EA028305B1 - Производные пиридина и пиридазина, предназначенные для лечения воспалительного или обструктивного заболевания дыхательных путей или мв (муковисцидоза) - Google Patents

Производные пиридина и пиридазина, предназначенные для лечения воспалительного или обструктивного заболевания дыхательных путей или мв (муковисцидоза) Download PDF

Info

Publication number
EA028305B1
EA028305B1 EA201201300A EA201201300A EA028305B1 EA 028305 B1 EA028305 B1 EA 028305B1 EA 201201300 A EA201201300 A EA 201201300A EA 201201300 A EA201201300 A EA 201201300A EA 028305 B1 EA028305 B1 EA 028305B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
amino
carboxylic acid
trifluoro
hydroxy
methylpropyl
Prior art date
Application number
EA201201300A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201201300A1 (ru
Inventor
Урс Беттиг
Камлеш Джагдис Бала
Эмма Бадд
Ли Эдуардс
Кэтрин Хаушем
Глин Хьюз
Даррен Марк Легранд
Катрин Шпигель
Original Assignee
Новартис Аг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Новартис Аг filed Critical Новартис Аг
Publication of EA201201300A1 publication Critical patent/EA201201300A1/ru
Publication of EA028305B1 publication Critical patent/EA028305B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4412—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4418—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof having a carbocyclic group directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cyproheptadine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/443—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with oxygen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/10—Laxatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/12—Mucolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D241/26—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with nitrogen atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D241/26—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with nitrogen atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/28—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with nitrogen atoms directly attached to ring carbon atoms in which said hetero-bound carbon atoms have double bonds to oxygen, sulfur or nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Abstract

В изобретении представлены производные пиридина и пиразина, которые восстанавливают или усиливают функцию мутантного МВТР и/или МВТР дикого типа, предназначенные для лечения муковисцидоза, первичной цилиарной дискинезии, хронического бронхита, хронического обструктивного заболевания легких, астмы, инфекции дыхательных путей, карциномы легких, ксеростомии и сухого кератоконъюнктивита или констипации (СРК, ВБК, вызванной опиоидом). В изобретении также описаны фармацевтические композиции, содержащие такие производные.

