uso en la invencion estan previstos para utilizarse en composiciones farmaceuticas, sera facilmente entendido que cada uno se proporciona de preferencia en una forma sustancialmente pura, por ejemplo cuando menos pura al 60%, de una manera mas adecuada cuando menos pura al 75%, y de preferencia cuando menos pura al 85 por, en especial cuando menos pura al 98% (los porcentajes son sobre una base de peso por peso). Pueden utilizarse preparaciones impuras de los compuestos para la preparacion de las formas mas puras utilizadas en las composiciones farmaceuticas; estas preparaciones menos puras de los compuestos deben contener cuando menos el 1%, de una manera mas adecuada cuando menos el 5%, y de preferencia del 10 al 59% de un compuesto.
Los compuestos para su uso en la presente invencion se obtienen ya sea en la forma libre, como una sal de los mismos, o como derivados de pro-farmaco de los mismos.
Cuando estan presentes tanto un grupo basico como un grupo acido en la misma molecula, los compuestos para su uso en la presente invencion tambien pueden formar sales internas, por ejemplo, moleculas zwiterionicas.
Cualquier formula dada en la presente tambien pretende representar las formas no marcadas asf como las formas isotopicamente marcadas de los compuestos. Los compuestos isotopicamente marcados tienen las estructuras ilustradas por las formulas dadas en la presente, excepto porque uno o mas atomos son reemplazados por un atomo que tiene una masa atomica o numero de masa seleccionados. Los ejemplos de los isotopos que pueden incorporarse en los compuestos incluyen los isotopos de hidrogeno, carbono, nitrogeno, oxfgeno, fosforo, fluor, y cloro, tales como 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 18F, 31P, 32P, 35S, 36Cl, 125I respectivamente. Estan incluidos diferentes compuestos isotopicamente marcados como se definen en la presente, por ejemplo aquellos en donde hay isotopos radioactivos presentes, tales como 3H, 13C, y 14C. Estos compuestos isotopicamente marcados son utiles en los estudios metabolicos (con 14C), en los estudios de cinetica de reaccion (con, por ejemplo 2H o 3H), en las tecnicas de deteccion o de formacion de imagenes, tales como tomograffa por emision de positrones (PET) o tomograffa computarizada con emision de un solo foton (SPECT), incluyendo los ensayos de distribucion del farmaco o del sustrato en el tejido, o en el tratamiento radioactivo de los pacientes. En particular, un compuesto marcado o de 18F puede ser en particular deseable para los estudios de PET o SPECT. Los compuestos isotopicamente marcados de esta invencion pueden prepararse en terminos generales llevando a cabo los procedimientos que se dan a conocer en los esquemas o en los ejemplos y en las preparaciones que se describen mas adelante, mediante la utilizacion de
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un reactivo isotopicamente marcado facilmente disponible para sustituir a un reactivo no isotopicamente marcado.
Ademas, la sustitucion con isotopos mas pesados, en particular deuterio (es decir, 2H o D) puede proporcionar ciertas ventajas terapeuticas resultantes de la mayor estabilidad metabolica, por ejemplo un aumento de la vida media in vivo o requerimientos de dosificacion reducida o una mejora en el fndice terapeutico. Se entiende que el deuterio en este contexto se considera como un sustituyente de un compuesto. La concentracion de este isotopo mas pesado, especfficamente deuterio, puede definirse por el factor de enriquecimiento isotopico. El termino “factor de enriquecimiento isotopico”, como se utiliza en la presente, significa la proporcion entre la abundancia isotopica y la abundancia natural de un isotopo especificado. Si un sustituyente en un compuesto de esta invencion es denotado como deuterio, este compuesto tiene un factor de enriquecimiento isotopico para cada atomo de deuterio designado de cuando menos 3.500 (52,5% de incorporacion de deuterio en cada atomo de deuterio designado), de cuando menos 4000 (60% de incorporacion de deuterio), de cuando menos 4500 (67,5% de incorporacion de deuterio), de cuando menos 5000 (75% de incorporacion de deuterio), de cuando menos 5500 (82,5% de incorporacion de deuterio), de cuando menos 6000 (90% de incorporacion de deuterio), de cuando menos 6333,3 (95% de incorporacion de deuterio), de cuando menos 6466,7 (97% de incorporacion de deuterio), de cuando menos 6600 (99% de incorporacion de deuterio), o de cuando menos 6633,3 (99,5% de incorporacion de deuterio).
Los compuestos isotopicamente marcados pueden prepararse en terminos generales mediante tecnicas convencionales conocidas para los expertos en este campo o mediante procesos analogos a aquellos descritos en los ejemplos y preparaciones acompanantes, utilizando reactivos isotopicamente marcados apropiados en lugar del reactivo no marcado previamente empleado.
Los solvatos farmaceuticamente aceptables de acuerdo con la invencion incluyen aquellos en donde el solvente de cristalizacion puede estar isotopicamente sustituido, por ejemplo, D2O, d6-acetona, d6-DMSO.
Sintesis
En terminos generales, pueden sintetizarse los compuestos mediante las rutas descritas en los esquemas 1, 2 y 3 y en los ejemplos. Los esquemas 2 y 5 se proporcionan para fines de referencia y los grupos A, R1, R
R3, R4, R5 y
R , se definen como corresponde con los compuestos para su uso en la invencion en la presente.
La fraccion de piridinilo puede sintetizarse de acuerdo con el esquema general 1 mostrado a continuacion.
R2
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POBr3
imagen2
-CN
imagen3
CN
NO2
o
H2
Pd cat
imagen4
NaOH
imagen5
H+/MeOH
R2
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Br2
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NaOH
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5 La fraccion de pirazina puede sintetizarse de acuerdo con el esquema general 2 mostrado a continuacion.
Esquema 2
R1 O R2 O
O
H2N
+
OEt
HN NH
NaOAc
HO
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o
O
O
,O
R2 O
H2N
+
OEt
h2n nh
NaOAc
HO
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Br2
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NaOH
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El lado derecho de la fraccion tfpicamente se agrega por medio de una reaccion de formacion de amida como se muestra a continuacion en el esquema general 3.
Esquema 3
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HATU,
DMF
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El HATU (hexafluorofosfato de 2-(1H-7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametil-uronio/metanaminio) es un agente de acoplamiento de peptidos. Un experto entenderfa que posiblemente otros agentes de acoplamiento podrfan funcionar. El grupo halogeno en los esquemas anteriores puede ser reemplazado por otros grupos mediante la seleccion del nucleofilo y el catalizador apropiados. Puede requerirse la proteccion del grupo NH2 de arilo, y esta 10 representado por P. Los siguientes esquemas 4 a 7 son algunos ejemplos representativos.
Esquema 4
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Esquema 5
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Esauema 7
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La persona experta apreciara que las rutas sinteticas generales detalladas anteriormente muestran las reacciones comunes para transformar los materiales de partida como se requiera. No se proporcionan las condiciones de reaccion especfficas, pero estas son bien conocidas por los expertos en este campo, y las condiciones apropiadas se consideran dentro del conocimiento general comun de la persona experta.
Los materiales de partida son ya sea compuestos comercialmente disponibles, o bien son los compuestos conocidos y pueden prepararse a partir de los procedimientos descritos en la tecnica de la qufmica organica.
Los compuestos en forma libre, pueden convertirse en la forma de sal, y viceversa, de una manera convencional entendida por los expertos en la materia. Los compuestos en forma libre o de sal pueden obtenerse en la forma de hidratos o solvatos que contienen un solvente utilizado para la cristalizacion. Los compuestos pueden recuperarse a partir de las mezclas de reaccion, y se purifican de una manera convencional. Pueden obtenerse isomeros, tales como estereoisomeros, de una manera convencional, por ejemplo, mediante cristalizacion fraccionaria o sfntesis asimetrica a partir de los materiales de partida correspondientemente sustituidos asimetricamente, por ejemplo, opticamente activos.
Los compuestos pueden prepararse, por ejemplo, empleando las reacciones y tecnicas descritas mas adelante y en los ejemplos. Las reacciones pueden llevarse a cabo en un solvente apropiado para los reactivos y materiales empleados, y adecuados para las transformaciones que se esten efectuando. Sera entendido por los expertos en la tecnica de la sfntesis organica que la funcionalidad presente sobre la molecula debe ser consistente con las transformaciones propuestas. Esto algunas veces requerira de un juicio para modificar el orden de los pasos sinteticos o para seleccionar un esquema de proceso particular sobre otro, con el objeto de obtener un compuesto deseado de la invencion.
Los diferentes sustituyentes sobre los productos intermedios sinteticos y los productos finales mostrados en los siguientes esquemas de reaccion, pueden estar presentes en sus formas completamente elaboradas, con grupos protectores adecuados en donde se requieran, como sera entendido por un experto en este campo, o en formas precursoras que posteriormente puedan elaborarse para dar sus formas finales mediante metodos familiares para un experto en la materia. Tambien pueden agregarse sustituyentes en diferentes etapas a traves de toda la secuencia sintetica o despues de completar la secuencia sintetica. En muchos casos, pueden emplearse manipulaciones de grupos funcionales comunmente empleadas para transformar un producto intermedio en otro producto intermedio, o un compuesto para su uso en la presente en otro compuesto para su uso en la presente. Los ejemplos de estas manipulaciones son la conversion de un ester o de una cetona en un alcohol; la conversion de un ester en una cetona; interconversiones de esteres, acidos y amidas; alquilacion, acilacion y sulfonilacion de alcoholes y aminas; y muchas otras. Tambien pueden agregarse sustituyentes empleando reacciones comunes, tales como alquilacion, acilacion, halogenacion u oxidacion. Estas manipulaciones son bien conocidas en este campo, y muchos trabajos de referencia resumen los procedimientos y metodos para estas manipulaciones. Algunos trabajos de referencia que dan ejemplos y referencias a la literatura primaria de la sfntesis organica para muchas manipulaciones de grupos funcionales, asf como otras transformaciones comunmente empleadas en la tecnica de la sfntesis organica son March’s Organic Chemistry, 5a. Edicion, Wiley y Chichester, Editores (2001); Comprehensive Organic Transformations, Larock, Editor, VCH (1989); Comprehensive Organic Functional Group Transformations, Katritzky y
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colaboradores, (editores de series), Pergamon (1995); y Comprehensive Organic Synthesis, Trost y Fleming (editores de series), Pergamon (1991). Tambien se reconocera que otra consideracion importante en la planificacion de cualquier ruta sintetica en este campo, es la eleccion juiciosa del grupo protector utilizado para la proteccion de los grupos funcionales reactivos presentes en los compuestos descritos en esta invencion. Pueden seleccionarse multiples grupos protectores dentro de la misma molecula, de tal manera que cada uno de estos grupos protectores pueda ser retirado sin la retirada de otros grupos protectores en la misma molecula, o que puedan retirarse varios grupos protectores empleando el mismo paso de reaccion, dependiendo del resultado deseado. Un informe con autoridad que describe muchas alternativas para el profesional capacitado es Greene y Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley and Sons (1999).
Actividad farmacologica
Teniendo consideracion de su modulacion de la actividad del regulador de conductancia transmembrana de fibrosis qufstica (CFTR), los compuestos descritos en la presente, en forma libre o de sal farmaceuticamente aceptable, denominados posteriormente en la presente de una manera alternativa “agentes de la invencion”, son utiles en el tratamiento de las condiciones que respondan a la modulacion de la actividad del regulador de conductancia transmembrana de fibrosis qufstica (CFTR), en particular las condiciones que se beneficien de la hidratacion de las mucosas, tales como fibrosis qufstica.
