JP5643349B2 - Cfの処置のためのピリジンおよびピラジン誘導体 - Google Patents
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Description
AはNまたはCR4aであり;
R1はH;場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC1−C8アルキル;C2−C8アルケニル;C2−C8アルキニル;C3−C10シクロアルキル;C5−C10シクロアルケニル;−C1−C4アルキル−C3−C8シクロアルキル;場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC1−C8アルコキシ;ハロゲン;SO2NR8R9;SO2R10;S−場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC1−C8アルキル;S−C6−C14アリール;CN;NR11R12;C(O)NR13R14;NR13SO2R15;NR13C(O)R15、CO2R15、−(C0−C4アルキル)−C6−C14アリール;または−(C0−C4アルキル)−3〜14員ヘテロ環基(ここで、該ヘテロ環基はN、OおよびSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含む)であり;ここで、該シクロアルキル基、シクロアルケニル基、アリール基およびヘテロシクリル基は各々場合により1個以上のZ置換基で置換されていてよく;
R2はC1−C4ハロアルキルであり;
R3およびR4aは各々Hまたは場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC1−C8アルキルであり;
R4はHまたは場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC1−C8アルキルであり;
R5は−(CH2)m−NR17R18、−(CH2)m−OR’;場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC1−C8アルコキシ;−(C0−C4アルキル)−CO2R15;−(C0−C4アルキル)−C6−C14アリールまたは−3〜14員ヘテロ環基(ここで、該ヘテロ環基はN、OおよびSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含む)であり;ここで、該−(C0−C4アルキル)−C6−C14アリールおよび−(C0−C4アルキル)−3〜14員ヘテロ環基は各々場合により1個以上のZ置換基で置換されていてよく;
R6はHであり、R5は−(CH2)m−NR17R18、−(CH2)m−OR’、場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC1−C8アルコキシ;−(C0−C4アルキル)−C6−C14アリール;−(C0−C4アルキル)−3〜14員ヘテロ環基(ここで、該ヘテロ環基はN、OおよびSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含む);または−(C0−C4アルキル)−CO2R15であり、ここで、該−(C0−C4アルキル)−C6−C14アリールおよび−(C0−C4アルキル)−3〜14員ヘテロ環基は各々場合により1個以上のZ置換基で置換されていてよく;または
R4およびR6はそれらが結合している炭素原子と一体となって3〜8員炭素環式環系を形成し;または
R4およびR5は一体となってオキソ基(C=O)を形成し、R6は場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC1−C4アルキル;場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC1−C4アルコキシ;−(C0−C4アルキル)−C6−C14アリール;または−(C0−C4アルキル)−3〜14員ヘテロ環基(ここで、該ヘテロ環基はN、OおよびSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含む)であり、ここで、アリール基およびヘテロシクリル基は各々場合により1個以上のZ置換基で置換されていてよく;または
R5およびR6はそれらが結合している炭素原子と一体となって、N、OおよびSから選択される1個以上のヘテロ原子を含む5〜8員ヘテロ環式環系を形成し、ここで、該環系は場合により1個以上のZ置換基で置換されていてよく;または
R4およびR5およびR6はそれらが結合している炭素原子と一体となってN、OおよびSから選択される1個以上のヘテロ原子を含む5〜8員ヘテロ環式環系を形成し、ここで、該環系は場合により1個以上のZ置換基で置換されていてよく;
R’はHまたは場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC1−C8アルキルであり;
R8、R11、R13およびR17は各々独立してH、場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC1−C8アルキル、C3−C10シクロアルキルまたは−(C1−C4アルキル)−C3−C8シクロアルキルであり;
R9、R10、R12、R14、R15、R16およびR18は各々独立してH;場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC1−C8アルキル;C2−C8アルケニル;C2−C8アルキニル;C3−C10シクロアルキル;C5−C10シクロアルケニル;−C1−C4アルキル−C3−C8シクロアルキル;−(C0−C4アルキル)−C6−C14アリール;または−(C0−C4アルキル)−3〜14員ヘテロ環基(ここで、該ヘテロ環基はN、OおよびSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含む)であり、ここで、該シクロアルキル基、シクロアルケニル基、アリール基およびヘテロシクリル基は各々場合により1個以上のZ置換基で置換されていてよく;または
R8およびR9、R11およびR12、R13およびR14およびR17およびR18はそれらが結合している窒素原子と一体となって、場合により1個以上のZ置換基で置換されていてよい4〜14員ヘテロ環基を形成してよく;
Zは独立してOH、アリール、O−アリール、ベンジル、O−ベンジル、場合により1個以上のOH基もしくはNH2基で置換されていてよいC1−C6アルキル、場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC1−C6アルキル、場合により1個以上のOH基またはC1−C4アルコキシで置換されていてよいC1−C6アルコキシ、NR18(SO2)R21、(SO2)NR19R21、(SO2)R21、NR18C(O)R21、C(O)NR19R21、NR18C(O)NR19R21、NR18C(O)OR19、NR19R21、C(O)OR19、C(O)R19、SR19、OR19、オキソ、CN、NO2、ハロゲンまたは3〜14員ヘテロ環基(ここで、該ヘテロ環基はN、OおよびSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含む)であり;
R19およびR21はそれらが結合している窒素原子と一体となって5〜10員ヘテロ環基を形成し、該ヘテロ環基はN、OおよびSから選択される1個以上のさらなるヘテロ原子を含み、該ヘテロ環基は、場合によりOH;ハロゲン;アリール;N、OおよびSから選択される1個以上のヘテロ原子を含む5〜10員ヘテロ環基;S(O)2−アリール;S(O)2−C1−C6アルキル;場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC1−C6アルキル;場合により1個以上のOH基またはC1−C4アルコキシで置換されていてよいC1−C6アルコキシ;およびC(O)OC1−C6アルキルから選択される1個以上の置換基で置換されていてよく、ここで、該アリール基およびヘテロ環式置換基は、それ自体場合によりC1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキルまたはC1−C6アルコキシで置換されていてよい。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩類を提供する。
ここに記載する本発明の一つの態様において、AはCR4aである。
ここに記載する本発明の一つの態様において、R3はHまたはメチルである。
ここに記載する本発明のさらなる態様において、R4aはHである。
R4がH、場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC1−C4アルキルまたは存在しないか;
R5が場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC1−C4アルコキシ;−(CH2)m−NR17R18;−(CH2)m−OR’またはOHであり;
mが0または1であり;
R6が場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC1−C4アルキル;場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC1−C4アルコキシ;OH;CN;ハロゲン;−(C0−C4アルキル)−C6−C14アリール;または−(C0−C4アルキル)−3〜14員ヘテロ環基(ここで、該ヘテロ環基がN、OおよびSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含む)であり、ここで、アリール基およびヘテロシクリル基が各々場合により1個以上のZ置換基で置換されていてよく;または
R4およびR5が一体となってオキソ基(C=O)を形成し;または
R5およびR6がそれらが結合している炭素原子と一体となってN、OおよびSから選択される1個以上のヘテロ原子を含む5〜8員ヘテロ環式環系を形成し、ここで、該環系が場合により1個以上のZ置換基で置換されていてよく;
R17およびR18が各々独立してH;または場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC1−C4アルキルである
式Iの化合物を提供する。
AがCR4aであり;
R1がハロゲン、場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC1−C4アルキルまたは場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC1−C4アルコキシであり;
R2がC1−C4ハロアルキルであり;
R3がHであり;
R4がHまたはMeであり;
R4aがHであり;
R5が−(CH2)m−NR17R18;−(CH2)m−OR’;またはOHであり;
mが0または1であり;
R6が場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC1−C4アルキルであり;または
R5およびR6がそれらが結合している炭素原子と一体となって、N、OおよびSから選択される1個以上のヘテロ原子を含む5〜6員ヘテロ環式環系を形成し、ここで、該環系が場合により1個以上のZ置換基で置換されていてよく;
R17およびR18が各々独立してH;または場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC1−C4アルキルである、
式Iの化合物を提供する。
AがCR4aであり;
R1がハロゲン、場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC1−C4アルキルまたは場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC1−C4アルコキシであり;
R2がC1−C4ハロアルキルであり;
R3がHであり;
R4aがHであり;
R4およびR5が一体となってオキソ基(C=O)を形成し;
R6が場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC1−C4アルキル;場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC1−C4アルコキシ;−(C0−C4アルキル)−C6−C14アリール;または−(C0−C4アルキル)−3〜14員ヘテロ環基(ここで、該ヘテロ環基がN、OおよびSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含む)であり、ここで、アリール基およびヘテロシクリル基が各々場合により1個以上のZ置換基で置換されていてよい、
式Iの化合物を提供する。
AがCR4aであり;
R1が場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC1−C4アルキルであり;
R2がC1−C4ハロアルキルであり;
R3がHであり;
R4がHまたはMeであり;
R4aがHであり;
R5が−(CH2)m−NR17R18;−(CH2)m−OR’;またはOHであり;
mが0または1であり;
R6が場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC1−C4アルキルであり;または
R5およびR6がそれらが結合している炭素原子と一体となって、N、OおよびSから選択される1個以上のヘテロ原子を含む5〜6員ヘテロ環式環系を形成し、ここで、該環系が場合により1個以上のZ置換基で置換されていてよく;
R17およびR18が各々独立してH;または場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC1−C4アルキルである、
式Iの化合物を提供する。
AがCR4aであり;
R1が場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC1−C4アルコキシであり;
R2がC1−C4ハロアルキルであり;
R3がHであり;
R4がHまたはMeであり;
R4aがHであり;
R5が−(CH2)m−NR17R18;−(CH2)m−OR;またはOHであり;
mが0または1であり;
R6が場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC1−C4アルキルであり;または
R5およびR6がそれらが結合している炭素原子と一体となって、N、OおよびSから選択される1個以上のヘテロ原子を含む5〜6員ヘテロ環式環系を形成し、ここで、該環系が場合により1個以上のZ置換基で置換されていてよく;
R17およびR18が各々独立してH;または場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC1−C4アルキルである、
式Iの化合物を提供する。
AがCR4aであり;
R1が場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC1−C4アルコキシであり;
R2がC1−C4ハロアルキルであり;
R3がHであり;
R4がHまたはMeであり;
R4aがHであり;
R5が−NR17R18;またはOHであり;
R6が場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC1−C4アルキルであり;または
R5およびR6がそれらが結合している炭素原子と一体となって、N、OおよびSから選択される1個以上のヘテロ原子を含む5〜6員ヘテロ環式環系を形成し、ここで、該環系が場合により1個以上のZ置換基で置換されていてよく;
R17およびR18が各々独立してH;または場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC1−C4アルキルである、
式Iの化合物を提供する。
AがCR4aであり;
R1が場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC1−C4アルキルであり;
R2がC1−C4ハロアルキルであり;
R3がHであり;
R4がHまたはMeであり;
R4aがHであり;
R5が−NR17R18;またはOHであり;
R6が場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC1−C4アルキルであり;
R17およびR18が各々独立してH;または場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC1−C4アルキルである、
式Iの化合物を提供する。
AがCR4aであり;
R1が場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC1−C4アルコキシであり;
R2がC1−C4ハロアルキルであり;
R3がHであり;
R4がHまたはMeであり;
R4aがHであり;
R5が−NR17R18;またはOHであり;
R6が場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC1−C4アルキルであり;
R17およびR18が各々独立してH;または場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC1−C4アルキルである、
式Iの化合物を提供する。
Zが独立してOH、場合により1個以上のOH基またはNH2基で置換されていてよいC1−C4アルキル、場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC1−C4アルキル、場合により1個以上のOH基またはC1−C4アルコキシで置換されていてよいC1−C4アルコキシ、NR19R21、C(O)OR19、C(O)R19、SR19、OR19、CN、NO2またはハロゲンであり;
R19およびR21が各々独立してH;C1−C4アルキル;C3−C6シクロアルキル;またはC1−C4アルコキシ−C1−C4アルキルであり、ここで、全てのアルキルが場合によりハロゲンで置換されていてよい。
Zが独立してOH、場合により1個以上のOH基またはNH2基で置換されていてよいC1−C4アルキル、場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC1−C4アルキル、場合により1個以上のOH基またはC1−C4アルコキシで置換されていてよいC1−C4アルコキシ、C(O)OR19、C(O)R19、OR19、CNまたはハロゲンであり;
R19がH;C1−C4アルキル;C3−C6シクロアルキル;またはC1−C4アルコキシ−C1−C4アルキルであり、ここで、全てのアルキルが場合によりハロゲンで置換されていてよい。
Zが独立して、場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC1−C4アルキル、C1−C4アルコキシまたはハロゲンである。
AがCR4aであり;
R1が場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC1−C4アルキルであり;
R3がHであり;
R4aがHであり;
R101が
式IIの化合物を提供する。
AがCR4aであり;
R1が場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC1−C4アルコキシであり;
R3がHであり;
R4aがHであり;
R101が
式IIの化合物を提供する。
AがCR4aであり;
R1がハロゲン、場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC1−C4アルキルまたは場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC1−C4アルコキシであり;
R3がHであり;
R4aがHであり;
R101が
式IIの化合物を提供する。
AがCR4aであり;
R1がハロゲン、場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC1−C4アルキルまたは場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC1−C4アルコキシであり;
R3がHであり;
R4aがHであり;
R101が
式IIの化合物を提供する。
AがCR4aであり;
R1がハロゲン、場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC1−C4アルキルまたは場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC1−C4アルコキシであり;
R3がHであり;
R4aがHであり;
R101が
式IIの化合物を提供する。
3−アミノ−6−ブロモ−N−(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イルメチル)−5−(トリフルオロメチル)ピラジン−2−カルボキサミド;
3−アミノ−6−ブロモ−N−((1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)メチル)−5−(トリフルオロメチル)ピラジン−2−カルボキサミド;
3−アミノ−6−ブロモ−N−((1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)メチル)−5−(トリフルオロメチル)ピラジン−2−カルボキサミド;
3−アミノ−N−(2−(4−フルオロフェニル)−2−オキソエチル)−6−(1−メチル−1H−インドール−6−イル)−5−(トリフルオロメチル)ピコリンアミド;
3−アミノ−6−ブロモ−N−((1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)メチル)−5−(トリフルオロメチル)ピラジン−2−カルボキサミド;
3−アミノ−6−(6−(3−(ジメチルアミノ)プロポキシ)ピリジン−3−イル)−N−(2−(4−フルオロフェニル)−2−オキソエチル)−5−(トリフルオロメチル)ピラジン−2−カルボキサミド;
(R)−3−アミノ−6−ブロモ−N−((4−メチルピペラジン−2−イル)メチル)−5−(トリフルオロメチル)ピラジン−2−カルボキサミド;
3−アミノ−6−ブロモ−N−((1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル)−5−(トリフルオロメチル)ピラジン−2−カルボキサミド;
3−アミノ−6−(3−(N,N−ジメチルスルファモイル)フェニル)−N−(2−(4−フルオロフェニル)−2−オキソエチル)−5−(トリフルオロメチル)ピコリンアミド;
3−アミノ−6−ブロモ−N−イソブチル−N−メチル−5−(トリフルオロメチル)ピラジン−2−カルボキサミド;
3−アミノ−6−ブロモ−N−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)メチル)−5−(トリフルオロメチル)ピラジン−2−カルボキサミド;
(3−アミノ−6−ブロモ−5−(トリフルオロメチル)ピラジン−2−イル)(4−メチルピペラジン−1−イル)メタノン;
3−アミノ−6−ブロモ−N−(2−(ピリジン−4−イル)エチル)−5−(トリフルオロメチル)ピラジン−2−カルボキサミド;
3−アミノ−N−(2−(4−フルオロフェニル)−2−オキソエチル)−6−(1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6−イル)−5−(トリフルオロメチル)ピコリンアミド;
3−アミノ−6−(4−カルバモイル−2−メチルフェニル)−N−(2−(4−フルオロフェニル)−2−オキソエチル)−5−(トリフルオロメチル)ピコリンアミド;
3−アミノ−6−ブロモ−N−(2−(ピリジン−3−イル)エチル)−5−(トリフルオロメチル)ピラジン−2−カルボキサミド;
3−アミノ−6−(3,4−ジメチルフェニル)−N−(2−(4−フルオロフェニル)−2−オキソエチル)−5−(トリフルオロメチル)ピコリンアミド;
3−アミノ−N−ベンジル−6−ブロモ−N−メチル−5−(トリフルオロメチル)ピラジン−2−カルボキサミド;
(S)−3−アミノ−6−ブロモ−N−((1−エチルピロリジン−2−イル)メチル)−5−(トリフルオロメチル)ピラジン−2−カルボキサミド;または
3−アミノ−6−ブロモ−N−(イミダゾ[1,5−a]ピリジン−1−イルメチル)−5−(トリフルオロメチル)ピラジン−2−カルボキサミド。
3−アミノ−6−メトキシ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−カルボン酸((S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−アミド;
3−アミノ−6−メトキシ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−カルボン酸((R)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−アミド;
3−(3−アミノ−6−ブロモ−5−(トリフルオロメチル)ピコリンアミド)プロパン酸メチル;
3−アミノ−N−(ベンゾ[d]イソキサゾール−3−イルメチル)−6−ブロモ−5−(トリフルオロメチル)ピコリンアミド;
3−アミノ−6−(オキサゾール−2−イル)−N−(3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−5−(トリフルオロメチル)ピコリンアミド;
3−アミノ−6−ブロモ−N−(3,3,3−トリフルオロ−2−メトキシ−2−メチルプロピル)−5−(トリフルオロメチル)ピコリンアミド;
3−アミノ−N−(2−ヒドロキシ−3−メチル−2−(トリフルオロメチル)ブチル)−6−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ピコリンアミド;
3−アミノ−6−シクロプロピル−N−(3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−5−(トリフルオロメチル)ピコリンアミド;
3−アミノ−6−メトキシ−N−(3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−(トリフルオロメチル)プロピル)−5−(トリフルオロメチル)ピコリンアミド;
5−アミノ−N−(3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−3−(トリフルオロメチル)−2,4’−ビピリジン−6−カルボキサミド;
3−アミノ−6−ブロモ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−カルボン酸(3−メチル−2−オキソ−ブチル)−アミド;
3−アミノ−6−ブロモ−5−トリフルオロメチル−ピラジン−2−カルボン酸[2−(4−フルオロ−フェニル)−2−オキソ−エチル]−アミド;