Description

(57) В изобретении представлены производные пиридина и пиразина, которые восстанавливают или усиливают функцию мутантного МВТР и/или МВТР дикого типа, предназначенные для лечения муковисцидоза, первичной цилиарной дискинезии, хронического бронхита, хронического обструктивного заболевания легких, астмы, инфекции дыхательных путей, карциномы легких, ксеростомии и сухого кератоконъюнктивита или констипации (СРК, ВБК, вызванной опиоидом). В изобретении также описаны фармацевтические композиции, содержащие такие производные.
Настоящее изобретение относится к пиридинам и пиразинам, к их получению и к их применению в качестве лекарственных средств.
Муковисцидоз (МВ) представляет собой смертельное генетическое заболевание, вызванное мутациями в гене, кодирующем регулятор трансмембранной проводимости МВ (МВТР), активированный протеинкиназой А (РКА) эпителиальный анионный канал, вовлеченный в перенос соли и жидкости во множестве органов, включая легкие. Большинство вызывающих МВ мутаций уменьшают количество каналов МВТР на поверхности клетки (например, мутации синтеза или процессинга) или нарушают функцию канала (например, мутации, приводящие к открыванию канала или мутации проводимости канала), или и то, и другое. В настоящее время не существует утвержденных к применению способов лечения, направленных непосредственно на МВТР. В настоящем изобретении раскрыты соединения, которые восстанавливают или усиливают функцию мутантного МВТР и/или МВТР дикого типа, предназначенные для лечения муковисцидоза, первичной цилиарной дискинезии, хронического бронхита, хронического обструктивного заболевания легких, астмы, инфекции дыхательных путей, карциномы легких, ксеростомии и сухого кератоконъюнктивита или констипации (СРК (синдром раздраженной толстой кишки), ВБК (воспалительная болезнь кишечника), вызванная опиоидом).
Одним объектом настоящего изобретения являются соединения формулы I.
Объектом настоящего изобретения является соединение, представленное формулой II
или его фармацевтически приемлемая соль; в которой
А обозначает N или СК4а;
К4а обозначает Н;
К1 обозначает Ц-Сд-алкил, необязательно замещенный одним или более атомами галогена; циклопропил; С1-С8-алкоксигруппу; галоген; фенил; или 5- 6-членную гетероциклическую группу, где гетероциклическая группа содержит один или два гетероатома, выбранных из N и О, где фенил и гетероциклическая группа необязательно содержат один или два заместителя Ζ;
К3 обозначает Н;
К101 обозначает
- 1 028305
Ζ независимо обозначает С1-С6-алкил или галоген.
- 2 028305
Специалисты в данной области техники должны понимать, что невозможные комбинации заместителей не являются объектами настоящего изобретения.
Особенно предпочтительными соединениями формулы (I) или формулы (II) являются соединения, описанные ниже в настоящем изобретении в разделе Примеры.
Определения.
Термины, использующиеся в настоящем описании, обладают указанными ниже значениями.
Необязательно замещенный означает группу, которая может быть замещена в одном или большем количестве положений любым радикалом или любой комбинацией радикалов, перечисленных ниже.
Необязательно замещенный одной или большим количеством групп Ζ означает, что соответствующая группа может включать один или большее количество заместителей, каждый из которых независимо выбран из числа групп, включенных в определение Ζ. Таким образом, если содержатся две или большее количество замещающих групп Ζ, они могут быть одинаковыми или разными.
Г алоген при использовании в настоящем изобретении может означать фтор, хлор, бром или йод.
С'гСх-алкил при использовании в настоящем изобретении означает обладающий линейной или разветвленной цепью алкил, содержащий 1-8 атомов углерода. Если указано другое количество атомов углерода, такое как С6 или С3, то определение следует соответствующим образом изменить, например С1-С4-алкил будет означать метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил и трет-бутил.
С1-С8-алкоксигруппа при использовании в настоящем изобретении означает обладающую линейной или разветвленной цепью алкоксигруппу, содержащую 1-8 атомов углерода. Если указано другое количество атомов углерода, такое как С6 или С3, то определение следует соответствующим образом изменить, например С1-С4-алкоксигруппа будет означать метоксигруппу, этоксигруппу, пропоксигруппу, изопропоксигруппу, бутоксигруппу, изобутоксигруппу, втор-бутоксигруппу и трет-бутоксигруппу.
С1-С4-галогеналкил при использовании в настоящем изобретении означает обладающий линейной или разветвленной цепью алкил, содержащий 1-4 атома углерода, в котором по меньшей мере один атом водорода, замещен атомом галогена. Если указано другое количество атомов углерода, такое как С6 или С3, то определение следует соответствующим образом изменить, например С1-С4-галогеналкил будет означать метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил и трет-бутил, который содержит по меньшей мере один атом водорода, замещенный атомом галогена, например, если галоген обозначает фтор СР3СР2-, (СР3)2СН-, СН3-СР2-, СР3СР2-, СР3, СР2Н-, СР3СР2СНСР3 или СР3СР2СР2СР2-.
С3-С15-циклоалкильная группа при использовании в настоящем изобретении означает циклоалкильную группу, содержащую от 3 до 15 кольцевых атомов углерода, которая является насыщенной или частично насыщенной, такую как С3-С8-циклоалкил. Примеры С3-С15-циклоалкильных групп включают, но не ограничиваются только ими, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил или циклооктил, или бициклические группы, такие как бициклооктил, бициклононил, включая инданил и инденил и бициклодецил. Если указано другое количество атомов углерода, такое как С6, то определение следует соответствующим образом изменить.
Арил или С6-С15-ароматическая карбоциклическая группа при использовании в настоящем изобретении означают ароматическую группу, содержащую от 6 до 15 кольцевых атомов углерода. Примеры С6-С15-ароматических карбоциклических групп включают, но не ограничиваются только ими, фенил, фенилен, бензолтриил, нафтил, нафтилен, нафталинтриил или антрилен. Если указано другое количество атомов углерода, такое как С10, то определение следует соответствующим образом изменить.
4-8-Членная гетероциклическая группа, 5-6-членная гетероциклическая группа, 3-10-членная гетероциклическая группа, 3-14-членная гетероциклическая группа, 4-14-членная гетероциклическая группа и 5-14-членная гетероциклическая группа означают соответственно 4-8-членные, 5- 6-членные, 3-10-членные, 3-14-членные, 4-14-членные и 5-14-членные гетероциклические кольца, содержащие по меньшей мере один кольцевой гетероатом, выбранный из группы, включающей азот, кислород и серу, которые могут быть насыщенными, частично насыщенными или ненасыщенными (ароматическими). Гетероциклические группы включают моноциклические кольцевые группы, конденсированные кольцевые группы и мостиковые группы. Примеры таких гетероциклических групп включают, но не ограничиваются только ими, фуран, пиррол, пирролидин, пиразол, имидазол, триазол, изотриазол, тетразол, тиадиазол, изотиазол, оксадиазол, пиридин, пиперидин, пиразин, оксазол, изоксазол, пиразин, пиридазин, пиримидин, пиперазин, пирролидин, пирролидинон, морфолин, триазин, оксазин, тетрагидрофуран, тетрагидротиофен, тетрагидротиопиран, тетрагидропиран, 1,4-диоксан, 1,4-оксатиан, индазол, хинолин, индазол, индол, 8-азабицикло[3.2.1]октан или тиазол.
В другом варианте осуществления изобретения соединение выбрано из следующих:
(3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)амид 3 -амино-6-бром-5 -трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты;
(3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил)амид 3-амино-6-бром-5-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты;
((8)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил)амид 3-амино-6-бром-5-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты;
[(К)-1-(тетрагидрофуран-2-ил)метил]амид 3-амино-6-бром-5-трифторметилпиридин-2-карбоновой
- 3 028305 кислоты;
([1,3]диоксолан-2-илметил)амид 3-амино-6-бром-5-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты; [(8)-1 -(тетрагидрофуран-2 -ил)метил] амид 3 -амино -6-бром-5 -трифторметилпиридин-2 -карбоновой кислоты;
(тетрагидрофуран-2-илметил)амид 3-амино-6-бром-5-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты;
(2-метил-2-пиперидин-1-илпропил)амид 3-амино-6-бром-5-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты;
(2-гидроксипропил)амид 3-амино-6-бром-5-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты; (2-гидрокси-2-метилпропил)амид 3-амино-6-бром-5-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты; (2-метилтетрагидрофуран-2-илметил)амид 3-амино-6-бром-5-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты;
(2-метоксиэтил)амид 3-амино-6-бром-5-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты; [2-(4-фторфенил)-2-морфолин-4-илэтил]амид 3-амино-6-бром-5-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты;
(2-морфолин-4-ил-2-фенилэтил)амид 3-амино-6-бром-5-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты;
(2-диметиламино-2-фенилэтил)амид 3-амино-6-бром-5-трифторметилпиридин-2-карбоновой кисло3-амино-6-бром-5-трифторметилпиридин-23-амино-6-метокси-5-трифторметилпиридин-2ты;
(3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)амид 3-амино-6-(4-фторфенил)-5-трифторметилпиридин2-карбоновой кислоты;
(3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)амид 3-амино-5-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты;
((К)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил)амид 3-амино-6-(4-хлор-2-метилфенил)-5-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты;
(3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-трифторметилпропил)амид 3 -амино-6-бром-5-трифторметилпиридин2-карбоновой кислоты;
(3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)амид 5-амино-6'-метил-3-трифторметил[2,3']бипиридинил-6-карбоновой кислоты;
((К)-3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)амид 3-амино-6-бром-5-трифторметилпиридин-2карбоновой кислоты;
((8)-3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)амид карбоновой кислоты;
(3,3,3-трифтор-2 -гидрокси-2 -метилпропил)амид карбоновой кислоты;
((8)-3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)амид 3-амино-6-(4-фторфенил)-5-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты;
((К)-3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)амид 3-амино-6-(4-фторфенил)-5-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты;
(3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)амид 3-амино-6-(2,4-дихлорфенил)-5-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты;
(2-гидрокси-2-метилпропил)амид 3-амино-6-(4-фторфенил)-5-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты;
(3,3,3-трифтор-2 -гидроксипропил)амид 3 -амино -6-метокси-5 -трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты;
(3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-трифторметилпропил)амид 5-амино-6'-метил-3 -трифторметил[2,3']бипиридинил-6-карбоновой кислоты;
(3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)амид 5-амино-6'-метил-3-трифторметил[2,3']бипиридинил-6-карбоновой кислоты;
((8)-3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)амид 3-амино-5,6-бис-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты;
((К)-3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)амид 3-амино-5,6-бис-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты;
((8)-3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)амид 3 -амино-6-метокси-5 -трифторметилпиридин-2карбоновой кислоты;
((К)-3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)амид 3-амино-6-метокси-5-трифторметилпиридин-2карбоновой кислоты;
метил-3-(3-амино-6-бром-5-(трифторметил)пиколинамидо)пропаноат;
3-амино-6-бром-Н-(3,3,3-трифтор-2-метокси-2-метилпропил)-5-(трифторметил)пиколинамид;
3-амино-Ы-(2-гидрокси-3-метил-2-(трифторметил)бутил)-6-метокси-5-(трифторметил)пиколинамид;
3-амино-6-циклопропил-Ы-(3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-5-(трифторметил)пиколинамид;
- 4 028305
3-амино-6-метокси-Ы-(3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-(трифторметил)пропил)-5-(трифторметил)пиколинамид;
5-амино-И-(3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-3-(трифторметил)-2,4'-бипиридин-6-карбоксамид;
(3-метил-2-оксобутил)амид 3-амино-6-бром-5-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты;
-амино-6-( 1 -метил-1Н-пиразол-4-ил)-Ы-(3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-5-(трифторметил)пиколинамид;
(§)-3 -амино-6-этокси-Ы-(3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-5 -(трифторметил)пиколинамид;
-амино -6-(пирролидин-1 -ил)-Ы-(3,3,3-трифтор-2 -гидрокси-2-метилпропил) -5 -(трифторметил)пиколинамид;
3-амино-И-(2-амино-3,3,3-трифтор-2-метилпропил)-6-метокси-5-(трифторметил)пиколинамид; или
3-амино-6-метокси-Ы-(3,3,3-трифтор-2-(4-метоксибензиламино)-2-метилпропил)-5-(трифторметил)пиколинамид; или их фармацевтически приемлемая соль.
В предпочтительном варианте соединение представляет собой ((§)-3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2метилпропил)амид 3-амино-6-метокси-5-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты или его фармацевтически приемлемую соль.
В предпочтительном варианте соединение представляет собой ((К)-3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2метилпропил)амид 3-амино-6-метокси-5-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты или его фармацевтически приемлемую соль.
В предпочтительном варианте соединение представляет собой (3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2метилпропил)амид 3-амино-6-(4-фторфенил)-5-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты или его фармацевтически приемлемую соль.
В предпочтительно варианте соединение представляет собой ((§)-3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2метилпропил)амид 3-амино-5,б-бис-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты или его фармацевтически приемлемую соль.
В предпочтительном варианте соединение представляет собой ((К)-3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2метилпропил)-амид 3-амино-5,6-бис-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты или его фармацевтически приемлемую соль.
В еще одном варианте осуществления изобретения изобретение относится к применению вышеуказанных соединений для лечения воспалительного или обструктивного заболевания дыхательных путей или состояний, на которые благоприятно влияет гидратация слизистой оболочки.
В другом варианте осуществления изобретения изобретение относится к применению вышеуказанных соединений для лечения муковисцидоза или хронического обструктивного заболевания легких.
В другом варианте осуществления изобретения изобретение относится к применение вышеуказанных соединений для приготовления лекарственного средства, предназначенного для применения в лечении воспалительного или обструктивного заболевания дыхательных путей или состояний, на которые благоприятно влияет гидратация слизистой оболочки.
В другом варианте осуществления изобретения изобретение относится к фармацевтической композиции для лечения воспалительного или хронического обструктивного заболевания дыхательных путей или состояний, на которые благоприятно влияет гидратация слизистой оболочки, содержащая вышеуказаное соединение и один или более фармацевтически приемлемых наполнителей.
В другом варианте осуществления изобретения изобретение относится к фармацевтической комбинации для лечения воспалительного или хронического обструктивного заболевания дыхательных путей или состояний, на которые благоприятно влияет гидратация слизистой оболочки, включающая первое активное средство, содержащее вышеуказанное соединение, и второе активное средство, выбранное из группы, включающей средства, изменяющие осмотическое давление крови, блокаторы эпителиальных натриевых каналов, противовоспалительные средства, бронхорасширяющие средства, антигистаминные средства, противокашлевые средства, антибиотики и содержащие ДНКазу лекарственные средства, где первое и второе активные средства могут находиться в одной или разных фармацевтических композициях.
В настоящем описании и в приведенной ниже формуле изобретения, если из контекста не следует иное, термин включает и его варианты, такие как включающий, следует понимать, как означающий включение указанного целого числа или стадии или группы, или группы целых чисел или стадий, но не исключение любого другого целого числа или стадии или группы, или группы целых чисел или стадий.
При использовании в настоящем изобретении термин фармацевтически приемлемые соли означает соли, которые сохраняют биологическую эффективность и свойства соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, и которые обычно не являются нежелательными в биологическом или ином отношении. Во многих случаях соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, могут образовать соли с кислотой и/или основанием вследствие наличия аминогруппы и/или карбоксигрупп или сходных с ними групп.
Фармацевтически приемлемые соли присоединения с кислотами можно образовать с неорганическими кислотами и с органическими кислотами, например ацетат, аспартат, бензоат, безилат, бро- 5 028305 мид/гидробромид, бикарбонат/карбонат, бисульфат/сульфат, камфорсульфонат, хлорид/гидрохлорид, хлортеофиллонат, цитрат, этандисульфонат, фумарат, глюцептат, глюконат, глюкуронат, гиппурат, гидройодид/йодид, изетионат, лактат, лактобионат, лаурилсульфат, малат, малеат, малонат, манделат, мезилат, метилсульфат, нафтоат, напзилат, никотинат, нитрат, октадеканоат, олеат, оксалат, пальмитат, памоат, фосфат/гидрофосфат/дигидрофосфат, полигалактуронат, пропионат, стеарат, сукцинат, сульфосалицилат, тартрат, тозилат и трифторацетат.
Неорганические кислоты, из которых можно образовать соли, включают, например хлористоводородную кислоту, бромисто-водородную кислоту, серную кислоту, азотную кислоту и фосфорную кислоту и т.п.
Органические кислоты, из которых можно образовать соли, включают, например уксусную кислоту, пропионовую кислоту, гликолевую кислоту, щавелевую кислоту, малеиновую кислоту, малоновую кислоту, янтарную кислоту, фумаровую кислоту, винную кислоту, лимонную кислоту, бензойную кислоту, миндальную кислоту, метансульфоновую кислоту, этансульфоновую кислоту, толуолсульфоновую кислоту и сульфосалициловую кислоту.
Фармацевтически приемлемые соли присоединения с основанием можно образовать с неорганическими и органическими основаниями.
Неорганические основания, из которых можно образовать соли, включают, например аммоний и основания металлов групп Т-КН Периодической системы. В некоторых вариантах осуществления образуются соли натрия, калия, аммония, кальция, магния, железа, серебра, цинка и меди; особенно подходящие соли включают соли аммония, калия, натрия, кальция и магния.
Органические основания, из которых можно образовать соли, включают, например, первичные, вторичные и третичные амины, замещенные амины, включая природные замещенные амины, циклические амины, основные ионообменные смолы и т. п. Некоторые органические амины включают изопропиламин, бензатин, холин, диэтаноламин, диэтиламин, лизин, меглумин, пиперазин и трометамин.
Фармацевтически приемлемые соли, предлагаемые в настоящем изобретении, можно синтезировать из исходного соединения, основного или кислотного фрагмента по обычным химическим методикам. Обычно такие соли можно получить по реакции свободных кислотных форм этих соединений со стехиометрическим количеством соответствующего основания (такого как гидроксид, карбонат, бикарбонат и т. п. Ыа, Са, Мд или К) или по реакции свободных основных форм этих соединений со стехиометрическим количеством соответствующей кислоты. Такие реакции обычно проводят в воде или в органическом растворителе или в их смеси. Обычно, если это возможно, предпочтительными являются неводные среды, такие как эфир, этилацетат, этанол, изопропанол или ацетонитрил. Перечни дополнительных подходящих солей приведены, например, в публикациях КепипдЮп'з РЬагтасеийса1 8с1епсез, 201Н ей., Маск РиЬПкипд Сотрапу, Еаз1оп, Ра., (1985); и НапйЬоок οί РЬагтасеийса1 8аЪз: Ргорегйез, 8е1есйои, апй Изе Ьу 81аЬ1 апй Уегти1Ь (Уйеу-УСН, ХУетНет! Оегтапу, 2002).
Кроме того, соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, включая их соли, также можно получить в форме их гидратов или с включением других растворителей, использовавшихся для их кристаллизации.
Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, т. е. соединения формулы (I), (II) или (III), которые содержат группы, способные выступать в качестве доноров и/или акцепторов для водородных связей, могут образовывать совместные кристаллы с подходящими образующими совместные кристаллы веществами. Эти совместные кристаллы можно получить из соединений формулы (I), (II) или (III) по известным методикам образования совместных кристаллов. Такие методики включают размол, нагревание, совместную сублимацию, совместное плавление или взаимодействие в растворе соединений формулы (I), (II) или (III) с образующим совместные кристаллы веществом при условиях кристаллизации и выделение образовавшихся таким образом совместных кристаллов. Подходящие образующие совместные кристаллы вещества включают описанные в ХУО 2004/078163. Поэтому настоящее изобретение также относится к совместным кристаллам, включающим соединение формулы (I), (II) или (III).
При использовании в настоящем изобретении термин изомеры означает разные соединения, которые обладают одной и той же молекулярной формулой, но различаются по расположению и конфигурации атомов. Кроме того, при использовании в настоящем изобретении термин оптический изомер или стереоизомер означает любую из разных стереоизомерных конфигураций, которые могут существовать для данного соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, и включает геометрические изомеры. Следует понимать, что заместитель может быть присоединен к атому углерода, являющемуся хиральным центром. Поэтому настоящее изобретение включает энантиомеры, диастереоизомеры и рацематы соединения. Энантиомеры представляют собой пару стереоизомеров, которые являются зеркальными изображениями, не налагающимися друг на друга. Смесь двух энантиомеров состава 1: 1 называется рацемической смесью. Этот термин используется для обозначения рацемической смеси, если это является подходящим. Диастереоизомеры являются стереоизомерами, которые содержат не менее двух асимметрических атомов, но которые не являются зеркальными изображениями друг друга. Абсолютную стереохимическую конфигурацию описывают с помощью К-δ системы Кана-Ингольда-Прелога. Если соединение является чистым энантиомером, то стереохимическую конфигурацию каждого хирального ато- 6 028305 ма углерода можно описать, как К или 8. Разделенные соединения, абсолютная конфигурация которых не установлена, можно описать с помощью символов (+) или (-) в зависимости от направления, в котором они вращают плоскость поляризации света при длине волны линии Ό натрия (право-и левовращающие). Некоторые соединения, описанные в настоящем изобретении, содержат один или большее количество асимметрических центров или осей и поэтому могут образовывать энантиомеры, диастереоизомеры и другие стереоизомерные формы, абсолютную стереохимическую конфигурацию которых можно обозначить, как (К)- или (8)-. В объем настоящего изобретения входят все такие возможные изомеры, включая рацемические смеси, оптически чистые формы и смеси промежуточного состава. Оптически активные (К)- и (8)-изомеры можно получить с помощью хиральных синтонов или хиральных реагентов или выделить по обычным методикам. Если соединение содержит двойную связь, то заместители могут находиться в Е или Ζ конфигурации. Если соединение представляет собой дизамещенный циклоалкил, то заместители циклоалкила могут находиться в цис- или транс-конфигурации. Предполагается, что в объем настоящего изобретения входят все таутомерные формы.
Любой асимметрический атом (например, углерода и т. п.) соединения (соединений), предлагаемого в настоящем изобретении, может находиться в рацемической или энантиомерно обогащенной форме, например в (К)-, (8)- или (К,8)-конфигурации. В некоторых вариантах осуществления каждый асимметрический атом характеризуется энантиомерным избытком в (К)- или (8)-конфигурации, составляющим не менее 50%, не менее 60%, не менее 70%, не менее 80%, не менее 90%, не менее 95% или не менее 99%. Заместители атомов, образующих кратную связь, если это возможно, могут находиться в цис- (Ζ)или транс- (Е)-форме.
Поэтому при использовании в настоящем изобретении соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, может находиться в форме одного из возможных изомеров, поворотных изомеров, атропоизомеров, таутомеров или их смесей, например в виде в основном чистых геометрических (цис- или транс-) изомеров, диастереоизомеров, оптических изомеров (антиподов), рацематов или их смесей.
С использованием различий физико-химических характеристик компонентов все полученные смеси изомеров можно разделить на чистые или в основном чистые геометрические или оптические изомеры, диастереоизомеры, рацематы, например, с помощью хроматографии и/или фракционной кристаллизации.
Все полученные рацематы конечных или промежуточных продуктов можно разделить на оптические антиподы по известным методикам, например путем разделения солей их диастереоизомеров, полученных с оптически активной кислотой или основанием, с последующим выделением оптически активной кислоты или основания. В частности, таким образом можно использовать основной фрагмент, чтобы разделить соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, на оптические антиподы, например, с помощью фракционной кристаллизации соли, образованной с оптически активной кислотой, например винной кислотой, дибензоилвинной кислотой, диацетилвинной кислотой, ди-О,О'-п-толуилвинной кислотой, миндальной кислотой, яблочной кислотой или камфор-10-сульфоновой кислотой.
Рацемические продукты также можно разделить с помощью хиральной хроматографии, например высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) с использованием хирального сорбента.
Поскольку соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, предназначены для применения в фармацевтических композициях, нетрудно понять, что все они предпочтительно предоставляются в основном в чистом виде, например, чистотой не менее 60%, более предпочтительно чистотой не менее 75% и еще более предпочтительно чистотой не менее 85%, еще более предпочтительно чистотой не менее 98% (выраженные в процентах значения являются массовыми). Неочищенные препараты соединений можно использовать для получения более чистых форм, использующихся в фармацевтических композициях; эти менее чистые препараты соединений должны содержать не менее 1%, предпочтительно не менее 5% и более предпочтительно от 10 до 59% соединения, предлагаемого в настоящем изобретении.
Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, получают в свободной форме, в виде соли или в виде их пролекарственных производных.
Если в одной молекуле содержатся одновременно основная группа и кислотная группа, то соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, также могут образовывать внутренние соли, например цвиттерионные молекулы.
Любая формула, приведенная в настоящем изобретении, также характеризует немеченые формы, а также изотопно-меченые формы соединений. Изотопно-меченые соединения обладают структурами, описывающимися формулами, приведенными в настоящем изобретении, за исключением того, что один или большее количество атомов заменены на атомы, обладающими указанными атомными массами или массовыми числами. Примеры изотопов, которые можно вводить в соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, серы, фтора и хлора, такие как 2Н, 3Н, 11С, 13С, 14С, 15Ν, 18Р 31Р, 32Р, 358 , 36С1, 1251 соответственно. В объем настоящего изобретения входят различные изотопно-меченые соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, например, в которые включены радиоактивные изотопы, такие как 3Н, 13С, и 14С. Такие изотопно-меченые соединения применимы для изучения метаболизма (предпочтительно содержащие 14С), кинетики реакций (содержащие, например, 2Н или 3Н), в методологиях детектирования и визуализации, таких как позитронная эмиссионная томография (ПЭТ) или однофотонная эмиссионная компьютерная томография
- 7 028305 (ОФЭКТ), включая исследование распределения лекарственного средства или субстрата в тканях или лучевую терапию пациентов. В частности, содержащее 18Р или меченое им соединение может быть особенно предпочтительным для исследований с помощью ПЭТ или ОФЭКТ. Изотопно-меченые соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, обычно можно получить по методикам, раскрытым в схемах или в примерах и синтезах, описанных ниже, путем замены не содержащего изотопа реагента на легко доступный изотопно-меченый реагент.
Кроме того, замещение более тяжелыми изотопами, предпочтительно дейтерием (т.е. 2Н или И), может обеспечить некоторые терапевтические преимущества, обусловленные их более высокой метаболической стабильностью, например увеличенной длительностью полувыведения ίη νίνο или возможностью использования меньших доз, или улучшением терапевтического индекса. Следует понимать, что в этом контексте дейтерий рассматривается в качестве заместителя в соединении формулы (I), (II) или (III). Концентрацию такого более тяжелого изотопа, в частности дейтерия, можно определить с помощью коэффициента изотопного обогащения. Термин коэффициент изотопного обогащения при использовании в настоящем изобретении означает отношение содержания изотопа к содержанию конкретного изотопа в природе. Если заместитель в соединении, предлагаемом в настоящем изобретении, означает дейтерий, то такое соединение характеризуется коэффициентом изотопного обогащения для каждого обозначенного атома дейтерия, равным не менее 3500 (содержание дейтерия для каждого обозначенного атома дейтерия равно 52,5%), не менее 4000 (содержание дейтерия равно 60%), не менее 4500 (содержание дейтерия равно 67,5%), не менее 5000 (содержание дейтерия равно 75%), не менее 5500 (содержание дейтерия равно 82,5%), не менее 6000 (содержание дейтерия равно 90%), не менее 6333,3 (содержание дейтерия равно 95%), не менее 6466,7 (содержание дейтерия равно 97%), не менее 6600 (содержание дейтерия равно 99%) или не менее 6633,3 (содержание дейтерия равно 99,5%).
Изотопно-меченые соединения формулы (I), (II) или (III) обычно можно получить по стандартным методикам, известным специалистам в данной области техники, или по методикам, аналогичным описанным в приведенных ниже примерах и в разделе, посвященном синтезу, с использованием подходящего изотопно-меченого реагента вместо использовавшегося ранее не содержащего изотопа реагента.
Фармацевтически приемлемые сольваты в контексте настоящего изобретения включают такие, в которых растворитель, использованный при кристаллизации, может быть изотопно-замещенным, например И2О, й6-ацетон, й6-ДМСО.
Синтез.
Обычно соединения формулы I, II или III можно синтезировать путями, описанными на схемах 1, 2 и 3 и в примерах.
Если А обозначает СН, то пиридинильный фрагмент можно синтезировать в соответствии с приведенной ниже общей схемой 1 или
Схема 1
Если А обозначает азот, то пиразиновый фрагмент можно синтезировать в соответствии с приведенной ниже общей схемой 2
- 8 028305
Схема 2
или
Расположенную с правой стороны часть фрагмента обычно присоединяют по реакции образования амида, как показано ниже на общей схеме 3
Схема 3
Г АТУ (2-(1Н-7-азабензотриазол-1 -ил)-1,1,3,3-тетраметилуронийгексафторфосфатметанаминий) представляет собой реагент сочетания, использующийся в реакциях сочетания пептидов. Специалист в данной области техники должен понимать, что возможно использование других реагентов сочетания. На приведенных выше схемах галогенидную группу можно заменить на другую группу путем использования соответствующего нуклеофильного реагента и катализатора. Может потребоваться введение защитной группы для группы арил-ΝΗ и эта защитная группа обозначена как Р. На приведенных ниже схемах 4-7 представлены некоторые типичные примеры.
Схема 4
Специалист в данной области техники должен понимать, что общие пути синтеза, подробно описанные выше, иллюстрируют общие реакции необходимых превращений исходных веществ. Конкретные условия проведения реакций не приведены, но они хорошо известны специалистам в данной области техники, и подразумевается, что соответствующие условия известны специалисту с общей подготовкой в данной области техники.
Исходные вещества имеются в продаже или являются известными соединениями и их можно получить по методикам, описанным в органической химии.
- 9 028305
Соединения формулы (I), (II) или (III), находящиеся в свободной форме, можно превратить в соль и наоборот обычным образом, известным специалистам в данной области техники. Соединения, находящиеся в свободной форме или в форме соли, можно получить в виде гидратов или сольватов, содержащих растворитель, использовавшийся при кристаллизации. Соединения формулы (I), (II) или (III) можно извлечь из реакционных смесей и очистить обычным образом. Изомеры, такие как стереоизомеры, можно получить обычным образом, например с помощью фракционной кристаллизации или асимметрического синтеза, из соответствующих асимметрично замещенных, например оптически активных исходных веществ.
Соединения формулы (I), (II) или (III) можно получить, например, по реакциям и методикам, описанным ниже и в примерах. Реакции можно проводить в растворителе, подходящем для использующихся реагентов и материалов и подходящем для проводимых превращений. Специалисты в области органического синтеза должны понимать, что функциональные группы, содержащиеся в молекуле, должны быть согласованы с предлагаемыми превращениями. Иногда это требует принятия решения об изменении порядка стадий синтеза или о выборе одной схемы синтеза вместо другой для получения искомого соединения, предлагаемого в настоящем изобретении.
Различные заместители в промежуточных продуктах синтеза и конечных продуктах, представленные на приведенных ниже схемах реакций, должны быть тщательно подобраны и в случае необходимости по решению специалиста в данной области техники содержать подходящие защитные группы или находиться в виде предшественников, которые затем будут преобразованы в конечные формы по методикам, известным специалисту в данной области техники. Заместители также можно ввести на различных стадиях синтеза или после завершения последовательности реакций синтеза. Во многих случаях обычно использующиеся превращения функциональных групп можно использовать для преобразования одного промежуточного продукта в другой промежуточный продукт или одного соединения формулы (I), (II) или (III) в другое соединение формулы (I), (II) или (III). Примерами таких преобразований являются превращение сложного эфира или кетона в спирт; превращение сложного эфира в кетон; взаимопревращения сложных эфиров, кислот и амидов; алкилирование, ацилирование и сульфонилирование спиртов и аминов и многие другие. Заместители также можно ввести с помощью обычных реакций, таких как алкилирование, ацилирование, галогенирование или окисление. Такие преобразования хорошо известны в данной области техники и во многих справочных руководствах описаны процедуры и методики таких преобразований. Некоторыми справочными руководствами, в которых приведены примеры и ссылки на первоисточники по органическому синтезу для различных превращений функциональных групп, а также других превращений, обычно использующихся в области органического синтеза, являются публикации МагсЬ'к Огдатс СЬет1к1гу, 5'1' Εάίίίοη, \УПеу аиб СЫсЬек1ег, Ебк. (2001); СотргеЬеиыуе Огдатс ТгаикГогтабоик, Ьагоск, Еб., УСН (1989); СотргеЬеиыуе Огдатс Риисбопа1 Огоир Тгаиккогтабоик, Ка1гП/ку е1 а1. (кепек ебйогк). Регдатои (1995); и СотргеЬеиыуе Огдатс ЗуиШеык, Тгок1 аиб Иеттд (кег1ек ебйогк), Регдатои (1991). Также следует понимать, что другим важным моментом при планировании любого пути синтеза в этой области является продуманный выбор защитных групп, использующихся для защиты реакционноспособных функциональных групп, содержащихся в соединениях, описанных в настоящем изобретении. Множество защитных групп в одной и той же молекуле можно выбрать так, чтобы каждую из этих защитных групп можно было удалить без удаления других защитных групп той же молекулы или несколько защитных групп можно было удалить на одной стадии реакции в соответствии с необходимым результатом. Авторитетным источником, в котором описаны многие возможности, адресованным опытному исследователю, является публикация Огееие аиб \Уи1к, Рго1есбуе Огоирк ш Огдатс ЗуиШеык, \УПеу аиб Зоик (1999).
Фармакологическая активность.
В связи с их способностью модулировать активность МВТР соединения формулы (I) в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли, ниже в настоящем изобретении альтернативно называющиеся как средства, предлагаемые в настоящем изобретении, применимы для лечения патологических состояний, которые реагируют на модулирование активности МВТР, в особенности патологических состояний, для которых благоприятна гидратация слизистой оболочки, таких как муковисцидоз.
Заболевания, опосредованные модулированием активности МВТР, включают заболевания, связанные с регулированием объемов жидкостей, проходящих через эпителиальные мембраны. Например, объем жидкости на поверхности дыхательных путей является ключевым регулятором мукоцилиарного клиренса и поддержания легких в здоровом состоянии. Модулирование активности МВТР будет стимулировать накопление жидкости со стороны слизистой оболочки эпителия дыхательных путей и тем самым стимулировать удаление слизи и предупреждать накопление слизи и мокроты на тканях дыхательных путей (включая легочные дыхательные пути). Такие заболевания включают респираторные заболевания, такие как муковисцидоз, первичную цилиарную дискинезию, хронический бронхит, хроническое обструктивное заболевание легких (ХОЗЛ), астму, инфекции дыхательных путей (острые и хронические; вирусные и бактериальные) и карциному легких. Заболевания, опосредованные модулированием активности МВТР, также включают заболевания, не являющиеся респираторными заболеваниями, которые связаны с аномальной регуляцией жидкостей, проходящих через эпителий, возможно, включающие ано- 10 028305 мальную физиологию жидкостей, находящихся на поверхности и защищающих поверхность, например, синдром Шегрена, ксеростомию (сухость во рту) или сухой кератоконъюнктивит (сухой кератит). Кроме того, модулирование активности МВТР в почках можно использовать для стимулирования диуреза и тем самым индуцирования гипотензивного эффекта.
Лечение в контексте настоящего изобретения может быть симптоматическим или профилактическим.
Астма включает наследственную астму (неаллергическую) и приобретенную (аллергическую) астму, слабую астму, астму средней тяжести, тяжелую астму, бронхиальную астму, астму напряжения, профессиональную астму и астму, вызванную бактериальной инфекцией. Лечение астмы также следует понимать, как включающее лечение субъектов, например, в возрасте менее 4 или 5 лет, у которых наблюдается свистящее дыхание и которым поставлен или может быть поставлен диагноз бронхит младенцев, установившейся категории пациентов, вызывающих большую обеспокоенность медиков, которых в настоящее время часто называют страдающими от зарождающейся астмы или ранней стадии астмы (для удобства это конкретное астматическое состояние называют синдромом бронхита младенцев).
Профилактическая эффективность при лечении астмы проявляется в виде сниженной частоты или тяжести симптоматического приступа, например острого астматического или бронхосуживающего приступа, улучшении функции легких или улучшенной гиперреактивности дыхательных путей. Она также может проявляться в виде уменьшения потребности в другом, симптоматическом, лечении, т. е. в лечении симптоматического приступа или предназначенном для ограничения или подавления симптоматического приступа, когда он происходит, например противовоспалительном (например, кортикостероидами) или бронхорасширяющем. Профилактическая эффективность при лечении астмы, в частности, может проявляться у субъектов, подверженных утренним приступам. Утренний приступ является установленным астматическим синдромом, обычным для значительной доли страдающих астмой и характеризующимся приступом астмы, происходящим, например, примерно от 4 до 6 ч утра, т. е. в период времени, значительно удаленный от момента предыдущего введения симптоматического противоастматического средства.
Хроническое обструктивное заболевание легких включает хронический бронхит или связанную с ним одышку, эмфизему, а также обострение гиперреактивности дыхательных путей, явившееся следствием лечения другим лекарственным средством, в частности другим средством ингаляционной терапии. Настоящее изобретение также относится к лечению бронхита любого типа и генеза, включая, например, острый, арахиновый, катаральный, крупозный, хронический или гнойный туберкулезный бронхит.
Сухой кератит характеризуется уменьшением образования слезной жидкости и аномальными профилями липидов, белков и муцина в пленке слезной жидкости. Существует множество причин сухого кератита, некоторые из которых включают возраст, операцию глаза с помощью лазера, артрит, прием лекарственных средств, химические/термические ожоги, аллергические реакции и заболевания, такие как муковисцидоз и синдром Шегрена. Усиление секреции анионов посредством МВТР усилит перенос жидкости между эндотелиальными клетками роговицы и секреторными железами, окружающими глаза, и усилит гидратацию роговицы. Это облегчит симптомы, связанные с сухим кератитом.
Синдром Шегрена представляет собой аутоиммунное заболевание, при котором иммунная система разрушает выделяющие влагу железы во всем организме, включая глаза, рот, кожу, ткань органов дыхания, печень, влагалище и кишечник. Симптомы включают сухость в глазах, сухость во рту и сухость во влагалище, а также заболевание легких. Это заболевание также связано с ревматоидным артритом, системной волчанкой, системным склерозом и полимиозитом/дерматомиозитом. Предполагается, что это заболевание вызвано нарушением направленной миграции белков и возможности его лечения ограничены. Модуляторы активности МВТР могут гидратировать различные органы, пораженные заболеванием, и способствовать облегчению связанных с ним симптомов.
Применимость модуляторов активности МВТР в качестве средства лечения заболевания, на которое благоприятно влияет гидратация слизистой оболочки, можно исследовать путем изучения перемещения хлорид-ионов с помощью подходящего анализа с использованием клеток. Например, отдельные клетки или слитый эпителий, эндогенно экспрессирующий или которому с помощью генной инженерии придана способность сверхэкспрессировать МВТР, можно использовать для изучения функции каналов с использованием электрофизиологических методик или исследований потоков ионов (см. методики, описанные в публикациях: НпШ е! а1., I Рйагт Ехр ТНег (2004); Моойу е! а1., Ат I РНу5ю1 Се11 РНу5ю1 (2005)).
Модуляторы активности МВТР, включая соединения формулы (I), также применимы в качестве совместно применяющихся терапевтических средств для использования в комбинации с другими лекарственными веществами, такими как противовоспалительные, бронхорасширяющие, антигистаминные или противокашлевые лекарственные вещества, в особенности для лечения муковисцидоза или обструктивных или воспалительных заболеваний дыхательных путей, таких как указанные выше в настоящем изобретении, например, в качестве средств, усиливающих терапевтическую активность таких лекарственных средств, или средств, уменьшающих необходимую дозировку или возможные побочные эффекты таких лекарственных средств.
Соединения формулы (I), (II) или (III) можно смешать с другим лекарственным веществом в фикси- 11 028305 рованной фармацевтической композиции или его можно вводить отдельно до, одновременно или после другого лекарственного вещества.
В соответствии с этим другим объектом настоящего изобретения является комбинация модулятора активности МВТР со средствами, изменяющими осмотическое давление крови (гипертоническим физиологическим раствором, декстраном, маннитом, ксилитом), блокаторами ΕΝαί'.'. противовоспалительным, бронхорасширяющим, антигистаминным, противокашлевым, антибиотиком и/или ДНКазным лекарственным веществом, указанный модулятор активности МВТР и дополнительное лекарственное вещество могут находится в одной или разных фармацевтических композициях.
Подходящие антибиотики включают макролидные антибиотики, например тобрамицин (ΤΘΒΙ™).
Подходящие ДНКазные лекарственные вещества включают дорназу альфа (пульмозим™), высокоочищенный раствор рекомбинантной дезоксирибонуклеазы I человека (γ1ι ДНКаза), которая селективно расщепляет ДНК. Дорназу альфа используют для лечения муковисцидоза.
Другими полезными комбинациями модуляторов активности МВТР с противовоспалительными лекарственными средствами являются комбинации с антагонистами хемокиновых рецепторов, например ССК-1, ССК-2, ССК-3, ССК-4, ССК-5, ССК-6, ССК-7, ССК-8, ССК-9 и ССК10, СХСК1, СХСК2, СХСК3, СХСК4, СХСК5, предпочтительно с антагонистами ССК-5, такими как выпускающиеся фирмой §скегщд-Р1оидЬ антагонисты 8С-351125, 8СН-55700 и 8СН-О; выпускающиеся фирмой ТакеДа антагонисты, такие как ^[[4-[[[б,7-дигидро-2-(4-метилфенил)-5Н-бензоциклогептен-8-ил]карбонил]амино]фенил]метил]тетрагидро^^-диметил-2Н-пиран-4-аминийхлорид (ТАК-770); и антагонисты ССК-5, описанные в патенте И8 6166037 (в особенности в п.18 и 19 формулы изобретения), УО 00/бб558 (в особенности в п.8 формулы изобретения), УО 00/66559 (в особенности в п.9 формулы изобретения), УО 04/018425 и УО 04/026873.
Подходящие противовоспалительные лекарственные средства включают стероиды, в частности глюкокортикостероиды, такие как будезонид, бекламетазондипропионат, флутиказонпропионат, циклезонид, или мометазон фуроат, или стероиды, описанные в УО 02/88167, УО 02/12266, УО 02/100879, УО 02/00679 (в особенности описанные в примерах 3, 11, 14, 17, 19, 26, 34, 37, 39, 51, 60, 67, 72, 73, 90, 99 и 101), УО 03/35668, УО 03/48181, УО 03/62259, УО 03/64445, УО 03/72592, УО 04/39827 и УО 04/66920; нестероидные агонисты глюкокортикоидного рецептора, такие как описанные в ΌΕ 10261874, УО 00/00531, УО 02/10143, УО 03/82280, УО 03/82787, УО 03/86294, УО 03/104195, УО 03/101932, УО 04/05229, УО 04/18429, УО 04/19935 и УО 04/26248; антагонисты ΕΤΌ4, такие как монтелукаст и зафирлукаст; ингибиторы ΡΌΕ4, такие как циломиласт (арифло® О1ахо8тйЬК1ше), рофлумиласт (Вук Си1Деп), У-11294Л (Ναρρ), ΒΑΥ19-8004 (Вауег), 8СН-351591 (§скегт§-Р1оидЬ), арофиллин (Л1т1га11 РгоДекГагта), ΡΌ189659/ΡΌ168787 (Рагке-Пау15), ЛУП-12-281 (ЛЫа МеДюа), СПС-801 (Се1деие), 8е1СГО(ТМ) СС-10004 (Се1деие), УМ554/ИМ565 (УегиаШ), Т-440 (ТаиаЬе), КУ-4490 (Куо^а Накко Кодуо), и раскрытые в УО 92/19594, УО 93/19749, УО 93/19750, УО 93/19751, УО 98/18796, УО 99/16766, УО 01/13953, УО 03/104204, УО 03/104205, УО 03/39544, УО 04/000814, УО 04/000839, УО 04/005258, УО 04/018450, УО 04/018451, УО 04/018457, УО 04/018465, УО 04/018431, УО 04/018449, УО 04/018450, УО 04/018451, УО 04/018457, УО 04/018465, УО 04/019944, УО 04/019945, УО 04/045607 и УО 04/037805; антагонисты аденозинового рецептора А2В, такие как описанные в УО 02/42298; и агонисты бета-2 адренорецептора, такие как албутерол (салбутамол), метапротеренол, тербуталин, салметерол, фенотерол, прокатерол и, в особенности, формотерол, кармотерол и их фармацевтически приемлемые соли, и соединения (в свободной форме или в форме соли или сольвата) формулы (I), приведенные в УО 0075114, этот документ включен в настоящее изобретение в качестве ссылки, предпочтительно соединения, приведенные в содержащихся в нем примерах, более предпочтительно индакатерол и его фармацевтически приемлемые соли, а также соединения (в свободной форме или в форме соли или сольвата) формулы (I), приведенные в УО 04/16601, и также соединения, приведенные в ЕР 1440966, ГО 05025045, УО 93/18007, УО 99/64035, И8Р 2002/0055651, УО 01/42193, УО 01/83462, УО 02/66422, УО 02/70490, УО 02/76933, УО 03/24439, УО 03/42160, УО 03/42164, УО 03/72539, УО 03/91204, УО 03/99764, УО 04/16578, УО 04/22547, УО 04/32921, УО 04/33412, УО 04/37768, УО 04/37773, УО 04/37807, УО 04/39762, УО 04/39766, УО 04/45618, УО 04/46083, УО 04/80964, УО 04/108765 и УО 04/108676.
Подходящие бронхорасширяющие лекарственные средства включают антихолинергические или антимускариновые, в частности ипатропийбромид, окситропийбромид, тиотропиевые соли и СНЕ 4226 (СЫе81), и гликопирролат, а также описанные в ЕР 424021, патентах И8 3714357, И8 5171744, УО 01/04118, УО 02/00652, УО 02/51841, УО 02/53564, УО 03/00840, УО 03/33495, УО 03/53966, УО 03/87094, УО 04/018422 и УО 04/05285.
Подходящие обладающие двойным противовоспалительным и бронхорасширяющим действием лекарственные средства включают двойные агонисты бета-2 адренорецептора/антагонисты мускаринового рецептора, такие как описанные в патенте И8 2004/0167167, УО 04/74246 и УО 04/74812.
Подходящие антигистаминные лекарственные средства включают цетиризингидрохлорид, ацетаминофен, клемастинфумарат, прометазин, лоратидин, деслоратидин, дифенгидрамин и фексофенадингидрохлорид, активастин, астемизол, азеластин, эбастин, эпинастин, мизоластин и тефенадин, а также
- 12 028305 раскрытые в ДР 2004107299, АО 03/099807 и АО 04/026841.
В соответствии с приведенным выше другим объектом настоящего изобретения также является способ лечения патологического состояния, которое реагируют на модулирование активности МВТР, например заболеваний, связанных с регулированием объемов жидкостей, проходящих через эпителиальные мембраны, предпочтительно обструктивного заболевания дыхательных путей, который включает введение нуждающемуся в нем субъекту, предпочтительно человеку соединения формулы (I), (II) или (III) в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли.
Другим объектом настоящего изобретения является соединение формулы (I), (II) или (III) в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли, предназначенное для применения для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения патологического состояния, которое реагируют на модулирование активности МВТР, предпочтительно обструктивного заболевания дыхательных путей, например муковисцидоза и ХОЗЛ.
Средства, предлагаемые в настоящем изобретении, можно вводить любым подходящим путем, например перорально, например в виде таблетки или капсулы; парентерально, например внутривенно; путем ингаляции, например, для лечения обструктивного заболевания дыхательных путей; назально, например, для лечения аллергического ринита; местно на кожу или ректально. Другим объектом настоящего изобретения также является фармацевтическая композиция, включающая соединение формулы (I) в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли, необязательно вместе с его фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем. Композиция может содержать совместно применяющееся терапевтическое средство, такое как противовоспалительное, бронхорасширяющее, антигистаминное или противокашлевое лекарственное средство, как это описано выше в настоящем изобретении. Такие композиции можно приготовить с использованием обычных разбавителей и инертных наполнителей и методик, известных в области фармацевтики. Так, дозированные формы для перорального введения могут представлять собой таблетки или капсулы. Препараты для местного применения могут находиться в виде кремов, мазей, гелей или систем чрескожной доставки, например пластырей. Композиции для ингаляции могут представлять собой аэрозоль, или другие распыляемые препараты, или сухие порошкообразные препараты.
Если композиция представляет собой аэрозольный препарат, то он предпочтительно содержит в качестве пропеллента, например гидрофторалкан (ΗΡΆ), такой как НРА134а или НРА227 или их смесь, и может содержать один или большее количество сорастворителей, известных в данной области техники, таких как этанол (до 20 мас.%); и/или одно или большее количество поверхностно-активных веществ, таких как олеиновая кислота или сорбитантриолеат; и/или один или большее количество наполнителей, таких как лактоза. Если композиция представляет собой сухой порошкообразный препарат, то она предпочтительно содержит, например, соединение формулы (I), (II) или (III), обладающее частицами диаметром до 10 мкм, необязательно совместно с разбавителем или носителем, таким как лактоза, обладающим желательным распределением частиц по размерам, и соединение, которое способствует защите от ухудшения характеристик продукта вследствие влажности, например стеарат магния. Если композиция представляет собой препарат для распыления, то она предпочтительно содержит, например, соединение формулы (I), (II) или (III), растворенное или суспендированное в растворителе, содержащем воду, сорастворитель, такой как этанол или пропиленгликоль, и стабилизатор, которым может являться поверхностноактивное вещество.
Другими объектами настоящего изобретения являются:
a) соединение формулы (I), (II) или (III) в пригодной для вдыхания форме, например в виде аэрозоля или другой распыляемой композиции или в виде вдыхаемого измельченного вещества, например в микронизированной форме;
b) предназначенное для вдыхания лекарственное средство, включающее соединение формулы (I), (II) или (III) в пригодной для вдыхания форме;
c) фармацевтический продукт, включающий соединение формулы (I) в пригодной для вдыхания форме вместе с устройством для ингаляции; и
4) устройство для ингаляции, содержащее соединение формулы (I), (II) или (III) в пригодной для вдыхания форме.
Дозы соединений формулы (I), (II) или (III), использующиеся при осуществлении настоящего изобретения на практике, разумеется, будут меняться, например, в зависимости от конкретного подвергающегося лечению патологического состояния, необходимого эффекта и пути введения. Обычно суточные дозы, подходящие для введения путем ингаляции, составляют порядка 0,005-10 мг, а суточные дозы, подходящие для перорального введения, составляют порядка 0,05-100 мг.