Las enfermedades mediadas por la modulacion de la actividad del regulador de conductancia transmembrana de fibrosis qufstica (CFTR) incluyen las enfermedades asociadas con la regulacion de los volumenes de fluido a traves de las membranas epiteliales. Por ejemplo, el volumen del lfquido superficial de las vfas respiratorias es un regulador clave de la limpieza mucociliar y del mantenimiento de la salud pulmonar. La modulacion de la actividad del regulador de conductancia transmembrana de fibrosis qufstica (CFTR) promovera la acumulacion de fluido sobre el lado mucoso del epitelio de las vfas respiratorias, promoviendo de esta manera la eliminacion del moco, y previniendo la acumulacion de moco y esputo en los tejidos respiratorios (incluyendo las vfas respiratorias pulmonares). Estas enfermedades incluyen las enfermedades respiratorias, tales como fibrosis qufstica, discinesia ciliar primaria, bronquitis cronica, enfermedad pulmonar obstructiva cronica (COPD), asma, infecciones del tracto respiratorio (agudas y cronicas; virales y bacterianas), y carcinoma pulmonar. Las enfermedades mediadas por la modulacion de la actividad del regulador de conductancia transmembrana de fibrosis qufstica (CFTR) tambien incluyen enfermedades diferentes de las enfermedades respiratorias que estan asociadas con una regulacion de fluido anormal a traves de un epitelio, tal vez involucrando una fisiologfa anormal de los lfquidos superficiales protectores sobre su superficie, por ejemplo, sfndrome de Sjogren, xerostomia (boca seca) o queratoconjuntivitis sire (ojo seco). Adicionalmente, se podrfa utilizar la modulacion de la actividad del regulador de conductancia transmembrana de fibrosis qufstica (CFTR) en el rinon para promover la diuresis e inducir de esta manera un efecto hipotensivo.
El tratamiento de acuerdo con la invencion puede ser sintomatico o profilactico.
El asma incluye asma intrfnseco (no alergico) y asma extrfnseco (alergico), asma leve, asma moderado, asma severo, asma bronquftico, asma inducido por ejercicio, asma ocupacional, y asma inducido tras infeccion bacteriana. Tambien se debe entender que el tratamiento de asma abarca el tratamiento de sujetos, por ejemplo, de menos de 4 o 5 anos de edad, que exhiban sfntomas de jadeo y sean diagnosticados o diagnosticables como “bebes jadeantes”, una categorfa de paciente establecida de importante preocupacion medica y ahora identificada con frecuencia como asmaticos incipientes o en fase temprana. (Para mayor conveniencia, esta condicion asmatica particular se denomina “sfndrome de bebe jadeante”).
La eficacia profilactica en el tratamiento de asma sera evidenciada por una frecuencia o severidad reducida del ataque sintomatico, por ejemplo, del ataque asmatico agudo o broncoconstrictor, mejoras en la funcion pulmonar, o mejor hfper-reactividad de las vfas respiratorias. Ademas puede ser evidenciada por un requerimiento reducido de otra terapia sintomatica, es decir, terapia para, o pretendida para, restringir o abortar el ataque sintomatico cuando se presente, por ejemplo, anti-inflamatoria (por ejemplo, corticosteroide) o broncodilatadora. El beneficio profilactico en asma puede ser evidente, en particular, en los sujetos propensos al “ahogamiento matutino”. El “ahogamiento matutino” es un sfndrome asmatico reconocido, comun para un porcentaje sustancial de asmaticos, y caracterizado por ataque de asma, por ejemplo, entre las horas de aproximadamente las 4 a las 6 am, es decir, en un tiempo normalmente distante sustancialmente de cualquier terapia sintomatica de asma previamente administrada.
La enfermedad pulmonar obstructiva cronica incluye bronquitis cronica o disnea asociada con la misma, enfisema, asf como exacerbacion de hfper-reactividad de las vfas respiratorias a consecuencia de otra terapia con farmacos, en particular, otra terapia con farmacos inhalados. La invencion tambien es aplicable al tratamiento de bronquitis de cualquier tipo o genesis, incluyendo, por ejemplo, bronquitis aguda, araqufdica, catarral, cruposa, cronica, o ftinoide.
La enfermedad de ojo seco se caracteriza por una disminucion en la produccion lagrimal acuosa y por perfiles anormales de lfpidos, protefnas y mucinas de la pelfcula lagrimal. Existen muchas causas para el ojo seco, algunas de las cuales incluyen la edad, cirugfa por laser del ojo, artritis, medicamentos, quemaduras qufmicas/termicas,
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alergias, y enfermedades, tales como fibrosis qufstica y sfndrome de Sjogren. La secrecion creciente de aniones por medio del regulador de conductancia transmembrana de fibrosis qufstica (CFTR) mejorarfa el transporte de fluidos desde las celulas endoteliales de la cornea y desde las glandulas secretoras que rodean al ojo para aumentar la hidratacion de la cornea. Esto ayudarfa a aliviar los sfntomas asociados con la enfermedad de ojo seco.
El sfndrome de Sjogren es una enfermedad autoinmune en donde el sistema inmunologico ataca a las glandulas productoras de humedad a traves de todo el cuerpo, incluyendo ojos, boca, piel, tejido respiratorio, hfgado, vagina, e intestino. Los sfntomas incluyen ojo seco, boca seca, y vagina seca, asf como enfermedad pulmonar. La enfermedad tambien esta asociada con artritis reumatoide, lupus sistemico, esclerosis sistemica, y polimiositis/dermatomiositis. Se cree que el trafico defectuoso de protefna provoca la enfermedad, para cuyo tratamiento las opciones son limitadas. Los moduladores de la actividad del regulador de conductancia transmembrana de fibrosis qufstica (CFTR) pueden hidratar los diferentes organos afectados por la enfermedad, y pueden ayudar a aliviar los sfntomas asociados.
La idoneidad de los moduladores de la actividad del regulador de conductancia transmembrana de fibrosis qufstica (CFTR) como el tratamiento de una enfermedad que se beneficie de la hidratacion de las mucosas, puede probarse mediante la determinacion del movimiento de los iones de cloruro en un ensayo basado en celulas adecuado. Por ejemplo, pueden utilizarse celulas individuales o epitelios confluentes, que expresen endogenamente, o que se disenen para sobre-expresar el regulador de conductancia transmembrana de fibrosis qufstica (CFTR), con el fin de evaluar la funcion del canal, empleando tecnicas electrofisiologicas o estudios de flujo de iones. Veanse los metodos descritos en: Hirsh y colaboradores, J Pharm Exp Ther (2004); Moody y colaboradores, Am J Physiol Cell Physiol (2005).
Los moduladores de la actividad del regulador de conductancia transmembrana de fibrosis qufstica (CFTR), incluyendo los compuestos descritos en la presente, tambien son utiles como co-agentes terapeuticos para utilizarse en combinacion con otras sustancias de farmaco, tales como sustancias de farmaco anti-inflamatorias, broncodilatadoras, anti-histamfnicas, o anti-tusivas, en particular en el tratamiento de fibrosis qufstica o enfermedades obstructivas o inflamatorias de las vfas respiratorias, tales como aquellas mencionadas anteriormente en la presente, por ejemplo, como potenciadores de la actividad terapeutica de tales farmacos, o como un medio para reducir la dosificacion requerida o los efectos secundarios potenciales de estos farmacos.
Los compuestos descritos en la presente pueden mezclarse con la otra sustancia de farmaco en una composicion farmaceutica fija, o pueden administrarse por separado, antes, de una manera simultanea con, o despues de, la otra sustancia de farmaco.
De conformidad con lo anterior, la invencion se refiere a una combinacion de un compuesto modulador de la actividad del regulador de conductancia transmembrana de fibrosis qufstica (CFTR) descrito en la presente con agentes osmoticos (solucion salina hipertonica, dextrano, manitol, xilitol), bloqueadores de ENaC, una sustancia de farmaco anti-inflamatoria, broncodilatadora, anti-histamfnica, anti-tusiva, antibiotica y/o de ADNasa, en donde el modulador de la actividad del regulador de conductancia transmembrana de fibrosis qufstica (CFTR) y la sustancia de farmaco adicional pueden estar en la misma o diferente composicion farmaceutica.
Los antibioticos adecuados incluyen antibioticos macrolidos, por ejemplo, tobramicina (TOBIMR).
Las sustancias de farmaco de ADNasa adecuadas incluyen dornasa-alfa (PulmozymeMR), una solucion altamente purificada de desoxirribonucleasa humana recombinante I (rhADNasa), la cual disocia selectivamente el ADN. La Dornasa-alfa se utiliza para tratar fibrosis qufstica.
Otras combinaciones utiles de los moduladores de la actividad del regulador de conductancia transmembrana de fibrosis qufstica (CFTR) con farmacos anti-inflamatorios son aquellas con antagonistas de los receptores de quimiocina, por ejemplo, CCR-1, CCR-2, CCR-3, CCR-4, CCR-5, CCR-6, CCR-7, CCR-8, CCR-9 y CCR10, CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR4, CXCR5, en particular los antagonistas de CCR-5, tales como los antagonistas de Schering-Plough SC-351125, SCH-55700 y SCH-D; los antagonistas de Takeda, tales como cloruro de N-[[4-[[[6,7- dihidro-2-(4-metil-fenil)-5H-benzo-ciclohepten-8-il]-carbonil]-amino]-fenil]-metil]-tetrahidro-N,N-dimetil-2H-piran-4- aminio (TAK-770); y los antagonistas de CCR-5 descritos en la Patente de los Estados Unidos de Norteamerica Numero USP 6.166.037 (en particular en las reivindicaciones 18 y 19), y en las Publicaciones Internacionales Numeros WO 00/66558 (en particular en la reivindicacion 8), WO 00/66559 (en particular en la reivindicacion 9), WO 04/018425 y WO 04/026873.
Los farmacos anti-inflamatorios adecuados incluyen esteroides, en particular, glucocorticosteroides, tales como budesonida, dipropionato de beclametasona, propionato de fluticasona, ciclesonida o furoato de mometasona, o los esteroides descritos en las Publicaciones Internacionales Numeros WO 02/88167, WO 02/12266, WO 02/100879, WO 02/00679 (en especial aquellos de los Ejemplos 3, 11, 14, 17, 19, 26, 34, 37, 39, 51, 60, 67, 72, 73, 90, 99 y 101), WO 03/35668, WO 03/48181, WO 03/62259, WO 03/64445, WO 03/72592, WO 04/39827 y WO 04/66920;
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agonistas de receptores de glucocorticoides no esteroideos, tales como aquellos descritos en las Patentes Numeros DE 10261874, WO 00/00531, WO 02/10143, WO 03/82280, WO 03/82787, WO 03/86294, WO 03/104195, WO 03/101932, WO 04/05229, WO 04/18429, WO 04/19935 y WO 04/26248; antagonistas de LTD4, tales como montelukast y zafirlukast; inhibidores de PDE4, tales como cilomilast (Ariflo® GlaxoSmithKline), Roflumilast (Byk Gulden), V-11294A (Napp), BAY19-8004 (Bayer), SCH-351591 (Schering-Plough), Arofilina (Almirall Prodesfarma), PD189659/PD168787 (Parke-Davis), AWD-12-281 (Asta Medica), CDC-801 (Celgene), SelCID(TM) CC-10004 (Celgene), VM554/UM565 (Vernalis), T-440 (Tanabe), KW-4490 (Kyowa Hakko Kogyo), y los que se dan a conocer en las Publicaciones Internacionales Numeros WO 92/19594, WO 93/19749, WO 93/19750, WO 93/19751, WO 98/18796, WO 99/16766, WO 01/13953, WO 03/104204, WO 03/104205, WO 03/39544, WO 04/000814, WO 04/000839, WO 04/005258, WO 04/018450, WO 04/018451, WO 04/018457, WO 04/018465, WO 04/018431, WO 04/018449, WO 04/018450, WO 04/018451, WO 04/018457, WO 04/018465, WO 04/019944, WO 04/019945, WO 04/045607 y WO 04/037805; antagonistas del receptor de adenosina A2B, tales como aquellos descritos en la Publicacion Internacional Numero WO 02/42298; y agonistas del adreno-receptor beta-2, tales como albuterol (salbutamol), metaproterenol, terbutalina, salmeterol, fenoterol, procaterol, y en especial, formoterol, carmoterol y las sales farmaceuticamente aceptables del mismo, y los compuestos (en forma libre o de sal o de solvato) de la formula (I) de la Publicacion Internacional Numero WO 0075114, de preferencia los compuestos de los ejemplos del mismo, en especial indacaterol y las sales farmaceuticamente aceptables del mismo, asf como los compuestos (en forma libre o de sal o de solvato) de la formula (I) de la Publicacion Internacional Numero WO 04/16601, y tambien los compuestos de las Patentes Numeros EP 1440966, JP 05025045, WO 93/18007, WO 99/64035, USP 2002/0055651, WO 01/42193, WO 01/83462, WO 02/66422, WO 02/70490, WO 02/76933, WO 03/24439, WO 03/42160, WO 03/42164, WO 03/72539, WO 03/91204, WO 03/99764, WO 04/16578, WO 04/22547, WO 04/32921, WO 04/33412, WO 04/37768, WO 04/37773, WO 04/37807, WO 04/39762, WO 04/39766, WO 04/45618, WO 04/46083, WO 04/80964, WO 04/108765 y WO 04/108676.