3−アミノ−6−フラン−2−イル−5−トリフルオロメチル−ピラジン−2−カルボン酸[2−(2−メトキシ−フェニル)−エチル]−アミド;
3−アミノ−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−N−(3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−5−(トリフルオロメチル)ピコリンアミド;
3−アミノ−N−(3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−5,6−ビス(トリフルオロメチル)ピラジン−2−カルボキサミド;
N−(2−(1H−イミダゾール−2−イル)プロピル)−3−アミノ−6−ブロモ−5−(トリフルオロメチル)ピラジン−2−カルボキサミド;
3−アミノ−6−ブロモ−N−(2−モルホリノエチル)−5−(トリフルオロメチル)ピラジン−2−カルボキサミド;
(S)−3−アミノ−6−エトキシ−N−(3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−5−(トリフルオロメチル)ピコリンアミド;
3−アミノ−6−(ピロリジン−1−イル)−N−(3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−5−(トリフルオロメチル)ピコリンアミド;
3−アミノ−N−(2−アミノ−3,3,3−トリフルオロ−2−メチルプロピル)−6−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ピコリンアミド;または
3−アミノ−6−メトキシ−N−(3,3,3−トリフルオロ−2−(4−メトキシベンジルアミノ)−2−メチルプロピル)−5−(トリフルオロメチル)ピコリンアミド。
本明細書で使用する用語は次の意味を有する:
“場合により置換されていてよい”は、述べられている基が、1個所以上、その前に挙げられた基の任意の一つまたは任意の組合せで置換され得ることを意味する。
薬学的に許容される、塩基付加塩類は無機および有機塩基と形成できる。
一般的に、式I、IIまたはIIIの化合物は、スキーム1、2および3および実施例に記載する経路により合成できる。
AがCHであるとき、ピリジニル基は、下に示す一般スキーム1に従い合成し得る。
CFTR活性の調節を考慮して、遊離または薬学的に許容される塩形態の式Iの化合物(以後、代替的に“本発明の薬剤”と呼ぶ)は、CFTR活性の調節に応答する状態、特に粘膜水和により利益を受ける状態、例えば嚢胞性線維症の処置に有用である。
喘息は、内因性(非アレルギー性)喘息および外因性(アレルギー性)喘息両方の、軽度喘息、中程度喘息、重度喘息、気管支喘息、運動誘発性喘息、職業性喘息および細菌感染後に誘発される喘息を含む。喘息の処置は、大きな医学的関心を以て設定された患者群であって、今日では、しばしば初期または早期相喘息と判定される、喘鳴症状を示し、“喘鳴幼児”と診断されまたは診断可能な、例えば4歳または5歳未満の対象の処置も包含すると理解すべきである。(便宜上、この特定の喘息状態を“幼児喘鳴(wheezy-infant)症候群”と呼ぶ。)
(a)吸入可能形態、例えばエアロゾルまたは他の噴霧可能組成物、または吸入可能粒子、たとえば微粉化された形態の式I、IIまたはIIIの化合物;
(b)吸入可能形態の式I、IIまたはIIIの化合物を含む、吸入可能薬物;
(c)吸入可能形態の式Iの化合物を吸入デバイスと共に含む、医薬品;および
(d)吸入可能形態の式I、IIまたはIIIの化合物を含む、吸入デバイス
を提供する。
式I、IIまたはIIIの化合物およびそれらの薬学的に許容される塩類(以下、代替的に“本発明の薬剤”と呼ぶ)は医薬として有用である。特に、本化合物は、適当なCFTR活性モジュレーターであり、次のアッセイで試験し得る。
CFTR活性を、膜電位差を測定することにより定量化できる。生物学的系における膜電位差を測定する手段は、電気生理学的および光学蛍光ベースの膜電位アッセイを含む多くの方法を使用できる。
安定にΔF508−CFTRチャネルを発現するチャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞を膜電位実験に使用した。細胞を8%v/v ウシ胎児血清、100μg/ml メトトレキサートおよび100U/ml ペニシリン/ストレプトマイシン添加改変イーグル培地(MEM)中、37℃で、5%v/v CO2の100%湿度で維持した。細胞を225cm2組織培養フラスコで増殖させた。膜電位アッセイのために、細胞を96ウェルプレートに40,000細胞/ウェルで播種し、接着させ、26℃で48時間維持して、チャネル挿入を促進した。
膜電位スクリーニングアッセイは、二倍添加プロトコール(double addition protocol)と組み合わせた低クロライドイオン含有細胞外溶液(〜5mM)を使用した。最初の添加は、化合物含有または非含有緩衝液の添加であり、5分後、フォルスコリン(1−20μM)を添加した − このプロトコールは、ΔF508−CFTR活性化に応答した最大クロライド流出を支持する。ΔF508−CFTR仲介クロライドイオン流出は膜脱分極をもたらし、これを光学的にFMP色素でモニターする。
低クロライド細胞外(mM):120 グルコン酸Na、1.2 CaCl2、3.3 KH2PO4、0.8 K2HPO4、1.2 MgCl2、10.0 D−グルコース、20.0 HEPES、NaOHでpH7.4
FMP色素:上に詳細に記載した低クロライド細胞外溶液中、製造者の指示に従い、最終濃度の10倍で製造し、1mLずつ−20℃で貯蔵した。
CFTR活性を、ホールセル配置のパッチクランプ法を使用して、電気生理学的にも定量化できる(Hamill et al Pflugers Acrhive 1981)。このアッセイは、直接CFTRチャネルを通るクロライド流に関連する電流を、経膜電位を維持または調節しながら測定する。このアッセイは、未処置または組み換え細胞系からのCFTR活性を測定するために、一ガラスマイクロピペットまたは平面パラレルアレイを含む。平面パラレルアレイを使用して測定した電流を、適切に整備された装置、例えばIonWorks Quattro(Molecular Devices)またはQpatch(Sophion)を使用して定量化できる。Quattro系は、一細胞/記録ウェル(HT配置)またはあるいは64細胞/ウェルの集団(Population Patch Clamp PPC)からのCFTR電流を測定できる(Finkel A, Wittel A, Yang N, Handran S, Hughes J, Costantin J. ‘Population patch clamp improves data consistency and success rates in the measurement of ionic currents.’ J Biomol Screen. 2006 Aug;11(5):488-96)。
安定にΔF508−CFTRチャネルを発現するチャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞をIonWorks Quattro実験に使用した。細胞を10%(v/v) FCS、100U/mL ペニシリン/ストレプトマイシン、1%(v/v) NEAA、1mg/ml ゼオシンおよび500μg/mlハイグロマイシンB添加D−MEM中、37℃で、5%v/v CO2で100%湿度で維持した。実験細胞を225cm2組織培養フラスコで、ほぼコンフルエンスになるまで培養し、その後26℃で48〜72時間培養して、チャネル挿入を促進した。細胞をフラスコから除き、直ぐ実験するならば細胞外記録溶液に再懸濁し、または後日使用するならば10%v/v DMSO添加増殖培地に再懸濁し、−80℃で1〜2mL量で凍結させた。
細胞を、1,500,000〜3,000,000/mL密度で、Quattro系に入れ、平面パッチアレイに添加し、5〜10分間確立させた。シール抵抗(一般に>50MΩ)評価後、100μg/mL アンホテリシンBでの穿孔によりホールセルアクセスを得た。ベースライン電流を、−100〜+100mVの電位勾配の適用により化合物前走査を得た。その後、緩衝液または20μM フォルスコリン添加細胞外溶液で希釈した試験化合物を平面パッチアレイの384ウェルの各々に添加した。インキュベーション工程(5〜20分間)後、化合物後電流を、再び、−100〜+100mVの電位勾配の適用により測定した。化合物前および化合物後走査の電流差は、CFTR増強の効果を規定した。
細胞外溶液(ECS):145mM NaCl、4mM CsCl、5mM D−グルコース、10mM TES、1mM CaCl2、1mM MgCl2、pH7.4 NaOH
細胞内緩衝液(ICS):113mM L−アスパラギン酸、113mM CsOH、27mM CsCl、1mM NaCl、1mM MgCl2、1mM EGTA、10mM TES。CsOHでpH7.2。使用前にフィルター滅菌。
CFTR機能測定のための他の方法は、Ussingsチャンバー短絡電流測定である。走査したまたは未処置の上皮性細胞を、半透性フィルター上でコンフルエント単層まで増殖させ、2個のパースペクスブロック間にサンドイッチする。上皮の一方から他方へのCFTRを介するクロライドイオンの流れを、経上皮電位を0mVに維持しながら測定することにより定量化できる。これは、細胞単相を固定することおよび電流の流れを測定することの両方にKCl充填寒天ベース電極を使用して達成される。
ΔF508−CFTRを安定に発現するFRT細胞を、増殖培地として、32mM NaHCO3、10%v/v ウシ胎児血清、2mM L−グルタミン、100U/mL ペニシリン、100μg/mL ストレプトマイシンおよび30μg/mLハイグロマイシンB添加Coon改変F−12培地中のプラスチック上で培養した。Ussingチャンバー実験のために、細胞をSnapwell透過性支持体インサート(増殖培地中、500000細胞/インサート)上の分極上皮として増殖させ、7〜9日間培養した。インサートに新鮮Coon改変F−12増殖培地を、Ussingチャンバー実験48時間および24時間前に与えた。細胞表面でのΔF508−CFTRタンパク質発現を増加させるために、Ussingチャンバー実験実施前にプレートを27℃で48時間インキュベートした。
ヒトΔF508−CFTRを安定に発現するフィッシャーラット甲状腺(FRT)上皮性細胞を透過性支持体上の単層培養として使用した。Cl−電流を、短絡電流法を使用して、Ussingチャンバー内の負荷された基底面から頂端Cl−勾配の下に測定した。安定Cl−電流を測定するために、FRT細胞を48時間、27℃で培養して、原形質膜へのΔF508−CFTRの挿入を促進した。Ussingチャンバー試験を同様に27℃で行った。これらの条件下、ΔF508−CFTR電流に対する試験化合物の累積添加の影響を効力エンドポイントおよび有効性エンドポイントの両方で定量化できた。化合物を頂端側および基底側の両方に添加し、10μM フォルスコリンを添加した。化合物の有効性を、既知ポテンシエーター、例えばゲニステイン(gensitein)と比較した。
基底リンゲル溶液溶液(mM):126 NaCl、24 NaHCO3、0.38 KH2PO4、2.13 K2HPO4、1 MgSO4、1 CaCl2および10 グルコース。
頂端リンゲル溶液(mM):140 グルコン酸Na、1 MgSO4、2 CaCl2、1 HCl、10 グルコースおよび24 NaHCO3。
3−アミノ−6−ブロモ−N−(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イルメチル)−5−(トリフルオロメチル)ピラジン−2−カルボキサミド;
3−アミノ−6−ブロモ−N−((1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)メチル)−5−(トリフルオロメチル)ピラジン−2−カルボキサミド;
2−(3−アミノ−6−ブロモ−5−(トリフルオロメチル)ピコリンアミド)酢酸;
3−アミノ−6−ブロモ−N−((1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)メチル)−5−(トリフルオロメチル)ピラジン−2−カルボキサミド;
3−アミノ−N−(2−(4−フルオロフェニル)−2−オキソエチル)−6−(1−メチル−1H−インドール−6−イル)−5−(トリフルオロメチル)ピコリンアミド;
3−アミノ−6−ブロモ−N−((1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)メチル)−5−(トリフルオロメチル)ピラジン−2−カルボキサミド;
6−((3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−3−イル)オキシ)−3−(2,5−ジメチル−1H−ピロール−1−イル)−N−(3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−5−(トリフルオロメチル)ピコリンアミド;
3−アミノ−6−(6−(3−(ジメチルアミノ)プロポキシ)ピリジン−3−イル)−N−(2−(4−フルオロフェニル)−2−オキソエチル)−5−(トリフルオロメチル)ピラジン−2−カルボキサミド;
(R)−3−アミノ−6−ブロモ−N−((4−メチルピペラジン−2−イル)メチル)−5−(トリフルオロメチル)ピラジン−2−カルボキサミド;
3−アミノ−6−ブロモ−N−((1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル)−5−(トリフルオロメチル)ピラジン−2−カルボキサミド;
3−アミノ−6−(3−(N,N−ジメチルスルファモイル)フェニル)−N−(2−(4−フルオロフェニル)−2−オキソエチル)−5−(トリフルオロメチル)ピコリンアミド;
3−アミノ−6−ブロモ−N−イソブチル−N−メチル−5−(トリフルオロメチル)ピラジン−2−カルボキサミド;
3−アミノ−6−ブロモ−N−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)メチル)−5−(トリフルオロメチル)ピラジン−2−カルボキサミド;
6−ブロモ−3−(メチルアミノ)−N−(3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−5−(トリフルオロメチル)ピコリンアミド;
(3−アミノ−6−ブロモ−5−(トリフルオロメチル)ピラジン−2−イル)(4−メチルピペラジン−1−イル)メタノン;
3−アミノ−6−ブロモ−N−(2−(ピリジン−4−イル)エチル)−5−(トリフルオロメチル)ピラジン−2−カルボキサミド;
3−アミノ−N−(2−(4−フルオロフェニル)−2−オキソエチル)−6−(1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6−イル)−5−(トリフルオロメチル)ピコリンアミド;
3−アミノ−6−(4−カルバモイル−2−メチルフェニル)−N−(2−(4−フルオロフェニル)−2−オキソエチル)−5−(トリフルオロメチル)ピコリンアミド;
3−アミノ−6−ブロモ−N−(2−(ピリジン−3−イル)エチル)−5−(トリフルオロメチル)ピラジン−2−カルボキサミド;
3−アミノ−6−(3,4−ジメチルフェニル)−N−(2−(4−フルオロフェニル)−2−オキソエチル)−5−(トリフルオロメチル)ピコリンアミド;
3−アミノ−N−ベンジル−6−ブロモ−N−メチル−5−(トリフルオロメチル)ピラジン−2−カルボキサミド;
3−アミノ−6−ヒドロキシ−N−(3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−5−(トリフルオロメチル)ピコリンアミド;
3−アミノ−6−ヒドロキシ−N−(3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−5−(トリフルオロメチル)ピコリンアミド;
(3−アミノ−6−ブロモ−5−(トリフルオロメチル)ピラジン−2−イル)(4−メチル−3−フェニルピペラジン−1−イル)メタノン;
(S)−3−アミノ−6−ブロモ−N−((1−エチルピロリジン−2−イル)メチル)−5−(トリフルオロメチル)ピラジン−2−カルボキサミド;および
3−アミノ−6−ブロモ−N−(イミダゾ[1,5−a]ピリジン−1−イルメチル)−5−(トリフルオロメチル)ピラジン−2−カルボキサミド。
マススペクトルを、エレクトロスプレーイオン化を使用してLC−MS系で行った。これらは、Agilent 1100 HPLC/Micromass Platform質量分光計組合せまたはWaters Acquity UPLCとSQD質量分光計であった。[M+H]+は、モノアイソトピック分子量を言う。
NMRスペクトルを、ICON-NMRを使用して、オープンアクセスBruker AVANCE 400 NMR分光計で行った。スペクトルを298Kで測定し、溶媒ピークを使用して参照した。
光学回転を、589nmおよび546nmで、光学活性AA−1000旋光計を21℃で使用して測定した。
次の実施例は本発明を説明することを意図し、それに限定するものと解釈すべきではない。温度は摂氏度で示す。他に記載がない限り、全ての蒸発は減圧下、好ましくは約15mmHg〜100mmHg(=20〜133mbar)で行う。最終生成物、中間体および出発物質の構造を、標準分析法、例えば、微量分析および分光特性、例えば、MS、IRおよびNMRにより確認する。使用する略語は当分野で慣用のものである。特に定義しないとき、その用語は、一般的に受け入れられている意味を有する。
好ましい態様の種々の出発物質、中間体および化合物を、適切であるとき、慣用の技術、例えば沈殿、濾過、結晶化、蒸発、蒸留およびクロマトグラフィーを使用して単離および精製してよい。特記しない限り、全ての出発物質を商業的供給源から得て、さらに精製せずに使用する。塩類を化合物から既知塩形態成法により製造してよい。
方法10minLC_v001
カラム:Waters BEH C18 100×2.1mm、1.7μm
カラム温度:50℃
溶離剤:A:H2O、B:アセトニトリル、両方とも0.1%TFA含有
流速:0.7ml/分
勾配:0.25分間5%B;5%〜95%Bを7.75分間、1.00分間95%B
カラム:Waters BEH C18 50×2.1mm、1.7μm
カラム温度:50℃
溶離剤:A:H2O、B:メタノール、両方とも0.1%TFA含有
流速:0.8ml/分
勾配:0.20分間5%B;5%〜95%Bを7.80分間、1.00分間95%B
カラム:Waters BEH C18 50×2.1mm、1.7μm
カラム温度:50℃
溶離剤:A:H2O、B:アセトニトリル、両方とも0.1%TFA含有
流速:0.8ml/分
勾配:0.20分間5%B;5%〜95%Bを7.80分間、1.00分間95%B
カラム:Waters BEH C18 100×2.1mm、1.7μm
カラム温度:50℃
溶離剤:A:H2O、B:アセトニトリル、両方とも0.1%TFA含有
流速:0.7ml/分
勾配:0.25分間5%B;5%〜95%Bを1.00分間、0.25分間95%B
カラム:Waters BEH C18 50×2.1mm、1.7μm
カラム温度:50℃
溶離剤:A:H2O、B:メタノール、両方とも0.1%TFA含有
流速:0.8ml/分
勾配:0.20分間5%B;5%〜95%Bを1.30分間、0.25分間95%B
カラム:Waters BEH C18 50×2.1mm、1.7μm
カラム温度:50℃
溶離剤:A:H2O、B:アセトニトリル、両方とも0.1%TFA含有
流速:0.8ml/分
勾配:0.20分間5%B;5%〜95%Bを1.30分間、0.25分間95%B
カラム:Gemini C18 100×3mm、3ミクロン
カラム温度:50℃
溶離剤:A:H2O、B:メタノール、0.1%ギ酸
流速:1ml/分
勾配:0.00分間0%B、10.00分間95%B
移動相:25%イソプロパノール+0.1%v/v DEA/75%CO2
カラム:Chiralpak AD-H、250×10mm id、5μm
検出:220nmでのUV
流速:10ml/分
実施例1.0
3−アミノ−6−ブロモ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−カルボン酸(3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−アミド
これらの化合物、すなわち、
3−アミノ−6−ブロモ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−カルボン酸((R)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−アミド(実施例2)
移動相:12%イソプロパノール+0.1%DEA/88%CO2
カラム:Chiralpak OJ-H、250×10 mm id、5μm
検出:220nmでのUV
流速:10ml/分
サンプル濃度:5ml EtOH中347mg。
注入量:50μl
LC-MS:Rt = 4.97分[M+H]+410.1/412.2 (方法10minLC_v002)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.30 (NH, t), 7.72 (1H, s), 7.29 (NH2, b s), 6.28 (OH, s), 3.68 (1H, dd), 3.47 (1H, dd), 1.24 (3H, s)
19F NMR (400 MHz, DMSO-d6) d -62.70 (CF3, s), -80.47 (CF3, s)
589nmでの光学回転[α]21 D +14.4°(c=0.522、MeOH)。
LC-MS Rt = 4.94分[M+H]+412.1 (方法10minLC_v002)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.30 (NH, t), 7.72 (1H, s), 7.29 (NH2, b s), 6.28 (OH, s), 3.68 (1H, dd), 3.47 (1H, dd), 1.24 (3H, s)
19F NMR (400 MHz, DMSO-d6) d -62.70 (CF3, s), -80.48 (CF3, s)。
この化合物の立体化学をX線結晶学により確認した。
この化合物、すなわち、
3−アミノ−6−メトキシ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−カルボン酸(3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−アミド(実施例4)
3−アミノ−6−メトキシ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−カルボン酸(中間体D)(4g、16.94mmol)および3−アミノ−1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−オール塩酸塩(中間体R)(3.04g、16.94mmol)を含むNMP(188ml)溶液をHATU(7.73g、20.33mmol)で処理し、DIPEA(8.88ml、50.8mmol)を1時間かけて滴下(2mlずつ)した。さらに1時間撹拌後、反応混合物を水(450ml)およびEtOAc(450ml)に注いだ。水相を5M HCl(50ml)で酸性化し、層を分離した。有機部分を2M NaOH(200ml)、水(4×200ml)、塩水(2×100ml)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、褐色固体として得た。固体を0〜50%EtOAcのイソヘキサンで溶出するシリカクロマトグラフィー(220g予充填シリカカートリッジ)で精製して、ラセミ体である3−アミノ−6−メトキシ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−カルボン酸(3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−アミド(実施例4)を黄色固体として得た;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.3 (1H, t), 7.7 (1H, s), 6.7 (2H, s), 6.2 (1H, s), 3.9 (3H, s),3.7 (1H, m), 3.5 (1H, m), 1.2 (3H, s)。
LC-MS:Rt 1.24 min;MS m/z 362.4 [M+H]+;方法2minLC_v003。
ラセミ体の超臨界クロマトグラフィーによるキラル分割を次の条件で行い、下に記載する化合物を得た:
移動相:12%2−プロパノール+0.1%DEA/50%CO2
カラム:Chiralcel OD-H、250×10 mm id、5μm(連続して2個のカラムが連結)
検出:220nmでのUV
流速:10ml/分
サンプル濃度:30ml EtOH中3.5g
注入量:100μl
実施例5:最初に溶出したピークRt=7.30分。3−アミノ−6−メトキシ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−カルボン酸((S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−アミド:
LC-MS Rt = 1.15 mins, [M+H]+362.4 (方法2minLC_v003)。
589nmでの光学回転[α]21 D −20.83°(c=0.513、MeOH)。
この化合物の立体化学をX線結晶学により確認した。
LC-MS Rt = 1.15分[M+H]+362.4 (方法2minLC_v003)。
3−アミノ−6−メトキシ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−カルボン酸(中間体D)(10g、42.3mmol)および(S)−3−アミノ−1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−オール塩酸塩(中間体RA)(7.60g、42.3mmol)のNMP(400ml)溶液にHATU(19.3g、50.8mmol)を添加し、DIPEA(22.19ml、127mmol)を〜1時間かけて滴下した。室温で30分間撹拌後、混合物をEtOAc(2L)に添加し、1M NaOH(2×1L)、水(1L)、塩水(1L)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、減圧下蒸発させて、粗生成物を暗褐色油状物として得た。1〜25%のEtOAcのイソヘキサン溶液の勾配で溶出するシリカクロマトグラフィーでの精製により、黄色油状物を得た。油状物をイソヘキサン/DCMから再結晶して、3−アミノ−6−メトキシ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−カルボン酸((S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−アミドを結晶性固体として得た;