Применение в фармацевтике и исследования.
Соединения формулы (I), (II) или (III) и их фармацевтически приемлемые соли, ниже в настоящем изобретении альтернативно называющиеся, как средства, предлагаемые в настоящем изобретении, применимы в качестве фармацевтических средств. В частности, соединения являются подходящими модуляторами активности МВТР и их можно изучить с помощью приведенных ниже исследований.
Исследование трансмембранного потенциала.
- 13 028305
Активность МВТР можно количественно определить путем измерения трансмембранного потенциала. Для измерения трансмембранного потенциала в биологических системах можно использовать ряд методик, включая электрофизиологическую и основанную на измерении флуоресценции оптическую методики исследования трансмембранного потенциала.
В оптическом исследовании трансмембранного потенциала используется отрицательно заряженный краситель для потенциометрического анализа, такой как краситель, чувствительный к мембранному потенциалу РЫРК (РМР) (см. публикацию Вах1ег Ό.Ρ., Ккк М., Оагиа А.Р., Ραίιηοηύί А., Нокжрак! М.Н., Ρΐίηΐ К.К., Во.)атс Ό., ЭЫеГаио Р.8., СигОк К., Х1е Υ. 'А иоуе1 тетЬгапе ро1еийа1-кеикйтуе ПиогексеШ Дуе ипргоуек се11-ЬакеД аккаук Гог юи скаииек.' ί Вюто1 8сгееи. 2002 РеЬ;7(1):79-85), который, если он находится вне клеток, связан с гасителем флуоресценции. После деполяризации клеток отрицательно заряженный краситель перераспределяется во внутриклеточную область, отсоединяясь от гасителя флуоресценции, не проникающего через мембрану, что приводит к усилению флуоресценции. Это изменение интенсивности флуоресценции пропорционально изменению трансмембранного потенциала, которое может быть следствием активности МВТР. Изменение интенсивности флуоресценции можно определить в реальном масштабе времени с помощью соответствующим образом укомплектованного детектора флуоресценции, такого как РЫРК (флуориметрическое визуализирующее устройство считывания планшетов), в 96-или 384-луночных планшетах для микротитрования.
Клеточная культура.
В экспериментах по измерению трансмембранного потенциала использовали клетки яичника китайского хомячка (СНО), стабильно экспрессирующие канал ДР508-МВТР. Клетки хранили при 37°С в атмосфере, содержащей 5% (об./об.) СО2, при 100% влажности в модифицированной среде Игла (МСИ), к которой добавляли 8% (об./об.) фетальной телячьей сыворотки, 100 мкг/мл метотрексата и 100 ед/мл смеси пенициллин/стрептомицин. Клетки выращивали в матрацах для тканевых культур площадью 225 см2. Для исследования трансмембранного потенциала клетки высевали в 96-луночные планшеты по 40000 клеток/лунка, давали им прилипнуть и затем выдерживали при 26°С в течение 48 ч для обеспечения вставки канала.
Исследование усилителя.
В скрининговом исследовании трансмембранного потенциала использовали внеклеточный раствор с низким содержанием хлорид-ионов (~5 мМ) и протокол двух добавлений. Сначала добавляли буфер с добавлением или без добавления исследуемого соединения, затем через 5 мин добавляли форсколин (120 мкМ) - такой протокол обеспечивает максимальный отток хлорид-ионов по действием активации ДР508-МВТР. Опосредуемый с помощью ДР508-МВТР отток хлорид-ионов приводит к деполяризации мембраны и за этим можно наблюдать оптически с помощью красителя РМР.
Растворы.
Внеклеточный с низким содержанием хлорид-ионов (в мМ): 120 глюконата Ыа, 1,2 СаС12, 3,3 КН2РО4, 0,8 К2НРО4, 1,2 МдС12, 10,0 Э-глюкозы, 20,0 НЕРЕ8 (Ы-2-гидроксиэтилпиперазин-Ы-2этансульфоновая кислота), рН 7,4 устанавливали с помощью ЫаОН.
Краситель РМР готовили в соответствии с инструкцией изготовителя во внеклеточном растворе с низким содержанием хлорид-ионов, подробно описанном выше, при 10хконечная концентрация и хранили в аликвотах по 1 мл при -20°С.
Исследование 1ои Аоткк Опайго.
Активность МВТР также можно количественно определить в электрофизиологическом исследовании с использованием методики фиксации потенциалов цельных клеток (НатШ е1 а1 Рйидетк АсгЫуе 1981). В этом исследовании непосредственно измеряют токи, связанные с потоком хлорид-ионов через каналы МВТР, в то время как трансмембранный потенциал поддерживают постоянным или регулируют. В этом исследовании для измерения активности МВТР нативных или рекомбинантных систем клеток можно использовать отдельные стеклянные микропипетки или плоские матрицы с параллельно расположенными лунками. Токи, определяемые с использованием плоских матриц с параллельно расположенными лунками, можно измерить с помощью соответствующим образом укомплектованного прибора, такого как 1оиАоткк Опайго (Мо1еси1аг Эеуюек) или Ора1ск (8орЫои). С помощью системы Опайго можно измерить токи МВТР отдельной клетки в регистрируемой лунке (конфигурация НТ) или, альтернативно, клеточной популяции, содержащей 64 клеток/лунка (методика фиксации потенциала популяции, ФПП) (Р1ике1 А, АП1е1 А, Υаηд Ν, НаиДгаи 8, Нидкек ί, Сок1аийи ί. 'Рори1айои ра1ск с1атр ипргоуек Да1а соикЫеису аиД киссекк га1ек ш 1ке теакигетеШ оГ юшс сиггеШк.' ί Вюто1 8сгееи. 2006 Аид;11(5):488-96).
Клеточная культура.
В экспериментах 1оиАоткк Циайто использовали клетки яичника китайского хомячка (СНО), стабильно экспрессирующие канал ДР508-МВТР. Клетки хранили при 37°С в атмосфере, содержащей 5% (об./об.) СО2, при 100% влажности в МДСИ (модифицированная по методике Дульбекко среда Игла), к которой добавляли 10% (об./об.) ФТС (фетальная телячья сыворотка), 100 ед/мл смеси пенициллин/стрептомицин, 1% (об./об.) незаменимых аминокислот, 1 мг/мл зеоцина и 500 мкг/мл гигромицина В. Для проведения экспериментов клетки выращивали в матрацах для тканевых культур площадью 225 см2
- 14 028305 почти до слияния и затем выращивали при 26°С в течение 48-72 ч для обеспечения вставки канала. Клетки удаляли из матраца и повторно суспендировали во внеклеточном регистрирующем растворе для непосредственного проведения эксперимента или, альтернативно, в среде для выращивания, к которой добавляли 10% (об./об.) ДМСО, и замораживали при -80°С в аликвотах по 1-2 мл для последующего использования.
Исследование усилителя.
Клетки при плотности, равной 1,5-3 млн/мл, добавляли в плоскую матрицу с параллельно расположенными лунками, помещали в систему ЦиаИто и выдерживали в течение 5-10 мин для установления контакта. После измерения сопротивления контакта (обычно >50 МОм) доступ к цельной клетке осуществляли путем перфорирования с помощью 100 мкг/мл амфотерицина В. Исходное значение токов измеряли путем сканирования до добавления соединения при линейном изменении напряжения от -100 до +100 мВ. Затем в каждую из 384 лунок плоской матрицы с параллельно расположенными лунками добавляли буфер или исследуемое соединение, разведенное во внеклеточном растворе, к которому добавляли 20 мкМ форсколина. После проведения стадии инкубирования (5-20 мин) измеряли токи после добавления соединения также при линейном изменении напряжения -100 до +100 мВ. Разность токов, полученных при сканировании до и после добавления соединения, означала эффективность усиления МВТР.
Растворы.
Внеклеточный раствор (ЕС8): 145 мМ ЫаС1, 4 мМ СкС1, 5 мМ Ό-глюкозы, 10 мМ ΤΕδ (Ν[трис(гидроксиметил)метил]-2-аминоэтансульфоновая кислота), 1 мМ СаС12, 1 мМ МдС12, рН 7,4 устанавливали с помощью ΝαΟΗ
Внутриклеточный буфер (1С8): 113 мМ Ь-аспарагиновой кислоты, 113 мМ СкОН, 27 мМ СкС1, 1 мМ №С1, 1 мМ МдС12, 1 мМ ЭГТУ (этиленгликольтетрауксусная кислота), 10 мМ ΤΕδ, рН 7,2 устанавливали с помощью СкОН. Перед использованием фильтр стерилизовали.
Исследование переноса ионов.
Другой методикой определения функции МВТР является измерение тока короткого замыкания в камере Иккшд. Полученные с помощью генной инженерии или нативные клетки эпителия выращивают до образования конфлюэнтного монослоя на полупроницаемом фильтре и помещают между двумя блоками Регкрех. Поток хлорид-ионов через МВТР от одной стороны эпителия к другой можно определить путем измерения изменения тока, поддерживая трансэпителиальный потенциал равным 0 мВ. Это обеспечивается путем использования заполненных с помощью КС1 электродов на основе агара для фиксации клеточного монослоя и измерения протекания тока.
Клеточная культура.
Клетки ΡΚΤ, стабильно экспрессирующие ΔΕ508-ΜΒΤΡ, выращивали на полимерной подложке в среде для выращивания, которая представляла собой модифицированную среду Куна Р-12, к которой добавляли 32 мМ ΝαΗίΌ^ 10% (об./об.) фетальной бычьей сыворотки, 2 мМ Ь-глутамина, 100 ед/мл пенициллина, 100 мкг/мл стрептомицина и 30 мкг/мл гигромицина В. Для экспериментов в камере Иккшд клетки выращивали в виде поляризованного эпителия на вставках с проницаемой подложкой 5пар^е11 (500000 клеток/вставка в среде для выращивания) и выращивали в течение 7-9 дней. К вставкам каждые 48 ч и за 24 ч до проведения эксперимента в камере Иккшд добавляли свежую модифицированную среду Куна Р-12. Для усиления экспрессирования белка ΔΡ508-ΜΒΤΡ на поверхности клеток планшеты инкубировали при 27°С в течение 48 ч до проведения эксперимента в камере Цкктд.
Исследование усилителя.
Клетки эпителия щитовидной железы крыс ШксНег (ΡΚΤ), стабильно экспрессирующие ΔΡ508ΜΒΤΡ человека, использовали в виде монослойной культуры на проницаемых подложках. Ток С1- определяли по методике измерения тока короткого замыкания при заданном градиенте С1- от базолатеральной к апикальной стороне в камерах Икктд. Для измерения устойчивых токов С1- клетки ΡΚΤ выращивали при 27°С в течение 48 ч для обеспечения вставки ΔΡ508-ΜΒΤΡ в клеточную мембрану. Исследования в камере Иккшд также проводили при 27°С. При этих условиях влияние последовательных добавлений исследуемых соединений на токи ΔΡ508- ΜΒΤΡ можно количественно определить с конечными точками активности и эффективности. Соединения добавляли к апикальной и базолатеральной стороне после добавления 10 мкМ форсколина. Эффективность соединений сравнивали с эффективностью известного усилителя, такого как генистеин.
Растворы.
Базолатеральный раствор Рингера (в мМ): 126 №С1, 24 ΝαΗίΌ^ 0,38 ΚΗ2ΡΟ4, 2,13 Κ2ΗΡΟ4, 1 Μ^δΟ4, 1 СаС12 и 10 глюкозы.
Апикальный раствор Рингера (в мМ): 140 глюконата №, 1 Μ§δΟ4, 2 СаС12, 1 НС1, 10 глюкозы и 24 NаΗСΟз.
С использованием описанных выше исследований также можно исследовать способность соединений стимулировать вставку ΔΡ508-ΜΒΤΡ в клеточную мембрану. Протоколы этих исследований были такими же, за исключением того, что вместо выращивания клеток при низкой температуре (26 или 27°С)
- 15 028305 их инкубировали с исследуемыми соединениями до проведения исследования в течение 12-24 ч.
Соединения примеров, приведенных ниже в настоящем изобретении, по данным описанных выше измерений обычно обладают значениями ЕС50, равными менее 10 мкМ. В табл. 1 приведен список типичных соединений и их значения ЕС50.
Таблица 1
Пример № ЕС50, мкМ Пример № ЕС50, мкМ
2 0,015 9 0,090
3 0,055 10 0,112
4 0,076 11 0,037
5 0,05 12 0,035
6 0,426 14 0,115
7 0,040 15 0,051
8 0,060 16 0,008
17 0,010
Перечисленные ниже соединения входят в объем самого широкого пункта формулы изобретения и по данным описанных выше измерений значения ЕС50 для МВТР составляли примерно 5 мкМ:
3-амино-6-бром-Ы-(имидазо[1,2-а]пиридин-2-илметил)-5-(трифторметил)пиразин-2-карбоксамид;
3-амино-6-бром-Ы-((1-метил-1Н-имидазол-4-ил)метил)-5-(трифторметил)пиразин-2-карбоксамид;
2- (3-амино-6-бром-5-(трифторметил)пиколинамидо)уксусная кислота;
3- амино-6-бром-Ы-((1-метил-1Н-пиразол-3-ил)метил)-5-(трифторметил)пиразин-2-карбоксамид;
3-амино-Ы-(2-(4-фторфенил)-2-оксоэтил)-6-(1-метил-1Н-индол-6-ил)-5-(трифторметил)пиколинамид;
3-амино-6-бром-Ы-((1-метил-1Н-имидазол-2-ил)метил)-5-(трифторметил)пиразин-2-карбоксамид;
6-((3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-3-ил)окси)-3 -(2,5-диметил-1Н-пиррол-1-ил)-Ы-(3,3,3-трифтор2-гидрокси-2-метилпропил)-5-(трифторметил)пиколинамид;
3-амино-6-(6-(3-(диметиламино)пропокси)пиридин-3-ил)-Ы-(2-(4-фторфенил)-2-оксоэтил)-5-(трифторметил)пиразин-2-карбоксамид;
(К)-3-амино-6-бром-Ы-((4-метилпиперазин-2-ил)метил)-5-(трифторметил)пиразин-2-карбоксамид;
3-амино-6-бром-Ы-((1-метил-1Н-имидазол-5-ил)метил)-5-(трифторметил)пиразин-2-карбоксамид;
3-амино-6-(3-(Ы,Ы-диметилсульфамоил)фенил)-Ы-(2-(4-фторфенил)-2-оксоэтил)-5-(трифторметил)пиколинамид;
3-амино-6-бром-Ы-изобутил-Ы-метил-5-(трифторметил)пиразин-2-карбоксамид;
3-амино-6-бром-Ы-((1-метил-1Н-пиразол-5-ил)метил)-5-(трифторметил)пиразин-2-карбоксамид;
6-бром-3-(метиламино)-Ы-(3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-5-(трифторметил)пиколинамид;
(3 -амино-6-бром-5 -(трифторметил)пиразин-2-ил)(4-метилпиперазин-1 -ил)метанон;
3-амино-6-бром-Ы-(2-(пиридин-4-ил)этил)-5-(трифторметил)пиразин-2-карбоксамид;
3-амино-Ы-(2-(4-фторфенил)-2-оксоэтил)-6-(1-оксо-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил)-5-(трифторметил)пиколинамид;
3-амино-6-(4-карбамоил-2-метилфенил)-Ы-(2-(4-фторфенил)-2-оксоэтил)-5-(трифторметил)пиколинамид;
3-амино-6-бром-Ы-(2-(пиридин-3-ил)этил)-5-(трифторметил)пиразин-2-карбоксамид;
3-амино-6-(3,4-диметилфенил)-Ы-(2-(4-фторфенил)-2-оксоэтил)-5-(трифторметил)пиколинамид;
3-амино-Ы-бензил-6-бром-№-метил-5-(трифторметил)пиразин-2-карбоксамид;
3-амино-6-гидрокси-Ы-(3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-5-(трифторметил)пиколинамид;
3-амино-6-гидрокси-Ы-(3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-5-(трифторметил)пиколинамид;
(3-амино-6-бром-5-(трифторметил)пиразин-2-ил)(4-метил-3-фенилпиперазин-1-ил)метанон;
(8)-3-амино-6-бром-Ы-((1-этилпирролидин-2-ил)метил)-5-(трифторметил)пиразин-2-карбоксамид; и
3-амино-6-бром-Ы-(имидазо[1,5-а]пиридин-1-илметил)-5-(трифторметил)пиразин-2-карбоксамид.
Настоящее изобретение иллюстрируется приведенными ниже примерами.
Примеры
Общие условия.
Масс-спектры снимали с помощью систем ЖХ-МС с использованием ионизации электрораспылением. Ими являлись комбинации ЛдПсШ 1100 НРЬС/масс-спектрометр Мкготавв Р1а1£огт или \Уа1ег5 АссцШу ИРЬС с масс-спектрометром δφϋ. [М+Н]+ и М+ означают моноизотопные молекулярные массы.
Спектры ЯМР снимали на находящихся в открытом доступе спектрометрах Вгикег АУАЫСЕ 400 ΝΜΚ с использованием Κ.ΌΝ-ΝΜΒ. Спектры снимали при 298К и в качестве стандарта использовали пик растворителя.
Оптическое вращение исследовали при длине волны 589 и 546 нм при 21°С с использованием поляриметра Ор1ка1 ас1кПу АА-1000.
Приведенные ниже примеры предназначены для иллюстрации настоящего изобретения и их не следует считать ограничивающими. Температуры указаны в градусах стоградусной шкалы. Если не указано
- 16 028305 иное, все выпаривания проводят при пониженном давлении, предпочтительно при давлении, примерно равном от 15 до 100 мм рт. ст. (=20-133 мбар). Структуры конечных продуктов, промежуточных продуктов и исходных веществ подтверждают с помощью стандартных аналитических методов, например с помощью микроанализа и/или спектроскопических методов (например, МС, ИК, ЯМР). Использованные аббревиатуры являются такими, как принято в данной области техники. Если термины не определены, то они обладают общепринятыми значениями.
Аббревиатуры.
АТФ - аденозин-5'-трифосфат,
БИНАФ - рацемический 2,2'-бис-(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил,
ВОС - трет-бутил-карбоксигруппа,
Ьг - широкий, ά - дублет, άά - дублет дублетов,
ДХМ - дихлорметан,
ДИЭА - диэтилизопропиламин,
ДИПЭА - диизопропилэтиламин,
ДМФ - Ν,Ν-диметилформамид,
ДМСО - диметилсульфоксид,
ДТТ - дитиотреитол,
ИЭР - ионизация электрораспылением,
ЕЮАс - этилацетат, экв. - эквивалент, ч - час(ы),
Г АТУ - 2-(7 -аза-1Н-бензотриазол-1 -ил) -1,1,3,3 -тетраметилуронийгексафторфосфат,
ВЭЖХ - высокоэффективная жидкостная хроматография,
ИК - инфракрасная спектроскопия,
ЖХМС - жидкостная хроматография и масс-спетрометрия,
МеОН - метанол,
МС - масс-спектрометрия,
МВ - микроволновое излучение, т - мультиплет, мин - минуты, мл - миллилитр(ы), т/ζ - отношение массы к заряду,
ЯМР - ядерный магнитный резонанс, част./млн - частей на миллион,
ПП - на полимерной подложке, рац - рацемический,
КТ - комнатная температура,
Κΐ - время удерживания, к - синглет,
8СХ-2 - сильный катионообменник (например, колонки 1ко1Ше® 8СХ-2, выпускающиеся фирмой Вю1аде Вю1аде), ΐ - триплет,
ТЭА - триэтиламин,
ТФК - трифторуксусная кислота,
ТГФ - тетрагидрофуран.
В приведенных ниже примерах соединения предпочтительных вариантов осуществления синтезировали по методикам, описанным в настоящем изобретении, или по другим методикам, которые известны в данной области техники.
Различные исходные вещества, промежуточные продукты и соединения предпочтительных вариантов осуществления можно выделить и при необходимости очистить по обычным методикам, таким как осаждение фильтрование, кристаллизация, выпаривание, перегонка и хроматография. Если не указано иное, все исходные вещества получают у коммерческих поставщиков и используют без дополнительной очистки. Соли можно получить из соединений по известным методикам образования солей.
Следует понимать, что органические соединения, соответствующие предпочтительным вариантам осуществления, могут обладать таутомерией. Поскольку химические структуры в настоящей заявке могут представлять только одну из возможных таутомерных форм, следует понимать, что предпочтительные варианты осуществления включают любую таутомерную форму изображенной структуры.
Если не указано иное, условия проведения аналитической ВЭЖХ являются следующими:
Методика 10 т1пЬС_у001.
- 17 028305
Колонка \Уа1ег5 ВЕН С18 100x2,1 мм, 1,7 мкм
Температура колонки 50°С
Элюенты А: НгО, В: ацетонитрил, оба содержат 0,1% ТФК
Скорость потока 0,7 мл/мин
Градиентный режим 5% В в течение 0,25 мин; от 5% до 95% В за 7,75 мин, 95% В в течение 1,00 мин
Методика 10тпЬС_у002.
Колонка У/а1егз ВЕН С18 50x2,1 мм, 1,7 мкм
Температура колонки 50°С
Элюенты А: Н2О, В: метанол, оба содержат 0,1% ТФК
Скорость потока 0,8 мл/мин
Градиентный режим 5% В в течение 0,20 мин; от 5% до 95% В за 7,80 мин, 95% В в течение 1,00 мни
Методика 10тпЬС_у003.
Колонка У/а1егз ВЕН С18 50x2,1 мм, 1,7 мкм
Температура колонки 50°С
Элюенты А: НгО, В: ацетонитрил, оба содержат 0,1% ТФК
Скорость потока 0,8 мл/мин
Градиентный режим 5% В в течение 0,20 мин; от 5% до 95% В за 7,80 мин, 95% В в течение 1,00 мин
Методика 2тпЬС_у001.
Колонка Ша(егз ВЕН С18 100x2,1 мм, 1,7 мкм
Температура колонки 50°С
Элюенты А: НгО, В: ацетонитрил, оба содержат 0,1% ТФК
Скорость потока 0,7 мл/мин
Градиентный режим 5% В в течение 0,25 мин; от 5% до 95% В за 1,00 мин, 95% В в течение 0,25 мин
Методика 2тпЬС_у002.
Колонка У/а(ег5 ВЕН С18 50x2,1 мм, 1,7 мкм
Температура колонки 50°С
Элюенты А: НгО, В: метанол, оба содержат 0,1% ТФК
Скорость потока 0,8 мл/мин
Градиентный режим 5% В в течение 0,20 мин; от 5% до 95% В за 1,30 мин, 95% В в течение 0,25 мин
Методика 2тпЬС_у003.
Колонка (Уатегз ВЕН С18 50x2,1 мм, 1,7 мкм
Температура колонки 50°С
Элюенты А: НгО, В: ацетонитрил, оба содержат 0,1% ТФК
Скорость потока 0,8 мл/мин
Градиентный режим 5% В в течение 0,20 мин; от 5% до 95% В за 1,30 мин, 95% В в течение 0,25 мин
Методика 10тшС18.
Колонка:
Οβπιϊηί С18 100x3 мм, 3 мкм
Температура колонки 50°С
Элюенты: А: Н2О, В: метанол, 0,1% муравьиной кислоты
Скорость потока: 1 мл/мин
Градиентный режим: 0% В в течение 0,00 мин, 95% В в течение 10,00 мин
Методика ΑΌ25ΙΡΑ_ΌΕΑ.
25% изопропанола + 0,1% об./об. ДЭА
Подвижная фаза: (диэтиламин)/75% СО2 Колонка:
Детектирование:
220 нм
Скорость потока:
СЫга!рак Αϋ-Η, 250x10 мм, внутренний диаметр 5 мкм УФ (ультрафиолетовое излучение) при длине волны мл/мин
Типичные соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, включают Получение конечных
- 18 028305 соединений.
Пример 1.0. (3,3,3-Трифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)амид 3-амино-6-бром-5-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты
3-Амино-6-бром-5-трифторметилпиридин-2-карбоновую кислоту (промежуточный продукт А) (397 мг, 1,392 ммоль), 3-амино-1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-олгидрохлорид (250 мг, 1,392 ммоль) и ГАТУ (529 мг, 1,392 ммоль) растворяли в ДМФ (10 мл) и перемешивали при КТ в течение 2 мин. Добавляли 4метилморфолин (0,413 мл, 4,18 ммоль) и перемешивание продолжали при КТ в течение 3 ч. Реакционную смесь выливали в смесь лед/вода (100 мл) и экстрагировали с помощью ЕЮАс (250 мл). Органический экстракт промывали насыщенным раствором ΝΗ^Ο (~50 мл), сушили над Мд8О4 и концентрировали в вакууме и получали бледно-коричневое масло. Масло растворяли в СНС1э (~3 мл) и загружали в колонку 18СО, 24 г (диоксид кремния) при элюировании смесью изогексан:ЕЮАс и получали искомый продукт.
ЖХ-МС: Κΐ=1,46 мин; [М+Н]+ 410,1, методика 2штЕС_у002.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 8,30 (ΝΗ, ΐ), 7,72 (1Н, δ), 7,29 (ΝΗ2, Ь δ), 6,28 (ОН, δ), 3,68 (1Н, άά),
3,47 (1Η, άά), 1,24 (3Η, δ).
19Ρ ЯМР (400 МГц, ДМСО-ά^ δ -62,71 (СР3, δ), -80,48 (СР3, δ).
Следующие соединения примеров, приведенные в табл.2, получали по методике, сходной с методикой получения соединения примера 1, из соответствующего исходного вещества и амина. Отдельные энантиомеры получали с использованием хиральных аминов или путем выделения продукта с помощью надкритической жидкостной хроматографии. Получение исходных веществ и аминов описано в разделе, посвященном промежуточным продуктам, если они не имеются в продаже. В некоторых реакциях вместо 4-метилморфолина можно было использовать ДИПЭА или ТЭА.
Таблица 2
Пример Структура Название Время удерживания, [М+НГ, Ή ЯМР
((К)-3,3,3-трифтор-2-
О Р гидроксипропил)-амид
1.1 Р Вг. .Ν. О . он ΝΗ? З-амино-б-бром-5-трифторметилпиридин-2карбоновой кислоты (выделяли с помощью НЖХ (надкритическая ΑΟ25ΙΡΑ ϋΕΑ ‘Н ЯМР (ДМСО) δ 3,4 (1Н, ш), 3,6 (1Н, га), 4,3 (1Н, т), 6,5 (1И, 5), 7,3 (2Н, δ), 7,7 (ΙΗ, δ), 8,6
г жидкостная хромато- (1Н, 1).
графия), второй элюирующийся пик)
О Р Я1= 1,42 мин; [М+Н]*
II (3,3,3-трифтор-2- 398; методика
Вг. ί гидроксипропил)-амид 2тгаЬС ν002
1.2 й т З-амино-б-бром-5-три- Ή ЯМР (ДМСО) δ 3,4
Р . он фторметилпиридин-2- (1Н, т), 3,6 (1Н, т), 4,3
νη2 карбоновой кислоты (1Н, т), 6,5 (ΙΗ, ά), 7,3
Р и (рацемат) (2Н, 5), 7,7 (1Н, 5), 8,6
р (1Н.1).
Вг. ,Ν, 0 Р Л ((8)-3,3,3-трифтор-2- гидроксипропил)-амид 3-амино-6-бром-5-три- Я1 = 1,41 мин; [М+Н]* 398; методика
1.3 [Г йтр . он νη2 фторметилпиридин-2- Ή ЯМР (ДМСО) δ 3,4
Р Р Р Μ карбоновой кислоты получали с использованием (З)-З-амино1,1,1 -трифторпропан2-ола (1Н, т), 3,6 (1Н> т), 4,3 (1Н, т), 6,5 (ΙΗ, ά), 7,3, (2Н, 8), 7,7 (1Н, 8), 8,6 (1Н, 1).
[(К)-1 -(тетрагидро- Я( = 1,51 мин; [М+Н]*
о фуран-2-ил)метил]- 370; методика
Вг. V.......о амид З-амино-6-бром- 2т1пЬС ν002
гб 5-трифторметилпири- ‘НЯМР (ДМСО) δ 1,6
1.4 дин-2-карбоновой (1Н, т), 1,9, (ЗН, т), 3,4,
Р кислоты получали с (2Н, т), 3,7, (1Н, т), 3,8,
Р использованием (Я)- (1Н, т), 4,1, (1Н, т), 7,3,
Р (-)-тетрагидрофурфу- (2Н, 5), 7,7, (1Н, 5), 8,4,
риламина (ΙΗ, ί).
О ΚΙ = 1,42 мин; [М+Н]*
вг. -Ν. ДС о ([1,3]диоксолан-2- 370; методика
1.5 Р Р □ Ά ΝΗ, илметил)-амид 3-амино-6-бром-5-трифторметилпиридин-2карбоновой кислоты Ή ЯМР (ДМСО) δ 3,4, (2Н, 1), 3,8, (2Н, т), 3,9, (2Н, т), 5,0, (1 Η, 1), 7,3, (2Н, Ьг), 7,7, (1Н, 5), 8,4,
(1Н, 1).
Вг. ,Ν. а О II .о. [(8)-1 -(тетрагидрофуран-2-ил)метил]-амид Я1= 1,52 мин; [М+Н]* 370; методика
1.6 рч З-амино-б-бром-5-трифторметилпиридин-2карбоновой кислоты 'НЯМР (ДМСО) 1,6, (1Н, т), 1,9, (ЗН, т), 3,3, (2Н, га), 3,6, (1Н, т), 3,8, (1Н,
Р' Р νη2 получали с использованием (3)-(+)-тетрагидрофурфуриламина т), 4,0, (1Н, т), 7,4, (2Н, 5), 7,7, (1Н, 8), 8,4, (1Н, 21
- 19 028305
1.7 0 (тетрагидрофуран-2илметил)-амид 3-амино-6-бром-5-трифторметилпиридин-2карбоновой кислоты К1 - 1,49 мин; [М+Н]* 368; методика 2тшЬС ν002. Ή ЯМР (ДМСО) δ 1,55, (1Н, га), 1,8, (ЗН, га), 3,3, (2Н, т), 3,6, (1Н, т), 3,8, (1Н, га), 4,0, (1Н, т), 7,3, (2Н, 8), 7,7, (1Н, 5), 8,4, (1Н,1).
вг. Ρ .. ρΆ Ρ .Ν. Οζ ΝΗ η 0
у э К.1 “ 1,14 мин; [М+Н]* 423; методика
0 X (2-метил-2-пиперидин- 2тшЬС ν002
X 1-илпропил)-амид 3- Ή ЯМР (ДМСО) δ 1,3,
1.8 Вг. „Ν. к. Й амино-б-бром-5-три- (6Н, 8), 1,4, (1Н, га), 1,7,
Γ Ί фторметилпиридин-2- (ЗН, т), 1,9, (2Н, т), 2,9,
Ρ. χ ^4 χίΧ карбоновой кислоты (2Н, т), 3,6, (2Н, т), 3,7,
νη2 (2Н, га), 7,3, (2Н, з), 7,7,
ρΉ Ρ (1Н, з), 8,7, (1Н, 1).
он Ζ К1 = 4,06 мин; [М+Н]*
ΗΝ \ 344; методика
(2-гидроксипропил)- ЮтшЬС ν002
Вгх ^Ν. „ амид З-амино-6-бром- Ή ЯМР ([400 МГц],
1.9 Χί ''‘Ί 5-трифторметплпири- [ДМСО-бб]) δ 8,30 (1Н, 1),
дин-2-карбоновой 7,69 (1Н, з), 7,28 (2Н, Ьг
Ρ νη2 кислоты з), 4,84 (1Н, б), 3,78 (1Н, т), 3,29 (1Н, т), 3,14 (1Н,
Ρ т), 1,05 (ЗН, б).
0 К1 = 4,35 мин; [М+Н]*
Βγχ. ,Ν. XI он (2-гидрокси-2-метил- 338; методика
1.10 Ρ-^Χ Ρ“\ 1Д Η νη2 к пропил)-амид 3-амино6-бром-5-трифторметилпиридин-2карбоновой кислоты ’Н ЯМР ([400 МГц], [ДМСО-б«]) δ 8,14 (1Н, 1), 7,70 (1Н, 8), 7,29 (2Н, Ьг з), 4,70 (1Н, з), 3,24 (1Н,
Ρ б), 1,10 (6Н, 8).
К1= 1,53 мин; [М+Н]*
0 384; методика
1.11 Вг. Ρ ,- Ρ I ,Ν. XX (X ΝΗ χ/Χ 0 (2-метилтетрагидрофуран-2-илметил)-амид 3-амино-6-бром-5-трифторметилпиридин-2карбоновой кислоты 2тшЬС ν002. ’Н ЯМР ([400 МГц], [ДМСО-бб]) δ 8,12 (1Н, 1), 7,70 (1Н, 8),7,28 (2Н, Ьг 8), 3,76 (2Н, 1), 3,33 (2Н, б), 1,88 (2Н, га), 1,80 (1Н,
га), 1,60 (1Н, т), 1,13 (ЗН, 8)·
ΗΝ К(= 1,43 мин; [М+Н]* 342; методика
Βιγ ,Ν. к (2-метоксиэтил)-амид 2тшЬС ν002.
1.12 ϊΓ Ί ό З-амино-б-бром-5-три- ’Н ЯМР ([400 МГц],
1 1 фторметилпиридин-2- [ДМСО-бб]) δ 8,41 (1Н, 1),
Γ χ/ XXX νη2 карбоновой кислоты 7,69 (1Н, з), 7,28 (2Н, Ьг
ρ 1 5), 3,44 (4Н, т), 3,27 (ЗН,
ρ 8)·
К1 = 1,52 мин; [М+Н]*
0 385; методика
ΒΧ »χ (2-метилтетрагидрофу- ран-2-илметил)-амид 2тшЬС ν002. Ή ЯМР ([400 МГц],
1.13 11 χί 3-амино-6-бром-5-три- [ДМСО-б«]) δ 8,35 (1Н, 1),
ъх \^Χκ фторметилпиразин-2- 8,09 (2Н, Ьг з), 3,76 (2Н,
рИ карбоновой кислоты 1), 3,34 (2Н, б), 1,86 (ЗН,
Ρ га), 1,58 (1Н, т), 1,13 (ЗН, 8)·
К1 - 4,29 мин; [М+Н]* 492; методика
ЮтшЬС ν002 .
’Н ЯМР (400 МГц, МеСТО) δΗ 7,61-7,64 (2Н, т, 2хАг’Н (система
0 ίΤ ΎΡ [2-(4-<Ьторфенил)-2- АА’ВВ’Х)), 7,28-7,32 (2Н,
Вг\ χΝχΑ„- морфолин-4-илэтил]- ш, 2хАг’Н (система
1.14 у Й Τ амид З-амино-6-бром- АА’ВВ’Х)), 4,65-4,73 (1Н,
. -Χ-. 0 5-трифторметилпира- Ьг ш, ΝΗΌΗαΗβΟΗχΝ
X Ν ΝΗ, зин-2-карбоновой кислоты (Аг’)), 4,31 (1Н, бблвх, ί = 6,5/14,4 Гц,
ННСНаНвСНхН(Аг’)), 3,70-4,14 (6Н, га, ЫНСНаНвСНхН (Аг’) + 5хСН морфолина), 3,003,30 (ЗН, ш, ЗхСН морфолина).
К1 = 4,39 мин; [М+Н]* 491; методика ЮтшЬС ν002. Ή ЯМР (400 МГц, МеСТО) 6н 8,37-8,38 (1Н, т, АгС(О)ЫНСН2), 7,68
0 к у [2-(4-фторфенил)-2- (1Η, 8, АгН-1), 7,35 (2Н, т (система АА’ВВ’Х),
βΓ. морфолин-4-илэтил]- 2хАг’Н-2), 7,17-7,25 (4Н,
1.15 X ρ'] Ρ ΝΗ, 0 амид З-амино-6-бром5-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты Ьг 8 + т (система АА’ВВ’Х), АгМН2 + 2хАг’Н-3), 3,73-3,81 (2Н, т, ЫНСНаНвСН(Н)Аг’ + ΝΗΟΗαΗβΟΗ(Ν)Αγ’), 3,53-3,58 (5Н, морфолин 2хСНг + ΝΗΟΗΑΗΒεΗ(Ν)ΑΓ’), 2,34-2,43 (4Н, т, 2х СН2 морфолина).
К1 = 4,20 мин; [М+Н]* 473; методика
0 ί χχ ЮтшЬС ν002.
χ^ χ^ (2-морфолин-4-ил-2- ’Н ЯМР (400 МГц,
χΝχΛ“ X фенилэтил)-амид 3- ДМСО-б«) δ 8,46 (ΙΗ, 8
1.16 0 амино-6-бром-5-три- широкий), 7,70 (1Н, 5),
\Χ\ ΝΗ, фторметилпиридин-2- 7,32 (7Н, т широкий),
Μ карбоновой кислоты 3,75 (2Н, т широкий),
Ρ 3,59 (4Н, широкий), 2,40 (2Н, широкий). 2,30 (2Н, широкий).
- 20 028305
1.17 0 Ό (2-диметиламино-2фенилэтил)-амид 3* амино-6-бром-5-трифторметилпиридин'2карбоновой кислоты К1 = 4,25 мин; [М+Н]* 431; методика ЮтшЬС ν002. Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-йб) 5 10,20 (1Н, 5), 8,72 (1Н, 1), 7,71 (1Н, з), 7,60 (2Н, $ широкий), 7,50 (ЗН, з широкий), 7,30 (2Н, з широкий), 4,67 (1Н, т), 4,19 (1Н, квинтет), 3,83 (т), 2,80 (ЗН, ά), 2,61 (ЗН. б).
Ρ I Р χΝ νη2
К1= 3,39 мин; [М+Н]*
0 II 0 \ (З-метил-2-морфолин- 442; методика ЮтшЬС ν002.
4-илбутил)-амид 3- ‘Н ЯМР (400 МГц,
1.18 II I Η нИ^ амино-6-бром-5-три- ДМСО-бб) δ 9,03 (1Н, з),
Р\А-,,А νης фторметилпиразин-2- 9,10 (1Н, з), 8,12 (2Н, з),
рИ Ν карбоновой кислоты 4,00-3,20 (12Н, широкий),
Р 1,10 (ЗН, широкий), 1,00 (ЗН, широкий).
К» = 2,83 мин; [М+Н]* 428; методика
0 ο (2-метил-2-морфолин- ЮтшЬС ν002. 'НЯМР (400 МГц,
4-илпропил)-амид 3- ДМСО-бв) δ 9,04 (1Н, з),
1.19 Ύ ι амино-6-бром-5-три- 8,95 (1Н, з), 8,10 (2Н, з),
фторметилпиразин-2- 4,04 (2Н, б), 3,75 (2Н, ί),
рИ Ν ΜΜ карбоновой кислоты 3,60 (4Н + широкий
Ρ сигнал воды,
расположенный ниже), 3,20 (2Н, η), 1,35 (6Н, з).
К1 = 3,59 мин; [М+Н]*
0 II ο (1 -МОрфОЛ ИН-4-ИЛЦИК- 466; методика ЮтшЬС ν002.
логексилметил)-амид Ή ЯМР (400 МГц,
1.20 Ύ ΐ 3-амино-6«бром-5-три- ДМСО-б6) δ 9,00 (1Н,
Р\гА-к1<А Ί фторметилпиразин-2- широкий), 8,90 (1Н,
рИ Ν ми2 > карбоновой кислоты широкий), 8,10 (1Н, з),
Ρ 4,02 - 3,35 (20Н, очень широкий).
. .. 1 /χ 11 л (2-морфолин-4-ил-2-
1.21 Η .Ν ΝΗ. г фенилэтил)-амид 3- амино-б-бром-5-три- фторметилпиразин-2- Κι = 6,09 мин; [М+Н]* 474; методика ЮтшС18
Ρ υ карбоновой кислоты
° Γ4) (2-диметиламино-2-
1.22 Η ΧΝ ΑΑ фенилэтил)-амид 3амино-6-бром-5-трифторметил пиразин-2- К1 = 5,42 мин; [М+Н]* 432; методика ЮтшС18
рИ Ν Ρ карбоновой кислоты
0 γ°χ [2-(4-метоксифенил)-
Ο Μ 11 (Γ 1 2-пиррол идин-1 -ил-
1.23 Ύ' π 'ν Ν' этнл]-амид 3-амино-б- К1 - 5,64 мин; |М+Н]*
ρ. 1 Α Η Ν бром-5-трифторметил- 488; методика ЮпппС18
4 Ο пиразин-2-карбоновой кислоты
-^γ°Χ [2-диметиламино-2-(4-
г метоксифенил)-этил]-
1.24 'ν'' 'Ύ'' χ амид З-амино-6-бром- Κΐ = 5,51 мин; [М+Н]*
Λ .!. ί 5-трифторметилпира- 462; методика 10пйпС18
χί Ν ΝΗ , ' \ зин-2-карбоновой
Ρ кислоты
ρ |.Ρ К1 = 5,41 мин; [М+Н]*
ΡΗ^\ ΗΝ^ \ΑΡ (3,3,3-трифтор-2-гид- 426; методика
1 Ιί /Υ рокси-2-метилпропил)- ЮтшЬС ν002.
1.25 Ν, Д>. νΗ амид 3-амино-6-(4- Ή ЯМР δ 8,42 (1Н, т),
Η Χ'Κ 0 фторфенил)-5-три- 7,72 (1Н, з), 7,5 (2Н, т),
рч Д1 фторметилпиридин-2- 7,3 (2Н, 1), 7,22 (2Н, Ьг з),
ΝΗ, карбоновой кислоты 6,24 (1Н, з), 3,68 (1Н, т),
Ρ ρ 3,46 (1Н, т), 1,24 (ЗН, з).
0 Ρ К1 = 4,18 мин; [М+Н]*
1.26 .Ν. ίί Ί У (3,3,3-трифтор-2-гид- рокси-2-метилпропил)- 332; методика ЮтшЬС ν002. 'НЯМР δ 8,58 (ΙΗ, 1), 8,1
'νη. он амид З-амино-5-трифторметилпиридин-2карбоновой кислоты (1Н, з), 7,56 (ΙΗ, з), 7,2 (2Н, Ьг 3), 6,29 (1Н, з), 3,61-3,7 (1Н, т), 3,42-
ρ 3,5 (Ш, га), 1,26 (ЗН, з).
СЧ ин χ ((К)-3,3,3-трифтор-2- гидроксипропил)-амид К1= 1,59 мин; [М+Н]* 442; методика
1.27 Ό€ ρ Ύ 0 %Αν' 7 3-амино-6-( 4-хлор-2метил фенил)-5-трифторметилпиридин-2карбоновой кислоты Ή ЯМР ([400 МГц], [ДМСО-б«]) δ 8,54 (1Н, Ьг), 7,69 (1Н, з), 7,41 (1Н, б), 7,30 (1Н, 66),7,24 (2Н,
Ρ'Ί Ρ -Χ4 ΝΗ, Ρ получали с использованием (К)-3-амино1,1,1 -трифторпропан2-ола Ьг з), 7,20 (1Н, б), 6,40 (1Н, Ьг), 4,19(1Н, т), 3,54 (1Н, т), 3,36 (1Н,т), 2,01 (ЗН, з).
НО Ρ ГЛ
ΗΝ^ 3’ (3,3,3-трифтор-2-гид- рокси-2-трифторме- К1= 1,59 мин; [М+Н]* 466; методика
1.28 Вг. .Ν. ЭС ря Ρ νη2 Λ тилпропил)-амид 3амино-6-бром-5-трифторметилпиридин-2карбоновой кислоты Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-бб) δ 8,50 (1Н, 1), 8.30 (1Н, з), 7,72 (1Н, з), 7.30 (2Н, з), 4,00 (2Н, б).
- 21 028305
1.29 и Р. Р' Р А ΗΝ^ ''^Ό ^νη2 Α | он (3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)амид 5-амино-6’-метил-3-трифторметил[2,3’]бипиридинил-6карбоновой кислоты Κι = 1,16 мин; [М+Н]* 423; методика 2тшЬС ν002. ’Н ЯМР~(400 МГц, ДМСО-4«) δ 8,53 (1Н, 4), 8,45 (1Н, 1), 7,75(1Н, 4), 7,71 (1Н, 8), 7,34 (1Н, 4), 7,25 (2Н, 8), 6,21 (1Н, з), 3,69 (1Н, 44), 3,42 (1Н, 44), 2,54 (ЗН, 5), 1,22 (ЗН, 5).
ο'
ΗΝ К1 = 4,64 мин; | М+Н]+ 372,1; методика
метил-3-(3-амино-6- ЮпипЬС ν002.
1.30 бром-5-(трифторме- ’НЯМР (400 МГц,
Г 0 тил)пиколинами- ДМСО-46) δ 8,56 (1Н, 1),
Т до)пропаноат 7,68 (1Н, 8), 7,27 (2Н, Ъг
% я 8), 3,61 (ЗН, 8) 3,50 (2Н,
РА Р νη2 Я), 2,60 (2Н, 1).
К1 = 4,18 мин; |М+Н]* 417,1; методика
З-амино-Ν- ЮпппЬС ν002.
Вгх ’Н ЯМР (400 МГц,
1.31 у рА Р У й' νη2 0 Ό (бензо[4]изоксазол-3- илметил)-6-бром-5- (трифторметил)пико- линамид ДМСО-46) δ 9,32 (ΝΗ, 1), 7,96 (ΙΗ, 41), 7,74 (ΙΗ, 4ΐ), 7,70 (ΙΗ, 8), 7,65-7,62 (ΙΗ, т), 7,40-7.36 (ΙΗ,
т), 7,29 (ΝΗ2, Ъ 8), 4,88 (2Η, 4).
Га 0 Ρ 3-амино-б-(оксазол-2-
о'' -'ΝΧ~' υυ ил )-Ν-(3,3,3-трифтор- ΚΙ = 3,44 мин; |Μ+Η]*
1.32 1 1 Η Α' 2-гидрокси-2-метил- 399,1; методика
Р -'ΑΑΑ- он пропил)-5-(трифторме- 10т1пЬС_уО03.
м Р тил)пиколинамид
ΗΝ Η~\ Α отдельный энантиомер З-амино-б-бром-Ν-
Ν ρ (3,3,3-трифтор-2-ме- ’НЯМР (400 МГц,
.Ν. токси-2-метилпропил)- ДМСО-4б) δ 8,24 (ΙΗ, 1),
1.33 ''ο \ 5-(трифторметил)пи- 7,72 (ΙΗ, 5), 7,29 (2Η, 8),
Р 1 колинамнда (выделяли 3,65 (2Η, т), 3,37 (ЗН, з),
уу с помощью НЖХ, 1,35 (ЗН, 8).
νη2 второй элюирующийся
Р 1 Р пик)
отдельный энантиомер ΚΙ = 4,48 мин; [М+Н]*
| О Ρ 3-амино-Ы-(2-гидрок- 390,3; методика
XX си-3-метил-2-(три- ЮгтппЬС ν003.
ν' ' фторметил)бутил)-6- ’Н ЯМР (400 МГц,
1.34 1 н ΗΟ метокси-5-(трифторме- ДМСО-4б) 5 8,21 (1Н, т),
ρ. -X IIII Γ тил)пиколинамида 7,69 (1Н, 8), 6,59 (2Н, 8),
Р ( (выделяли с помощью 6,26 (1Н, 8), 3,91 (ЗН, 5),
Р НЖХ, первый 3,68 (2Н, т), 2,02 (1Н, т),
элюирующийся пик) 1,02 (6Н, т).
Κι = 1,23 мин; [М+Н]+
0 372,2; методика
З-амино-6-циклопро- пил-Н-(3,3,3-трифтор- 2-гидрокси-2-метил- пропил)-5-(трифторме- тил)пиколинамид 2тшЬС ν003.
1.35 Ρχ. / ГА ,Ν, сс ΝΗ ΝΗ Ζ он ’Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-4б) δ 8,29 (1Н, т), 7,56 (1Н, 8), 6,9 (2Н, Ъг 5), 6,3 (1Н, 8), 3,62 (1Н, т>, 3,48 (Ш, т), 2,1 (1Н, т),
1,24 (ЗН, 8), 0,9-1,1 (4Н, т).
Ρ ρΑ Υ: З-амино-б-метокси-Ν- К1 = 4,27 мин; [М+Н]* 416,3; методика
ΗΝ 1 (3,3,3-трифтор-2-гид- ЮттЬС ν003.
1.36 .0. .Ν. он рокси-2-(трифторме- ’Н ЯМР (400 МГц,
П ν0 тил)пропил)-5-(три- ДМСО-4б) δ 8,59 (1Н, 1),
фторметил)пиколин- 8,32 (1Н, Ъг з), 7,69 (1Н,
амид 8), 6,70 (2Н, Ъг 5), 3,99
РА Р νη2 (2Н, 4),3,93 (ЗН, 8).
Ρ отдельный энантиомер К1 = 0,86 мин; [М+Н]*
χχ 5-амино-Ы-(3,3,3-три- 409,1; методика
ΗΝ ίΟρ фтор-2-гидрокси-2-ме- 2пппЬС ν003.
ϋ X X. „Ν, т^ А он тилпропил)-3-(три- ’НЯМР (400 МГц,
1.37 ^0 фторметил)-2,4’-бипи- ДМСО-4«) δ 8,70 (2Н, 4),
1 ридин-6-карбоксамида 8,45 (1Н, 1), 7,75 (1Н, з),
Р АХА\ νη2 (выделяли с помощью 7,50 (2Н, 4), 7,33 (2Н, δ),
НЖХ, первый 6,22 (1Н, 5), 3,69 (1Н, 44),
Р элюирующийся пик) 3,43 (1Н, 44), 1,21 (ЗН, 8).
К1= 1,18 мин; [М+Н]*
0 I 368; методика
Вг, 1 (З-метил-2-оксобу- 2лппЬС ν0Ο3.
/4 тил)-амид З-амино-6- Ή ЯМР (400 МГц,
1.38 Η II бром-5-трифторметил- ДМСО-4б) δ 8,64 (1Н, 1),
пиридин-2-карбоновой 7,71 (1Н, 8), 7,29 (2Н,
РА кислоты широкий з), 4,2 (2Н, 4),
Р 2,7-2,8 (1Н, т), 1,08 (6Н, 4, 2хСН3).
0 II (Ύ [2-(4-фторфенил)-2- Ή ЯМР (400 МГц,
, Α “ΑΑ Μ1 оксоэтил]-амид 3- ДМСО-46) δ 9,0 (1Н, 1,
1.39 II Ί η амино-б-бром-5- ΝΗ), 8,1 (4Н, т, ΝΗ2, Аг-
Р>А 0 трифторметилпиразин- Н), 7,4 (2Н, 1, Аг-Н), 4,8
рИ Р 2-карбоновой кислоты (2Н, 5, СН2).
Примеры 2 и 3.
Эти соединения, а именно ((К)-3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)амид 3-амино-6-бром-5-трифторметилпиридин-2карбоновой кислоты (пример 2)
- 22 028305
Ρ и ((§)-3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)амид 3-амино-6-бром-5-трифторметилпиридин-2карбоновой кислоты (пример 3)
получали путем хирального разделения (3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-амида 3-амино6-бром-5-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты (пример 1) с помощью надкритической жидкостной хроматографии, проводимой при следующих условиях:
Подвижная фаза: 12% изопропанола+0,1% ДЭА/88% СО2.
Колонка: СЫга1рак ΟΙ-Η, 250x10 мм, внутренний диаметр 5 мкм.
Детектирование: УФ при длине волны 220 нм.
Скорость потока: 10 мл/мин.
Концентрация образца: 347 мг в 5 мл ΕΐΟΗ.
Инжектируемый объем: 50 мкл.
Пример 2. Первый элюирующийся пик: ((К)-3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)амид 3амино-6-бром-5-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты.
ЖХ-МС: Κΐ=4,97 мин; [М+Н]+410,1/412,2 (методика 10т1пЬС_у002).
'Н ЯМР (400 МГц, ДМС’О-ά,·,) δ 8,30 (ΝΗ, ΐ), 7,72 (1Η, к), 7,29 (ΝΗ2, Ь к), 6,28 (ΟΗ, к), 3,68 (1Η, άά),
3,47 (1Η, άά), 1,24 (3Η, к).
19Р ЯМР (400 МГц, ДМС’О-ά,·,) ά -62,70 (СР3, к), -80,47 (СР3, к).
Оптическое вращение [а]21с при 589 нм +14,4° (с=0,522, МеОЩ.
Пример 3. Второй элюирующийся пик: ((§)-3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)амид 3амино-6-бром-5-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты.
ЖХ-МС: Κΐ=4,94 мин; [М+Н]+412,1 (методика 10т1пЬС_у002).
'ΐ I ЯМР (400 МГц, ДМСОД6) δ 8,30 (ΝΗ, ΐ), 7,72 (1Н, к), 7,29 (ΝΗ2, Ь к), 6,28 (ΟΗ, к), 3,68 (1Η, άά),
3,47 (1Η, άά), 1,24 (3Η, к).
19Р ЯМР (400 МГц, ДМС’О-ά,·,) ά -62,70 (СР3, к), -80,48 (СР3, к).
Стереохимическую конфигурацию соединения подтверждали с помощью рентгенографии кристаллов.
Примеры 4, 5 и 6.
Это соединение, а именно (3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)амид 3-амино-6-метокси-5-трифторметилпиридин-2карбоновой кислоты (пример 4)
Р
Р получали по следующей методике.
Раствор, содержащий 3-амино-6-метокси-5-трифторметилпиридин-2-карбоновую кислоту (промежуточный продукт Ό) (4 г, 16,94 ммоль) и 3-амино-1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-олгидрохлорид (промежуточный продукт Κ) (3,04 г, 16,94 ммоль) в ΝΜΡ (Ν-метилпирролидон) (188 мл), обрабатывали с помощью ГАТУ (7,73 г, 20,33 ммоль), затем в течение 1 ч по каплям (порциями по 2 мл) добавляли ДИПЭА (8,88 мл, 50,8 ммоль). После перемешивания в течение еще 1 ч реакционную смесь выливали в воду (450 мл) и ЕЮАс (450 мл). Водную фазу подкисляли 5М раствором ΗΟ (50 мл), и слои разделяли. Органическую порцию промывали 2М раствором ΝαΟΗ (200 мл), водой ( 4x200 мл), рассолом (2x100 мл), сушили над Μ§δΟ4, фильтровали и концентрировали в вакууме и получали коричневое твердое вещество. Очистка твердого вещества с помощью хроматографии на диоксиде кремния (предварительно заполненный
- 23 028305 картридж с диоксидом кремния, 220 г) при элюировании с помощью 0-50% ЕЮАс в изогексане давала рацемат, (3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метиллропил)амид 3-амино-6-метокси-5-трифторметилпиридин-2карбоновой кислоты (пример 4), в виде желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ 8,3 (1Н, !), 7,7 (1Н, 5), 6,7 (2Н, 5), 6,2 (1Н, 5), 3,9 (3Н, 5),3,7 (1Н, т), 3,5 (1Н, т), 1,2 (3Н, 5).
ЖХ-МС: Κΐ=1,24 мин; МС т/ζ 362,4 [М+Н]+; методика 2т1пЬС_у003.
Хиральное разделение с помощью надкритической жидкостной хроматографии проводили при приведенных ниже условиях и получали соединения, указанные ниже в настоящем изобретении:
Подвижная фаза: 12% 2-пропанол+0,1% ДэА/50% СО2.
Колонка: С1йга1се1 ΘΌ-Н, 250x10 мм, внутренний диаметр 5 мкм (2 колонки, соединенные последовательно).
Детектирование: УФ при длине волны 220 нм.
Скорость потока: 10 мл/мин.
Концентрация образца: 3,5 г в 30 мл ЕЮН.
Инжектируемый объем: 100 мкл.
Соединения примеров 5 и 6 представляют собой энантиомеры.
Пример 5. Первый элюирующийся пик: К1=7,30 мин; ((§)-3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2метилпропил)амид 3-амино-6-метокси-5-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты
'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ 8,3 (1Н, !), 7,6 (1Н, 5), 6,6 (2Н, широкий), 6,2 (1Н, 5), 3,9 (3Н, 5), 3,6 (1Н, т), 3,5 (1Н, т), 1,3 (3Н, 5).
ЖХ-МС: Κΐ=1,15 мин; [М+Н]+362,4 (методика 2тшЬС_у003).
Оптическое вращение [а]21с при 589 нм -20,83° (с=0,513, МеОН).
Стереохимическую конфигурацию соединения подтверждали с помощью рентгенографии кристаллов.
Пример 6. Второй элюирующийся пик: Κΐ=8,29 мин; (К)-3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2метилпропил)амид 3-амино-6-метокси-5-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты
'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ 8,3 (1Н, !), 7,6 (1Н, 5), 6,6 (2Н, широкий), 6,2 (1Н, 5), 3,9 (3Н, 5), 3,6 (1Н, т), 3,5 (1Н, т), 1,3 (3Н, 5).
ЖХ-МС: Κΐ=1,15 мин; [М+Н]+362,4 (методика 2тшЬС_у003).
Альтернативно, соединение примера 5 можно получить в соответствии со следующей методикой:
К раствору 3-амино-6-метокси-5-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты (промежуточный продукт Ό) (10 г, 42,3 ммоль) и (§)-3-амино-1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-олгидрохлорида (промежуточный продукт КА)(7,60 г, 42,3 ммоль) в ΝΜΡ (400 мл) добавляли ГАТУ (19,3 г, 50,8 ммоль), затем в течение ~1 ч по каплям добавляли ДИПЭА (22,19 мл, 127 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 30 мин смесь добавляли к ЕЮАс (2 л), промывали 1М раствором №ЮН (2x1 л), водой (1 л), рассолом (1 л), сушили (М§§04) и выпаривали при пониженном давлении, и получали неочищенный продукт в виде темно-коричневого масла. Очистка с помощью хроматографии на диоксиде кремния при элюировании в градиентном режиме с помощью 1-25% ЕЮАс в изогексане давала желтое масло. Перекристаллизация масла из смеси изогексан/ДХМ давала ((8)-3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2метилпропил)амид 3-амино-6-метокси-5-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты в виде кристаллического твердого вещества.
'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ 8,28 (1Н, !), 7,66 (1Н, 5), 6,67 (2Н, 5), 6,27 (1Н, 5), 3,91 (3Н, 5), 3,65 (1Н, т), 3,45 (1Н, т), 1,24 (3Н, 5).
19Р ЯМР (376 МГц, ДМСО-й6) -62,58 ч./млн (5), -80,43 ч./млн (5).
Пример 7. ((§)-3,3,3-Трифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)амид 3-амино-6-(4-фторфенил)-5- 24 028305 трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты
Смесь, содержащую ((8)-3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)амид 3-амино-6-бром-5трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты (пример 3) (100 мг, 0,244 ммоль), 4-фторфенилбороновую кислоту (37,5 мг, 0,268 ммоль) и 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроценпалладийдихлорид (19,90 мг, 0,024 ммоль), суспендировали в ТГФ (2 мл) и 1М растворе Сз2СО3 (0,667 мл). Сосуд продували с помощью Ν2, герметизировали и нагревали с помощью микроволнового излучения при 160°С в течение 15 мин. Смесь подвергали распределению между ЕЮАс (50 мл) и водой (50 мл). Органическую порцию отделяли и промывали рассолом (30 мл), сушили (М§§О4), фильтровали через целит® (фильтрующий материал) и концентрировали в вакууме. Неочищенный остаток растворяли в ДМСО (2 мл) и очищали с помощью ЖХМС с отбором по массе с использованием в качестве элюента смеси МеСЫ/вода/0,1% ТФК, и получали чистый продукт. Фракции продукта, полученные в виде раствора в смеси МеСЫ/вода/0,1% ТФК, выливали в ЕЮАс (50 мл) и промывали насыщенным раствором ЫаНСО3 (50 мл) для превращения продукта в свободное основание. Органическую порцию объединяли, сушили (М§§О4) и концентрировали в вакууме и получали искомое соединение в виде бледно-оранжевого кристаллического твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ 8,4 (1Н, т), 7,7 (1Н, з), 7,49 (2Н, т), 7,29 (2Н, ΐ), 7,2 (2Н, Ьг з), 6,22 (1Н, 5), 3,68 (1Н, т), 3,44 (1Н, т), 1,22 (3Н, 8).
ЖХ-МС: Κΐ=4,41 мин; [М+Н]+426 (методика 10т1пЬС_у003).
Пример 8. ((К)-3,3,3-Трифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)амид 3-амино-6-(4-фторфенил)-5трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты
Это соединение получали из ((К)-3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)амида 3-амино-6-бром5-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты (соединение примера 2) аналогично получению соединения примера 8.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ 8,42 (1Н, т), 7,7 (1Н, з), 7,5 (2Н, т), 7,3 (2Н, ΐ), 7,21 (2Н, Ьг з), 6,24 (1Н, з), 3,68 (1Н, т), 3,44 (1Н, т), 1,22 (3Н, з).
ЖХ-МС: Κΐ=4,39 мин; [М+Н]+426 (методика 10т1пЬС_у003).
Примеры 9 и 10.
Энантиомеры (3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)амида 3-амино-6-(2,4-дихлорфенил)-5трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты получали из 3-амино-6-(2,4-дихлорфенил)-5трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты (промежуточный продукт Н) и 3-амино-1,1,1-трифтор-2метилпропан-2-олгидрохлорида аналогично получению соединения примера 1 и разделяли путем хирального разделения с помощью надкритической жидкостной хроматографии.
Пример 9. Первый элюирующийся пик.
Энантиомер 1 (3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)амида 3-амино-6-(2,4-дихлорфенил)-5трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ 8,38 (ΐ, 1Н), 7,83 (з, 1Н), 7,78 (з, 1Н), 7,60 (й, 1Н), 7,54 (й, 1Н), 7,39 (Ьг з ,2Н), 6,25 (Ьг з, 1Н). 3,71 (йй, 1Н), 3,48 (йй, 1Н), 1,26 (з, 3Н).
ЖХ-МС: К=1,65 мин; [М+Н]+476 (методика 2тшЬС_ν002).
Пример 10. Второй элюирующийся пик.
Энантиомер 2 (3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)амида 3-амино-6-(2,4-дихлорфенил)-5трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты
- 25 028305
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-46) δ 8,38 (ί, 1Н), 7,83 (5, 1Н), 7,78 (5, 1Н), 7,60 (4, 1Н), 7,54 (4, 1Н), 7,39 (Ьг 5 ,2Н), 6,25 (Ьг 5, 1Н). 3,71 (44, 1Н), 3,48 (44, 1Н), 1,26 (5,3Н).
ЖХ-МС: Ю=1,65 мин; [М+Н]+=476,1 (методика 2тпЬС _ν002).
Пример 11. (2-Гидрокси-2-метилпропил)амид 3-амино-6-(4-фторфенил)-5-трифторметилпиридин-2карбоновой кислоты
При перемешивании к суспензии (2-гидрокси-2-метилпропил)амида 3-амино-6-бром-5трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты (пример 1.10) (180 мг, 0,505 ммоль) и 4фторфенилбороновой кислоты (106 мг, 0,758 ммоль) в смеси толуол:ЕЮН состава 2:1 (12 мл) в атмосфере азота добавляли 2М водный раствор Ыа2СО3 (1,011 мл, 2,022 ммоль), затем аддукт Р4(4рр£)С12-СН2С12 (41 мг, 0,051 ммоль). Реакционную смесь нагревали с помощью микроволнового излучения при 140°С в течение 1 ч и затем ей давали охладиться до КТ. Смесь разбавляли с помощью ЕЮАс (100 мл) и промывали водой (100 мл). Органическую фазу отделяли, фильтровали через целит® (фильтрующий материал), сушили (Мд§О4) и концентрировали в вакууме и получали коричневое масло/твердое вещество. Очистка с помощью хроматографии на диоксиде кремния при элюировании смесью МеОН/ДХМ давала желтое масло/твердое вещество. Это вещество пропускали через картридж 15о1и1е® с 500 мг δί-ΤΜΤ (2,4,6тримеркаптотриазин-диоксид кремния, предварительно увлажненный с помощью ДХМ) при элюировании смесью 30% МеОН/ДХМ (50 мл) и получали желтое масло/твердое вещество. Неочищенный продукт сушили в вакууме и суспендировали в ~0,5 мл ДХМ. Полученную суспензию фильтровали, и фильтрат выпаривали и получали искомое соединение в виде светло-желтовато-коричневого пенообразного твердого вещества.
ЖХ-МС: Κί=5,30 мин; [М+Н]+ 372 (методика 10тшЬС_ν002).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-46), δ 8,29 (1Н, ί), 7,69 (1Н, 5), 7,49 (2Н, ί), 7,29 (2Н, ί), 7,22 (2Н, 5), 4,63 (1Н, 5), 3,24 (2Н, 4), 1,08 (6Н, 5).
Пример 12. (3,3,3-Трифтор-2-гидроксипропил)амид 3-амино-6-метокси-5-трифторметилпиридин-2карбоновой кислоты
Стадия 1. (3,3,3-Трифтор-2-гидроксипропил)амид 3-(2,5-диметилпиррол-1-ил)-6-метокси-5трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты.
Это соединение получали из 3-(2,5-диметилпиррол-1-ил)-6-метокси-5-трифторметилпиридин-2карбоновой кислоты (промежуточный продукт Ό2) и 3-амино-1,1,1-трифторпропан-2-ола аналогично получению соединения примера 1.
ЖХ-МС: Ю=1,50 мин; [М+Н]+ 426 (методика 2тпЬС_^02).
Стадия 2. (3,3,3-Трифтор-2-гидроксипропил)амид 3-амино-6-метокси-5-трифторметилпиридин-2карбоновой кислоты.
(3,3,3-Трифтор-2-гидроксипропил)амид 3-(2,5-диметилпиррол-1-ил)-6-метокси-5трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты (350 мг, 0,823 ммоль) растворяли в ЕЮН (14 мл) и воде (7 мл). Добавляли гидроксиламингидрохлорид (572 мг, 8,23 ммоль), затем ТЭА (167 мг, 1,646 ммоль), и смесь кипятили с обратным холодильником в течение ночи. После охлаждения до КТ смесь очищали с помощью хроматографии с обращенной фазой при элюировании с помощью МеОН; водой (0,1% ТФК), и получали искомое соединение в виде бледно-желтого твердого вещества.
ЖХ-МС: Κί= 4,20 мин; [М+Н]+ 348,2 (методика 10тпЬС_ν002).
- 26 028305 'ΐ I ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 8,47 (ΝΗ, ΐ), 7,66 (1Н, к), 6,68 (ΝΗ2, Ь к), 6,51 (ОН, б), 4,27-4,20 (1Н, т), 3,93 (3Н, к), 3,64-3,58 (1Н, т), 3,44-3,37 (1Н, т).
19Р ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) б -62,67 (СР3, к), -77,05 (СР3, к), следовое количество ТФК.
Пример 14. (3,3,3-Трифтор-2-гидрокси-2-трифторметилпропил)амид 5-амино-6'-метил-3трифторметил[2,3']бипиридинил-6-карбоновой кислоты.
Это соединение получали из (3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-трифторметилпропил)амида 3-амино-6бром-5-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты (пример 1.28) и 2-метилпиридин-5-бороновой кислоты аналогично получению соединения примера 8.
ЖХ-МС: К=1,28 мин; [М+Н]+ 477; (методика 2тшЬС__ν002).
ΊI ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ 8,50 (1Н, к), 7,85 (1Н, бб), 7,69 (1Н, к), 7,40 (1Н, б), 4,00 (2Н, к), 2,62 (3Н, к).
Пример 15. (3,3,3-Трифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)амид 5-амино-6'-метил-3трифторметил[2,3']бипиридинил-6-карбоновой кислоты
Это соединение получали путем хирального разделения (3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)амида 5-амино-6'-метил-3-трифторметил[2,3']бипиридинил-6-карбоновой кислоты (пример 1.29) с помощью надкритической жидкостной хроматографии.
ЖХ-МС: Κΐ=3,15 мин; [М+Н]+ 423; (методика 10тшЬС__ν002)
ΊI ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 8,53 (1Н, к), 8,49 (1Н, ΐ), 7,75 (1Н, б), 7,71 (1Н, к), 7,35 (1Н, б), 7,25 (2Н, к), 6,22 (1Н, к), 3,69 (1Н, бб), 3,42 (1Н, бб), 2,54 (3Н, к), 1,22 (3Н, к). НЖХ: время удерживания: 4,87 мин.
Примеры 16 и 17. ((§)-3,3,3-Трифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)амид 3-амино-5,6-бистрифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты и ((К)-3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)амид 3амино-5,6-бис-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты
Стадия 1. (3,3,3-Трифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)амид 3-(2,5-диметилпиррол-1-ил)-5,6-бистрифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты.
При перемешивании к раствору 3-(2,5-диметилпиррол-1-ил)-5,6-бис-трифторметилпиридин-2арбоновой кислоты (промежуточный продукт М) (1,16 г, 3,29 ммоль) в NМР (32 мл) добавляли 3-амино1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-олгидрохлорид (имеющийся в продаже) (591 мг, 3,29 ммоль), затем ГАТУ (1,25 г, 3,29 ммоль) и ΝΕΐ3 (918 мкл, 6,59 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при КТ. Через 1 ч дополнительно добавляли 0,2 экв. ΝΕΐ3. Через 15 мин дополнительно добавляли 0,4 экв. ΝΕΐ3 и 0,2 экв. амина. Через 30 мин дополнительно добавляли 0,1 экв. ГАТУ. Через 30 мин происходило израсходование большей части исходного вещества. Реакционную смесь добавляли к ЕЮАс (50 мл), промывали 0,1М раствором №ЮН и водный слой подвергали обратной экстракции с помощью ЕЮАс (2x50 мл). Объединенные органические экстракты промывали водой (2x150 мл), рассолом (100 мл), сушили (МдЗО4) и концентрировали в вакууме и получали неочищенный продукт в виде оранжевого масла.
Неочищенное вещество очищали с помощью хроматографии на диоксиде кремния при элюировании с помощью 0-15% ЕЮАс в изогексане и получали искомый продукт в виде желтого твердого вещества.
ЖХ-МС: К=1,32 мин; МС т/ζ 478,2 [М+Н]+; методика 2тшЬС_ν003.
- 27 028305
Стадия 2. (3,3,3-Трифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)амид 3-амино-5,6-бис-трифторметилпиридин2-карбоновой кислоты.
При перемешивании к раствору(3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)амида 3-(2,5диметилпиррол-1-ил)-5,6-бис-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты (985 мг, 2,064 ммоль) в смеси ΕΐΟΗ/Η2Ο состава 2:1 (7,5 мл) добавляли гидроксиламингидрохлорид (1,43 г, 20,64 ммоль), затем ΝΕΐ3 (575 мл, 4,13 ммоль). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником (~98°С) в течение 11,5 ч и затем ей давали охладиться до КТ. Растворитель удаляли в вакууме, и полученный остаток подвергали распределению между ЕЮАс (25 мл) и водой (25 мл). Водный слой отделяли и экстрагировали с помощью ЕЮАс (2x25 мл) и объединенные органические экстракты промывали рассолом (50 мл), сушили (М§§04) и концентрировали в вакууме. Неочищенное вещество очищали с помощью хроматографии на диоксиде кремния при элюировании с помощью 0-25% ЕЮАс в изогексане и получали искомый продукт в виде бледно-желтого твердого вещества.
ЖХ-МС: Κΐ=1,24 мин; МС т/ζ 400,0 [М+Н]+; методика 2тшЕС_у003.
Стадия 3. ((§)-3,3,3-Трифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)амид 3-амино-5,6-бис-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты и (К)-3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)амид 3-амино-5,6-бистрифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты
Эти соединения получали путем хирального разделения (3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2метилпропил)амида 3-амино-5,6-бис-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты.
Энантиомер 1. ЖХ-МС: Κΐ=1,23 мин; МС т/ζ 400,0 [М+Н]+; методика 2т1пЬС_у003. НЖХ: время удерживания: 5,07 мин.
Энантиомер 2. ЖХ-МС: Κΐ=1,23 мин; МС т/ζ 400,0 [М+Н]+; методика 2т1пЬС_у003. НЖХ: время удерживания: 5,13 мин.
Пример 18. 3-Амино-6-метокси-^(3,3,3-трифтор-2-(4-метоксибензиламино)-2-метилпропил)-5(трифторметил)пиколинамид
Искомое соединение получали аналогично получению соединения примера 1 из 3-амино-6-метокси5-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты (промежуточный продукт Ό) и 3.3.3-трифтор-Ш-(4метоксибензил)-2-метилпропан-1,2-диамина (промежуточный продукт Ν). В этой реакции использовали ДИПЭА.
'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-Ф) δ 8,27 (1Н, т), 7,68 (1Н, 5), 7,25 (2Н, ά), 6,83 (2Н, ά), 6,70 (2Н, δ), 3,85 (3Н, δ), 3,75 (2Н, т), 3,72 (3Н, δ), 3,70 (1Н, т), 3,47 (1Н, т), 2,80 (1Η, ΐ), 1,24 (3Н, δ).
Пример 19. 3-Амино-^(2-амино-3,3,3-трифтор-2-метилпропил)-6-метокси-5-(трифторметил)пиколинамид
Смесь, содержащую 3 -амино-6-метокси^-(3,3,3-трифтор-2-(4-метоксибензиламино)-2метилпропил)-5-(трифторметил)пиколинамид (пример 18) (0,9 г, 1,873 ммоль) в ТФК (50 мл), нагревали при 50°С в течение 2 ч. После охлаждения до КТ 2М раствором ΝαΟΗ значение рН доводили до 12. Про- 28 028305 дукт экстрагировали с помощью ДХМ, и органический экстракт промывали водой, сушили над Μ§δΟ4 и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт загружали в картридж δСX-2 при элюировании с помощью МеОН и затем 2М раствором N4, в МеОН. Метанольно-аммиачные фракции концентрировали в вакууме и сушили в вакууме, и получали искомое соединение.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ 8,35 (1Н, т), 7,67 (1Н, к), 6,67 (2Н, к), 3,93 (3Н, к), 3,58 (1Н, т), 3,40 (1Н, т), 2,22 (2Н, к), 1,14 (3Н, к).