Los farmacos broncodilatadores adecuados incluyen a los agentes anticolinergicos o antimuscarfnicos, en particular, bromuro de ipratropio, bromuro de oxitropio, sales de tiotropio y CHF 4226 (Chiesi), y glicopirrolato, pero tambien aquellos descritos en las Patentes Numeros EP 424021, USP 3.714.357, USP 5.171.744, WO 01/04118, WO 02/00652, WO 02/51841, WO 02/53564, WO 03/00840, WO 03/33495, WO 03/53966, WO 03/87094, WO 04/018422 y WO 04/05285.
Los farmacos anti-inflamatorios y broncodilatadores dobles adecuados incluyen los agonistas del adreno-receptor beta-2 / antagonistas muscarfnicos dobles, tales como aquellos que se dan a conocer en la Patente de los Estados Unidos de Norteamerica Numero USP 2004/0167167, y en las Publicaciones Internacionales Numeros WO 04/74246 y WO 04/74812.
Las sustancias de farmaco anti-histamfnicas adecuadas incluyen clorhidrato de cetirizina, acetaminofeno, fumarato de clemastina, prometazina, loratidina, desloratidina, difenhidramina y clorhidrato de fexofenadina, activastina, astemizol, azelastina, ebastina, epinastina, mizolastina y tefenadina, asf como aquellas que se dan a conocer en la Patente Japonesa Numero JP 2004107299, y en las Publicaciones Internacionales Numeros WO 03/099807 y WO 04/026841.
En otro aspecto, la invencion proporciona un compuesto descrito en la presente, en forma libre o en la forma de una sal farmaceuticamente aceptable, para su uso en la elaboracion de un medicamento para el tratamiento de enfermedad pulmonar obstructiva cronica (COPD).
Los agentes de la invencion pueden administrarse por cualquier via apropiada, por ejemplo, oralmente, por ejemplo, en la forma de una tableta o capsula; parenteralmente, por ejemplo, intravenosamente; mediante inhalacion, por ejemplo, en el tratamiento de una enfermedad obstructiva de las vfas respiratorias; intranasalmente, por ejemplo, en el tratamiento de rinitis alergica; topicamente a la piel; o rectalmente. Los compuestos descritos en la presente pueden proporcionarse como composicion farmaceutica, la cual comprende el compuesto, en forma libre o en la forma de una sal farmaceuticamente aceptable, opcionalmente, junto con un diluyente o vehfculo farmaceuticamente aceptable para el mismo. La composicion puede contener un co-agente terapeutico, tal como un farmaco anti- inflamatorio, broncodilatador, anti-histamfnico, o anti-tusivo como se describe anteriormente en la presente. Estas composiciones pueden prepararse utilizando diluyentes o excipientes convencionales y tecnicas conocidas en el campo galenico. Por consiguiente, las formas de dosificacion oral pueden incluir tabletas y capsulas. Las formulaciones para administracion topica pueden tomar la forma de cremas, unguentos, geles, o sistemas de suministro transdermico, por ejemplo, parches. Las composiciones para inhalacion pueden comprender formulaciones en aerosol u otras formulaciones atomizables, o formulaciones en polvo seco.
Cuando la composicion comprende una formulacion en aerosol, de preferencia contiene, por ejemplo, un propelente de hidro-fluoro-alcano (HFA), tal como HFA134a o HFA227 o una mezcla de los mismos, y puede contener uno o mas co-solventes conocidos en la tecnica, tales como etanol (hasta el 20% en peso), y/o uno o mas tensioactivos, tales como acido oleico o trioleato de sorbitan, y/o uno o mas agentes de volumen, tales como lactosa. Cuando la composicion comprende una formulacion en polvo seco, de preferencia contiene, por ejemplo, el compuesto con un diametro de partfculas de hasta 10 micras, opcionalmente, junto con un diluyente o vehfculo, tal como lactosa, de la
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distribucion de tamanos de partfculas deseada, y un compuesto que ayude a proteger contra el deterioro del rendimiento del producto debido a la humedad, por ejemplo, estearato de magnesio. Cuando la composicion comprende una formulacion nebulizada, de preferencia contiene, por ejemplo, el compuesto, ya sea disuelto o suspendido en un vehfculo que contenga agua, un co-solvente, tal como etanol o propilenglicol, y un estabilizante, el cual puede ser un tensioactivo.
Los compuestos para su uso en la invencion pueden incluir:
(a) un compuesto en una forma inhalable, por ejemplo, en una composicion en aerosol u otra atomizable, o en un particulado inhalable, por ejemplo, en una forma micronizada;
(b) un medicamento inhalable que comprende un compuesto en una forma inhalable;
(c) un producto farmaceutico que comprende un compuesto en una forma inhalable en asociacion con un dispositivo para inhalacion; y
(d) un dispositivo para inhalacion que contiene un compuesto en una forma inhalable.
Las dosificaciones de los compuestos empleadas en la practica de la presente invencion, por supuesto, variaran dependiendo, por ejemplo, de la condicion particular que se vaya a tratar, del efecto deseado, y del modo de administracion. En general, las dosificaciones diarias adecuadas para la administracion mediante inhalacion son del orden de 0,005 a 10 mg, mientras que para administracion oral, las dosis diarias adecuadas son del orden de 0,05 a 100 mg.
Uso farmaceutico y ensayo
Los compuestos para su uso descritos en la presente, y sus sales farmaceuticamente aceptables, denominados posteriormente en la presente de una manera alternativa “agentes de la invencion”, son utiles como productos farmaceuticos. En particular, los compuestos son moduladores de la actividad del regulador de conductancia transmembrana de fibrosis qufstica (CFTR) adecuados, y pueden probarse en los siguientes ensayos.
Ensayo de potencial de membrana
La actividad del regulador de conductancia transmembrana de fibrosis qufstica (CFTR) puede cuantificarse mediante la medicion del potencial transmembrana. Los medios para medir el potencial transmembrana en un sistema biologico pueden emplear varios metodos, incluyendo ensayos de potencial de membrana electrofisiologicos y basados en la fluorescencia optica.
El ensayo de potencial de membrana optica utiliza un tinte potenciometrico negativamente cargado, tal como el tinte de potencial de membrana de FLIPR (FMP) (vease Baxter DF, Kirk M, Garcia AF, Raimondi A, Holmqvist MH, Flint KK, Bojanic D, Distefano PS, Curtis R, Xie Y. 'A novel membrane potential-sensitive fluorescent dye improves cell- based assays for ion channels'. J Biomol Screen. Febrero de 2002; 7(1): 79-85), el cual, cuando es extracelular, se enlaza a un agente de extincion. Despues de la despolarizacion celular, el tinte negativamente cargado se re- distribuye hacia el compartimiento intracelular, separandose del agente extincion que no atraviesa la membrana, proporcionando un aumento en la fluorescencia. Este cambio en la fluorescencia es proporcional al cambio en el potencial transmembrana que puede resultar de la actividad del regulador de conductancia transmembrana de fibrosis qufstica (CFTR). Los cambios en la fluorescencia pueden monitorearse en tiempo real mediante un detector de fluorescencia apropiadamente equipado, tal como el FLIPR (lector de placas de formacion de imagenes fluorometricas) en placas de microtitulacion de 96 o 384 pozos.
Cultivo celular:
Se utilizaron celulas de ovario de hamster chino (CHO) que expresaban establemente el canal de AF508 -CFTR para los experimentos del potencial de membrana. Las celulas se mantuvieron a 37°C en CO2 al 5% v/v, con el 100% de humedad, en medio de Eagle modificado (MEM) complementado con suero fetal de becerro al 8% v/v, 100 pg/ml de metotrexato, y 100 U/ml de penicilina/estreptomicina. Las celulas se cultivaron en matraces de cultivo de tejido de 225 cm2. Para los ensayos de potencial de membrana, las celulas se sembraron en placas de 96 pozos a 40.000 celulas por pozo, se les permitio adherirse, y entonces se mantuvieron a 26°C durante 48 horas con el objeto de facilitar la insercion del canal.
Ensayo de potenciador:
El ensayo de rastreo de potencial de membrana utilizo una solucion extracelular con bajo contenido en ion de cloruro
(aproximadamente 5 mM) combinado con un protocolo de doble adicion. La primera adicion fue del tampon con o sin el compuesto de prueba, seguida, 5 minutos despues, por una adicion de forskolina (de 1 a 20 pM) - este protocolo favorece el maximo eflujo de cloruro en respuesta la activacion del AF508-CFTR. El eflujo de ion de cloruro mediado por AF508-CFTR conduce a una despolarizacion de la membrana, la cual se monitorea opticamente mediante el 5 tinte FMP.
Soluciones:
Extracelular de bajo contenido en cloruro (mM): gluconato de sodio 120, CaCl2 1,2, KH2PO4 3,3, K2HPO4 0,8, MgCh 1,2, D-glucosa 10,0, HEPES 20,0, pH de 7,4 con NaOH.
Tinte FMP: hecho de acuerdo con las instrucciones de los fabricantes en la solucion extracelular de bajo contenido 10 en cloruro detallada anteriormente, a una concentracion final 10x, y almacenado como alfcuotas de 1 ml a -20°C.
Ensayo lonWorks Quattro:
La actividad del regulador de conductancia transmembrana de fibrosis qufstica (CFTR) tambien puede cuantificarse electro-fisiologicamente utilizando la configuracion de celula entera de la tecnica de fijacion de voltaje (Hamill y colaboradores, Pflugers Archive 1981). Este ensayo mide directamente las corrientes asociadas con el flujo de 15 cloruro a traves de los canales reguladores de conductancia transmembrana de fibrosis qufstica (CFTR), mientras que mantiene o ajusta el voltaje transmembrana. Este ensayo puede utilizar ya sea micropipetas de vidrio individuales, o bien disposiciones planas paralelas para medir la actividad del regulador de conductancia transmembrana de fibrosis qufstica (CFTR) a partir de los sistemas celulares nativos o recombinantes. Las corrientes medidas utilizando disposiciones planas paralelas pueden cuantificarse utilizando un instrumento apropiadamente 20 equipado, tal como el lonWorks Quattro (Molecular Devices) o el Qpatch (Sophion). El sistema Quattro puede medir las corrientes del regulador de conductancia transmembrana de fibrosis qufstica (CFTR) ya sea a partir de una sola celula por pozo de registro (configuracion HT), o de una manera alternativa, a partir de una poblacion de 64 celulas por pozo (Population Patch Clamp [fijacion de voltaje de poblacion] PPC) (Finkel A, Wittel A, Yang N, Handran S, Hughes J, Costantin J. 'Population patch clamp improves data consistency and success rates in the measurement of 25 ionic currents'. J Biomol Screen. Agosto de 2006; 11(5): 488-96).
Cultivo celular:
Se utilizaron celulas de ovario de hamster chino (CHO) que expresaban establemente el canal de AF508 -CFTR para los experimentos con lonWorks Quattro. Las celulas se mantuvieron a 37°C en CO2 al 5% v/v, con el 100% de humedad, en D-MEM complementado con suero fetal de becerro (FCS) al 10% (v/v), 100 U/ml de 30 penicilina/estreptomicina, NEAA al 1% (v/v), 1 mg/ml de zeocina, y 500 pg/ml de higromicina B. Para los experimentos, las celulas se cultivaron en matraces de cultivo de tejido de 225 cm2 hasta casi la confluencia, y entonces se cultivaron a 26°C durante 48 a 72 horas con el objeto de facilitar la insercion del canal. Las celulas se retiraron del matraz, y se volvieron a suspender ya sea en la solucion de registro extracelular para su experimentacion inmediata, o de una manera alternativa, en el medio de crecimiento complementado con sulfoxido 35 de dimetilo al 10% v/v, y se congelaron hasta -80°C como alfcuotas de 1 a 2 ml para utilizarse en una fecha posterior.