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.28 (1H, t), 7.66 (1H, s), 6.67 (2H, s), 6.27 (1H, s), 3.91 (3H, s), 3.65 (1H, m), 3.45 (1H, m), 1.24 (3H, s)。
19F NMR (376MHz, DMSO-d6) -62.58 ppm (s), -80.43 ppm (s)
3−アミノ−6−(4−フルオロ−フェニル)−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−カルボン酸((S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−アミド
3−アミノ−6−(4−フルオロ−フェニル)−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−カルボン酸((R)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−アミド
3−アミノ−6−(2,4−ジクロロ−フェニル)−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−カルボン酸(3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−アミドのエナンチオマーを3−アミノ−6−(2,4−ジクロロ−フェニル)−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−カルボン酸(中間体H)および3−アミノ−1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−オール塩酸塩から実施例1に準じて製造し、超臨界クロマトグラフィーを使用してキラル分割することにより分離した:
3−アミノ−6−(4−フルオロ−フェニル)−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−カルボン酸(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−アミド
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ 8.29 (1H, t), 7.69 (1H, s), 7.49 (2H, t), 7.29 (2H, t), 7.22 (2H, s), 4.63 (1H, s), 3.24 (2H, d), 1.08 (6H, s)。
3−アミノ−6−メトキシ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−カルボン酸(3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−プロピル)−アミド
この化合物を3−(2,5−ジメチル−ピロール−1−イル)−6−メトキシ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−カルボン酸(中間体D2)および3−アミノ−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−オールから、実施例1に準じて製造した;LC-MS Rt = 1.50分[M+H]+426 (方法2minLC_v002)。
3−(2,5−ジメチル−ピロール−1−イル)−6−メトキシ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−カルボン酸(3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−プロピル)−アミド(350mg、0.823mmol)をEtOH(14ml)および水(7ml)に溶解した。塩酸ヒドロキシルアミン(572mg、8.23mmol)、TEA(167mg、1.646mmol)を添加し、混合物を一夜加熱還流した。ARTに冷却後、混合物をMeOH;水(0.1%TFA)で溶出する逆相クロマトグラフィーで精製して、表題化合物を薄黄色固体として得た;LC-MS Rt= 4.20分[M+H]+348.2 (方法10minLC_v002)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.47 (NH, t), 7.66 (1H, s), 6.68 (NH2, b s), 6.51 (OH, d), 4.27-4.20 (1H, m), 3.93 (3H, s), 3.64-3.58 (1H, m), 3.44-3.37 (1H, m)
19F NMR (400 MHz, DMSO-d6) d -62.67 (CF3, s), -77.05 (CF3, s), Trace TFA。
5−アミノ−6’−メチル−3−トリフルオロメチル−[2,3’]ビピリジニル−6−カルボン酸(3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−トリフルオロメチル−プロピル)−アミド
5−アミノ−6’−メチル−3−トリフルオロメチル−[2,3’]ビピリジニル−6−カルボン酸(3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−アミド
3−アミノ−5,6−ビス−トリフルオロメチル−ピリジン−2−カルボン酸((S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−アミドおよび3−アミノ−5,6−ビス−トリフルオロメチル−ピリジン−2−カルボン酸((R)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−アミド
撹拌中の3−(2,5−ジメチル−ピロール−1−イル)−5,6−ビス−トリフルオロメチル−ピリジン−2−カルボン酸(中間体M)(1.16g、3.29mmol)のNMP(32ml)溶液に、3−アミノ−1,1,1−トリフルオロ−2−メチル−プロパン−2−オール塩酸塩(市販)(591mg、3.29mmol)、HATU(1.25g、3.29mmol)およびNEt3(918μl、6.59mmol)を添加し、反応混合物をRTで撹拌した。1時間後さらに0.2当量NEt3を添加した。15分間後さらに0.4当量NEt3および0.2当量アミンを添加した。30分間後さらに0.1当量HATUを添加した。30分間後出発物質のほとんどが消費された。反応混合物をEtOAc(50ml)に添加し、0.1M NaOHで洗浄し、水層をEtOAc(2×50ml)で逆抽出した。合わせた有機抽出物を水(2×150ml)、塩水(100ml)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、真空で濃縮して、粗生成物をオレンジ色油状物として得た。
粗物質を0〜15%EtOAcのイソヘキサン溶液で溶出するシリカクロマトグラフィーで精製して、表題生成物を黄色固体として得た;LC-MS Rt 1.32分;MS m/z 478.2 [M+H]+;方法2minLC_v003。
撹拌中の3−(2,5−ジメチル−ピロール−1−イル)−5,6−ビス−トリフルオロメチル−ピリジン−2−カルボン酸(3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−アミド(985mg、2.064mmol)の2:1 EtOH/H2O(7.5ml)溶液に、塩酸ヒドロキシルアミン(1.43g、20.64mmol)、NEt3(575ml、4.13mmol)を添加した。反応混合物を還流(〜98℃)で11.5時間加熱し、RTに冷却した。溶媒を真空で除去し、得られた残留物をEtOAc(25ml)と水(25ml)に分配した。水層を分離し、EtOAc(2×25ml)で抽出し、合わせた有機抽出物を塩水(50ml)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、真空で濃縮した。粗物質を0〜25%EtOAcのイソヘキサン溶液で溶出するシリカクロマトグラフィーで精製して、表題生成物を薄黄色固体として得た;LC-MS:Rt 1.24分;MS m/z 400.0 [M+H]+;方法2minLC_v003。
エナンチオマー1:LC-MS Rt 1.23分;MS m/z 400.0 [M+H]+;方法2minLC_v003. SFC 保持時間 5.07分。
エナンチオマー2:LC-MS Rt 1.23分;MS m/z 400.0 [M+H]+;方法2minLC_v003. SFC 保持時間 5.13分。
3−アミノ−6−メトキシ−N−(3,3,3−トリフルオロ−2−(4−メトキシベンジルアミノ)−2−メチルプロピル)−5−(トリフルオロメチル)ピコリンアミド
3−アミノ−N−(2−アミノ−3,3,3−トリフルオロ−2−メチルプロピル)−6−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ピコリンアミド
LC-MS Rt 0.94分;MS m/z 361.2 [M+H]+;方法2minLC_v003。
3−アミノ−6−(ピロリジン−1−イル)−N−(3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−5−(トリフルオロメチル)ピコリンアミド
中間体DAから、実施例1に準じて表題化合物を製造した;LC-MS Rt 1.42分;MS m/z 479.3 [M+H]+;方法2minLC_v003。
この化合物を3−(2,5−ジメチル−1H−ピロール−1−イル)−6−(ピロリジン−1−イル)−N−(3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−5−(トリフルオロメチル)ピコリンアミドから、中間体D(最終工程)に準じて製造した。得られたラセミ体をSFCで分離して、表題化合物を得た;最初に溶出したピーク:
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.24 (1H, m), 7.6 (1H, s), 6.4 (2H, br s), 6.32 (1H, s), 3.64 (1H, m), 3.48 (1H, m), 3.35 (4H), 1.88 (4H, m), 1.25 (3H, s);
LC-MS Rt 3.87分;MS m/z 401.3 [M+H]+;方法10minLC_v003。
(S)−3−アミノ−6−エトキシ−N−(3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−5−(トリフルオロメチル)ピコリンアミド
LC-MS Rt 1.20分;MS m/z 376.2 [M+H]+;方法2minLC_v003。
3−アミノ−6−ブロモ−N−(2−モルホリノエチル)−5−(トリフルオロメチル)ピラジン−2−カルボキサミド
LC-MS:Rt 2.61分;MS m/z 398.2 [M+H]+;方法10minLC_v002
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.70 (1H, s), 8.10 (2H, s), 3.58 (4H. t), 3.40 (2H, q), 2.45 (2H, m), 2.40 (4H, s)。
N−(2−(1H−イミダゾール−2−イル)プロピル)−3−アミノ−6−ブロモ−5−(トリフルオロメチル)ピラジン−2−カルボキサミド
3−アミノ−6−ブロモ−5−トリフルオロメチル−ピラジン−2−カルボン酸(中間体C)および2−(1H−イミダゾール−2−イル)プロパン−1−アミン(Steffens, Robert; Schunack, Walter. Histamine analogs, XXVI. Racemic histamine H1-agonists. Archiv der Pharmazie (Weinheim, Germany) (1984), 317(9), 771-6;に記載する方法により製造)から表題化合物を製造した;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.8 (1H, s), 9.0 (1H, t), 8.1 (2H, s), 7.0 (1H, s), 6.8 (1H, s), 3.55 (2H, m), 3.15 (1H, m), 1.2 (3H, d). LC-MS [M+H]+393.0/395.1
3−アミノ−N−(3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−5,6−ビス(トリフルオロメチル)ピラジン−2−カルボキサミドのエナンチオマー
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.61 - 8.74 (1H, broad hump), 8.5 - 8.61 (1H, broad hump), 8.46 (1H, t), 6.3 (1H, s), 3.69 (1H, m), 3.5 (1H, m), 1.29 (3H, s)
LC-MS:Rt 4.23分;MS m/z 401.2 [M+H]+;方法10minLC_v003。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.61 - 8.76 (1H, broad hump), 8.5 - 8.60 (1H, broad hump), 8.46 (1H, t), 6.3 (1H, s), 3.69 (1H, m), 3.5 (1H, m), 1.29 (3H, s)
LC-MS:Rt 4.24分;MS m/z 401.2 [M+H]+;方法10minLC_v003。
589nmでの光学回転[α]21 D +22.0°(c=0.517、MeOH)。
3−アミノ−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−N−(3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−5−(トリフルオロメチル)ピコリンアミド
3−アミノ−6−ブロモ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−カルボン酸メチルエステル(中間体A4)(500mg、1.672mmol)、PdCl2(dppf).CH2Cl2付加物(205mg、0.251mmol)、1−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(383mg、1.839mmol)およびCs2CO3(6.69ml、6.69mmol)のTHF(12ml)溶液を、N2下、マイクロ波照射を使用して、150℃で10分間加熱した。2M NaOH(5ml)を添加し、混合物をRTで一夜撹拌した。混合物をセライト(登録商標)(濾過材)で濾過し、有機溶媒を除去した。得られた水層をEtOAcで洗浄し、pH1に酸性化した。生成物をDCMで抽出し、真空で濃縮して、表題化合物を得た。
3−アミノ−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−5−(トリフルオロメチル)ピコリン酸および3−アミノ−1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−オールから、実施例4に準じて表題化合物を製造した。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.97 (1H, s), 7.85 (1H, s), 7.60 (1H, s), 3.97 (3H, s), 3.77 (1H, m), 3.56 (1H, m), 1.37 (3H, s)
LC-MS:Rt 3.22分;MS m/z 412.3 [M+H]+;方法10minLC_v003。
3−アミノ−6−フラン−2−イル−5−トリフルオロメチル−ピラジン−2−カルボン酸[2−(2−メトキシ−フェニル)−エチル]−アミド
中間体A
3−アミノ−6−ブロモ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−カルボン酸
3−ニトロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−オール(31.00g、149mmol)をアセトニトリル(250ml)に溶解して、暗褐色溶液を得た。オキシ臭化リン(V)(85g、298mmol)を添加し、混合物を4.5時間加熱還流し、RTで一夜撹拌した。反応混合物を、激しく撹拌している炭酸水素ナトリウム(110g)含有水(600ml)に注ぐことにより反応停止させた。暗褐色混合物をDCM(3×200ml)で抽出し、有機相を水(200ml)および塩水(100ml)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、真空で濃縮して、表題生成物を褐色油状物として得た。1H-NMR:[400MHz, CDCl3, δH 8.87 (1H, d, J = 1.4Hz, ArH), 8.39 (1H, d, J = 1.9Hz, ArH)。
2−ブロモ−3−ニトロ−5−トリフルオロメチル−ピリジン(10.00g、36.87mmol)をトルエン(250ml)に撹拌しながら溶解して、薄黄色溶液を得た。テトラブチルアンモニウムブロマイド(11.90g、36.9mmol)、シアン化銅(I)(9.92g、111mmol)を添加し、混合物を10時間加熱還流した。RTに冷却後、反応混合物を水(750ml)およびEtOAc(750ml)に分配した。有機フラクションを合わせ、水(2×250ml)および塩水(100ml)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、真空で濃縮して、表題生成物を得た。1H-NMR:[400MHz, DMSO-d6 δH 9.55 (1H, m, ArH), 9.24 (1H, m, ArH)
3−ニトロ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−カルボニトリル(6.5g、29.9mmol)をEtOAc(150ml)に溶解し、薄黄色溶液を得て、窒素雰囲気下に置いた。10%パラジウム/活性炭(3.19g、2.99mmol)を添加し、反応混合物を水素雰囲気下、18時間撹拌した。反応混合物を濾過し、真空で濃縮した。粗残留物を濃HCl(45ml)に溶解し、24時間加熱還流した。反応混合物をRTに冷却し、真空で濃縮した。固体をMeOH(300ml)に溶解し、硫酸(14.4ml)を添加した。得られた溶液を48時間加熱還流した。反応物をRTに冷却し、10%NaHCO3(水性)(600ml)添加により中和した。生成物をDCM(3×200ml)で中和し、合わせた有機相を水(200ml)、塩水(50ml)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、真空で濃縮した。得られた固体をシリカクロマトグラフィー(溶離剤勾配:イソヘキサン(500ml)、10%EtOAcのイソヘキサン溶液(1000ml)、20%EtOAcのイソヘキサン溶液(1500ml))で精製して、表題化合物を薄黄色固体として得た。1H-NMR:[400MHz, DMSO-d6, δH 8.13 (1H, d, J = 1.7Hz, ArH), 7.60 (1H, d, J = 1.3Hz, ArH), 7.01 (2H, br, NH2), 3.85 (3H, s, ArOCH3), m/z 221.1 [M+H]+
3−アミノ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−カルボン酸メチルエステル(9.49g、43.16mmol)を水(300ml)に懸濁した。硫酸(4.60ml、86mmol)を添加し、臭素(2.222ml、43.1mmol)の酢酸(29.6ml、517mmol)溶液を30分間かけて滴下した。反応混合物をRTで18時間撹拌した。さらに100mlの水を添加し、さらに0.25当量の臭素/AcOH混合物(7.4ml AcOH中550μL 臭素)を添加し、反応混合物をRTでさらに90分間撹拌した。反応混合物を500ml 水で希釈し、固体NaHCO3(〜85g)で中和した。懸濁液をDCM(3×300ml)で中和し、合わせた有機相を飽和NaHCO3(水性)(250ml)、水(250ml)および塩水(100ml)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、真空で濃縮した。粗物質を沸騰MeOH(〜300ml)から再結晶して、表題生成物を薄オレンジ色固体として得た。m/z 301.0 [M+H]+1H-NMR:[400MHz, DMSO-d6 δH 7.77 (1H, s, ArH), 7.17 (2H, s, NH2), 3.86 (3H, s, ArCO2CH3)。
3−アミノ−6−ブロモ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−カルボン酸メチルエステル(1.40g、4.68mmol)をMeOH(15ml)に添加した;水酸化ナトリウム(2.0M水溶液)(14.04ml、28.1mmol)を添加し、懸濁液をRTで一夜撹拌した。混合物を真空で乾燥させ、得られた残留物を水(100ml)に溶解し、5.0M HCl(水性)添加により酸性化した。生成物を酢酸エチル(2×75ml)で抽出し、合わせた有機抽出物を水(50ml)、塩水(25ml)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、真空で濃縮して、表題生成物を黄色固体として得た。1H-NMR:[400MHz, DMSO-d6, δH 13.24 (1H, br s, CO2H), 7.74 (1H, s, ArH), 7.17 92H, br s ArNH2). m/z 285.1, 287.1 [M+H]+
3−アミノ−5−トリフルオロメチル−ピラジン−2−カルボン酸エチルエステル
2Mアンモニアのエタノール溶液(152ml、0.304mmol)に、0℃〜5℃で、エトキシカルボニルアセトイミド酸エチルHCl(25g、0.127mmol)を30分間かけて添加した。反応物をその温度で3時間激しく撹拌し、亜硝酸ナトリウムの水(9.63g、0.139mmol)溶液を一度に添加した。5N HClを添加して、混合物のpHをpH6に調節した。反応混合物をRTで一夜撹拌した。形成した黄色沈殿を真空下で濾過し、水で洗浄し、乾燥させて、表題化合物を得た;
1H NMR (400 MHz, DMSO - d6) δ 10.1 (2H, br s), 7.6 (2H, br s), 4.3 (2H, q), 1.3 (3H, t)。
カルバミムイミドイル−ニトロソ−酢酸エチルエステル(5.5g、31.4mmol)のエタノール/5M HCl(1:1比、250ml)溶液に、10%Pd/C(1.3g)を添加した。反応混合物を定圧で、2夜かけて水素化(H2(g))した。Pd/Cをセライト(登録商標)(濾過材)で濾過し、濾液を真空で濃縮して、表題化合物を白色固体として得た。これを粗製のまま次工程に使用した。
アミノ−カルバミムイミドイル−酢酸エチルエステル(2g、9.22mmol)および水(50ml)の混合物に、トリフルオロピルビンアルデヒド20%水溶液(2.32g、18.43mmol)を添加した。この混合物に、酢酸ナトリウム(5.29g、64.52mmol)を添加した(反応混合物のpHはpH5)。反応混合物をRTで一夜撹拌した。得られた沈殿を真空下で濾過し、イソヘキサン:EtOAc(0〜10%EtOAcの勾配)で溶出するシリカクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO - d6) δ 8.4 (1H, s), 7.8 (2H, br s), 4.4 (2H, q), 1.4 (3H, t)。
3−アミノ−5,6−ビス(トリフルオロメチル)ピラジン−2−カルボン酸
アミノ−カルバミムイミドイル−酢酸エチルエステル(中間体B2)および1,1,1,4,4,4−ヘキサフルオロブタン−2,3−ジオンから、中間体Bに準じて表題化合物を製造した;10 LCMS Rt = 4.72分間, [M+H]+304.2/326.1 方法10minLC_v002。
撹拌中の3−アミノ−5,6−ビス(トリフルオロメチル)ピラジン−2−カルボン酸エチル(300mg、0.990mmol)のEtOH(10ml)溶液、2M NaOH(0.495ml、0.990mmol)を1分間かけて滴下した。RTで30分間撹拌後、反応混合物を水(30ml)に注ぎ、1M HCl添加によりpH4に調節した。混合物をEtOAc(2×50ml)で抽出し、合わせた有機抽出物を塩水(30ml)で洗浄し、MgSO4(5g)で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、表題化合物を灰白色結晶性固体として得た;
1H NMR (400 MHz, DMSO - d6) δ 8.6 - 9.2 (2H, broad hump), 7.8 - 8.3 (2H, broad hump), 4.4 (2H, q), 1.32 (3H, t)。
3−アミノ−6−ブロモ−5−トリフルオロメチル−ピラジン−2−カルボン酸
3−アミノ−5−トリフルオロメチル−ピラジン−2−カルボン酸エチルエステル(中間体B)(30mg、0.13mmol)の酢酸(5ml)溶液に、炭酸ナトリウム(15mg、0.14mmol)を添加した。この混合物に、臭素(7μL、0.13mmol)の酢酸(5ml)の半分を添加し、炭酸ナトリウム(15mg、0.14mmol)を添加した。臭素の酢酸溶液の残りを添加し、反応混合物をRTで2時間撹拌した。混合物を水で希釈し、得られた黄色沈殿を真空下で濾過して、表題化合物を得た。
撹拌中の3−アミノ−5−トリフルオロメチル−ピラジン−2−カルボン酸エチルエステル(10g、31.8mmol)のエタノール(20ml)溶液に、2M NaOH(20ml、31.8mmol)を添加した。得られた溶液をRTで5分間撹拌し、水(50ml)に注いだ。1M HClの添加によりpH6に調節した。得られた懸濁液を真空下で濾過し、水(20ml)で洗浄し、乾燥させて、表題化合物を得た;
MS m/z 287[M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO - d6) δ 7.98 (2H, s)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.50 (1H, s), 7.77 (2H, s), 5.83 (3H, s), 1.90 (6H, s);19F NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ -62.26 (CF3, s)。