ЖХ-МС: Κΐ=0,94 мин; МС т/ζ 361,2 [М+Н]+; методика 2т1иЬС_у003.
Пример 20. 3 -Амино-6-(пирролидин-1-ил)-^(3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-5 -(трифторметил)пиколинамид
Стадия 1. 3-(2,5-Диметил-1Н-пиррол-1-ил)-6-(пирролидин-1-ил)-^(3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2метилпропил)-5-(трифторметил)пиколинамид.
Искомое соединение получали из промежуточного продукта ΌΆ аналогично получению соединения примера 1. ЖХ-МС: Κΐ=1,42 мин; МС т/ζ 479,3 [М+Н]+; методика 2т1иЬС_у003.
Стадия 2. 3-Амино-6-(пирролидин-1-ил)-^(3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-5(трифторметил)пиколинамид.
Это соединение получали из 3-(2,5-диметил-1Н-пиррол-1-ил)-6-(пирролидин-1-ил)-^(3,3,3трифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-5-(трифторметил)пиколинамида аналогично получению промежуточного продукта Ό (конечная стадия). Полученный рацемат разделяли с помощью НЖХ, и получали искомое соединение; первый элюирующийся пик.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 8,24 (1Н, т), 7,6 (1Н, к), 6,4 (2Н, Ьг к), 6,32 (1Н, к), 3,64 (1Н, т), 3,48 (1Н, т), 3,35 (4Н ), 1,88 (4Н, т), 1,25 (3Н, к).
ЖХ-МС: Κΐ=3,87 мин; МС т/ζ 401,3 [М+Н]+; методика 10т1пЬС_у003.
Пример 21. ^)-3-Амино-6-этокси-^(3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-5-(трифторметил)пиколинамид
Искомое соединение получали из промежуточного продукта ΌΒ и промежуточного продукта К аналогично получению соединения примера 20.
!Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 8,3 (1Н, ΐ), 7,7 (1Н, к), 6,6 (2Н, широкий), 6,3 (1Н, к), 4,4 (2Н, ф, 3,6 (1Н, мультиплет), 3,5 (1Н, мультиплет), 1,3 (3Н, ΐ), 1,2 (3Н, к).
ЖХ-МС: Κΐ=1,20 мин; МС т/ζ 376,2 [М+Н]+; методика 2тшЬС__ν003.
Пример 22. 3-Амино-6-бром-^(2-морфолиноэтил)-5-(трифторметил)пиразин-2-карбоксамид
При перемешивании к раствору 3-амино-6-бром-5-трифторметилпиразин-2-карбоновой кислоты (промежуточный продукт С) (250 мг, 0,874 ммоль) в ΝΜΡ (8 мл) добавляли 4-(2-аминоэтил)морфолин (138 мкл, 1,049 ммоль), затем ДИПЭА (763 мкл, 4,37 ммоль). Затем к этому раствору порциями добавляли ГАТУ (499 мг, 1,311 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 1 ч. Дополнительно добавляли 1 экв. 4-(2-аминоэтил)морфолина. Еще через 1,5 ч добавляли 0,5 экв. ГАТУ (166 мг,0,425 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в течение еще 30 мин. Смесь добавляли к ЕЮЛс (50 мл) и промывали 0,1М раствором NаΟΗ (50 мл). Водный слой подвергали обратной экстракции с помощью ЕЮЛс (50 мл). Объединенные органические вещества промывали водой (50 мл), рассолом (50 мл), сушили над сульфатом магния и выпаривали при пониженном давлении и получали коричневое масло (418 мг). Неочищенный продукт очищали с помощью хроматографии (Бю1а§е, диоксид кремния 20 г/колонка 70 мл, 3:1 ЕЮЛс/изогексан). Полученный желтый остаток загружали в картридж δСX-2 (10
- 29 028305
г), который предварительно увлажняли с помощью МеОН. Картридж промывали с помощью МеОН (140 мл) и элюировали 3,5М раствором аммиака в метаноле (70 мл). Соответствующие фракции выпаривали при пониженном давлении, и получали твердое вещество. Это твердое вещество растворяли в ЕЮАс и фильтровали в вакууме. Фильтрат выпаривали при пониженном давлении и затем сушили в вакууме и получали искомое соединение в виде желтого твердого вещества.
ЖХ-МС: Κΐ=2,61 мин; МС т/ζ 398,2 [М+Н]+; методика 10т1пЬС_у002.
'Н ЯМР (400 МГц, ДМСОД6) δ 8,70 (1Н, к), 8,10 (2Н, к), 3,58 (4Н. ΐ), 3,40 (2Н, ф, 2,45 (2Н, т), 2,40 (4Н, к).
Пример 23. ^(2-(1Н-Имидазол-2-ил)пропил)-3-амино-6-бром-5-(трифторметил)пиразин-2карбоксамид
Искомое соединение получали из 3-амино-6-бром-5-трифторметилпиразин-2-карбоновой кислоты (промежуточный продукт С) и 2-(1Н-имидазол-2-ил)пропан-1-амина (получали в соответствии с методикой, описанной в публикации Шейспк, КоЬей; 8сЬипаск, ХУаНег. ШкШтше апа1одк, XXVI. Касенис 1ик1атте Ш-адоткК АгсЫу άе^ РНаткОе (^е1пНе1т, Оегтаиу) (1984), 317(9), 771-6.
'II ЯМР (400 МГц, ДМСОД6) δ 11,8 (1Η, к), 9,0 (1Η, ΐ), 8,1 (2Η, к), 7,0 (1Η, к), 6,8 (1Η, к), 3,55 (2Η, т), 3,15 (1Η, т), 1,2 (3Η, ά).
ЖХ-МС [Μ+Η]+ 393,0/395,1.
Примеры 24а и 24Ь. Энантиомеры 3-амино-Н-(3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-5,6-бис(трифторметил)пиразин-2-карбоксамида
Искомое соединение получали из промежуточного продукта ВА и 3-амино-1,1,1-трифтор-2метилпропан-2-ола аналогично получению соединения примера 4. Хиральное разделение рацемата с помощью надкритической жидкостной хроматографии давало искомое соединение.
Пример 24а. Первый элюирующийся пик: энантиомер 1 3-амино-Ы-(3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2метилпропил)-5,6-бис-(трифторметил)пиразин-2-карбоксамида.
'Н ЯМР (400 МГц, ДМСОД6) δ 8,61-8,74 (1Η, широкий пик), 8,5-8,61 (1Н, широкий пик), 8,46 (1Н, ΐ), 6,3 (1Н, к), 3,69 (1Η, т), 3,5 (1Н, т), 1,29 (3Н, к).
ЖХ-МС: Κΐ=4,23 мин; МС т/ζ 401,2 [М+Н]+; методика 10т1пЬС_у003.
Пример 24Ь. Второй элюирующийся пик: энантиомер 2 3-амино-Ы-(3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2метилпропил)-5,6-бис-(трифторметил)пиразин-2-карбоксамида.
'Н ЯМР (400 МГц, ДМСОД6) δ 8,61-8,76 (1Η, широкий пик), 8,5-8,60 (1Η, широкий пик), 8,46 (1Н, ΐ), 6,3 (1Н, к), 3,69 (1Η, т), 3,5 (1Н, т), 1,29 (3Н, к).
ЖХ-МС: Κΐ=4,24 мин; МС т/ζ 401,2 [М+Н]+; методика 10т1пЬС_у003. Оптическое вращение [а]21с при 589 нм +22,0° (с=0,517, МеОН).
Пример 25. 3-Амино-6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-Ы-(3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-5(трифторметил)пиколинамид
Стадия 1. 3-Амино-6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-5-(трифторметил)пиколиновая кислота.
Метиловый эфир 3-амино-6-бром-5-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты (промежуточный продукт А4) (500 мг, 1,672 ммоль), аддукт ΡάΟ2(άρρί)·0Η2Ο2 (205 мг, 0,251 ммоль), 1-метил-4-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Η-пиразол (383 мг, 1,839 ммоль) и Ο82ΟΟ3 (6,69 мл, 6,69 ммоль) в ТГФ (12 мл) в атмосфере Ν2 нагревали с помощью микроволнового излучения при 150°С в течение 10 мин. Добавляли 2М раствор №·ιΟΗ (5 мл), и смесь перемешивали при КТ в течение ночи. Смесь фильтровали через целит® (фильтрующий материал), и органический растворитель удаляли. Полученный вод- 30 028305 ный слой промывали с помощью ЕЮАс и подкисляли до рН 1. Продукт экстрагировали с помощью ДХМ и концентрировали в вакууме, и получали искомое соединение;
Стадия 2. 3-Амино-б-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-И-(3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-5(трифторметил)пиколинамид.
Искомое соединение получали из 3-амино-б-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-5-(трифторметил)пиколиновой кислоты и 3-амино-1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ола аналогично получению соединения примера 4.
Ή ЯМР (400 МГц, метанол-б4) δ 7,97 (1Н, 5), 7,85 (1Н, 5), 7,б0 (1Н, 5), 3,97 (3Н, 5), 3,77 (1Н, т), 3,5б (1Н, т), 1,37 (3Н,5).
ЖХ-МС: К4=3,22 мин; МС т/ζ 412,3 [М+Н]+; методика 10т1иЬС_у003.
Пример 2б. [2-(2-Метоксифенил)-этил]амид 3-амино-б-фуран-2-ил-5-трифторметилпиразин-2карбоновой кислоты
Искомое соединение получали из 3-амино-б-фуран-2-ил-5-трифторметилпиразин-2-карбоновой кислоты (промежуточный продукт РА) и соответствующего амина; МС т/ζ 40б,93 [М+Н]+.
Получение промежуточных продуктов.
Промежуточный продукт А. 3-Амино-б-бром-5-трифторметилпиридин-2-карбоновая кислота
Промежуточный продукт А1. 2-Бром-3-нитро-5-трифторметилпиридин.
3-Нитро-5-(трифторметил)пиридин-2-ол (31,00 г, 149 ммоль) растворяли в ацетонитриле (250 мл), и получали темно-коричневый раствор. Добавляли оксибромид фосфора(У) (85 г, 298 ммоль), и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 4,5 ч и затем перемешивали при КТ в течение ночи. Реакцию останавливали, при энергичном перемешивании выливая реакционную смесь в воду (б00 мл), содержащую гидрокарбонат натрия (110 г). Темно-коричневую смесь экстрагировали с помощью ДХМ (3x200 мл), и органическую фазу промывали водой (200 мл) и рассолом (100 мл), сушили (М§§04) и концентрировали в вакууме, и получали искомый продукт в виде коричневого масла.
Ή-ЯМР: [400 МГц, СИС13], δΗ 8,87 (1Н, б, 1=1,4 Гц, АгН), 8,39 (1Н, б, 1=1,9 Гц, АгН).
Промежуточный продукт А2. 3-Нитро-5-трифторметилпиридин-2-карбонитрил.
2- Бром-3-нитро-5-трифторметилпиридин (10,00 г, 3б,87 ммоль) при перемешивании растворяли в толуоле (250 мл), и получали бледно-желтый раствор. Добавляли тетрабутиламмонийбромид (11,90 г, 3б,9 ммоль), затем цианид меди(1) (9,92 г, 111 ммоль), и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 10 ч. После охлаждения до КТ реакционную смесь подвергали распределению между водой (750 мл) и ЕЮАс (750 мл). Органические фракции объединяли, промывали водой (2x250 мл) и рассолом (100 мл), сушили (М§§04) и концентрировали в вакууме и получали искомый продукт.
Ή-ЯМР: [400 МГц, ДМСО-бб], δΗ 9,55 (1Н, т, АгН), 9,24 (1Н, т, АгН).
Промежуточный продукт А3. Метиловый эфир 3-амино-5-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты.
3- Нитро-5-трифторметилпиридин-2-карбонитрил (б,5 г, 29,9 ммоль) растворяли в ЕЮАс (150 мл), и получали бледно-желтый раствор и его помещали в атмосферу азота. Добавляли 10%-ный палладий на активированной угле (3,19 г, 2,99 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в атмосфере водорода в течение 18 ч. Реакционную смесь фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный остаток растворяли в концентрированной НС1 (45 мл) и кипятили с обратным холодильником в течение 24 ч. Реакционной смеси давали охладиться до КТ и ее концентрировали в вакууме. Твердое вещество растворяли в МеОН (300 мл) и добавляли серную кислоту (14,4 мл). Полученный раствор кипятили с обратным холодильником в течение 48 ч. Реакционной смеси давали охладиться до КТ, затем ее нейтрализовывали путем добавления 10%-ного водного раствора ИаНСО3 (б00 мл). Продукт экстрагировали с помощью ДХМ (3x200 мл), и объединенные органические фазы промывали водой (200 мл), рассолом (50 мл), (М§§04) и концентрировали в вакууме. Полученное твердое вещество очищали с помощью хроматографии на диоксиде кремния: элюирование в градиентном режиме: изогексан (500 мл), 10% ЕЮАс в изогексане (1000 мл), 20% ЕЮАс в изогексане (1500 мл), и получали искомое соединение в виде бледножелтого твердого вещества.
Ή-ЯМР: [400 МГц, ДМСО-бб], δυ 8,13 (1Н, б, 1=1,7 Гц, АгН), 7,б0 (1Н, б, 1=1,3 Гц, АгН), 7,01 (2Н,
- 31 028305
Ьг, ЫН2), 3,85 (3Н, к, АгОСНз), т/ζ 221,1 [М+Н]+.
Промежуточный продукт А4. Метиловый эфир 3-амино-6-бром-5-трифторметилпиридин-2карбоновой кислоты.
Метиловый эфир 3-амино-5-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты (9,49 г, 43,16 ммоль) суспендировали в воде (300 мл). Добавляли серную кислоту (4,60 мл, 86 ммолей), затем в течение 30 мин по каплям добавляли раствор брома (2,222 мл, 43,1 ммоль) в уксусной кислоте (29,6 мл, 517 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 18 ч. Дополнительно добавляли 100 мл воды, затем еще 0,25 экв. смеси бром/АсОН (550 мкл брома в 7,4 мл АсОН), и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение еще 90 мин. Реакционную смесь разбавляли с помощью 500 мл воды и нейтрализовывали путем добавления твердого ЫаНСО3 (~85 г). Суспензию экстрагировали с помощью ДХМ (3x300 мл) и объединенные органические фазы промывали насыщенным водным раствором ЫаНСО3 (250 мл), водой (250 мл) и рассолом (100 мл), сушили (Мд8О4) и концентрировали в вакууме. Неочищенное вещество перекристаллизовывали из кипящего МеОН (~300 мл) и получали искомый продукт в виде бледнооранжевого твердого вещества т/ζ 301,0 [М+Н]+.
’Н-ЯМР: [400 МГц, ДМСО-Д6] 5Н 7,77 (1Н, к, АгН), 7,17 (2Н, к, ЫН2), 3,86 (3Н, к, АгСО2СН3).
Промежуточный продукт А. 3-Амино-6-бром-5-трифторметилпиридин-2-карбоновая кислота.
Метиловый эфир 3-амино-6-бром-5-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты (1,40 г, 4,68 ммоль) суспендировали в МеОН (15 мл); добавляли гидроксид натрия (2,0М водный раствор) (14,04 мл, 28,1 ммоль), и суспензию перемешивали при КТ в течение ночи. Смесь концентрировали в вакууме, и полученный остаток растворяли в воде (100 мл) и затем подкисляли путем добавления 5,0М водного раствора НС1. Продукт экстрагировали этилацетатом (2x75 мл), и объединенные органические экстракты промывали водой (50 мл), рассолом (25 мл), сушили (Мд8О4) и концентрировали в вакууме и получали искомый продукт в виде желтого твердого вещества.
’Н-ЯМР: [400 МГц, ДМСО-Д6], 5Н 13,24 (1Н, Ьг к, СО2Н), 7,74 (1Н, к, АгН), 7,17 (92Н, Ьг к АгЫН2). т/ζ 285,1, 287,1 [М+Н]+.
Промежуточный продукт В. Этиловый эфир 3-амино-5-трифторметилпиразин-2-карбоновой кислоты
Промежуточный продукт В1. Этиловый эфир карбамимидоилнитрозоуксусной кислоты.
К 2М раствору аммиака в этаноле (152 мл, 0,304 ммоль) при 0-5°С в течение 30 мин добавляли этилэтоксикарбонилацетимидат-НС1 (25 г, 0,127 ммоль). Реакционную смесь энергично перемешивали при этой температуре в течение 3 ч, затем одной порцией добавляли раствор нитрита натрия в воде (9,63 г, 0,139 ммоль). Значение смеси доводили до 6 путем добавления 5 н. раствора НС1. Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение ночи. Образовавшийся желтый осадок отфильтровывали в вакууме, промывали водой и сушили, и получали искомое соединение.
’Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-Д6) δ 10,1 (2Н, Ьг к), 7,6 (2Н, Ьг к), 4,3 (2Н, ф, 1,3 (3Н, ί).
Промежуточный продукт В2. Этиловый эфир аминокарбамимидоилуксусной кислоты.
К раствору этилового эфира карбамимидоилнитрозоуксусной кислоты (5,5 г, 31,4 ммоль) в смеси этаноле/5М раствор НС1 (состав 1:1, 250 мл) добавляли 10% РД/С (1,3 г). Реакционную смесь гидрировали (Н2(газ)) при низком давлении в течение 2 ночей. РД/С отфильтровывали через целит® (фильтрующий материал), фильтрат выпаривали в вакууме, и получали искомое соединение в виде белого твердого вещества. Его использовали на следующей стадии в виде неочищенного вещества.
Промежуточный продукт В. Этиловый эфир 3-амино-5-трифторметилпиразин-2-карбоновой кислоты.
К смеси этилового эфира аминокарбамимидоилуксусной кислоты (2 г, 9,22 ммоль) и воды (50 мл) добавляли 20%-ный водный раствор трифторпировиноградного альдегида (2,32 г, 18,43 ммоль). К этой смеси добавляли ацетат натрия (5,29 г, 64,52 ммоль) (значение рН реакционной смеси равно 5). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение ночи. Полученный осадок отфильтровывали в вакууме, очистка с помощью хроматографии на диоксиде кремния при элюировании смесью изогексан:ЕЮАс (градиентный режим, от 0 до 10% ЕЮАс) давала искомое соединение.
’Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-Д6) δ 8,4 (1Н, к), 7,8 (2Н, Ьг к), 4,4 (2Н, ф, 1,4 (3Н, ί).
Промежуточный продукт ВА. 3-Амино-5,6-бис-(трифторметил)пиразин-2-карбоновая кислота
- 32 028305
Стадия 1. Этил-3-амино-5,6-бис-(трифторметил)пиразин-2-карбоксилат.
Искомое соединение получали из этилового эфира аминокарбамимидоилуксусной кислоты (промежуточный продукт В2) и 1,1,1,4,4,4-гексафторбутан-2,3-диона аналогично получению промежуточного продукта В.
ЖХМС Κΐ=4,72 мин; [М+Н]+ 304,2/326,1 методика 10тшЬС_ν002.
Стадия 2. 3-Амино-5,6-бис-(трифторметил)пиразин-2-карбоновая кислота.
При перемешивании к раствору этил-3-амино-5,6-бис-(трифторметил)пиразин-2-карбоксилата (300 мг, 0,990 ммоль) в ЕЮН (10 мл) в течение 1 мин по каплям добавляли 2М раствор ЫОН (0,495 мл, 0,990 ммоль). После перемешивания при КТ в течение 30 мин реакционную смесь выливали в воду (30 мл), и значение рН доводили до 4 путем добавления 1М раствора НС1. Смесь экстрагировали с помощью ЕЮАс (2x50 мл), и объединенные органические экстракты промывали рассолом (30 мл), сушили над М§§О4 (5 г), фильтровали и концентрировали в вакууме, и получали искомое соединение в виде почти белого кристаллического твердого вещества.
'Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ 8,6-9,2 (2Н, широкий пик), 7,8-8,3 (2Н, широкий пик), 4,4 (2Н, с.]), 1,32 (3Н, ΐ).
Промежуточный продукт С. 3-Амино-6-бром-5-трифторметилпиразин-2-карбоновая кислота
Промежуточный продукт С1. Этиловый эфир 3-амино-6-бром-5-трифторметилпиразин-2карбоновой кислоты.
К раствору этилового эфира 3-амино-5-трифторметилпиразин-2-карбоновой кислоты (промежуточный продукт В) (30 мг, 0,13 ммоль) в уксусной кислоте (5 мл) добавляли карбонат натрия (15 мг, 0,14 ммоль). К этой смеси добавляли половину раствора брома (7 мкл, 0,13 ммоль) в уксусной кислоте (5 мл), затем добавляли карбонат натрия (15 мг, 0,14 ммоль). Добавляли оставшееся количество раствора брома в уксусной кислоте, и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 2 ч. Смесь разбавляли водой, и полученный желтый осадок отфильтровывали в вакууме и получали искомое соединение.
Промежуточный продукт С. 3-Амино-6-бром-5-трифторметилпиразин-2-карбоновая кислота.
При перемешивании к раствору этилового эфира 3-амино-5-трифторметилпиразин-2-карбоновой кислоты (10 г, 31,8 ммоль) в этаноле (20 мл) добавляли 2М раствор ЫаОН (20 мл, 31,8 ммоль). Полученный раствор перемешивали при КТ в течение 5 мин и выливали в воду (50 мл). Значение рН доводили до 6 путем добавления 1М раствора НС1. Полученную суспензию фильтровали в вакууме, промывали водой (20 мл) и сушили, и получали искомое соединение.
МС т/ζ 287[М+Н]+. !Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ 7,98 (2Н, з).
Промежуточный продукт Ό. 3-Амино-6-метокси-5-трифторметилпиридин-2-карбоновая кислота
Промежуточный продукт Ό1. Метиловый эфир трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты
6-бром-3-(2,5-диметилпиррол-1-ил)-5-
Метиловый эфир 3-амино-6-бром-5-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты (промежуточный продукт А4) (2 г, 6,69 ммоль) суспендировали в толуоле (8 мл) и обрабатывали п-толуолсульфоновой кислотой (ТзОН) (0,115 г, 0,669 ммоль) и ацетонилацетоном (0,941 мл, 8,03 ммоль). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч (с использованием аппарата Дина-Штарка) и ей в течение ночи давали охладиться до КТ. Полученный темно-красный/черный раствор концентрировали в вакууме для удаления толуола, и неочищенный остаток разбавляли с помощью ЕЮАс (200 мл), промывали с помощью ЫаНСО3 (50 мл), сушили (М§§О4) и концентрировали в вакууме и получали коричневое твердое вещество. Очистка твердого вещества с помощью хроматографии на диоксиде кремния при элюировании смесью ЕЮАс/изогексан давала искомое соединение.
ЖХ-МС: Κΐ=5,58 мин; [М+Н]+ 377/379 (методика 10тшЬС_ν002).
- 33 028305 'ΐ I ЯМР (400 МГц, ДМСО-Д6) δ 8,50 (1Н, 5), 7,77 (2Н, 5), 5,83 (3Н, 5), 1,90 (6Н, 5).
19Е ЯМР (400 МГц, ДМСО-Д6) δ -62,26 (СЕ3, 5).
Промежуточный продукт Ό2. 3-(2,5-Диметилпиррол-1-ил)-6-метокси-5-трифторметилпиридин-2карбоновая кислота
Метиловый эфир 6-бром-3-(2,5-диметилпиррол-1-ил)-5-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты (2 г, 5,30 ммоль) растворяли в МеОН (40 мл), обрабатывали 2М раствором №ЮН (20 мл) и получали суспензию, которую перемешивали при КТ в течение 1 ч, и получали прозрачный раствор. Растворитель удаляли в вакууме, и полученный остаток подкисляли 5М раствором НС1 до рН 1. Смесь экстрагировали с помощью ЕЮЛс (200 мл), органический экстракт сушили (Мд§О4), концентрировали в вакууме и получали искомое соединение в виде темно-коричневого твердого вещества, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
ЖХ-МС: К1=1,50 мин; [М+Н]+ 315,2,1/316,2 (методика 2тшЬС_у002).
'II ЯМР (400 МГц, ДМСО-Д6) δ 14,42-12,61 (СООН, Ь), 8,25 (1Н, 5), 5,84 (2Н, 5), 4,13 (3Н, 5), 1,97 (6Н, 5).
19Е ЯМР (400 МГц, ДМСО-Д6) δ -62,43 (СЕ3, 5).
Промежуточный продукт Ό. 3-Амино-6-метокси-5-трифторметилпиридин-2-карбоновая кислота.
3-(2,5-Диметилпиррол-1-ил)-6-метокси-5-трифторметилпиридин-2-карбоновую кислоту (2,1 г, 6,68 ммоль) растворяли в ЕЮН (40 мл) и воде (20 мл). К этой смеси добавляли ТЭА (2,79 мл, 20,05 ммоль), затем гидроксиламингидрохлорид (4,64 г, 66,8 ммоль). Полученную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 5 ч. После охлаждения до КТ смесь разбавляли с помощью ЕЮЛс (100 мл) и промывали водным раствором НС1 (1М, 100 мл). Водную фазу подвергали обратной экстракции с помощью ЕЮЛс (100 мл), и объединенные органические фазы промывали рассолом (100 мл), сушили (Мд§О4) и концентрировали в вакууме, и получали продукт в виде оранжевого твердого вещества. Вещество можно использовать неочищенным или его можно перекристаллизовать из смеси изогексан-ЕЮЛс (10:1).
ЖХ-МС: К1=1,0 мин; [М+Н]+ 237 (методика 2тшЬС_у003).
'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-Д6) δ 8,5 (ΝΉ2, Ь), 7,70 (1Н, 5), 3,89 (3Н, 5).
Промежуточный продукт ΌΑ. 3-(2,5-Диметил-1Н-пиррол-1-ил)-6-(пирролидин-1-ил)-5(трифторметил)пиколиновая кислота
Стадия 1. 6-Бром-3-(2,5-диметил-1Н-пиррол-1-ил)-5-(трифторметил)пиколиновая кислота.
Метиловый эфир 6-бром-3-(2,5-диметилпиррол-1-ил)-5-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты (1,9 г, 5,04 ммоль) и 2М раствор №ЮН (2,52 мл, 5,04 ммоль) в ТГФ (10 мл) перемешивали при КТ в течение 1 ч. Реакционную смесь выливали в воду (50 мл), и значение рН доводили до 4 путем добавления 1М раствора НС1. Смесь экстрагировали с помощью ЕЮЛс (2x50 мл), и органическую порцию промывали рассолом (30 мл), сушили над Мд§О4 (5 г), фильтровали и концентрировали и получали искомое соединение в виде оранжевого кристаллического твердого вещества.
ЖХ-МС: К1=1,21 мин; [М+Н]+ 363,1 (методика 2тшЬС_у003).
Стадия 2. 3-(2,5-Диметил-1Н-пиррол-1-ил)-6-(пирролидин-1-ил)-5-(трифторметил)пиколиновая кислота.
При перемешивании к раствору 6-бром-3-(2,5-диметил-1Н-пиррол-1-ил)-5-(трифторметил)пиколиновой кислоты (300 мг, 0,826 ммоль) в ТГФ (1 мл) добавляли пирролидин (0,136 мл, 1,652 ммоль). Оранжевый раствор перемешивали при КТ в течение ночи. Реакционную смесь подвергали распределению между 0,5М раствором НС1 (30 мл) и ЕЮЛс (30 мл) и встряхивали. Органическую порцию отделяли, промывали рассолом (30 мл), сушили над Мд§О4, фильтровали, концентрировали в вакууме и получали красное масло. Неочищенный продукт очищали на диоксиде кремния при элюировании с помощью 040% ЕЮЛс в изогексане и получали искомый продукт.
'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-Д6) δ 13,45 (1Н, Ьг 5), 7,88 (1Н, 5), 5,74 (2Н, 5), 3,58 (5Н, Ьг 5), 1,88-2,0 (11Н, неразрешенные пики).
Промежуточный продукт ΌΒ. 3-(2,5-Диметил-1Н-пиррол-1-ил)-6-этокси-5-(трифторметил)пиколиновая кислота
- 34 028305
Стадия 1. Метил-3-(2,5-диметил-1Н-пиррол-1-ил)-6-метокси-5-(трифторметил)пиколинат. 3-(2,5-Диметилпиррол-1-ил)-6-метокси-5-трифторметилпиридин-2-карбоновую кислоту (промежуточный продукт Ό2) (500 мг, 1,591 ммоль) в метаноле (15,91 мл) обрабатывали с помощью Н2§04 (0,0424 мл, 0,795 ммоль), и раствор кипятили с обратным холодильником в течение ночи. Растворитель удаляли в вакууме, и полученное коричневое масло насыщенным раствором бикарбоната натрия нейтрализовывали до рН 7. Смесь экстрагировали с помощью ЕЮАс (20 мл), и объединенные органические экстракты промывали водой (20 мл), рассолом (20 мл), пропускали через устройство для разделения фаз и концентрировали в вакууме. Очистка неочищенного продукта с помощью хроматографии на диоксиде кремния при элюировании смесью изогексан:ЕЮАс (градиентный режим, от 0 до 10% ЕЮАс) давала искомое соединение в виде почти белого сиропообразного вещества.
'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ 8,3 (1Н, 5), 5,8 (2Н, 5), 4,1 (3Н, 5), 3,6 (3Н, 5), 1,9 (6Н, 5).
Стадия 2. Метил-3-(2,5-диметил-1Н-пиррол-1-ил)-6-гидрокси-5-(трифторметил)пиколинат. Метил-3-(2,5-диметил-1Н-пиррол-1-ил)-6-метокси-5-(трифторметил)пиколинат (100 мг, 0,305 ммоль) в ацетонитриле (3,05 мл) обрабатывали с помощью ΚΣ (202 мг, 1,218 ммоль) и ТМ§-хлоридом (0,156 мл, 1,221 ммоль) и кипятили с обратным холодильником в течение 6 ч. Растворитель удаляли в вакууме, и неочищенный продукт растворяли в ЕЮАс (20 мл) и промывали водой (2x10 мл) и рассолом (10 мл), сушили с использованием устройства для разделения фаз и концентрировали в вакууме. Очистка неочищенного продукта с помощью хроматографии на диоксиде кремния при элюировании смесью изогексан:ЕЮАс (градиентный режим, от 0 до 30% ЕЮАс) давала искомое соединение в виде желтого порошкообразного вещества.
ЖХ-МС: Κΐ=1,11 мин; [М+Н]+ 315,4 (методика 2тпЬС_у003).
Стадия 3. Метил-3-(2,5-диметил-1Н-пиррол-1-ил)-6-этокси-5-(трифторметил)пиколинат. Метил-3-(2,5-диметил-1Н-пиррол-1-ил)-6-гидрокси-5-(трифторметил)пиколинат (62 мг, 0,168 ммоль) в 1,4-диоксане (1,5 мл, сухой) обрабатывали с помощью ЕЮН (0,020 мл, 0,335 ммоль) и трифенилфосфином (88 мг, 0,335 ммоль), и раствор перемешивали. По каплям добавляли ДЭАД (диэтилазодикарбоксилат) (0,053 мл, 0,335 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Растворитель удаляли в вакууме, и очистка неочищенного продукта с помощью хроматографии на диоксиде кремния при элюировании смесью изогексан:ЕЮАс (градиентный режим, от 0 до 10% ЕЮАс) давала искомое соединение.
'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ 8,3 (1Н, 5), 5,8 (2Н, 5), 4,5 (2Н, д), 3,6 (3Н, 5), 1,9 (6Н,5), 1,4(3Н,1). Стадия 4. 3-(2,5-Диметил-1Н-пиррол-1-ил)-6-этокси-5-(трифторметил)пиколиновая кислота. Метил-3-(2,5-диметил-1Н-пиррол-1-ил)-6-этокси-5-(трифторметил)пиколинат (140 мг, 0,409 ммоль) растворяли в ТГФ (2,045 мл), добавляли №ЮН (0,613 мл, 1,226 ммоль) и кипятили с обратным холодильником в течение 6 ч. Растворитель удаляли в вакууме, и полученную смесь разбавляли с помощью ЕЮАс (25 мл), подкисляли до рН 1 с помощью НС1 (5М раствор). Органическую порцию промывали рассолом, сушили с использованием устройства для разделения фаз, концентрировали в вакууме, и получали искомое соединение в виде желтого масла.
ЖХ-МС: Ю=1,26 мин; [М+Н]+ 329,2 методика 2тпЬС_у003.
Промежуточный продукт Е. 3-Амино-5-трифторметилпиридин-2-карбоновая кислота
При перемешивании к раствору метилового эфира 3-амино-5-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты (промежуточный продукт А3) (1 г, 4,54 ммоль) в МеОН (20 мл) добавляли 2М раствор №ЮН (0,182 г, 4,54 ммоль). Оранжевый раствор перемешивали при КТ в течение 1 мин и затем выливали в воду (10 мл). Раствор подкисляли до рН 1 путем добавления 1М раствора НС1, и продукт экстрагировали с помощью ЕЮАс (150 мл). Органические порции объединяли, промывали рассолом (50 мл), сушили над М§§04 и концентрировали в вакууме, и получали искомое соединение в виде оранжевого твердого вещества.
ЖХ-МС: Κΐ=0,82 мин; [М+Н]+ 207,1 (методика 2тпЬС_у002).
'II ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ 13,9 (1Н, широкий пик), 8,11 (1Н, 5), 7,59 (1Н, 5), 7,08 (2Н, широкий пик) (присутствуют следовые количества ЕЮАс, но данные соответствуют представленной структуре).
Промежуточный продукт О. 3-Амино-6-(4-фторфенил)-5-трифторметилпиридин-2-карбоновая ки- 35 028305 слота
Смесь, содержащую 3-амино-6-бром-5-трифторметилпиридин-2-карбоновую кислоту (промежуточный продукт А) (1 г, 3,51 ммоль), 4-фторфенилбороновую кислоту (0,736 г, 5,26 ммоль) и 1,1'бис(дифенилфосфин)ферроценпалладийдихлорид (0,286 г, 0,351 ммоль) и 1,0М раствор Ск2СО3 (3,3 мл) в ТГФ (10 мл), кипятили с обратным холодильником в течение 10 ч. После охлаждения до КТ смесь подвергали распределению между ДХМ (100 мл) и 1М раствором №ЮН (2x100 мл). Водную фазу подкисляли 5М раствором НС1, и полученный мутный раствор экстрагировали с помощью ДХМ (2x100 мл). Органическую порцию отделяли, сушили (МдЗО4) и концентрировали в вакууме, и получали продукт в виде неочищенного масла. Неочищенное вещество очищали с помощью флэш-хроматографии с использованием картриджа с диоксидом кремния при элюировании смесью ДХМ:МеОН в градиентном режиме от 0 до 10% МеОН, и получали искомый продукт в виде бледно-желтого твердого вещества.
11 ЯМР (ДМСО-б6, 400 МГц) δ 12,9 (1Н, Ьг к, СООН), 7,7 ( 1Н, к, СН, Аг-Н), 7,4 (2Н, т, Аг-Н), 7,25 (2Н, т, Аг-Н), 7,1 (2Н, Ьг к, 1МН2).
Промежуточный продукт ОА. 3-Амино-6-циклопропил-5-(трифторметил)пиколиновая кислота
Стадия 1. 3-Амино-6-циклопропил-5-(трифторметил)пиколиновая кислота.
В сосуд для микроволновой печи помещали метиловый эфир амино-6-бром-5трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты (промежуточный продукт А4) (0,5 г, 1,754 ммоль), циклопропилбороновую кислоту (0,753 г, 8,77 ммоль) и 1,1'-бис(дифенилфосфин)ферроценпалладийдихлорид (0,143 г, 0,175 ммоль). Смесь помещали в сосуд в виде раствора в ТГФ (6 мл) и продували с помощью Ν2, герметизировали и нагревали с помощью микроволнового излучения при 150°С в течение 20 мин. Реакционную смесь фильтровали через целит® (фильтрующий материал) и промывали с помощью ЕЮАс (20 мл). Фильтрат подвергали распределению между ЕЮАс (30 мл) и водой (50 мл). Фазы разделяли, и органическую порцию промывали рассолом (30 мл), сушили над МдЗО4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенное вещество переносили в ЕЮАс (20 мл) и в сухом виде загружали на диоксид кремния (2-3 г). Затем вещество очищали с использованием системы СотЫЛакН КГ Те1ебуие ШСО, от 100% изогексана до смеси 60% ЕЮАс:изогексан, и получали не полностью очищенное вещество, которое использовали без дополнительной очистки.
Стадия 2. 3-Амино-6-циклопропил-5-(трифторметил)пиколиновая кислота.
При перемешивании к раствору 3-амино-6-циклопропил-5-(трифторметил)пиколиновой кислоты (472 мг, 1,814 ммоль) в ТГФ (10 мл) добавляли 2М раствор №ЮН (10 мл, 20,00 ммоль). Оранжевый раствор перемешивали при КТ в течение 2 дней. Реакционную смесь выливали в воду (30 мл), и значение рН доводили до 6 путем добавления 1М раствора НС1. Продукт экстрагировали с помощью ЕЮАс (50 мл), и органическую порцию сушили над МдЗО4, фильтровали и концентрировали в вакууме и получали искомое соединение в виде красного/оранжевого масла.
ЖХ-МС: Κΐ=1,10 мин; |М+Н]+ 247,1 (методика 2тшЬС_ν003).
Промежуточный продукт Н. 3-Амино-6-(2,4-дихлорфенил)-5-трифторметилпиридин-2-карбоновая кислота
Промежуточный продукт Н1. Метиловый эфир 3-амино-6-(2,4-дихлорфенил)-5-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты.
Метиловый эфир 3-амино-6-бром-5-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты (промежуточный продукт А4) (3 г, 10,03 ммоль), 2,4-дихлорфенилбороновую кислоту (2,297 г, 12,04 ммоль), фосфат калия (4,26 г, 20,06 ммоль) и ИЬгеса!® 1034А (ЛоНикои МайНеу, комплекс палладия на полимерной подложке) (500 мг, 10,03 ммоль) суспендировали в толуоле (50 мл) и воде (15 мл). Реакционную смесь нагревали при энергичном перемешивании при 110°С в течение 3 ч. Смеси давали охладиться до КТ и добавляли
- 36 028305
ЕЮАс (100 мл). Органический слой отделяли и промывали рассолом (15 мл). Добавляли МР-ТМТ (тримеркаптотриазин, связанный с подложкой из макропористого полистирола, 3 г, Ро1утег ЬаЬв) и перемешивали при КТ в течение 1 ч. Добавляли Μ§δΟ4, и суспензию фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме, и очистка остатка с помощью хроматографии с обращенной фазой (колонка С18, 130 г) при элюировании смесью вода/МеОН давала искомое соединение в виде белого твердого вещества.
ЖХ-МС: Κΐ=1,55 мин; [М+Н]+ 365 (методика 2ιηίη6£’_ν002).
Промежуточный продукт Н. 3-Амино-6-(2,4-дихлорфенил)-5-трифторметилпиридин-2-карбоновая кислота.
Метиловый эфир 3-амино-6-(2,4-дихлорфенил)-5-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты (0,9 г, 2,465 ммоль) суспендировали в МеОН (15 мл) и при перемешивании добавляли 2М раствор ЫаОН (2,465 мл, 4,93 ммоль). Добавляли 1,4-диоксан (15,00 мл), и раствор выдерживали при КТ в течение ночи. Растворитель удаляли в вакууме, и полученный остаток растворяли в воде (10 мл) и осторожно подкисляли до рН 4 путем медленного проводимого при перемешивании добавления 2М раствора НС1 (2 мл). Смесь экстрагировали с помощью ЕЮАс (20 мл), и органическую порцию промывали рассолом и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью хроматографии с обращенной фазой (колонка С18, 130 г) при элюировании с помощью вода/МеОН, и получали искомое соединение.
ЖХ-МС: Κΐ=1,57 мин; [М+Н]+351,0 (методика 2тшЬС_ν002).
Промежуточный продукт I. Метиловый эфир 3-амино-6-(4-хлор-2-метилфенил)-5-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты
Это соединение получали из метилового эфира 3-амино-6-бром-5-трифторметилпиридин-2карбоновой кислоты (промежуточный продукт А4) и 4-хлор-2-метилфенилбороновой кислоты аналогично получению промежуточного продукта Н.
ЖХ-МС: Κΐ=1,53 мин; [М+Н]+ 331 (методика 2тшЬС_^02).
Промежуточный продукт I. 2-Аминометил-1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-ол.
При перемешивании к смеси 35%-ного раствора аммиака (1 мл) и диэтилового эфира (1 мл) по каплям добавляли 3,3,3-трифтор-2-(трифторметил)-1,2-пропеноксид (500 мг, 2,78 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 3 ч. Реакционную смесь разделяли, и водный слой экстрагировали диэтиловым эфиром (2x3 мл). Объединенные органические порции сушили (Μ§δΟ4) и концентрировали в вакууме, и получали белое кристаллическое твердое вещество.
'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ 4,20 (широкий), 3,30 (широкий), 3,15 (в), 3,02 (в), 2,50 (в, ДМСО).
19Р ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ -85 (СР3), -84,5 (СР3).
Промежуточный продукт К. 5-Амино-6'-метил-3-(трифторметил)-2,3'-бипиридин-6-карбоновая кислота
5-амино-6'-метил-3эфир
Промежуточный продукт трифторметил[2,3']бипиридинил-6-карбоновой кислоты.
Это соединение получали из метилового эфира 3-амино-6-бром-5-трифторметилпиридин-2карбоновой кислоты (промежуточный продукт А4) и 2-метилпиридин-5-бороновой кислоты аналогично получению 3-амино-6-(4-фторфенил)-5-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты (промежуточный продукт С). ЖХ-МС: Κΐ=0,96 мин; [М+Н]+ 312 (методика 2ттбС.’_у002).
ΊI ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ 8,41 (1Н, в), 7,79 (1Н, в), 7,69 (1Н, йй), 7,32 (1Н, й), 7,10 (2Н, в), 3,82 (3Н, в), 2,52 (3Н, в).
Промежуточный продукт К. 5-Амино-6'-метил-3-(трифторметил)-2,3'-бипиридин-6-карбоновая кислота.
Это соединение получали из метилового эфира 5-амино-6'-метил-3трифторметил[2,3']бипиридинил-6-карбоновой кислоты аналогично получению метилового эфира 3амино-6-(4-хлор-2-метилфенил)-5-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты (промежуточный продукт I). ЖХ-мС: К1=0,90 мин; [М+Н]+ 298 (методика 2ιηίη6£’_ν002).
ΊI ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ 12,90 (1Н, широкий), 8,45 (1Н, в), 7,72 (2Н), 7,32 (1Н, й), 7,12 (2Н, широкий), 2,51 (3Н).
Промежуточный продукт КА. 5-Амино-3-(трифторметил)-2,4'-бипиридин-6-карбоновая кислота
- 37 028305
Искомое соединение получали аналогично получению промежуточного продукта К с использованием на стадии 1 соответствующей бороновой кислоты.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-46) δ 13,00 (1Н, широкий), 8,65 (2Н, 4), 7,65 (1Н, 5), 7,43 (2Н, 4), 7,18 (2Н, широкий).
Промежуточный продукт М. 3-(2,5-Диметилпиррол-1-ил)-5,6-бис-трифторметилпиридин-2карбоновая кислота р о
Промежуточный продукт М1. Метиловый эфир 3-(2,5-диметилпиррол-1-ил)-5,6-бистрифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты.
При перемешивании смесь КР (2,12 г, 5,62 ммоль) и Си1 (0,490 г, 8,43 ммоль) нагревали в герметизированном сосуде для микроволновой печи объемом 10,0-20,0 в вакууме до появления слабой зеленоватой окраски. Затем для охлаждения сосуд помещали в атмосферу азота. Затем добавляли раствор метилового эфира 6-бром-3-(2,5-диметилпиррол-1-ил)-5-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты (промежуточный продукт И) (2,64 мл, 16,86 ммоль) в смеси сухой ДМФ/сухой ΝΜΡ состава 1:1 (14 мл), затем ΤΜδ-СРз (2,64 мл, 16,86 ммоль). Затем сосуд герметизировали с использованием новой мембраны, и реакционную смесь при перемешивании нагревали с помощью микроволнового излучения при 100°С в течение 3 ч и давали охладиться. Смесь добавляли к 5М раствору ΝΉ3 (50 мл) и затем экстрагировали диэтиловым эфиром (4x50 мл). Объединенные органические экстракты промывали 5М раствором ΝΉ3 (3x20 мл), 1М раствором НС1 (50 мл), насыщенным раствором бикарбоната натрия (2x50 мл), рассолом (50 мл), сушили (Мд§О4) и концентрировали в вакууме, и получали коричневое масло. Неочищенное вещество очищали с помощью хроматографии на диоксиде кремния при элюировании смесью изогексан/ЕЮАс, 0-10%, и получали искомое соединение в виде оранжевого твердого вещества.
ЖХ-МС: Ш=1,37 мин; МС т/ζ 367,1 [М+Н]+; методика 2пипРС_у003.
Промежуточный продукт М. 3-(2,5-Диметилпиррол-1-ил)-5,6-бис-трифторметилпиридин-2карбоновая кислота.
При перемешивании к раствору метилового эфира 3-(2,5-диметилпиррол-1-ил)-5,6-бистрифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты (1,28 г, 3,49 ммоль) в метаноле (25 мл) добавляли 1М раствор №ГОН (7 мл, 6,99 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 30 мин. Растворитель удаляли в вакууме и к полученному остатку добавляли воду (20 мл). Значение рН доводили до 4/5 путем добавления 1М раствора НС1. Смесь экстрагировали с помощью ЕЮАс (3x20 мл), и объединенные органические экстракты промывали рассолом (30 мл), сушили (Мд§О4), концентрировали в вакууме, сушили в вакуумном сушильном шкафу (50°С) в течение ночи, и получали неочищенный искомый продукт в виде оранжевого твердого вещества, которое использовали без дополнительной очистки.
ЖХ-МС: Ш=1,23 мин; МС т/ζ 353,1 [М+Н]+; методика 2пипРС_у003.
Промежуточный продукт Ν. 3,3,3-Трифтор-№-(4-метоксибензил)-2-метилпропан-1,2-диамин
Стадия 1. 1 -(4-Метоксифенил)-^( 1,1,1 -трифторпропан-2-илиден)метанамин.
При перемешивании к раствору трифторацетона (7,75 г, 69,2 ммоль) в диэтиловом эфире (60 мл) при -40°С добавляли 4-метоксибензиламин (9,49 г, 69,2 ммоль) и триэтиламин (14 г, 138 ммолей) в диэтиловом эфире (40 мл). В течение 10 мин по каплям добавляли охлажденную (0°С) смесь ИС14 (6,56 г, 34,6 ммоль) и гексана (40 мл), и полученной смеси в течение 20 мин давали нагреться до температуры окружающей среды и ее перемешивали при 50°С в течение 2,5 ч. Неорганический осадок удаляли фильтрованием и промывали диэтиловым эфиром. Фильтрат концентрировали в вакууме, и получали желтое масло. Очистка неочищенного продукта с помощью хроматографии на диоксиде кремния при элюировании с помощью 0-25% ЕЮАс в изогексане давала искомый продукт.
- 38 028305
Стадия 2. 3,3,3-Трифтор-2-(4-метоксибензиламино)-2-метилпропаннитрил.
К охлажденному (0°С) раствору 1-(4-метоксифенил)^-(1,1,1-трифторпропан-2-илиден)метанамина (4,41 г, 19,07 ммоль) в ДХМ (100 мл) добавляли цианотриметилсилан (2,84 г, 28,6 ммоль) и бромид магния. Смесь перемешивали при КТ в течение 90 ч и затем разбавляли насыщенным раствором NаΗСΟз (200 мл). После перемешивания при КТ в течение 1 ч органическую фазу отделяли, промывали еще одной порцией насыщенного раствора NаΗСΟз (100 мл), сушили над М§§04, концентрировали в вакууме и получали искомое соединение.
Стадия 3. 3,3,3-Трифтор-№-(4-метоксибензил)-2-метилпропан-1,2-диамин.
К охлажденному (0°С) раствору 3,3,3-трифтор-2-(4-метоксибензиламино)-2-метилпропаннитрила (1,5 г, 5,81 ммоль) в сухом диэтиловом эфире (50 мл) добавляли ЫА1Н4 (11,62 мл 2М раствора в ТГФ), и полученную смесь перемешивали при КТ в течение ночи. Реакционную смесь гидролизовывали путем последовательного добавления 15%-ного раствора КОН и воды. Полученный осадок отфильтровывали через целит® (фильтрующий материал) и органическую порцию промывали водой, сушили над М§§04 и концентрировали при пониженном давлении, и получали искомый продукт.
'Н ЯМР (400 МГц, метанол-Д4) δ 7,97 (1Н, δ), 7,85 (1Н, δ), 7,60 (1Н, δ), 3,97 (3Н, δ), 3,77 (1Η, т), 3,56 (1Н, т), 1,37 (3Н, δ).
ЖХ-МС: Κΐ=3,22 мин; МС т/ζ 412,3 [М+Н]+; методика 10т1пЬС_у003.
Промежуточный продукт О. Бензо[й]изоксазол-3-илметанамин
Искомое соединение получали в соответствии с методикой, описанной в публикации Ρίβίπί, Мапа; С|аппе11а, Мапо; СиаШеп, РиМо; Ме1сФогге, Саг1о; Во11е, Рао1а; Аиде1исс1, Ьишапо. Ληα1ο§δ \νί11ι а 1,2όοηζίδοχαζοίο иис1еи8 о£ Ыо1од1са11у асИуе шйо1е άе^^νаί^νеδ. III. Тгур!атте апй дгатте ^δοδΐе^еδ. Еигореап 1оигпа1 о£ МеШста1 СЬет^δΐ^у (1975), 10(1), 29-32 (соединение 11, с. 31, 32).
Промежуточный продукт Р. Метил-3-амино-6-(оксазол-2-ил)-5-(трифторметил)пиколинат.
Раствор метилового эфира 3-амино-6-бром-5-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты (промежуточный продукт А4) (500 мг, 1,672 ммоль), 2-(трибутилстаннил)оксазола (0,704 мл, 3,34 ммоль) и тетракис(трифеннлфосфин)палладия(0) (193 мг, 0,167 ммоль) в диоксане (10 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 13 ч. После охлаждения в течение 8 ч до комнатной температуры растворитель выпаривали, и полученный остаток растирали с горячим метанолом для удаления примеси желтого твердого вещества. Оставшееся неочищенное вещество использовали без дополнительной очистки.
ЖХ-МС: К1=0,95 мин; МС т/ζ 288 [М+Н]+; методика 2тшЬС_у003.
Промежуточный продукт РА. 3-Амино-6-фуран-2-ил-5-трифторметилпиразин-2-карбоновая кислота
Стадия 1. 3-Амино-6-фуран-2-ил-5-трифторметилпиразин-2-карбоновая кислота.
Искомое соединение получали из этилового эфира 3-амино-6-бром-5-трифторметилпиразин-2карбоновой кислоты (промежуточный продукт С1) и трибутилолово-2-фурилстаннана аналогично получению метил-3-амино-6-(оксазол-2-ил)-5-(трифторметил)пиколината (промежуточный продукт Р).
Стадия 2. 3-Амино-6-фуран-2-ил-5-трифторметилпиразин-2-карбоновая кислота.
Искомое соединение получали из 3-амино-6-фуран-2-ил-5-трифторметилпиразин-2-карбоновой кислоты и 6М раствора Ν;·ιΟΗ аналогично получению 3-амино-6-бром-5-трифторметилпиразин-2карбоновой кислоты (промежуточный продукт С, конечная стадия).
Промежуточный продукт О. 2-Гидрокси-3-метил-2-(трифторметил)бутан-1-аминийхлорид
Стадия 1. 1,1,1-Трифтор-3-метил-2-(нитрометил)бутан-2-ол.
Охлажденный (0°С) раствор гидроксида лития (0,048 г, 2,015 ммоль) в воде (20 мл) перемешивали и обрабатывали нитрометаном (1,23 г, 20,15 ммоль), 1,1,1-трифтор-3-метилбутан-2-оном (3,11 г, 22,17 ммоль), цетилтриметиламмонийхлоридом (0,871 г, 2,72 ммоль) и с помощью М§§04 (0,485 г, 4,03 ммоль). Белую суспензию перемешивали при 0°С в течение 1 ч, затем при КТ в течение 2 дней. Полученную двухфазную смесь разделяли, и более густой нижний слой собирали и растворяли в диэтиловом эфире (30 мл). Смесь сушили над М§§04, фильтровали и концентрировали в вакууме и получали бледно- 39 028305 желтое масло. Масло переносили в диэтиловый эфир (10 мл) и пропускали через предварительно заполненный картридж 8СХ-2 при элюировании с помощью 100%-ного диэтилового эфира. Фильтрат концентрировали в вакууме, и получали искомое соединение в виде бесцветного масла.
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 4,74 (1Н, й), 4,59 (1Н, й), 4,29 (1Н, з), 2,29 (1Н, т), 1,1 (6Н, две группы неразрешенных дублетов)
Стадия 2. 2-Гидрокси-3-метил-2-(трифторметил)бутан-1-аминийхлорид.
В стеклянном сосуде среднего давления для гидрирования объемом 25 мл к раствору 1,1,1-трифтор3-метил-2-(нитрометил)бутан-2-ола (753 мг, 3,74 ммоль) в ЕЮН (10 мл) в атмосфере Ν2 добавляли 10% Рй на угле (39,8 мг, 0,374 ммоль). Сосуд продували с помощью Ν2, затем с помощью Н2 (22,64 мг, 11,23 ммоль) при давлении, равном 5 бар, и перемешивали при КТ в течение 6 дней. Смесь фильтровали через целит® и промывали с помощью ЕЮН (30 мл), затем с помощью ДХМ (10 мл). Фильтрат концентрировали в вакууме и получали бесцветное масло. Неочищенный продукт переносили в метанол (20 мл) и обрабатывали 1,25М раствором НС1 в метаноле. Полученный бесцветный раствор перемешивали при КТ в течение 1 ч и концентрировали в вакууме, и получали искомое соединение.
'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ 8,04 (3Н, широкий пик), 6,74 (1Н, з), 3,58 (широкий пик), 3,6 (2Н, т), 2,12 (1Н, т), 0,99 (6Н).
Промежуточный продукт К. 3-Амино-1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-олгидрохлорид
Стадия 1. 1,1,1-Трифтор-2-метил-3-нитропропан-2-ол.
В 3-горлой круглодонной колбе к ЬЮН (0,193 г, 8,06 ммоль) добавляли воду (25 мл), нитрометан (3,76 мл, 81 ммоль) и трифторацетон (7,95 мл, 89 ммолей). Добавляли цетилтриметиламмонийхлорид (3,8 г, 10,88 ммоль) и М§§О4 (1,9 г, 16,12 ммоль), и полученный желтый раствор перемешивали при 20-25°С в течение 2 дней. Реакционную смесь выливали в диэтиловый эфир (120 мл) и промывали водой (3x200 мл) и рассолом (1x100 мл). Органическую порцию сушили над М§§О4 и концентрировали в вакууме, и получали искомое соединение в виде желтой жидкости.
Ή ЯМР (СПС13, 400 МГц): δ 4,7 (1Н й), δ 4,5 (1Н, й), δ 3,7 (1Н, широкий), δ 1,6 (3Н, з).
Стадия 2. 3-Амино-1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-олгидрохлорид.
Рй/С (1 г) помещали в стеклянный сосуд объемом 200 мл. В атмосфере СО2 осторожно добавляли этанол (50 мл, сухой). 1,1,1-Трифтор-2-метил-3-нитропропан-2-ол (10 г, 57,8 ммоль) растворяли в этаноле (50 мл, сухой) и добавляли в стеклянный сосуд. Реакционную смесь держали при избыточном давлении водорода (5 бар) при комнатной температуре и гидрировали в течение 2 дней. Реакционную смесь фильтровали через целит® (фильтрующий материал) и промывали избытком этанола. Растворитель удаляли в вакууме, и получали бесцветное масло. Масло растворяли в МеОН (50 мл) и по каплям обрабатывали с помощью НС1 (1М) в МеОН (30 мл). Раствор перемешивали в течение 30 мин и концентрировали в вакууме, азеотропно перегоняя с МеСЫ, и получали искомое соединение в виде белого воскообразного твердого вещества.
Ή ЯМР (ДМСО-й6, 400 МГц) δ 8,3 (3Н, широкий з), 6,9 (1Н, широкий), 3,0 (2Н, ф, 1,4 (3Н, з).
Промежуточный продукт КА. (§)-3-Амино-1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-олгидрохлорид
Р
Стадия 1. Бензил-3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропилкарбамат.
При перемешивании к суспензии амино-1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-олгидрохлорида (промежуточный продукт К) (1,5 г, 8,35 ммоль) в ДХМ (50 мл) добавляли ТЭА (93,54 г, 35,0 ммоль), затем бензил2,5-диоксопирролидин-1-илкарбонат (1,983 г, 7,96 ммоль). Смесь перемешивали при КТ в течение 6 ч и затем разбавляли водой. Органическую порцию отделяли с использованием устройства для разделения фаз и концентрировали в вакууме. Очистка с помощью хроматографии на диоксиде кремния при элюировании с помощью 0-70% ЕЮАс в изогексане давала искомый продукт.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ 7,34 (6Н, т), 5,98 (1Н, з), 5,05 (2Н, з), 3,31 (1Н, т), 3,18 (1Н, т), 1,21 (3Н, з). ЖХ-МС: Κΐ=1,05 мин; МС т/ζ 278,1 [М+Н]+; методика 2тшЬС_Щ03.
Стадия 2. Разделение энантиомеров бензил-3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропилкарбамата.
Бензил-3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропилкарбамат (1,7 г) растворяли в 2-пропаноле (10 мл) и очищали при использовании следующих условий проведения хроматографии: Подвижная фаза: 10% 2пропанола/90% СО2.
Колонка: 2хСЫга1се1 О1-Н, 250x10 мм, внутренний диаметр 5 мкм (колонки соединены последовательно).
- 40 028305
Детектирование: УФ при длине волны 220 нм.
Скорость потока: 10 мл/мин.
Концентрация образца: 1,7 г в 10 мл 2-пропанола.
Инжектируемый объем: 75 мкл.
Первый элюирующийся пик: Κΐ=6,94 мин, (К)-бензил-3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2метилпропилкарбамат.
Второй элюирующийся пик: Κΐ=8,04 мин, ^)-бензил-3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2метилпропилкарбамат (Стереохимическая конфигурация подтверждена с помощью анализа конечного соединения, полученного с помощью последовательности стадий).
Стадия 3. ^)-3-Амино-1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-олгидрохлорид.
Смесь, содержащую ^)-бензил-3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропилкарбамат в ЕЮН (165 мл), прокачивали через Н-СиЬе (реактор для гидрирования, 1-2 мл/мин, давление 1 бар, КТ) в течение 8 ч с использованием картриджа с катализатором, 10% палладия на угле. К смеси добавляли 1,25М раствор НС1 в метаноле (130 мл) и перемешивали в течение 30 мин. Растворитель удаляли в вакууме, азеотропно перегоняя с ΜеСN, и получали искомый продукт в виде белого порошкообразного вещества.
!Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 8,3 (3Н, широкий), 6,8 (1Н, к), 3,0 (2Н, к), 1,5 (3Н, к).
Альтернативно, рацемический 3-амино-1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ол можно разделить на отдельные энантиомеры путем перекристаллизации с ^-миндальной кислотой или Ь-винной кислотой из изопропанола или этанола.
Промежуточный продукт δ. 2-Аминометил-1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-ол.
3,3,3-Трифтор-2-(трифторметил)-1,2-пропеноксид (1 г, 5,55 ммоль) при перемешивании добавляли к водному раствору аммиака (0,88 г/мл, 3 мл) и диэтиловому эфиру (3 мл). Полученный бесцветный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Двухфазную смесь разделяли, и водную порцию дополнительно экстрагировали диэтиловым эфиром (2x5 мл). Объединенные органические слои сушили над Μ§δΟ4 и концентрировали в вакууме (без нагревания), и получали искомое соединение в виде белого кристаллического твердого вещества, которое использовали без дополнительной очистки.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) сигналы не интерпретированы δ 4,20 (широкий), 3,15 (к).
Промежуточный продукт Т. 3,3,3-Трифтор-2-метокси-2-метилпропан-1-амин
Стадия 1. 2-(3,3,3-Трифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)изоиндолин-1,3-дион.
Смесь, содержащую 3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропиламмоний (0,9 г), фталевый ангидрид (1,039 г) и ДИПЭА (2,188 мл) в хлороформе (30 мл), нагревали при 70°С в течение 5 ч. После охлаждения до КТ смесь промывали водой и пропускали через устройство для разделения фаз. Органическую фазу упаривали досуха. Неочищенный продукт очищали с помощью хроматографии на диоксиде кремния при элюировании смесью 0-30% изогексан:ЕЮЛс, и получали искомый продукт.
!Н ЯМР (400 МГц, метанол-б4) δ 7,92 (2Н, т), 7,85 (2Н, т), 3,95 (2Н, т), 1,36 (3Н, к).
Стадия 2. 2-(3,3,3-Трифтор-2-метокси-2-метилпропил)изоиндолин- 1,3-дион.
При перемешивании к раствору 2-(3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)изоиндолин-1,3-диона (250 мг, 0,915 ммоль) в ТГФ (8 мл) при 0°С добавляли NаΗ (80 мг, 2 ммоль). Через 30 мин добавляли метилйодид (1,299, 9,15 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в бане со льдом и ей в течение 3,5 ч давали нагреться до 25°С. Реакцию останавливали насыщенным раствором Ν^Ο, и смесь экстрагировали с помощью ДХМ. Органический экстракт отделяли с помощью устройства для разделения фаз и очистка с помощью хроматографии на диоксиде кремния при элюировании смесью 0-30% изогексан:ЕЮЛс давала искомый продукт.
!Н ЯМР (400 МГц, метанол-б4) δ 7,91 (2Н, т), 7,85 (2Н, т), 3,97 (2Н, т), 3,44 (3Н, к), 1,42 (3Н, к). ЖХ-МС: Κΐ=1,17 мин; МС т/ζ 288,10 [М+Н]+; методика 2ттЬС_ν003.
Стадия 3. 3,3,3-Трифтор-2-метокси-2-метилпропан-1-амин.
Смесь, содержащую 2-(3,3,3-трифтор-2-метокси-2-метилпропил)изоиндолин-1,3-дион (272 мг, 0,95 ммоль) и гидразин (0,033 мл, 1,045 ммоль), перемешивали при 75°С в течение 4 ч. После охлаждения до КТ смесь фильтровали, фильтрат концентрировали в вакууме и получали искомый продукт, который использовали без дополнительной очистки (нет характеристических данных).
Из приведенного выше следует понимать, что хотя конкретные варианты осуществления настоящего изобретения описаны в настоящем изобретении для иллюстративных целей без отклонения от сущности и объема настоящего изобретения, в него могут быть внесены различные изменения. Соответственно настоящее изобретение не ограничивается ничем, кроме прилагаемой формулы изобретения.
Варианты осуществления/идентифицирующие фразы.
Вариант осуществления 1. Соединения формулы I
- 41 028305
или их фармацевтически приемлемые соли, в которой
А обозначает N или СК4а;
К1 обозначает Н; Ц-С8-алкил, необязательно замещенный одним или большим количеством атомов галогенов; С2-С8-алкенил; С2-С8-алкинил; С3-Сю-циклоалкил; С5-С10-циклоалкенил; -С1-С4-алкил-С3-С8циклоалкил; С1-С8-алкоксигруппу, необязательно замещенную одним или большим количеством атомов галогенов; галоген; 8О2ИК8К9; 8О2К10; 8-С1-С8-алкил, необязательно замещенный одним или большим количеством атомов галогенов; 8-С6-С14-арил; -(С0-С4-алкил)-С6-С14-арил; -(С0-С4-алкил)-3-14-членную гетероциклическую группу, где гетероциклическая группа содержит по меньшей мере один гетероатом, выбранный из группы, включающей Ν, О и 8; СМ ΝΚΚ12; ί'.ΌΝΡ.Ι3Ρ.1''1; NК138О2К15; NК13С(О)К15 и СО2К15, где циклоалкильные, циклоалкенильные, арильные и гетероциклильные группы все необязательно содержат один или большее количество заместителей Ζ;
К2 обозначает С1-С4-галогеналкил;
К3, К4 и К4а все независимо обозначают Н или С1-С8-алкил, необязательно замещенный одним или большим количеством атомов галогенов;
К5 и К6 все независимо обозначают Н; С1-С8-алкил, необязательно замещенный одним или большим количеством атомов галогенов; С2-С8-алкенил; С2-С8-алкинил; С3-С10-циклоалкил; С5-С10-циклоалкенил; -С1-С4-алкил-С3-С8-циклоалкил; С1-С8-алкоксигруппу, необязательно замещенную одним или большим количеством атомов галогенов; ОН; СМ галоген; -(С0-С4-алкил)-С6-С14-арил; -(С0-С4-алкил)-3-14членную гетероциклическую группу, где гетероциклическая группа содержит по меньшей мере один гетероатом, выбранный из группы, включающей Ν, О и 8; или -(С0-С4-алкил)-СО2К15, где циклоалкил, циклоалкенил, -(С0-С4-алкил)-С6-С14-арил и -(С0-С4-алкил)-3-14-членная гетероциклическая группа все необязательно содержат один или большее количество заместителей Ζ; или
К5 и К6 все независимо обозначают группу формулы -(СН2)т-NК17К18; или
К5 и К6 все независимо обозначают группу формулы -(СН2)т-ОК4; или
К4 и К5 вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, образуют 3-8-членную карбоциклическую кольцевую систему; или
К5 и К6 вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, образуют 5-8-членную карбоциклическую кольцевую систему или 5-8-членную гетероциклическую кольцевую систему, содержащую один или большее количество гетероатомов, выбранных из группы, включающей Ν, О и 8, где кольцевая система необязательно содержит один или большее количество заместителей Ζ;
К4, К5 и К6 все не могут являться одинаковыми;
т равно 0, 1, 2 или 3;
11 13 17