Ensayo de potenciador:
Las celulas, en una densidad de 1,5 a 3 millones por ml, se colocaron en el sistema Quattro, se agregaron a la disposicion de parche plano, y se dejaron establecer los sellos durante 5 a 10 min. Despues de evaluar las 40 resistencias de los sellos (comunmente >50 MQ), se obtuvo el acceso a la celula entera mediante una perforacion con 100 pg/ml de anfotericina B. Las corrientes de la lfnea base se midieron mediante una exploracion previa del compuesto obtenida mediante la aplicacion de una rampa de voltaje desde -100 hasta +100 mV. Esto fue seguido por la adicion ya sea del tampon o bien del compuesto de prueba diluido en la solucion extracelular complementada con forskolina 20 pM, a cada uno de los 384 pozos de la disposicion de parche plano. Despues del paso de 45 incubacion (de 5 a 20 minutos), se midieron nuevamente las corrientes posteriores al compuesto, mediante la aplicacion de una rampa de voltaje desde -100 hasta +100 mV. La diferencia en las corrientes entre las exploraciones antes y despues del compuesto, definio la eficacia de la potenciacion del regulador de conductancia transmembrana de fibrosis qufstica (CFTR).
Soluciones:
50 Solucion extracelular (ECS): NaCl 145 mM, CsCl 4 mM, D-glucosa 5 mM, TES 10 mM, CaCl2 1 mM, MgCh 1 mM, pH de 7,4, NaOH.
Tampon intracelular (ICS): acido L-aspartico 113 mM, CsOH 113 mM, CsCl 27 mM, NaCl 1 mM, MgCh 1 mM, EGTA
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1 mM, TES 10 mM. pH de 7,2, con CsOH. Se esterilizo en filtro antes de usarse.
Ensayo de transporte de iones:
Otro metodo para medir la funcion del regulador de conductancia transmembrana de fibrosis qufstica (CFTR) es la medicion de la corriente de corto circuito de la camara de Ussing. Las celulas epiteliales disenadas o nativas se cultivan hasta obtener una monocapa confluente sobre un filtro semi-permeable, y se intercalan entre dos bloques de Perspex. El flujo de los iones de cloruro por medio del regulador de conductancia transmembrana de fibrosis qufstica (CFTR) desde un lado del epitelio hasta el otro, puede cuantificarse mediante la medicion del flujo de corriente, mientras que se mantiene el potencial transepitelial en 0 mV. Esto se logra utilizando electrodos basados en agar rellenos de KCl tanto para sujetar la monocapa celular como para medir el flujo de las corrientes.
Cultivo celular:
Las celulas FRT que expresaban establemente AF508-CFTR se cultivaron sobre plastico en el medio F-12 modificado por Coon complementado con NaHCO3 32 mM, suero bovino fetal al 10% v/v, L-glutamina 2 mM, 100 U/ml de penicilina, 100 pg/ml de estreptomicina, y 30 pg/ml de higromicina B como el medio de crecimiento. Para los experimentos de la camara de Ussing, las celulas se cultivaron como epitelios polarizados sobre los insertos de soporte permeables Snapwell (500.000 celulas/inserto en el medio de crecimiento), y se cultivaron durante 7 a 9 dfas. Los insertos se alimentaron con el medio de crecimiento F-12 modificado por Coon fresco cada 48 horas, y 24 horas antes del experimento en la camara de Ussing. Para aumentar la expresion de protefna de AF508-CFTR en la superficie celular, las placas se incubaron a 27°C durante 48 horas antes de llevar a cabo un experimento de la camara de Ussing.
Ensayo de potenciador:
Se utilizaron celulas epiteliales de tiroides de rata de Fischer (FRT), que expresaban establemente el AF508-CFTR humano, como cultivos de monocapa sobre soportes permeables. La corriente de Cl- se midio utilizando la tecnica de corriente de corto circuito, bajo un gradiente de Cl- basolateral a apical impuesto en las camaras de Ussing. Para medir las corrientes de Cl- estables, las celulas epiteliales de tiroides de rata de Fischer (FRT) se cultivaron durante 48 horas a 27°C para facilitar la insercion del AF508-CFTR en la membrana plasmatica. Los estudios de la camara de Ussing se condujeron de la misma manera a 27°C. Bajo estas condiciones, pudieron cuantificarse los efectos de las adiciones acumulativas de los compuestos de prueba sobre las corrientes de AF508-CFTR, con los criterios de valoracion tanto de potencia como de eficacia. Los compuestos se agregaron a los lados tanto apical como basolateral despues de la adicion de forskolina 10 pM. La eficacia de los compuestos se comparo con la de un potenciador conocido, tal como gensitefna.
Soluciones:
Solucion de Ringer basolateral (mM): NaCl 126, NaHCO3 24, KH2PO4 0,38, K2HPO4 2,13, MgSO4 1, CaCh 1, y glucosa 10.
Solucion de Ringer apical (mM): gluconato de sodio 140, MgSO4 1, CaCh 2, HCl 1, glucosa 10, y NaHCO3 24.
Los compuestos tambien pueden probarse para determinar su capacidad para estimular la insercion del AF508- CFTR hacia dentro de la membrana celular utilizando los ensayos anteriores. Para estos ensayos, los protocolos fueron identicos excepto porque las celulas no se cultivaron a una baja temperatura (26°C o 27°C), sino que en su lugar se incubaron con los compuestos de prueba durante 12 a 24 horas antes del ensayo.
Los compuestos de los ejemplos que se encuentran mas adelante en la presente, en terminos generales, tienen valores EC50 en las mediciones de datos descritas anteriormente por debajo de 10 pM. La tabla 1 proporciona una lista de compuestos representativos con su valor EC50.
Tabla 1
Ejemplo n.°
EC50 pM
2 (referencia)
0,015
3 (referencia)
0,055
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La invencion se ilustra mediante los siguientes ejemplos. Ejemplos
Condiciones generales:
Los espectros de masas se ejecutaron en sistemas de LC-MS utilizando ionizacion por electropulverizacion. Estos fueron cualquiera de combinaciones de Agilent 1100 HPLC/Espectrometro de masas Micromass Platform o Waters Acquity UPLC con Espectrometro de Masas SQD. [M+H]+ se refieren a los pesos moleculares mono-isotopicos.
Los espectros de RMN se ejecutaron en espectrometros Bruker AVANCE 400 NMR de acceso abierto utilizando ICON-RMN. Los espectros se midieron a 298K y se referenciaron utilizando el pico del solvente.
Las rotaciones opticas se midieron a 589 nm y a 546 nm utilizando un polarfmetro de actividad optica AA-1000 a 21°C.
Los siguientes ejemplos pretenden ilustrar la invencion y no deben interpretarse como limitaciones sobre la misma. Las temperaturas se dan en grados centfgrados. Si no se menciona de otra manera, todas las evaporaciones se llevan a cabo bajo presion reducida, de preferencia entre aproximadamente 15 mm Hg y 100 mm Hg (= de 20 a 133 mbar). La estructura de los productos finales, productos intermedios y materiales de partida, se confirma mediante los metodos analfticos convencionales, por ejemplo, microanalisis y caracterfsticas espectroscopicas, por ejemplo, MS, IR, y RMN. Las abreviaturas empleadas son las convencionales en la materia. Si no se definen, los terminos tienen sus significados generalmente aceptados.
Abreviaturas:
Ap aparente
ATP 5'-trifosfato de adenosina BINAP 2,2'-bis-(difenil-fosfino)-1,1 '-binaftilo racemico BOC terbutil-carboxilo a ancho d doblete
dd doblete de dobletes DCM dicloro-metano DIEA dietil-isopropil-amina DIPEA di-isopropil-etil-amina DMF N,N-dimetil-formamida DMSO sulfoxido de dimetilo DTT ditioeritritol
ESI ionizacion por electropulverizacion EtOAc acetato de etilo eq. equivalente h hora(s)
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15
20
25
30
35
HATU hexafluorofosfato de 2-(7-aza-1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametil-uronio
HPLC cromatograffa de lfquidos a alta presion IR espectroscopfa infrarroja
LCMS cromatograffa de lfquidos y espectrometrfa de masas
MeOH metanol
MS espectrometrfa de masas
MW microondas
m multiplete
min minutos
ml mililitro(s)
m/z proporcion de la masa a la carga RMN resonancia magnetica nuclear ppm partes por millon PS soportado por polfmero rac racemico
RT temperatura ambiente Rt tiempo de retencion s singlete
SCX-2 intercambio de cation fuerte (por ejemplo, columnas Isolute® SCX-2 de Biotage) t triplete
TEA trietil-amina
TFA acido trifluoro-acetico
THF tetrahidrofurano
Haciendo referencia a los siguientes Ejemplos, los compuestos de las realizaciones preferidas se sintetizaron empleando los metodos descritos en la presente, u otros metodos que son conocidos en la materia.
Los diferentes materiales de partida, productos intermedios, y los compuestos de las realizaciones preferidas, pueden aislarse y purificarse, donde sea apropiado, utilizando tecnicas convencionales, tales como precipitacion, filtracion, cristalizacion, evaporacion, destilacion, y cromatograffa. A menos que se informe de otra manera, todos los materiales de partida se obtienen con los proveedores comerciales, y se utilizan sin purificacion adicional. Las sales pueden prepararse a partir de los compuestos mediante los procedimientos de formacion de sales conocidos.
Debe entenderse que los compuestos organicos de acuerdo con las realizaciones preferidas pueden exhibir el fenomeno de tautomerismo. Debido a que las estructuras qufmicas dentro de esta memoria descriptiva solamente pueden representar una de las posibles formas tautomericas, se debe entender que las realizaciones preferidas abarcan cualquier forma tautomerica de la estructura trazada.
Si no se indica de otra manera, las condiciones de la HPLC analftica son como sigue:
5
10
15
20
25
Metodo 10minLC v002
Columna: Waters BEH C18, 50 x 2,1 mm, 1,7 pm.
Temperatura de la columna: 50°C
Eluyentes: A: H2O, B: metanol, ambos conteniendo TFA al 0,1%.
Velocidad de flujo: 0,8 ml/min
Gradiente: 0,20 min con el 5% de B; del 5% al 95% de B en 7,80 min, 1,00 min con el 95% de B.
Metodo 10minLC_v003
Columna: Waters BEH C18, 50 x 2,1 mm, 1,7 pm.
Temperatura de la columna: 50°C
Eluyentes: A: H2O, B: acetonitrilo, ambos conteniendo TFA al 0,1%.
Velocidad de flujo: 0,8 ml/min
Gradiente: 0,20 min con el 5% de B; del 5% al 95% de B en 7,80 min, 1,00 min con el 95% de B.
Metodo 2minLC_v002
Columna: Waters BEH C18, 50 x 2,1 mm, 1,7 pm.
Temperatura de la columna: 50°C
Eluyentes: A: H2O, B: metanol, ambos conteniendo TFA al 0,1%.
Velocidad de flujo: 0,8 ml/min
Gradiente: 0,20 min con el 5% de B; del 5% al 95% de B en 1,30 min, 0,25 min con el 95% de B.
Metodo 2minLC_v003
Columna: Waters BEH C18, 50 x 2,1 mm, 1,7 pm.
Temperatura de la columna: 50°C
Eluyentes: A: H2O, B: acetonitrilo, ambos conteniendo TFA al 0,1%.
Velocidad de flujo: 0,8 ml/min
Gradiente: 0,20 min con el 5% de B; del 5% al 95% de B en 1,30 min, 0,25 min con el 95% de B.