3−(2,5−ジメチル−ピロール−1−イル)−6−メトキシ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−カルボン酸(2.1g、6.68mmol)をEtOH(40ml)および水(20ml)に溶解した。この混合物にTEA(2.79ml、20.05mmol)、塩酸ヒドロキシルアミン(4.64g、66.8mmol)を添加した。得られた混合物を5時間加熱還流した。RTに冷却後、混合物をEtOAc(100ml)で希釈し、HCl水溶液(1M、100ml)で洗浄し。水相をEtOAc(100ml)で逆抽出し、合わせた有機相を塩水(100ml)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、真空で濃縮して、生成物をオレンジ色固体として得た。本物質は粗製のまま使用しても、イソヘキサン−EtOAc(10:1)から再結晶してもよい。LC-MS Rt =1.0分[M+H]+237 (方法2minLC_v003)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.5 (NH2, b), 7.70 (1H, s), 3.89 (3H, s)。
3−(2,5−ジメチル−1H−ピロール−1−イル)−6−(ピロリジン−1−イル)−5−(トリフルオロメチル)ピコリン酸
6−ブロモ−3−(2,5−ジメチル−ピロール−1−イル)−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−カルボン酸メチルエステル(1.9g、5.04mmol)および2M NaOH(2.52ml、5.04mmol)のTHF(10ml)溶液をRTで1時間撹拌した。反応混合物を水(50ml)に注ぎ、1M HClの添加によりpH4に調節した。混合物をEtOAc(2×50ml)で抽出し、有機部分を塩水(30ml)で洗浄し、MgSO4(5g)で乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物を結晶性オレンジ色固体として得た;LC_MS Rt=1.21分[M+H]+363.1 (方法2minLC_v003)。
撹拌中の6−ブロモ−3−(2,5−ジメチル−1H−ピロール−1−イル)−5−(トリフルオロメチル)ピコリン酸(300mg、0.826mmol)のTHF(1ml)溶液に、ピロリジン(0.136ml、1.652mmol)を添加した。オレンジ色溶液をRTで一夜撹拌した。反応混合物を0.5M HCl(30ml)およびEtOAc(30ml)に分配し、振盪した。有機部分を分離し、塩水(30ml)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、赤色油状物を得た。粗生成物を0〜40%EtOAcのイソヘキサン溶液で溶出するシリカで精製して、表題生成物を得た;
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 13.45 (1H, br s), 7.88 (1H, s), 5.74 (2H, s), 3.58 (5H, br s), 1.88 - 2.0 (11H, 解明できないピーク)。
3−(2,5−ジメチル−1H−ピロール−1−イル)−6−エトキシ−5−(トリフルオロメチル)ピコリン酸
3−(2,5−ジメチル−ピロール−1−イル)−6−メトキシ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−カルボン酸(中間体D2)(500mg、1.591mmol)のメタノール(15.91ml)溶液をH2SO4(0.0424ml、0.795mmol)で処理し、溶液を一夜加熱還流した。溶媒を真空で除去し、得られた褐色油状物を、飽和重炭酸ナトリウムを使用してpH7に中和した。混合物をEtOAc(20ml)で抽出し、合わせた有機抽出物を水(20ml)、塩水(20ml)で洗浄し、相分離器を通し真空で濃縮した。粗生成物をイソヘキサン:EtOAc(0〜10%EtOAcの勾配)で溶出するシリカクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を灰白色粉末として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.3 (1H, s), 5.8 (2H, s), 4.1 (3H, s), 3.6 (3H, s), 1.9 (6H, s)。
3−(2,5−ジメチル−1H−ピロール−1−イル)−6−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ピコリン酸メチル(100mg、0.305mmolのアセトニトリル(3.05ml)溶液をKI(202mg、1.218mmol)およびTMS−クロライド(0.156ml、1.221mmol)で処理し、6時間加熱還流した。溶媒を真空で除去し、粗生成物をEtOAc(20ml)に溶解し、水(2×10ml)および塩水(10ml)で洗浄し、相分離器で乾燥させ、真空で濃縮した。粗生成物をイソヘキサン:EtOAc(0〜30%EtOAc勾配)で溶出するシリカクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を黄色粉末として得た。LC-MS Rt = 1.11分[M+H]+315.4 (方法2minLC_v003)。
3−(2,5−ジメチル−1H−ピロール−1−イル)−6−ヒドロキシ−5−(トリフルオロメチル)ピコリン酸メチル(62mg、0.168mmol)の1,4−ジオキサン(1.5ml)(乾燥)をEtOH(0.020ml、0.335mmol)およびトリフェニルホスフィン(88mg、0.335mmol)で処理し、溶液を撹拌した。DEAD(0.053ml、0.335mmol)を滴下し、反応混合物を室温で2時間撹拌した。溶媒を真空で除去し、粗生成物をイソヘキサン:EtOAc(0〜10%EtOAc勾配)で溶出するシリカクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得た;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.3 (1H, s), 5.8 (2H, s), 4.5 (2H, q), 3.6 (3H, s), 1.9 (6H, s), 1.4 (3H, t)。
3−(2,5−ジメチル−1H−ピロール−1−イル)−6−エトキシ−5−(トリフルオロメチル)ピコリン酸メチル(140mg、0.409mmol)をTHF(2.045ml)に溶解した。NaOH(0.613ml、1.226mmol)を添加し、6時間加熱還流した。溶媒を真空で除去し、得られた混合物をEtOAc(25ml)で希釈し、HCl(5M)を使用してpH1に酸性化した。有機部分を塩水で洗浄し、相分離器を使用して乾燥させ、真空で濃縮して、表題化合物を黄色油状物として得た。
LC-MS Rt = 1.26分[M+H]+329.2 方法2minLC_v003。
3−アミノ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−カルボン酸
3−アミノ−6−(4−フルオロ−フェニル)−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−カルボン酸
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 12.9 (1H, br s, COOH), 7.7 (1H, s, CH, Ar-H), 7.4 (2H, m, Ar-H), 7.25 (2H, m, Ar-H), 7.1 (2H, br s, NH2)。
3−アミノ−6−シクロプロピル−5−(トリフルオロメチル)ピコリン酸
マイクロ波バイアルにアミノ−6−ブロモ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−カルボン酸メチルエステル(中間体A4)(0.5g、1.754mmol)、シクロプロピルボロン酸(0.753g、8.77mmol)および1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロライド(0.143g、0.175mmol)を仕込んだ。混合物をTHF(6ml)中の溶液として集め、N2で通気し、密閉し、マイクロ波照射を使用して150℃で20分間加熱した。反応混合物をセライト(登録商標)(濾過材)で濾過し、EtOAc(20ml)で洗い流した。濾液をEtOAc(30ml)および水(50ml)に分配した。相を分離し、有機部分を塩水(30ml)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空下に濃縮した。粗物質をEtOAc(20ml)に溶解し、シリカ(2〜3g)に乾燥充填した。物質をCombiflash Rf Teledyne ISCO System 100%イソヘキサン〜60%EtOAc:イソヘキサンで精製して、幾分純粋な物質を得て、さらに精製せずに使用した。
撹拌中の3−アミノ−6−シクロプロピル−5−(トリフルオロメチル)ピコリン酸(472mg、1.814mmol)のTHF(10ml)溶液に、2M NaOH(10ml、20.00mmol)を添加した。オレンジ色溶液をRTで2日間撹拌した。反応混合物を水(30ml)に注ぎ、1M HClの添加によりpH6に調節した。生成物をEtOAc(50ml)で抽出し、有機部分をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、表題化合物を赤色/オレンジ色油状物を得た。LC-MS Rt = 1.10分[M+H]+247.1 (方法2minLC_v003)。
3−アミノ−6−(2,4−ジクロロ−フェニル)−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−カルボン酸
3−アミノ−6−ブロモ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−カルボン酸メチルエステル(中間体A4)(3g、10.03mmol)、2,4−ジクロロフェニルボロン酸(2.297g、12.04mmol)、カリウムホスフェート(4.26g、20.06mmol)およびFibrecat(登録商標)1034A(Johnson Matthey、ポリマー支持パラジウム複合体)(500mg、10.03mmol)をトルエン(50ml)および水(15ml)に懸濁した。反応混合物を、激しく撹拌しながら110℃で3時間加熱した。混合物をRTに冷却し、EtOAc(100ml)を添加した。有機層を分離し、塩水(15ml)で洗浄した。MP−TMT(マクロ多孔性ポリスチレン結合トリメルカプトトリアジン、3g、Polymern labs)を添加し、1時間、RTで撹拌した。MgSO4を添加し、懸濁液を濾別した。濾液を真空で濃縮し、残留物を水/MeOHで溶出する逆相クロマトグラフィー(130g C18カラム)で精製して、表題化合物を白色固体として得た;LS-MS Rt = 1.55分[M+H]+365 (方法2minLC_v002)。
3−アミノ−6−(2,4−ジクロロ−フェニル)−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−カルボン酸メチルエステル(0.9g、2.465mmol)をMeOH(15ml)に懸濁し、2M NaOH(2.465ml、4.93mmol)を撹拌しながら添加した。1,4−ジオキサン(15.00ml)を添加し、溶液をRTで一夜静置した。溶媒を真空で除去し、得られた残留物を水(10ml)に溶解し、撹拌しながら2M HCl(2ml)をゆっくり添加して、pH4まで注意深く酸性化した。混合物をEtOAc(20ml)で抽出し、有機部分を塩水で洗浄し、真空で濃縮した。残留物を水/MeOHで溶出する逆相クロマトグラフィー(130g C18カラム)で精製して、表題化合物を得た;LS-MS Rt = 1.57分[M+H]+351.0 (方法2minLC_v002)。
3−アミノ−6−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−カルボン酸メチルエステル
2−アミノメチル−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−プロパン−2−オール
撹拌中の35%アンモニウム溶液(1ml)およびジエチルエーテル(1ml)の混合物に、3,3,3−トリフルオロ−2−(トリフルオロメチル)−1,2−プロペンオキシド(500mg、2.78mmol)を滴下し、反応混合物をRTで3時間撹拌した。反応混合物を分離し、水層をジエチルエーテル(2×3ml)で抽出した。合わせた有機部分を乾燥させ(MgSO4)、真空で濃縮して、白色結晶性固体として得た;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.20 (broad), 3.30 (broad), 3.15 (s), 3.02 (s), 2.50 (s, DMSO). 19F NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ -85 (CF3), -84.5 (CF3)。
5−アミノ−6’−メチル−3−(トリフルオロメチル)−2,3’−ビピリジン−6−カルボン酸
この化合物を3−アミノ−6−ブロモ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−カルボン酸メチルエステル(中間体A4)および2−メチルピリジン−5−ボロン酸から、3−アミノ−6−(4−フルオロ−フェニル)−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−カルボン酸(中間体G)に準じて製造した;LC-MS Rt 0.96分[M+H]+312 (方法2minLC_v002);1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.41 (1H, s), 7.79 (1H, s), 7.69 (1H, dd), 7.32 (1H, d), 7.10 (2H, s), 3.82 (3H, s), 2.52 (3H, s)。
この化合物を5−アミノ−6’−メチル−3−トリフルオロメチル−[2,3’]ビピリジニル−6−カルボン酸メチルエステルから、3−アミノ−6−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−カルボン酸メチルエステル(中間体I)に準じて製造した;LC-MS Rt 0.90分;[M+H]+298 (方法2minLC_v002);1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.90 (1H, broad), 8.45 (1H, s), 7.72 (2H), 7.32 (1H, d), 7.12 (2H, broad), 2.51 (3H)。
5−アミノ−3−(トリフルオロメチル)−2,4’−ビピリジン−6−カルボン酸
3−(2,5−ジメチル−ピロール−1−イル)−5,6−ビス−トリフルオロメチル−ピリジン−2−カルボン酸
撹拌中のKF(2.12g、5.62mmol)およびCuI(0.490g、8.43mmol)の混合物を、密閉10.0〜20.0ml マイクロ波バイアルで、真空下、わずかに緑色がかった色が現れるまで加熱した。バイアルを窒素下に置いて、冷却した。6−ブロモ−3−(2,5−ジメチル−ピロール−1−イル)−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−カルボン酸メチルエステル(中間体D)(2.64ml、16.86mmol)の1:1 乾燥DMF/乾燥NMP(14ml)溶液、TMS−CF3(2.64ml、16.86mmol)を添加した。新たな隔膜を使用してバイアルを密閉し、反応混合物を、マイクロ波照射を使用して、撹拌しながら100℃で3時間撹拌し、冷却した。混合物を5M NH3溶液(50ml)に添加し、ジエチルエーテル(4×50ml)で抽出した。合わせた有機抽出物を5M NH3溶液(3×20ml)、1M HCl(50ml)、飽和重炭酸ナトリウム溶液(2×50ml)、塩水(50ml)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、真空で濃縮して、褐色油状物として得た。粗物質を0〜10%イソヘキサン/EtOAcで溶出するシリカクロマトグラフィーで精製して、表題化合物をオレンジ色固体として得た;LC-MS Rt 1.37分;MS m/z 367.1 [M+H]+;方法2minLC_v003。
撹拌中の3−(2,5−ジメチル−ピロール−1−イル)−5,6−ビス−トリフルオロメチル−ピリジン−2−カルボン酸メチルエステル(1.28g、3.49mmol)のメタノール(25ml)溶液に、1M NaOH(7ml、6.99mmol)を添加し、反応混合物をRTで30分間撹拌した。溶媒を真空で除去し、水(20ml)を残った残留物に添加した。1M HClの添加によりpH4/5に調節した。混合物をEtOAc(3×20ml)で抽出し、合わせた有機抽出物を塩水(30ml)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、真空で濃縮し、真空オーブン(50℃)で一夜乾燥させて、粗表題生成物をオレンジ色固体として得て、それをさらに精製せずに使用した;LC-MS:Rt 1.23分;MS m/z 353.1 [M+H]+;方法2minLC_v003。
3,3,3−トリフルオロ−N2−(4−メトキシベンジル)−2−メチルプロパン−1,2−ジアミン
撹拌中のトリフルオロアセトン(7.75g、69.2mmol)のジエチルエーテル(60ml)溶液に、−40℃で、4−メトキシベンジルアミン(9.49g、69.2mmol)およびトリエチルアミン(14g、138mmol)のジエチルエーテル(40ml)溶液を添加した。冷却した(0℃)TiCl4(6.56g、34.6mmol)のヘキサン(40ml)中の混合物を10分間かけて滴下し、得られた混合物を20分間かけて環境温度に温め、50℃で2.5時間撹拌した。無機沈殿を濾過により除去し、ジエチルエーテルで洗浄した。濾液を真空で濃縮して、黄色油状物として得た。粗生成物を0%〜25%EtOAcのイソヘキサン溶液で溶出するシリカクロマトグラフィーで精製して、表題生成物を得た。
冷却した(0℃)1−(4−メトキシフェニル)−N−(1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イリデン)メタンアミン(4.41g、19.07mmol)のDCM(100ml)溶液に、シアノトリメチルシラン(2.84g、28.6mmol)および臭化マグネシウムを添加した。混合物をRTで90時間撹拌し、飽和NaHCO3(200ml)で希釈した。RTで1時間撹拌後、有機相を分離し、さらに飽和NaHCO3(100ml)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空で濃縮して、表題化合物を得た。
冷却した(0℃)3,3,3−トリフルオロ−2−(4−メトキシベンジルアミノ)−2−メチルプロパンニトリル(1.5g、5.81mmol)の乾燥ジエチルエーテル(50ml)溶液に、LiAlH4(11.62mlの2M THF溶液)を添加し、得られた混合物をRTで一夜撹拌した。反応混合物を水15%KOHおよび水を連続的に添加することにより加水分解した。得られた沈殿をセライト(登録商標)(濾過材)で濾過し、有機部分を水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、減圧下濃縮して、表題生成物を得た;1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.97 (1H, s), 7.85 (1H, s), 7.60 (1H, s), 3.97 (3H, s), 3.77 (1H, m), 3.56 (1H, m), 1.37 (3H, s)
LC-MS:Rt 3.22分;MS m/z 412.3 [M+H]+;方法10minLC_v003。
ベンゾ[d]イソキサゾール−3−イルメタンアミン
3−アミノ−6−(オキサゾール−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)ピコリン酸メチル
3−アミノ−6−ブロモ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−カルボン酸メチルエステル(中間体A4)(500mg、1.672mmol)、2−(トリブチルスタンニル)オキサゾール(0.704ml、3.34mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(193mg、0.167mmol)のジオキサン(10ml)溶液を13時間加熱還流した。8時間かけて室温に冷却後、溶媒を蒸発させ、得られた残留物を熱メタノールで摩砕して、黄色固体不純物を除去した。残った粗物質をさらに精製せずに使用した。LC-MS:Rt 0.95分;MS m/z 288 [M+H]+;方法2minLC_v003。
3−アミノ−6−フラン−2−イル−5−トリフルオロメチル−ピラジン−2−カルボン酸
3−アミノ−6−ブロモ−5−トリフルオロメチル−ピラジン−2−カルボン酸エチルエステル(中間体C1)およびトリブチルスズ−2−フリルスタンナンから、3−アミノ−6−(オキサゾール−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)ピコリン酸メチル(中間体P)に準じて表題化合物を製造した。
3−アミノ−6−フラン−2−イル−5−トリフルオロメチル−ピラジン−2−カルボン酸および6M NaOHから、3−アミノ−6−ブロモ−5−トリフルオロメチル−ピラジン−2−カルボン酸(中間体C、最終工程)に準じて表題化合物を製造した。
2−ヒドロキシ−3−メチル−2−(トリフルオロメチル)ブタン−1−アミニウムクロライド
冷却した(0℃)水酸化リチウム(0.048g、2.015mmol)の水(20ml)溶液を撹拌し、ニトロメタン(1.23g、20.15mmol)、1,1,1−トリフルオロ−3−メチルブタン−2−オン(3.11g、22.17mmol)、塩化セチルトリメチルアンモニウム(0.871g、2.72mmol)およびMgSO4(0.485g、4.03mmol)で処理した。白色懸濁液を0℃で1時間、次いでRTで2日間撹拌した。得られた二相混合物を分離し、高密度の下層を回収し、ジエチルエーテル(30ml)に溶解した。混合物をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、薄黄色油状物として得た。油状物をジエチルエーテル(10ml)に溶解し、100%ジエチルエーテルで溶出する予充填SCX−2カートリッジを通した。濾液を真空で濃縮して、表題化合物を無色油状物として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3):δ 4.74 (1H, d), 4.59 (1H, d), 4.29 (1H, s), 2.29 (1H, m), 1.1 (6H, 二組の未分割二重項)
1,1,1−トリフルオロ−3−メチル−2−(ニトロメチル)ブタン−2−オール(753mg、3.74mmol)のEtOH(10ml)溶液に、25ml中圧ガラス水素化容器中、N2下、10%Pd/炭素(39.8mg、0.374mmol)を添加した。容器にN2を通し、H2(22.64mg、11.23mmol)を5バール圧で通し、RTで6日間撹拌した。混合物をセライト(登録商標)で濾過し、EtOH(30ml)、DCM(10ml)で線上した。濾液を真空下に濃縮して、無色油状物として得た。粗生成物をメタノール(20ml)に溶解し、1.25M HClのメタノール溶液で処理した。得られた無色溶液をRTで1時間撹拌し、真空下に濃縮して、表題化合物を得た;
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.04 (3H, broad peak), 6.74 (1H, s), 3.58 (broad peak), 3.6 (2H, m), 2.12 (1H, m), 0.99 (6H)。
3−アミノ−1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−オール塩酸塩
3首丸底フラスコ中のLiOH(0.193g、8.06mmol)に水(25ml)、ニトロメタン(3.76ml、81mmol)およびトリフルオロアセトン(7.95ml、89mmol)を添加した。塩化セチルトリメチルアンモニウム(3.8g、10.88mmol)およびMgSO4(1.9g、16.12mmol)を添加し、得られた黄色溶液を20〜25℃で2日間撹拌した。反応混合物をジエチルエーテル(120ml)に注ぎ、水(3×200ml)および塩水(1×100ml)で洗浄した。有機部分をMgSO4で乾燥させ、真空で濃縮して、表題化合物を黄色液体として得た。1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ 4.7 (1H d), δ 4.5 (1H, d), δ 3.7 (1H, broad), δ 1.6 (3H, s)。
Pd/C(1g)を、200mlガラス容器に仕込んだ。エタノール(50ml、乾燥)をCO2雰囲気下、注意深く添加した。1,1,1−トリフルオロ−2−メチル−3−ニトロプロパン−2−オール(10g、57.8mmol)をエタノール(50ml、乾燥)に溶解し、ガラス容器に添加した。反応混合物を水素(5バール)の陽圧下、室温に置き、2日間水素化した。反応混合物をセライト(登録商標)(濾過材)で濾過し、過剰のエタノールで洗浄した。溶媒を真空下除去して、無色油状物として得た。油状物をMeOH(50ml)に溶解し、HCl(1M)のMeOH(30ml)を滴下して処理した。溶液を30分間撹拌し、真空で濃縮し、MeCNと共沸蒸留して、表題化合物を蝋状白色固体として得た;1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 8.3 (3H, broad s), 6.9 (1H, broad), 3.0 (2H, q), 1.4 (3H, s)。
(S)−3−アミノ−1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−オール塩酸塩