К, К , К и К все независимо обозначают Н, С1-С8-алкил, необязательно замещенный одним или большим количеством атомов галогенов, С3-С10-циклоалкил или -(С1-С4-алкил)-С3-С8-циклоалкил;
К9, К10, К12, К14, К15, К16 и К18 все независимо обозначают Н; С1-С8-алкил, необязательно замещенный одним или большим количеством атомов галогенов; С2-С8-алкенил; С2-С8-алкинил; С3-С10циклоалкил; С6-С10-циклоалкенил; -С1-С4-алкил-С3-С8-циклоалкил; -(С0-С4-алкил)-С6-С14-арил или -(С0С4-алкил)-3-14-членную гетероциклическую группу, где гетероциклическая группа содержит по меньшей мере один гетероатом, выбранный из группы, включающей Ν, О и 8, где циклоалкильные, циклоалкенильные, арильные и гетероциклильные группы все необязательно содержат один или большее количество заместителей Ζ;
или К и К, К и К, К и К, и К и К вместе с атомом азота, с которым они связаны, могут образовать 4-14-членную гетероциклическую группу, необязательно содержащую один или большее количество заместителей Ζ; Ζ независимо обозначает ОН, арил, О-арил, бензил, О-бензил, С1-С6-алкилгруппу, необязательно замещенную одной или большим количеством групп ОН или ΝΉ2, С1-С6-алкил, необязательно замещенный одним или большим количеством атомов галогенов, С1-С6-алкоксигруппу, необязательно замещенную одной или большим количеством групп ОН, или С1-С4-алкоксигруппу, ИК18(8О2)К2
1МК19К21, С(О)ОК19,
ΝΕ^Ο^ΝΕ19^1, (8О2)К , ΝΗ С(О)К , СЮК К
Ж18С(О)ОК2 (8О2Ж К
С(О)К19, 8К19, ОК19, оксогруппу, СМ NО2, галоген или 3-14-членную гетероциклическую группу, где гетероциклическая группа содержит по меньшей мере один гетероатом, выбранный из группы, включающей Ν, О и 8;
К19 и К21 все независимо обозначают Н; С1-С8-алкил; С3-С8-циклоалкил; С1-С4-алкокси-С1-С4-алкил; (С0-С4-алкил)-арил, необязательно замещенный одной или большим количеством групп, выбранных из группы, включающей С1-С6-алкил, С1-С6-алкоксигруппу и галоген; (С0-С4-алкил)-3- 14-членную гетероциклическую группу, гетероциклическая группа содержит один или большее количество гетероатомов, выбранных из группы, включающей Ν, О и 8, необязательно замещена одной или большим количеством
- 42 028305 групп, выбранных из группы, включающей галоген, оксогруппу, С1-Сб-алкил и С(О)С1-Сб-алкил; (С0-С4алкил)-О-арил, необязательно замещенный одной или большим количеством групп, выбранных из группы, включающей С3-Сб-алкил, С3-Сб-алкоксигруппу и галоген; и (С0-С4-алкил)-0-3-14-членную гетероциклическую группу, гетероциклическая группа содержит один или большее количество гетероатомов, выбранных из группы, включающей Ν, О и 8, необязательно замещена одной или большим количеством групп, выбранных из группы, включающей галоген, С1-Сб-алкил или С(О)С3-Сб-алкил; где алкильные группы необязательно замещены одним или большим количеством атомов галогенов, С1-С4алкоксигруппу, С(О)ИН2, С(О)ИНС,-Сб-алкил или С(О)Н(С3-Сб-алкил)2; или
К19 и К21 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 5-10-членную гетероциклическую группу, гетероциклическая группа содержит один или большее количество дополнительных гетероатомов, выбранных из группы, включающей Ν, О и 8, гетероциклическая группа необязательно содержит один или большее количество заместителей, выбранных из группы, включающей ОН; галоген; арил; 5-10-членную гетероциклическую группу, содержащую один или большее количество гетероатомов, выбранных из группы, включающей Ν, О и 8; 8(О)2-арил; 8(О)2-С1-Сб-алкил; С1-Сб-алкил, необязательно замещенный одним или большим количеством атомов галогенов; С1-Сб-алкоксигруппу, необязательно замещенную одной или большим количеством групп ОН, или С1-С4-алкоксигруппу; и С(О)ОС1Сб-алкил, где арильная и гетероциклическая замещающие группы сами необязательно содержат следующие заместители: С3-Сб-алкил, С3-Сб-галогеналкил или С3-Сб-алкоксигруппу.
Вариант осуществления 2. Соединение формулы I
или его фармацевтически приемлемые соли, в которой
А обозначает N или СК4а;
К1 обозначает Н; С3-С8-алкил, необязательно замещенный одним или большим количеством атомов галогенов; С2-С8-алкенил; С2-С8-алкинил; С3-С10-циклоалкил; С5-С10-циклоалкенил; -С1-С4-алкил-С3-С8циклоалкил; С3-С8-алкоксигруппу, необязательно замещенную одним или большим количеством атомов галогенов; галоген; 8Ο2ΝΚ8Κ9; 8О2К10; 8-С3-С8-алкил, необязательно замещенный одним или большим количеством атомов галогенов; 8-Сб-С14-арил; СИ; ΝΚΚ12; С(О)ИК13К14; ΝΚ138Ο2Κ15; ИК13С(О)К15, СО2К15, -(С0-С4-алкил)-Сб-С34-арил; или -(С0-С4-алкил)-3-14-членную гетероциклическую группу, где гетероциклическая группа содержит по меньшей мере один гетероатом, выбранный из группы, включающей Ν, О и 8; где циклоалкильные, циклоалкенильные, арильные и гетероциклильные группы все необязательно содержат один или большее количество заместителей Ζ;
К2 обозначает С1-С4-галогеналкил;
К3 и К4а все независимо обозначают Н или С3-С8-алкил, необязательно замещенный одним или большим количеством атомов галогенов;
К4 обозначает Н или С3-С8-алкил, необязательно замещенный одним или большим количеством галогенов;
К5 обозначает -(СН2)т-ИК17К18, -(СН2)т-ОК'; С1-С8-алкоксигруппу, необязательно замещенную одним или большим количеством атомов галогенов; -(С0-С4-алкил)-СО2К15; -(С0-С4-алкил)-Сб-С14-арил или -3-14-членную гетероциклическую группу, где гетероциклическая группа содержит по меньшей мере один гетероатом, выбранный из группы, включающей Ν, О и 8; где -(С0-С4-алкил)-Сб-С34-арил и -(С0-С4алкил)-3-14-членная гетероциклическая группа все необязательно содержат один или большее количество заместителей Ζ;
Кб обозначает С1-С8-алкил, необязательно замещенный одним или большим количеством атомов галогенов; С3-Сю-циклоалкил; -С1-С4-алкил-С3-С8-циклоалкил; С3-С8-алкоксигруппу, необязательно замещенную одним или большим количеством атомов галогенов; ОН; ΟΝ; галоген; -(С0-С4-алкил)-Сб-С14арил; или -(С0-С4-алкил)-3-14-членную гетероциклическую группу, где гетероциклическая группа содержит по меньшей мере один гетероатом, выбранный из группы, включающей Ν, О и 8; где циклоалкил, циклоалкенил, -(С0-С4-алкил)-Сб-С14-арил и -(С0-С4-алкил)-3-14-членная гетероциклическая группа все необязательно содержат один или большее количество заместителей Ζ; или
Кб обозначает Н и К5 обозначает -(0¾)^^17^8 -(СН2)т-ОК', С1-С8-алкоксигруппу, необязательно замещенную одним или большим количеством атомов галогенов; -(С0-С4-алкил)-Сб-С34-арил; -(С0-С4алкил)-3-14-членную гетероциклическую группу, где гетероциклическая группа содержит по меньшей мере один гетероатом, выбранный из группы, включающей Ν, О и 8; или -(С0-С4-алкил)-СО2К15, где -(С0С4-алкил)-Сб-С34-арил и -(С0-С4-алкил)-3-14-членная гетероциклическая группа все необязательно содержат один или большее количество заместителей Ζ; или
К4 и Кб вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, образуют 3-8-членную карбоциклическую кольцевую систему; или К4 и К5 вместе образуют оксогруппу (С=О) и Кб обозначает С1-С4-алкил,
- 43 028305 необязательно замещенный одним или большим количеством атомов галогенов; С1-С4-алкоксигруппу, необязательно замещенную одним или большим количеством атомов галогенов; -(С0-С4-алкил)-С6-С34арил; или -(С0-С4-алкил)-3-14-членную гетероциклическую группу, где гетероциклическая группа содержит по меньшей мере один гетероатом, выбранный из группы, включающей Ν, О и 8, где арильные и гетероциклильные группы все необязательно содержат один или большее количество заместителей Ζ; или
К5 и К6 вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, образуют 3-8-членную гетероциклическую кольцевую систему, содержащую один или большее количество гетероатомов, выбранных из группы, включающей Ν, О и 8, где кольцевая система необязательно содержит один или большее количество заместителей Ζ; или
К4 и К5 и К6 вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, образуют 5-8-членную гетероциклическую кольцевую систему, содержащую один или большее количество гетероатомов, выбранных из группы, включающей Ν, О и 8, где кольцевая система необязательно содержит один или большее количество заместителей Ζ;
К' обозначает Н или С3-С8-алкил, необязательно замещенный одним или большим количеством галогенов;
т равно 0, 1, 2 или 3;
11 13 17
К, К , К и К все независимо обозначают Н, С1-С8-алкил, необязательно замещенный одним или большим количеством атомов галогенов, С3-С10-циклоалкил или -(С1-С4-алкил)-С3-С8-циклоалкил;
К9, К10, К12, К14, К15, К16 и К18 все независимо обозначают Н; С1-С8-алкил, необязательно замещенный одним или большим количеством атомов галогенов; С2-С8-алкенил; С2-С8-алкинил; С3-С10циклоалкил; С5-С10-циклоалкенил; -С1-С4-алкил-С3-С8-циклоалкил; -(С0-С4-алкил)-С6-С14-арил; или -(С0С4-алкил)-3-14-членную гетероциклическую группу, где гетероциклическая группа содержит по меньшей мере один гетероатом, выбранный из группы, включающей Ν, О и 8, где циклоалкильные, циклоалкенильные, арильные и гетероциклильные группы все необязательно содержат один или большее количество заместителей Ζ; или
К и К, К и К, К и К, и К и К вместе с атомом азота, с которым они связаны, могут образовать 4-14-членную гетероциклическую группу, необязательно содержащую один или большее количество заместителей Ζ; Ζ независимо обозначает ОН, арил, О-арил, бензил, О-бензил, С1-С6-алкилгруппу, необязательно замещенную одной или большим количеством групп ОН, С1-С6-алкил, необязательно замещенный одним или большим количеством атомов галогенов, С3-С6-алкоксигруппу, необязательно замещенную одной или большим количеством групп ОН, или С3-С4-алкоксигруппу, ИК18(8О2)К21, (8О2)ЯК19К21, (8О2)К21, ЯК18С(О)К21, С(О)ЯК19К21, МК18С(О)МК19К21, Ж18С(О)ОК19, ЯК19К21, С(О)ОК19, С(О)К19, 8К19, ОК19, оксогруппу, ΟΝ, NО2, галоген или 3-14-членную гетероциклическую группу, где гетероциклическая группа содержит по меньшей мере один гетероатом, выбранный из группы, включающей Ν, О и 8;
К19 и К21 все независимо обозначают Н; С1-С8-алкил; С3-С8-циклоалкил; С1-С4-алкокси-С1-С4-алкил; (С0-С4-алкил)-арил, необязательно замещенный одной или большим количеством групп, выбранных из группы, включающей С1-С6-алкил, С1-С6-алкоксигруппу и галоген; (С0-С4-алкил)-3-14-членную гетероциклическую группу, гетероциклическая группа содержит один или большее количество гетероатомов, выбранных из группы, включающей Ν, О и 8, необязательно замещена одной или большим количеством групп, выбранных из группы, включающей галоген, оксогруппу, С3-С6-алкил и С(О)С1-С6-алкил; (С0-С4алкил)-О-арил, необязательно замещенный одной или большим количеством групп, выбранных из группы, включающей С1-С6-алкил, С1-С6-алкоксигруппу и галоген; и (С0-С4-алкил)-0-3-14-членную гетероциклическую группу, гетероциклическая группа содержит один или большее количество гетероатомов, выбранных из группы, включающей Ν, О и 8, необязательно замещена одной или большим количеством групп, выбранных из группы, включающей галоген, С1-С6-алкил или С(О)С1-С6-алкил; где алкильные группы необязательно замещены одним или большим количеством атомов галогенов, С1-С4алкоксигруппу, С(О)МН2, С(О)МНС1-С6-алкил или С(О)^С1-С6-алкил)2;
или К19 и К21 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 5-10-членную гетероциклическую группу, гетероциклическая группа содержит один или большее количество дополнительных гетероатомов, выбранных из группы, включающей Ν, О и 8, гетероциклическая группа необязательно содержит один или большее количество заместителей, выбранных из группы, включающей ОН; галоген; арил; 5-10-членную гетероциклическую группу, содержащую один или большее количество гетероатомов, выбранных из группы, включающей Ν, О и 8; 8(О)2-арил; 8(О)2-С1-С6-алкил; С1-С6-алкил, необязательно замещенный одним или большим количеством атомов галогенов; С1-С6-алкоксигруппу, необязательно замещенную одной или большим количеством групп ОН, или С3-С4-алкоксигруппу; и С(О)ОС3С6-алкил, где арильная и гетероциклическая замещающие группы сами необязательно содержат следующие заместители: С1-С6-алкил, С1-С6-галогеналкил или С1-С6-алкоксигруппу.
Вариант осуществления 3. Соединение варианта осуществления 1 или 2, в котором
К1 обозначает Н; С1-С4-алкил, необязательно замещенный одним или большим количеством атомов галогенов; С1-С4-алкоксигруппу, необязательно замещенную одним или большим количеством атомов
- 44 028305 галогенов; галоген; С6-С14-арил; -(С0-С4-алкил)-3-14-членную гетероциклическую группу, где гетероциклическая группа содержит по меньшей мере один гетероатом, выбранный из группы, включающей Ν, О и 8; или -ΝΕΕ2, где арильные и гетероциклические группы все необязательно содержат один или большее количество заместителей Ζ.
Вариант осуществления 4. Соединение вариантов осуществления 1-3, в котором
К1 обозначает С1-С4-алкил, необязательно замещенный одним или большим количеством атомов галогенов.
Вариант осуществления 5. Соединение вариантов осуществления 1-4, в котором
К1 обозначает -СН3 или СР3.
Вариант осуществления 6. Соединение варианта осуществления 1, 2 или 3, в котором
К1 обозначает С1-С4-алкоксигруппу, необязательно замещенную одним или большим количеством атомов галогенов.
Вариант осуществления 7. Соединение варианта осуществления 1, 2, 3 или 6, в котором
К1 обозначает -ОСН3, -ОСН2СН3 или ЮСР3.
Вариант осуществления 8. Соединение варианта осуществления 1, 2 или 3, в котором
К1 обозначает арил, где арил представляет собой фенил, необязательно содержащий один или большее количество заместителей Ζ.
Вариант осуществления 9. Соединение варианта осуществления 1, 2, 3 или 8, в котором
К1 обозначает 4-фторфенил, 4-хлор-2-метилфенил или 2,4-дихлорфенил.
Вариант осуществления 1. Соединение варианта осуществления 1, 2 или 3, в котором
К1 обозначает пиридил, оксазол, пирролидин или пиразол и необязательно содержит один или большее количество заместителей Ζ.
Вариант осуществления 11. Соединение варианта осуществления 1, 2, 3 или 10, в котором
К1 обозначает 1-метил-4-пиридил, оксазолил-2-ил, 1-метил-1Н-пиразол-4-ил или пирролидин-1-ил.
Вариант осуществления 12. Соединение вариантов осуществления 1-11, в котором
К1 обозначает Вг, -СЩ, -СР3, -ΟΟΗ3, -ΟίΉ.ί.Ή,, -ΟΟΡ3, 4-фторфенил, 4-хлор-2-метилфенил, 2,4дихлорфенил, 1-метил-4-пиридил, 1-метил-1Н-пиразол-4-ил, оксазолил-2-ил или пирролидин-1-ил.
Вариант осуществления 13. Соединение вариантов осуществления 1-12, в котором
К5 обозначает гетероатом, расположенный через два атома углерода от амидного атома азота, где гетероатомом является кислород или азот.
Вариант осуществления 14. Соединение вариантов осуществления 1-13, в котором
К4 обозначает Н или С1-С4-алкил, необязательно замещенный одним или большим количеством атомов галогенов;
К5 обозначает С1-С4-алкоксигруппу, необязательно замещенную одним или большим количеством атомов галогенов; -(СЩ^-ИК^К18; -(ΟΗ^-ΟΕ.' или ОН;
К' обозначает Н или С1-С4-алкил, необязательно замещенный одним или большим количеством галогенов;
т равно 0, 1 или 2;
К6 обозначает С1-С4-алкил, необязательно замещенный одним или большим количеством атомов галогенов; С1-С4-алкоксигруппу, необязательно замещенную одним или большим количеством атомов галогенов; ОН; СК; галоген; -(С0-С4-алкил)-С6-арил; или -(С0-С4-алкил)-5- 6-членную гетероциклическую группу, где гетероциклическая группа содержит по меньшей мере один гетероатом, выбранный из группы, включающей Ν, О и 8, где арильные и гетероциклильные группы все необязательно содержат один или большее количество заместителей Ζ; или
К4 и К6 вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, образуют 3-8-членную карбоциклическую кольцевую систему; или
К5 и К6 вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, образуют 5-8-членную гетероциклическую кольцевую систему, содержащую один или большее количество гетероатомов, выбранных из группы, включающей Ν, О и 8, где кольцевая система необязательно содержит один или большее количество заместителей Ζ;
К17 и К18 все независимо обозначают Н или О-С4-алкил, необязательно замещенный одним или большим количеством атомов галогенов.
Вариант осуществления 15. Соединение любого из предыдущих вариантов осуществления, в котором
К3 обозначает Н;
К4 обозначает Н или Ме;
К4а обозначает Н;
К5 обозначает -(СЩ^-КК^К18; -(СЩ^ЮК' или ОН; т равно 0, или 1;
К' обозначает Н;
К6 обозначает С1-С4-алкил, необязательно замещенный одним или большим количеством атомов галогенов; или
- 45 028305
К5 и К6 вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, образуют 5-6-членную гетероциклическую кольцевую систему, содержащую один или большее количество гетероатомов, выбранных из группы, включающей Ν, О и З, где кольцевая система необязательно содержит один или большее количество заместителей Ζ; и
К17 и К18 все независимо обозначают Н; или С1-С4-алкил, необязательно замещенный одним или большим количеством атомов галогенов.
Вариант осуществления 16. Соединение любого из предыдущих вариантов осуществления, в котором К3 обозначает Н;
К4 обозначает Н или Ме;
К4а обозначает Н;
К5 обозначает -ΝΡ.ΓΡ.18 или ОН;
К6 обозначает С1-С4-алкил, необязательно замещенный одним или большим количеством атомов галогенов; или
К5 и К6 вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, образуют 5-6-членную гетероциклическую кольцевую систему, содержащую один или большее количество гетероатомов, выбранных из группы, включающей Ν, О и З, где кольцевая система необязательно содержит один или большее количество заместителей Ζ; и
К17 и К18 все независимо обозначают Н; или С1-С4-алкил, необязательно замещенный одним или большим количеством атомов галогенов.
Вариант осуществления 17. Соединение любого из предыдущих вариантов осуществления, в котором
К3 обозначает Н;
К4 обозначает Н или Ме;
К4а обозначает Н;
К5 обозначает -ΝΡ.ΓΡ.18 или ОН;
К6 обозначает С1-С4-алкил, необязательно замещенный одним или большим количеством атомов галогенов; и
К17 и К18 все независимо обозначают Н или С1-С4-алкил, необязательно замещенный одним или большим количеством атомов галогенов.
Вариант осуществления 18. Соединение вариантов осуществления 1-13, в котором
К3 обозначает Н;
К4а обозначает Н;
К4 и К5 образуют оксогруппу;
К6 обозначает С1-С4-алкил, необязательно замещенный одним или большим количеством атомов галогенов; С1-С4-алкоксигруппу, необязательно замещенную одним или большим количеством атомов галогенов; фенил; или 5-6-членную гетероциклическую группу, где гетероциклическая группа содержит по меньшей мере один гетероатом, выбранный из группы, включающей Ν, О и З, где фенильные и гетероциклильные группы все необязательно содержат один или большее количество заместителей Ζ.
Вариант осуществления 19. Соединение вариантов осуществления 1-13 или 18, в котором
К3 обозначает Н;
К4а обозначает Н;
К4 и К5 образуют оксогруппу;
К6 обозначает С1-С4-алкил, необязательно замещенный одним или большим количеством атомов галогенов; или фенил, где фенил необязательно содержит один или большее количество заместителей Ζ;
Ζ независимо обозначает ОН, С1-С4-алкилгруппу, необязательно замещенную одной или большим количеством групп ОН, С1-С4-алкил, необязательно замещенный одним или большим количеством атомов галогенов, С1-С4-алкоксигруппу, необязательно замещенную одной или большим количеством групп ОН, или С1-С4-алкоксигруппу, С(О)ОК19, С(О)К19, ОК19, СN или галоген;
К19 обозначает Н; С1-С4-алкил; С3-С6-циклоалкил или С1-С4-алкокси-С1-С4-алкил, где все алкилы необязательно замещены атомами галогенов.
Вариант осуществления 20. Соединение вариантов осуществления 1-13 или 18-19, в котором
К3 обозначает Н;
К4а обозначает Н;
К4 и К5 образуют оксогруппу;
К6 обозначает С1-С4-алкил, необязательно замещенный одним или большим количеством атомов галогенов; или фенил, где фенил необязательно содержит один или большее количество заместителей Ζ;
Ζ независимо обозначает С1-С4-алкил, необязательно замещенный одним или большим количеством атомов галогенов, С1-С4-алкоксигруппу или галоген.
Вариант осуществления 21. Соединение вариантов осуществления 1-13, где соединение описывается формулой II
- 46 028305
или его фармацевтически приемлемая соль, в которой
К101 выбран из группы, включающей следующие:
Вариант осуществления 22. Соединение варианта осуществления 21, в котором К3 обозначает Н
К101 обозначает
Вариант осуществления 23. Соединение варианта осуществления 21, в котором К3 обозначает Н;
К101 обозначает
- 48 028305
Вариант осуществления 24. Соединение варианта осуществления 21, в котором К3 обозначает Н
К101 обозначает
Вариант осуществления 25. Соединение варианта осуществления 21, в котором К3 обозначает Н
К101 обозначает
или
Вариант осуществления 26. Соединение вариантов осуществления 1-13, в котором
К3 обозначает Н;
К101 обозначает -(С1-С2 алкил)-5-10-членную гетероциклическую группу, где гетероциклическая группа содержит по меньшей мере один гетероатом, выбранный из группы, включающей Ν, О и 8, где арильные и гетероциклильные группы все необязательно содержат один или большее количество заместителей Ζ.
Вариант осуществления 27. Соединение варианта осуществления 21 или 26, в котором К3 обозначает Н
К101 обозначает
Вариант осуществления 28. Соединение формулы III
или его фармацевтически приемлемые соли, в которой
А обозначает N или СК4а;
X обозначает ΝΡ'' или О;
К1 обозначает С1-С8-алкил, необязательно замещенный одним или большим количеством атомов галогенов; Сз-Сю-циклоалкил; -С1-С4-алкил-С3-С8-циклоалкил; С1-С8-алкоксигруппу, необязательно замещенную одним или большим количеством атомов галогенов; галоген; ΟΝ; ΝΕΆ; С(Ο)NΡ13К14; ΝΡ/ΑΟ)^5, С02К15, -(С0-С4-алкил)-С6-С!4-арил; или -(С0-С4-алкил)-3-14-членную гетероциклическую группу, где гетероциклическая группа содержит по меньшей мере один гетероатом, выбранный из группы, включающей Ν, О и 8; где циклоалкильные, арильные и гетероциклильные группы все необязательно содержат один или большее количество заместителей Ζ;
К2 обозначает С1-С4-галогеналкил;
К3 и К4а все независимо обозначают Н или С1-С8-алкил, необязательно замещенный одним или большим количеством атомов галогенов;
К4 обозначает Н или С1-С8-алкил, необязательно замещенный одним или большим количеством галогенов;
- 50 028305
К5а обозначает Н, С1-С8-алкил, необязательно замещенный одним или большим количеством галогенов, -(С0-С4-алкил)-С6-С14-арил или -3-14-членную гетероциклическую группу, где гетероциклическая группа содержит по меньшей мере один гетероатом, выбранный из группы, включающей Ν, О и 8; где -(С0-С4-алкил)-С6-С!4-арил и -(С0-С4-алкил)-3-14-членная гетероциклическая группа все необязательно содержат один или большее количество заместителей Ζ;
Ку обозначает Н, С1-С8-алкил, необязательно замещенный одним или большим количеством галогенов, -(С0-С4-алкил)-С6-С!4-арил или -3-14-членную гетероциклическую группу, где гетероциклическая группа содержит по меньшей мере один гетероатом, выбранный из группы, включающей Ν, О и 8; где -(С0-С4-алкил)-С6-С14-арил и -(С0-С4-алкил)-3-14-членная гетероциклическая группа все необязательно содержат один или большее количество заместителей Ζ;
К6 обозначает С1-С8-алкил, необязательно замещенный одним или большим количеством атомов галогенов; С3-Сю-циклоалкил; -С1-С4-алкил-С3-С8-циклоалкил; С1-С8-алкоксигруппу, необязательно замещенную одним или большим количеством атомов галогенов; ОН; ΟΝ; галоген; -(С0-С4-алкил)-С6-С14арил; или -(С0-С4-алкил)-3-14-членную гетероциклическую группу, где гетероциклическая группа содержит по меньшей мере один гетероатом, выбранный из группы, включающей Ν, О и 8; где циклоалкил, циклоалкенил, -(С0-С4-алкил)-С6-С!4-арил и -(С0-С4-алкил)-3-14-членная гетероциклическая группа все необязательно содержат один или большее количество заместителей Ζ; или
К4 и К6 вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, образуют 3-8-членную карбоциклическую кольцевую систему; или
К5а и К6 вместе с атомами, с которыми они связаны, образуют 5-8-членную гетероциклическую кольцевую систему, содержащую один или большее количество гетероатомов, выбранных из группы, включающей Ν, О и 8, где кольцевая система необязательно содержит один или большее количество заместителей Ζ; или
К5а и Ку вместе с атомами, с которыми они связаны, образуют 5-8-членную гетероциклическую кольцевую систему, содержащую один или большее количество гетероатомов, выбранных из группы, включающей Ν, О и 8, где кольцевая система необязательно содержит один или большее количество заместителей Ζ;
К11 и К13 все независимо обозначают Н, С1-С8-алкил, необязательно замещенный одним или большим количеством атомов галогенов, С3-Сю-циклоалкил или -(С1-С4-алкил)-С3-С8-циклоалкил;
К12, К14, и К15 все независимо обозначают Н; С1-С8-алкил, необязательно замещенный одним или большим количеством атомов галогенов; С2-С8-алкенил; С2-С8-алкинил; С3-С10-циклоалкил; С5-С]0циклоалкенил; -С1-С4-алкил-С3-С8-циклоалкил; -(С0-С4-алкил)-С6-С14-арил; или -(С0-С4-алкил)-3-14членную гетероциклическую группу, где гетероциклическая группа содержит по меньшей мере один гетероатом, выбранный из группы, включающей Ν, О и 8, где циклоалкильные, циклоалкенильные, арильные и гетероциклильные группы все необязательно содержат один или большее количество заместителей Ζ; или
К11 и К12 и К13 и К14 вместе с атомом азота, с которым они связаны, могут образовать 4-14-членную гетероциклическую группу, необязательно содержащую один или большее количество заместителей Ζ; Ζ необязательно замещензамещенный одним или независимо обозначает ОН, арил, О-арил, бензил, О-бензил, С1-С6-алкилгруппу ную одной или большим количеством групп ОН, С1-С6-алкил, необязательно большим количеством атомов галогенов, С1-С6-алкоксигруппу, необязательно замещенную одной или (8О2Ж19К21, (8О2)К21 большим количеством групп ОН, или С;-С4-алкоксигруппу, ИК18(8О2)К21,
ЯК18С(О)К21,
С(О)ЯК19К21,
МК18С(О)ЯК19К21,
КК.18С(О)ОК19,
ΝΚ19Κ21, С(О)ОК19, С(О)К
8К19, ОК19, оксогруппу, С№, NО2, галоген или 3-14-членную гетероциклическую группу, где гетероциклическая группа содержит по меньшей мере один гетероатом, выбранный из группы, включающей Ν, О и 8;
К19 и К21 все независимо обозначают Н; С1-С8-алкил; С3-С8-циклоалкил; С1-С4-алкокси-С1-С4-алкил; (С0-С4-алкил)-арил, необязательно замещенный одной или большим количеством групп, выбранных из группы, включающей С1-С6-алкил, С1-С6-алкоксигруппу и галоген; (С0-С4-алкил)-3-14-членную гетероциклическую группу, гетероциклическая группа содержит один или большее количество гетероатомов, выбранных из группы, включающей Ν, О и 8, необязательно замещена одной или большим количеством групп, выбранных из группы, включающей галоген, оксогруппу, С1-С6-алкил и С(О)С1-С6-алкил; (С0-С4алкил)-О-арил, необязательно замещенный одной или большим количеством групп, выбранных из группы, включающей С;-С6-алкил, С;-С6-алкоксигруппу и галоген; и (С0-С4-алкил)-0-3- 14-членную гетероциклическую группу, гетероциклическая группа содержит один или большее количество гетероатомов, выбранных из группы, включающей Ν, О и 8, необязательно замещена одной или большим количеством групп, выбранных из группы, включающей галоген, С1-С6-алкил или С(О)С1-С6-алкил; где алкильные группы необязательно замещены одним или большим количеством атомов галогенов, С1-С4алкоксигруппу, С(О)ЯН2, С(О)МНС1-С6-алкил или С(О)^С1-С6-алкил)2; или
К19 и К21 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 5-10-членную гетероциклическую группу, гетероциклическая группа содержит один или большее количество дополнительных гетероатомов, выбранных из группы, включающей Ν, О и 8, гетероциклическая группа необязательно содержит один или большее количество заместителей, выбранных из группы, включающей ОН; галоген;
- 51 028305 арил; 5-10-членную гетероциклическую группу, содержащую один или большее количество гетероатомов, выбранных из группы, включающей Ν, О и δ; δ^Ε^Μ; δ(О)2-С1-С6-алкил; С1-С6-алкил, необязательно замещенный одним или большим количеством атомов галогенов; С1-С6-алкоксигруппу, необязательно замещенную одной или большим количеством групп ОН, или С1-С4-алкоксигруппу; и С(О)ОС1С6-алкил, где арильная и гетероциклическая замещающие группы сами необязательно содержат следующие заместители: С1-С6-алкил, С1-С6-галогеналкил или С1-С6-алкоксигруппу.
Вариант осуществления 29. Соединение варианта осуществления 28, в котором
А обозначает N или СК4а;
X обозначает ЫКу или О;
К1 обозначает С1-С4-алкил, необязательно замещенный одним или большим количеством атомов галогенов; С1-С4-алкоксигруппу, необязательно замещенную одним или большим количеством атомов галогенов; галоген; -(С0-С4-алкил)-С6-арил; или -(С0-С4-алкил)-5-6-членную гетероциклическую группу, где гетероциклическая группа содержит по меньшей мере один гетероатом, выбранный из группы, включающей Ν, О и δ; где циклоалкильные, арильные и гетероциклильные группы все необязательно содержат один или большее количество заместителей Ζ;
К обозначает С1-С4-галогеналкил;
К3 и К4а обозначают Н;
К4 обозначает Н или С1-С4-алкил, необязательно замещенный одним или большим количеством галогенов;
К5а обозначает Н, С1-С4-алкил, необязательно замещенный одним или большим количеством галогенов, -(С0-С4-алкил)-С6-арил или 5-8-членную гетероциклическую группу, где гетероциклическая группа содержит по меньшей мере один гетероатом, выбранный из группы, включающей Ν, О и δ; где -(С0С4-алкил)-С6-арильные и 5-8-членные гетероциклические группы все необязательно содержат один или большее количество заместителей Ζ;
Ку обозначает Н, С1-С4-алкил, необязательно замещенный одним или большим количеством галогенов, -(С0-С4-алкил)-С6-арил или 5-8-членную гетероциклическую группу, где гетероциклическая группа содержит по меньшей мере один гетероатом, выбранный из группы, включающей Ν, О и δ; где -(С0-С4алкил)-С6-арильные и 5-8-членные гетероциклические группы все необязательно содержат один или большее количество заместителей Ζ;
К6 обозначает С1-С4-алкил, необязательно замещенный одним или большим количеством атомов галогенов; С1-С4-алкоксигруппу, необязательно замещенную одним или большим количеством атомов галогенов; ОН; СЫ; -(С0-С4-алкил)-С6-арил или 5-8-членную гетероциклическую группу, где гетероциклическая группа содержит по меньшей мере один гетероатом, выбранный из группы, включающей Ν, О и δ; где -С6-арильные и 5-8-членные гетероциклические группы все необязательно содержат один или большее количество заместителей Ζ; или
К4 и К6 вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, образуют 3-8-членную карбоциклическую кольцевую систему; или К5а и К6 вместе с атомами, с которыми они связаны, образуют 5-8-членную гетероциклическую группу, содержащую один или большее количество гетероатомов, выбранных из группы, включающей Ν, О и δ, где гетероциклическая группа необязательно содержит один или большее количество заместителей Ζ; или
К5а и Ку вместе с атомами, с которыми они связаны, образуют 5-8-членную гетероциклическую кольцевую систему, содержащую один или большее количество гетероатомов, выбранных из группы, включающей Ν, О и δ, где кольцевая система необязательно содержит один или большее количество заместителей Ζ;
Ζ независимо обозначает ОН, арил, О-арил, С1-С6-алкилгруппу, необязательно замещенную одной или большим количеством групп ОН, С1-С6-алкил, необязательно замещенный одним или большим количеством атомов галогенов, С1-С6-алкоксигруппу, необязательно замещенную одной или большим количеством групп ОН, или С1-С4-алкоксигруппу, ЫК18С(О)К21, С(О)ЫК19К21, ЫК19К21, С(О)ОК19, С(О)К19, δΡ19'. ОК19, оксогруппу, СЫ, ЫО2, галоген или 5-8-членную гетероциклическую группу, где гетероциклическая группа содержит по меньшей мере один гетероатом, выбранный из группы, включающей Ν, О и δ; где гетероциклическая группа необязательно замещена галогеном, С1-С4-алкил, необязательно замещенный галогеном, С1-С4-алкоксигруппу или -СЫ;
К18 обозначает Н или С1-С4-алкил;
К19 и К21 все независимо обозначают Н; С1-С8-алкил; С3-С8-циклоалкил; С1-С4-алкокси-С1-С4-алкил; (С0-С4-алкил)-арил, необязательно замещенный одной или большим количеством групп, выбранных из группы, включающей С1-С6-алкил, С1-С6-алкоксигруппу и галоген; (С0-С4-алкил)-3-14-членную гетероциклическую группу, гетероциклическая группа содержит один или большее количество гетероатомов, выбранных из группы, включающей Ν, О и δ, необязательно замещена одной или большим количеством групп, выбранных из группы, включающей галоген, оксогруппу, С1-С6-алкил и С(О)С1-С6-алкил; (С0-С4алкил)-О-арил, необязательно замещенный одной или большим количеством групп, выбранных из группы, включающей С1-С6-алкил, С1-С6-алкоксигруппу и галоген; и (С0-С4-алкил)-О-3-14-членную гетероциклическую группу, гетероциклическая группа содержит один или большее количество гетероатомов,
- 52 028305 выбранных из группы, включающей Ν, О и δ, необязательно замещена одной или большим количеством групп, выбранных из группы, включающей галоген, С1-С6-алкил или С(О)С1-С6-алкил; где алкильные группы необязательно замещены одним или большим количеством атомов галогенов, С1-С4алкоксигруппу, С(О)ЫН2, С(О)ЫНС,-С6-алкил или С(О)Ы(С,-С6-алкил)2; или
К19 и К21 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 5-10-членную гетероциклическую группу, гетероциклическая группа содержит один или большее количество дополнительных гетероатомов, выбранных из группы, включающей Ν, О и δ, гетероциклическая группа необязательно содержит один или большее количество заместителей, выбранных из группы, включающей ОН; галоген; арил; 5-10-членную гетероциклическую группу, содержащую один или большее количество гетероатомов, выбранных из группы, включающей Ν, О и δ; δ(О)2-арил; δ(О)2-С1-С6-алкил; С1-С6-алкил, необязательно замещенный одним или большим количеством атомов галогенов; С1-С6-алкоксигруппу, необязательно замещенную одной или большим количеством групп ОН, или С1-С4-алкоксигруппу; и С(О)ОС1С6-алкил, где арильная и гетероциклическая замещающие группы сами необязательно содержат следующие заместители: С1-С6-алкил, С1-С6-галогеналкил или С1-С6-алкоксигруппу.
Вариант осуществления 30. Соединение варианта осуществления 28 или 29, в котором
А обозначает Ν или СК4а;
X обозначает ΝΡ.;/ или О;
К1 обозначает С1-С4-алкил, необязательно замещенный одним или большим количеством атомов галогенов; С1-С4-алкоксигруппу, необязательно замещенную одним или большим количеством атомов галогенов; или галоген;
К2 обозначает СР3;
К3 и К4а обозначают Н;
К4 обозначает Н или С1-С4-алкил, необязательно замещенный одним или большим количеством галогенов;
К5а обозначает Н, С1-С4-алкил, необязательно замещенный одним или большим количеством галогенов,
Ку обозначает Н, С1-С4-алкил, необязательно замещенный одним или большим количеством галогенов,
К6 обозначает С1-С4-алкил, необязательно замещенный одним или большим количеством атомов галогенов; С1-С4-алкоксигруппу, необязательно замещенную одним или большим количеством атомов галогенов; ОН; ΟΝ; или К4 и К6 вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, образуют 3-6членную карбоциклическую кольцевую систему; или
К5а и К6 вместе с атомами, с которыми они связаны, образуют 5-8-членную гетероциклическую группу, содержащую один или большее количество гетероатомов, выбранных из группы, включающей Ν, О и δ, где гетероциклическая группа необязательно содержит один или большее количество заместителей Ζ; или
К5а и Ку вместе с атомами, с которыми они связаны, образуют 5-8-членную гетероциклическую кольцевую систему, содержащую один или большее количество гетероатомов, выбранных из группы, включающей Ν, О и δ, где кольцевая система необязательно содержит один или большее количество заместителей Ζ;
Ζ независимо обозначает ОН, С1-С6-алкилгруппу, необязательно замещенную одной или большим количеством групп ОН, С1-С6-алкил, необязательно замещенный одним или большим количеством атомов галогенов, С1-С6-алкоксигруппу, необязательно замещенную одной или большим количеством групп ОН, или С1-С4-алкоксигруппу, ΝΕ19^1, С(О)ОК19, С(О)К19, δΡ.19', ОК19, оксогруппу, ΟΝ, NО2 или галоген;
К19 обозначает Н; С]-С8-алкил; (С0-С4-алкил)-арил, необязательно замещенный одной или большим количеством групп, выбранных из группы, включающей С1-С6-алкил, С1-С6-алкоксигруппу и галоген; (С0-С4-алкил)-3-14-членную гетероциклическую группу, гетероциклическая группа содержит один или большее количество гетероатомов, выбранных из группы, включающей Ν, О и δ, необязательно замещена одной или большим количеством групп, выбранных из группы, включающей галоген, оксогруппу, С1С6-алкил и С(О)С1-С6-алкил; (С0-С4-алкил)-О-арил, необязательно замещенный одной или большим количеством групп, выбранных из группы, включающей С1-С6-алкил, С1-С6-алкоксигруппу и галоген; и (С0-С4-алкил)-О-3-14-членную гетероциклическую группу, гетероциклическая группа содержит один или большее количество гетероатомов, выбранных из группы, включающей Ν, О и δ, необязательно замещена одной или большим количеством групп, выбранных из группы, включающей галоген, С1-С6-алкил или С(О)С1-С6-алкил; где алкильные группы необязательно замещены одним или большим количеством атомов галогенов, С1-С4-алкоксигруппу, С(О)НН2, С(О)ННС]-С6-алкил или СГО^Ц-С^алкилЦ; или
К19 и К21 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 5-6-членную гетероциклическую группу, гетероциклическая группа содержит один или большее количество дополнительных гетероатомов, выбранных из группы, включающей Ν, О и δ, гетероциклическая группа необязательно содержит один или большее количество заместителей, выбранных из группы, включающей ОН; галоген; арил; 510-членную гетероциклическую группу, содержащую один или большее количество гетероатомов, выбранных из группы, включающей Ν, О и δ; δ(О)2-арил; δ(О)2-С1-С6-алкил; С1-С6-алкил, необязательно
- 53 028305 замещенный одним или большим количеством атомов галогенов; С1-С6-алкоксигруппу, необязательно замещенную одной или большим количеством групп ОН, или С1-С4-алкоксигруппу; и С(О)ОС1-С6-алкил, где арильная и гетероциклическая замещающие группы сами необязательно содержат следующие заместители: С1-С6-алкил, С1-С6-галогеналкил или С1-С6-алкоксигруппу.
Вариант осуществления 31. Соединение вариантов осуществления 28-30, в котором
А обозначает Ν или СК4а; X обозначает ΝΡ.;/ или О;
К1 обозначает С1-С4-алкил, необязательно замещенный одним или большим количеством атомов галогенов; С1-С4-алкоксигруппу, необязательно замещенную одним или большим количеством атомов галогенов; или галоген;
К2 обозначает СР3;
К3 и К4а обозначают Н;
К4 обозначает Н или С1-С4-алкил, необязательно замещенный одним или большим количеством галогенов;
К5а обозначает Н, С1-С4-алкил, необязательно замещенный одним или большим количеством галогенов,
Ку обозначает Н, С1-С4-алкил, необязательно замещенный одним или большим количеством галогенов,
К6 обозначает С1-С4-алкил, необязательно замещенный одним или большим количеством атомов галогенов; С1-С4-алкоксигруппу, необязательно замещенную одним или большим количеством атомов галогенов; ОН; ΟΝ; или
К5а и К6 вместе с атомами, с которыми они связаны, образуют 5-8-членную гетероциклическую группу, содержащую один или большее количество гетероатомов, выбранных из группы, включающей Ν, О и З, где гетероциклическая группа необязательно содержит один или большее количество заместителей Ζ; или
К5а и Ку вместе с атомами, с которыми они связаны, образуют 5-8-членную гетероциклическую кольцевую систему, содержащую один или большее количество гетероатомов, выбранных из группы, включающей Ν, О и З, где кольцевая система необязательно содержит один или большее количество заместителей Ζ;
Ζ независимо обозначает ОН, С1-С6-алкилгруппу, необязательно замещенную одной или большим количеством групп ОН, С1-С6-алкил, необязательно замещенный одним или большим количеством атомов галогенов, С1-С6-алкоксигруппу, необязательно замещенную одной или большим количеством групп ОН, или С1-С4-алкоксигруппу, оксогруппу, ΟΝ, NО2 или галоген;
Вариант осуществления 32. Соединение любого из предыдущих вариантов осуществления, в котором А обозначает Ν.
Вариант осуществления 33. Соединение вариантов осуществления 1-31, в котором А обозначает СК 4а.
Вариант осуществления 34. Соединение варианта осуществления 33, в котором А обозначает СК4а, и К4а обозначает Н.
Вариант осуществления 35. Соединение любого из предыдущих вариантов осуществления, в котором К2 обозначает СР3СР2-, (СР3)2СН-, СН3-СР2-, СР3СР2-, СР3, СР2Н-, СН3-СС12-, СР3СРСС1Н-, СВг3, СВт2Н-СР3СР2СНСР3 или СР3СР2СР2СР2-.
Вариант осуществления 36. Соединение любого из предыдущих вариантов осуществления, в котором К2 обозначает СР3.
Вариант осуществления 37. Соединение любого из предыдущих вариантов осуществления, где соединение представляет собой в основном чистый энантиомер, обладающий З-конфигурацией.
Вариант осуществления 38. Соединение вариантов осуществления 1-36, где соединение представляет собой в основном чистый энантиомер, обладающий К-конфигурацией.
Вариант осуществления 39. Соединение варианта осуществления 2, 21 или 28, которое представляет собой (3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)амид 3-амино-6-бром-5-трифторметилпиридин-2карбоновой кислоты;
(3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил)амид 3-амино-6-бром-5-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты;
((З)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил)амид 3-амино-6-бром-5-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты;
[(К)-1-(тетрагидрофуран-2-ил)метил]амид 3-амино-6-бром-5-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты;
([1,3]диоксолан-2-илметил)амид 3-амино-6-бром-5-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты;
[(З)-1 -(тетрагидрофуран-2 -ил)метил] амид 3 -амино -6-бром-5 -трифторметилпиридин-2 -карбоновой кислоты;
(тетрагидрофуран-2-илметил)амид 3-амино-6-бром-5-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты;
- 54 028305 (2-метил-2-пиперидин-1-илпропил)амид 3-амино-6-бром-5-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты;
(2-гидроксипропил)амид 3-амино-6-бром-5-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты; (2-гидрокси-2-метилпропил)амид 3-амино-6-бром-5-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты; (2-метилтетрагидрофуран-2-илметил)амид 3-амино-6-бром-5-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты;
(2-метоксиэтил)-амид 3-амино-6-бром-5-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты; [2-(4-фторфенил)-2-морфолин-4-илэтил]амид 3-амино-6-бром-5-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты;
(2-морфолин-4-ил-2-фенилэтил)амид 3-амино-6-бром-5-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты;
(2-диметиламино-2-фенилэтил)амид 3-амино-6-бром-5-трифторметилпиридин-2-карбоновой кисло3-амино-6-бром-5-трифторметилпиридин-23-амино-6-бром-5-трифторметилпиридин-23-амино-6-метокси-5-трифторметилпиридин-23-амино-6-(4-фторфенил)-5-трифторметил3-амино-6-(4-фторфенил)-5-трифторметил3-амино-6-(2,4-дихлорфенил)-5-трифторметилты;
(3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)амид 3-амино-6-(4-фторфенил)-5-трифторметилпиридин2-карбоновой кислоты;
(3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)амид 3-амино-5-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты;
((К)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил)амид 3-амино-6-(4-хлор-2-метилфенил)-5-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты;
(3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-трифторметилпропил)амид 3 -амино-6-бром-5-трифторметилпиридин2-карбоновой кислоты;
(3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)амид 5-амино-6'-метил-3-трифторметил[2,3']бипиридинил-6-карбоновой кислоты;
((К)-3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)амид карбоновой кислоты;
((8)-3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)амид карбоновой кислоты;
(3,3,3-трифтор-2 -гидрокси-2 -метилпропил)амид карбоновой кислоты;
((8)-3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)амид пиридин-2-карбоновой кислоты;
((К)-3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)амид пиридин-2-карбоновой кислоты;
(3,3,3-трифтор-2 -гидрокси-2 -метилпропил)амид пиридин-2-карбоновой кислоты;
(2-гидрокси-2-метилпропил)-амид 3-амино-6-(4-фторфенил)-5-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты;
(3,3,3-трифтор-2 -гидроксипропил)амид 3 -амино -6-метокси-5 -трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты;
(3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-трифторметилпропил)амид 5-амино-6'-метил-3 -трифторметил[2,3'] бипиридинил-6-карбоновой кислоты;
(3,3,3-трифтор-2 -гидрокси-2 -метилпропил)амид 5 -амино-6'-метил-3 -трифторметил[2,3'] бипиридинил-6-карбоновой кислоты;
((8)-3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)амид 3-амино-5,6-бис-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты;
((К)-3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)амид 3-амино-5,6-бис-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты;
((8)-3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)амид 3 -амино-6-метокси-5 -трифторметилпиридин-2карбоновой кислоты;
((К)-3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)амид 3-амино-6-метокси-5-трифторметилпиридин-2карбоновой кислоты;
метил-3-(3-амино-6-бром-5-(трифторметил)пиколинамидо)пропаноат;
3-амино-^(бензо[а]изоксазол-3-илметил)-6-бром-5-(трифторметил)пиколинамид;
-амино-6-(оксазол-2-ил)-^(3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-5 -трифторметил)пиколинамид;
3-амино-6-бром-^(3,3,3-трифтор-2-метокси-2-метилпропил)-5-(трифторметил)пиколинамид;
3-амино-^(2-гидрокси-3-метил-2-(трифторметил)бутил)-6-метокси-5-(трифторметил)пиколинамид;
3-амино-6-циклопропил-^(3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-5-(трифторметил)пиколинамид;
3-амино-6-метокси^-(3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-(трифторметил)пропил)-5(трифторметил) пиколинамид;
5-амино-^(3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-3-(трифторметил)-2,4'-бипиридин-6- 55 028305 карбоксамид;
(3-метил-2-оксобутил)-амид 3-амино-6-бром-5-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты;
-амино-6-( 1 -метил-1Н-пиразол-4-ил)-^(3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-5(трифторметил)пиколинамид;
(δ)-3 -амино-6-этокси-^(3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-5 (трифторметил)пиколинамид;
-амино -6-(пирролидин-1 -γπ)-Ν -(3,3,3-трифтор-2 -гидрокси-2-метилпропил) -5 (трифторметил)пиколинамид;
3-амино^-(2-амино-3,3,3-трифтор-2-метилпропил)-6-метокси-5-(трифторметил)пиколинамид или 3-амино-6-метокси^-(3,3,3-трифтор-2-(4-метоксибензиламино)-2-метилпропил)-5(трифторметил)пиколинамид.
Вариант осуществления 40. Соединение варианта осуществления 39, которое представляет собой [(К)-1-(тетрагидрофуран-2-ил)метил]амид 3-амино-6-бром-5-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты;
([1,3]диоксолан-2-илметил)амид 3-амино-6-бром-5-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты; [(δ)-1 -(тетрагидрофуран-2 -ил)метил] амид 3 -амино -6-бром-5 -трифторметилпиридин-2 -карбоновой кислоты;
(тетрагидрофуран-2-илметил)амид 3-амино-6-бром-5-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты; или (2-метилтетрагидрофуран-2-илметил)амид 3-амино-6-бром-5-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты.
Вариант осуществления 41. Соединение варианта осуществления 2, 21 или 28, которое представляет собой [2-(4-фторфенил)-2-морфолин-4-илэтил]амид 3-амино-6-бром-5-трифторметилпиразин-2карбоновой кислоты;
[2-(4-фторфенил)-2-морфолин-4-илэтил]амид 3-амино-6-бром-5-трифторметилпиридин-2карбоновой кислоты;
(2-морфолин-4-ил-2-фенилэтил)амид 3-амино-6-бром-5-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты;
(2-диметиламино-2-фенилэтил)амид 3-амино-6-бром-5-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты;
(3-метил-2-морфолин-4-илбутил)амид 3-амино-6-бром-5-трифторметилпиразин-2-карбоновой кислоты;
(2-метил-2-морфолин-4-илпропил)амид 3-амино-6-бром-5-трифторметилпиразин-2-карбоновой кислоты;
(1-морфолин-4-илциклогексилметил)амид 3-амино-6-бром-5-трифторметилпиразин-2-карбоновой кислоты;
(2-морфолин-4-ил-2-фенилэтил)амид 3 -амино-6-бром-5-трифторметилпиразин-2-карбоновой кислоты;
(2-диметиламино-2-фенилэтил)амид 3-амино-6-бром-5-трифторметилпиразин-2-карбоновой кислоты;
[2-(4-метоксифенил)-2-пирролидин-1-илэтил]амид 3-амино-6-бром-5-трифторметилпиразин-2карбоновой кислоты;
3-амино-^(2-амино-3,3,3-трифтор-2-метилпропил)-6-метокси-5-(трифторметил)пиколинамид или [2-диметиламино-2-(4-метоксифенил)-этил]амид 3-амино-6-бром-5-трифторметилпиразин-2карбоновой кислоты.
Вариант осуществления 42. Соединение варианта осуществления 2, 21 или 28, которое представляет собой (2-метилтетрагидрофуран-2-илметил)амид 3-амино-6-бром-5-трифторметилпиразин-2-карбоновой кислоты;
[2-(4-фторфенил)-2-морфолин-4-илэтил]амид 3-амино-6-бром-5-трифторметилпиразин-2карбоновой кислоты;
(3-метил-2-морфолин-4-илбутил)амид 3-амино-6-бром-5-трифторметилпиразин-2-карбоновой кислоты;
(2-метил-2-морфолин-4-илпропил)амид 3-амино-6-бром-5-трифторметилпиразин-2-карбоновой кислоты;
(1-морфолин-4-илциклогексилметил)амид 3-амино-6-бром-5-трифторметилпиразин-2-карбоновой кислоты;
(2-морфолин-4-ил-2-фенилэтил)амид 3 -амино-6-бром-5-трифторметилпиразин-2-карбоновой кислоты;
(2-диметиламино-2-фенилэтил)амид 3-амино-6-бром-5-трифторметилпиразин-2-карбоновой кислоты;
- 56 028305
3-амино-6-бром-5-трифторметилпиразин-23-амино-6-бром-5-трифторметилпиразин-23-амино-5,6-бис-трифторметилпиридин-2-кар3-амино-5,6-бис-трифторметилпиридин-2-кар3-амино-6-метокси-5-трифторметилпиридин-23-амино-6-(4-фторфенил)-5-трифторметилпи3-амино-6-(4-фторфенил)-5-трифторметил3-амино-6-(2,4-дихлорфенил)-5-трифторметил[2-(4-метоксифенил)-2-пирролидин-1-илэтил]амид карбоновой кислоты;
[2-диметиламино-2-(4-метоксифенил)-этил]амид карбоновой кислоты;
[2-(4-фторфенил)-2-оксоэтил]амид 3-амино-6-бром-5-трифторметилпиразин-2-карбоновой кислоты;
[2-(2-метоксифенил)-этил]амид 3-амино-6-фуран-2-ил-5-трифторметилпиразин-2-карбоновой кислоты;
3-амино-^(3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-5,6-бис-(трифторметил)пиразин-2карбоксамид;
^(2-(1Н-имидазол-2-ил)пропил)-3-амино-6-бром-5-(трифторметил)пиразин-2-карбоксамид;
3-амино-6-бром-^(2-морфолиноэтил)-5-(трифторметил)пиразин-2-карбоксамид или [2-(4-фторфенил)-2-оксоэтил]амид 3-амино-6-бром-5-трифторметилпиразин-2-карбоновой кислоты.
Вариант осуществления 43. Соединение варианта осуществления 39, которое представляет собой (3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)амид 3-амино-6-бром-5-трифторметилпиридин-2карбоновой кислоты;
(3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил)амид 3-амино-6-бром-5-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты;
((8)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил)амид 3-амино-6-бром-5-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты;
((8)-3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)амид боновой кислоты;
((К)-3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)амид боновой кислоты;
((8)-3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)амид карбоновой кислоты;
((8)-3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)амид ридин-2-карбоновой кислоты;
((К)-3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)амид пиридин-2-карбоновой кислоты;
(3,3,3-трифтор-2 -гидрокси-2 -метилпропил)амид пиридин-2-карбоновой кислоты;
(2-гидрокси-2-метилпропил)амид 3-амино-6-(4-фторфенил)-5-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты или ((К)-3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)амид 3-амино-6-метокси-5-трифторметилпиридин-2карбоновой кислоты.
Вариант осуществления 44. Применение соединения вариантов осуществления 1-43 для приготовления лекарственного средства, предназначенного для применения для лечения воспалительного или обструктивного заболевания дыхательных путей или гидратации слизистой оболочки.
Вариант осуществления 45. Применение соединения вариантов осуществления 1-43 для приготовления лекарственного средства, предназначенного для применения для лечения заболевания, опосредованного с помощью МВТР.
Вариант осуществления 46. Применение соединения варианта осуществления 42 для приготовления лекарственного средства, предназначенного для применения для лечения заболевания, опосредованного с помощью МВТР, где заболеванием является МВ или ХОЗЛ.
Вариант осуществления 47. Применение соединения вариантов осуществления 1-43 для приготовления лекарственного средства, предназначенного для применения для лечения муковисцидоза.
Вариант осуществления 48. Фармацевтическая композиция, предназначенная для лечения заболевания или нарушения, опосредованного с помощью МВТР, содержащая соединение вариантов осуществления 1-43 и один или большее количество фармацевтически приемлемых инертных наполнителей.
Вариант осуществления 49. Фармацевтическая композиция варианта осуществления 48, где заболеванием или нарушением является муковисцидоз или ХОЗЛ.
Вариант осуществления 49. Фармацевтическая композиция варианта осуществления 49, где заболеванием или нарушением является муковисцидоз.
Вариант осуществления 50. Фармацевтическая комбинация, включающая первое активное средство, представляющее собой соединение вариантов осуществления 1-43, и второе активное средство, выбранное из группы, включающей средства, изменяющие осмотическое давление крови, блокаторы ЕШС. противовоспалительные средства, бронхорасширяющие средства, антигистаминные средства, противокашлевые средства, антибиотики и содержащие ДНКазу лекарственные средства, где первое и второе активные средства могут находиться в одной или разных фармацевтических композициях.
Вариант осуществления 51. Фармацевтическая комбинация варианта осуществления 50, в которой вторым активным средством является блокатор ЕШС.
Вариант осуществления 52. Способ получения соединений формулы (I), включающий
- 57 028305
реакцию сочетания с образованием пептидной связи соединения 1 с соединением 2
где К1, К2, К3, К4, К5 и К6 являются такими, как определено в настоящем изобретении, и Р обозначает подходящую защитную группу аминогруппы; удаление защитных групп и выделение соединения формулы I.
Вариант осуществления 53. Способ варианта осуществления 48, в котором условием проведения реакции сочетания с образованием пептидной связи является использование ГАТУ в апротонном растворителе.