Preparacion de los compuestos finales Ejemplo de referencia 1.0
(3,3,3-Trifluoro-2-hidroxi-2-metil-propil)-amida del acido 3-amino-6-bromo-5-trifluoro-metil-piridin-2-carboxilico
imagen20
F
F
El acido 3-amino-6-bromo-5-trifluoro-metil-piridin-2-carbox[lico (producto intermedio A) (397 mg, 1,392 mmol), clorhidrato de 3-amino-1,1,1-trifluoro-2-metil-propan-2-ol (250 mg, 1,392 mmol), y HATU (529 mg, 1,392 mmol), se disolvieron en DMF (10 ml), y se agitaron a RT durante 2 min. Se agrego 4-metil-morfolina (0,413 ml, 4,18 mmol), y 5 se continuo la agitacion a RT durante 3 horas. La mezcla de reaccion se vertio sobre hielo/agua (100 ml), y se extrajo con EtOAc (250 ml). El extracto organico se lavo con una solucion saturada de NH4Cl (aproximadamente 50 ml), se seco sobre MgSO4, y se concentro al vacfo, para dar un aceite de color cafe palido. El aceite se disolvio en CHCl3 (aproximadamente 3 ml), y se cargo sobre una columna ISCO 24g (sflice) eluyendo con iso-hexano:EtOAc, para proporcionar el producto del tftulo; LC-MS Rt = 1,46 min; [M+H]+ 410,1, Metodo 2minLC_v002. 1H RMN (400 10 MHz, DMSO-d6) 8 8,30 (NH, t), 7,72 (1H, s), 7,29 (NH2, s a), 6,28 (OH, s), 3,68 (1H, dd), 3,47 (1H, dd), 1,24 (3H, s). 19F RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 -62,71 (CF3, s), -80,48 (CF3, s).
El compuesto de la siguiente tabla 2, se preparo mediante un metodo similar a aquel del ejemplo 1 a partir del compuesto de partida y la amina apropiados. En la presente, se prepararon los enantiomeros individuales utilizando aminas quirales o por medio de la separacion del producto mediante cromatograffa de fluidos supercrfticos. Las 15 preparaciones de los compuestos de partida y de las aminas se describen en la seccion de productos intermedios, a menos que esten disponibles comercialmente. Pueden haberse usado DIPEA o TEA en lugar de 4-metil-morfolina en algunas reacciones.
Tabla 2
Ej.
Estructura Nombre Tiempo de retencion, [M+H]+, iH RMN
1.25
F n 1,/ OH V^^nh2 F _(3,3,3-trifluoro-2-hidroxi- 2-metil-propil)-amida del acido 3-amino-6-(4- fluoro-fenil )-5-trifluoro- metil-piridin-2-carboxflico Rt 5,41 min; [M+H]+ 426; Metodo 10minLC v002. iH RMN 8 8,42 (1H, m), 7,72 (1H, s), 7,5 (2H, m), 7,3 (2H, t), 7,22 (2H, s a), 6,24 (1H, s), 3,68 (1H, m), 3,46 (1H, m), 1,24 (3H, s)
Ejemplos de referencia 2 y 3
20 Estos compuestos, es decir,
La ((R)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metil-propil)-amida del acido 3-amino-6-bromo-5-trifluoro-metil-piridin-2-carboxflico, (Ejemplo 2),
O F
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F
F
5
10
15
20
25
30
y la ((S)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metil-propil)-amida del acido 3-amino-6-bromo-5-trifluoro-metil-piridin-2-carbox[lico, (Ejemplo 3),
O
F
Br
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F
F
F
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OH
NH
'2
F
F
se preparan mediante la separacion quiral de la (3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metil-propil)-amida del acido 3-amino-6- bromo-5-trifluoro-metil-piridin-2-carboxflico, (Ejemplo 1), utilizando Cromatograffa de Fluidos Supercrfticos bajo las siguientes condiciones:
Fase movil: 12% de isopropanol + DEA al 0,1% / 88% de CO2.
Columna: Chiralpak OJ-H, 250 x 10 mm de diametro interno, 5 pm.
Deteccion: UV a 220 nm.
Velocidad de flujo: 10 ml/min
Concentracion de la muestra: 347 mg en 5 ml de EtOH.
Volumen de inyeccion: 50 pl.
Ejemplo 2: Primer pico eluido: ((R)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metil-propil)-amida del acido 3-amino-6-bromo-5- trifluoro-metil-piridin-2-carboxflico.
LC-MS: Rt = 4,97 min [M+H]+ 410,1/412,2 (Metodo 10minLC_v002).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 8,30 (NH, t), 7,72 (1H, s), 7,29 (NH2, s a), 6,28 (OH, s), 3,68 (1H, dd), 3,47 (1H, dd),
1.24 (3H, s).
19F RMN (400 MHz, DMSO-d6) d -62,70 (CF3, s), -80,47 (CF3, s).
Rotacion optica [a]21D a 589 nm +14,4° (c= 0,522, MeOH).
Ejemplo 3: Segundo pico eluido: ((S)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metil-propil)-amida del acido 3-amino-6-bromo-5- trifluoro-metil-piridin-2-carboxflico.
LC-MS Rt = 4,94 min [M+H]+ 412,1 (Metodo 10minLC_v002).
iH RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 8,30 (NH, t), 7,72 (1H, s), 7,29 (NH2, s a), 6,28 (OH, s), 3,68 (1H, dd), 3,47 (1H, dd),
1.24 (3H, s).
19F RMN (400 MHz, DMSO-d6) d -62,70 (CF3, s), -80,48 (CF3, s).
La estereoqufmica de este compuesto se confirmo mediante cristalograffa de rayos-X.
Ejemplos 4, 5 y 6 Este compuesto, es decir,
(3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metil-propil)-amida del acido 3-amino-6-metoxi-5-trifluoro-metil-piridin-2-carboxflico, (Ejemplo 4),
5
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25
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se prepare de acuerdo con el siguiente procedimiento:
Una solucion que comprendfa acido 3-amino-6-metoxi-5-trifluoro-metil-piridin-2-carboxflico (producto intermedio D) (4 g, 16,94 mmol), y clorhidrato de 3-amino-1,1,1-trifluoro-2-metil-propan-2-ol (producto intermedio R) (3,04 g, 16,94 mmol) en NMP (188 ml), se trato con HATU (7,73 g, 20,33 mmol), seguido por la adicion por goteo (porciones de 2 ml) de DIPEA (8,88 ml, 50,8 mmol) durante 1 hora. Despues de agitar durante una hora adicional, la mezcla de reaccion se vertio en agua (450 ml) y EtOAc (450 ml). La fase acuosa se acidifico con HCl 5M (50 ml), y las capas se separaron. La porcion organica se lavo con NaOH 2M (200 ml), agua (200 ml, 4 veces), salmuera (100 ml, 2 veces), se seco sobre MgSO4, se filtro, y se concentro al vacfo, para proporcionar un solido de color cafe. La purificacion del solido mediante cromatograffa sobre sflice (cartucho de sflice previamente empacado de 220 g) eluyendo con el 0 al 50% de EtOAc en isohexano, proporciono el racemato, (3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metil-propil)-amida del acido 3- amino-6-metoxi-5-trifluoro-metil-piridin-2-carboxflico (Ejemplo 4), como un solido de color amarillo;
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 8,3 (1H, t), 7,7 (1H, s), 6,7 (2H, s), 6,2 (1H, s), 3,9 (3H, s), 3,7 (1H, m), 3,5 (1H, m), 1,2 (3H, s).
LC-MS: Rt 1,24 min; MS m/z 362,4 [M+H]+; Metodo 2minLC_v003.
La separacion quiral del racemato mediante cromatograffa de fluidos supercrfticos se llevo a cabo utilizando las siguientes condiciones, para proporcionar los compuestos indicados posteriormente en la presente:
Fase movil: 12% de 2-propanol + DEA al 0,1% / 50% de CO2.
Columna: Chiralcel OD-H, 250 x 10 mm de diametro interno, 5 pm (2 columnas enlazadas en serie).
Deteccion: UV a 220 nm.
Velocidad de flujo: 10 ml/min
Concentracion de la muestra: 3,5 g en 30 ml de EtOH.
Volumen de inyeccion: 100 pl.
Los Ejemplos 5 y 6 son enantiomeros.
Ejemplo 5: Primer pico eluido Rt = 7,30 min. ((S)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metil-propil)-amida del acido 3-amino-6- metoxi-5-trifluoro-metil-piridin-2-carboxflico:
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F
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F
1H RMN (400MHz, DMSO - da) 8 8,3 (1H, t), 7,6 (1H, s), 6,6 (2H, ancho), 6,2 (1H, s), 3,9 (3H, s), 3,6 (1H, m), 3,5 (1H, m), 1,3 (3H, s);
LC-MS Rt = 1,15 min, [M+H]+ 362,4 (Metodo 2minLC_v003).
Rotacion optica [a]21D a 589 nm -20,83°(c= 0,513, MeOH).
La estereoqufmica de este compuesto se confirmo mediante cristalograffa de rayos-X.
Ejemplo 6: Segundo pico eluido Rt = 8,29 min. ((R)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metil-propil)-amida del acido 3-amino- 6-metoxi-5-trifluoro-metil-piridin-2-carboxflico.
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iH RMN (400MHz, DMSO - d6) 8 8,3 (1H, t), 7,6 (1H, s), 6,6 (2H, ancho), 6,2 (1H, s), 3,9 (3H, s), 3,6 (1H, m), 3,5 (1H, m), 1,3 (3H, s);
LC-MS Rt = 1,15 min [M+H]+ 362,4 (Metodo 2minLC_v003).
De una manera alternativa, el ejemplo 5 puede prepararse de acuerdo con el siguiente metodo:
A una solucion de acido 3-amino-6-metoxi-5-trifluoro-metil-piridin-2-carboxflico (producto intermedio D) (10 g,
42.3 mmol), y (S)-clorhidrato de 3-amino-1,1,1-trifluoro-2-metil-propan-2-ol (producto intermedio RA) (7,60 g,
42.3 mmol) en NMP (400 ml), se le agrego HATU (19,3 g, 50,8 mmol), seguido por la adicion por goteo de DIPEA (22,19 ml, 127 mmol) durante aproximadamente 1 hora. Despues de agitar a temperatura ambiente durante 30 min, la mezcla se agrego a EtOAc (2 l), se lavo con NaOH 1M (1 l, 2 veces), agua (1 l), salmuera (1 l), se seco (MgSO4), y se evaporo bajo presion reducida, para dar el producto crudo como un aceite de color cafe oscuro. La purificacion mediante cromatograffa sobre sflice, eluyendo con un gradiente del 1 al 25% de EtOAc en isohexano, proporciono un aceite de color amarillo. La recristalizacion del aceite a partir de iso-hexano/DCM, proporciono la ((S)-3,3,3- trifluoro-2-hidroxi-2-metil-propil)-amida del acido 3-amino-6-metoxi-5-trifluoro-metil-piridin-2-carboxflico como un solido cristalino;
iH RMN (400MHz, DMSO - d6) 8 8,28 (1H, t), 7,66 (1H, s), 6,67 (2H, s), 6,27 (1H, s), 3,91 (3H, s), 3,65 (1H, m), 3,45 (1H, m), 1,24 (3H, s). 19
19F RMN (376MHz, DMSO - d6) -62,58 ppm (s), -80,43 ppm (s).
5
10
15
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25
Ejemplo 7
((S)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metil-propil)-amida del acido 3-amino-6-(4-fluoro-fenil)-5-trifluoro-metil-piridin-2- carboxflico.
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F
F
Una mezcla que comprendfa la ((S)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metil-propil)-amida del acido 3-amino-6-bromo-5- trifluoro-metil-piridin-2-carboxflico (Ejemplo 3) (100 mg, 0,244 mmol), acido 4-fluoro-fenil-boronico (37,5 mg, 0,268 mmol), y dicloruro de 1,1'-bis-(difenil-fosfonio)-ferroceno-paladio (19,90 mg, 0,024 mmol), se suspendio en THF (2 ml), y Cs2CO3 1M (0,667 ml). El vial se purgo con N2, se sello y se calento a 160°C utilizando radiacion de microondas durante 15 min. La mezcla se repartio entre EtOAc (50 ml), y agua (50 ml). La porcion organica se separo y se lavo con salmuera (30 ml), se seco (MgSO4), se filtro a traves de Celite® (material de filtro), y se concentro al vacfo. El residuo crudo se disolvio en DMSO (2 ml), y se purifico mediante LC-MS dirigida a la masa, utilizando MeCN/agua/TFA al 0,1% como eluyente, para proporcionar el producto limpio. La fraccion del producto obtenido como una solucion de MeCN/agua/TFA al 0,1%, se vertio en EtOAc (50 ml), y se lavo con NaHCO3 saturado (50 ml) para dar la base libre del producto. La porcion organica se combino, se seco (MgSO4), y se concentro al vacfo, para proporcionar el compuesto del tftulo como un solido cristalino de color naranja palido; 1H RMN (400MHz, DMSO - d6) 8 8,4 (1H, m), 7,7 (1H, s), 7,49 (2H, m), 7,29 (2H, t), 7,2 (2H, s a), 6,22 (1H, s), 3,68 (1H, m), 3,44 (1H, m), 1,22 (3H, s); LC-MS Rt 4,41 min [M+H]+ 426 (Metodo 10minLC_v003).