撹拌中のアミノ−1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−オール塩酸塩(中間体R)(1.5g、8.35mmol)のDCM(50ml)懸濁液に、TEA(93.54g、35.0mmol)、2,5−ジオキソピロリジン−1−イル炭酸ベンジル(1.983g、7.96mmol)を添加した。混合物をRTで6時間撹拌し、水で希釈した。有機部分を相分離器を使用して分離し、真空で濃縮した。0〜70%EtOAcのイソヘキサン溶液で溶出するシリカクロマトグラフィーで精製して、表題生成物を得た;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.34 (6H, m), 5.98 (1H, s), 5.05 (2H, s), 3.31 (1H, m), 3.18 (1H, m), 1.21 (3H. s)LC-MS:Rt 1.05分;MS m/z 278.1 [M+H]+;方法2minLC_v003。
3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−メチルプロピルカルバミン酸ベンジル(1.7g)を2−プロパノール(10ml)に溶解し、次のクロマトグラフィー条件を使用して精製した:
移動相:10%2−プロパノール/90%CO2
カラム:2×Chiralcel OJ-H、250×10mm id、5μm(カラムが連続して連結)
検出:220nmでのUV
流速:10ml/分
サンプル濃度:10ml 2−プロパノール中1.7g
注入量:75μl
最初に溶出したピーク:Rt=6.94分 (R)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−メチルプロピルカルバミン酸ベンジル
二番目に溶出したピーク:Rt=8.04分 (S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−メチルプロピルカルバミン酸ベンジル(次工程により製造した最終化合物の分析により立体化学確認)
(S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−メチルプロピルカルバミン酸ベンジルをEtOH(165ml)中に含む混合物を、8時間、10%パラジウム/炭素触媒カートリッジを使用して、H−Cube(水素化リアクター、1〜2ml/分、1バール圧、RT)を通してポンプ輸送した。1.25M HClのメタノール溶液(130mlを混合物に添加し、30分間撹拌した。溶媒を真空で除去し、MeCNと共沸蒸留して、表題生成物を白色粉末として得た;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.3 (3H, broad), 6.8 (1H, s), 3.0 (2H, s), 1.5 (3H, s)。
別法として、ラセミ3−アミノ−1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−オールを別のエナンチオマーに、イソプロパノールまたはエタノール中、(S)−マンデル酸またはL−酒石酸と再結晶することにより分割できる。
2−アミノメチル−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−プロパン−2−オール
3,3,3−トリフルオロ−2−(トリフルオロメチル)−1,2−プロペンオキシド(1g、5.55mmol)を、撹拌中のアンモニア水溶液(0.88g/ml、3ml)およびジエチルエーテル(3ml)に添加した。得られた無色溶液を室温で3時間撹拌した。二相混合物を分離し、および水性部分をさらにジエチルエーテル(2×5ml)で抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、真空(加熱なし)で濃縮して、表題化合物を白色結晶性固体として得て、それをさらに精製せずに使用した;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)割り当てられないシグナルδ 4.20 (broad), 3.15 (s)。
3,3,3−トリフルオロ−2−メトキシ−2−メチルプロパン−1−アミン
工程1:2−(3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)イソインドリン−1,3−ジオン
撹拌中の2−(3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)イソインドリン−1,3−ジオン(250mg、0.915mmol)溶液に、0℃で、THF(8ml)、NaH(80mg、2mmol)を添加した。30分間後ヨウ化メチル(1.299、9.15mmol)を添加した。反応混合物を氷浴で撹拌し、25℃に3.5時間かけて温めた。飽和NH4Clで反応停止させ、混合物をDCMで抽出した。有機抽出物を、相分離器を使用して分離し、0%〜30%イソヘキサン:EtOAcで溶出するシリカクロマトグラフィーで精製して、表題生成物を得た;1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.91 (2H, m), 7.85 (2H, m), 3.97 (2H, m), 3.44 (3H, s), 1.42 (3H, s);LC-MS:Rt 1.17分;MS m/z 288.10 [M+H]+;方法2minLC_v003。
2−(3,3,3−トリフルオロ−2−メトキシ−2−メチルプロピル)イソインドリン−1,3−ジオン(272mg、0.95mmol)およびヒドラジン(0.033ml、1.045mmol)を含む混合物を75℃で4時間撹拌した。RTに冷却後、混合物を濾過し、濾液を真空で濃縮して、表題生成物として得て、それをさらに精製せずに使用した(利用可能な特徴付けデータはない)。
態様1:式I:
AはNまたはCR4aであり;
R1はH;場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC1−C8アルキル;C2−C8アルケニル;C2−C8アルキニル;C3−C10シクロアルキル;C5−C10シクロアルケニル;−C1−C4アルキル−C3−C8シクロアルキル;場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC1−C8アルコキシ;ハロゲン;SO2NR8R9;SO2R10;S−場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC1−C8アルキル;S−C6−C14アリール;−(C0−C4アルキル)−C6−C14アリール;−(C0−C4アルキル)−3〜14員ヘテロ環基(ここで、該ヘテロ環基はN、OおよびSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含む);CN;NR11R12;CONR13R14;NR13SO2R15;NR13C(O)R15またはCO2R15であり、ここで、該シクロアルキル基、シクロアルケニル基、アリール基およびヘテロシクリル基は各々場合により1個以上のZ置換基で置換されていてよく;
R2はC1−C4ハロアルキルであり;
R3、R4およびR4aは各々独立してHまたは場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC1−C8アルキルであり;
R5およびR6は各々独立してH;場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC1−C8アルキル;C2−C8アルケニル;C2−C8アルキニル;C3−C10シクロアルキル;C5−C10シクロアルケニル;−C1−C4アルキル−C3−C8シクロアルキル;場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC1−C8アルコキシ;OH;CN;ハロゲン;−(C0−C4アルキル)−C6−C14アリール;−(C0−C4アルキル)−3〜14員ヘテロ環基(ここで、該ヘテロ環基はN、OおよびSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含む);または−(C0−C4アルキル)−CO2R15であり、ここで、該シクロアルキル基、シクロアルケニル基、−(C0−C4アルキル)−C6−C14アリール基および−(C0−C4アルキル)−3〜14員ヘテロ環基は各々場合により1個以上のZ置換基で置換されていてよく;または
R5およびR6は各々独立して式:
−(CH2)m−NR17R18
の基であり;または
R5およびR6は各々独立して式:
−(CH2)m−OR4
の基であり;または
R4およびR5はそれらが結合している炭素原子と一体となって3〜8員炭素環式環系を形成し;または
R5およびR6はそれらが結合している炭素原子と一体となって5〜8員炭素環式環系またはN、OおよびSから選択される1個以上のヘテロ原子を含む5〜8員ヘテロ環式環系を形成し、ここで、該環系は場合により1個以上のZ置換基で置換されていてよく;
R4、R5およびR6は全てが同じであってはならず;
mは0、1、2または3であり;
R8、R11、R13およびR17は各々独立してH、場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC1−C8アルキル、C3−C10シクロアルキルまたは−(C1−C4アルキル)−C3−C8シクロアルキルであり;
R9、R10、R12、R14、R15、R16およびR18は各々独立してH;場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC1−C8アルキル;C2−C8アルケニル;C2−C8アルキニル;C3−C10シクロアルキル;C5−C10シクロアルケニル;−C1−C4アルキル−C3−C8シクロアルキル;−(C0−C4アルキル)−C6−C14アリール;または−(C0−C4アルキル)−3〜14員ヘテロ環基(ここで、該ヘテロ環基はN、OおよびSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含む)であり、ここで、該シクロアルキル基、シクロアルケニル基、アリール基およびヘテロシクリル基は各々場合により1個以上のZ置換基で置換されていてよく;または
R8とR9、R11とR12、R13とR14およびR17とR18はそれらが結合している窒素原子と一体となって、場合により1個以上のZ置換基で置換されていてよい4〜14員ヘテロ環基を形成してよく;
Zは独立してOH、アリール、O−アリール、ベンジル、O−ベンジル、場合により1個以上のOH基もしくはNH2基で置換されていてよいC1−C6アルキル、場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC1−C6アルキル、場合により1個以上のOH基またはC1−C4アルコキシで置換されていてよいC1−C6アルコキシ、NR18(SO2)R21、(SO2)NR19R21、(SO2)R21、NR18C(O)R21、C(O)NR19R21、NR18C(O)NR19R21、NR18C(O)OR19、NR19R21、C(O)OR19、C(O)R19、SR19、OR19、オキソ、CN、NO2、ハロゲンまたは3〜14員ヘテロ環基(ここで、該ヘテロ環基はN、OおよびSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含む)であり;
R19およびR21は各々独立してH;C1−C8アルキル;C3−C8シクロアルキル;C1−C4アルコキシ−C1−C4アルキル;場合によりC1−C6アルキル、C1−C6アルコキシおよびハロゲンから選択される1個以上の基で置換されていてよい(C0−C4アルキル)−アリール;(C0−C4アルキル)−3〜14員ヘテロ環基(該ヘテロ環基はN、OおよびSから選択される1個以上のヘテロ原子を含み、場合によりハロゲン、オキソ、C1−C6アルキルおよびC(O)C1−C6アルキルから選択される1個以上の基で置換されていてよい);場合によりC1−C6アルキル、C1−C6アルコキシおよびハロゲンから選択される1個以上の基で置換されていてよい(C0−C4アルキル)−O−アリール;および(C0−C4アルキル)−O−3〜14員ヘテロ環基(該ヘテロ環基はN、OおよびSから選択される1個以上のヘテロ原子を含み、場合によりハロゲン、C1−C6アルキルまたはC(O)C1−C6アルキルから選択される1個以上の基で置換されていてよい)であり;ここで、該アルキル基は、場合により1個以上のハロゲン原子、C1−C4アルコキシ、C(O)NH2、C(O)NHC1−C6アルキルまたはC(O)N(C1−C6アルキル)2で置換されていてよく;または
R19およびR21はそれらが結合している窒素原子と一体となって5〜10員ヘテロ環基を形成し、該ヘテロ環基はN、OおよびSから選択される1個以上のさらなるヘテロ原子を含み、該ヘテロ環基は、場合によりOH;ハロゲン;アリール;N、OおよびSから選択される1個以上のヘテロ原子を含む5〜10員ヘテロ環基;S(O)2−アリール;S(O)2−C1−C6アルキル;場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC1−C6アルキル;場合により1個以上のOH基またはC1−C4アルコキシで置換されていてよいC1−C6アルコキシ;およびC(O)OC1−C6アルキルから選択される1個以上の置換基で置換されていてよく、ここで、該アリール基およびヘテロ環式置換基は、それ自体場合によりC1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキルまたはC1−C6アルコキシで置換されていてよい。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩類。
AはNまたはCR4aであり;
R1はH;場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC1−C8アルキル;C2−C8アルケニル;C2−C8アルキニル;C3−C10シクロアルキル;C5−C10シクロアルケニル;−C1−C4アルキル−C3−C8シクロアルキル;場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC1−C8アルコキシ;ハロゲン;SO2NR8R9;SO2R10;S−場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC1−C8アルキル;S−C6−C14アリール;CN;NR11R12;C(O)NR13R14;NR13SO2R15;NR13C(O)R15、CO2R15、−(C0−C4アルキル)−C6−C14アリール;または−(C0−C4アルキル)−3〜14員ヘテロ環基(ここで、該ヘテロ環基はN、OおよびSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含む)であり;ここで、該シクロアルキル基、シクロアルケニル基、アリール基およびヘテロシクリル基は各々場合により1個以上のZ置換基で置換されていてよく;
R2はC1−C4ハロアルキルであり;
R3およびR4aは各々独立してHまたは場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC1−C8アルキルであり;
R4はHまたは場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC1−C8アルキルであり;
R5は−(CH2)m−NR17R18、−(CH2)m−OR’;場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC1−C8アルコキシ;−(C0−C4アルキル)−CO2R15;−(C0−C4アルキル)−C6−C14アリールまたは−3〜14員ヘテロ環基(ここで、該ヘテロ環基はN、OおよびSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含む)であり;ここで、該−(C0−C4アルキル)−C6−C14アリールおよび−(C0−C4アルキル)−3〜14員ヘテロ環基は各々場合により1個以上のZ置換基で置換されていてよく;
R6は場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC1−C8アルキル;C3−C10シクロアルキル;−C1−C4アルキル−C3−C8シクロアルキル;場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC1−C8アルコキシ;OH;CN;ハロゲン;−(C0−C4アルキル)−C6−C14アリール;または−(C0−C4アルキル)−3〜14員ヘテロ環基(ここで、該ヘテロ環基はN、OおよびSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含む)であり;ここで、該シクロアルキル、シクロアルケニル、−(C0−C4アルキル)−C6−C14アリールおよび−(C0−C4アルキル)−3〜14員ヘテロ環基は各々場合により1個以上のZ置換基で置換されていてよく;または
R6はHであり、R5は−(CH2)m−NR17R18、−(CH2)m−OR’、場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC1−C8アルコキシ;−(C0−C4アルキル)−C6−C14アリール;−(C0−C4アルキル)−3〜14員ヘテロ環基(ここで、該ヘテロ環基はN、OおよびSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含む);または−(C0−C4アルキル)−CO2R15であり、ここで、−(C0−C4アルキル)−C6−C14アリール基および−(C0−C4アルキル)−3〜14員ヘテロ環基は各々場合により1個以上のZ置換基で置換されていてよく;または
R4およびR6はそれらが結合している炭素原子と一体となって3〜8員炭素環式環系を形成し;または
R4およびR5は一体となってオキソ基(C=O)を形成し、R6は場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC1−C4アルキル;場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC1−C4アルコキシ;−(C0−C4アルキル)−C6−C14アリール;または−(C0−C4アルキル)−3〜14員ヘテロ環基(ここで、該ヘテロ環基はN、OおよびSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含む)であり、ここで、アリール基およびヘテロシクリル基は各々場合により1個以上のZ置換基で置換されていてよく;または
R5およびR6はそれらが結合している炭素原子と一体となって、N、OおよびSから選択される1個以上のヘテロ原子を含む5〜8員ヘテロ環式環系を形成し、ここで、該環系は場合により1個以上のZ置換基で置換されていてよく;または
R4およびR5およびR6はそれらが結合している炭素原子と一体となってN、OおよびSから選択される1個以上のヘテロ原子を含む5〜8員ヘテロ環式環系を形成し、ここで、該環系は場合により1個以上のZ置換基で置換されていてよく;
R’はHまたは場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC1−C8アルキルであり;
mは0、1、2または3であり;
R8、R11、R13およびR17は各々独立してH、場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC1−C8アルキル、C3−C10シクロアルキルまたは−(C1−C4アルキル)−C3−C8シクロアルキルであり;
R9、R10、R12、R14、R15、R16およびR18は各々独立してH;場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC1−C8アルキル;C2−C8アルケニル;C2−C8アルキニル;C3−C10シクロアルキル;C5−C10シクロアルケニル;−C1−C4アルキル−C3−C8シクロアルキル;−(C0−C4アルキル)−C6−C14アリール;または−(C0−C4アルキル)−3〜14員ヘテロ環基(ここで、該ヘテロ環基はN、OおよびSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含む)、ここで、該シクロアルキル基、シクロアルケニル基、アリール基およびヘテロシクリル基は各々場合により1個以上のZ置換基で置換されていてよく;または
R8およびR9、R11およびR12、R13およびR14およびR17およびR18はそれらが結合している窒素原子と一体となって、場合により1個以上のZ置換基で置換されていてよい4〜14員ヘテロ環基を形成してよく;
Zは独立してOH、アリール、O−アリール、ベンジル、O−ベンジル、場合により1個以上のOH基もしくはNH2基で置換されていてよいC1−C6アルキル、場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC1−C6アルキル、場合により1個以上のOH基またはC1−C4アルコキシで置換されていてよいC1−C6アルコキシ、NR18(SO2)R21、(SO2)NR19R21、(SO2)R21、NR18C(O)R21、C(O)NR19R21、NR18C(O)NR19R21、NR18C(O)OR19、NR19R21、C(O)OR19、C(O)R19、SR19、OR19、オキソ、CN、NO2、ハロゲンまたは3〜14員ヘテロ環基(ここで、該ヘテロ環基はN、OおよびSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含む)であり;
R19およびR21は各々独立してH;C1−C8アルキル;C3−C8シクロアルキル;C1−C4アルコキシ−C1−C4アルキル;場合によりC1−C6アルキル、C1−C6アルコキシおよびハロゲンから選択される1個以上の基で置換されていてよい(C0−C4アルキル)−アリール;(C0−C4アルキル)−3〜14員ヘテロ環基(該ヘテロ環基はN、OおよびSから選択される1個以上のヘテロ原子を含み、場合によりハロゲン、オキソ、C1−C6アルキルおよびC(O)C1−C6アルキルから選択される1個以上の基で置換されていてよい);場合によりC1−C6アルキル、C1−C6アルコキシおよびハロゲンから選択される1個以上の基で置換されていてよい(C0−C4アルキル)−O−アリール;および(C0−C4アルキル)−O−3〜14員ヘテロ環基(該ヘテロ環基はN、OおよびSから選択される1個以上のヘテロ原子を含み、場合によりハロゲン、C1−C6アルキルまたはC(O)C1−C6アルキルから選択される1個以上の基で置換されていてよい)であり;ここで、該アルキル基は、場合により1個以上のハロゲン原子、C1−C4アルコキシ、C(O)NH2、C(O)NHC1−C6アルキルまたはC(O)N(C1−C6アルキル)2で置換されていてよく;または
R19およびR21はそれらが結合している窒素原子と一体となって5〜10員ヘテロ環基を形成し、該ヘテロ環基はN、OおよびSから選択される1個以上のさらなるヘテロ原子を含み、該ヘテロ環基は、場合によりOH;ハロゲン;アリール;N、OおよびSから選択される1個以上のヘテロ原子を含む5〜10員ヘテロ環基;S(O)2−アリール;S(O)2−C1−C6アルキル;場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC1−C6アルキル;場合により1個以上のOH基またはC1−C4アルコキシで置換されていてよいC1−C6アルコキシ;およびC(O)OC1−C6アルキルから選択される1個以上の置換基で置換されていてよく、ここで、該アリール基およびヘテロ環式置換基は、それ自体場合によりC1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキルまたはC1−C6アルコキシで置換されていてよい。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩類。
R5が場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC1−C4アルコキシ;−(CH2)m−NR17R18;−(CH2)m−OR’またはOHであり;
R’がHまたは場合により1個以上のハロゲンで置換されていてよいC1−C4アルキルであり;
mが0、1または2であり;
R6が場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC1−C4アルキル;場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC1−C4アルコキシ;OH;CN;ハロゲン;−(C0−C4アルキル)−C6アリール;または−(C0−C4アルキル)−5〜6員ヘテロ環基(ここで、該ヘテロ環基がN、OおよびSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含む)であり、ここで、アリール基およびヘテロシクリル基が各々場合により1個以上のZ置換基で置換されていてよく;または
R4およびR6がそれらが結合している炭素原子と一体となって3〜8員炭素環式環系を形成し;または
R5およびR6がそれらが結合している炭素原子と一体となって、N、OおよびSから選択される1個以上のヘテロ原子を含む5〜8員ヘテロ環式環系を形成し、ここで、該環系が場合により1個以上のZ置換基で置換されていてよく;
R17およびR18が各々独立してH;または場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC1−C4アルキルである、
態様1〜13のいずれかの化合物。
R4がHまたはMeであり;
R4aがHであり;
R5が−(CH2)m−NR17R18;−(CH2)m−OR’;またはOHであり;
mが0または1であり;
R’がHであり;
R6が場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC1−C4アルキルであり;または
R5およびR6がそれらが結合している炭素原子と一体となって、N、OおよびSから選択される1個以上のヘテロ原子を含む5〜6員ヘテロ環式環系を形成し、ここで、該環系が場合により1個以上のZ置換基で置換されていてよく;
R17およびR18が各々独立してH;または場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC1−C4アルキルである、
先の態様のいずれかの化合物。
R4がHまたはMeであり;
R4aがHであり;
R5が−NR17R18;またはOHであり;
R6が場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC1−C4アルキルであり;または
R5およびR6がそれらが結合している炭素原子と一体となって、N、OおよびSから選択される1個以上のヘテロ原子を含む5〜6員ヘテロ環式環系を形成し、ここで、該環系が場合により1個以上のZ置換基で置換されていてよく;
R17およびR18が各々独立してH;または場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC1−C4アルキルである、