Claims (12)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение, представленное формулой II или его фармацевтически приемлемая соль; в которой
    А обозначает Ν или СК4а;
    К4а обозначает Н;
    К1 обозначает С1-С8-алкил, необязательно замещенный одним или более атомами галогена; циклопропил; С1-С8-алкоксигруппу; галоген; фенил или 5-6-членную гетероциклическую группу, где гетероциклическая группа содержит один или два гетероатома, выбранных из Ν и О, где фенил и гетероциклическая группа необязательно содержат один или два заместителя Ζ;
    К3 обозначает Н;
    К101 обозначает
    - 58 028305
    59 028305 или
    Ζ независимо обозначает С1-Сб-алкил или галоген.
  2. 2. Соединение, выбранное из следующих:
    (3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)амид 3-амино-б-бром-5-трифторметилпиридин-2карбоновой кислоты;
    (3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил)амид 3-амино-б-бром-5-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты;
    ((8)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил)амид 3-амино-б-бром-5-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты;
    [(К)-1-(тетрагидрофуран-2-ил)метил]амид 3-амино-б-бром-5-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты;
    ([1,3]диоксолан-2-илметил)амид 3-амино-б-бром-5-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты; [(8)-1-(тетрагидрофуран-2-ил)метил]амид 3-амино-б-бром-5-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты;
    (тетрагидрофуран-2-илметил)амид 3-амино-б-бром-5-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты;
    (2-метил-2-пиперидин-1-илпропил)амид 3-амино-б-бром-5-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты;
    (2-гидроксипропил)амид 3-амино-б-бром-5-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты; (2-гидрокси-2-метилпропил)амид 3-амино-б-бром-5-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты; (2-метилтетрагидрофуран-2-илметил)амид 3-амино-б-бром-5-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты;
    (2-метоксиэтил)амид 3-амино-б-бром-5-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты; [2-(4-фторфенил)-2-морфолин-4-илэтил]амид 3-амино-б-бром-5-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты;
    (2-морфолин-4-ил-2-фенилэтил)амид 3-амино-б-бром-5-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты;
    (2-диметиламино-2-фенилэтил)амид 3-амино-б-бром-5-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты;
    (3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)амид 3-амино-б-(4-фторфенил)-5-трифторметилпиридин2-карбоновой кислоты;
    (3,3,3-трифтор-2 -гидрокси-2 -метилпропил)амид 3 -амино -5 -трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты;
    ((К)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил)амид 3-амино-б-(4-хлор-2-метилфенил)-5-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты;
    (3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-трифторметилпропил)амид 3 -амино-б-бром-5-трифторметилпиридин2-карбоновой кислоты;
    (3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)амид 5-амино-б'-метил-3-трифторметил[2,3']бипиридинил-б-карбоновой кислоты;
    ((К)-3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)амид 3-амино-б-бром-5-трифторметилпиридин-2карбоновой кислоты;
    ((8)-3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)амид карбоновой кислоты;
    (3,3,3-трифтор-2 -гидрокси-2 -метилпропил)амид
  3. 3-амино-б-бром-5-трифторметилпиридин-23-амино-б-метокси-5-трифторметилпиридин-2- б0 028305
    3-амино-6-(4-фторфенил)-5-трифторметил3-амино-6-(4-фторфенил)-5-трифторметил3-амино-6-(2,4-дихлорфенил)-5-трифторметилкарбоновой кислоты;
    ((8)-3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)амид пиридин-2-карбоновой кислоты;
    ((К)-3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)амид пиридин-2-карбоновой кислоты;
    (3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)амид пиридин-2-карбоновой кислоты;
    (2-гидрокси-2-метилпропил)амид 3-амино-6-(4-фторфенил)-5-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты;
    (3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил)амид 3-амино-6-метокси-5-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты;
    (3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-трифторметилпропил)амид 5-амино-6'-метил-3-трифторметил[2,3']бипиридинил-6-карбоновой кислоты;
    (3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)амид 5-амино-6'-метил-3-трифторметил[2,3']бипиридинил-6-карбоновой кислоты;
    ((8)-3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)амид 3-амино-5,6-бис-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты;
    ((К)-3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)амид боновой кислоты;
    ((8)-3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)амид карбоновой кислоты;
    ((К)-3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)амид 3-амино-6-метокси-5-трифторметилпиридин-2карбоновой кислоты;
    метил-3-(3-амино-6-бром-5-(трифторметил)пиколинамидо)пропаноат;
    3-амино-6-бром-N-(3,3,3-Ίрифтор-2-метокси-2-метилпропил)-5-(трифторметил)пиколинамид;
    3-амино-Ы-(2-гидрокси-3-метил-2-(трифторметил)бутил)-6-метокси-5-(трифторметил)пиколинамид;
    3-амино-6-циклопропил-N-(3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-5-(трифторметил)пиколи3-амино-5,6-бис-трифторметилпиридин-2-кар3-амино-6-метокси-5-трифторметилпиридин-2намид;
    3-амино-6-метокси-N-(3,3,3-Ίрифтор-2-гидрокси-2-(трифторметил)пропил)-5-(трифторметил)пиколинамид;
    5-амино-К-(3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-3-(трифторметил)-2,4'-бипиридин-6-карбоксамид;
    (3-метил-2-оксобутил)амид 3-амино-6-бром-5-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты;
    3 -амино-6-( 1 -метил-1Н-пиразол-4-ил)-N-(3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-5-(трифторметил)пиколинамид;
    (8)-3 -амино-6-этокси-N-(3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-5 -(трифторметил)пиколинамид; 3-амино-6-(пирролидин-1-ил)-Н-(3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-5-(трифторметил)пиколинамид;
    3-амино-N-(2-амино-3,3,3-трифтор-2-метилпропил)-6-метокси-5-(трифторметил)пиколинамид; или 3-амино-6-метокси-N-(3,3,3-Ίрифтор-2-(4-метоксибензиламино)-2-метилпропил)-5-(трифторметил)пиколинамид или их фармацевтически приемлемая соль.
    3. Соединение по п.1, которое представляет собой ((8)-3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)амид 3 -амино-6-метокси-5 -трифторметилпиридин-2карбоновой кислоты или его фармацевтически приемлемую соль.
  4. 4. Соединение по п.1, которое представляет собой ((К)-3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)амид 3-амино-6-метокси-5-трифторметилпиридин-2карбоновой кислоты или его фармацевтически приемлемую соль.
  5. 5. Соединение по п.1, которое представляет собой (3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)амид 3-амино-6-(4-фторфенил)-5-трифторметилпиридин2-карбоновой кислоты или его фармацевтически приемлемую соль.
  6. 6. Соединение по п.1, которое представляет собой ((8)-3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)амид 3-амино-5,6-бис-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты или его фармацевтически приемлемую соль.
  7. 7. Соединение по п.1, которое представляет собой ((К)-3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)амид 3-амино-5,6-бис-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты или его фармацевтически приемлемую соль.
    - 61 028305
  8. 8. Применение соединения по любому из пп.1-7 для лечения воспалительного или обструктивного заболевания дыхательных путей или состояний, на которые благоприятно влияет гидратация слизистой оболочки.
  9. 9. Применение соединения по любому из пп.1-7 для лечения муковисцидоза или хронического обструктивного заболевания легких.
  10. 10. Применение соединения по любому из пп.1-7 для приготовления лекарственного средства, предназначенного для применения в лечении воспалительного или обструктивного заболевания дыхательных путей или состояний, на которые благоприятно влияет гидратация слизистой оболочки.
  11. 11. Фармацевтическая композиция для лечения воспалительного или обструктивного заболевания дыхательных путей или состояний, на которые благоприятно влияет гидратация слизистой оболочки, содержащая соединение по любому из пп.1-7 и один или более фармацевтически приемлемых наполнителей.
  12. 12. Фармацевтическая комбинация для лечения воспалительного или обструктивного заболевания дыхательных путей или состояний, на которые благоприятно влияет гидратация слизистой оболочки, включающая первое активное средство, содержащее соединение по любому из пп.1-7, и второе активное средство, выбранное из средств, изменяющих осмотическое давление крови, блокаторов эпителиальных натриевых каналов, противовоспалительных средств, бронхорасширяющих средств, антигистаминных средств, противокашлевых средств, антибиотиков и содержащих ДНКазу лекарственных средств, где первое и второе активные средства могут находиться в одной или разных фармацевтических композициях.
EA201201300A 2010-03-19 2011-03-17 Производные пиридина и пиридазина, предназначенные для лечения воспалительного или обструктивного заболевания дыхательных путей или мв (муковисцидоза) EA028305B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US31550910P 2010-03-19 2010-03-19
US201161441853P 2011-02-11 2011-02-11
PCT/EP2011/054038 WO2011113894A1 (en) 2010-03-19 2011-03-17 Pyridine and pyrazine derivative for the treatment of cf