Ejemplo 8
((R)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metil-propil)-amida del acido 3-amino-6-(4-fluoro-fenil)-5-trifluoro-metil-piridin-2- carboxflico.
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F
F
Este compuesto se preparo a partir de la ((R)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metil-propil)-amida del acido 3-amino-6- bromo-5-trifluoro-metil-piridin-2-carboxflico (Ejemplo 2), de una manera analoga al Ejemplo 8. iH RMN (400MHz, DMSO - d6) 8 8,42 (1H, m), 7,7 (1H, s), 7,5 (2H, m), 7,3 (2H, t), 7,21 (2H, s a), 6,24 (1H, s), 3,68 (1H, m), 3,44 (1H, m), 1,22 (3H, s); LC-MS Rt = 4,39 min [M+H]+ 426 (Metodo 10minLC_v003).
Ejemplos 16 y 17
((S)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metil-propil)-amida del acido 3-amino-5,6-bis-trifluoro-metil-piridin-2-carboxflico y ((R)- 3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metil-propil)-amida del acido 3-amino-5,6-bis-trifluoro-metil-piridin-2-carboxflico
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F
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F
F
Paso 1: (3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metil-propil)-amida del acido 3-(2,5-dimetil-pirrol-1-il)-5,6-bis-trifluoro-metil-piridin- 2-carboxflico
A una solucion agitada del acido 3-(2,5-dimetil-pirrol-1-il)-5,6-bis-trifluoro-metil-piridin-2-carboxflico (producto intermedio M) (1,16 g, 3,29 mmol) en NMP (32 ml), se le agrego clorhidrato de 3-amino-1,1,1-trifluoro-2-metil-propan- 2-ol (comercialmente disponible) (591 mg, 3,29 mmol), seguido por HATU (1,25 g, 3,29 mmol), y NEt3 (918 pl, 6,59 mmol), y la mezcla de reaccion se dejo agitandose a RT. Despues de 1 hora, se agregaron 0,2 eq. adicionales de NEt3. Despues de 15 min, se agregaron 0,4 eq. adicionales de NEt3 y 0,2 eq. de amina. Despues de 30 min, se agrego 0,1 eq. adicional de HATU. Despues de 30 min, se habfa consumido la mayor parte del material de partida. La mezcla de reaccion se agrego a EtOAc (50 ml), se lavo con NaOH 0,1 M, y la capa acuosa se retro-extrajo con EtOAc (50 ml, 2 veces). Los extractos organicos combinados se lavaron con agua (150 ml, 2 veces), salmuera (100 ml), se secaron (MgSO4), y se concentraron al vacfo, para dar el producto crudo como un aceite de color naranja.
El material crudo se purifico mediante cromatograffa sobre sflice, eluyendo con el 0 al 15% de EtOAc en iso-hexano, para proporcionar el producto del tftulo como un solido de color amarillo; LC-MS Rt 1,32 min; MS m/z 478,2 [M+H]+; Metodo 2minLC v003.
Paso 2: (3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metil-propil)-amida del acido 3-amino-5,6-bis-trifluoro-metil-piridin-2-carboxflico.
A una solucion agitada de la (3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metil-propil)-amida del acido 3-(2,5-dimetil-pirrol-1-il)-5,6-bis- trifluoro-metil-piridin-2-carboxflico (985 mg, 2,064 mmol) en EtOH/H2O 2:1 (7,5 ml), se le agrego clorhidrato de hidroxilamina (1,43 g, 20,64 mmol), seguido por NEt3 (575 ml, 4,13 mmol). La mezcla de reaccion se calento hasta reflujo (aproximadamente 98°C) durante 11,5 horas, y entonces se dejo enfriar hasta la RT. El solvente se elimino al vacfo, y el residuo resultante se repartio entre EtOAc (25 ml), y agua (25 ml). La capa acuosa se separo y se extrajo con EtOAc (25 ml, 2 veces), y los extractos organicos combinados se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron (MgSO4), y se concentraron al vacfo. El material crudo se purifico mediante cromatograffa sobre sflice, eluyendo con el 0 al 25% de EtOAc en iso-hexano, para proporcionar el producto del tftulo como un solido de color amarillo palido; LC-MS: Rt 1,24 min; MS m/z 400,0 [M+H]+; Metodo 2minLC_v003.
Paso 3: ((S)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metil-propil)-amida del acido 3-amino-5,6-bis-trifluoro-metil-piridin-2-carboxflico y ((R)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metil-propil)-amida del acido 3-amino-5,6-bis-trifluoro-metil-piridin-2-carboxflico.
F
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F
F
F
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F
F
Estos compuestos se prepararon mediante la separacion quiral de la (3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metil-propil)-amida del acido 3-amino-5,6-bis-trifluoro-metil-piridin-2-carboxflico.
Enantiomero 1: LC-MS Rt 1,23 min; MS m/z 400,0 [M+H]+; Metodo 2minLC_v003. Tiempo de retencion de SFC 5,07 min.
Enantiomero 2: LC-MS Rt 1,23 min; MS m/z 400,0 [M+H]+; Metodo 2minLC_v003. Tiempo de retencion de SFC 5,13 min.
5 Preparacion de productos intermedios Producto intermedio A
Acido 3-amino-6-bromo-5-trifluoro-metil-piridin-2-carboxilico
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Producto intermedio A1: 2-bromo-3-nitro-5-trifluoro-metil-piridina
10 El 3-nitro-5-(trifluoro-metil)-piridin-2-ol (31,00 g, 149 mmol) se disolvio en acetonitrilo (250 ml), para dar una solucion
de color cafe oscuro. Se agrego oxibromuro de fosforo (V) (85 g, 298 mmol), y la mezcla se calento a reflujo durante 4,5 horas, y entonces se agito a RT durante la noche. La mezcla de reaccion se apago vertiendo agua (600 ml) que contenfa carbonato acido de sodio (110 g) con agitacion vigorosa. La mezcla de color cafe oscuro se extrajo con DCM (200 ml, 3 veces), y la fase organica se lavo con agua (200 ml), y salmuera (100 ml), se seco (MgSO4), y se 15 concentro al vacfo, para proporcionar el producto del tftulo como un aceite de color cafe. 1H-RMN: [400MHz, CDCh, 8h 8,87 (1H, d, J = 1,4Hz, ArH), 8,39 (1H, d, J = 1,9Hz, ArH).
Producto intermedio A2: 3-nitro-5-trifluoro-metil-piridin-2-carbonitrilo
La 2-bromo-3-nitro-5-trifluoro-metil-piridina (10,00 g, 36,87 mmol) se disolvio en tolueno (250 ml) con agitacion, para dar una solucion de color amarillo palido. Se agrego bromuro de tetrabutil-amonio (11,90 g, 36,9 mmol), seguido por 20 cianuro de cobre (I) (9,92 g, 111 mmol), y la mezcla se calento a reflujo durante 10 horas. Despues de enfriar a Rt,
la mezcla de reaccion se repartio entre agua (750 ml) y EtOAc (750 ml). Las fracciones organicas se combinaron, se lavaron con agua (250 ml, 2 veces) y salmuera (100 ml), se secaron (MgSO4), y se concentraron al vacfo, para proporcionar el producto del tftulo.1H-RMN: [400MHz, DMSO-d6 8h 9,55 (1H, m, ArH), 9,24 (1H, m, ArH)
Producto intermedio A3: Metil-ester del acido 3-amino-5-trifluoro-metil-piridin-2-carboxflico
25 El 3-nitro-5-trifluoro-metil-piridin-2-carbonitrilo (6,5 g, 29,9 mmol) se disolvio en EtOAc (150 ml), para dar una solucion de color amarillo palido, y se coloco bajo una atmosfera de nitrogeno. Se agrego paladio al 10% sobre carbon activado (3,19 g, 2,99 mmol), y la mezcla de reaccion se agito bajo una atmosfera de hidrogeno durante 18 horas. La mezcla de reaccion se filtro y se concentro al vacfo. El residuo crudo se disolvio en HCl conc. (45 ml), y se calento hasta reflujo durante 24 horas. La mezcla de reaccion se dejo enfriar hasta RT, y se concentro al vacfo. El 30 solido se disolvio en MeOH (300 ml), y se agrego acido sulfurico (14,4 ml). La solucion resultante se calento a reflujo durante 48 horas. La reaccion se dejo enfriar hasta RT, entonces se neutralizo mediante la adicion de NaHCO3 (ac.) al 10% (600 ml). El producto se extrajo en DCM (200 ml, 3 veces), y las fases organicas combinadas se lavaron con agua (200 ml), salmuera (50 ml), (MgSO4), y se concentraron al vacfo. El solido resultante se purifico mediante cromatograffa sobre sflice: Gradiente de eluyente: isohexano (500 ml), EtOAc al 10% en isohexano (1000 ml), EtOAc 35 al 20% en isohexano (1500 ml), para proporcionar el compuesto del tftulo como un solido de color amarillo palido 1H- RMN: [400MHz, DMSO-d6, 8h 8,13 (1H, d, J = 1,7Hz, ArH), 7,60 (1H, d, J = 1,3Hz, ArH), 7,01 (2H, a, NH2), 3,85 (3H, s, ArOCHa), m/z 221,1 [M+H]+
Producto intermedio A4: Metil-ester del acido 3-amino-6-bromo-5-tri-fluoro-metil-piridin-2-carboxflico
El metil-ester del acido 3-amino-5-trifluoro-metil-piridin-2-carboxflico (9,49 g, 43,16 mmol) se suspendio en agua 40 (300 ml). Se agrego acido sulfurico (4,60 ml, 86 mmol), seguido por la adicion por goteo, durante 30 min, de una
solucion de bromo (2,222 ml, 43,1 mmol) en acido acetico (29,6 ml, 517 mmol). La mezcla de reaccion se agito a RT durante 18 horas. Se agregaron 100 ml adicionales de agua, seguidos por 0,25 eq. Adicionales de la mezcla de bromo/AcOH (550 pl de bromo en 7,4 ml de AcOH), y la mezcla de reaccion se agito a RT durante 90 minutos
adicionales. La mezcla de reaccion se diluyo con 500 ml de agua, y se neutralizo mediante la adicion de NaHCO3 solido (aproximadamente 85 g). La suspension se extrajo con DCM (300 ml, 3 veces), y las fases organicas combinadas se lavaron con NaHCO3 (ac.) saturado (250 ml), agua (250 ml), y salmuera (100 ml), se secaron (MgSO4), y se concentraron al vacfo. El material crudo se recristalizo a partir de MeOH en ebullicion 5 (aproximadamente 300 ml), para dar el producto del tftulo como un solido de color naranja palido; m/z 301,0 [M+H]+. 1H-RMN: [400MHz, DMSO-da 8h 7,77 (1H, s, ArH), 7,17 (2H, s, NH2), 3,86 (3H, s, ArCO2CH3).