先の態様のいずれかの化合物。
R4がHまたはMeであり;
R4aがHであり;
R5が−NR17R18;またはOHであり;
R6が場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC1−C4アルキルであり;
R17およびR18が各々独立してH;または場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC1−C4アルキルである、
先の態様のいずれかの化合物。
R4aがHであり;
R4およびR5がオキソ基を形成し;
R6が場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC1−C4アルキル;場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC1−C4アルコキシ;フェニル;または5〜6員ヘテロ環基(ここで、該ヘテロ環基がN、OおよびSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含む)であり、ここで、フェニル基およびヘテロシクリル基が各々場合により1個以上のZ置換基で置換されていてよい、
態様1〜13のいずれかの化合物。
R4aがHであり;
R4およびR5がオキソ基を形成し;
R6が場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC1−C4アルキル;またはフェニルであり、ここで、フェニルが場合により1個以上のZ置換基で置換されていてよく;
Zが独立してOH、場合により1個以上のOH基またはNH2基で置換されていてよいC1−C4アルキル、場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC1−C4アルキル、場合により1個以上のOH基またはC1−C4アルコキシで置換されていてよいC1−C4アルコキシ、C(O)OR19、C(O)R19、OR19、CNまたはハロゲン;
R19がH;C1−C4アルキル;C3−C6シクロアルキル;またはC1−C4アルコキシ−C1−C4アルキルであり、ここで、全てのアルキルが場合によりハロゲンで置換されていてよい、
態様1〜13または18のいずれかの化合物。
R4aがHであり;
R4およびR5がオキソ基を形成し;
R6が場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC1−C4アルキル;またはフェニルであり、ここで、フェニルが場合により1個以上のZ置換基で置換されていてよく;
Zが独立して場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC1−C4アルキル、C1−C4アルコキシまたはハロゲンである、
態様1〜13または18〜19の化合物。
R101が−(C1−C2アルキル)−5〜10員ヘテロ環基(ここで、該ヘテロ環基はN、OおよびSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含む)であり、ここで、アリール基およびヘテロシクリル基が各々場合により1個以上のZ置換基で置換されていてよい、
態様1〜13のいずれかの化合物。
AはNまたはCR4aであり;
XはNRyまたはOであり;
R1は場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC1−C8アルキル;C3−C10シクロアルキル;−C1−C4アルキル−C3−C8シクロアルキル;場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC1−C8アルコキシ;ハロゲン;CN;NR11R12;C(O)NR13R14;NR13C(O)R15、CO2R15、−(C0−C4アルキル)−C6−C14アリール;または−(C0−C4アルキル)−3〜14員ヘテロ環基(ここで、該ヘテロ環基はN、OおよびSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含む)であり;ここで、該シクロアルキル、アリールおよびヘテロシクリル基は各々場合により1個以上のZ置換基で置換されていてよく;
R2はC1−C4ハロアルキルであり;
R3およびR4aは各々独立してHまたは場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC1−C8アルキルであり;
R4はHまたは場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC1−C8アルキルであり;
R5aはH、場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC1−C8アルキル、−(C0−C4アルキル)−C6−C14アリールまたは−3〜14員ヘテロ環基(ここで、該ヘテロ環基はN、OおよびSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含む)であり;ここで、該−(C0−C4アルキル)−C6−C14アリールおよび−(C0−C4アルキル)−3〜14員ヘテロ環基は各々場合により1個以上のZ置換基で置換されていてよく;
RyはH、場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC1−C8アルキル、−(C0−C4アルキル)−C6−C14アリールまたは−3〜14員ヘテロ環基(ここで、該ヘテロ環基はN、OおよびSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含む)であり;ここで、該−(C0−C4アルキル)−C6−C14アリールおよび−(C0−C4アルキル)−3〜14員ヘテロ環基は各々場合により1個以上のZ置換基で置換されていてよく;
R6は場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC1−C8アルキル;C3−C10シクロアルキル;−C1−C4アルキル−C3−C8シクロアルキル;場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC1−C8アルコキシ;OH;CN;ハロゲン;−(C0−C4アルキル)−C6−C14アリール;または−(C0−C4アルキル)−3〜14員ヘテロ環基(ここで、該ヘテロ環基はN、OおよびSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含む)であり;ここで、該シクロアルキル、シクロアルケニル、−(C0−C4アルキル)−C6−C14アリールおよび−(C0−C4アルキル)−3〜14員ヘテロ環基は各々場合により1個以上のZ置換基で置換されていてよく;または
R4およびR6はそれらが結合している炭素原子と一体となって3〜8員炭素環式環系を形成し;または
R5aおよびR6はそれらが結合している原子と一体となって、N、OおよびSから選択される1個以上のヘテロ原子を含む5〜8員ヘテロ環式環系であり、ここで、該環系は場合により1個以上のZ置換基で置換されていてよく;または
R5aおよびRyはそれらが結合している原子と一体となって、N、OおよびSから選択される1個以上のヘテロ原子を含む5〜8員ヘテロ環式環系であり、ここで、該環系は場合により1個以上のZ置換基で置換されていてよく;
R11およびR13は各々独立してH、場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC1−C8アルキル、C3−C10シクロアルキルまたは−(C1−C4アルキル)−C3−C8シクロアルキルであり;
R12、R14およびR15は各々独立してH;場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC1−C8アルキル;C2−C8アルケニル;C2−C8アルキニル;C3−C10シクロアルキル;C5−C10シクロアルケニル;−C1−C4アルキル−C3−C8シクロアルキル;−(C0−C4アルキル)−C6−C14アリール;または−(C0−C4アルキル)−3〜14員ヘテロ環基(ここで、該ヘテロ環基はN、OおよびSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含む)であり、ここで、該シクロアルキル基、シクロアルケニル基、アリール基およびヘテロシクリル基は各々場合により1個以上のZ置換基で置換されていてよく;または
R11とR12およびR13とR14はそれらが結合している窒素原子と一体となって、場合により1個以上のZ置換基で置換されていてよい4〜14員ヘテロ環基を形成してよく;
Zは独立してOH、アリール、O−アリール、ベンジル、O−ベンジル、場合により1個以上のOH基もしくはNH2基で置換されていてよいC1−C6アルキル、場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC1−C6アルキル、場合により1個以上のOH基またはC1−C4アルコキシで置換されていてよいC1−C6アルコキシ、NR18(SO2)R21、(SO2)NR19R21、(SO2)R21、NR18C(O)R21、C(O)NR19R21、NR18C(O)NR19R21、NR18C(O)OR19、NR19R21、C(O)OR19、C(O)R19、SR19、OR19、オキソ、CN、NO2、ハロゲンまたは3〜14員ヘテロ環基(ここで、該ヘテロ環基はN、OおよびSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含む)であり;
R19およびR21は各々独立してH;C1−C8アルキル;C3−C8シクロアルキル;C1−C4アルコキシ−C1−C4アルキル;場合によりC1−C6アルキル、C1−C6アルコキシおよびハロゲンから選択される1個以上の基で置換されていてよい(C0−C4アルキル)−アリール;(C0−C4アルキル)−3〜14員ヘテロ環基(該ヘテロ環基はN、OおよびSから選択される1個以上のヘテロ原子を含み、場合によりハロゲン、オキソ、C1−C6アルキルおよびC(O)C1−C6アルキルから選択される1個以上の基で置換されていてよい);場合によりC1−C6アルキル、C1−C6アルコキシおよびハロゲンから選択される1個以上の基で置換されていてよい(C0−C4アルキル)−O−アリール;および(C0−C4アルキル)−O−3〜14員ヘテロ環基(該ヘテロ環基はN、OおよびSから選択される1個以上のヘテロ原子を含み、場合によりハロゲン、C1−C6アルキルまたはC(O)C1−C6アルキルから選択される1個以上の基で置換されていてよい)であり;ここで、該アルキル基は、場合により1個以上のハロゲン原子、C1−C4アルコキシ、C(O)NH2、C(O)NHC1−C6アルキルまたはC(O)N(C1−C6アルキル)2で置換されていてよく;または
R19およびR21はそれらが結合している窒素原子と一体となって5〜10員ヘテロ環基を形成し、該ヘテロ環基はN、OおよびSから選択される1個以上のさらなるヘテロ原子を含み、該ヘテロ環基は、場合によりOH;ハロゲン;アリール;N、OおよびSから選択される1個以上のヘテロ原子を含む5〜10員ヘテロ環基;S(O)2−アリール;S(O)2−C1−C6アルキル;場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC1−C6アルキル;場合により1個以上のOH基またはC1−C4アルコキシで置換されていてよいC1−C6アルコキシ;およびC(O)OC1−C6アルキルから選択される1個以上の置換基で置換されていてよく、ここで、該アリール基およびヘテロ環式置換基は、それ自体場合によりC1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキルまたはC1−C6アルコキシで置換されていてよい。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩類。
XがNRyまたはOであり;
R1が場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC1−C4アルキル;場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC1−C4アルコキシ;ハロゲン;−(C0−C4アルキル)−C6アリール;または−(C0−C4アルキル)−5〜6員ヘテロ環基(ここで、該ヘテロ環基がN、OおよびSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含む)であり;ここで、該シクロアルキル、アリールおよびヘテロシクリル基が各々場合により1個以上のZ置換基で置換されていてよく;
R2がC1−C4ハロアルキルであり;
R3およびR4aがHであり;
R4がHまたは場合により1個以上のハロゲンで置換されていてよいC1−C4アルキルであり;
R5aがH、場合により1個以上のハロゲンで置換されていてよいC1−C4アルキル、−(C0−C4アルキル)−C6アリールまたは−5〜8員ヘテロ環基(ここで、該ヘテロ環基がN、OおよびSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含む)であり;ここで、該−(C0−C4アルキル)−C6アリールおよび−5〜8員ヘテロ環基が各々場合により1個以上のZ置換基で置換されていてよく;
RyがH、場合により1個以上のハロゲンで置換されていてよいC1−C4アルキル、−(C0−C4アルキル)−C6アリールまたは−5〜8員ヘテロ環基(ここで、該ヘテロ環基がN、OおよびSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含む)であり;ここで、該−(C0−C4アルキル)−C6アリールおよび−5〜8員ヘテロ環基が各々場合により1個以上のZ置換基で置換されていてよく;
R6が場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC1−C4アルキル;場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC1−C4アルコキシ;OH;CN;−(C0−C4アルキル)−C6アリール;または−5〜8員ヘテロ環基(ここで、該ヘテロ環基がN、OおよびSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含む)であり;ここで−C6アリールおよび−5〜8員ヘテロ環基が各々場合により1個以上のZ置換基で置換されていてよく;または
R4およびR6がそれらが結合している炭素原子と一体となって3〜8員炭素環式環系を形成し;または
R5aおよびR6がそれらが結合している原子と一体となってN、OおよびSから選択される1個以上のヘテロ原子を含む5〜8員ヘテロ環基であり、ここで、ヘテロ環基が場合により1個以上のZ置換基で置換されていてよく;または
R5aおよびRyがそれらが結合している原子と一体となって、N、OおよびSから選択される1個以上のヘテロ原子を含む5〜8員ヘテロ環式環系であり、ここで、該環系が場合により1個以上のZ置換基で置換されていてよく;
Zが独立してOH、アリール、O−アリール、場合により1個以上のOH基もしくがNH2基で置換されていてよいC1−C6アルキル、場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC1−C6アルキル、場合により1個以上のOH基またはC1−C4アルコキシで置換されていてよいC1−C6アルコキシ、NR18C(O)R21、C(O)NR19R21、NR19R21、C(O)OR19、C(O)R19、SR19、OR19、オキソ、CN、NO2、ハロゲンまたは5〜8員ヘテロ環基(ここで、該ヘテロ環基がN、OおよびSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含む)であり;ここでヘテロ環基が場合によりハロゲン、場合によりハロゲンで置換されていてよいC1−C4アルキル、C1−C4アルコキシまたは−CNで置換されていてよく;
R18がHまたはC1−C4アルキルであり;
R19およびR21が各々独立してH;C1−C8アルキル;C3−C8シクロアルキル;C1−C4アルコキシ−C1−C4アルキル;場合によりC1−C6アルキル、C1−C6アルコキシおよびハロゲンから選択される1個以上の基で置換されていてよい(C0−C4アルキル)−アリール;(C0−C4アルキル)−3〜14員ヘテロ環基(該ヘテロ環基がN、OおよびSから選択される1個以上のヘテロ原子を含み、場合によりハロゲン、オキソ、C1−C6アルキルおよびC(O)C1−C6アルキルから選択される1個以上の基で置換されていてよい);場合によりC1−C6アルキル、C1−C6アルコキシおよびハロゲンから選択される1個以上の基で置換されていてよい(C0−C4アルキル)−O−アリール;および(C0−C4アルキル)−O−3〜14員ヘテロ環基(該ヘテロ環基がN、OおよびSから選択される1個以上のヘテロ原子を含み、場合によりハロゲン、C1−C6アルキルまたはC(O)C1−C6アルキルから選択される1個以上の基で置換されていてよい)であり;ここで、該アルキル基が、場合により1個以上のハロゲン原子、C1−C4アルコキシ、C(O)NH2、C(O)NHC1−C6アルキルまたはC(O)N(C1−C6アルキル)2で置換されていてよく;または
R19およびR21がそれらが結合している窒素原子と一体となって5〜10員ヘテロ環基を形成し、該ヘテロ環基がN、OおよびSから選択される1個以上のさらなるヘテロ原子を含み、該ヘテロ環基が、場合によりOH;ハロゲン;アリール;N、OおよびSから選択される1個以上のヘテロ原子を含む5〜10員ヘテロ環基;S(O)2−アリール;S(O)2−C1−C6アルキル;場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC1−C6アルキル;場合により1個以上のOH基またはC1−C4アルコキシで置換されていてよいC1−C6アルコキシ;およびC(O)OC1−C6アルキルから選択される1個以上の置換基で置換されていてよく、ここで、該アリール基およびヘテロ環式置換基が、それ自体場合によりC1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキルまたはC1−C6アルコキシで置換されていてよい、
態様28の化合物。
XがNRyまたはOであり;
R1が場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC1−C4アルキル;場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC1−C4アルコキシ;またはハロゲンであり;
R2がCF3であり;
R3およびR4aがHであり;
R4がHまたは場合により1個以上のハロゲンで置換されていてよいC1−C4アルキルであり;
R5aがH、場合により1個以上のハロゲンで置換されていてよいC1−C4アルキルであり;
RyがH、場合により1個以上のハロゲンで置換されていてよいC1−C4アルキルであり;
R6が場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC1−C4アルキル;場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC1−C4アルコキシ;OHまたはCNであるか;または
R4およびR6が、それらが結合している炭素原子と一体となって3〜6員炭素環式環系を形成し;または
R5aおよびR6がそれらが結合している原子と一体となってN、OおよびSから選択される1個以上のヘテロ原子を含む5〜8員ヘテロ環基であり、ここで、ヘテロ環基が場合により1個以上のZ置換基で置換されていてよく;または
R5aおよびRyがそれらが結合している原子と一体となって、N、OおよびSから選択される1個以上のヘテロ原子を含む5〜8員ヘテロ環式環系であり、ここで、該環系が場合により1個以上のZ置換基で置換されていてよく;
Zが独立してOH、場合により1個以上のOH基もしくがNH2基で置換されていてよいC1−C6アルキル、場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC1−C6アルキル、場合により1個以上のOH基またはC1−C4アルコキシで置換されていてよいC1−C6アルコキシ、NR19R21、C(O)OR19、C(O)R19、SR19、OR19、オキソ、CN、NO2またはハロゲンであり;
R19がH;C1−C8アルキル;場合によりC1−C6アルキル、C1−C6アルコキシおよびハロゲンから選択される1個以上の基で置換されていてよい(C0−C4アルキル)−アリール;(C0−C4アルキル)−3〜14員ヘテロ環基(該ヘテロ環基がN、OおよびSから選択される1個以上のヘテロ原子を含み、場合によりハロゲン、オキソ、C1−C6アルキルおよびC(O)C1−C6アルキルから選択される1個以上の基で置換されていてよい);場合によりC1−C6アルキル、C1−C6アルコキシおよびハロゲンから選択される1個以上の基で置換されていてよい(C0−C4アルキル)−O−アリール;および(C0−C4アルキル)−O−3〜14員ヘテロ環基(該ヘテロ環基がN、OおよびSから選択される1個以上のヘテロ原子を含み、場合によりハロゲン、C1−C6アルキルまたはC(O)C1−C6アルキルから選択される1個以上の基で置換されていてよい)であり;ここで、該アルキル基が、場合により1個以上のハロゲン原子、C1−C4アルコキシ、C(O)NH2、C(O)NHC1−C6アルキルまたはC(O)N(C1−C6アルキル)2で置換されていてよく;または
R19およびR21がそれらが結合している窒素原子と一体となって5〜6員ヘテロ環基を形成し、該ヘテロ環基がN、OおよびSから選択される1個以上のさらなるヘテロ原子を含み、該ヘテロ環基が、場合によりOH;ハロゲン;アリール;N、OおよびSから選択される1個以上のヘテロ原子を含む5〜10員ヘテロ環基;S(O)2−アリール;S(O)2−C1−C6アルキル;場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC1−C6アルキル;場合により1個以上のOH基またはC1−C4アルコキシで置換されていてよいC1−C6アルコキシ;およびC(O)OC1−C6アルキルから選択される1個以上の置換基で置換されていてよく、ここで、該アリール基およびヘテロ環式置換基が、それ自体場合によりC1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキルまたはC1−C6アルコキシで置換されていてよい、
態様28または29の化合物。
XがNRyまたはOであり;
R1が場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC1−C4アルキル;場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC1−C4アルコキシ;またはハロゲンであり;
R2がCF3であり;
R3およびR4aがHであり;
R4がHまたは場合により1個以上のハロゲンで置換されていてよいC1−C4アルキルであり;
R5aがH、場合により1個以上のハロゲンで置換されていてよいC1−C4アルキルであり;
RyがH、場合により1個以上のハロゲンで置換されていてよいC1−C4アルキルであり;
R6が場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC1−C4アルキル;場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC1−C4アルコキシ;OHまたはCNであり;または
R5aおよびR6がそれらが結合している原子と一体となってN、OおよびSから選択される1個以上のヘテロ原子を含む5〜8員ヘテロ環基であり、ここで、ヘテロ環基が場合により1個以上のZ置換基で置換されていてよく;または
R5aおよびRyがそれらが結合している原子と一体となって、N、OおよびSから選択される1個以上のヘテロ原子を含む5〜8員ヘテロ環式環系であり、ここで、該環系が場合により1個以上のZ置換基で置換されていてよく;
Zが独立してOH、場合により1個以上のOH基もしくがNH2基で置換されていてよいC1−C6アルキル、場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC1−C6アルキル、場合により1個以上のOH基またはC1−C4アルコキシで置換されていてよいC1−C6アルコキシ、オキソ、CN、NO2またはハロゲンである;
態様28〜30のいずれかの化合物。
3−アミノ−6−ブロモ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−カルボン酸(3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−アミド;
3−アミノ−6−ブロモ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−カルボン酸(3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−プロピル)−アミド;
3−アミノ−6−ブロモ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−カルボン酸((S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−プロピル)−アミド;
3−アミノ−6−ブロモ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−カルボン酸[(R)−1−(テトラヒドロ−フラン−2−イル)メチル]−アミド;
3−アミノ−6−ブロモ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−カルボン酸([1,3]ジオキソラン−2−イルメチル)−アミド;
3−アミノ−6−ブロモ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−カルボン酸[(S)−1−(テトラヒドロ−フラン−2−イル)メチル]−アミド;
3−アミノ−6−ブロモ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−カルボン酸(テトラヒドロ−フラン−2−イルメチル)−アミド;
3−アミノ−6−ブロモ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−カルボン酸(2−メチル−2−ピペリジン−1−イル−プロピル)−アミド;
3−アミノ−6−ブロモ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−カルボン酸(2−ヒドロキシ−プロピル)−アミド;