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201201300A1 EA201201300A1 (ru) 2013-04-30
EA028305B1 true EA028305B1 (ru) 2017-11-30

Family

ID=44647718

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201201300A EA028305B1 (ru) 2010-03-19 2011-03-17 Производные пиридина и пиридазина, предназначенные для лечения воспалительного или обструктивного заболевания дыхательных путей или мв (муковисцидоза)

Country Status (37)

Country Link
US (8) US8247436B2 (ru)
EP (2) EP2547656B1 (ru)
JP (1) JP5643349B2 (ru)
KR (1) KR101473546B1 (ru)
CN (1) CN102892758B (ru)
AR (1) AR080765A1 (ru)
AU (1) AU2011229022B2 (ru)
BR (1) BR112012023578B1 (ru)
CA (1) CA2793392C (ru)
CO (1) CO6620008A2 (ru)
CR (1) CR20120468A (ru)
CU (1) CU24149B1 (ru)
CY (1) CY1118823T1 (ru)
DK (2) DK2845593T3 (ru)
EA (1) EA028305B1 (ru)
EC (1) ECSP12012158A (ru)
ES (2) ES2623848T3 (ru)
GT (1) GT201200261A (ru)
HK (1) HK1175170A1 (ru)
HN (1) HN2012001930A (ru)
HR (2) HRP20151430T1 (ru)
JO (1) JO3150B1 (ru)
LT (1) LT2845593T (ru)
MA (1) MA34938B1 (ru)
MX (1) MX2012010815A (ru)
MY (1) MY158621A (ru)
NZ (1) NZ602435A (ru)
PE (1) PE20130343A1 (ru)
PL (2) PL2845593T3 (ru)
PT (2) PT2547656E (ru)
RS (2) RS54425B1 (ru)
SG (1) SG184018A1 (ru)
SI (2) SI2845593T1 (ru)
TN (1) TN2012000446A1 (ru)
TW (2) TWI551598B (ru)
WO (1) WO2011113894A1 (ru)
ZA (1) ZA201206775B (ru)

Families Citing this family (98)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6858615B2 (en) 2002-02-19 2005-02-22 Parion Sciences, Inc. Phenyl guanidine sodium channel blockers
US8247436B2 (en) 2010-03-19 2012-08-21 Novartis Ag Pyridine and pyrazine derivative for the treatment of CF
AR086745A1 (es) 2011-06-27 2014-01-22 Parion Sciences Inc 3,5-diamino-6-cloro-n-(n-(4-(4-(2-(hexil(2,3,4,5,6-pentahidroxihexil)amino)etoxi)fenil)butil)carbamimidoil)pirazina-2-carboxamida
DK2753632T3 (da) 2011-09-08 2023-07-10 Sage Therapeutics Inc Neuroaktive steroider, sammensætninger og anvendelse heraf
WO2013038373A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Novartis Ag Pyridine amide derivatives
WO2013038378A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Novartis Ag Pyridine amide derivatives
EP2755652B1 (en) 2011-09-16 2021-06-02 Novartis AG N-substituted heterocyclyl carboxamides
WO2013038381A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Novartis Ag Pyridine/pyrazine amide derivatives
AU2012324010A1 (en) 2011-10-31 2013-05-16 Purdue Pharma L.P. Heteroaryl compounds as sodium channel blockers
SG10201606135TA (en) 2012-01-25 2016-09-29 Vertex Pharma Formulations of 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-yl) cyclopropanecarboxamido)-3-methylpyridin-2-yl)benzoic acid
US8940742B2 (en) 2012-04-10 2015-01-27 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
SI2914248T2 (sl) 2012-11-02 2023-12-29 Vertex Pharmaceuticals Incorporated, Farmacevtski sestavki za zdravljenje bolezni, pri katerih posreduje CFTR
AU2013363218B2 (en) 2012-12-17 2018-03-15 Parion Sciences, Inc. Chloro-pyrazine carboxamide derivatives useful for the treatment of diseases favoured by insufficient mucosal hydration
KR20150095870A (ko) 2012-12-17 2015-08-21 패리온 사이언스 인코퍼레이티드 3,5-디아미노-6-클로로-n-(n-(4-페닐부틸)카르밤이미도일)피라진-2-카르복스아미드 화합물
CA2899363A1 (en) 2012-12-21 2014-06-26 Epizyme, Inc. Prmt5 inhibitors and uses thereof
DK2935222T3 (en) 2012-12-21 2019-01-07 Epizyme Inc PRMT5 INHIBITORS AND APPLICATIONS THEREOF
JP2016505000A (ja) 2012-12-21 2016-02-18 エピザイム，インコーポレイティド Ｐｒｍｔ５阻害剤およびその使用
WO2014100734A1 (en) 2012-12-21 2014-06-26 Epizyme, Inc. Prmt5 inhibitors and uses thereof
US9745291B2 (en) 2012-12-21 2017-08-29 Epizyme, Inc. PRMT5 inhibitors containing a dihydro- or tetrahydroisoquinoline and uses thereof
US9944700B2 (en) 2013-03-13 2018-04-17 Novartis Ag Notch2 binding molecules for treating respiratory diseases
ES2886506T3 (es) 2013-03-13 2021-12-20 Sage Therapeutics Inc Esteroides neuroactivos
WO2015051241A1 (en) 2013-10-04 2015-04-09 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
ES2900806T3 (es) 2013-10-04 2022-03-18 Infinity Pharmaceuticals Inc Compuestos heterocíclicos y usos de los mismos
US9102633B2 (en) 2013-12-13 2015-08-11 Parion Sciences, Inc. Arylalkyl- and aryloxyalkyl-substituted epithelial sodium channel blocking compounds
JP6701088B2 (ja) 2014-03-19 2020-05-27 インフィニティー ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド Ｐｉ３ｋ−ガンマ媒介障害の治療で使用するための複素環式化合物
RU2744460C2 (ru) 2014-04-15 2021-03-09 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед Фармацевтические композиции для лечения заболеваний, опосредованных муковисцидозным трансмембранным регулятором проводимости
EP2932966A1 (en) 2014-04-16 2015-10-21 Novartis AG Gamma secretase inhibitors for treating respiratory diseases
JP6433509B2 (ja) 2014-04-24 2018-12-05 ノバルティス アーゲー ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ阻害薬としてのアミノピラジン誘導体
WO2015195967A1 (en) 2014-06-18 2015-12-23 Sage Therapeutics, Inc. Oxysterols and methods of use thereof
CA2952862A1 (en) 2014-06-19 2015-12-23 Proteostasis Therapeutics, Inc. Compounds, compositions and methods of increasing cftr activity
EP3177288A4 (en) 2014-08-04 2018-04-04 Epizyme, Inc. Prmt5 inhibitors and uses thereof
US9708348B2 (en) 2014-10-03 2017-07-18 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Trisubstituted bicyclic heterocyclic compounds with kinase activities and uses thereof
CN112250627B (zh) 2014-10-06 2024-02-02 弗特克斯药品有限公司 囊性纤维化跨膜转导调节因子调节剂
CA2966023A1 (en) 2014-10-31 2016-05-06 Abbvie S.A.R.L. Substituted tetrahydropyrans and method of use
MA41253A (fr) 2014-12-23 2017-10-31 Proteostasis Therapeutics Inc Composés, compositions et procédés pour augmenter l'activité du cftr
CA2971835A1 (en) 2014-12-23 2016-06-30 Proteostasis Therapeutics, Inc. Derivatives of 3-heteroarylisoxazol-5-carboxylic amide useful for the treatment of inter alia cystic fibrosis
CA2971850A1 (en) 2014-12-23 2016-06-30 Proteostasis Therapeutics, Inc. Derivatives of 5-phenyl- or 5-heteroarylthiazol-2-carboxylic amide useful for the treatment of inter alia cystic fibrosis
AU2016272702A1 (en) 2015-06-02 2017-12-21 Abbvie S.A.R.L. Substituted pyridines and method of use
AU2016289967B2 (en) 2015-07-06 2021-09-09 Sage Therapeutics, Inc. Oxysterols and methods of use thereof
JP6882996B2 (ja) 2015-07-06 2021-06-02 セージ セラピューティクス， インコーポレイテッド オキシステロールおよびそれらの使用の方法
HUE055199T2 (hu) 2015-07-06 2021-11-29 Sage Therapeutics Inc Oxiszterolok és alkalmazási eljárásaik
US9840513B2 (en) 2015-07-16 2017-12-12 Abbvie S.Á.R.L. Substituted tricyclics and method of use
WO2017019589A1 (en) 2015-07-24 2017-02-02 Proteostasis Therapeutics, Inc. Compounds, compositions and methods of increasing cftr activity
US10160761B2 (en) 2015-09-14 2018-12-25 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Solid forms of isoquinolinones, and process of making, composition comprising, and methods of using the same
JP2018529707A (ja) 2015-10-09 2018-10-11 アッヴィ・エス・ア・エール・エル 嚢胞性線維症の処置のための新規な化合物
WO2017060873A1 (en) 2015-10-09 2017-04-13 AbbVie S.à.r.l. Substituted pyrazolo[3,4-b]pyridin-6-carboxylic acids and their use
WO2017060874A1 (en) 2015-10-09 2017-04-13 Abbvie S.Á.R.L N-sulfonylated pyrazolo[3,4-b]pyridin-6-carboxamides and method of use
WO2017161116A1 (en) 2016-03-17 2017-09-21 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Isotopologues of isoquinolinone and quinazolinone compounds and uses thereof as pi3k kinase inhibitors
SI3436022T1 (sl) 2016-04-01 2022-08-31 Sage Therapeutics, Inc. Oksisteroli in postopki za uporabo le-teh
EP3440057B1 (en) 2016-04-07 2021-09-22 Proteostasis Therapeutics, Inc. Silicone atoms containing ivacaftor analogues
CN109219602A (zh) 2016-04-26 2019-01-15 艾伯维公司 囊性纤维化跨膜传导调节物蛋白的调节剂
WO2017193046A1 (en) 2016-05-06 2017-11-09 Sage Therapeutics, Inc. Oxysterols and methods of use thereof
US10138227B2 (en) * 2016-06-03 2018-11-27 Abbvie S.Á.R.L. Heteroaryl substituted pyridines and methods of use
US10919914B2 (en) 2016-06-08 2021-02-16 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
GB201610854D0 (en) 2016-06-21 2016-08-03 Entpr Therapeutics Ltd Compounds
WO2017223188A1 (en) 2016-06-21 2017-12-28 Proteostasis Therapeutics, Inc. Compounds, compositions, and methods for increasing cftr activity
MA45598B1 (fr) 2016-07-07 2021-09-30 Sage Therapeutics Inc Stéroles 24-hydroxylés substitués en position 11 pour le traitement des maladies liées au récepteur nmda
CA3038900A1 (en) 2016-09-30 2018-04-05 Sage Therapeutics, Inc. C7 substituted oxysterols and methods as nmda modulators
RS62670B1 (sr) * 2016-09-30 2021-12-31 Vertex Pharma Modulator transmembranskog regulatora provodnosti cistične fibroze, farmaceutske kompozicije, metode lečenja i proces izrade modulatora
US10399940B2 (en) 2016-10-07 2019-09-03 Abbvie S.Á.R.L. Substituted pyrrolidines and methods of use
US9981910B2 (en) 2016-10-07 2018-05-29 Abbvie S.Á.R.L. Substituted pyrrolidines and methods of use
EP3529256B1 (en) 2016-10-18 2023-08-09 Sage Therapeutics, Inc. Oxysterols and methods of use thereof
TWI815800B (zh) 2016-10-18 2023-09-21 美商賽吉醫療公司 氧固醇(oxysterol)及其使用方法
US20190248779A1 (en) 2016-10-26 2019-08-15 Proteostasis Therapeutics, Inc. Compounds, compositions, and methods for increasing cftr activity
US20190256474A1 (en) 2016-10-26 2019-08-22 Proteostasis Therapeutics, Inc. N-phenyl-2-(3-phenyl-6-oxo-1,6-dihydropyridazin-1-yl)acetamide derivatives for treating cystic fibrosis
US20190248765A1 (en) 2016-10-26 2019-08-15 Proteostasis Therapeutics, Inc. Compounds, compositions, and methods for increasing cftr activity
GB201619694D0 (en) 2016-11-22 2017-01-04 Entpr Therapeutics Ltd Compounds
DK3555048T3 (da) * 2016-12-19 2021-10-11 Novartis Ag Nye picolinsyrederivater og deres anvendelse som mellemprodukter
US20200123137A1 (en) 2016-12-20 2020-04-23 AbbVie S.à.r.l. Deuterated cftr modulators and methods of use
TW201831471A (zh) 2017-02-24 2018-09-01 盧森堡商艾伯維公司 囊腫纖化症跨膜傳導調節蛋白的調節劑及其使用方法
MA49061A (fr) 2017-04-28 2021-04-21 Proteostasis Therapeutics Inc Dérivés 4-sulfonylaminocarbonylquinoline pour augmenter l'activité cftr
US10988454B2 (en) 2017-09-14 2021-04-27 Abbvie Overseas S.À.R.L. Modulators of the cystic fibrosis transmembrane conductance regulator protein and methods of use
CA3078230A1 (en) 2017-10-06 2019-04-11 Proteostasis Therapeutics, Inc. Compounds, compositions and methods for increasing cftr activity
GB201717051D0 (en) 2017-10-17 2017-11-29 Enterprise Therapeutics Ltd Compounds
WO2019136314A1 (en) 2018-01-05 2019-07-11 The Curators Of The University Of Missouri Compounds and methods for treatment of cystic fibrosis
WO2019193062A1 (en) 2018-04-03 2019-10-10 Abbvie S.Á.R.L Substituted pyrrolidines and their use
GB201808093D0 (en) 2018-05-18 2018-07-04 Enterprise Therapeutics Ltd Compounds
US11345691B2 (en) 2019-06-03 2022-05-31 AbbVie Global Enterprises Ltd. Prodrug modulators of the cystic fibrosis transmembrane conductance regulator protein and methods of use
US20200383960A1 (en) * 2019-06-10 2020-12-10 Novartis Ag Pyridine and Pyrazine derivative for the Treatment of CF, COPD, and Bronchiectasis
US11236067B2 (en) 2019-07-12 2022-02-01 Orphomed, Inc. Compound for treating cystic fibrosis
US11865109B2 (en) 2019-07-15 2024-01-09 Novartis Ag Formulations of (S)-3-amino-6-methoxy-N-(3,3,3-trifluoro-2-hydroxy-2-methylpropyl)-5-(trifluoromethyl)picolinamide
IL292965A (en) 2019-11-12 2022-07-01 Genzyme Corp Heteroarylaminosulfonamides with 6 positions and methods of using them
WO2021113809A1 (en) 2019-12-05 2021-06-10 Genzyme Corporation Arylamides and methods of use thereof
WO2021113806A1 (en) 2019-12-05 2021-06-10 Genzyme Corporation Arylamides and methods of use thereof
KR20230093251A (ko) 2020-09-10 2023-06-27 프리시릭스 엔.브이. Fap에 대한 항체 단편
US20220213041A1 (en) 2021-01-06 2022-07-07 AbbVie Global Enterprises Ltd. Modulators of the Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator Protein and Methods of Use
EP4274828A1 (en) 2021-01-06 2023-11-15 AbbVie Global Enterprises Ltd. Modulators of the cystic fibrosis transmembrane conductance regulator protein and methods of use
EP4329815A1 (en) 2021-04-29 2024-03-06 Novartis AG Deubiquitinase-targeting chimeras and related methods
WO2023034992A1 (en) 2021-09-03 2023-03-09 Genzyme Corporation Indole compounds and methods of use
EP4396176A1 (en) 2021-09-03 2024-07-10 Genzyme Corporation Indole compounds and uses thereof in the treatement of cystic fibrosis
WO2023109939A1 (zh) * 2021-12-17 2023-06-22 苏州晶云药物科技股份有限公司 吡啶类衍生物的晶型及其制备方法
WO2023203135A1 (en) 2022-04-22 2023-10-26 Precirix N.V. Improved radiolabelled antibody
WO2023213801A1 (en) 2022-05-02 2023-11-09 Precirix N.V. Pre-targeting
WO2024054851A1 (en) 2022-09-07 2024-03-14 Sionna Therapeutics Macrocyclic compounds, compositions and methods of using thereof
WO2024054845A1 (en) 2022-09-07 2024-03-14 Sionna Therapeutics Macrocycic compounds, compositions, and methods of using thereof
WO2024054840A1 (en) 2022-09-07 2024-03-14 Sionna Therapeutics Macrocyclic compounds, compositions, and methods of using thereof
TW202421102A (zh) 2022-09-15 2024-06-01 瑞士商愛杜西亞製藥有限公司 巨環cftr調節劑與cftr校正子及/或cftr增效劑之組合
WO2024056798A1 (en) 2022-09-15 2024-03-21 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Macrocyclic cftr modulators