Producto intermedio A: Acido 3-amino-6-bromo-5-trifluoro-metil-piridin-2-carboxflico
El metil-ester del acido 3-amino-6-bromo-5-trifluoro-metil-piridin-2-carboxflico (1,40 g, 4,68 mmol) se suspendio en MeOH (15 ml); se agrego hidroxido de sodio (solucion acuosa 2,0 M) (14,04 ml, 28,1 mmol), y la suspension se agito 10 a RT durante la noche. La mezcla se concentro al vacfo, y el residuo resultante se disolvio en agua (100 ml), y entonces se acidifico mediante la adicion de HCl (ac.) 5,0M. El producto se extrajo en acetato de etilo (75 ml, 2 veces), y los extractos organicos combinados se lavaron con agua (50 ml), salmuera (25 ml), se secaron (M13SO4), y se concentraron al vacfo, para proporcionar el producto del tftulo como un solido de color amarillo. rH-RMN: [400MHz, DMSO-d6, 8h 13,24 (1H, s a, CO2H), 7,74 (1H, s, ArH), 7,17 92H, s a ArNH2). m/z 285,1, 287,1 [M+H]+
15 Producto intermedio D:
Acido 3-amino-6-metoxi-5-trifluoro-metil-piridin-2-carboxflico
OH
imagen34
O
Producto intermedio D1: Metil-ester del acido 6-bromo-3-(2,5-dimetil-pirrol-1-il)-5-trifluoro-metil-piridin-2-carboxflico
O
imagen35
20 El metil-ester del acido 3-amino-6-bromo-5-trifluoro-metil-piridin-2-carboxflico (producto intermedio A4) (2 g, 6,69 mmol) se suspendio en tolueno (8 ml), y se trato con acido p-toluen-sulfonico (TsOH) (0,115 g, 0,669 mmol), y acetonil-acetona (0,941 ml, 8,03 mmol). La mezcla de reaccion se calento a reflujo durante 2 horas (utilizando un aparato Dean-Stark), y se dejo enfriar a RT durante la noche. La solucion de color rojo oscuro/negra resultante se concentro al vacfo, para eliminar el tolueno, y el residuo crudo se diluyo con EtOAc (200 ml), se lavo con NaHCO3 25 (50 ml), se seco (MgSO4), y se concentro al vacfo, para dar un solido de color cafe. La purificacion del solido
mediante cromatograffa sobre sflice, eluyendo con EtOAc/iso-hexano, proporciono el compuesto del tftulo; LC-MS Rt = 5,58 min [M+H]+ 377/379 (Metodo 10minLC_v002).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 8,50 (1H, s), 7,77 (2H, s), 5,83 (3H, s), 1,90 (6H, s); 19F RMN (400 MHz,DMSO-d6) 8 -62,26 (CF3, s).
30 Producto intermedio D2: Acido 3-(2,5-dimetil-pirrol-1-il)-6-metoxi-5-trifluoro-metil-piridin-2-carboxflico
O
imagen36
El metil-ester del acido 6-bromo-3-(2,5-dimetil-pirrol-1-il)-5-trifluoro-metil-piridin-2-carboxflico (2 g, 5,30 mmol) se disolvio en MeOH (40 ml), y se trato con NaOH 2M (20 ml), para dar una suspension, la cual se agito a RT durante 1 hora, para proporcionar una solucion transparente. El solvente se elimino al vacfo, y el residuo resultante se acidifico 5 a un pH de 1 con HCl 5M. La mezcla se extrajo con EtOAc (200 ml), y el extracto organico se seco (MgSO4), y se concentro al vacfo, para proporcionar el compuesto del tftulo como un solido de color cafe oscuro, el cual se utilizo en el siguiente paso sin purificacion adicional; LC-MS Rt = 1,50 min [M+H]+ 315,2.1/316,2 (Metodo 2minLC_v002);1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 14,42-12,61 (COOH, a), 8,25 (1H, s), 5,84 (2H, s), 4,13 (3H, s), 1,97 (6H, s); 19F RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 -62,43 (CF3, s).
10 Producto intermedio D: Acido 3-amino-6-metoxi-5-trifluoro-metil-piridin-2-carboxflico
El acido 3-(2,5-dimetil-pirrol-1-il)-6-metoxi-5-trifluoro-metil-piridin-2-carboxflico (2,1 g, 6,68 mmol) se disolvio en EtOH (40 ml) y agua (20 ml). A esta mezcla se le agrego TEA (2,79 ml, 20,05 mmol), seguida por clorhidrato de hidroxilamina (4,64 g, 66,8 mmol). La mezcla resultante se calento a reflujo durante 5 horas. Despues de enfriar a RT, la mezcla se diluyo con EtOAc (100 ml), y se lavo con HCl acuoso (1M, 100 ml). La fase acuosa se retro-extrajo 15 con EtOAc (100 ml), y las fases organicas combinadas se lavaron con salmuera (100 ml), se secaron (MgSO4), y se concentraron al vacfo, para proporcionar el producto como un solido de color naranja. El material puede utilizarse crudo o recristalizado a partir de isohexano-EtOAc (10:1) LC-MS Rt = 1,0 min [M+H]+ 237 (Metodo 2minLC_v003).
iH RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 8,5 (NH2, a), 7,70 (1H, s), 3,89 (3H, s).
Producto intermedio de referencia G:
20 Acido 3-amino-6-(4-fluoro-fenil)-5-trifluoro-metil-piridin-2-carboxflico
imagen37
OH
Una mezcla que comprendfa acido 3-amino-6-bromo-5-trifluoro-metil-piridin-2-carboxflico (producto intermedio A) (1 g, 3,51 mmol), acido 4-fluoro-fenil-boromco (0,736 g, 5,26 mmol), y dicloruro de 1,1 '-bis-(difenil-fosfonio)- ferroceno-paladio (0,286 g, 0,351 mmol), y Cs2CO3 1,0M (3,3 ml) en THF (10 ml), se calento a reflujo durante 10 25 horas. Despues de enfriar a RT, la mezcla se repartio entre DCM (100 ml) y NaOH 1 M (100 ml, 2 veces). La fase acuosa se acidifico con HCl 5M, y la solucion lechosa resultante se extrajo en DCM (100 ml, 2 veces). La porcion organica se separo, se seco (MgSO4), y se concentro al vacfo, para proporcionar el producto como un aceite crudo. El material crudo se purifico mediante cromatograffa por evaporacion instantanea sobre un cartucho de sflice, eluyendo con un gradiente de DCM:MeOH a partir del 0% al 10% de MeOH, para proporcionar el producto del tftulo 30 como un solido de color amarillo palido;
iH RMN (DMSO-d6, 400MHz) 8 12,9 (1H, s a, COOH), 7,7 (1H, s, CH, Ar-H), 7,4 (2H, m, Ar-H), 7,25 (2H, m, Ar-H), 7,1 (2H, s a, NH2).
Producto intermedio M
5
10
15
20
25
30
Acido 3-(2,5-dimetil-pirrol-1-il)-5,6-bis-trifluoro-metil-piridin-2-carboxflico
F O
imagen38
Producto intermedio M1: Metil-ester del acido 3-(2,5-dimetil-pirrol-1-il)-5,6-bis-trifluoro-metil-piridin-2-carboxflico
Una mezcla agitada de KF (2,12 g, 5,62 mmol), y CuI (0,490 g, 8,43 mmol) se calento en un vial para microondas sellado de 10,0 a 20,0 ml al vacfo, hasta que empezo a aparecer un color verdoso claro. El vial se coloco entonces bajo nitrogeno para enfriarse. Entonces se agrego una solucion del metil-ester del acido 6-bromo-3-(2,5-dimetil- pirrol-1 -il)-5-trifluoro-metil-piridin-2-carboxflico (producto intermedio D) (2,64 ml, 16,86 mmol) en DMF seca/NMP seca 1:1 (14 ml), seguida por TMS-CF3 (2,64 ml, 16,86 mmol). Luego se utilizo un septo nuevo para sellar el vial, y la mezcla de reaccion se calento utilizando radiacion de microondas con agitacion a 100°C durante 3 horas, y se dejo enfriar. La mezcla se agrego a una solucion de NH3 5M (50 ml), y entonces se extrajo con dietil-eter (50 ml, 4 veces). Los extractos organicos combinados se lavaron con una solucion de NH3 5M (20 ml, 3 veces), HCl 1M (50 ml), solucion saturada de bicarbonato de sodio (50 ml, 2 veces), salmuera (50 ml), se seco (MgSO4), y se concentro al vacfo, para dar un aceite de color cafe. El material crudo se purifico mediante cromatograffa sobre sflice, eluyendo con iso-hexano / EtOAc, del 0 al 10%, para proporcionar el compuesto del tftulo como un solido de color naranja; LC- MS Rt 1,37 min; MS m/z 367,1 [M+H]+; Metodo 2minLC_v003.
Producto intermedio M: Acido 3-(2,5-dimetil-pirrol-1-il)-5,6-bis-tri-fluoro-metil-piridin-2-carboxflico
A una solucion agitada del metil-ester del acido 3-(2,5-dimetil-pirrol-1-il)-5,6-bis-trifluoro-metil-piridin-2-carboxflico (1,28 g, 3,49 mmol) en MeOH (25 ml), se le agrego NaOH 1M (7 ml, 6,99 mmol), y la mezcla de reaccion se dejo agitandose a RT durante 30 min. El solvente se elimino al vacfo, y se agrego agua (20 ml) al residuo restante. El pH se ajusto a un pH de 4/5 mediante la adicion de HCl 1M. La mezcla se extrajo con EtOAc (20 ml, 3 veces), y los extractos organicos combinados se lavaron con salmuera (30 ml), se secaron (MgSO4), se concentraron al vacfo, y se secaron en un horno de vacfo (50°C) durante la noche, para dar el producto del tftulo crudo como un solido de color naranja, el cual se utilizo sin purificacion adicional; LC-MS: Rt 1,23 min; MS m/z 353,1 [M+H]+; Metodo 2minLC_v003.
Producto intermedio R
Clorhidrato de 3-amino-1,1.1-trifluoro-2-metil-propan-2-ol
OH
imagen39
.HCl
Paso 1: 1,1,1 -trifluoro-2-metil-3-nitro-propan-2-ol
Al LiOH (0,193 g, 8,06 mmol) en un matraz de fondo redondo, de 3 bocas, se le agregaron agua (25 ml), nitro- metano (3,76 ml, 81 mmol), y trifluoro-acetona (7,95 ml, 89 mmol). Se agregaron cloruro de cetil-trimetil-amonio (3,8 g, 10,88 mmol), y MgSO4 (1,9 g, 16,12 mmol), y la solucion de color amarillo resultante se agito a 20-25°C durante 2 dfas. La mezcla de reaccion se vertio en dietil-eter (120 ml), y se lavo con agua (200 ml, 3 veces), y salmuera (100 ml, 1 vez). La porcion organica se seco sobre MgSO4 y se concentro al vacfo, para proporcionar el compuesto del tftulo como un lfquido de color amarillo. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz): 8 4,7 (1H d), 8 4,5 (1H, d), 8 3,7 (1H, ancho), 8 1,6 (3H, s).
Paso 2: Clorhidrato de 3-amino-1,1,1-trifluoro-2-metil-propan-2-ol
Se agrego Pd/C (1 g) a un recipiente de vidrio de 200 ml. Se agrego etanol (50 ml, seco), con precaucion, bajo una atmosfera de CO2. Se disolvio 1,1,1-trifluoro-2-metil-3-nitro-propan-2-ol (10 g, 57,8 mmol) en etanol (50 ml, seco), y se agrego al recipiente de vidrio. La mezcla de reaccion se puso bajo una presion positiva de hidrogeno (5 bar) a RT, y se hidrogeno durante 2 dfas. La mezcla de reaccion se filtro a traves de Celite® (material de filtro), y se lavo con un 5 exceso de etanol. El solvente se elimino al vacfo, para proporcionar un aceite incoloro. El aceite se disolvio en MeOH (50 ml), y se trato por goteo con HCl (1M) en MeOH (30 ml). La solucion se dejo agitandose durante 30 minutos y se concentro al vacfo, destilandose azeotropicamente con MeCN, para proporcionar el compuesto del tftulo como un solido de color blanco ceroso; 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) 8 8,3 (3H, ancho s), 6,9 (1H, ancho), 3,0 (2H, q), 1,4 (3H, s).