3−アミノ−6−ブロモ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−カルボン酸(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−アミド;
3−アミノ−6−ブロモ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−カルボン酸(2−メチル−テトラヒドロ−フラン−2−イル−メチル)−アミド;
3−アミノ−6−ブロモ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−カルボン酸(2−メトキシ−エチル)−アミド;
3−アミノ−6−ブロモ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−カルボン酸[2−(4−フルオロ−フェニル)−2−モルホリン−4−イル−エチル]−アミド;
3−アミノ−6−ブロモ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−カルボン酸(2−モルホリン−4−イル−2−フェニル−エチル)−アミド;
3−アミノ−6−ブロモ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−カルボン酸(2−ジメチルアミノ−2−フェニル−エチル)−アミド;
3−アミノ−6−(4−フルオロ−フェニル)−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−カルボン酸(3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−アミド;
3−アミノ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−カルボン酸(3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−アミド;
3−アミノ−6−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−カルボン酸((R)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−プロピル)−アミド;
3−アミノ−6−ブロモ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−カルボン酸(3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−トリフルオロメチル−プロピル)−アミド;
5−アミノ−6’−メチル−3−トリフルオロメチル−[2,3’]ビピリジニル−6−カルボン酸(3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−アミド;
3−アミノ−6−ブロモ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−カルボン酸((R)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−アミド;
3−アミノ−6−ブロモ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−カルボン酸((S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−アミド;
3−アミノ−6−メトキシ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−カルボン酸(3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−アミド;
3−アミノ−6−(4−フルオロ−フェニル)−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−カルボン酸((S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−アミド;
3−アミノ−6−(4−フルオロ−フェニル)−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−カルボン酸((R)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−アミド;
3−アミノ−6−(2,4−ジクロロ−フェニル)−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−カルボン酸(3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−アミド;
3−アミノ−6−(4−フルオロ−フェニル)−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−カルボン酸(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−アミド;
3−アミノ−6−メトキシ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−カルボン酸(3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−プロピル)−アミド;
5−アミノ−6’−メチル−3−トリフルオロメチル−[2,3’]ビピリジニル−6−カルボン酸(3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−トリフルオロメチル−プロピル)−アミド;
5−アミノ−6’−メチル−3−トリフルオロメチル−[2,3’]ビピリジニル−6−カルボン酸(3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−アミド;
3−アミノ−5,6−ビス−トリフルオロメチル−ピリジン−2−カルボン酸((S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−アミド;
3−アミノ−5,6−ビス−トリフルオロメチル−ピリジン−2−カルボン酸((R)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−アミド;
3−アミノ−6−メトキシ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−カルボン酸((S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−アミド;
3−アミノ−6−メトキシ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−カルボン酸((R)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−アミド;
3−(3−アミノ−6−ブロモ−5−(トリフルオロメチル)ピコリンアミド)プロパン酸メチル;
3−アミノ−N−(ベンゾ[d]イソキサゾール−3−イルメチル)−6−ブロモ−5−(トリフルオロメチル)ピコリンアミド;
3−アミノ−6−(オキサゾール−2−イル)−N−(3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−5−(トリフルオロメチル)ピコリンアミド;
3−アミノ−6−ブロモ−N−(3,3,3−トリフルオロ−2−メトキシ−2−メチルプロピル)−5−(トリフルオロメチル)ピコリンアミド;
3−アミノ−N−(2−ヒドロキシ−3−メチル−2−(トリフルオロメチル)ブチル)−6−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ピコリンアミド;
3−アミノ−6−シクロプロピル−N−(3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−5−(トリフルオロメチル)ピコリンアミド;
3−アミノ−6−メトキシ−N−(3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−(トリフルオロメチル)プロピル)−5−(トリフルオロメチル)ピコリンアミド;
5−アミノ−N−(3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−3−(トリフルオロメチル)−2,4’−ビピリジン−6−カルボキサミド;
3−アミノ−6−ブロモ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−カルボン酸(3−メチル−2−オキソ−ブチル)−アミド;
3−アミノ−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−N−(3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−5−(トリフルオロメチル)ピコリンアミド;
(S)−3−アミノ−6−エトキシ−N−(3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−5−(トリフルオロメチル)ピコリンアミド;
3−アミノ−6−(ピロリジン−1−イル)−N−(3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−5−(トリフルオロメチル)ピコリンアミド;
3−アミノ−N−(2−アミノ−3,3,3−トリフルオロ−2−メチルプロピル)−6−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ピコリンアミド;または
3−アミノ−6−メトキシ−N−(3,3,3−トリフルオロ−2−(4−メトキシベンジルアミノ)−2−メチルプロピル)−5−(トリフルオロメチル)ピコリンアミド。
3−アミノ−6−ブロモ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−カルボン酸[(R)−1−(テトラヒドロ−フラン−2−イル)メチル]−アミド;
3−アミノ−6−ブロモ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−カルボン酸([1,3]ジオキソラン−2−イルメチル)−アミド;
3−アミノ−6−ブロモ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−カルボン酸[(S)−1−(テトラヒドロ−フラン−2−イル)メチル]−アミド;
3−アミノ−6−ブロモ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−カルボン酸(テトラヒドロ−フラン−2−イルメチル)−アミド;または
3−アミノ−6−ブロモ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−カルボン酸(2−メチル−テトラヒドロ−フラン−2−イル−メチル)−アミド。
3−アミノ−6−ブロモ−5−トリフルオロメチル−ピラジン−2−カルボン酸[2−(4−フルオロ−フェニル)−2−モルホリン−4−イル−エチル]−アミド;
3−アミノ−6−ブロモ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−カルボン酸[2−(4−フルオロ−フェニル)−2−モルホリン−4−イル−エチル]−アミド;
3−アミノ−6−ブロモ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−カルボン酸(2−モルホリン−4−イル−2−フェニル−エチル)−アミド;
3−アミノ−6−ブロモ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−カルボン酸(2−ジメチルアミノ−2−フェニル−エチル)−アミド;
3−アミノ−6−ブロモ−5−トリフルオロメチル−ピラジン−2−カルボン酸(3−メチル−2−モルホリン−4−イル−ブチル)−アミド;
3−アミノ−6−ブロモ−5−トリフルオロメチル−ピラジン−2−カルボン酸(2−メチル−2−モルホリン−4−イル−プロピル)−アミド;
3−アミノ−6−ブロモ−5−トリフルオロメチル−ピラジン−2−カルボン酸(1−モルホリン−4−イル−シクロヘキシルメチル)−アミド;
3−アミノ−6−ブロモ−5−トリフルオロメチル−ピラジン−2−カルボン酸(2−モルホリン−4−イル−2−フェニル−エチル)−アミド;
3−アミノ−6−ブロモ−5−トリフルオロメチル−ピラジン−2−カルボン酸(2−ジメチルアミノ−2−フェニル−エチル)−アミド;
3−アミノ−6−ブロモ−5−トリフルオロメチル−ピラジン−2−カルボン酸[2−(4−メトキシ−フェニル)−2−ピロリジン−1−イル−エチル]−アミド;
3−アミノ−N−(2−アミノ−3,3,3−トリフルオロ−2−メチルプロピル)−6−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ピコリンアミド;または
3−アミノ−6−ブロモ−5−トリフルオロメチル−ピラジン−2−カルボン酸[2−ジメチルアミノ−2−(4−メトキシ−フェニル)−エチル]−アミド。
3−アミノ−6−ブロモ−5−トリフルオロメチル−ピラジン−2−カルボン酸(2−メチル−テトラヒドロ−フラン−2−イル−メチル)−アミド;
3−アミノ−6−ブロモ−5−トリフルオロメチル−ピラジン−2−カルボン酸[2−(4−フルオロ−フェニル)−2−モルホリン−4−イル−エチル]−アミド;
3−アミノ−6−ブロモ−5−トリフルオロメチル−ピラジン−2−カルボン酸(3−メチル−2−モルホリン−4−イル−ブチル)−アミド;
3−アミノ−6−ブロモ−5−トリフルオロメチル−ピラジン−2−カルボン酸(2−メチル−2−モルホリン−4−イル−プロピル)−アミド;
3−アミノ−6−ブロモ−5−トリフルオロメチル−ピラジン−2−カルボン酸(1−モルホリン−4−イル−シクロヘキシルメチル)−アミド;
3−アミノ−6−ブロモ−5−トリフルオロメチル−ピラジン−2−カルボン酸(2−モルホリン−4−イル−2−フェニル−エチル)−アミド;
3−アミノ−6−ブロモ−5−トリフルオロメチル−ピラジン−2−カルボン酸(2−ジメチルアミノ−2−フェニル−エチル)−アミド;
3−アミノ−6−ブロモ−5−トリフルオロメチル−ピラジン−2−カルボン酸[2−(4−メトキシ−フェニル)−2−ピロリジン−1−イル−エチル]−アミド;
3−アミノ−6−ブロモ−5−トリフルオロメチル−ピラジン−2−カルボン酸[2−ジメチルアミノ−2−(4−メトキシ−フェニル)−エチル]−アミド;
3−アミノ−6−ブロモ−5−トリフルオロメチル−ピラジン−2−カルボン酸[2−(4−フルオロ−フェニル)−2−オキソ−エチル]−アミド;
3−アミノ−6−フラン−2−イル−5−トリフルオロメチル−ピラジン−2−カルボン酸[2−(2−メトキシ−フェニル)−エチル]−アミド;
3−アミノ−N−(3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−5,6−ビス(トリフルオロメチル)ピラジン−2−カルボキサミド;
N−(2−(1H−イミダゾール−2−イル)プロピル)−3−アミノ−6−ブロモ−5−(トリフルオロメチル)ピラジン−2−カルボキサミド;
3−アミノ−6−ブロモ−N−(2−モルホリノエチル)−5−(トリフルオロメチル)ピラジン−2−カルボキサミド;または
3−アミノ−6−ブロモ−5−トリフルオロメチル−ピラジン−2−カルボン酸[2−(4−フルオロ−フェニル)−2−オキソ−エチル]−アミド。
3−アミノ−6−ブロモ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−カルボン酸(3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−アミド;
3−アミノ−6−ブロモ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−カルボン酸(3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−プロピル)−アミド;
3−アミノ−6−ブロモ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−カルボン酸((S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−プロピル)−アミド;
3−アミノ−5,6−ビス−トリフルオロメチル−ピリジン−2−カルボン酸((S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−アミド;
3−アミノ−5,6−ビス−トリフルオロメチル−ピリジン−2−カルボン酸((R)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−アミド;
3−アミノ−6−メトキシ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−カルボン酸((S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−アミド;
3−アミノ−6−(4−フルオロ−フェニル)−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−カルボン酸((S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−アミド;
3−アミノ−6−(4−フルオロ−フェニル)−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−カルボン酸((R)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−アミド;
3−アミノ−6−(2,4−ジクロロ−フェニル)−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−カルボン酸(3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−アミド;
3−アミノ−6−(4−フルオロ−フェニル)−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−カルボン酸(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−アミド;または
3−アミノ−6−メトキシ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−カルボン酸((R)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−アミド。
1個以上の薬学的に許容される添加物
を含む、CFTRが仲介する疾患または障害の処置用医薬組成物。
浸透物質、ENaCブロッカー、抗炎症剤、気管支拡張剤、抗ヒスタミン剤、鎮咳剤、抗生物質およびDNase医薬物質から選択される第二活性剤を含み、ここで、第一および第二活性剤が同一または異なる医薬組成物にあってよい、組合せ剤。
化合物1と化合物2をペプチドカップリング反応で反応させ
保護基を除去して、式Iの化合物を単離する
ことを含む、方法。
Claims (16)
- 式I
〔式中、
AはNまたはCR4aであり;
R1はH;場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC1−C8アルキル;C2−C8アルケニル;C2−C8アルキニル;C3−C10シクロアルキル;C5−C10シクロアルケニル;−C1−C4アルキル−C3−C8シクロアルキル;場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC1−C8アルコキシ;ハロゲン;SO2NR8R9;SO2R10;S−場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC1−C8アルキル;S−C6−C14アリール;CN;NR11R12;C(O)NR13R14;NR13SO2R15;NR13C(O)R15、CO2R15、−(C0−C4アルキル)−C6−C14アリール;または−(C0−C4アルキル)−3〜14員ヘテロ環基(ここで、該ヘテロ環基はN、OおよびSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含む)であり;ここで、該シクロアルキル基、シクロアルケニル基、アリール基およびヘテロ環基は各々場合により1個以上のZ置換基で置換されていてよく;
R2はC1−C4ハロアルキルであり;
R3およびR4aは各々独立してHまたは場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC1−C8アルキルであり;
R4はHまたは場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC1−C8アルキルであり;
R5は−(CH2)m−NR17R18、−(CH2)m−OR’;場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC1−C8アルコキシ;−(C0−C4アルキル)−CO2R15;−(C0−C4アルキル)−C6−C14アリールまたは−3〜14員ヘテロ環基(ここで、該ヘテロ環基はN、OおよびSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含む)であり;ここで、該−(C0−C4アルキル)−C6−C14アリールおよび−(C0−C4アルキル)−3〜14員ヘテロ環基は各々場合により1個以上のZ置換基で置換されていてよく;
R6は場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC1−C8アルキル;C3−C10シクロアルキル;−C1−C4アルキル−C3−C8シクロアルキル;場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC1−C8アルコキシ;OH;CN;ハロゲン;−(C0−C4アルキル)−C6−C14アリール;または−(C0−C4アルキル)−3〜14員ヘテロ環基(ここで、該ヘテロ環基はN、OおよびSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含む)であり;ここで、該シクロアルキル、シクロアルケニル、−(C0−C4アルキル)−C6−C14アリールおよび−(C0−C4アルキル)−3〜14員ヘテロ環基は各々場合により1個以上のZ置換基で置換されていてよく;またはR6はHであり、R5は−(CH2)m−NR17R18、−(CH2)m−OR’、場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC1−C8アルコキシ;−(C0−C4アルキル)−C6−C14アリール;−(C0−C4アルキル)−3〜14員ヘテロ環基(ここで、該ヘテロ環基はN、OおよびSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含む);または−(C0−C4アルキル)−CO2R15であり、ここで、−(C0−C4アルキル)−C6−C14アリール基および−(C0−C4アルキル)−3〜14員ヘテロ環は各々場合により1個以上のZ置換基で置換されていてよく;または
R4およびR6はそれらが結合している炭素原子と一体となって3〜8員炭素環式環系を形成し;または
R4およびR5は一体となってオキソ基(C=O)を形成し、R6は場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC1−C4アルキル;場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC1−C4アルコキシ;−(C0−C4アルキル)−C6−C14アリール;または−(C0−C4アルキル)−3〜14員ヘテロ環基(ここで、該ヘテロ環基はN、OおよびSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含む)であり、ここで、アリール基およびヘテロ環基は各々場合により1個以上のZ置換基で置換されていてよく;または
R5およびR6はそれらが結合している炭素原子と一体となって、N、OおよびSから選択される1個以上のヘテロ原子を含む5〜8員ヘテロ環式環系を形成し、ここで、該環系は場合により1個以上のZ置換基で置換されていてよく;または
R4およびR5およびR6はそれらが結合している炭素原子と一体となってN、OおよびSから選択される1個以上のヘテロ原子を含む5〜8員ヘテロ環式環系を形成し、ここで、該環系は場合により1個以上のZ置換基で置換されていてよく;
R’はHまたは場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC1−C8アルキルであり;
mは0、1、2または3であり;
R8、R11、R13およびR17は各々独立してH、場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC1−C8アルキル、C3−C10シクロアルキルまたは−(C1−C4アルキル)−C3−C8シクロアルキルであり;
R9、R10、R12、R14、R15 およびR18は各々独立してH;場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC1−C8アルキル;C2−C8アルケニル;C2−C8アルキニル;C3−C10シクロアルキル;C5−C10シクロアルケニル;−C1−C4アルキル−C3−C8シクロアルキル;−(C0−C4アルキル)−C6−C14アリール;または−(C0−C4アルキル)−3〜14員ヘテロ環基(ここで、該ヘテロ環基はN、OおよびSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含む)、
ここで、該シクロアルキル基、シクロアルケニル基、アリール基およびヘテロ環基は各々場合により1個以上のZ置換基で置換されていてよく;または
R8およびR9、R11およびR12、R13およびR14およびR17およびR18はそれらが結合している窒素原子と一体となって、場合により1個以上のZ置換基で置換されていてよい4〜14員ヘテロ環基を形成してよく;
Zは独立してOH、アリール、O−アリール、ベンジル、O−ベンジル、場合により1個以上のOH基もしくはNH2基で置換されていてよいC1−C6アルキル、場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC1−C6アルキル、場合により1個以上のOH基またはC1−C4アルコキシで置換されていてよいC1−C6アルコキシ、NR18(SO2)R21、(SO2)NR19R21、(SO2)R21、NR18C(O)R21、C(O)NR19R21、NR18C(O)NR19R21、NR18C(O)OR19、NR19R21、C(O)OR19、C(O)R19、SR19、OR19、オキソ、CN、NO2、ハロゲンまたは3〜14員ヘテロ環基(ここで、該ヘテロ環基はN、OおよびSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含む)であり;