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006065721A2 (en) * 2004-12-13 2006-06-22 Enanta Pharmaceuticals, Inc. 11, 12-lactone bicyclolides
WO2009076593A1 (en) * 2007-12-13 2009-06-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator

Family Cites Families (186)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE31894C (de) E. j SATTLER in Königshütte O. S Ventil für Wasserpfosten
NL299931A (ru) 1962-10-30
US3527758A (en) 1967-04-13 1970-09-08 Merck & Co Inc Process for the preparation of pyrazinoylguanidines from a pyrazinoic azide and a guanidine
GB1219606A (en) 1968-07-15 1971-01-20 Rech S Et D Applic Scient Soge Quinuclidinol derivatives and preparation thereof
CA927163A (en) 1969-12-04 1973-05-29 W. Appol David Picker for divellicating pulp
JPS6235216A (ja) 1985-08-09 1987-02-16 Noritoshi Nakabachi 不均質物質層の層厚非破壊測定方法および装置
GB8908875D0 (en) 1989-04-19 1989-06-07 Ici Plc Fungicides
GB8923590D0 (en) 1989-10-19 1989-12-06 Pfizer Ltd Antimuscarinic bronchodilators
PT100441A (pt) 1991-05-02 1993-09-30 Smithkline Beecham Corp Pirrolidinonas, seu processo de preparacao, composicoes farmaceuticas que as contem e uso
WO1993018007A1 (en) 1992-03-13 1993-09-16 Tokyo Tanabe Company Limited Novel carbostyril derivative
WO1993019751A1 (en) 1992-04-02 1993-10-14 Smithkline Beecham Corporation Compounds useful for treating inflammatory diseases and inhibiting production of tumor necrosis factor
EP0633776B1 (en) 1992-04-02 2001-05-09 Smithkline Beecham Corporation Compounds useful for treating allergic and inflammatory diseases
WO1993019750A1 (en) 1992-04-02 1993-10-14 Smithkline Beecham Corporation Compounds useful for treating allergic or inflammatory diseases
US5484926A (en) 1993-10-07 1996-01-16 Agouron Pharmaceuticals, Inc. HIV protease inhibitors
JPH0733729A (ja) 1993-07-26 1995-02-03 Kirin Brewery Co Ltd Ｎ−シアノ−ｎ′−置換−アリールカルボキシイミダミド化合物の製造法
DE59401923D1 (de) 1993-11-02 1997-04-10 Hoechst Ag Substituierte heterocyclische Carbonsäureamidester, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
IL121789A (en) 1996-10-03 2001-06-14 Rohm & Haas A medicinal product for inhibiting mammalian cell tumors
GB9622386D0 (en) 1996-10-28 1997-01-08 Sandoz Ltd Organic compounds
US6500405B1 (en) 1996-11-14 2002-12-31 Dow Agrosciences Llc Use of certain amides as probes for detection of antitubulin activity and resistance monitoring
ZA979542B (en) 1996-11-14 1998-05-12 Rohm & Haas Use of certain amides as probes for detection of antitubulin activity and residence monitoring.
JP4028014B2 (ja) 1996-12-25 2007-12-26 朝日化学工業株式会社 酸洗促進剤、酸洗促進剤を含んだ酸洗液組成物およびこれらを用いる金属の酸洗方法
PT975347E (pt) 1997-02-28 2008-05-23 Nycomed Gmbh Combinação sinérgica de inibidores da pde e agonistas da adenilato ciclase ou agonistas da guanil ciclise
US6166037A (en) 1997-08-28 2000-12-26 Merck & Co., Inc. Pyrrolidine and piperidine modulators of chemokine receptor activity
WO1999015129A2 (en) 1997-09-23 1999-04-01 Bristol-Myers Squibb Company SELECTIVE cPLA2 INHIBITORS
WO1999016766A1 (fr) 1997-10-01 1999-04-08 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Derives de benzodioxole
US6362371B1 (en) 1998-06-08 2002-03-26 Advanced Medicine, Inc. β2- adrenergic receptor agonists
US6455603B1 (en) 1998-06-30 2002-09-24 Dow Global Technologies Inc. Polymer polyols and a process for the production thereof
BR9815931A (pt) 1998-06-30 2001-02-20 Dow Chemical Co Polióis poliméricos, um processo para sua produção, e espuma de poliuretanoobtida
GB9913083D0 (en) 1999-06-04 1999-08-04 Novartis Ag Organic compounds
EP1632479B1 (en) 1999-05-04 2011-01-12 Schering Corporation Pharmaceutical compositions comprising CCR5 antagonizing piperazine derivatives
IL145742A0 (en) 1999-05-04 2002-07-25 Schering Corp Piperidine derivatives useful as ccr5 antagonists
US6391865B1 (en) 1999-05-04 2002-05-21 Schering Corporation Piperazine derivatives useful as CCR5 antagonists
US6683115B2 (en) 1999-06-02 2004-01-27 Theravance, Inc. β2-adrenergic receptor agonists
ES2165768B1 (es) 1999-07-14 2003-04-01 Almirall Prodesfarma Sa Nuevos derivados de quinuclidina y composiciones farmaceuticas que los contienen.
US6660753B2 (en) 1999-08-19 2003-12-09 Nps Pharmaceuticals, Inc. Heteropolycyclic compounds and their use as metabotropic glutamate receptor antagonists
PT1212089E (pt) 1999-08-21 2006-08-31 Altana Pharma Ag Combinacao sinergica de roflumilast e salmeterol
PE20011010A1 (es) 1999-12-02 2001-10-18 Glaxo Group Ltd Oxazoles y tiazoles sustituidos como agonista del receptor activado por el proliferador de peroxisomas humano
OA11558A (en) 1999-12-08 2004-06-03 Advanced Medicine Inc Beta 2-adrenergic receptor agonists.
US7300775B2 (en) 1999-12-29 2007-11-27 Verenium Corporation Methods for producing α-substituted carboxylic acids using nitrilases and strecker reagents
IL152140A0 (en) 2000-04-27 2003-05-29 Boehringer Ingelheim Pharma Novel, slow-acting betamimetics, a method for their production and their use as medicaments
PT1300407E (pt) 2000-06-27 2004-05-31 S A L V A T Lab Sa Compostos carbamatos derivados de arilalquilaminas
GB0015876D0 (en) 2000-06-28 2000-08-23 Novartis Ag Organic compounds
DE10038639A1 (de) 2000-07-28 2002-02-21 Schering Ag Nichtsteroidale Entzündungshemmer
BRPI0113042B8 (pt) 2000-08-05 2021-05-25 Glaxo Group Ltd composto da fórmula ou um seu solvato fisiologicamente aceitável, uso do mesmo, composição farmacêutica, formulação farmacêutica, método para o tratamento de um indivíduo humano ou animal com uma condição inflamatória e/ou alérgica, e, processo para preparar um composto ou um seu solvato
GB0028383D0 (en) 2000-11-21 2001-01-03 Novartis Ag Organic compounds
DK1345937T3 (da) 2000-12-22 2006-01-16 Almirall Prodesfarma Ag Quinuclidincarbamatderivater og deres anvendelse som M3-antagonister
EE05404B1 (et) 2000-12-28 2011-04-15 Almirall Prodesfarma Ag Kinuklidiini derivaat, selle saamine ja kasutamine ravimi valmistamiseks, mis on ette n„htud respiratoorsete, kuseelundite v?i mao-soolte haiguste ravimiseks, ning seda sisaldav ravimkompositsioon
JP5025045B2 (ja) 2001-02-02 2012-09-12 マルホ株式会社 多硫酸化多糖類によるｔｉｍｐ産生の亢進
PE20020870A1 (es) 2001-02-13 2002-11-18 Aventis Pharma Gmbh 6,7,8,9-tetrahidro-5h-benzocicloheptenil aminas aciladas
GB0103630D0 (en) 2001-02-14 2001-03-28 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
JP2004526720A (ja) 2001-03-08 2004-09-02 グラクソ　グループ　リミテッド βアドレナリン受容体のアゴニスト
ES2296923T3 (es) 2001-03-22 2008-05-01 Glaxo Group Limited Derivados formanilidas como agonistas del adrenorreceptor beta2.
BR0209271A (pt) 2001-04-30 2004-06-15 Glaxo Group Ltd Composto, uso de um composto composição farmacêutica, formulação em aerossol farmacêutica, método para o tratamento de um paciente humano ou animal com uma condição inflamatória e/ou alérgica, e, processo para a preparação de um composto
US20040248867A1 (en) 2001-06-12 2004-12-09 Keith Biggadike Novel anti-inflammatory 17.alpha.-heterocyclic-esters of 17.beta.carbothioate androstane derivatives
DK2327767T3 (en) 2001-06-21 2015-07-27 Basf Enzymes Llc nitrilases
SE0102438D0 (sv) 2001-07-05 2001-07-05 Astrazeneca Ab New compounds
FR2827603B1 (fr) 2001-07-18 2003-10-17 Oreal Composes derives de diaminopyrazole substitues par un radical heteroaromatique et leur utilisation en teinture d'oxydation des fibres keratiniques
USRE44874E1 (en) 2001-09-14 2014-04-29 Glaxo Group Limited Phenethanolamine derivatives for treatment of respiratory diseases
RU2004110717A (ru) 2001-10-17 2005-10-20 Юсиби, С.А. (Be) Производные хинуклидина, способы их получения и их применение в качестве и нгибиторов м2- и/или м3- мускариновых рецепторов
GB0125259D0 (en) 2001-10-20 2001-12-12 Glaxo Group Ltd Novel compounds
AR037517A1 (es) 2001-11-05 2004-11-17 Novartis Ag Derivados de naftiridinas, un proceso para su preparacion, composicion farmaceutica y el uso de los mismos para la preparacion de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad inflamatoria
US6653323B2 (en) 2001-11-13 2003-11-25 Theravance, Inc. Aryl aniline β2 adrenergic receptor agonists
TWI249515B (en) 2001-11-13 2006-02-21 Theravance Inc Aryl aniline beta2 adrenergic receptor agonists
AU2002356759A1 (en) 2001-12-01 2003-06-17 Glaxo Group Limited 17.alpha. -cyclic esters of 16-methylpregnan-3,20-dione as anti-inflammatory agents
US7452904B2 (en) 2001-12-20 2008-11-18 Chiesi Farmaceutici S.P.A. 1-alkyl-1-azoniabicyclo' 2.2.2 octane carbamate derivatives and their use as muscarinic receptor antagonists
AU2003202044A1 (en) 2002-01-15 2003-09-09 Glaxo Group Limited 17.alpha-cycloalkyl/cycloylkenyl esters of alkyl-or haloalkyl-androst-4-en-3-on-11.beta.,17.alpha.-diol 17.beta.-carboxylates as anti-inflammatory agents
AU2003201693A1 (en) 2002-01-21 2003-09-02 Glaxo Group Limited Non-aromatic 17.alpha.-esters of androstane-17.beta.-carboxylate esters as anti-inflammatory agents
GB0202216D0 (en) 2002-01-31 2002-03-20 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB0204719D0 (en) 2002-02-28 2002-04-17 Glaxo Group Ltd Medicinal compounds
US7335779B2 (en) 2002-03-08 2008-02-26 Quonova, Llc Modulation of pathogenicity
CN1633296A (zh) 2002-03-26 2005-06-29 贝林格尔·英格海姆药物公司 糖皮质素模拟物、其制备方法、药物组合物及其用途
JP2005521717A (ja) 2002-03-26 2005-07-21 ベーリンガー インゲルハイム ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド グルココルチコイドミメチックス、その製造方法、その医薬組成物、及び使用
CA2481320A1 (en) 2002-04-11 2003-10-23 Merck & Co., Inc. 1h-benzo[f]indazol-5-yl derivatives as selective glucocorticoid receptor modulators
ES2206021B1 (es) 2002-04-16 2005-08-01 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos derivados de pirrolidinio.
AU2003222841A1 (en) 2002-04-25 2003-11-10 Glaxo Group Limited Phenethanolamine derivatives
US7704995B2 (en) 2002-05-03 2010-04-27 Exelixis, Inc. Protein kinase modulators and methods of use
WO2003093297A2 (en) 2002-05-03 2003-11-13 Exelixis, Inc. Protein kinase modulators and methods of use
US6747043B2 (en) 2002-05-28 2004-06-08 Theravance, Inc. Alkoxy aryl β2 adrenergic receptor agonists
ES2201907B1 (es) 2002-05-29 2005-06-01 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos derivados de indolilpiperidina como potentes agentes antihistaminicos y antialergicos.
US7186864B2 (en) 2002-05-29 2007-03-06 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof
DE10224888A1 (de) 2002-06-05 2003-12-24 Merck Patent Gmbh Pyridazinderivate
US7074806B2 (en) 2002-06-06 2006-07-11 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof
DE10225574A1 (de) 2002-06-10 2003-12-18 Merck Patent Gmbh Aryloxime
DE10227269A1 (de) 2002-06-19 2004-01-08 Merck Patent Gmbh Thiazolderivate
AU2003243870B2 (en) 2002-06-25 2008-11-20 Merck Frosst Canada Ltd 8-(biaryl) quinoline PDE4 inhibitors
EP1519922A1 (en) 2002-07-02 2005-04-06 Merck Frosst Canada &amp; Co. Di-aryl-substituted ethane pyridone pde4 inhibitors
ES2204295B1 (es) 2002-07-02 2005-08-01 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos derivados de quinuclidina-amida.
EP1521733B1 (en) 2002-07-08 2014-08-20 Pfizer Products Inc. Modulators of the glucocorticoid receptor
GB0217225D0 (en) 2002-07-25 2002-09-04 Glaxo Group Ltd Medicinal compounds
US7338956B2 (en) 2002-08-07 2008-03-04 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Acylamino-substituted heteroaromatic compounds and their use as pharmaceuticals
US7186735B2 (en) 2002-08-07 2007-03-06 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Acylated arylcycloalkylamines and their use as pharmaceuticals
AR040962A1 (es) 2002-08-09 2005-04-27 Novartis Ag Compuestos derivados de tiazol 1,3-2-ona, composicion farmaceutica y proceso de preparacion del compuesto
WO2004018457A1 (en) 2002-08-10 2004-03-04 Altana Pharma Ag Pyrrolidinedione substituted piperidine-phthalazones as pde4 inhibitors
WO2004018450A1 (en) 2002-08-10 2004-03-04 Altana Pharma Ag Piperidine-n-oxide-derivatives
WO2004018449A1 (en) 2002-08-10 2004-03-04 Altana Pharma Ag Piperidine-derivatives as pde4 inhibitors
US20060167001A1 (en) 2002-08-10 2006-07-27 Sterk Jan G Pyridazinone-derivatives as pde4 inhibitors
RS20050117A (en) 2002-08-17 2007-06-04 Altana Pharma Ag., Novel benzonaphthyridines
EP1537086A2 (en) 2002-08-17 2005-06-08 ALTANA Pharma AG Novel phenanthridines
CA2496197A1 (en) 2002-08-20 2004-03-04 Neurogen Corporation 5-substituted-2-arylpyrazines as modulators of crf receptors
SE0202483D0 (sv) 2002-08-21 2002-08-21 Astrazeneca Ab Chemical compounds
JP2006504678A (ja) 2002-08-21 2006-02-09 ベーリンガー インゲルハイム ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド グルココルチコイドミメチックス、その製造方法、その医薬組成物、及び使用
US7288562B2 (en) 2002-08-23 2007-10-30 Ranbaxy Laboratories Limited Fluoro and sulphonylamino containing 3,6-disubstituted azabicyclo (3.1.0) hexane derivatives as muscarinic receptor antagonists
GB0219961D0 (en) 2002-08-28 2002-10-02 Pfizer Ltd Oxytocin inhibitors
EP1539141B1 (en) 2002-08-29 2010-07-14 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. 3-(sulfonamidoethyl)-indole derivatives for use as glucocorticoid mimetics in the treatment of inflammatory, allergic and proliferative diseases
ATE353217T1 (de) 2002-08-29 2007-02-15 Altana Pharma Ag 3-hydroxy-6-phenylphenanthridine als pde-4 inhibitoren
JP4587294B2 (ja) 2002-08-29 2010-11-24 ニコメッド ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｐｄｅ４インヒビターとしての２−ヒドロキシ−６−フェニルフェナントリジン
GB0220730D0 (en) 2002-09-06 2002-10-16 Glaxo Group Ltd Medicinal compounds
JP2006096662A (ja) 2002-09-18 2006-04-13 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd 新規６−置換ウラシル誘導体及びアレルギー性疾患の治療剤
CN1688577A (zh) 2002-09-18 2005-10-26 小野药品工业株式会社 三氮杂螺[5.5]十一烷衍生物及以它为活性成分的药物
AU2003270783C1 (en) 2002-09-20 2010-05-20 Merck Sharp & Dohme Corp. Octahydro-2-H-naphtho[1,2-F] indole-4-carboxamide derivatives as selective glucocorticoid receptor modulators
JP2004107299A (ja) 2002-09-20 2004-04-08 Japan Energy Corp 新規１−置換ウラシル誘導体及びアレルギー性疾患の治療剤
US6951888B2 (en) 2002-10-04 2005-10-04 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Betamimetics with a prolonged duration of activity, processes for preparing them, and their use as pharmaceutical compositions
DE10246374A1 (de) 2002-10-04 2004-04-15 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Betamimetika mit verlängerter Wirkungsdauer, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
EP1440966A1 (en) 2003-01-10 2004-07-28 Pfizer Limited Indole derivatives useful for the treatment of diseases
WO2004032921A1 (en) 2002-10-11 2004-04-22 Pfizer Limited Indole derivatives as beta-2 agonists
US6844362B2 (en) 2002-10-11 2005-01-18 Pfizer Inc Indole derivatives useful for the treatment of diseases
ES2291733T3 (es) 2002-10-22 2008-03-01 Glaxo Group Limited Compuestos de ariletanolamina medicinales.
JP2006506379A (ja) 2002-10-23 2006-02-23 グレンマーク・ファーマシューティカルズ・リミテッド 炎症性およびアレルギー性疾患の治療に有用な新規三環式化合物：その調製方法およびそれらを含む医薬組成物
GB0225030D0 (en) 2002-10-28 2002-12-04 Glaxo Group Ltd Medicinal compounds
SI1556342T1 (sl) 2002-10-28 2008-08-31 Glaxo Group Ltd Fenetanolaminski derivat za zdravljenje respiratornih bolezni
GB0225287D0 (en) 2002-10-30 2002-12-11 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB0225535D0 (en) 2002-11-01 2002-12-11 Glaxo Group Ltd Medicinal compounds
GB0225540D0 (en) 2002-11-01 2002-12-11 Glaxo Group Ltd Medicinal compounds
DE10253220A1 (de) 2002-11-15 2004-05-27 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Dihydroxy-Methyl-Phenyl-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE10253426B4 (de) 2002-11-15 2005-09-22 Elbion Ag Neue Hydroxyindole, deren Verwendung als Inhibitoren der Phosphodiesterase 4 und Verfahren zu deren Herstellung
US7056916B2 (en) 2002-11-15 2006-06-06 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Medicaments for the treatment of chronic obstructive pulmonary disease
DE10253282A1 (de) 2002-11-15 2004-05-27 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Arzneimittel zur Behandlung von chronisch obstruktiver Lungenerkrankung
DE10261874A1 (de) 2002-12-20 2004-07-08 Schering Ag Nichtsteroidale Entzündungshemmer
JP4606408B2 (ja) 2003-01-21 2011-01-05 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション 選択的グルココルチコイド受容体調節物質としての１７−カルバモイルオキシコルチゾル誘導体
PE20040950A1 (es) 2003-02-14 2005-01-01 Theravance Inc DERIVADOS DE BIFENILO COMO AGONISTAS DE LOS RECEPTORES ADRENERGICOS ß2 Y COMO ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES MUSCARINICOS
CA2514733A1 (en) 2003-02-28 2004-09-16 Transform Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical co-crystal compositions of drugs such as carbamazepine, celecoxib, olanzapine, itraconazole, topiramate, modafinil, 5-fluorouracil, hydrochlorothiazide, acetaminophen, aspirin, flurbiprofen, phenytoin and ibuprofen
GB0305929D0 (en) 2003-03-14 2003-04-23 Novartis Ag Organic compounds
EP1460064A1 (en) 2003-03-14 2004-09-22 Pfizer Limited Indole-2-carboxamide derivatives useful as beta-2 agonists
JP2006528980A (ja) 2003-05-15 2006-12-28 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド Ｓ１ｐ受容体作働薬としての３−（２−アミノ−１−アザシクロ）−５−アリール−１，２，４−オキサジアゾール類
GB0312832D0 (en) 2003-06-04 2003-07-09 Pfizer Ltd 2-amino-pyridine derivatives useful for the treatment of diseases
US7375100B2 (en) 2003-06-04 2008-05-20 Pfizer Inc 2-amino-pyridine derivatives useful for the treatment of diseases
CA2528851A1 (en) 2003-06-10 2004-12-16 Ace Biosciences A/S Extracellular aspergillus polypeptides
US20060241288A1 (en) 2003-06-10 2006-10-26 Ace Biosciences A/S Extracellular aspergillus polypeptides
GB0321710D0 (en) 2003-09-16 2003-10-15 Novartis Ag Organic compounds
PT1704145E (pt) 2004-01-12 2012-09-04 Ym Biosciences Australia Pty Inibidores de quinase seletivos
WO2005072681A2 (en) 2004-01-23 2005-08-11 Amgen Inc. Vanilloid receptor ligands and their use in treatments of inflammatory and neurotic pain.
WO2005079802A1 (en) 2004-02-12 2005-09-01 Merck & Co., Inc. Bipyridyl amides as modulators of metabotropic glutamate receptor-5
KR20070030196A (ko) 2004-04-13 2007-03-15 이카겐, 인코포레이티드 칼륨 이온 채널 조절제로서의 폴리시클릭 피리딘
TW200628463A (en) 2004-11-10 2006-08-16 Synta Pharmaceuticals Corp Heteroaryl compounds
AR054183A1 (es) 2004-12-22 2007-06-06 Astrazeneca Ab Derivados de piridincarboxamida y su uso como agentes anticancerigenos. procesos de obtencion y composiciones farmaceuticas.
TW200635899A (en) 2004-12-22 2006-10-16 Astrazeneca Ab Chemical compounds
WO2006124874A2 (en) 2005-05-12 2006-11-23 Kalypsys, Inc. Inhibitors of b-raf kinase
EP1893186A2 (en) 2005-06-06 2008-03-05 Fibrogen, Inc. Improved treatment for anemia using a hif-alpha stabilising agent
US20090017006A1 (en) 2005-07-06 2009-01-15 Biodevelops Pharma Entwicklung Gmbh Use of a compound for enhancing the expression of membrane proteins on the cell surface
EP1945632B1 (en) 2005-11-08 2013-09-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heterocyclic modulators of atp-binding cassette transporters
DE602007012847D1 (de) 2006-02-07 2011-04-14 Hoffmann La Roche Benzamid- und heteroarenderivate als cetp-inhibitoren
US7678818B2 (en) 2006-02-07 2010-03-16 Hoffmann-La Roche Inc. Anthranilamide and 2-amino-heteroarene-carboxamide compounds
JP5367563B2 (ja) 2006-03-30 2013-12-11 ピーティーシー セラピューティクス，インコーポレーテッド ナンセンス突然変異を有するｄｎａからの機能的タンパク質の産生のための方法及びそれと関連した障害の治療
WO2007143557A2 (en) 2006-06-02 2007-12-13 Brandeis University Compounds and methods for treating mammalian gastrointestinal parasitic infections
US20080027044A1 (en) 2006-06-13 2008-01-31 Kim Lewis Prodrug antibiotic screens
WO2008002671A2 (en) 2006-06-29 2008-01-03 Alantos Pharmaceuticals Holding, Inc. Metalloprotease inhibitors
BRPI0713200A2 (pt) 2006-07-19 2012-04-10 Osurf Ohio State University Res Foundation moduladores seletivos de receptores de androgênio, seus análogos e derivados, e seus usos
LT2848610T (lt) 2006-11-15 2017-11-10 Ym Biosciences Australia Pty Ltd Kinazės aktyvumo inhibitoriai
JP5178738B2 (ja) 2006-12-20 2013-04-10 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション 新規なｊｎｋ阻害剤
DE102007017884A1 (de) 2007-04-13 2008-10-16 Grünethal GmbH Neue Vanilloid-Rezeptor Liganden und ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
US7928111B2 (en) 2007-06-08 2011-04-19 Senomyx, Inc. Compounds including substituted thienopyrimidinone derivatives as ligands for modulating chemosensory receptors
RU2474580C2 (ru) 2007-07-19 2013-02-10 Шеринг Корпорейшн Гетероциклические амидные соединения как ингибиторы протеинкиназ
WO2009037247A1 (en) 2007-09-17 2009-03-26 Neurosearch A/S Pyrazine derivatives and their use as potassium channel modulators
JP5583592B2 (ja) 2007-11-30 2014-09-03 ニューリンク ジェネティクス コーポレイション Ｉｄｏ阻害剤
CA2931134C (en) 2008-02-28 2019-07-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heteroaryl derivatives as cftr modulators
US8268834B2 (en) 2008-03-19 2012-09-18 Novartis Ag Pyrazine derivatives that inhibit phosphatidylinositol 3-kinase enzyme
SI2615085T1 (sl) * 2008-03-31 2015-11-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Piridilni derivati kot cftr-modulatorji
WO2009138378A1 (en) * 2008-05-13 2009-11-19 Novartis Ag 3,5-diamino-6-chloro-pyrazine-2-carboxylic acid derivatives and their use as epithelial sodium channel blockers for the treatment of arway diseases
US8236808B2 (en) * 2008-06-10 2012-08-07 Novartis Ag Pyrazine derivatives as ENAC blockers
CN102076671B (zh) 2008-07-03 2013-05-15 安斯泰来制药有限公司 三唑衍生物或其盐
CA2641297A1 (en) 2008-07-11 2010-01-11 Richard B. Dorshow Pyrazine derivatives, methods of use, and methods for preparing same
ES2378513T3 (es) 2008-08-06 2012-04-13 Pfizer Inc. Compuestos 2-heterociclilamino piracinas sustituidas en posición 6 como inhibidores de CHK-1
US8372885B2 (en) 2008-09-17 2013-02-12 Novartis Ag Organic compounds and their uses
ES2534199T3 (es) 2008-10-31 2015-04-20 Merck Sharp & Dohme Corp. Antagonistas del receptor P2X3 para el tratamiento del dolor
WO2010068863A2 (en) 2008-12-12 2010-06-17 Cystic Fibrosis Foundation Therapeutics, Inc. Pyrimidine compounds and methods of making and using same
EP2202232A1 (en) 2008-12-26 2010-06-30 Laboratorios Almirall, S.A. 1,2,4-oxadiazole derivatives and their therapeutic use
US8367660B2 (en) 2008-12-30 2013-02-05 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
US7928105B2 (en) 2009-01-23 2011-04-19 Takeda Pharmaceutical Company Limited Substituted 6a,7,8,9-tetrahydropyrido[3,2-e]pyrrolo[1,2-a]pyrazin-6(5H)-ones
JP2012051807A (ja) 2009-02-26 2012-03-15 Eisai R & D Management Co Ltd アリールイミダゾール化合物
US20100249071A1 (en) 2009-03-30 2010-09-30 Exelixis, Inc. Modulators of S1P and Methods of Making And Using
AR077033A1 (es) 2009-06-11 2011-07-27 Hoffmann La Roche Compuestos inhibidores de las quinasas de janus y su uso en el tratamiento de enfermedades inmunologicas
WO2010151747A1 (en) 2009-06-26 2010-12-29 Cystic Fibrosis Foundation Therapeutics, Inc. Pyrimine compounds and methods of making and using same
JP2012180281A (ja) 2009-06-29 2012-09-20 Dainippon Sumitomo Pharma Co Ltd 新規オキサジアゾール誘導体
WO2011008931A2 (en) 2009-07-15 2011-01-20 Cystic Fibrosis Foundation Therapeutics, Inc. Arylpyrimidine compounds and combination therapy comprising same for treating cystic fibrosis & related disorders
US8415381B2 (en) 2009-07-30 2013-04-09 Novartis Ag Heteroaryl compounds and their uses
US8247436B2 (en) * 2010-03-19 2012-08-21 Novartis Ag Pyridine and pyrazine derivative for the treatment of CF

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006065721A2 (en) * 2004-12-13 2006-06-22 Enanta Pharmaceuticals, Inc. 11, 12-lactone bicyclolides
WO2009076593A1 (en) * 2007-12-13 2009-06-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator

Also Published As

Publication number Publication date
ECSP12012158A (es) 2012-10-30
AU2011229022A1 (en) 2012-10-04
PL2547656T3 (pl) 2016-03-31
RS54425B1 (en) 2016-04-28
PE20130343A1 (es) 2013-04-09
US20110230483A1 (en) 2011-09-22
US20210228554A1 (en) 2021-07-29
DK2547656T3 (en) 2015-12-07
ZA201206775B (en) 2013-05-29
HN2012001930A (es) 2015-09-07
US20140135329A1 (en) 2014-05-15
PT2845593T (pt) 2017-05-08
WO2011113894A1 (en) 2011-09-22
EA201201300A1 (ru) 2013-04-30
RS55855B1 (sr) 2017-08-31
GT201200261A (es) 2014-01-15
ES2552503T3 (es) 2015-11-30
US8476269B2 (en) 2013-07-02
US11911371B2 (en) 2024-02-27
HRP20170624T1 (hr) 2017-06-30
AU2011229022B2 (en) 2013-08-29
SG184018A1 (en) 2012-10-30
EP2845593B1 (en) 2017-01-25
CA2793392C (en) 2018-05-08
CN102892758A (zh) 2013-01-23
BR112012023578A2 (pt) 2016-08-02
DK2845593T3 (en) 2017-04-24
TN2012000446A1 (en) 2014-01-30
KR101473546B1 (ko) 2014-12-16
CA2793392A1 (en) 2011-09-22
TWI515190B (zh) 2016-01-01
CY1118823T1 (el) 2018-01-10
AR080765A1 (es) 2012-05-09
US8247436B2 (en) 2012-08-21
HRP20151430T1 (hr) 2016-01-29
CU20120139A7 (es) 2012-12-17
EP2845593A1 (en) 2015-03-11
NZ602435A (en) 2014-03-28
BR112012023578B1 (pt) 2022-04-19
TWI551598B (zh) 2016-10-01
US20150045364A1 (en) 2015-02-12
TW201613910A (en) 2016-04-16
KR20130010078A (ko) 2013-01-25
US20120277232A1 (en) 2012-11-01
EP2547656B1 (en) 2015-09-30
CN102892758B (zh) 2015-01-07
SI2845593T1 (sl) 2017-05-31
PT2547656E (pt) 2016-01-13
US10117858B2 (en) 2018-11-06
MA34938B1 (fr) 2014-03-01
MY158621A (en) 2016-10-31
US20190262324A1 (en) 2019-08-29
JO3150B1 (ar) 2017-09-20
CR20120468A (es) 2012-10-31
TW201139427A (en) 2011-11-16
ES2623848T3 (es) 2017-07-12
US20170071919A1 (en) 2017-03-16
LT2845593T (lt) 2017-04-10
USRE46757E1 (en) 2018-03-20
SI2547656T1 (sl) 2015-12-31
JP2013522278A (ja) 2013-06-13
EP2547656A1 (en) 2013-01-23
HK1175170A1 (en) 2013-06-28
PL2845593T3 (pl) 2017-07-31
CU24149B1 (es) 2016-02-29
JP5643349B2 (ja) 2014-12-17
US9365552B2 (en) 2016-06-14
CO6620008A2 (es) 2013-02-15
MX2012010815A (es) 2012-10-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA028305B1 (ru) Производные пиридина и пиридазина, предназначенные для лечения воспалительного или обструктивного заболевания дыхательных путей или мв (муковисцидоза)
JP5886433B2 (ja) 嚢胞性線維症処置のためのヘテロ環式化合物
US9056867B2 (en) N-substituted heterocyclyl carboxamides
WO2013038381A1 (en) Pyridine/pyrazine amide derivatives
WO2013038378A1 (en) Pyridine amide derivatives
US11976062B2 (en) Benzisoxazole compound
WO2013038373A1 (en) Pyridine amide derivatives
KR101905295B1 (ko) 나프티리딘디온 유도체
CN109476640B (zh) 双环脯氨酸化合物
JP2021070688A (ja) 難聴の予防および／または治療用医薬組成物

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ MD TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): KG