10 Producto intermedio RA
(S)-clorhidrato de 3-amino-1,1.1-trifluoro-2-metil-propan-2-ol
F
I ^ F
H2N
HO
F
.HCl
Paso 1: 3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metil-propil-carbamato de bencilo
A una suspension con agitacion de clorhidrato de amino-1,1,1-trifluoro-2-metil-propan-2-ol (producto intermedio R) 15 (1,5 g, 8,35 mmol) en DCM (50 ml), se le agrego TEA (93,54 g, 35,0 mmol), seguida por 2,5-dioxo-pirrolidin-1-il-
carbonato de bencilo (1,983 g, 7,96 mmol). La mezcla se agito a RT durante 6 horas, y entonces se diluyo con agua. La porcion organica se separo utilizando un separador de fases, y se concentro al vacfo. La purificacion mediante cromatograffa sobre sflice, eluyendo con el 0 al 70% de EtOAc en iso-hexano, proporciono el producto del tftulo; iH RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 7,34 (6H, m), 5,98 (1H, s), 5,05 (2H, s), 3,31 (1H, m), 3,18 (1H, m), 1,21 (3H, s) LC-MS: 20 Rt 1,05 min; MS m/z 278,1 [M+H]+; Metodo 2minLC_v003.
Paso 2: Separacion de enantiomeros de 3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metil-propil-carbamato de bencilo
El 3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metil-propil-carbamato de bencilo (1,7 g) se disolvio en 2-propanol (10 ml), y se purifico utilizando las siguientes condiciones cromatograficas:
Fase movil: 10% de 2-propanol / 90% de CO2
25 Columna: 2 x Chiralcel OJ-H, 250 x 10 mm de diametro interno, 5 pm (columnas acopladas en serie).
Deteccion: UV a 220 nm.
Velocidad de flujo: 10 ml/min
Concentracion de la muestra: 1,7 g en 10 ml de 2-propanol Volumen de inyeccion: 75 pl
30 Primer pico eluido: Rt = 6,94 minutos (R)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metil-propil-carbamato de bencilo
Segundo pico eluido: Rt = 8,04 minutos (S)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metil-propil-carbamato de bencilo (Estereoqufmica confirmada mediante el analisis del compuesto final preparado por medio de los siguientes pasos).
Paso 3: (S)-clorhidrato de 3-amino-1,1,1-trifluoro-2-metil-propan-2-ol
Una mezcla que comprendfa (S)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metil-propil-carbamato de bencilo en EtOH (165 ml) se 35 bombeo a traves de un H-Cube (reactor de hidrogenacion, de 1 a 2 ml/min, presion de 1 bar, RT) durante 8 horas utilizando un cartucho de catalizador de paladio sobre carbono al 10%. Se agrego HCl 1,25 M en metanol (130 ml), y la mezcla se agito durante 30 min. El solvente se elimino al vacfo, destilandose azeotropicamente con MeCN, para proporcionar el producto del tftulo como un polvo de color blanco; iH RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 8,3 (3H, ancho), 6,8 (1H, s), 3,0 (2H, s), 1,5 (3H, s).
40 De una manera alternativa, el 3-amino-1,1,1-trifluoro-2-metil-propan-2-ol racemico puede resolverse en los
enantiomeros separados mediante recristalizacion o bien con acido(S)-mandelico o bien con acido L-tartarico en isopropanol o etanol.

Claims (23)

1. Compuesto para su uso en el tratamiento de enfermedad pulmonar obstructiva cronica seleccionado de: ((S)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metil-propil)-amida del acido 3-amino-6-metoxi-5-trifluoro-metil-piridin-2-carboxflico; ((R)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metil-propil)-amida del acido 3-amino-6-metoxi-5-trifluoro-metil-piridin-2-carboxflico;
5 (3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metil-propil)-amida del acido 3-amino-6-(4-fluoro-fenil)-5-trifluoro-metil-piridin-2-carboxflico; ((S)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metil-propil)-amida del acido 3-amino-5,6-bis-trifluoro-metil-piridin-2-carboxflico y ((R)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metil-propil)-amida del acido 3-amino-5,6-bis-trifluoro-metil-piridin-2-carboxflico; o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
2. Compuesto ((S)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metil-propil)-amida del acido 3-amino-6-metoxi-5-trifluoro-metil-piridin-2- 10 carboxflico, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, segun la reivindicacion 1, para su uso en el
tratamiento de enfermedad pulmonar obstructiva cronica.
3. Compuesto ((R)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metil-propil)-amida del acido 3-amino-6-metoxi-5-trifluoro-metil-piridin-2- carboxflico, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, segun la reivindicacion 1, para su uso en el tratamiento de enfermedad pulmonar obstructiva cronica.
15 4. Compuesto (3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metil-propil)-amida del acido 3-amino-6-(4-fluoro-fenil)-5-trifluoro-metil-
piridin-2-carboxflico, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, segun la reivindicacion 1, para su uso en el tratamiento de enfermedad pulmonar obstructiva cronica.
5. Compuesto ((S)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metil-propil)-amida del acido 3-amino-5,6-bis-trifluoro-metil-piridin-2- carboxflico, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, segun la reivindicacion 1, para su uso en el
20 tratamiento de enfermedad pulmonar obstructiva cronica.
6. Compuesto ((R)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metil-propil)-amida del acido 3-amino-5,6-bis-trifluoro-metil-piridin-2- carboxflico, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, segun la reivindicacion 1, para su uso en el tratamiento de enfermedad pulmonar obstructiva cronica.
7. Composicion farmaceutica para su uso en el tratamiento de enfermedad pulmonar obstructiva cronica, que
25 comprende:
un compuesto seleccionado de:
((S)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metil-propil)-amida del acido 3-amino-6-metoxi-5-trifluoro-metil-piridin-2-carboxflico; ((R)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metil-propil)-amida del acido 3-amino-6-metoxi-5-trifluoro-metil-piridin-2-carboxflico; (3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metil-propil)-amida del acido 3-amino-6-(4-fluoro-fenil)-5-trifluoro-metil-piridin-2-carboxflico; 30 ((S)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metil-propil)-amida del acido 3-amino-5,6-bis-trifluoro-metil-piridin-2-carboxflico y
((R)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metil-propil)-amida del acido 3-amino-5,6-bis-trifluoro-metil-piridin-2-carboxflico; o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo y uno o mas excipientes farmaceuticamente aceptables.
8. Composicion farmaceutica para su uso segun la reivindicacion 7, en la que la composicion comprende el
35 compuesto ((S)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metil-propil)-amida del acido 3-amino-6-metoxi-5-trifluoro-metil-piridin-2-
carboxflico, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, y uno o mas excipientes farmaceuticamente aceptables.
9. Composicion farmaceutica para su uso segun la reivindicacion 7, en la que la composicion comprende el
compuesto ((R)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metil-propil)-amida del acido 3-amino-6-metoxi-5-trifluoro-metil-piridin-2-
carboxflico, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, y uno o mas excipientes farmaceuticamente aceptables.
10. Composicion farmaceutica para su uso segun la reivindicacion 7, en la que la composicion comprende el compuesto (3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metil-propil)-amida del acido 3-amino-6-(4-fluoro-fenil)-5-trifluoro-metil-piridin-2-
5 carboxflico, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, y uno o mas excipientes farmaceuticamente aceptables.
11. Composicion farmaceutica para su uso segun la reivindicacion 7, en la que la composicion comprende el compuesto ((S)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metil-propil)-amida del acido 3-amino-5,6-bis-trifluoro-metil-piridin-2- carboxflico, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, y uno o mas excipientes farmaceuticamente
10 aceptables.
12. Composicion farmaceutica para su uso segun la reivindicacion 7, en la que la composicion comprende el compuesto ((R)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metil-propil)-amida del acido 3-amino-5,6-bis-trifluoro-metil-piridin-2- carboxflico, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, y uno o mas excipientes farmaceuticamente aceptables.
15 13. Uso de un compuesto, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, seleccionado de:
((S)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metil-propil)-amida del acido 3-amino-6-metoxi-5-trifluoro-metil-piridin-2-carboxflico;
((R)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metil-propil)-amida del acido 3-amino-6-metoxi-5-trifluoro-metil-piridin-2-carboxflico;
(3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metil-propil)-amida del acido 3-amino-6-(4-fluoro-fenil)-5-trifluoro-metil-piridin-2-carboxflico;
((S)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metil-propil)-amida del acido 3-amino-5,6-bis-trifluoro-metil-piridin-2-carboxflico y
20 ((R)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metil-propil)-amida del acido 3-amino-5,6-bis-trifluoro-metil-piridin-2-carboxflico;
en la fabricacion de un medicamente para su uso en el tratamiento de enfermedad pulmonar obstructiva cronica.
14. Uso de un compuesto, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, segun la reivindicacion 13, en el que el compuesto es ((S)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metil-propil)-amida del acido 3-amino-6-metoxi-5-trifluoro-metil-piridin- 2-carboxflico.
25 15. Uso de un compuesto, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, segun la reivindicacion 13, en el que
el compuesto es ((R)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metil-propil)-amida del acido 3-amino-6-metoxi-5-trifluoro-metil-piridin- 2-carboxflico.
16. Uso de un compuesto, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, segun la reivindicacion 13, en el que el compuesto es (3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metil-propil)-amida del acido 3-amino-6-(4-fluoro-fenil)-5-trifluoro-metil-
30 piridin-2-carboxflico,
17. Uso de un compuesto, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, segun la reivindicacion 13, en el que el compuesto es ((S)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metil-propil)-amida del acido 3-amino-5,6-bis-trifluoro-metil-piridin-2- carboxflico.
18. Uso de un compuesto, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, segun la reivindicacion 13, en el que
35 el compuesto es ((R)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metil-propil)-amida del acido 3-amino-5,6-bis-trifluoro-metil-piridin-2-
carboxflico.
19. Combinacion farmaceutica para su uso en el tratamiento de enfermedad pulmonar obstructiva cronica, que comprende:
un primer compuesto activo que comprende un compuesto seleccionado de:
40 ((S)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metil-propil)-amida del acido 3-amino-6-metoxi-5-trifluoro-metil-piridin-2-carboxflico;
((R)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metil-propil)-amida del acido 3-amino-6-metoxi-5-trifluoro-metil-piridin-2-carboxflico; (3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metil-propil)-amida del acido 3-amino-6-(4-fluoro-fenil)-5-trifluoro-metil-piridin-2-carboxflico;
((S)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metil-propil)-amida del acido 3-amino-5,6-bis-trifluoro-metil-piridin-2-carbox[lico y
((R)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metil-propil)-amida del acido 3-amino-5,6-bis-trifluoro-metil-piridin-2-carboxflico;
un segundo compuesto activo seleccionado de agentes osmoticos, bloqueadores de ENaC, agentes antiinflamatorios, agentes broncodilatadores, agentes anti-histamfnicos, agentes anti-tusivos, agentes antibioticos y 5 sustancias de farmaco de ADNasa, en la que los compuestos activos primero y segundo pueden estar en la misma o diferente composicion farmaceutica.
20. Combinacion farmaceutica para su uso segun la reivindicacion 19, en la que el primer compuesto activo es ((S)-
3.3.3- trifluoro-2-hidroxi-2-metil-propil)-amida del acido 3-amino-6-metoxi-5-trifluoro-metil-piridin-2-carboxflico o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
10 21. Combinacion farmaceutica para su uso segun la reivindicacion 19, en la que el primer compuesto activo es ((R)-
3.3.3- trifluoro-2-hidroxi-2-metil-propil)-amida del acido 3-amino-6-metoxi-5-trifluoro-metil-piridin-2-carboxflico o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
22. Combinacion farmaceutica para su uso segun la reivindicacion 19, en la que el primer compuesto activo es (3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metil-propil)-amida del acido 3-amino-6-(4-fluoro-fenil)-5-trifluoro-metil-piridin-2-carboxflico
15 o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
23. Combinacion farmaceutica para su uso segun la reivindicacion 19, en la que el primer compuesto activo es ((S)-
3.3.3- trifluoro-2-hidroxi-2-metil-propil)-amida del acido 3-amino-5,6-bis-trifluoro-metil-piridin-2-carboxflico o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
24. Combinacion farmaceutica para su uso segun la reivindicacion 19, en la que el primer compuesto activo es ((R)- 20 3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metil-propil)-amida del acido 3-amino-5,6-bis-trifluoro-metil-piridin-2-carboxflico o una sal
farmaceuticamente aceptable del mismo.
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