R19およびR21は各々独立してH;C1−C8アルキル;C3−C8シクロアルキル;C1−C4アルコキシ−C1−C4アルキル;場合によりC1−C6アルキル、C1−C6アルコキシおよびハロゲンから選択される1個以上の基で置換されていてよい(C0−C4アルキル)−アリール;(C0−C4アルキル)−3〜14員ヘテロ環基(該ヘテロ環基はN、OおよびSから選択される1個以上のヘテロ原子を含み、場合によりハロゲン、オキソ、C1−C6アルキルおよびC(O)C1−C6アルキルから選択される1個以上の基で置換されていてよい);場合によりC1−C6アルキル、C1−C6アルコキシおよびハロゲンから選択される1個以上の基で置換されていてよい(C0−C4アルキル)−O−アリール;および(C0−C4アルキル)−O−3〜14員ヘテロ環基(該ヘテロ環基はN、OおよびSから選択される1個以上のヘテロ原子を含み、場合によりハロゲン、C1−C6アルキルまたはC(O)C1−C6アルキルから選択される1個以上の基で置換されていてよい)であり;ここで、該アルキル基は、場合により1個以上のハロゲン原子、C1−C4アルコキシ、C(O)NH2、C(O)NHC1−C6アルキルまたはC(O)N(C1−C6アルキル)2で置換されていてよく;または
R19およびR21はそれらが結合している窒素原子と一体となって5〜10員ヘテロ環基を形成し、該ヘテロ環基はN、OおよびSから選択される1個以上のさらなるヘテロ原子を含み、該ヘテロ環基は、場合によりOH;ハロゲン;アリール;N、OおよびSから選択される1個以上のヘテロ原子を含む5〜10員ヘテロ環基;S(O)2−アリール;S(O)2−C1−C6アルキル;場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC1−C6アルキル;場合により1個以上のOH基またはC1−C4アルコキシで置換されていてよいC1−C6アルコキシ;およびC(O)OC1−C6アルキルから選択される1個以上の置換基で置換されていてよく、ここで、該アリール基およびヘテロ環式置換基は、それ自体場合によりC1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキルまたはC1−C6アルコキシで置換されていてよい。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - AがCR4aである、請求項1に記載の化合物。
- R1が場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC1−C8アルキル;場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC1−C8アルコキシ;ハロゲン;NR11R12、C6−C14アリール;または−(C0−C4アルキル)−5〜6員ヘテロ環基(ここで、該ヘテロ環基がN、OおよびSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含む)であり、ここで、該アリール基およびヘテロ環基が各々場合により1個以上のZ置換基で置換されていてよい、請求項1または2に記載の化合物。
- R1が場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC1−C4アルキル;場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC1−C4アルコキシ;またはハロゲンである、請求項1〜3のいずれかに記載の化合物。
- R1がアリールであり、ここで、アリールが場合により1個以上のZ置換基で置換されていてよいフェニルである、請求項1〜3のいずれかに記載の化合物。
- R2がCF3である、請求項1〜4のいずれかに記載の化合物。
- R4がHまたは場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC1−C4アルキルであり;
R5が場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC1−C4アルコキシ;−(CH2)m−NR17R18、−(CH2)m−OR’;または−(C0−C4アルキル)−3〜14員ヘテロ環基(ここで、該ヘテロ環基がN、OおよびSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含む)であり、ここで、該ヘテロ環基が場合により1個以上のZ置換基で置換されていてよく;
R6が場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC1−C4アルキル;場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC1−C4アルコキシ;または−(C0−C4アルキル)−C6−C14アリールであり、ここで、該アリールが場合により1個以上のZ置換基で置換されていてよく;または
R4およびR6がそれらが結合している炭素原子と一体となって3〜6員炭素環式環系を形成し;または
R5およびR6がそれらが結合している炭素原子と一体となってN、OおよびSから選択される1個以上のヘテロ原子を含む5〜8員ヘテロ環式環系を形成し、ここで、該環系が場合により1個以上のZ置換基で置換されていてよく;
mが0または1であり;
R17およびR18が各々独立してH;場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC1−C8アルキルである、
請求項1〜6のいずれかに記載の化合物。 - AがCR4aであり;
R1が場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC1−C4アルキル;または場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC1−C4アルコキシであり;
R2がCF3であり;
R3がH、CH3またはCF3であり;
R4がHまたはMeであり;
R4aがHであり;
R5が−NR17R18またはOHであり;
R6が場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC1−C4アルキルである、
請求項1〜7のいずれかに記載の化合物。 - 式II
〔式中、
AはNまたはCR4aであり;
R4aはHまたはC1−C4アルキルであり;
R1は場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC1−C8アルキル;場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC1−C8アルコキシ;ハロゲン;NR11R12、C6−C14アリール;または−(C0−C4アルキル)−5〜6員ヘテロ環基(ここで、該ヘテロ環基はN、OおよびSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含む)であり、ここで、該アリール基およびヘテロ環基は各々場合により1個以上のZ置換基で置換されていてよく;
R3はHまたはCH3であり;
R101は
であり;
R 11 は、H、場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC 1 −C 8 アルキル、C 3 −C 10 シクロアルキルまたは−(C 1 −C 4 アルキル)−C 3 −C 8 シクロアルキルであり;
R 12 およびR 18 は、各々独立してH;場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC 1 −C 8 アルキル;C 2 −C 8 アルケニル;C 2 −C 8 アルキニル;C 3 −C 10 シクロアルキル;C 5 −C 10 シクロアルケニル;−C 1 −C 4 アルキル−C 3 −C 8 シクロアルキル;−(C 0 −C 4 アルキル)−C 6 −C 14 アリール;または−(C 0 −C 4 アルキル)−3〜14員ヘテロ環基(ここで、該ヘテロ環基はN、OおよびSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含む)、
ここで、該シクロアルキル基、シクロアルケニル基、アリール基およびヘテロ環基は各々場合により1個以上のZ置換基で置換されていてよく;または
R 11 およびR 12 は、それらが結合している窒素原子と一体となって、場合により1個以上のZ置換基で置換されていてよい4〜14員ヘテロ環基を形成してよく;
Zは、独立してOH、アリール、O−アリール、ベンジル、O−ベンジル、場合により1個以上のOH基もしくはNH 2 基で置換されていてよいC 1 −C 6 アルキル、場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC 1 −C 6 アルキル、場合により1個以上のOH基またはC 1 −C 4 アルコキシで置換されていてよいC 1 −C 6 アルコキシ、NR 18 (SO 2 )R 21 、(SO 2 )NR 19 R 21 、(SO 2 )R 21 、NR 18 C(O)R 21 、C(O)NR 19 R 21 、NR 18 C(O)NR 19 R 21 、NR 18 C(O)OR 19 、NR 19 R 21 、C(O)OR 19 、C(O)R 19 、SR 19 、OR 19 、オキソ、CN、NO 2 、ハロゲンまたは3〜14員ヘテロ環基(ここで、該ヘテロ環基はN、OおよびSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含む)であり;
R 19 およびR 21 は、各々独立してH;C 1 −C 8 アルキル;C 3 −C 8 シクロアルキル;C 1 −C 4 アルコキシ−C 1 −C 4 アルキル;場合によりC 1 −C 6 アルキル、C 1 −C 6 アルコキシおよびハロゲンから選択される1個以上の基で置換されていてよい(C 0 −C 4 アルキル)−アリール;(C 0 −C 4 アルキル)−3〜14員ヘテロ環基(該ヘテロ環基はN、OおよびSから選択される1個以上のヘテロ原子を含み、場合によりハロゲン、オキソ、C 1 −C 6 アルキルおよびC(O)C 1 −C 6 アルキルから選択される1個以上の基で置換されていてよい);場合によりC 1 −C 6 アルキル、C 1 −C 6 アルコキシおよびハロゲンから選択される1個以上の基で置換されていてよい(C 0 −C 4 アルキル)−O−アリール;および(C 0 −C 4 アルキル)−O−3〜14員ヘテロ環基(該ヘテロ環基はN、OおよびSから選択される1個以上のヘテロ原子を含み、場合によりハロゲン、C 1 −C 6 アルキルまたはC(O)C 1 −C 6 アルキルから選択される1個以上の基で置換されていてよい)であり;ここで、該アルキル基は、場合により1個以上のハロゲン原子、C 1 −C 4 アルコキシ、C(O)NH 2 、C(O)NHC 1 −C 6 アルキルまたはC(O)N(C 1 −C 6 アルキル) 2 で置換されていてよく;または
R 19 およびR 21 はそれらが結合している窒素原子と一体となって5〜10員ヘテロ環基を形成し、該ヘテロ環基はN、OおよびSから選択される1個以上のさらなるヘテロ原子を含み、該ヘテロ環基は、場合によりOH;ハロゲン;アリール;N、OおよびSから選択される1個以上のヘテロ原子を含む5〜10員ヘテロ環基;S(O) 2 −アリール;S(O) 2 −C 1 −C 6 アルキル;場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC 1 −C 6 アルキル;場合により1個以上のOH基またはC 1 −C 4 アルコキシで置換されていてよいC 1 −C 6 アルコキシ;およびC(O)OC 1 −C 6 アルキルから選択される1個以上の置換基で置換されていてよく、ここで、該アリール基およびヘテロ環式置換基は、それ自体場合によりC 1 −C 6 アルキル、C 1 −C 6 ハロアルキルまたはC 1 −C 6 アルコキシで置換されていてよい。〕
により表される、化合物または薬学的に許容される塩。 - 3−アミノ−6−ブロモ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−カルボン酸(3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−アミド;
3−アミノ−6−ブロモ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−カルボン酸(3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−プロピル)−アミド;
3−アミノ−6−ブロモ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−カルボン酸((S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−プロピル)−アミド;
3−アミノ−6−ブロモ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−カルボン酸[(R)−1−(テトラヒドロ−フラン−2−イル)メチル]−アミド;
3−アミノ−6−ブロモ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−カルボン酸([1,3]ジオキソラン−2−イルメチル)−アミド;
3−アミノ−6−ブロモ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−カルボン酸[(S)−1−(テトラヒドロ−フラン−2−イル)メチル]−アミド;
3−アミノ−6−ブロモ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−カルボン酸(テトラヒドロ−フラン−2−イルメチル)−アミド;
3−アミノ−6−ブロモ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−カルボン酸(2−メチル−2−ピペリジン−1−イル−プロピル)−アミド;
3−アミノ−6−ブロモ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−カルボン酸(2−ヒドロキシ−プロピル)−アミド;
3−アミノ−6−ブロモ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−カルボン酸(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−アミド;
3−アミノ−6−ブロモ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−カルボン酸(2−メチル−テトラヒドロ−フラン−2−イル−メチル)−アミド;
3−アミノ−6−ブロモ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−カルボン酸(2−メトキシ−エチル)−アミド;
3−アミノ−6−ブロモ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−カルボン酸[2−(4−フルオロ−フェニル)−2−モルホリン−4−イル−エチル]−アミド;
3−アミノ−6−ブロモ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−カルボン酸(2−モルホリン−4−イル−2−フェニル−エチル)−アミド;
3−アミノ−6−ブロモ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−カルボン酸(2−ジメチルアミノ−2−フェニル−エチル)−アミド;
3−アミノ−6−(4−フルオロ−フェニル)−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−カルボン酸(3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−アミド;
3−アミノ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−カルボン酸(3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−アミド;
3−アミノ−6−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−カルボン酸((R)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−プロピル)−アミド;
3−アミノ−6−ブロモ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−カルボン酸(3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−トリフルオロメチル−プロピル)−アミド;
5−アミノ−6’−メチル−3−トリフルオロメチル−[2,3’]ビピリジニル−6−カルボン酸(3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−アミド;
3−アミノ−6−ブロモ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−カルボン酸((R)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−アミド;
3−アミノ−6−ブロモ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−カルボン酸((S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−アミド;
3−アミノ−6−メトキシ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−カルボン酸(3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−アミド;
3−アミノ−6−(4−フルオロ−フェニル)−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−カルボン酸((S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−アミド;
3−アミノ−6−(4−フルオロ−フェニル)−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−カルボン酸((R)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−アミド;
3−アミノ−6−(2,4−ジクロロ−フェニル)−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−カルボン酸(3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−アミド;
3−アミノ−6−(4−フルオロ−フェニル)−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−カルボン酸(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−アミド;
3−アミノ−6−メトキシ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−カルボン酸(3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−プロピル)−アミド;
5−アミノ−6’−メチル−3−トリフルオロメチル−[2,3’]ビピリジニル−6−カルボン酸(3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−トリフルオロメチル−プロピル)−アミド;
5−アミノ−6’−メチル−3−トリフルオロメチル−[2,3’]ビピリジニル−6−カルボン酸(3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−アミド;
3−アミノ−5,6−ビス−トリフルオロメチル−ピリジン−2−カルボン酸((S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−アミド;
3−アミノ−5,6−ビス−トリフルオロメチル−ピリジン−2−カルボン酸((R)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−アミド;
3−アミノ−6−メトキシ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−カルボン酸((S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−アミド;
3−アミノ−6−メトキシ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−カルボン酸((R)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−アミド;
3−(3−アミノ−6−ブロモ−5−(トリフルオロメチル)ピコリンアミド)プロパン酸メチル;
3−アミノ−N−(ベンゾ[d]イソキサゾール−3−イルメチル)−6−ブロモ−5−(トリフルオロメチル)ピコリンアミド;
3−アミノ−6−(オキサゾール−2−イル)−N−(3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−5−(トリフルオロメチル)ピコリンアミド;
3−アミノ−6−ブロモ−N−(3,3,3−トリフルオロ−2−メトキシ−2−メチルプロピル)−5−(トリフルオロメチル)ピコリンアミド;
3−アミノ−N−(2−ヒドロキシ−3−メチル−2−(トリフルオロメチル)ブチル)−6−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ピコリンアミド;
3−アミノ−6−シクロプロピル−N−(3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−5−(トリフルオロメチル)ピコリンアミド;
3−アミノ−6−メトキシ−N−(3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−(トリフルオロメチル)プロピル)−5−(トリフルオロメチル)ピコリンアミド;
5−アミノ−N−(3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−3−(トリフルオロメチル)−2,4’−ビピリジン−6−カルボキサミド;
3−アミノ−6−ブロモ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−カルボン酸(3−メチル−2−オキソ−ブチル)−アミド;
3−アミノ−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−N−(3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−5−(トリフルオロメチル)ピコリンアミド;
(S)−3−アミノ−6−エトキシ−N−(3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−5−(トリフルオロメチル)ピコリンアミド;
3−アミノ−6−(ピロリジン−1−イル)−N−(3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−5−(トリフルオロメチル)ピコリンアミド;
3−アミノ−N−(2−アミノ−3,3,3−トリフルオロ−2−メチルプロピル)−6−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ピコリンアミド;および
3−アミノ−6−メトキシ−N−(3,3,3−トリフルオロ−2−(4−メトキシベンジルアミノ)−2−メチルプロピル)−5−(トリフルオロメチル)ピコリンアミド
から選択される、請求項1〜9のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - 式
の3−アミノ−6−メトキシ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−カルボン酸((S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−アミド;
式
の3−アミノ−6−メトキシ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−カルボン酸((R)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−アミド;
式
の3−アミノ−6−(4−フルオロ−フェニル)−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−カルボン酸(3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−アミド;
式
の3−アミノ−5,6−ビス−トリフルオロメチル−ピリジン−2−カルボン酸((S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−アミド;および
式
の3−アミノ−5,6−ビス−トリフルオロメチル−ピリジン−2−カルボン酸((R)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−アミド
から選択される、請求項1〜10のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。 - 医薬として使用する、請求項1〜11のいずれかに記載の化合物。
- 炎症性または閉塞性気道疾患または粘膜水和により利益を受ける疾患または状態の処置に使用するための、請求項1〜11のいずれかに記載の化合物。
- 炎症性または閉塞性気道疾患または粘膜水和により利益を受ける疾患または状態の処置に使用するための医薬の製造における、請求項1〜11のいずれかに記載の化合物の使用。
- 請求項1〜11のいずれかに記載の化合物および
1種以上の薬学的に許容される添加物
を含む、医薬組成物。 - 請求項1〜9のいずれかに記載の化合物を含む第一活性剤および
浸透物質、ENaCブロッカー、抗炎症剤、気管支拡張剤、抗ヒスタミン剤、鎮咳剤、抗生物質およびドルナーゼアルファから選択される第二活性剤を含み、ここで、第一および第二活性剤が同一または異なる医薬組成物にあってよい、組合せ剤。
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